ES2905878T3 - Triazoles sustituidos y métodos relacionados con los mismos - Google Patents

Triazoles sustituidos y métodos relacionados con los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2905878T3
ES2905878T3 ES16703250T ES16703250T ES2905878T3 ES 2905878 T3 ES2905878 T3 ES 2905878T3 ES 16703250 T ES16703250 T ES 16703250T ES 16703250 T ES16703250 T ES 16703250T ES 2905878 T3 ES2905878 T3 ES 2905878T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
triazol
compound
dlfluorophenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16703250T
Other languages
English (en)
Inventor
John Williams
Deborah Slee
Manisha Moorjani
Neil Ashweek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurocrine Biosciences Inc
Original Assignee
Neurocrine Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurocrine Biosciences Inc filed Critical Neurocrine Biosciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2905878T3 publication Critical patent/ES2905878T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente estructura (A): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es H o alquilo C1-4; R2 es alquilo C1-4, -C(=O)OR4, -C(=O)-alcano C1-6 diil-NH2, -C(=O)NR5R5 o -C(=O)R6, en donde dicho alcano C1-6 diilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, - C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, fenilo, -OH, -Oalquilo C1-4, 4-hidroxi-fenilo, imidazolilo, ciclohexilo e indolilo; o R1 y R2 tomados junto con el N al que están unidos, forman un heterociclo no aromático de 5-6 miembros, en donde el heterociclo no aromático de 5-6 miembros puede estar sustituido con 0-3 R4; R3 en cada aparición es Cl, F, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 o trifluorometilo; R4 es, en cada aparición, alquilo C1-4; R5 en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-4; R6 es alquilo C1-4, heterociclo no aromático de 5-6 miembros o heterocicloalquilo C1-4 de 5-6 miembros, en donde el heterocicloalquilo C1-4 de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con OH, Cl, F, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 o trifluorometilo; y n es 0-3; preferentemente en donde n es 1 o n es 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Triazoles sustituidos y métodos relacionados con los mismos
Antecedentes
Campo técnico
La presente divulgación se refiere en general a compuestos de 1,2,3-triazol sustituidos, a procesos e intermedios utilizados en su preparación, a composiciones que los contienen y a métodos de tratamiento de trastornos neurológicos mediante la administración de dichos compuestos a un animal de sangre caliente que lo necesite.
Descripción de la técnica relacionada
El temblor esencial (TE) es uno de los trastornos por temblores más comunes y una de las enfermedades neurológicas más comunes. Aunque la enfermedad normalmente se considera "benigna", este temblor postural y/o cinético normalmente provoca dificultades con las tareas cotidianas, como la escritura, verter y comer. El t E tiene una prevalencia comparable a la de la epilepsia y es mayor que la de la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. La incidencia del TE aumenta a medida que aumenta la edad y los antecedentes familiares de TE parecen estar correlacionados con una aparición más temprana de la enfermedad. Los tratamientos farmacológicos de este trastorno son limitados debido a su eficacia variable, la aparición de efectos secundarios y la falta de conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad.
El TE tiene una expresión clínica variable caracterizada por un temblor postural y/o cinético con un intervalo de frecuencia entre 4 y 12 Hz. Normalmente, la frecuencia del temblor se reduce con el paso del tiempo, mientras que la amplitud aumenta. Aproximadamente un 90 % de los pacientes tienen temblor en las extremidades superiores, un 30 % tienen temblor en la cabeza, un 20 % temblor en la voz, un 10 % temblor en la cara o mandíbula y un 10 % temblor en la parte inferior del cuerpo. Adicionalmente, los estudios recientes indican mayores frecuencias de cambios cognitivos leves, depresión, ansiedad, fobias sociales y déficits olfatorios y auditivos en los pacientes con TE en comparación con los controles normales (véase, por ejemplo, Zesiewicz et al., Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2010:6, 401-408).
El agente antitremógeno más antiguo para el control del TE es el etanol. Aunque muestra algunos efectos beneficiosos, este tratamiento no es práctico debido a los problemas de adicción y a los graves inconvenientes asociados al consumo de alcohol a largo plazo (véase, por ejemplo, Iseri et al., Neuropharmacology, 2011,61:715-723).
Aunque se han probado numerosos medicamentos, el tratamiento farmacológico del TE no es óptimo. Existen dos medicamentos que se consideran tratamientos de primera línea: propranolol, un betabloqueante no selectivo que es el único agente aprobado para el TE por la FDA; y la primidona, un fármaco antiepiléptico. Aparte de los efectos secundarios, entre los que se incluyen broncoconstricción, bradicardia, hipotensión, depresión y fatiga para el propanolol y sedación, mareos, fatiga, náuseas y depresión para la primidona, por ejemplo, Abboud et al., Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2011 78:12:821-828), ninguno de los fármacos reduce los niveles de temblor hasta niveles asintomáticos y además, tampoco es eficaz en más de la mitad de pacientes con la enfermedad.
Además de los tratamientos de primera línea para el TE indicados anteriormente, en la última década se han estudiado varios tratamientos diferentes, y la mayoría de ellos son fármacos antiguos reutilizados para el TE, como los agentes antiepilépticos, gabapentina, topiramato, zonisamida, levitiracetam, fenobarbital, pregabalina y lacosamida; los antagonistas del calcio flunarizina y nicarpina; las benzodiazepinas, como el alprazolam; el antidepresivo mirtazapina; y agentes como el oxibato de sodio, T-2000 y 1-octanol. Además, en varios estudios pequeños se ha probado la inyección de toxina botulínica y esta puede resultar útil para el temblor de cabeza y de voz intratable (véase, por ejemplo, Shill, Clinical Medicine: Therapeutics (2009) 1: 613-620, Sadeghi et al., Drugs 2010; 70(17):2215-2228).
Algunos procedimientos quirúrgicos también pueden tratar el TE grave y refractario. La estimulación cerebral profunda del tálamo intermedio ventral implica una cirugía para implantar un electrodo y un generador de impulsos. La talamotomía es un procedimiento estereotáctico que crea una lesión en el núcleo intermedio ventral del tálamo. Debido a los efectos secundarios, esta cirugía está limitada a pacientes que no responden a la farmacoterapia (véase, por ejemplo, Zesiewicz et al., Neuropsychiatric Disease and Treatment, (2010) 6:401-408).
La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por crisis epilépticas periódicas e impredecibles. Las manifestaciones conductuales de las crisis epilépticas en pacientes humanos varían desde sacudidas leves de una extremidad hasta la pérdida de conciencia y convulsiones incontrolables. Hasta un 1 % de la población está afectada, lo que convierte a la epilepsia en uno de los problemas neurológicos más comunes y en una carga económica considerable para la sociedad. A pesar de los avances considerables en la comprensión de la fisiopatología y la farmacoterapia de las convulsiones y la epilepsia, la base celular de la epilepsia en seres humanos sigue siendo un enigma. En ausencia de una comprensión de su etiología, las estrategias de farmacoterapia se han centrado en el control de los síntomas; concretamente, en la supresión de las convulsiones. Lo más preocupante es que los fármacos antiepilépticos actuales no detienen la progresión natural subyacente del trastorno.
A lo largo de los años, se ha obtenido un éxito considerable en el desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos (FAE) y de nuevas formulaciones mejoradas. Estos incluyen los fármacos más antiguos de "primera generación", como carbamazepina, fenobarbital, ácido valproico y los nuevos fármacos de "segunda generación", como lamotrigina, vigabatrina, tiagabina, topiramato, gabapentina y levitiracetam (véase, por ejemplo, Brazil et al., Ann. Rev. Med., 1998, 49:135-162; McCabe P H., Expert Opinion. Pharmacother., 2000, 1:633-674]. La elección de un fármaco antiepiléptico para el tratamiento depende de su eficacia para el tipo específico de convulsiones, la tolerabilidad y la seguridad (véase, por ejemplo, Regesta et al., Epilepsy Res., 1999, 34:109-122; Kwan et al., Engl. J. Med., 2000, 342:314-319). El estado epiléptico (EE) es una afección potencialmente letal caracterizada por un estado prolongado de convulsiones continuas que ocasiona una morbilidad y una mortalidad considerables. El EE se define como una actividad convulsiva que dura 30 minutos o más sin recuperar la conciencia. El tratamiento debe iniciarse rápidamente, ya que un EE prolongado puede causar la muerte, daño cerebral progresivo o convertirse en EE refractario, que es difícil de tratar. Hasta 200.000 personas se ven afectadas anualmente en Estados Unidos, y se producen hasta 55.000 fallecimientos. Las causas del EE incluyen tanto problemas de salud agudos, como accidentes cerebrovasculares, alteraciones metabólicas, infecciones, traumatismos craneoencefálicos e interacciones con medicamentos y procesos crónicos como la epilepsia preexistente, la interrupción del tratamiento farmacológico y tumores del sistema nervioso central (véase, por ejemplo, Deshpande et al., Front Neurol (2014, 5:11).
El EE se clasifica como convulsivo o no convulsivo, y en ambos casos es necesario un tratamiento rápido para prevenir la muerte y las lesiones cerebrales. La fisiopatología del EE no se entiende bien. Tras estabilizar médicamente al paciente, un tratamiento de primera línea consiste en la administración intravenosa o intramuscular de una benzodiazepina como midazolam, diazepam o lorazepam. El tratamiento de segunda línea implica la administración adicional de fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital o ácido valproico. Aproximadamente un 40 % de los casos de EE no se resuelven con este tratamiento y se consideran refractarios. El EE refractario se trata generalmente con anestésicos, tales como el propofol o el fenobarbital. (véase, por ejemplo, Reddy et al., Int. J. Mol. Sci. 2013, 14:18284-318).
Los agentes nerviosos inhiben la acción de la acetilcolinesterasa, lo que provoca niveles elevados de acetilcolina en el sistema nervioso. La depresión cardiorrespiratoria y el estado epiléptico causados pueden provocar la muerte o daño cerebral en los individuos afectados (véase, por ejemplo, Apland et al., J Pharmacol Exp Ther 2013, 344:133-40).
El documento EP 2752411 A1 (Laboratorios del Dr Esteve, S.A. - 09 de julio de 2014) describe determinados derivados de 1,2,3-triazol-4-amina para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con el receptor sigma.
El documento WO 2009/060053 A1 (SmithKline Beecham Corp. - 14 de mayo de 2009) describe determinados derivados de 1,2,3-triazol para su uso como inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa.
