JP2023518202A - Ｐｅｔトレーサーｐｂｂ３に基づく異常タウの標的化ディグレーダー - Google Patents

Ｐｅｔトレーサーｐｂｂ３に基づく異常タウの標的化ディグレーダー Download PDF

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Abstract

タウタンパク質を分解の標的とする二重特異性化合物（ディグレーダー）が開示される。前記ディグレーダーを含有する医薬組成物、ならびに異常なタウに関連する神経変性疾患および神経精神医学的疾患を治療するために前記化合物を使用する方法も開示される。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０２０年３月１８日に出願され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６２／９９１，３５９号に対する３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張する。
タウタンパク質は、中枢神経系のニューロンに豊富に発現される微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）である（Ｏｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ６：３０５－３１６（２０１８））。タウタンパク質は、チューブリンと相互作用して、微小管を安定化し、チューブリンの微小管への集合を促進する。微小管の安定化は、アイソフォームまたはリン酸化によって制御される（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１１６：２０７－２２５（１９７７））。タウオパチーは、脳内のタウタンパク質凝集体の存在によって病理学的に定義される神経変性疾患の群である（Ｏｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３８：６３７－６４８（２０１７））。タウタンパク質凝集体は、欠損し、もはや微小管を適切に安定化しないタウタンパク質で構成され、典型的には過剰リン酸化に関連する。タウは、自閉症および関連する神経発達障害の病因に関与しており、タウの低減は、これらの障害を治療するための潜在的な治療戦略である（Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，ｐｉｉ：Ｓ０８９６－６２７３（２０）：３００６５－９（２０２０））。現在、神経変性障害、神経精神医学的障害、神経学的障害および他の障害の治療のためにタウを選択的に標的とするＦＤＡ承認の小分子または他の治療様式はない。したがって、異常タウに関連する疾患に対抗するという課題を克服するために、改善された技術が必要である。
Ｏｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ６：３０５－３１６（２０１８） Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１１６：２０７－２２５（１９７７） Ｏｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３８：６３７－６４８（２０１７） Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，ｐｉｉ：Ｓ０８９６－６２７３（２０）：３００６５－９（２０２０）
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2023518202000002
 ［式中、標的化リガンドはタウを結合する部分を表し、デグロンはＥ３ユビキチンリガーゼを結合する部分を表すか、またはデグロンはオートファジー動員タグ（すなわち、選択的オートファジーのための基質に行き着く、またはそれを標的とするタグ）であり、リンカーはデグロンと標的化リガンドとを共有結合する部分を表す］の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関し、
Figure 2023518202000003
 は、式ＴＬ－１またはＴＬ－２：
Figure 2023518202000004
 を表し、
式中、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＲ１は、本明細書で定義されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の二重特異性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の態様では、二重特異性化合物を作製する方法が提供される。
本発明のさらなる態様は、異常タウタンパク質活性に特徴づけられるか、または媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
いかなる特定の作動理論にも拘束されることを意図するものではないが、式（Ｉ）の二重特異性化合物（本明細書ではＰＲＯＴＡＣまたはディグレーダーとも呼ばれる）は、損傷したタンパク質を慣例的に特定して除去する機能を有する、細胞のユビキチン／プロテアソーム系を介してタウタンパク質の分解を促進すると考えられている。タウ分子の破壊後、ディグレーダーは放出され、活性を維持する。したがって、身体自体の天然タンパク質廃棄システムに関与し、利用することによって、本発明の二重特異性化合物は、従来のタウの小分子阻害剤を上回る潜在的な改善を示すことができる。したがって、ディグレーダーの有効な細胞内濃度は、小分子タウ阻害剤よりも著しく低くなり得る。本発明の二重特異性化合物は、既知の阻害剤よりも強力なタウタンパク質阻害剤であり得る。
したがって、本発明の二重特異性化合物は、改善された薬力学を含む、少なくとも１つのさらなる利点を提供し得る。標的化分解技術を使用して、Ｅ３－リガーゼアダプタータンパク質を二重特異性化合物を介してタウタンパク質凝集体に動員すると、プロテアソームによるユビキチン化およびクリアランスをもたらす。まとめると、本発明の二重特異性化合物は、当該分野における進歩を意味し得る。
図１は、示された濃度（μＭ）での、タウ－Ａ１５２Ｔニューロンにおける、本発明の二重特異性化合物２および４ならびに陰性対照での２４時間処置後のＰ－タウＳ３９６の分解を示す免疫ブロットである。 図２は、タウ－Ａ１５２Ｔニューロンにおける用量効果を示す、二重特異性化合物２および４ならびに陰性対照についての一連のグラフである。 図３は、示された濃度（μＭ）での、タウ－Ｐ３０１Ｌニューロンにおける、二重特異性化合物２および４ならびに陰性対照での２４時間処置後のＰ－タウＳ３９６の分解を示す免疫ブロットである。 図４は、タウ－Ｐ３０１Ｌニューロンにおける用量効果を示す、二重特異性化合物２および４ならびに陰性対照についての一連のグラフである。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために示された意味を有する。
明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物」への言及は、２つ以上のそのような組成物の混合物を含み、「阻害剤」への言及は、２つ以上のそのような阻害剤の混合物などを含む。
特に明記しない限り、用語「約」は、用語「約」によって修飾された特定の値の１０％以内（例えば、５％、２％または１％以内）を意味する。
移行用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法工程を排除しない。対照的に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という移行句は、特許請求の範囲で指定されていない要素、工程、または成分を除外する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句は、特許請求の範囲を、特許請求される発明の、特定の材料または工程、「および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないもの」に限定する。
本発明の化合物に関して、およびそれらをさらに説明するために以下の用語が本明細書で使用される範囲で、以下の定義が適用される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。一実施形態では、アルキルラジカルはＣ１－Ｃ１８基である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０－Ｃ６、Ｃ０－Ｃ５、Ｃ－０－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４またはＣ１－Ｃ３基である（Ｃ０アルキルは結合を指す）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｉ－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、またはメチル基である。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分岐鎖二価炭化水素鎖であって、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、１～１２個の炭素原子を有する、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合しても、単結合を介してラジカル基に結合してもよい。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１～８個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１～５個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１～４個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１～３個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１～２個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１つの炭素原子を含む（Ｃ１アルキレン）。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルは、「シス」および「トランス」配向、または代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例では、アルケニルラジカルはＣ２－Ｃ１８基である。他の実施形態では、アルケニルラジカルは、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６またはＣ２－Ｃ３基である。例としては、エテニルまたはビニル、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル、２－メチルプロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエン、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニルおよびヘキサ－１，３－ジエニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐の一価炭化水素ラジカルを指す。一例では、アルキニルラジカルはＣ２－Ｃ１８基である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６またはＣ２－Ｃ３である。例としては、エチニルプロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル、ブト－１－イニル、ブト－２－イニルおよびブト－３－イニルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、上で定義されたアルキル基に結合する酸素のラジカルを有するアルキル基であって、その酸素のラジカルが結合点であるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合した２つのヒドロカルビル基である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるか、またはアルコキシルに類似しており、例えば、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、および－Ｏ－アルキニルのうちの１つによって表すことができる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」（または「ハロ」または「ハロゲン化物」）という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「環式基」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用され、飽和、部分飽和または芳香環系、例えば炭素環基（シクロアルキル、シクロアルケニル）、複素環基（ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）、アリール基およびヘテロアリール基を含む任意の基を広く指す。環式基は、１つ以上の（例えば、縮合）環系を有し得る。したがって、例えば、環式基は、１つ以上の炭素環基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「炭素環」（「カルボシクリル」も同じく）という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用され、３～２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香環系を含む、単独またはより大きな部分（例えば、アルキル炭素環基）の一部である基を指す。カルボシクリルという用語は、単環系、二環系、三環系、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系、およびそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、カルボシクリルは、３～１５個の炭素原子を含む（Ｃ３－Ｃ１５）。一実施形態では、カルボシクリルは、３～１２個の炭素原子を含む（Ｃ３－Ｃ１２）。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ１０またはＣ５－Ｃ１０を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６またはＣ５－Ｃ６を含む。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７－Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５－Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペント－１－エニル、１－シクロペント－２－エニル、１－シクロペント－３－エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニルおよびシクロドデシルが挙げられ、７～１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルとしては、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられる。スピロカルボシクリルの代表的な例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタンおよびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。カルボシクリルという用語は、本明細書で定義されるアリール環系を含む。カルボシシル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）という用語には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式、またはスピロ炭素環）も含まれる。炭素環基という用語はまた、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環式基（例えば、アリールまたは複素環式環）に融合した炭素環式環を含み、ここでラジカルまたは結合点は、炭素環式環上にある。