Aunque se han producido avances significativos en este campo, siguen siendo necesarias moléculas pequeñas eficaces en el tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicas, especialmente el temblor esencial, la epilepsia, el estado epiléptico y/o la exposición a agentes nerviosos. Estas moléculas pequeñas pueden reducir algunos de los efectos secundarios y las limitaciones de los tratamientos farmacológicos actuales, tales como el tratamiento de pacientes refractarios, sedación reducida, efectos cognitivos y conductuales, interacciones medicamentosas y problemas de teratogenia/genotixicidad. La presente divulgación satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto que tiene la siguiente estructura (A):
Figure imgf000003_0001
o un estereoisómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es H o alquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-4, -C(=O)OR4, -C(=O)-alcano C1-6 diil-NH2 , -C(=O)NRs Rs o -C(=O)R6 , en donde dicho alcano C1-6 diilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -NH-C(=NH)NH2 , -CO2H, -CO2CH3 , -SH, -C(=O)NH2 , -NH2 , -SCH3, fenilo, -OH, -Oalquilo C1.4, 4-hidroxi-fenilo, imidazolilo, ciclohexilo e indolilo;
o R1 y R2 tomados junto con el N al que están unidos, forman un heterociclo no aromático de 5-6 miembros, en donde el heterociclo no aromático de 5-6 miembros puede estar sustituido con 0-3 R4 ;
R3 en cada aparición es Cl, F, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 o trifluorometilo;
R4 es, en cada aparición, alquilo C1-4;
R5 en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-4;
R6 es alquilo C1.4, heterociclo no aromático de 5-6 miembros o heterocicloalquilo C1.4 de 5-6 miembros, en donde el heterocicloalquilo C1-4 de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con OH, Cl, F, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 o trifluorometilo; y
n es 0-3; preferentemente en donde n es 1 o n es 2.
En una realización, R1 es H. En una realización, R1 es alquilo C1-4. En una realización, R2 es alquilo C1-4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5 o -C(=O)R6. En una realización, R2 es -C(=O)-alcano C1.6 diil-NH2 , en donde dicho alcano C1-6 diilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3 , -SH, -C(=O)NH2 , -NH2, -SCH3 , fenilo, -OH, -Oalquilo C1.4, 4-hidroxi-fenilo, ciclohexilo, imidazolilo e indolilo. En una realización, R1 y R2 son ambos alquilo C1-4. En una realización, R3 es Cl, F o trifluorometilo; o R3 es alquilo C1-4 u -Oalquilo C1.4. En una realización, n = 1 o 2 y R3 es F.
En una realización, R1 y R2 se toman juntos para formar un heterociclo y el compuesto tiene la siguiente estructura (B):
Figure imgf000004_0001
En una realización, n es 1 y R3 es preferentemente F; o n es 2 y R3 en cada aparición es preferentemente F. En una realización, R3 es alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, trifluorometilo o Cl. En una realización: el heterociclo formado por R1 y R2 tomados juntos es piperidina; o el heterociclo formado por R1 y R2 tomados juntos es morfolina; o el heterociclo formado por R1 y R2 tomados juntos es piperazina, oxazolidina o pirrolidina. En una realización, R4 es metilo o etilo.
En una realización, el compuesto es uno de los siguientes compuestos o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamida;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamida;
(3s)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-carboxamida;
(3R)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-carboxamida;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-metoxipropanamida;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroxipropanamida;
N-[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-3-il-propionamida;
3- (3-clorofenil)-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}propanamida;
(2S)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida;
[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amina;
[1-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amina;
4- {1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolina;
1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-4-(pirrolidin-1-il)-1H-1,2,3-triazol;
1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-N-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amina;
1- [(2,6-dlfluorofenil)metil]-N-etil-1H-1,2,3-triazol-4-amina;
2- ({1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}amino)etan-1-ol;
1-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}pirrolidin-2-ona; o
3- {1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1,3-oxazolidin-2-ona; o
1-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il} imidazolidin-2-ona;
preferentemente en donde el compuesto es uno de los siguientes compuestos o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamida;
(3R)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-carboxamida;
[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amina;
4-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolina; o
1-[(2,6-dmuorofenil)metil]-4-(pirroMdin-1-il)-1H-1,2,3-triazol.
En una realización, el compuesto es [1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amina. En una realización, el compuesto es 4-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolina.
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto o un estereoisómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto o una composición farmacéutica del segundo aspecto, para su uso en un método de tratamiento de una afección neurológica.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto o una composición farmacéutica del segundo aspecto, para su uso en un método de tratamiento del temblor esencial, la epilepsia, estado epiléptico o exposición a un agente nervioso, preferentemente temblor esencial.
Breve descripción
En resumen, la presente invención se refiere en general a análogos de 1,2,3-triazol, así como a métodos para su preparación y uso y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Más específicamente, los análogos de 1,2,3-triazol descritos en el presente documento son compuestos que tienen la siguiente estructura (A):
Figure imgf000005_0001
entre los que se incluyen estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3 y n son como se definen en el presente documento.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y en el presente documento, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se describen métodos para tratar una afección en un sujeto que lo necesite, en donde la afección es temblor esencial, epilepsia, estado epiléptico y/o exposición a un agente nervioso mediante la administración al sujeto de un compuesto como se ha descrito anteriormente en el presente documento (o una composición farmacéutica que comprende el compuesto).
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una afección o un trastorno neurológicos en un sujeto que lo necesite, mediante la administración al sujeto de un compuesto como se ha descrito anteriormente en el presente documento (o una composición farmacéutica que comprende el compuesto).
Estas y otras características de la invención resultarán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada. Para este fin, se exponen diversas referencias en el presente documento que describen con más detalle cierta información sobre los antecedentes, procedimientos, compuestos y/o composiciones.
Descripción detallada
En la siguiente descripción, se exponen determinados detalles específicos a fin de proporcionar una comprensión exhaustiva de diversas realizaciones. Sin embargo, un experto en la materia entenderá que los presentes compuestos pueden prepararse y utilizarse sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado o descrito aquellas estructuras de sobra conocidas para evitar oscurecer innecesariamente las descripciones de las realizaciones. A menos que el contexto requiera otra cosa, a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprender" y variaciones de la misma, tales como, "comprende" y "que comprende", se deben interpretar en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como "incluyendo, pero sin limitación". Además, la expresión "que comprende" (y expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras determinadas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descrita en el presente documento, pueda "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas. Los encabezados proporcionados en el presente documento son por comodidad y no pretenden interpretar el alcance o el significado de las realizaciones reivindicadas.
La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una realización" o "realización" significa que un rasgo particular, estructura o características descritas en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por tanto, las apariciones de las expresiones "en una realización" o "en cualquier realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
Asimismo, como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/una", y "el" o "la", incluyen referencias en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un animal no humano" puede referirse a uno o más animales no humanos, o a una pluralidad de dichos animales, y la referencia a "una célula" o "la célula" incluye una referencia a una o más células y equivalentes de las mismas (por ejemplo, una pluralidad de células) conocidas por los expertos en la materia, y así sucesivamente. Cuando se describen o reivindican etapas de un método, y se describe que las etapas ocurren en un orden particular, la descripción de una primera etapa que ocurre (o se realiza) "antes de" (es decir, antes) una segunda etapa tiene el mismo significado si se reescribe para indicar que la segunda etapa ocurre (o se realiza) "posterior" a la primera etapa. El término "aproximadamente" cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. También debe tenerse en cuenta que el término "o" se emplea generalmente en su sentido, incluyendo "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario. La expresión, "al menos uno/a", por ejemplo, cuando se hace referencia a al menos un compuesto o a al menos una composición, tiene el mismo significado y comprensión que el término "uno o más".
Los términos que no se definen de manera específica en el presente documento deben recibir el significado que les daría un experto en la materia a la luz de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los términos tienen el significado indicado.
En el presente documento se describen compuestos útiles para tratar enfermedades y/o trastornos neurológicos, teniendo dichos compuestos la siguiente estructura (A):
Figure imgf000006_0001
R1 es H o alquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-4, -C(=O)OR4, -C(=O)-alcano C1-6 diil-NH2 , -C(=O)NR5R5 o -C(=O)Ra , en donde dicho alcano C1-6 diilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -NH-C(=NH)NH2 , -CO2H, -CO2CH3 , -SH, -C(=O)NH2 , -NH2 , -SCH3 , fenilo, -OH, -Oalquilo C1-4, 4-hidroxi-fenilo, ciclohexilo, imidazolilo e indolilo;
o R1 y R2 tomados junto con el N al que están unidos, forman un heterociclo no aromático de 5-6 miembros, en donde el heterociclo no aromático de 5-6 miembros puede estar sustituido con 0-3 R4 ;
R3 en cada aparición es independientemente Cl, F, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 o trifluorometilo;
R4 en cada aparición es independientemente alquilo C1-4;
R5 en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-4;
R6 es alquilo C1-4, heterociclo no aromático de 5-6 miembros o heterocicloalquilo C1-4 de 5-6 miembros, en donde el heterocicloalquilo C1-4 de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con OH, Cl, F, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 o trifluorometilo; y
n es 0-3.
En una realización de la estructura (A), R1 es alquilo C1-4.
En una realización de la estructura (A), R1 es metilo.
En una realización de la estructura (A), R1 es etilo.
En una realización de la estructura (A), R1 es H.
En una realización de la estructura (A), R1 y R2 son ambos alquilo C1-4.
En una realización de la estructura (A), R2 es alquilo C1-4.
En una realización de la estructura (A), R2 es -C(=O)OR4.
En una realización de la estructura (A), R2 es -C(=O)-alcano C1-6 diil-NH2. En realizaciones más específicas, el alcano C1-6 diilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -NH-C(=NH)NH2 , -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2 , -NH2 , -SCH3 , fenilo, -OH, -Oalquilo C1.4, 4-hidroxi-fenilo, ciclohexilo, imidazolilo e indolilo. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con -NH-C(=NH)NH2. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con -CO2H. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con -CO2CH3. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con -SH. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con -C(=O)NH2. En una determinada realización, el alcano C1.6 diilo está sustituido con -NH2. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con -SCH3. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con fenilo. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con -OH. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con -Oalquilo C1-4. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con 4-hidroxi-fenilo. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con ciclohexilo. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con imidazolilo. En una determinada realización, el alcano C1-6 diilo está sustituido con indolilo.
En una realización de la estructura (A), R2 es -C(=O)NRs R5.
En una realización de la estructura (A), R2 es -C(=O)R6.
En una realización de la estructura (A), R3 es Cl.
En una realización de la estructura (A), R3 es F.
En una realización de la estructura (A), R3 es alquilo C1-4.
En una realización de la estructura (A), R3 es -Oalquilo C1-4.
En una realización de la estructura (A), R3 es trifluorometilo
En una realización de la estructura (A), R4 es metilo.
En una realización de la estructura (A), R4 es etilo.
En una realización de la estructura (A), R5 es H.
En una realización de la estructura (A), R5 es alquilo C1-4.
En una realización de la estructura (A), R6 es alquilo C1-4.
En una realización de la estructura (A), R6 es un heterociclo no aromático de 5-6 miembros.
En una realización de la estructura (A), R6 es un heterocicloalquilo C1-4 de 5-6 miembros, en donde el heterocicloalquilo C1-4de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con OH, Cl, F, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 o trifluorometilo. En una realización más específica, el heterocicloalquilo C1-4 de 5-6 miembros está sustituido con OH. En una realización particular, el heterocicloalquilo C1-4de 5-6 miembros está sustituido con Cl, F o trifluorometilo. En una realización particular, el heterocicloalquilo C1-4 de 5-6 miembros está sustituido con alquilo C1-4 u -Oalquilo C1-4.
En una realización de la estructura (A), n = 1.
En una realización de la estructura (A), n = 2.
En una realización de la estructura (A), n = 3.