したがって、炭素環という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒｃがアルキレン鎖である式－－Ｒｃ－カルボシクリルの基を指す、カルボシクリルアルキル基も包含する。炭素環という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒｃがアルキレン鎖である式－－Ｏ－－Ｒｃ－カルボシクリルの酸素原子を介して結合した基を指す、カルボシクリルアルコキシ基も包含する。
本明細書で使用される場合、単独でまたはより大きな部分（例えば、アルキル基上の末端炭素原子が結合点である「アラルキル」、例えば、ベンジル基）、酸素原子が結合点である「アラルコキシ」、または結合点がアリール基上にある「アロキシアルキル」）の一部として使用される「アリール」という用語は、単環式、二環式または三環式の、縮合環を含む炭素環系を含む基を指し、系における少なくとも１つの環は芳香族である。いくつかの実施形態では、アラルコキシ基は、ベンゾキシ基である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。一実施形態では、アリールは、６～１８個の炭素原子を有する基を含む。別の実施形態では、アリールは、６～１０個の炭素原子を有する基を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、ナフチリジニルなどが挙げられ、これらは本明細書に記載の１つまたは複数の置換基で置換または独立して置換されてもよい。特定のアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環式基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に融合したアリール環を含み、ここでラジカルまたは結合点は、アリール環上にある。
したがって、アリールという用語は、上記に開示されるように、Ｒｃがメチレンまたはエチレンなどのアルキレン鎖である式－Ｒｃ－アリールの基を指す、アラルキル基（例えば、ベンジル）を包含する。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、場合により置換されていてもよいベンジル基である。アリールという用語は、本明細書で使用される場合、Ｒｃがメチレンまたはエチレンなどのアルキレンである式－Ｏ－－Ｒｃ－アリールの酸素原子を介して結合した基を指す、アラルコキシ基も包含する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「カルボシクリル」を指し、飽和、部分不飽和または芳香族環系を含み、１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２）で置き換えられている。ヘテロシクリルという用語は、単環系、二環系、三環系、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系、およびそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１５員のヘテロシクリル環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１２員のヘテロシクリル環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１２員飽和ヘテロシクリル環系などの飽和環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、５～１４員ヘテロアリール環系などのヘテロアリール環系を指す。ヘテロシクリルという用語はまた、３～８個の炭素および１つまたは複数（１、２、３または４）のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和単環系、二環系、またはスピロ環系であるＣ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルを含む。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３～１２個の環原子を含み、単環系、二環系、三環系およびスピロ環系を含み、ここで環原子は炭素であり、１～５個の環原子は、窒素、硫黄または酸素などのヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３～７員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４～６員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、５～６員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、０～３個の二重結合を含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、ヘテロシクリルは、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ－、［ＮＲ４］＋ＯＨ－）。ヘテロシクリルの代表的な例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐａｎｙｌ）、ジアゼパニル（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ）、１，４－ジアゼパニル（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ）、ジアゼピニル（ｄｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、チアゼピニル（ｔｈｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、チアゼパニル（ｔｈｉａｚｅｐａｎｙｌ）、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６－ジヒドロイミダゾール［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、チアジニル、チオフェニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オンリー（ｏｎｌｙ）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子および１～３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルの例は、チアゾール－２－イルおよびチアゾール－２－イルＮ－オキシドを含むチアゾリル、１，３，４－チアジアゾール－５－イルおよび１，２，４－チアジアゾール－５－イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール－２－イル、ならびにオキサジアゾリル、例えば１，３，４－オキサジアゾール－５－イルおよび１，２，４－オキサジアゾール－５－イルである。２～４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルの例としては、イミダゾール－２－イルなどのイミダゾリル；１，３，４－トリアゾール－５－イルなどのトリアゾリル；１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、およびテトラゾリル、例えば１Ｈ－テトラゾール－５－イルが挙げられる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの代表的な例は、ベンゾオキサゾール－２－イル、ベンズチアゾール－２－イルおよびベンズイミダゾール－２－イルである。６員ヘテロシクリルの例は、１～３個の窒素原子および場合により硫黄または酸素原子、例えばピリド－２－イル、ピリド－３－イルおよびピリド－４－イルなどのピリジル；ピリミド－２－イルおよびピリミド－４－イルなどのピリミジル；１，３，４－トリアジン－２－イルおよび１，３，５－トリアジン－４－イルなどのトリアジニル；特にピリダジン－３－イルなどのピリダジニル、およびピラジニルを含有する。ピリジンＮ－オキシドおよびピリダジンＮ－オキシドおよびピリジル、ピリミド－２－イル、ピリミド－４－イル、ピリダジニルおよび１，３，４－トリアジン－２－イル基は、ヘテロシクリル基のさらなる他の例である。いくつかの実施形態では、複素環基は、１つまたは複数の（例えば、１、２または３）異なる環式基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に融合した複素環式環を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は複素環式環上にあり、いくつかの実施形態では、結合点は複素環式環に含まれるヘテロ原子である。
したがって、複素環という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの窒素を含有するヘテロシクリル基を指すＮ－ヘテロシクリル基を包含し、ここで、ヘテロシクリル基と分子の残りの部分との結合点は、ヘテロシクリル基中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクリル基の代表的な例としては、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニルが挙げられる。複素環という用語はまた、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基を指すＣ－ヘテロシクリル基を包含し、ここで、ヘテロシクリル基と分子の残りの部分との結合点は、ヘテロシクリル基中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクリルラジカルの代表的な例としては、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、および２－または３－ピロリジニルが挙げられる。複素環という用語は、上で開示されるように、Ｒｃがアルキレン鎖である式－－Ｒｃ－ヘテロシクリルの基を指す、ヘテロシクリルアルキル基も包含する。
複素環という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒｃがアルキレン鎖である式－－Ｏ－－Ｒｃ－ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルを指す、ヘテロシクリルアルコキシ基も包含する。
本明細書で使用される場合、単独でまたはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」（同じく「ヘテロアラルキル」）または「ヘテロアリールアルコキシ」（同じく「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を有する単環式、二環式または三環式の環系を指し、ここで少なくとも１つの環は、芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリールは、１つまたは複数の環原子が窒素、硫黄または酸素である５～６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の代表的な例としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、プリニル、デアザプリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３，４－トリアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－オキサジアゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、およびピリド－２－イルＮ－オキシドが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロアリールが１つまたは複数の環式（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）環に融合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上にある基を含む。非限定的な例としては、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式または三環式であり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１つまたは複数（例えば、１、２または３）の異なる環式基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に融合したヘテロアリール環を含み、ここで、ラジカルまたは結合点はヘテロアリール環上にあり、いくつかの実施形態では、結合点は複素環式環に含まれるヘテロ原子である。
したがって、ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用される場合、上記で定義された、少なくとも１つの窒素を含有するヘテロアリール基を指すＮ－ヘテロアリール基を包含し、ここで、ヘテロアリール基と分子の残りの部分との結合点は、ヘテロアリール基中の窒素原子を介する。ヘテロアリールという用語はまた、本明細書で使用される場合、上記で定義されたヘテロアリール基を指すＣ－ヘテロアリール基を包含し、ここで、ヘテロアリール基と分子の残りの部分との結合点は、ヘテロアリール基中の炭素原子を介する。ヘテロアリールという用語は、上で開示されるように、Ｒｃが上記で定義されるアルキレン鎖である式－－Ｒｃ－ヘテロアリールの基を指す、ヘテロアリールアルキル基も包含する。ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用される場合、Ｒｃが上記で定義されたアルキレン鎖である式－－Ｏ－－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合した基を指す、ヘテロアラルコキシ（またはヘテロアリールアルコキシ）基も包含する。
本明細書に記載される基のいずれも、置換または非置換であり得る。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、すべての許容される置換基を広く指すが、ただしそのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に合致すること、および置換によって安定した化合物、すなわち転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない化合物が生じることを暗黙の条件とする。代表的な置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル基、および任意の炭素原子数、例えば１～１４個の炭素原子を含有するその他の任意の有機基が含まれ、直鎖、分岐鎖、または環式構造の形式で群化した、酸素、硫黄、および窒素などの１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のヘテロ原子が含まれ得る。
任意の特定の基について他に開示されていない限り、置換基の代表的な例には、アルキル、置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１）、置換アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ２）、置換アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ２）、アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ２）、置換アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ２）、環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、置換環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、炭素環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、置換炭素環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、複素環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、置換複素環式（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ６）、アリール（例えば、ベンジルおよびフェニル）、置換アリール（例えば、置換ベンジルまたはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリミジル）、置換ヘテロアリール（例えば、置換ピリジルまたはピリミジル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、置換アラルキル（例えば、置換ベンジル）、ハロ、ヒドロキシル、アリールオキシ（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６）、置換アリールオキシ（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６）、アルキルチオ（例えば、Ｃ１－Ｃ６）、置換アルキルチオ（例えば、Ｃ１－Ｃ６）、アリールチオ（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６）、置換アリールチオ（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６）、シアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、チオ、置換チオ、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルフィンアミド、置換スルフィンアミド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、尿素、置換尿素、カルバメート、置換カルバメート、アミノ酸、およびペプチド基が含まれ得る。
「結合」という用語は、標的化リガンドと、標的タンパク質、この場合ではタウタンパク質およびその変異体またはミスフォールド形態との間の相互作用に関する場合、標的化リガンドと細胞内に存在する他のタンパク質性実体との結合が機能的に重要ではない可能性があるという点で、実質的に特異的である分子間相互作用を指す。本発明の二重特異性化合物は、選択的分解のためにタウタンパク質を結合し、動員する。
デグロンとＥ３ユビキチンリガーゼとの間の相互作用に関する「結合」という用語は、典型的には、標的化リガンドと標的タンパク質との間の親和性に等しいか、またはそれを超える親和性レベルを示しても示さなくてもよい分子間相互作用を指すが、それでもなお、親和性は、リガーゼの標的分解への動員、および標的タンパク質の選択的分解を達成するのに十分である。
概して、本発明の二重特異性化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2023518202000005
 ［式中、標的化リガンドはタウを結合する部分を表し、デグロンはＥ３ユビキチンリガーゼを結合する部分を表すか、またはデグロンはオートファジー動員タグ（すなわち、選択的オートファジーのための基質に行き着くタグ）であり、リンカーはデグロンと標的化リガンドとを共有結合する部分を表す］によって表される構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有し、
Figure 2023518202000006
 は、式ＴＬ－１またはＴＬ－２によって表され、
Figure 2023518202000007
 式中、
各Ｘ１は、独立してＣ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
各Ｒ１は、独立して水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｘ２がＮＨである場合には、Ｘ３はＣＨであり、
Ｘ３がＮである場合には、Ｘ２はＳまたはＯである。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、式Ｉ－１：
Figure 2023518202000008
 によって表される構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有する。
したがって、他の実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、式Ｉ－２：
Figure 2023518202000009
 によって表される構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有する。
いくつかの実施形態では、ＴＬ－１の式はＴＬ－１ａ～ＴＬ－１ｏ：
Figure 2023518202000010
 である。
いくつかの実施形態では、ＴＬ－１は、
Figure 2023518202000011
 である。
いくつかの実施形態では、ＴＬ－２の式はＴＬ－２ａ～ＴＬ－２ｏ：
Figure 2023518202000012
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
リンカー
リンカー（「Ｌ」）は、標的化リガンドとデグロンとの間に共有結合を提供する。リンカーの構造は、タウ標的化リガンドまたはデグロンの活性を実質的に妨害しない限り、重要ではない可能性がある。いくつかの実施形態では、リンカーは、アルキレン鎖（例えば、１～２０個のアルキレン単位を有する）を含む。他の実施形態では、リンカーは、アルキレン鎖または二価アルキレン鎖を含み得、そのいずれかは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（ＮＯＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクレン、３～１２員ヘテロシクレン、５～１２員ヘテロアリーレン、またはそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つによって中断および／または終結され得（いずれかの、または両方の終端において）、式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、中断基および一方または両方の末端基は同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、１～１８個のアルキレン単位を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、１～１２個のアルキレン単位を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、１～１０個のアルキレン単位を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、１～８個のアルキレン単位を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、１～６個のアルキレン単位を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、１～４個のアルキレン単位を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、１～２個のアルキレン単位を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つによって中断され、および／またはそれらにおいて（一方または両方の末端で）終結する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、－Ｎ（Ｒ’）－によって中断され、および／または－Ｎ（Ｒ’）－で（一方または両方の末端で）終結する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、－Ｃ（Ｏ）－によって中断され、および／または－Ｃ（Ｏ）－で（一方または両方の末端で）終結する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－によって中断され、および／または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で（一方または両方の末端で）終結する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－によって中断され、および／または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－で（一方または両方の末端で）終結する。いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－によって中断され、および／または－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－で（一方または両方の末端で）終結する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、１～１０個のアルキレン単位を有し、
Figure 2023518202000013
 によって中断されるか、またはそこで終結するアルキレン鎖を含む。
「カルボシクレン」は、場合により置換される二価の炭素環ラジカルを指す。
「ヘテロシクレン」は、場合により置換され得る二価のヘテロシクリルラジカルを指す。
「ヘテロアリーレン」は、場合により置換され得る二価のヘテロアリールラジカルを指す。
本発明における使用に適し得るアルキレンリンカーの代表的な例としては、
Figure 2023518202000014
 を含み、式中、ｎは、１～１２の整数（「の（ｏｆ）」は含有を意味する）、例えば、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、２～３、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４、４～１０、４～９、４～８、４～７、４～６、４～５、５～１０、５～９、５～８、５～７、５～６、６～１０、６～９、６～８、６～７、７～１０、７～９、７～８、８～１０、８～９、９～１０および１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０であり、その例として：
Figure 2023518202000015
 が挙げられ；
（上記のような）様々な官能基で終結するアルキレン鎖、その例として：
Figure 2023518202000016
Figure 2023518202000017
 が挙げられ；
（上記のような）様々な官能基によって中断されるアルキレン鎖、その例として：
Figure 2023518202000018
 が挙げられ；
ヘテロシクレン基で中断されるかまたは終結するアルキレン鎖、例えば、
Figure 2023518202000019
 式中、ｍおよびｎは独立して０～１０の整数であり、その例として：
Figure 2023518202000020
 が挙げられ；
アミド基、ヘテロシクレン基および／またはアリール基によって中断されたアルキレン鎖、その例として：
Figure 2023518202000021
 が挙げられ；
ヘテロシクレン基およびアリール基ならびにヘテロ原子によって中断されたアルキレン鎖、その例として：
Figure 2023518202000022
 が挙げられ；および
Ｎ、ＯまたはＢなどのヘテロ原子によって中断されたアルキレン鎖、例えば、
Figure 2023518202000023
 式中、各ｎは独立して１～１０の整数、例えば１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、２～３、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４、４～１０、４～９、４～８、４～７、４～６、４～５、５～１０、５～９、５～８、５～７、５～６、６～１０、６～９、６～８、６～７、７～１０、７～９、７～８、８～１０、８～９、９～１０、および１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０であり、ＲはＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、その例として、
Figure 2023518202000024
 がある。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（ＮＯＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、Ｃ３－１２カルボシクレン、３～１２員ヘテロシクレン、５～１２員ヘテロアリーレンまたはそれらの任意の組み合わせのうちの、少なくとも１つで終結し得る（一方または両方の末端で）ポリエチレングリコール鎖を含み得、ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、一方または両方の末端基は同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、１～１０個の－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）－単位を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、１～５個の－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）－単位を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、１～２個の－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）－単位を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つによって中断され、および／またはそれらにおいて（一方または両方の末端で）終結する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、－Ｎ（Ｒ’）－によって中断され、および／または－Ｎ（Ｒ’）－で（一方または両方の末端で）終結する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、－Ｃ（Ｏ）－によって中断され、および／または－Ｃ（Ｏ）－で（一方または両方の末端で）終結する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－によって中断され、および／または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で（一方または両方の末端で）終結する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－によって中断され、および／または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－で（一方または両方の末端で）終結する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－によって中断され、および／または－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－で（一方または両方の末端で）終結する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２～８個のＰＥＧ単位を有し、
Figure 2023518202000025
 で終結するポリエチレングリコール鎖を含む。
ポリエチレングリコール鎖を含むリンカーの例は、以下を含み、
Figure 2023518202000026
 式中、ｎは１～１０の整数であり、例として以下が挙げられる。
Figure 2023518202000027
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールリンカーは、官能基で終結してもよく、その例は以下の通りである。
Figure 2023518202000028
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の二重特異性化合物は、以下の構造のいずれか１つによって表されるリンカーを含む。
Figure 2023518202000029
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000030
 のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000031
Figure 2023518202000032
Figure 2023518202000033
Figure 2023518202000034
Figure 2023518202000035
Figure 2023518202000036
Figure 2023518202000037
Figure 2023518202000038
Figure 2023518202000039
Figure 2023518202000040
Figure 2023518202000041
Figure 2023518202000042
Figure 2023518202000043
Figure 2023518202000044
Figure 2023518202000045
 のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
デグロン
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、重要な調節因子タンパク質を調節し、ミスフォールディングまたは異常タンパク質を分解する重要な細胞経路である。ＵＰＰは、複数の細胞プロセスの中心である。ユビキチンの特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用によって達成される。これらのリガーゼは、５００を超える種々のタンパク質を含み、それらのＥ３機能活性の構造要素によって定義される複数のクラスに分類される。
いくつかの実施形態では、デグロンは、セレブロン（ＣＲＢＮ）であるＥ３ユビキチンリガーゼを結合し、以下の構造：
Figure 2023518202000046
Figure 2023518202000047
 のいずれか１つによって表され、
式中、Ｙは、ＮＨまたはＯである。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000048
Figure 2023518202000049
 のいずれかによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000050
Figure 2023518202000051
Figure 2023518202000052
Figure 2023518202000053
 のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
セレブロンに結合し、本発明での使用に適し得るさらに他のデグロンは、米国特許出願公開第２０１８／００１５０８５号に開示されている（例えば、その中の式ＩＡおよびＩＡ’に包含されるイソインドリノンおよびイソインドリン－１，３－ジオンなどのインドリノン、ならびにその中の式ＩＢおよびＩＢ’に包含される架橋シクロアルキル化合物）。
いくつかの実施形態では、デグロンによって結合されるＥ３ユビキチンリガーゼは、フォンヒッペルリンドウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子である。Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：１２４３６－４１（１９９９）を参照されたい。
ＶＨＬを結合するデグロンの代表的な例は以下の通り：
Figure 2023518202000054
 ［式中、Ｚは環式基である］、および
Figure 2023518202000055
 であるか、またはその立体異性体である。
特定の実施形態では、Ｚは
Figure 2023518202000056
 である。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000057
 のいずれかによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000058
Figure 2023518202000059
 のいずれかによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
ＶＨＬを結合し、本発明での使用に適し得るさらに他のデグロンは、米国特許出願公開第２０１７／０１２１３２１ Ａ１号に開示されている。
いくつかの実施形態では、デグロンによって結合されるＥ３ユビキチンリガーゼは、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤である。ＩＡＰを結合し、本発明での使用に適し得るデグロンの代表的な例は、以下の構造：
Figure 2023518202000060
 のいずれか１つによって表されるか、またはその立体異性体である。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000061
Figure 2023518202000062
 のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000063
Figure 2023518202000064
Figure 2023518202000065
 のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
ＩＡＰを結合し、本発明におけるデグロンとしての使用に適し得るさらに他の化合物は、国際特許出願公開ＷＯ２００８１２８１７１号、ＷＯ２００８０１６８９３号、ＷＯ２０１４０６０７６８号、ＷＯ２０１４０６０７６７号およびＷＯ２０１５０９２４２０号に開示されている。
いくつかの実施形態では、デグロンによって結合されるＥ３ユビキチンリガーゼは、マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）である。ＭＤＭ２を結合し、本発明での使用に適し得るデグロンの代表的な例は、以下の構造：
Figure 2023518202000066
 のいずれか１つによって表されるか、またはその立体異性体である。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000067
 のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000068
Figure 2023518202000069
 のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
ＭＤＭ２を結合し、本発明におけるデグロンとしての使用に適し得るさらに他の化合物は、米国特許第９，９９３，４７２ Ｂ２号に開示されている。ＭＤＭ２は、ユビキチンＥ３リガーゼとして機能することが当技術分野で公知である。
オートファジーは、発達、および栄養ストレスへの応答の重要な時期にエネルギー源のバランスをとるために重要な恒常性プロセスである。オートファジーはまた、ミスフォールディングまたは凝集したタンパク質を除去し、損傷した細胞小器官を取り除く際に中心的な役割を果たす（Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２２１（１）：３－１２（２０１０））。オートファジー媒介クリアランスは、細胞の廃棄物処理システムとして働く。
いくつかの実施形態では、デグロンはオートファジー動員タグ（すなわち、選択的オートファジーのための基質に行き着く、またはそれを標的とするタグ）である。本発明での使用に適し得る代表的なオートファジー動員タグは、以下の構造：
Figure 2023518202000070
 のいずれかによって表されるか、またはその立体異性体である。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000071
 のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000072
Figure 2023518202000073
 のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
オートファジー動員タグとして機能することができ、本発明におけるデグロンとしての使用に適し得るさらなる他の化合物は、米国特許出願公開第２０１９／０２９０７７８号に開示されている。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、構造ＴＬ１～ＴＬ２、Ｌ１～Ｌ１０、およびＤ１～Ｄ５を含む本明細書に記載のデグロンの構造の組み合わせによって生成されるいずれかの構造で表されるか、またその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、以下の構造：
Figure 2023518202000074
 のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本発明の二重特異性化合物は、遊離酸または遊離塩基、または薬学的に許容される塩の形態であり得る。本明細書で使用される場合、塩の文脈における「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を無効にしない、比較的非毒性である化合物の塩を指す。すなわち、塩形態の化合物は、望ましくない生物学的効果（めまいまたは胃の不調など）を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく対象に投与され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られる生成物を指す。本発明の二重特異性化合物の薬学的に許容される塩の例としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩など、適切な無機塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸で形成されたアミノ基の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。本発明の特定の二重特異性化合物は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンなどの様々な有機塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛塩が挙げられる。
本発明の二重特異性化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し得、したがって、本明細書で使用される場合、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の化合物のすべての異性体を包含する、立体異性体の形態であり得る。立体異性体という用語は、鏡像異性体（化合物の（Ｒ－）または（Ｓ－）配置を含むエナンチオマー）、化合物の鏡像異性体の混合物（エナンチオマーの物理的混合物、およびラセミ化合物またはラセミ体混合物）、化合物の幾何（シス／トランスまたはＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体、および互いに鏡像ではない複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受ける可能性がある。したがって、これらの化合物においては、化合物の（Ｒ－）形態での投与は、化合物の（Ｓ－）形態での投与と同等であると見なされる。したがって、本発明の二重特異性化合物は、単一の異性体の、他の異性体を実質的に含まない形態で、または様々な異性体の混合物、例えば立体異性体のラセミ体混合物の形態で作製および使用され得る。
いくつかの実施形態では、二重特異性化合物は、同位体の天然存在量を超える、すなわち濃縮された量で、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を有するので、同位体誘導体である。一実施形態では、化合物は、重水素または複数の重水素原子を含む。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要な投与量の減少をもたらし得、したがって、状況によって有利である場合がある。
したがって、式（Ｉ）の二重特異性化合物という用語は、二重特異性化合物の遊離塩基形態に加えて、同位体誘導体、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、同じタイプの活性を有する二重特異性化合物の活性代謝産物、二重特異性化合物のプロドラッグ、互変異性体、および非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和（例えば、水和）形態を包含する。
合成方法
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を製造する方法に関する。概して、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体は、化学的に関連する化合物の調製に適用できることが知られている任意のプロセスによって調製され得る。本発明の化合物は、様々な実施例に記載され、本発明の化合物を調製することができる非限定的な方法を示す合成スキームに関連してよりよく理解されるであろう。
医薬組成物
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の二重特異性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。当技術分野で知られている「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適した薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。適切な担体には、例えば、液体（水性および非水性の両方、ならびにそれらの組み合わせ）、固体、カプセル化材料、ガス、およびそれらの組み合わせ（例えば、半固体）、およびガスが含まれ得、それらは、身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分に化合物を運搬または輸送するように機能する。担体は、製剤の他の成分に対して生理学的に不活性であり、適合性があり、対象または患者に有害ではないという意味で「許容される」。製剤の種類に応じて、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
概して、式Ｉの二重特異性化合物は、従来の製薬慣行、例えば従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入および圧縮プロセスに従って組成物の所与のタイプへと製剤化することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。製剤のタイプは、経腸（例えば、経口、頬側、舌下および直腸）、非経口（例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．））、および胸骨内注射、または注入技術、眼内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮内、膣内、腹腔内、粘膜、鼻、気管内注入、気管支注入、および吸入）、および局所（例えば、経皮）を含み得る投与様式に依存する。一般に、最も適切な投与経路は、例えば、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な要因に依存するだろう。例えば、非経口（例えば、静脈内）投与はまた、単回投与治療および／または急性状態の場合などに、化合物が比較的迅速に投与され得るという点で有利であり得る。
いくつかの実施形態では、二重特異性化合物は、経口または静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）用に製剤化される。
したがって、本発明の二重特異性化合物は、固体組成物（例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤）、液体組成物（例えば、化合物が溶解された溶液、化合物の固体粒子を分散させた懸濁液、エマルジョン、およびリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液、シロップおよびエリキシル）；半固体組成物（例えば、ゲル、懸濁液およびクリーム）；およびガス（例えば、エアロゾル組成物用の噴射剤）に製剤化され得る。化合物はまた、急速、中程度または持続放出用に製剤化され得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、二重特異性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの担体、および追加の担体または賦形剤、例えばａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばメチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトなどの吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、乳白剤をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、硬質または軟質ゼラチンカプセルに製剤化され得る。使用され得る代表的な賦形剤としては、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、フマル酸ステアリルナトリウム、無水ラクトース、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。ゼラチンシェルは、ゼラチン、二酸化チタン、酸化鉄および着色剤を含み得る。