En una realización de la estructura (A), R1 y R2 se toman juntos con el N al que están unidos para formar un heterociclo no aromático de 5-6 miembros, en donde el heterociclo no aromático de 5-6 miembros puede estar sustituido con 0-3 R4 , como se muestra en la estructura (B):
Figure imgf000008_0001
o un estereoisómero, solvato y sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R3 y R4 y n son como se han definido anteriormente para la estructura (A).
En una realización de la estructura (B), el heterociclo no aromático de 5-6 miembros comprende además al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, o comprende además al menos un heteroátomo diferente seleccionado entre N y O.
En una realización de la estructura (B), n es 1.
En una realización de la estructura (B), n es 1 y R3 es F o Cl.
En una realización de la estructura (B), n es 1 y R3 es F.
En una realización de la estructura (B), n es 1 y R3 es Cl.
En una realización de la estructura (B), n es 1 y R3 es alquilo C1-4.
En una realización de la estructura (B), n es 1 y R3 es -Oalquilo C1-4.
En una realización de la estructura (B), n es 1 y R3 es trifluorometilo.
En una realización de la estructura (B), n es 2.
En una realización de la estructura (B), n es 2 y R3 en cada aparición es F.
En una realización de la estructura (B), n es 1 y R4 es metilo.
En una realización de la estructura (B), n es 1 y R4 es etilo.
En una realización de la estructura (B), el heterociclo no aromático de 5-6 miembros (es decir, R1 y R2 tomados juntos) es piperazina.
En una realización de la estructura (B), el heterociclo no aromático de 5-6 miembros (es decir, R1 y R2 tomados juntos) es morfolina.
En una realización de la estructura (B), el heterociclo no aromático de 5-6 miembros (es decir, R1 y R2 tomados juntos) es piperazina.
En una realización de la estructura (B), el heterociclo no aromático de 5-6 miembros (es decir, R1 y R2 tomados juntos) es oxazolidina.
En una realización de la estructura (B), el heterociclo no aromático de 5-6 miembros (es decir, R1 y R2 tomados juntos) es pirrolidina.
En determinadas realizaciones específicas, el compuesto se selecciona entre uno de los siguientes compuestos, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
(2S)-2-amino-N-1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamida;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamida;
(3S)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-carboxamida;
(3R)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-carboxamida;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-metoxipropanamida;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroxipropanamida;
N-[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-3-il-propionamida;
3-(3-clorofenil)-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}propanamida;
(2S)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida;
[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amina;
[l-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amina;
4-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolina;
1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-4-(pirroMdin-1-il)-1H-1,2,3-triazol;
1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-N-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amina;
1- [(2,6-dlfluorofenil)metil]-N-etil-1H-1,2,3-triazol-4-amina;
2- ({l-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}amino)etan-1-ol;
1-{1-[(2,6-dlfluorofenN)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-N}pirrolidin-2-ona;
3- {l-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1,3-oxazolidin-2-ona; o
1-{l-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}imidazolidin-2-ona.
Algunas estructuras químicas presentadas en el presente documento, especialmente en el contexto de la sección de ejemplos, pueden no representar todos los átomos de hidrógeno. Por ejemplo, "-NH2" (es decir, un grupo amina) puede representarse como "-N" (es decir, con dos átomos de hidrógeno ausentes), una amina divalente ("-NH"-) puede representarse como -"N"-(es decir, con un átomo de hidrógeno ausente), y un alcohol ("-OH") puede representarse como "-O" (es decir, con un átomo de hidrógeno ausente). Estas y otras anotaciones abreviadas son de sobra comprendidas por un experto en la materia.
Además, ciertos grupos químicos nombrados en el presente documento van precedidos de una notación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se van a encontrar en el grupo químico indicado. Por ejemplo; alquilo C1-C4 describe un grupo alquilo, como se define más adelante, que tiene un total de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo C4-C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se define más adelante, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de átomos de carbono en la notación abreviada no incluye los átomos de carbono que puedan existir en sustituyentes del grupo descrito.
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los términos siguientes tienen el significado indicado.
"Alquilo C1-C6" se refiere a un radical alquilo como se define más adelante que contiene de uno a seis átomos de carbono. El radical alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido como se define más adelante para un grupo alquilo. "Alquilo C1-C4" se refiere a un radical alquilo como se define más adelante que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El radical alquilo C1-C4 puede estar opcionalmente sustituido como se define más adelante para un grupo alquilo. "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, de uno a ocho átomos de carbono de uno a seis átomos de carbono o de uno a cuatro átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por medio de un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y similares. Los alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferentemente de dos a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por medio de un enlace sencillo. Los alquenilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo y similares; mientras que los alquinilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo y similares.
Los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo y similares. Los alquilos cíclicos, también denominados "anillos homocíclicos", incluyen anillos di y poli-homocíclicos, tales como decalina y adamantilo. Los alquilos insaturados contienen al menos un enlace doble o triple entre átomos de carbono adyacentes (lo que se denomina "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente).
"Alcano C1-6 diilo" significa un alquilo C1-6divalente del que se toman dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de átomos de carbono distintos, tal como -CH2-, -CH2CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CHCH(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2- y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluidos sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos. Los heteroarilos representativos incluyen (pero sin limitación) furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
"Heterocido" (también denominado en el presente documento como "anillo heterocíclico") significa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o policíclico de 7 a 14 miembros, que está o bien saturado (no aromático), insaturado o es aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluidos anillos bicíclicos en los que cualquiera de los heterociclos anteriores están condensados a un anillo de benceno o un anillo heterocíclico tricíclico (y de mayor orden). El heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se han definido anteriormente. Por tanto, además de los heteroarilos aromáticos enumerados anteriormente, los heterociclos también incluyen (pero sin limitación) morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperizinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, oxopirrolidinilo, imidazolidinona y similares.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, cada uno de un grupo alquilo, un grupo alquenilo, alquilo cíclico, alcano C1-6 diilo, y heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR40, -OC(O)-R40, -N(R40)2 , -C(O)R40, -C(O)OR40, -C(O)N(R40)2, -N(R40)C(O)OR42, -N(R40)C(O)R42, -N(R40)S(O)tR42 (donde t es 1 a 2), -S(O)tOR42 (donde t es 1 a 2), -S(O)pR42 (donde p es 0 a 2) y -S(O)tN(R40)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R40 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R42 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado por un halógeno, tal como trifluorometilo y similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, normalmente flúor o cloro.
"Hidroxi" significa -OH.
"Alcoxi" significa un resto alquilo unido a través de un puente de hidrógeno (es decir, -O-alquilo) e incluye grupos tales como metoxi y etoxi.
Por lo general, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse como el ácido libre o la base libre. Como alternativa, los compuestos pueden utilizarse en forma de sales por adición de ácido o base. Las sales por adición de ácido de los compuestos amino libres descritos en el presente documento pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos que forman sales no tóxicas. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfóricos y nítrico. Las sales por adición de base incluyen aquellas sales que se forman con el anión carboxilato e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos tales como los seleccionados entre los metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), así como el ion amonio y derivados sustituidos del mismo (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio y similares). Por tanto, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de fórmula (I) pretende abarcar cualquiera y todas las formas salinas aceptables.
Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos descritos en el presente documento pueden tener uno o más centros quirales (o asimétricos) y por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z (por ejemplo, cis o trans). Igualmente, salvo que se indique lo contrario, se pretende que estén incluidos todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras y todas las formas tautoméricas. Por tanto, se contempla que los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos incluyan "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí. Por tanto, los compuestos pueden existir en cualquier forma isomérica, incluidos racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en una serie de estados sólidos, desde completamente amorfos hasta completamente cristalinos. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de las estructuras (A) o (B) pueden existir como polimorfos. Además, algunos de los compuestos de la estructura (A) o (B) también pueden formar solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. El término solvato se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto descrito en el presente documento y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables. Dichos solvatos se incluyen igualmente dentro del alcance de la presente divulgación.
En ciertas realizaciones, los compuestos descritos incluyen todos los compuestos marcados isotópicamente y farmacéuticamente aceptables de las estructuras (A) o (B), donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica diferente. Algunos ejemplos incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio) para el hidrógeno, 11C, 13C y 14C para el carbono, 36Cl para el cloro, 18F para el flúor, 123I y 125I para el yodo, 13N y 15N para el nitrógeno y 35S para el azufre.
Como entenderá el experto en la materia, cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente puede incorporar isótopos radiactivos. Por consiguiente, también se contempla el uso de compuestos idénticos a los descritos en el presente documento marcados con isótopos, en donde uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra por lo general en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en estos compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son también útiles en los ensayos de distribución de fármaco o sustrato en tejidos. De manera particular se prefieren los isótopos de hidrógeno tritio (3H) y carbono-14 (14C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unas necesidades de dosificación reducidas y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados de manera isotópica se pueden preparar generalmente mediante la realización de procedimientos que se practican habitualmente en la materia.
SÍNTESIS DE COMPUESTOS
Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse mediante técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluidos los métodos que se describen con más detalle en los ejemplos. En general, los compuestos de las estructuras (A) y (B) anteriores pueden prepararse mediante los siguientes esquemas de reacción, en donde todos los sustituyentes son como se han definido anteriormente, a menos que se indique otra cosa.
Figure imgf000011_0001
Los haluros de bencilo de fórmula (I), donde (X) es un haluro, pueden hacerse reaccionar con azida de sodio en un disolvente, tal como acetonitrilo, etanol o DMF, opcionalmente en presencia de yoduro de sodio, yoduro de potasio o yoduro de n-tetrabutilamonio, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, obteniéndose la azida de fórmula (II). Las azidas de fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con propiolato de etilo en un disolvente, tal como etanol, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 90 °C, obteniéndose los triazoles de fórmula (III).
Como alternativa, los triazoles de fórmula (III) pueden tratarse con una base, tal como hidróxido de litio o hidróxido de potasio, en una mezcla de disolvente, tal como metanol y H2O o dioxano y H2O, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de la mezcla de disolvente, obteniéndose los ácidos de fórmula (V).
Esquema 2
Figure imgf000012_0001
Los triazoles de fórmula (III) pueden hacerse reaccionar con hidrato de hidrazina en etanol a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 80 °C, obteniéndose las hidrazidas de fórmula (VII).
Como alternativa, los triazoles de fórmula (III) pueden tratarse con una base, tal como hidróxido de litio o hidróxido de potasio, en una mezcla de disolvente, tal como metanol y H2O o dioxano y H2O, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de la mezcla de disolvente, obteniéndose los ácidos de fórmula (V).
Las hidrazidas de fórmula (VII) pueden hacerse reaccionar con nitrito de sodio en ácido clorhídrico acuoso a una temperatura desde 0 °C hasta temperatura ambiente, obteniéndose azidas de fórmula (VIII). Las azidas resultantes de fórmula (VIII) pueden hacerse reaccionar en etanol a 85 °C, obteniéndose compuestos de fórmula (IX).
Como alternativa, las azidas de fórmula (VIII) pueden hacerse reaccionar con alcoholes de fórmula HO-R4 en presencia de un disolvente, tal como tetrahidrofurano, dioxano o DMF, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, obteniéndose los carbamatos de fórmula (XIV).
Los amino triazoles de fórmula (X) se producen mediante tratamiento de los compuestos de fórmula (IX) con una base, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio en etanol y agua, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 85 °C.