経口投与のための液体剤形には、溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、二重特異性化合物に加えて、当技術分野で一般的に使用される（化合物の溶解度に応じて）水性または非水性担体、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。経口組成物はまた、賦形剤、例えば湿潤剤、懸濁剤、着色剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含み得る。
注射用調製物は、滅菌水溶液または油性懸濁液を含み得る。それらは、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、標準的な技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。化合物の効果は、その吸収を遅らせることによって延長され得、これは、水溶性が低い液体懸濁液または結晶性もしくは非晶質材料の使用によって達成され得る。非経口的に投与された製剤からの化合物の持続性吸収はまた、化合物を油性ビヒクルに懸濁することによって達成され得る。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の二重特異性化合物は、全身的ではなく局所的に、例えば、コンジュゲートを器官に直接注射することによって、多くはデポー調製物または持続放出製剤で投与され得る。特定の実施形態では、長時間作用型製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物の放出速度は、ポリマーに対する化合物の比率、および使用される特定のポリマーの性質を変えることによって制御することができる。デポー注射用製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによって調製される。さらに、他の実施形態では、化合物は、標的薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。そのような実施形態では、リポソームは、器官を標的とし、器官によって選択的に取り込まれる。
二重特異性化合物は、頬側または舌下投与用に製剤化することができ、その例としては、錠剤、舐剤およびゲルが挙げられる。
二重特異性化合物は、吸入による投与用に製剤化され得る。吸入による投与に適した様々な形態には、エアロゾル、ミストまたは粉末が含まれる。医薬組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達され得る。いくつかの実施形態では、加圧エアロゾルの投与単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、例えば吸入器または注入器で使用するためのゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジは、化合物と適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有して製剤化され得る。
式（Ｉ）の二重特異性化合物は、本明細書で使用される場合、表皮への製剤の塗布による皮内投与を指す局所投与用に製剤化され得る。これらのタイプの組成物は、典型的に、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液およびスプレーの形態である。
局所適用のための二重特異性化合物の製剤化に有用な担体の代表的な例としては、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、プラスター、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝溶液（例えば、低張性または緩衝生理食塩水）が挙げられる。例えば、クリームは、飽和または不飽和脂肪酸、例えばステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチルまたはオレイルアルコールを使用して製剤化され得る。クリームはまた、ポリオキシ－４０－ステアレートなどの非イオン性界面活性剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、局所製剤はまた、賦形剤を含み得、その例は、浸透促進剤である。これらの薬剤は、薬理学的に活性な化合物を角質層を通して、好ましくは、ほとんどまたは全く全身吸収されずに表皮または真皮に輸送することができる。多種多様な化合物が、薬物の皮膚を通る浸透速度の向上におけるそれらの有効性に関して評価されている。例えば、様々な皮膚浸透促進剤の使用および試験を概説しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）を参照されたい。浸透促進剤の代表的な例としては、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ－デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロールおよびモノオレイン酸プロピレングリコール）、およびＮ－メチルピロリドンが挙げられる。
局所用および他のタイプの製剤に含まれ得るさらに他の賦形剤の代表的な例として（それらが適合する範囲で）、防腐剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、皮膚保護剤および界面活性剤が挙げられる。適切な防腐剤としては、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベンおよびフェノールが挙げられる。適切な抗酸化剤としては、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸などのキレート剤が挙げられる。適切な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられる。適切な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、塩酸緩衝液および乳酸緩衝液が挙げられる。適切な可溶化剤としては、塩化第四級アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートが挙げられる。適切な皮膚保護剤としては、ビタミンＥ油、アラトイン（ａｌｌａｔｏｉｎ）、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、および酸化亜鉛が挙げられる。
経皮製剤は、典型的には、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、化合物は、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液中に製剤化され、ポリマーまたは接着剤中に溶解および／または分散される。パッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築することができる。化合物の経皮送達は、イオン導入パッチによって達成され得る。経皮パッチは、化合物の制御された送達を提供することができ、吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって遅くなる。吸収促進剤を使用して吸収を増加させることができ、その例には、皮膚の通過を助ける、薬学的に許容される吸収性の溶媒が含まれる。
眼科用製剤には点眼剤が含まれる。
直腸投与用の製剤には、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、および保留浣腸が含まれ、これらは、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含有し得る。直腸または膣投与用の組成物はまた、化合物を適切な非刺激性担体および賦形剤、例えばカカオバター、脂肪酸グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、およびそれらの組み合わせと混合することによって調製することができる坐剤として製剤化することができる。これらのすべては、周囲温度では固体であるが体温では液体であるので、直腸または膣腔で融解し、化合物を放出する。
投与量
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」は、異常タウタンパク質活性に媒介される疾患または障害に罹患している患者において所望の治療応答を生じさせるのに有効である、本発明の式（Ｉ）の二重特異性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を指す。したがって、「治療有効量」という用語は、投与されると、治療される疾患もしくは障害の肯定的な変性を誘発する、または疾患もしくは障害の発症もしくは進行を予防するのに十分である、または対象において治療されている疾患もしくは障害の症状の１つ以上をある程度緩和するのに十分である、または単に疾患細胞を死滅させるかもしくはその増殖を阻害する、または疾患細胞の異常タウタンパク質の量を減少させる、二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を含む。
二重特異性化合物の１日の総投与量およびその使用法は、標準的な医療行為に従って、例えば主治医が適切な医学的判断を使用して決定することができる。任意の特定の対象に対する特定の治療有効用量は、治療される疾患または障害およびその重症度（例えば、その現在の状態）；使用される二重特異性化合物の活性：使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；使用される二重特異性化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用して、または同時に使用される薬物；および医学分野で知られている類似の要因を含む様々な要因に依存するであろう（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ，１５５－１７３，２００１を参照されたい）。
式（Ｉ）の二重特異性化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体は、広い投与量範囲にわたって有効であり得る。いくつかの実施形態では、１日の総投与量（例えば、成人の場合）は、約０．００１～約１６００ｍｇ、０．０１～約１０００ｍｇ、０．０１～約５００ｍｇ、約０．０１～約１００ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、１～約１００～４００ｍｇ／日、約１～約５０ｍｇ／日、約５～約４０ｍｇ／日、さらに他の実施形態では、約１０～約３０ｍｇ／日の範囲であり得る。個々の用量は、１日当たりの化合物の投与回数に応じて所望の投与量を含むように製剤化され得る。例として、カプセルは、約１～約２００ｍｇの化合物（例えば、１、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇ）で製剤化され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．０１ｍｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、１日当たり１つまたは複数の投与量で、１日当たり０．１～１００、例えば１～３０ｍｇ／ｋｇの用量が有効であり得る。例として、経口投与に適した用量は、１日当たり１～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得、静脈内投与に適した用量は、１日当たり１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。
使用方法
本発明は、異常タウタンパク質活性（例えば、高レベルのタウ、またはそれ以外では機能的異常もしくは機能不全、例えばタウレベルの脱調節）に特徴づけられるか、または媒介される疾患または障害（総称して「異常タウ活性によって媒介される疾患または障害」と呼ばれる）を治療することに関する。「疾患」は、一般に、対象が恒常性を維持することができず、疾患が改善されなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態と考えられる。対照的に、対象における「障害」は、対象が恒常性を維持することはできるが、対象の健康状態が障害が存在しない場合よりも好ましくない健康状態である。治療しないままでも、障害は必ずしも対象の健康状態のさらなる低下を引き起こさない。
本明細書で使用される「対象」（または「患者」）という用語は、示された疾患または障害に罹患しやすい、または罹患している動物界のすべてのメンバーを含む。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物である。方法は、イヌおよびネコなどのコンパニオンアニマル、ならびにウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、および他の飼育動物などの家畜、ならびに野生動物にも適用可能である。治療を「必要としている」対象は、特定の疾患または障害に「罹患しているかまたは罹患している疑いがある」可能性があり、陽性に診断された可能性があり、そうでなければ、医療専門家が対象が疾患または障害に罹患していると診断または疑うことができるような、十分な数の危険因子、または兆候もしくは症状の十分な数または組み合わせを呈している。したがって、特定の疾患または障害に罹患している対象、および罹患が疑われる対象は、必ずしも２つの異なる集団ではない。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、神経変性疾患または障害である。
本発明の二重特異性化合物による治療に適し得る神経変性疾患または障害の例示的なタイプには、パーキンソン病、プリオン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、多系統萎縮症、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、慢性外傷性脳症、嗜銀顆粒病、タングル・ドミナント（ｔａｎｇｌｅ－ｄｏｍｉｎａｎｔ）型認知症、および原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、神経精神医学的疾患または障害である。
本発明の二重特異性化合物による治療に適し得る例示的なタイプの神経精神医学的疾患または障害には、自閉症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥障害、認知障害、麻痺、およびうつ病が含まれる。
いくつかの実施形態では、神経精神医学的疾患は自閉症である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、神経学的疾患または障害である。
本発明の二重特異性化合物による治療に適し得る神経学的疾患または障害の例示的なタイプは、乳児タウオパチー（例えば、結節性硬化症片側巨脳症、限局性皮質異形成２ｂ型、神経節膠腫、またはニーマン・ピック病）が含まれる。
いくつかの実施形態では、障害は、てんかんまたは発作障害である。
いくつかの実施形態では、障害は網膜障害である。いくつかの実施形態では、網膜障害は緑内障である。
本発明の方法は、単回投与または複数回投与（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１５、２０回またはそれ以上の投与）での、本発明の二重特異性化合物またはその医薬組成物の患者への投与を伴うことができる。例えば、投与頻度は、１日１回からおよそ８週間に１回までの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、投与頻度は、１、２、３、４、５、または６週間、１日に約１回から変動し、他の実施形態では、３週間（２１日間）の毎日投与、および７日間の「休薬」期間を含む少なくとも１回の２８日サイクルを伴う。他の実施形態では、二重特異性化合物は、２日半の期間にわたって１日２回（ＢＩＤ）（合計５回の投与）、または２日の期間にわたって１日１回（ＱＤ）（合計２回の投与）投与され得る。他の実施形態では、二重特異性化合物は、５日間にわたって１日１回（ＱＤ）投与され得る。
併用療法