Los amino triazoles de fórmula (X) pueden tratarse con ácidos de fórmula HOOC-R5 utilizando condiciones de acoplamiento convencionales usando un agente de acoplamiento, tal como HATU en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina, en un disolvente, tal como diclorometano o DMF a temperatura ambiente, obteniéndose compuestos de fórmula (XI). Otras condiciones de acoplamiento adecuadas incluyen N,N-diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida en presencia de 4-dimetilaminopiridina y un disolvente, tal como diclorometano, a temperatura ambiente. Como alternativa, los amino triazoles de fórmula (X) pueden tratarse con cloruros ácidos de fórmula ClOC-R5 en presencia de una base, tal como trietilamina, piridina o N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente, tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, obteniéndose compuestos de fórmula (XI). Las ureas de fórmula (XII) pueden obtenerse haciendo reaccionar en primer lugar los amino triazoles de fórmula (X) con una base, tal como piridina, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina y trifosgeno o fosgeno, en un disolvente, tal como diclorometano, a una temperatura desde 0 °C hasta temperatura ambiente. Posteriormente, las aminas de fórmula H2N-R5 se añaden a temperatura ambiente.
Asimismo, los ácidos de fórmula (V) pueden hacerse reaccionar con difenilfosforil azida en presencia de una base, tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina, en un disolvente, tal como terc-butanol a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 90 °C, obteniéndose los isocianatos de fórmula (XIII), que pueden proporcionar el compuesto (IX) tras el tratamiento con etanol o el compuesto (XII), tras el tratamiento con una amina adecuada.
Los compuestos de fórmula (XVI) donde R1 y R2 se toman juntos para formar un heterociclo pueden obtenerse a partir de las aminas de fórmula (X) mediante alquilación con un bis-electrófilo adecuado (tal como un dihaluro, dimesilato, ditosilato y similares) y una base adecuada, tal como DIEA o carbonato de potasio. La fórmula (X) y un aldehído pueden sufrir una aminación reductora, obteniéndose (XV) donde R1 = R2. Como alternativa, el compuesto (XV) donde R1 puede ser igual o diferente a R2 puede sintetizarse mediante aminación reductora de un compuesto de fórmula (XVII) y un aldehído adecuado. Un compuesto de fórmula (XVII) puede sintetizarse mediante reducción con hidruro de boro del compuesto (XI). En general, los compuestos utilizados en las reacciones descritas en el presente documento pueden prepararse de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en la materia, partiendo de compuestos químicos comercialmente disponibles y/o a partir de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "compuestos químicos disponibles comercialmente" pueden obtenerse de fuentes comerciales convencionales, incluidos Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, que incluye Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park R. U.), Avocado Research (Lancashire R. U.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, R. U.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, R. U.), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornualles, R. U.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornualles, R. U.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond v A).
Pueden identificarse métodos conocidos por un experto en la materia identificados en varios manuales y bases de datos de referencia. Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos de la presente divulgación o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2.a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2.a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2.a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adicionales adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos de la presente divulgación o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons Is Bn : 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2.a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4.a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7.a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2.a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactivos específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (puede ponerse en contacto con la American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos pueden prepararse en casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las casas de suministro de productos químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) brindan servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de la presente divulgación es P. H. Stahl y C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
MÉTODOS DE CARACTERIZACIÓN E IDENTIFICACIÓN DE COMPUESTOS
La eficacia de un compuesto como tratamiento para enfermedades neurológicas puede determinarse mediante diversos métodos analíticos. El Anticonvulsant Screening Program (ASP, por sus siglas en inglés, Programa de Cribado de Anticonvulsivos) del National Institute of Neurological Diseases and Stroke facilita el desarrollo de nuevos medicamentos anticonvulsivos proporcionando servicios de cribado y de otro tipo utilizados para evaluar nuevos candidatos en ensayos altamente predictivos y estandarizados. Muchos de los compuestos descritos en el presente documento se evaluaron en uno o más ensayos del ASP.
Los modelos estándar incorporados en el cribado de anticonvulsivos incluyen la prueba de electroshock máximo (MES, por sus siglas en inglés), la prueba de metrazol subcutáneo (scMET, por sus siglas en inglés), y evaluaciones de la toxicidad (deterioro motor mínimo, MMI, por sus siglas en inglés). Algunos modelos adicionales incluyen los siguientes: crisis convulsivas inducidas por otros quimioconvulsivos; crisis convulsivas clínicas mínimas en ratones (prueba a 6 Hz); ratas con activación inducida del hipocampo; el modelo de ráfagas espontáneas in vitro de resistencia a fármacos en ratas tratadas con kainato; ratas con activación inducida de la amígdala resistente a la lamotrigina; crisis convulsivas focales en ratones con activación inducida corneal; estado epiléptico en ratas inducido por pilocarpina; y ratones susceptibles a las convulsiones audiógenas de Frings.
Prueba de electroshock máximo (MES)
El MES es un modelo de crisis convulsivas tonicoclónicas generalizadas y proporciona una indicación de la capacidad del compuesto para impedir la diseminación de las crisis convulsivas cuando todos los circuitos neuronales en el cerebro están máximamente activos. Estas crisis convulsivas son altamente reproducibles y son electrofisiológicamente coherentes con las crisis epilépticas en seres humanos.
Prueba de umbral de convulsión con metrazol subcutáneo (scMET)
La neurotransmisión excitatoria e inhibitoria desempeña un papel fundamental en la mediación de la señalización neuronal normal, y un desequilibrio entre estas dos vías puede contribuir a la aparición de convulsiones y, en última instancia, a la epileptogénesis. La alteración química de este equilibrio tan ajustado puede inducir artificialmente una convulsión. La inyección subcutánea del agente convulsivo metrazol produce crisis epilépticas clínicas en animales de laboratorio. La prueba scMET detecta la capacidad de un compuesto de ensayo para elevar el umbral de crisis epilépticas de un animal y de este modo protegerlo de presentar una crisis epiléptica clónica.
Toxicidad aguda-Deterioro motor mínimo (MMI)
A fin de evaluar los efectos secundarios indeseables de un compuesto (toxicidad), se vigila a los animales para detectar signos evidentes de una función neurológica o muscular deteriorada. En ratones, el procedimiento de barra rotatoria se utiliza para revelar un deterioro muscular o neurológico mínimo. Cuando se coloca un ratón en una barra que gira a una velocidad de 6 rpm, el animal puede mantener su equilibrio durante largos períodos de tiempo. Se considera que el animal muestra un deterioro motor si se cae de esta barra giratoria tres veces durante un período de 1 minuto. En ratas, el déficit motor mínimo está indicado por ataxia, que se manifiesta por una marcha anormal y descoordinada. Las ratas utilizadas para evaluar la toxicidad se examinan antes de administrar el fármaco de ensayo, ya que los animales individuales pueden tener peculiaridades de la marcha, el equilibrio, la respuesta de colocación, etc., que pueden atribuirse erróneamente a la sustancia de ensayo. Además del MMI, los animales pueden mostrar una marcha circular o en zigzag, una postura corporal anómala y separación de las patas, temblores, hiperactividad, falta de comportamiento exploratorio, somnolencia, estupor, catalepsia, pérdida de la respuesta de colocación y cambios en el tono muscular.
Otras pruebas de quimioconvulsivos
Además de la prueba scMET intravenosa, pueden emplearse otros quimioconvulsivos para evaluar la actividad anticonvulsiva. El antagonista de GABAa , la bicuculina, y el bloqueantes de los canales de cloro de GABAa , picrotoxina, inducen en ambos casos crisis convulsivas alterando la neurotransmisión inhibidora (es decir, debilitando la inhibición sináptica) mediante el bloqueo de la función del receptor GABAa . Estos dos fármacos se utilizan como un modelo de crisis epilépticas agudas para la rápida evaluación de posibles anticonvulsivos.
Prueba de crisis convulsivas clónicas mínimas
Algunos FAE clínicamente útiles son ineficaces en las pruebas de MES y scMET convencionales, pero siguen teniendo actividades anticonvulsivas in vivo. A fin de identificar posibles FAE con este perfil, los compuestos pueden analizarse en la prueba de crisis clónicas mínimas (6 Hz o "psicomotoras"). Al igual que la prueba del electroshock máximo (MES), la prueba de convulsiones clónicas mínimas se utiliza para evaluar la eficacia de un compuesto contra las convulsiones inducidas eléctricamente, pero utiliza una frecuencia más baja (6 Hz) y una duración más larga de la estimulación (3 s). Los ratones mostrarán convulsiones caracterizadas por una fase clónica mínima seguida de estereotipia, comportamientos automáticos descritos como similares al aura de los pacientes humanos con crisis parciales. Los animales que no muestran este comportamiento se consideran protegidos. Esta prueba también puede realizarse a 22 y 44 mA, con 44 mA que son más refractarios al tratamiento.
El modelo de rata con activación inducida del hipocampo
La rata con activación inducida del hipocampo proporciona un modelo experimental de crisis epilépticas focales que se generalizan secundariamente. Este modelo de rata es útil no sólo para identificar compuestos eficaces contra las convulsiones parciales, sino que también permite investigar las redes cerebrales que pueden contribuir a la diseminación y generalización de las crisis epilépticas a partir de un foco. Además, este modelo proporciona un marco temporal para evaluar la eficacia de un fármaco en un modelo de crisis epilépticas focales. Específicamente, el período refractario de los animales individuales es lo suficientemente corto como para permitir estimulaciones repetidas en un corto período de tiempo. En segundo lugar, este modelo de rata con activación inducida puede emplearse para evaluar la capacidad de un compuesto en investigación para bloquear por completo las crisis epilépticas inducidas evocadas por un estímulo eléctrico. Finalmente, el modelo de rata con activación inducida del hipocampo también puede utilizarse para evaluar la capacidad de un compuesto en investigación para elevar el umbral hasta disparo focal.
El modelo de estallido espontáneo in vitro de la farmacorresistencia
El corte entorrinal medial-hipocampal (mEC-HC) obtenido de animales tratados con ácido caínico (KA) es un cribado in vitro destinado a identificar compuestos que puedan ser eficaces en la epilepsia farmacorresistente. El tratamiento con KA es un modelo animal aceptado de epilepsia del lóbulo temporal (ELT), en donde una lesión inicial provoca un estado epiléptico, seguido de un periodo de latencia sostenido que posteriormente da lugar al desarrollo de crisis epilépticas espontáneas. Los cortes de mEC-HC recogidos de ratas tratadas con KA muestran eventos electrográficos espontáneos "similares a interictales" que son farmacorresistentes a los FAE tradicionales. Además, los cortes de mEC-HC obtenidos de ratas tratadas con KA son hiperexcitables en solución de líquido cefalorraquídeo artificial normal (ACSF) tan pronto como una semana después del EE inducido por KA. Esta hiperexcitabilidad de los cortes de ratas tratadas con KA disminuye significativamente el tiempo que tardan en provocarse las descargas espontáneas (SB) en comparación con el corte de mEC-HC de bajo Mg2+ obtenido de las ratas de control.