式（Ｉ）の二重特異性化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体は、疾患および障害の治療において少なくとも１つの他の活性薬剤と組み合わせて、または同時に使用され得る。この文脈において「組み合わせて」および「同時に」という用語は、薬剤が、同じまたは別々の剤形によって、同じまたは別々の投与様式によって、または順次に、例えば同じ治療レジメンの一部として、または連続的な治療レジメンによって、実質的に同時の投与を含む、同時投与されることを意味する。したがって、連続的に与えられる場合、第２の化合物の投与開始時に、２つの化合物のうちの第１の化合物は、場合によっては、治療部位において依然として有効濃度で検出可能である。順序および時間間隔は、それらが一緒に作用できるように決定することができる（例えば、それらが他の方法で投与された場合よりも高い利益を相乗作用で提供するように）。例えば、治療薬は、同時に、または異なる時点で任意の順序で連続的に投与され得る。しかしながら、同時に投与されない場合、それらは、相乗作用的な形態であり得る所望の治療効果を提供するように、十分時間を接近させて投与することができる。したがって、これらの用語は、活性薬剤を正確に同時に投与することに限定されない。
いくつかの実施形態では、治療レジメンは、式（Ｉ）の二重特異性化合物または薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、疾患または障害（例えば、神経変性疾患）の治療での使用が知られている１つ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することを含み得る。追加の治療剤の投与量は、既知の用量または推奨される用量と同じか、またはそれより低くてもよい。Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ，２００１を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本発明の二官能性化合物および追加の治療剤は、５分未満の間隔で、３０分未満の間隔で、１時間未満の間隔で、約１時間の間隔で、約１～約２時間の間隔で、約２時間～約３時間の間隔で、約３時間～約４時間の間隔で、約４時間～約５時間の間隔で、約５時間～約６時間の間隔で、約６時間～約７時間の間隔で、約７時間～約８時間の間隔で、約８時間～約９時間の間隔で、約９時間～約１０時間の間隔で、約１０時間～約１１時間の間隔で、約１１時間～約１２時間の間隔で、約１２時間～１８時間の間隔で、１８時間～２４時間の間隔で、２４時間～３６時間の間隔で、３６時間～４８時間の間隔で、４８時間～５２時間の間隔で、５２時間～６０時間の間隔で、６０時間～７２時間の間隔で、７２時間～８４時間の間隔で、８４時間～９６時間の間隔で、９６時間～１２０時間の間隔で投与されてもよい。２つ以上の治療剤は、患者の一回の診察中に投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物は、レボドパ、シネメット、サフィンアミド、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチンアマンタジン、アルタン、コゲンチン、エルデプリル、ゼラペルおよびアジレクト（例えば、パーキンソン病の場合）の１つまたは複数と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の二重特異性化合物は、アリセプト、エクセロン、ラザダイン、ナメンダおよびナムザリック（例えば、アルツハイマー病の場合）の１つまたは複数と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の二重特異性化合物は、Ｘｅｎａｚｉｎｅ、Ｈａｌｄｏｌ、クロルプロマジン、リスパダール、セロクエル、ケプラ、クロノピン、セレクサ、プロザック、エピトールおよびデパコン（例えば、ハンチントン病の場合）の１つまたは複数組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の二重特異性化合物は、ゾロフト、ルボックス、ジプレキサおよびセロクエル（例えば、アルツハイマー病の場合）の１つまたは複数と組み合わせて使用され得る。神経変性疾患および障害を治療することが知られており、本発明の二重特異性化合物と併せて使用され得る他の活性薬剤の代表的な例としては、ドーパミン作動性治療薬（例えば、カルビドパ－レボドパ、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ）、ロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ）およびロチゴチン（Ｎｅｕｐｒｏ、パッチとして与えられる））が挙げられる。ＰＤおよび運動障害用のアポモルヒネおよびモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤（例えば、セレギリン（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、Ｚｅｌａｐａｒ）、ラサギリン（アジレクト）およびサフィンアミド（ザダーゴ））、認知障害用のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ベンズトロピン（コゲンチン）またはトリヘキシフェニジル）、認知症の行動および心理症状用の抗精神病薬、ならびにＡＬＳ、小脳性運動失調およびハンチントン病などの疾患の発症を遅らせるための、リルゾールなどの薬剤、アルツハイマー病用の非ステロイド性抗炎症薬、ならびにパーキンソン病の神経保護用のカフェインＡ２Ａ受容体拮抗薬およびＣＥＲＥ－１２０（アデノ随伴ウイルス血清型２－ニュールチュリン）。
医薬キット
本発明の組成物は、キットまたは医薬システムに組み立てることができる。本発明のこの態様によるキットまたは医薬システムは、箱、カートン、チューブなどのキャリアまたはパッケージを含み、その中に本発明の化合物または医薬組成物を含有するバイアル、チューブ、アンプルまたはボトルなどの１つ以上の容器が厳密に封入されている。本発明のキットまたは医薬システムはまた、二重特異性化合物および組成物を使用するための印刷された説明書を含み得る。
本発明のこれらおよび他の態様は、本発明の特定の実施形態を説明することを意図しているが、特許請求の範囲によって定義されるその範囲を限定することを意図していない以下の実施例を考慮するとさらに理解されるであろう。
一般
１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－ＩＩＩ－４００または５００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトは、内部標準としてのＴＭＳからダウンフィールドでｐｐｍ単位のδ値で報告されている。１Ｈ ＮＭＲデータを以下のように報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂ＝ブロード、ｍ＝多重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分。１３Ｃ化学シフトは、内部標準としてのＴＭＳからダウンフィールドでｐｐｍ単位のδ値で報告されている。エレクトロスプレーイオン化およびＳＱ検出器を用いて、試料を２０％水－アセトニトリル中１ｍＭ酢酸アンモニウムの定常流に０．２ｍＬ／分の速度で注入することにより、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ（登録商標）で低分解能質量スペクトルを得た。化合物の純度は、ＥＬＳＤ ＰＤＡマルチを用いたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ＨＰＬＣ、ならびに移動相（Ａ）アセトニトリルおよび移動相（Ｂ）水中５ｍＭ酢酸アンモニウムを１．０ｍＬ／分の流速でＢ／Ａ（０分、８０％）、（２５分、３０％）、（３０分、１０％）、（３１分、８０％）、および（３６分、８０％）の勾配で用いるＨｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ－１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、５μ）で実施した分析ＨＰＬＣによって決定した。分析用薄層クロマトグラフィーを２５０μＭシリカゲルＦ２５４プレートで実行した。分取薄層クロマトグラフィーを１０００μＭシリカゲルＦ２５４プレートで実行した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用して実行した。
実施例１：２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－オールの合成
Figure 2023518202000075
 （ａ－ｉ）アクロレインジエチルアセタール、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｂｕ４ＮＡｃ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＣｌ、ＤＭＦ、１１０℃、３３％；（ａ－ｉｉ）ジエチルクロロホスフェート、ｎ－ＢｕＬｉ、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＨＦ、－７８℃、７７％；（ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃、５３％；（ｃ）Ｆｅ粉末、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、７０℃、８９％；（ｄ）パラ－ホルムアルデヒド、ＮａＢＨ４、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、還流、８０％；（ｅ）ＢＢｒ３、ＤＣＭ、－１０℃、７７％。＊Ｅ、Ｅ；Ｚ、Ｚ；および／またはＥ、Ｚ異性体。Ｅ、Ｅ異性体は、蛍光への曝露時に光異性化することが報告されている（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，５５（９）：１５３２－１５３８（２０１４））。したがって、中間体は異性体の混合物として得られ、おそらくＥ、Ｅは、１，４－ジアリール－１，３－ブタイデン系で知られている主要な異性体である。
（Ｅ）－３－（６－ニトロピリジン－３－イル）アクリルアルデヒド
５－ブロモ－２－ニトロピリジン（２．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、アクロレインジエチルアセタール（４．０１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアセトアセテート（ＴＢＡＡ）（６．０１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＫＣｌ（７４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍＬ）の懸濁液をＮ２雰囲気下、１１０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．７ｇの褐色固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０～２％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を淡黄色固体（０．６７ｇ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６．０，Ｈｚ，１Ｈ）。
ジエチル（（６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）ホスホネート
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアミン（６．５５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、－７８℃で添加した。混合物をこの温度で５０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－メチルベンゾチアゾール溶液（４．７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、得られた赤みがかった溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエチルクロロホスフェート溶液（５．１６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温（ｒｔ）まで温め、室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を２％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を赤色油（７．０ｇ、７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝２１．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
６－メトキシ－２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
ジエチル（（６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）ホスホネート（１．９３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、４６０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した後、（Ｅ）－３－（６－ニトロピリジン－３－イル）アクリルアルデヒド（１．０１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって小分けにして添加した。反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで温めた。懸濁液を濃縮し、ＭｅＯＨに再懸濁し、濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を橙色固体（１．０５ｇ、５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
５－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ピリジン－２－アミン
６－メトキシ－２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（６１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、鉄粉（５００ｍｇ）および１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の１０％ ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（添加剤として０．５％ ＮＨ４ＯＨを含むＣＨＣｌ３中０～１５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を黄色固体（５００ｍｇ、８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
５－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ブタ－１，３－ジエニル）－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン
５－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ピリジン－２－アミン（４７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（８１０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流した後、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、混合物を２時間加熱還流した。反応物を冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０～３％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を黄色固体（３７０ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８４（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－オール
５－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ブタ－１，３－ジエニル）－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（１．０５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の冷却した（－１０℃）懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３溶液を添加し、－１０℃で１時間撹拌し、次いで、１８時間かけて室温まで温めた。反応混合物を氷浴で冷却し、冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した。得られた不均一混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、沈殿物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色固体（７６０ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８１（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ．Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２：２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）酢酸の合成
Figure 2023518202000076
 （ａ）３－ヒドロキシフタル酸無水物、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、還流、９２％；（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルブロモ酢酸、ＫＩ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃、７５％；（ｃ）ジオキサン中ＨＣｌ、室温、定量。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン
３－ヒドロキシフタル酸無水物（４２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥トルエン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１８時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を黄味がかった固体（６３０ｍｇ、９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１９（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）アセテート
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルブロモ酢酸（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＫＩ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０～３％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を白色固体（１８０ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）アセテート（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、メタノール（２×５ｍＬ）と共蒸発させて、標記化合物を白色固体（１９０ｍｇ、定量）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２４（ｂｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：Ｂｏｃ保護およびメシル化
Figure 2023518202000077
 （ｉ）Ｂｏｃ２Ｏ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２；（ｉｉ）ＭｓＣｌ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２
２－（２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート
６－アミノヘキサノール（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の冷却溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニルアミノエトキシ）エトキシ）エタノールを黄色油として得た（４３０ｍｇ、８６％）。
２－（２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエトキシ）エトキシ）エタノール（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中冷却溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）および触媒量の４－ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色油（４００ｍｇ、定量）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９４（ｂｓ，１Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）オクチルメタンスルホネート
８－アミノオクタノール（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の冷却溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（３６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ）オクタン－１－オールを白色固体として得た（２６５ｍｇ、７２％）。
８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）オクタン－１－オール（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中冷却溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１７５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および触媒量の４－ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を透明油（２８０ｍｇ、８６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３６（ｍ，１３Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，６Ｈ）．
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルメタンスルホネート
６－アミノヘキサノール（３５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の冷却溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ）ヘキサン－１－オールを白色固体として得た（６４０ｍｇ、１００％）。
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン－１－オール（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中冷却溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）および触媒量の４－ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色固体（４９０ｍｇ、８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５２（ｂｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．３１（ｍ，４Ｈ）．
実施例４：２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）－Ｎ－（６－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）ヘキシル）アセトアミド（２）の合成
Figure 2023518202000078
 Ｘ＝（ＣＨ２）６；（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、６３％；（ｂ）メタノール中２Ｍ ＨＣｌ、室温、定量；（ｃ）ＢＯＰ／ｐｙＢＯＰ試薬、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１００％。＊ Ｅ、Ｅ；Ｚ、Ｚ；またはＥ、Ｚ異性体。おそらく、Ｅ、Ｅは、１，４－ジアリール－１，３－ブタイデン系で知られている主要な異性体である。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）ヘキシルカルバメート
２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－オール（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルメタンスルホネート（１３３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％アセトン）によって精製して、標記化合物を黄色固体（１１５ｍｇ、６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2023518202000079
２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）－Ｎ－（６－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）ヘキシル）アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）ヘキシル－カルバメート（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中冷却溶液に、メタノール中の２Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、メタノール（２×５ｍＬ）と共蒸発させて、黄色固体残留物を得た。残留物に、２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）酢酸（６０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、トリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｐｙＢＯＰ試薬（１００ｍｇ、１９２μｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、水、次いでヘキサンですりつぶした。得られた残留物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を黄色固体（１３０ｍｇ、１００％）として得た。
実施例５：２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）－Ｎ－（６－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）オクチル）アセトアミド（３）の合成
Figure 2023518202000080
 Ｘ＝（ＣＨ２）８；（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、５１％；（ｂ）メタノール中２Ｍ ＨＣｌ、室温、定量；（ｃ）ＢＯＰ／ｐｙＢＯＰ試薬、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、８０％。＊ Ｅ、Ｅ；Ｚ、Ｚ；またはＥ、Ｚ異性体。おそらく、Ｅ、Ｅは、１，４－ジアリール－１，３－ブタイデン系で知られている主要な異性体である。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）オクチルカルバメート
２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－オール（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）オクチルメタンスルホネート（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％アセトン）によって精製して、標記化合物を黄色固体（８６ｍｇ、５１％）として得た。（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８２（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．１９（ｍ，１９Ｈ）。
Figure 2023518202000081
２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）－Ｎ－（６－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）オクチル）アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）オクチル－カルバメート（８０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中冷却溶液に、メタノール中の２Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、メタノール（２×５ｍＬ）と共蒸発させて、黄色固体残留物を得た。残留物に、２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）酢酸（５０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、トリエチルアミン（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびｐｙＢＯＰ試薬（８８ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、水およびヘキサンで連続的にすりつぶした。得られた残留物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を黄色固体として（９０ｍｇ，８０％）黄色固体として得た。
実施例６：２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（４）の合成
Figure 2023518202000082
 Ｘ＝（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２；（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、５８％；（ｂ）メタノール中２Ｍ ＨＣｌ、室温、定量；（ｃ）ＢＯＰ／ｐｙＢＯＰ試薬、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１２％。＊ Ｅ、Ｅ；Ｚ、Ｚ；またはＥ、Ｚ異性体。おそらく、Ｅ、Ｅは、１，４－ジアリール－１，３－ブタイデン系で知られている主要な異性体である。
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－（２－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバメート
２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－オール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２－（２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで、１８時間にわたって室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中８％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を黄色固体（２５ｍｇ、５８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2023518202000083