Modelo de rata con estimulación inducida de la amígdala resistente a la lamotrigina (LTG)
La adición de LTG durante el desarrollo de las convulsiones acaba por deteriorar la eficacia de la LTG contra una convulsión inducida que se exprese plenamente. Por tanto, la adición de dosis bajas de LTG durante la fase de adquisición de la activación inducida (mediante la estimulación de un electrodo implantado en la amígdala de una rata) produce un modelo capaz de diferenciar entre los anticonvulsivos tradicionales y los fármacos en investigación que son eficaces para bloquear la convulsión inducida plenamente expresada, y que por tanto pueden ser eficaces en pacientes con epilepsia intratable.
Crisis convulsivas focales en ratones con activación inducida corneal
En este modelo, se utiliza el nervio óptico para suministrar una estimulación eléctrica transcorneal al cerebro de forma no invasiva. El ratón con estimulación inducida corneal demuestra un perfil farmacológico consistente con el modelo de rata con estimulación inducida hipocampal, y con la epilepsia parcial humana. La naturaleza no quirúrgica del procedimiento permite una evaluación rápida de los fármacos en investigación para esta afección.
Estado epiléptico inducido por pilocarpina
El modelo de pilocarpina es un modelo bien caracterizado de estado epiléptico (EE). Este modelo comparte muchas características con las crisis epilépticas inducidas por agentes nerviosos, dado que las crisis resultantes en ambos modelos están mediadas por la colinergia. Las manifestaciones clínicas tras una dosis aguda de pilocarpina incluyen ataxia, acinesia y automatismos faciales. Estos síntomas evolucionan rápidamente a EE completo, que puede durar hasta doce horas. Esta actividad puede correlacionarse estrechamente con la actividad electrográfica de las crisis convulsivas. Las ratas que sobreviven a la lesión aguda muestran posteriormente crisis epilépticas recurrentes espontáneas y brotación de fibras musgosas.
El modelo de ratón susceptible a las convulsiones audiógenas de Frings (AGS)
Los ratones con AGS de Frings son genéticamente susceptibles a las convulsiones reflejas inducidas por el sonido. Tiene un fenotipo de epilepsia bien validado y es particularmente útil como modelo de cribado. Comenzando aproximadamente a los 21 días de edad, Los ratones susceptibles al AGS de Frings muestran una actividad convulsiva prominente en respuesta a un estímulo sonoro de alta intensidad. Posteriormente siguen siendo susceptibles al sonido durante toda su vida. Su fenotipo de convulsión se caracteriza por una carrera salvaje, pérdida del reflejo de enderezamiento, flexión tónica y extensión tónica en respuesta a la estimulación sonora de alta intensidad. A diferencia de otros modelos de crisis convulsivas, el ratón susceptible al AGS de Frings no es discriminatorio con respecto a las categorías clínicas de los fármacos anticonvulsivos. Por este motivo, este modelo se utiliza para examinar nuevos compuestos en investigación, y también puede ayudar a identificar y caracterizar compuestos eficaces contra las formas hereditarias de la epilepsia.
Otras pruebas de eficacia de los nuevos compuestos para los trastornos neurológicos incluyen el modelo de convulsiones inducidas por el somán en ratas y el modelo de temblores inducidos por la harmalina en ratones.
Convulsiones inducidas por somán
El agente nervioso organofosforado, somán, induce crisis epilépticas mediante la activación irreversible de la enzima acetilcolinesterasa, lo que da como resultado un gran aumento del tono colinérgico en los tejidos cerebrales y periféricos. Las ratas expuestas al gas somán pueden utilizarse como modelo de intoxicación por organofosforados. Las ratas expuestas al somán entran rápidamente en un estado convulsivo, donde puede registrarse una fuente actividad ictal mediante un EEG. Los compuestos de prueba se inyectan por vía intramuscular o subcutánea en diferentes momentos tras el inicio de las convulsiones. Dado que es poco probable que las víctimas humanas en una situación de emergencia de víctimas masivas tengan acceso a tratamiento durante un largo período después de la exposición inicial, aquellos compuestos capaces de bloquear la actividad convulsiva cuando se administran en momentos posteriores a la inducción de la convulsión serán probablemente los más eficaces y prácticos para su uso.
Temblor inducido por harmalina
El temblor esencial (TE) es el trastorno del movimiento más común en seres humanos. Aunque se han propuesto varios mecanismos y modelos genéticos animales para el TE, la administración del derivado p-carbolina a ratones se considera el modelo estándar para este trastorno. La harmalina provoca temblores generalizados, con una frecuencia de 11-14 Hz, la misma frecuencia de temblores que el TE. El pretratamiento con los actuales tratamientos antiET, como el propranolol (p-bloqueante) y la primidona (antiepiléptico), atenúa los temblores inducidos por la harmalina en los ratones.
Los compuestos descritos en el presente documento mostrados en los ejemplos a continuación (incluidos algunos intermedios químicos) se probaron generalmente en uno o más de los ensayos mostrados. Un experto en la materia apreciará fácilmente que los ensayos y métodos in vitro y los modelos animales in vivo se realizan utilizando los controles adecuados.
Los compuestos descritos en el presente documento tienen utilidad a lo largo de una gran variedad de aplicaciones terapéuticas y pueden utilizarse para tratar varios trastornos neurológicos en seres humanos, tanto en hombres como en mujeres, así como en mamíferos en general (lo que también se define en el presente documento como un "sujeto"). Por ejemplo, los compuestos de las estructuras (A) y (B) (así como los compuestos específicos divulgados en el presente documento) pueden usarse para tratar o prevenir trastornos y enfermedades neurológicos, especialmente el temblor esencial, la epilepsia, el estado epiléptico y la exposición a agentes nerviosos. Dichos compuestos pueden usarse en combinación con otros agentes anticonvulsivos y/o en combinación con estimulación cerebral profunda (ECP).
Como entenderá un experto en la técnica médica, los términos, "tratar" y "tratamiento", se refieren al manejo médico de una enfermedad, trastorno o afección de un sujeto (es decir, paciente, individuo) (véase, por ejemplo, Stedman's Medical Dictionary). En general, una dosis (es decir, cantidad eficaz, cantidad terapéutica) y un régimen de tratamiento eficaces proporcionan el compuesto en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico. El beneficio terapéutico para los sujetos a los que se administran los compuestos descritos en el presente documento, incluye, por ejemplo, un mejor resultado clínico, en donde el objetivo es prevenir o ralentizar o retardar (reducir) un cambio fisiológico no deseado asociado a la enfermedad o prevenir o ralentizar o retardar (reducir) la expansión o la gravedad de dicha enfermedad. Como se analiza en el presente documento, la eficacia de uno o más compuestos puede incluir resultados clínicos beneficiosos o deseados que comprenden, pero sin limitación, remisión, reducción o alivio de los síntomas resultantes o asociados a la enfermedad que se vaya a tratar; disminución de la aparición de síntomas; mejora de la calidad de vida; estado sin enfermedad más prolongado (es decir, la disminución de la probabilidad o la propensión a que un sujeto presente síntomas sobre la base de los cuales se realiza el diagnóstico de una enfermedad); disminución del alcance de la enfermedad; estabilización (es decir, no empeoramiento) de la patología; retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad; mejora o paliación de la patología; y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable; y/o supervivencia general.
"Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si un sujeto no se recibe tratamiento. Los sujetos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la enfermedad o trastorno, así como sujetos propensos a tener o en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno y aquellos en los que se quiere prevenir la enfermedad, la afección o el trastorno (es decir, reducir la probabilidad de aparición o recurrencia de la enfermedad o trastorno).
Un sujeto (es decir, un paciente, un individuo) que necesita un tratamiento con un compuesto como se describe en el presente documento puede ser un ser humano o puede ser un primate no humano u otro animal (es decir, de uso veterinario) que ha desarrollado síntomas de disfunción y control neuronal, incluidos temblores y convulsiones, o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno neurológico, y más específicamente síntomas de disfunción y control neuronal, incluidos temblores o convulsiones. Los animales no humanos que pueden tratarse incluyen mamíferos, por ejemplo, primates no humanos (por ejemplo, mono, chimpancé, gorila y similares), roedores (por ejemplo, ratas, ratones, jerbos, hámsteres), lagomorfos, cerdos (por ejemplo, cerdo, minicerdo), equinos, caninos, felinos, bovinos, elefantes, osos y otros animales domésticos, de granja y de zoológico.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento (un compuesto de las estructuras (A) y (B), incluidos los compuestos específicos descritos en el presente documento) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en los métodos de tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicas, especialmente el temblor esencial, la epilepsia, el estado epiléptico y la exposición a agentes nerviosos. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es un material o ingrediente no tóxico e inactivo fisiológica y farmacéuticamente adecuado que no interfiere con la actividad del principio activo; un excipiente también puede denominarse vehículo.
Para el fin de la administración a un sujeto, los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto y un excipiente (vehículo y/o diluyente) farmacéuticamente aceptable. El compuesto está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular y preferentemente con una toxicidad aceptable para el paciente. Un experto en la materia puede determinar fácilmente las concentraciones y dosis apropiadas.
Los excipientes, vehículos y diluyentes farmacéuticamente aceptable son familiares para los expertos en la materia. Para composiciones formuladas como soluciones líquidas, los vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular como píldoras, cápsulas, gránulos, o comprimidos que contienen, además del compuesto, diluyentes, agentes dispersantes y tensioactivos, aglutinantes y lubricantes. Un experto en la materia puede formular además el compuesto de una manera adecuada y de acuerdo con las prácticas aceptadas. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la materia farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5.a Ed., 2006, y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21.a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). Algunos ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen solución salina estéril y solución salina tamponada con fosfato a pH fisiológico. Los conservantes, estabilizantes, colorantes, tampones y similares pueden proporcionarse en la composición farmacéutica. Además, también se pueden utilizar antioxidantes y agentes de suspensión.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos pueden administrarse a un sujeto mediante cualquiera de los diversos métodos de administración que se practican habitualmente en la técnica, incluida la administración sistémica. Como se usa en el presente documento, la administración sistémica incluye métodos de administración oral y parenteral.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, chicles, geles y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones, elixires y emulsiones. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en formas farmacéuticas de rápida disolución y rápida disgregación. Estas composiciones también pueden incluir antioxidantes, aromatizantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y emulsionantes, colorantes, agentes aromatizantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones para administración oral pueden formularse para que sean de liberación inmediata o de liberación modificada, donde la liberación modificada incluye la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Para administración parenteral, los compuestos descritos en el presente documento se administran directamente al torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno mediante una inyección o infusión intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o de otro tipo. Las formulaciones parenterales pueden prepararse en soluciones acuosas inyectables que pueden contener, además del compuesto, tampones, antioxidantes, bacteriostáticos, sales, carbohidratos y otros aditivos comúnmente empleados en dichas soluciones. Las administraciones parenterales pueden ser de liberación inmediata o de liberación modificada (como un depósito inyectado o implantado).
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos descritos en el presente documento también pueden administrarse por vía tópica, (intra)dérmica o transdérmica en la piel o en las mucosas. Las formulaciones típicas incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, apósitos, espumas, parches para la piel, obleas, implantes y microemulsiones. Los compuestos también pueden administrarse por vía inhalatoria o intranasal, tal como con un polvo seco, un pulverizador de aerosol o en forma de gotas. Otras vías de administración de los compuestos descritos en el presente documento son la intravaginal y la rectal (mediante un supositorio, un óvulo vaginal o un enema), la ocular y la auditiva.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos, no de limitación. En resumen, los compuestos pueden evaluarse mediante los métodos generales divulgados en los ejemplos 17-29. Los siguientes ejemplos 1-16 divulgan la síntesis de compuestos representativos de las estructuras (A) y (B).
Ejemplos
Métodos de HPLC para analizar las muestras (tiempo de retención, tR, en minutos)
Método 1: Plataforma: Agilent 1100 series, equipado con un muestreador automático, un detector UV (220 nm y 254 nm), un detector de EM (APCI); columna h PlC: Phenomenex Synergi-Max-RP 2,0 x 50 mm; Gradiente de HPLC: 1,0 ml/min, de acetonitrilo al 5 % en agua hasta acetonitrilo al 95 % en agua en 13,5 min, manteniendo al 95 % durante 2 min. Tanto el acetonitrilo como el agua tienen TFA al 0,025 %.
Método 2: Plataforma: Dionex, equipado con un muestreador automático, un detector UV (220 nm y 254 nm), un detector de EM (APCI); columna HPLC: Waters XBridge C18, 3 ,0x100m m ; Gradiente de HPLC: 1,4 ml/min, de acetonitrilo al 5 % en agua hasta acetonitrilo al 99 % en agua en 7,8 min, manteniendo al 99 % durante 1,6 min. Tanto el acetonitrilo como el agua tienen NH4OH al 0,04 %.
Método 3: Plataforma: Agilent, equipado con un muestreador automático, un detector UV (220 nm y 254 nm), un detector de EM (APCI); columna h PlC: Waters XTerraMS C18, 3,0x250 mm; Gradiente de HPLC: 1,0 ml/min, de acetonitrilo al 10 % en agua hasta acetonitrilo al 90 % en agua en 46 min, manteniendo al 90 % durante 7,0 min. Tanto el acetonitrilo como el agua tienen TFA al 0,025 %.
Método 4: Plataforma: Agilent 1100 series, equipado con un muestreador automático, un detector UV (220 nm y 254 nm), un detector de EM (APCI); columna Hp LC: Phenomenex Synergi: MAX-RP, columna de 2,0 x 50 mm; Gradiente de HPLC: 1,0 ml/minuto, de acetonitrilo al 10 % en agua hasta acetonitrilo al 90 % en agua en 2,5 minutos, manteniendo al 90 % durante 1 minuto. Tanto el acetonitrilo como el agua tienen TFA al 0,025 %.
EJEMPLO 1
1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-AMINA
Figure imgf000018_0001
Etapa 1A: 2,6-difluorobencilazida
Una mezcla de bromuro de 2,6-difluorobencilo (4,0 g, 19,3 mmol), yoduro de sodio (2,9 g, 19,3 mmol) y azida de sodio (3,8 g, 57,9 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a 70 °C durante 12 horas. La solución se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), y el disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose 2,6-difluorobencilazida 1a en forma de un aceite de color pardo claro (65 %).
Etapa 1B: Éster etílico del ácido 1-(2.6-d¡fluoro-benc¡l)-1H-[1,2.31tr¡azol-4-carboxíl¡co
A una solución de 1a (2,2 g, 13,0 mmol) en etanol (10.0 ml) se le añadió propiolato de etilo (1,40 g, 14,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. Al enfriar, el producto se cristalizó. Los cristales de producto se filtraron y se lavaron con etanol. La cristalización a partir de metanol caliente produjo éster etílico del ácido 1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,31triazol-4-carboxílico 1b en forma de cristales de color blanquecino (45 %). CLEM (APCI) m/z 268,0 (MH+). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,85 (s, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 5,74 (s a, 2H), 4,29 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa 1C: Ácido 1-(2.6-d¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-carboxíl¡co
A 1b (2,0 g, 7,5 mmol) en agitación en una solución 1:1 de metanol (5,0 ml) y H2O (5,0 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,888 g, 37 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. Tras el enfriamiento, la solución se acidificó con HCl acuoso 1 N hasta un pH de ~3,0. El precipitado se filtró y se lavó con H2O (30 ml) y se secó en una estufa de vacío, obteniéndose ácido 1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,31triazol-4-carboxílico 1c en forma de un sólido de color blanquecino (85 %). CLEM (método 4) m/z 239,7 [m H+], tR = 1,99 min.
Etapa 1D Cloruro de 1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carbon¡lo
A 1c (20 g) se le añadió cloruro de tionilo (60 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. La solución se concentró y se secó al vacío, obteniéndose el cloruro de ácido Id en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 1E Azida de 1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carbon¡lo
El cloruro de ácido 1d se disolvió en acetona (120 ml) y se añadió lentamente una mezcla de azida sódica (8,2 g) en agua (100 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. La mezcla se dejó calentar a t.a. durante una noche. El producto se filtró en forma de un sólido que se lavó con agua y se secó en un desecador de vacío sobre pellets de NaOH durante una noche, obteniéndose la azida 1e en forma de un sólido de color blanco (21,6 g).
Etapa 1F 1-[2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-tnazol-4-aiTiina
La azida 1e se sometió a reflujo en etanol seco (100 ml) durante una noche. Se añadió cuidadosamente NaOH (4 M acuoso, 20 ml) y se continuó el tratamiento a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió lentamente HCl (12 N) para acidificar hasta pH 1. El etanol se retiró al vacío y se añadieron agua y DCM. El producto se extrajo en la capa acuosa, que se lavó con DCM y se desecharon los extractos orgánicos. La fase acuosa se llevó a pH 10 mediante la adición lenta de NaOH (12 M, acuoso) y el producto precipitó con agitación. Tras 30 minutos de agitación, el producto se filtró y se lavó con agua varias veces para dar el producto de amina 1f en forma de un sólido blanquecino (12,3 g). La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano dio una muestra más pura para las pruebas. CLEM (método 4) m/z 211,1 [MH+], tR = 1,46 min.
EJEMPLO 2
1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-AMINA
Figure imgf000019_0001
Etapa 2A: Hidrazida del ácido 1-(2.6-d¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-carboxíl¡co
A 1b (1,6 g, 6,0 mmol) se le añadió hidrato de hidrazina (0,9 g, 18,0 mmol) y etanol (5 ml). La mezcla de reacción se calentó en un recipiente herméticamente cerrado y se calentó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se filtró utilizando H2O para enjuagar la torta de filtración para obtener el ácido 1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico 2a en forma de un sólido de color blanquecino que se utilizó sin purificación adicional en la etapa siguiente. CLEM (método 4) m/z 254,1 [MH+], tR = 1,81 min.
Etapa 2B: Azida de 1-(2.6-d¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-carbon¡lo
Una mezcla de 2a (1,0 g, 3,9 mmol) y nitrito de sodio (0,54 g, 7,8 mmol) se agitó en HCl 2 N acuoso (5,0 ml) en un baño de hielo a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se diluyó con H2O (50 ml) y se filtró usando H2O fría para enjuagar la torta de filtración, obteniéndose azida de 1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonilo 1e en forma de un sólido de color blanco (80 % a lo largo de dos etapas). CLEM (método 4) m/z 265,1 [MH+], tR = 2,45 min.
Etapa 2C: Éster etílico del ácido [1-(2.6-d¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-carbám¡co
Se añadió etanol (5,0 ml) a 1e (1,37 g, 5,2 mmol) y la mezcla se agitó a 85 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío, obteniéndose éster etílico del ácido [1-(2,6-d¡fluoro-benc¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-carbám¡co 2c (rendimiento del 95 %). CLEM (método 4) m/z 283,0 [MH+], tR = 2,08 min.
Etapa 2D: 1-(2.6-D¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡lam¡na
A 2c (1,39 g, 4,9 mmol) se añadió una solución acuosa 1:1 de NaOH 2 N/EtOH (5 ml de NaOH 2 N, 5 ml de EtOH). La mezcla de reacción se agitó en un recipiente cerrado herméticamente a 85 °C durante 1 hora. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción se neutralizó a pH 7,5 usando HCl acuoso 1 N. La solución se diluyó con salmuera y se lavó con MeOH al 5 %/DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), y el disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose 1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilamina 1f en forma de un sólido de color blanquecino (90%). CLEM (método 1) m/z 211,0 [MH+], tR = 2,03 min. RMN 1H (300 MHz, CDCla ): 87,33 (m, 1H), 6,40 (m, 3H), 5,48 (s, 2H), 3,56 (s, 2H).
Otros compuestos que se prepararon siguiendo este procedimiento incluyen:
1-(4-fluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilamina, 2e, CLEM (método 1) m/z 192,8 [MH+], tR= 1,89 min;
1-(4-trifluorometil-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilamina, 2f, CLEM (método 4) m/z 243,1 [MH+], tR = 1,79 min;
1-(3-fluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilamina, 2g, CLEM (método 4) m/z 193,1 [MH+], tR= 1,48 min; y
1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-amina, 2h, CLEM (método 4) m/z 175,1 [MH+]. tR = 1,40 min.
EJEMPLO 3
(2S)-2-AMINO-N-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}-3-FENILPROPANAMIDA
Figure imgf000020_0001
Etapa 3A: (2S)-2-am¡no-N-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)metil1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}-3-fen¡lpropanam¡da
Se comb¡naron am¡no tr¡azol 1f (1.4 g). Boc-L-Phe-OH (1.8 g) y DIEA (1.75 ml) en DCM (10 ml) y DMF (10 ml). Se añad¡ó HATU (3.6 g) lentamente durante 10 m¡nutos con ag¡tac¡ón y luego se ag¡tó a t.a. durante toda la noche. Se añad¡ó EtOAc y DCM y la capa orgán¡ca se lavó con NaOH 0.5 M. ác¡do acét¡co 1 M. y salmuera. se secó sobre MgSO4 y se concentró. obten¡éndose un sól¡do. El sól¡do se red¡solv¡ó en DCM cal¡ente y se añad¡ó éter para cr¡stal¡zar el producto. El sól¡do resultante se f¡ltró. se lavó con éter y se secó por succ¡ón para dar el producto Boc-am¡na en forma de un sól¡do blanquec¡no (2.26 g). El sól¡do se d¡solv¡ó en DCM (20 ml) y se añad¡ó HCl (4M en d¡oxano. 20 ml) y se ag¡tó a t.a. durante 2 h. Se ret¡ró aprox¡madamente un 80 % del d¡solvente al vacío y se añad¡ó éter y se ag¡tó v¡gorosamente para prec¡p¡tar lentamente el producto de am¡na en forma de la sal de HCl. El sól¡do se f¡ltró bajo una comente de N2. se lavó con éter. se secó por succ¡ón bajo una comente de N2 y luego en un desecador de vacío sobre pellets de NaOH durante una noche. Producto de am¡na 3a obten¡do en forma de un polvo de color blanco (1.9 g). CLEM (método 3) m/z 358.2 [MH+]. tR = 19.65 m¡n. RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6): 88.58 (s a. 2H). 8.20 (s. 1H). 7.43 (m. 1H). 7.16 - 7.29 (m. 7H). 5.67 (s. 2H). 4.23 (m a. 1H). 3.14 (d. J = 6.9 Hz. 2H).