２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－（２－（２－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）ブタ－１，３－ジエニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバメート（２５ｍｇ、４６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中冷却溶液に、メタノール中の２Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、メタノール（２×５ｍＬ）と共蒸発させて、黄色固体残留物を得た。残留物に、ｐｙＢＯＰ試薬（２７ｍｇ、６１μｍｏｌ）、２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルオキシ）酢酸（１６ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液およびトリエチルアミン（２０ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得（３５ｍｇ）、これを分取ＨＰＬＣ（７４：１８：８％ヘプタン：ＩＰＡ：ＭｅＣＮ、Ｖｉｒｉｄｉｓ（登録商標）２－エチルピリジンカラム）によってさらに精製して、標記化合物を黄色固体として得た（４．２ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：Ａ１５２ＴおよびＰ３０１Ｌニューロンのタウに対する投与効果
アッセイは、Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．，ｅＬｉｆｅ，８：ｅ４５４５７（２０１９）に記載されているプロトコルに従って行った。二重特異性化合物のそれぞれを、対照親骨格と共に、培養ヒト分化型前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）ニューロンにおけるタウタンパク質を分解する能力について評価した。
各条件について、１ウェルの分化した神経細胞（６ウェルプレート）を洗浄し、ＰＢＳに回収し、ペレット化し、２％ ＳＤＳ（Ｓｉｇｍａ）、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ｃＯｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｍｉｎｉ錠剤）およびホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ）を含む放射免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）に溶解し、その後水超音波処理器（Ｂｒａｎｓｏｎｉｃ（登録商標）Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｂａｔｈｓ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で５分間超音波処理し、２０，０００ｇで１５分間遠心分離した。上清を新しいチューブに移し、Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標））を用いて総タンパク質濃度を定量し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルにウェルあたり１０μｇの総タンパク質を充填した（予め煮沸した試料）。ウエスタンブロットを、Ｎｏｖｅｘ ＮｕＰＡＧＥ（商標）ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））を用いて行った。すべての試料を、Ｔｒｉｓ－アセテート泳動用緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））を含む７％ Ｔｒｉｓ－アセテートゲル中で分離した。ブロットを、ローディングコントロールとしてのβ－アクチンと共に、総タウ（ＴＡＵ５）およびリン酸化タウ（Ｓｅｒ３９６）に対する抗体で精査した。その後、対応するＨＲＰ結合二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標））、およびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標））検出が続く。膜をオートラジオグラフィーフィルム（ＬａｂＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に曝露し、Ｅｐｓｏｎ（登録商標）Ｐｅｒｆｅｃｔｉｏｎ Ｖ８００ Ｐｈｏｔｏ Ｓｃａｎｎｅｒを用いてフィルムをスキャンした。Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ（登録商標）ＣＳ５ヒストグラム関数を使用して、タンパク質バンド強度（ピクセル平均強度）を定量化した。
ビヒクル単独（ＤＭＳＯ）は、タウに影響を及ぼさなかった。しかしながら、タウ－Ａ１５２Ｔニューロンとタウ－Ｐ３０１Ｌニューロンとの間で全体的に類似した分解活性の相対レベルを有する特定の化合物中で、様々な分解活性が観察された。二重特異性化合物を示される用量（１μＭまたは１０μＭのいずれか）で添加した。レナリドミド（１μＭまたは１０μＭ）もまた、それがＣＲＢＮに結合するが、タウのレベルに影響を及ぼさないことが確認されているとおりタウに関与しなかったので、対照として評価した。二重特異性化合物２および４は、ニューロンを二重特異性化合物で２４時間処理した後、ヒトタウ－Ａ１５２Ｔニューロン（６週分化）およびタウ－Ｐ３０１Ｌニューロン（６週分化）において、過剰リン酸化タウおよび／または総タウを有意に分解した（図１～図４）。
特許公報および非特許公報は、本発明が関係する当業者の技術レベルを示す。これらのすべての刊行物は、個々の刊行物が参照により組み込まれるものとして具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書の発明を特定の実施形態を参照して説明したが、これらの実施形態は、本明細書の原理および用途の単なる例示であることを理解されたい。したがって、例示的な実施形態に多くの修正を加えることができ、添付の特許請求の範囲によって定義される本明細書の精神および範囲から逸脱することなく他の構成を考案することができることを理解されたい。

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023518202000084
     ［式中、標的化リガンドはタウを結合する部分を表し、デグロンはＥ３ユビキチンリガーゼを結合する部分を表すか、または前記デグロンはオートファジー－動員タグであり、リンカーは前記デグロンと前記標的化リガンドとを共有結合する部分を表す］によって表される構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有する二重特異性化合物であって、
    Figure 2023518202000085
     は、式ＴＬ－１またはＴＬ－２：
    Figure 2023518202000086
     ［式中、
    各Ｘ１は、独立してＣ、ＣＨ、またはＮであり、
    Ｘ２は、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
    Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
    各Ｒ１は、独立して水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｘ２がＮＨである場合、Ｘ３はＣＨであり、
    さらにＸ３がＮである場合、Ｘ２がＳまたはＯである］である、二重特異性化合物。
  2. ＴＬ－１が、構造ＴＬ－１ａ～ＴＬ－１ｏ：
    Figure 2023518202000087
    Figure 2023518202000088
     のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  3. ＴＬ－１が
    Figure 2023518202000089
     である、請求項２に記載の二重特異性化合物。
  4. ＴＬ－２が、構造ＴＬ－２ａ～ＴＬ－２ｏ
    Figure 2023518202000090
     のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  5. Ｒ１が水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  6. Ｒ１がメチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  7. 前記リンカーが、アルキレン鎖または二価アルキレン鎖を含み、そのいずれかは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（ＮＯＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクレン、３～１２員ヘテロシクレン、５～１２員ヘテロアリーレン、またはそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つによって中断および／または、いずれかの、または両方の終端において終結されてもよく、
    ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、中断基および一方または両方の末端基が同じであっても異なっていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  8. 前記リンカーが、１～１０個のアルキレン単位を有するアルキレン鎖を含み、
    Figure 2023518202000091
     で中断および／または終結する、請求項７に記載の二重特異性化合物。
  9. 前記リンカーが、一方または両方の末端において－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（ＮＯＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、Ｃ３－１２カルボシクレン、３～１２員ヘテロシクレン、５～１２員ヘテロアリーレンまたはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで終結してもよいポリエチレングリコール鎖を含み、ここで、Ｒ’がＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、一方または両方の末端基は同じであっても異なっていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  10. 前記リンカーが、２～８個のＰＥＧ単位を有し、
    Figure 2023518202000092
     で終結するポリエチレングリコール鎖を含む、請求項９に記載の二重特異性化合物。
  11. 以下の構造：
    Figure 2023518202000093
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  12. 前記デグロンがセレブロンを結合する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  13. 前記デグロンが、構造（Ｄ１－ａ～Ｄ１－ｉ）：
    Figure 2023518202000094
     のいずれか１つによって表され、ここで、
    ＹがＮＨまたはＯである、請求項１２に記載の二重特異性化合物。
  14. 前記デグロンがフォンヒッペルリンドウ（ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌａｎｄａｕ）（ＶＨＬ）を結合する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  15. 前記デグロンが、構造Ｄ２－ａ～Ｄ２－ｄ：
    Figure 2023518202000095
    Figure 2023518202000096
     ここで、Ｚは環式基である、もしくは
    Figure 2023518202000097
     またはその立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項１２に記載の二重特異性化合物。
  16. 前記デグロンがアポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）を結合する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  17. 前記デグロンが、構造Ｄ３－ａ～Ｄ３－ｄ：
    Figure 2023518202000098
     またはその立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項１６に記載の二重特異性化合物。
  18. 前記デグロンがマウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）を結合する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  19. 前記デグロンが、構造Ｄ４－ａ～Ｄ４－ｂ：
    Figure 2023518202000099
     またはその立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項１８に記載の二重特異性化合物。
  20. 前記デグロンがオートファジー－動員タグである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  21. 前記デグロンが、構造Ｄ５－ａ～Ｄ５－ｂ：
    Figure 2023518202000100
     またはその立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項２０に記載の二重特異性化合物。
  22. Figure 2023518202000101
    Figure 2023518202000102
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  23. 治療有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  24. 前記薬学的に許容される担体が固体である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記薬学的に許容される担体が液体である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  26. 治療有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与することを含む、タウタンパク質の異常活性によって特徴づけられるか、または媒介される疾患または障害を治療する方法。
  27. 前記疾患または障害が神経変性疾患または障害である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、プリオン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、多系統萎縮症、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、慢性外傷性脳症、嗜銀顆粒病、タングル・ドミナント（ｔａｎｇｌｅ－ｄｏｍｉｎａｎｔ）型認知症、または原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記疾患または障害が神経精神医学的障害である、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記神経精神医学的疾患または障害が、自閉症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥障害、認知欠陥障害、麻痺、またはうつ病である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記疾患または障害が神経学的疾患または障害である、請求項２６に記載の方法。
  32. 前記神経学的疾患または障害が乳児タウオパチーである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記障害がてんかんまたは発作である、請求項２６に記載の方法。
  34. 前記疾患または障害が網膜障害である、請求項２６に記載の方法。
  35. 前記網膜の疾患または障害が緑内障である、請求項３４に記載の方法。
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