Figure imgf000020_0002
Etapa 3B: (2R)-2-am¡no-N-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}-3-fen¡lpropanam¡da
A 1f (0.700 g. 3.3 mmol) en una soluc¡ón 1:1 de DCM (2.0 ml) y DMF (2.0 ml) se le añad¡ó N-boc-D-fen¡lalan¡na (1.3 g. 5.0 mmol) y W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.645 g. 5.0 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos y luego se añad¡ó HATU (1.60 g. 4.3 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. La mezcla se d¡luyó con una soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (100 ml) y se lavó con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o (100 ml) después se secaron (Na2SO4) y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con MeOH/DCM al 2 % d¡o el producto Boc-am¡na que se d¡luyó con DCM (3.0 ml) y se ag¡tó con HCl 2 N en éter (4.95 ml. 9.9 mmol) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El prec¡p¡tado resultante se f¡ltró. se tr¡turó con DCM y se volv¡ó a f¡ltrar. El secado de la torta de f¡ltrac¡ón a pres¡ón reduc¡da proporc¡onó la am¡na 3b en forma de un sól¡do de color blanco (63 %) (sal de HCl). CLEM (método 3) m/z 358.2 [MH+]. tR = 19.61 m¡n.
Otros compuestos preparados usando este proced¡m¡ento son:
(3S)-N-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l]-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}morfol¡n-3-carboxam¡da. 3c, CLEM (método 3) m/z 324.2 [MH+]. tR = 12.52 m¡n;
(3R)-N-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l]-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}morfol¡n-3-carboxam¡da. 3d, CLEM (método 3) m/z 324.2 [MH+]. tR = 12.52 m¡n;
(2R)-2-am¡no-N-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l]-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}-3-metox¡propanam¡da. 3e, CLEM (método 3) m/z 312.2 [MH+]. tR = 9.90 m¡n. RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6): 88.50 (s a. 1H). 8.21 (s. 1H). 7.52 (m. 1H). 7.16 - 7.22 (m. 2H). 5.68 (s. 2H). 4.18 - 4.20 (m. 1H). 3.75 - 3.79 (m. 2H). 3.28 (s. 3H);
(2S)-2-am¡no-N-(1-benc¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-3-metox¡propanam¡da. 3f, CLEM (método 4) m/z 276.1 [MH+]. tR = 1.40 m¡n;
(2S)-2-am¡no-N-{1-[(3-fluorofen¡l)met¡l]-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}-3-metox¡propanam¡da. 3g, CLEM (método 4) m/z 294.1 [MH+]. tR = 1.43 m¡n;
(2S)-2-amino-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-metoxipropanamida, 3h, CLEM (método 4) m/z 294.1 [MH+], tR = 1,43 min;
(2S)-2-amino-3-metoxi-N-(1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)propanamida, 3i, CLEM (método 4) m/z 344,1 [MH+], tR = 1,62 min;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroxipropanamida, 3j, CLEM (método 1) m/z 298.1 [MH+], tR = 1,66 min;
(2R)-2-amino-N-{1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroxipropanamida, 3k, CLEM (método 4) m/z 280.1 [MH+], tR = 1,32 min;
(2R)-2-amino-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroxipropanamida, 31, CLEM (método 4) m/z 280.2 [MH+], tR = 1,34 min;
(2R)-2-amino-N-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-hidroxipropanamida, 3m, CLEM (método 4) m/z 262,1 [MH+], tR = 1,24 min;
(2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroxipropanamida, 3n, CLEM (método 1) m/z 298.1 [MH+], tR = 1,72 min;
(2S)-2-amino-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroxipropanamida, 3o, CLEM (método 4) m/z 280.1 [MH+], tR = 1,33 min;
(2S)-2-amino-N-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-hidroxipropanamida, 3p, CLEM (método 4) m/z 262,1 [MH+], tR = 1,25 min; y
(2S)-2-amino-3-hidroxi-N-(1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)propanamida, 3q, CLEM (método 4) m/z 330,1 [MH+], tR = 1,57 min.
EJEMPLO 4
2-(1-AMINOMETIL-CICLOHEXIL)-N-[1-(2,6-DIFLUORO-BENCIL)-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-IL]-ACETAMIDA
Figure imgf000021_0001
Etapa 4A: Ácido [1-(ferc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclohexil]-acético
A una solución de gabapentina (2,0 g, 12 mmol) en agitación en THF (10,0 ml) y H2O (10,0 ml) se le añadió trietilamina (4,9 ml, 36 mmol) y boc anhídrido (5,2 g, 24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó a pH ~ 8 utilizando NaOH 2N y se lavó con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó a pH ~5 utilizando HCl acuoso 1 N y después se lavó con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas del lavado ácido se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose ácido [1-(ferc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclohexil]-acético 4a en forma de un aceite incoloro (90 %).
Etapa 4B: 2-(1-Am¡nomet¡l-c¡clohex¡l)-N-[1-(2.6-d¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-acetam¡da
El compuesto 4b se preparó según el procedimiento de la etapa 3B utilizando el intermedio 4a en lugar de la N-boc-D-fenilalanina. El producto en bruto protegido con boc se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2 %/DCM. A continuación, se diluyó el producto boc-protegido con DCM (3,0 ml) y se agitó con HCl 2 N en éter (4,95 ml, 9,9 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se trituró con DCM y se volvió a filtrar. El secado de la torta de filtración a presión reducida proporcionó 2-(1-aminometilciclohexil)-N-[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamide 4b en forma de un sólido de color blanco (83 %) (sal de HCl). CLEM (método 3) m/z 364,3 [MH+], tR = 14,41 min.
EJEMPLO 5
N-[1-(2,6-DIFLUORO-BENCIL)-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-IL]-3-PIRIDIN-4-IL-PROPIONAMIDA
Figure imgf000021_0002
Etapa 5A: N-[1-(2.6-D¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-3-p¡r¡d¡n-4-¡l-propIonam¡da
A 1f (0,700 g, 3,3 mmol) en una solución 1:1 de DCM (2,0 ml) y DMF (2,0 ml) se le añadió ácido 3-(4-piridinil)propanoico (0,755 g, 5,0 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,645 g, 5,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió HATU (1,60 g, 4,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se lavó con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) después se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida, obteniéndose un sólido de color blanco. El sólido se trituró con metanol y se filtró, obteniéndose N-[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-4-il-propionamida 5a en forma de un sólido de color blanco (44 %). CLEM (método 3) m/z 344,2 [Mh ], tR = 11,31 min. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 810,97 (s, 1H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,16 -7,28 (m, 4H), 5,64 (s, 2H), 2,91.(t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Otros compuestos preparados de acuerdo con este procedimiento son:
N-[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-3-il-propionamida, 5b, CLEM (método 3) m/z 344,2 [MH+], tR = 11,14 min;
3-(3-clorofenil)-N-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-propionamida, 5c, CLEM (método 3) m/z 359,2 [MH+ ], tR = 27,39 min. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 810,90 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,18 - 7,43 (m, 8H), 5,54 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H);
N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamida, 5d, CLEM (método 4) m/z 343,1 [MH+], tR = 2,15 min;
3-(3-clorofenil)-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}propanamida, 5e, CLEM (método 4) m/z 359,1 [MH+], tR = 2,27 min;
N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamida, 5f, CLEM (método 4) m/z 325,1 [MH+], tR = 2,16 min;
N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-(piridin-3-il)propanamida, 5g, CLEM (método 4) m/z 326,1 [MH+], tR = 1,49 min; y
(2S)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, 5h, CLEM (método 3) m/z 364,2 [MH+], tR = 18,07 min. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,10 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,16 - 7,23 (m, 7H), 5,63 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,23 -2,28 (m, 2H), 1,61 - 1,98 (m, 4H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EJEMPLO 6
3-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}-1-(PIRIDIN-3-ILMETIL)UREA
Figure imgf000022_0001
Etapa 6A: 3-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)urea
A 1f (0,030 g, 0,14 mmol) en agitación en DCM (0,5 ml) se le añadió piridina (0,055 g, 0,70 mmol) y trifosgeno (0,038 g, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo a 0 °C durante 30 minutos y después se añadió 3-(aminometil)piridina (0,075 g, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La purificación mediante HPLC preparativa-EM proporcionó 1-[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-3-ilmetil-urea 6a en forma de una sal de TFA (35 %). CLEM (método 5) m/z 345,1 [MH+], tR = 3,54 min.
Otros compuestos preparados de acuerdo con el procedimiento anterior son:
3-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1-(piridin-2-ilmetil)urea, 6b, CLEM (método 2) m/z 345,4 [MH+], tR = 2,72 min; y
3-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1-(piridin-4-ilmetil)urea, 6c, CLEM (método 5) m/z 345,1 [MH+], tR = 2,65 min.
EJEMPLO 7
ÉSTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO [1-(2,6-DIFLUORO-BENCIL)-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-IL]-CARBÁMICO
Figure imgf000023_0001
Etapa 7A: Éster bencílico del ácido [1-(2.6-d¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-carbám¡co
A la az¡da 1e (0.40 g. 1.5 mmol) en DMF (3.0 ml) se le añad¡ó alcohol bencíl¡co (0.486 g. 4.5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 24 horas. Tras el enfr¡am¡ento. la mezcla se d¡luyó con salmuera y se lavó con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna con gel de síl¡ce. eluyendo con MeOH al 2 %/DCM proporc¡onó éster bencíl¡co del ác¡do [1-(2.6-d¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-carbám¡co 7a (87%). CLEM (método 2) m/z 345.2 [MH+1. tR = 5.36 m¡n. RMN 1H (300 MHz. CDCh): 87.92 (s. 1H). 7.15 - 7.57 (m. 8H). 5.63 (s. 2H). 5.14 (s. 2H). EJEMPLO 8
[1-(2.6-DIFLUORO-BENCIL)-1H-[1.2.31TRIAZOL-4-IL1-DIMETIL-AMINA
Figure imgf000023_0002
Etapa 8A: [1-(2.6-D¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-d¡met¡l-am¡na
A 1f (1.5 g. 7.1 mmol) se le añad¡ó ác¡do acét¡co (20 ml). paraformaldehído (2.1 g. 71 mmol) y c¡anoboroh¡druro de sod¡o (1.4 g. 21.3 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La reacc¡ón se bas¡f¡có con NaOH 1 N acuoso m¡entras se ag¡taba en h¡elo y se lavó con DCM (3 x 200 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4). y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna con gel de síl¡ce. eluyendo con MeOH al 5 %/DCM TEA al 0.5 % proporc¡onó [1-(2.6-d¡fluorobenc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-d¡met¡l-am¡na 8a (35%). CLEM (método 3) m/z 239.2 [MH+1. tR = 15.82 m¡n. RMN 1H (300 MHz. CDCla): 88.03 (s. 1H). 7.42 (m. 1H). 6.96 - 7.04 (m. 2H). 5.64 (s. 2H). 3.21 (s. 6H).
Otros compuestos preparados ut¡l¡zando el proced¡m¡ento anter¡or son:
[1-(4-fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-d¡met¡l-am¡na. 8b, CLEM (método 4) m/z 221.1 [MH+1. tR = 1.82 m¡n;
[1-(3-fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-d¡met¡l-am¡na. 8c, CLEM (método 4) m/z 221.1 [MH+1. tR = 1.84 m¡n;
[1-(4-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-d¡met¡l-am¡na. 8d, ClEM (método 4) m/z 271.1 [MH+1. tR = 2.06 m¡n;
[1-benc¡l-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-d¡met¡l-am¡na. 8e, CLEM (método 4) m/z 203.1 [MH+1. tR = 1.77 m¡n; y
1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-W,W-d¡et¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-am¡na. 8f, CLEM (método 1) m/z 267.0 [MH+1. tR = 5.27 m¡n. RMN 1H (sal de HCl; 300 MHz. CDCla): 88.29 (s a. 1H). 7.41 (m. 1H). 7.00 (t. 2H). 5.68 (s. 2H). 3.60 (m. 4H). 1.28 (m. 6H).
EJEMPLO 9
1-[1-(2.6-DIFLUORO-BENCIL)-1H-[1.2.31TRIAZOL-4-IL1-4-METIL-PIPERAZINA
Figure imgf000023_0003
Etapa 9A: 1-[1-(2.6-D¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-4-met¡l-p¡peraz¡na
A 1f (0.030 g. 0.14 mmol) en una soluc¡ón 2:1 de tolueno (0.400 ml) y DMF (0.200 ml) se le añad¡ó clorh¡drato de mecloretam¡na (0.025 g. 0.13 mmol) y W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.072 mg. 0.56 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 12 horas. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC preparat¡va-EM proporc¡onó 1-[1-(2.6-d¡fluoro-benc¡l)-1H-[1.2.31tr¡azol-4-¡l1-4-met¡lp¡peraz¡na 9a en forma de una sal de TFA (30%). CLEM (método 2) m/z 294.3 [Mh+1. tR = 2.65 m¡n.
EJEMPLO 10
4-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}MORFOLINA
Figure imgf000024_0001
Etapa 10A: 4-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1,2.3-tr¡azol-4-¡l}morfol¡na
A una soluc¡ón de am¡na 1f (1.0 g) en aceton¡tr¡lo (20 ml) se le añad¡ó carbonato de potas¡o (2 g. en polvo) y 1-bromo-2-(2-bromometox¡)etano (1.3 g) y la reacc¡ón se calentó en un m¡croondas a 120 °C durante 1.5 h. Se añad¡ó 1-bromo-2-(2-bromoetox¡)etano (1.3 g) ad¡c¡onal y se calentó a 120 °C durante 1.5 h más. La mezcla se f¡ltró lavando con DCM y el f¡ltrado se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con acetato de et¡lo/hexano y después se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce eluyendo con acetona/hexano. obten¡éndose 4-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}morfol¡na 10a (495 mg) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. CLEM (método 1) m/z 280.9 [MH+]. tR = 4.14 m¡n. RMN 1H (300 MHz. CDCh): 87.36 (m. 1H). 6.96 (t.
2H). 6.79 (s. 1H). 5.53 (s. 2H). 3.82 (m. 4H). 3.16 (m. 4H).
Otros compuestos preparados ut¡l¡zando el proced¡m¡ento anter¡or son:
4-{1-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}morfol¡na. 10b, CLEM (método 2) m/z 263.1 [MH+]. tR= 1.79 m¡n; 4-{1-[(3-fluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}morfol¡na. 10c, CLEM (método 2) m/z 263.1 [MH+]. tR= 1.80 m¡n; 4-{1-[(4-tr¡fluoromet¡lfen¡l)met¡l]-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}morfol¡na. 10d, CLEM (método 2) m/z 313.1 [MH+]. tR= 2.02 m¡n;
4-(1-benc¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)morfol¡na. 10e, CLEM (método 2) m/z 245.2 [MH+]. tR= 1.74 m¡n; y
1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l]-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol. 10f, CLEM (método 1) m/z 265.0 [MH+]. tR = 5.11 m¡n. RMN 1H (300 MHz. CDCla): 87.35 (m. 1H). 6.96 (t. 2H). 6.71 (s. 1H). 5.51 (s. 2H). 3.27 (m. 4H). 1.92 (m. 4H). EJEMPLO 11
1-[(2.6-DIFLUOROFENIL)METIL]-N-METHYL-1H-1.2.3-TRIAZOL-4-AMINA
Figure imgf000024_0002
Etapa 11A: N-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}formam¡da
A una soluc¡ón de am¡na 1f (1.3 g) en aceton¡tr¡lo (12 ml) se le añad¡ó form¡ato de amon¡o (5 g) y después la reacc¡ón se calentó en un rec¡p¡ente cerrado hermét¡camente a 130 °C durante una noche. Se añad¡ó form¡ato de amon¡o ad¡c¡onal (2 g) y se cont¡nuó calentando a 130 °C durante 3 h. Después de enfr¡ar a t.a. y de concentrar. se añad¡ó agua y el sól¡do se f¡ltró lavando con agua para dar formam¡da 11a (1.22 g) en forma de un sól¡do de color blanco. CLEM (método 4) m/z 310.9 [MH+]. tR = 2.24 m¡n.
Etapa 11B: 1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-N-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-am¡na
A una soluc¡ón de formam¡da 11a (1.22 g) en THF (40 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de borano (18.5 ml. 1 M en THF) y la mezcla se ag¡tó a t.a. durante una noche. Se añad¡ó cu¡dadosamente metanol (20 ml) segu¡do de HCl (10 ml. acuoso 1 N) y se ag¡tó a t.a. durante una noche. La reacc¡ón se concentró. se d¡luyó con DCM y se lavó con NaOH (50 ml. acuoso 2 N) y agua. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o. se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con acetato de et¡lo/hexanos. obten¡éndose 1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l]-N-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-am¡na 11b (0.67 g) en forma de un sól¡do de color blanco. CLe M (método 4) m/z 225.0 [MH+]. tR = 2.03 m¡n.
EJEMPLO 12
N-{1-[(2.6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1.2.3-TRIAZOL-4-IL}ACETAMIDA
Figure imgf000025_0001
Etapa 12A: N-(1-rí2.6-dlfluorofenil)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)acetam¡da
A una suspensión de la amina 1f (1.0 g) en DCM (40 ml) se le añadió trietilamina (0.86 ml) seguido de cloruro de acetilo (0.37 ml) lentamente con enfriamiento en un baño de hielo. El calentamiento a t.a. y la concentración dieron la amida 12a en bruto. CLEM (método 4) m/z 252.9 [MH+]. tR = 1.95 min.
Otros compuestos preparados utilizando el procedimiento anterior son:
N-{1-[(3-fluorofen¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}acetam¡da, 12b, CLEM (método 4) m/z 235.1 [MH+]. tR = 1.70 min; N-{1-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}acetam¡da, 12c, CLEM (método 4) m/z 235.1 [MH+]. tR = 1.70 min; N-(1-{[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)acetam¡da, 12d, CLEM (método 4) m/z 285.1 [MH+]. tR = 1.92 min;
N-(1-benc¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)propanam¡da, 12e, CLEM (método 4) m/z 231.1 [MH+]. tR = 1.76 min; N-{1-[(3-fluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}propanam¡da. 12f, CLEM (método 4) m/z 249.1 [MH+]. tR = 1.81 min; y N-{1-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}propanam¡da, 12g, CLEM (método 4) m/z 249.1 [MH+]. tR = 1.81 min.
Figure imgf000025_0002
Etapa 12B: 1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-N-et¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-am¡na
A una suspensión de la amida 12a en bruto en THF (20 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en THF. 8.3 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 días. La reacción se inactivó mediante la adición de sal de Rochelle (acuosa saturada) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica se extrajo con HCl (1 N. acuoso) y se desechó la fase orgánica. La fase acuosa se basificó con NaOH (2 N. acuoso) a pH 8 y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. obteniéndose 1-[(2,6-dlfluorofen¡l)met¡l]-N-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-am¡na 12h en forma de un sólido de color blanco. CLEM (método 4) m/z 211.0 [MH+]. tR = 2.11 min.
EJEMPLO 13
2-({1-[(2.6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1.2.3-TRIAZOL-4-IL}AMINO)ETAN-1-OL
Figure imgf000025_0003
Etapa 13A: Acetato de ({1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}carbamo¡l)met¡lo
A una suspensión de la amina 1f (1.3 g) en DCM (40 ml) se le añadió trietilamina (1.1 ml) seguido de cloruro de acetoxiacetilo (0.73 ml) lentamente a t.a. y se agitó durante 1 h. Después de lavar con bicarbonato de sodio saturado y agua. se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. obteniéndose acetato de ({1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}carbamo¡l)met¡lo 13a (1.9 g) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (método 4) m/z 310.9 [MH+]. tR = 2.24 min.
Etapa 13B: 2-({1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}am¡no)etan-1-ol
A una suspensión de la amida 13a (1.9 g) en THF (40 ml) se le añadió una solución de borano (18.5 ml. 1 M en THF) y se sometió a reflujo durante 8 h. Se añadió cuidadosamente metanol (20 ml) seguido de HCl (6 N, acuoso) y la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. Después de enfriar la mezcla se concentró, se diluyó con DCM y se lavó con NaOH (50 ml, acuoso 2 N) y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos, obteniéndose 2-({1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}amino)etan-1-ol 13b (0,91 g) en forma de un sólido de color blanco. c Le M (método 4) m/z 254,9 [MH+], tR = 1,92 min.
EJEMPLO 14
1-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL) METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}PIRROLIDIN-2-ONA
Figure imgf000026_0001
Etapa 14A: 1-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2,3-tr¡azol-4-¡l}p¡rrol¡d¡n-2-ona
A una solución de la amina 1f (400 mg) en DCM (8 ml) se le añadió DIEA (0,41 ml) seguido de cloruro de 4-clorobutanoílo (0,23 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se secó y se añadió DMF (2 ml) y la reacción se secó de nuevo y se volvió a disolver en DMF. Se añadió NaH (169 mg, 60 % en aceite) con agitación y la reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Se añadió NaH adicional (60 mg, 60 % en aceite) y se calentó a 60 °C durante una noche de nuevo para completar la reacción. Se añadió DCM y cloruro de amonio y se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano proporcionó la lactama 1-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}pirrolidin-2-ona 14a (230 mg) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (método 1) m/z 279,1 [MH+], tR = 4,50 min. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 88,13 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,21 (ap qn, J = 7,4 Hz, 2H).
EJEMPLO 15
3-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}-1,3-OXAZOLIDIN-2-ONA
Figure imgf000026_0002
Ejemplo 15A: 3-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}-1.3-oxazol¡d¡n-2-ona
A una solución de la amina 13b en bruto (1,3 g, sin purificación) en DCM (100 ml) se le añadió trietilamina (1,8 ml), seguido de trifosgeno (0,65 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Se añadió trifosgeno adicional (0,06 g) y se agitó durante una noche. La reacción se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano proporcionó el carbamato 3-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1,3-oxazolidin-2-ona 15a (0,65 g) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (método 1) m/z 281,1 [MH+], tR = 4,36 min. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 87,91 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,23 (t, 2H).
EJEMPLO 16
1-{1-[(2,6-DIFLUOROFENIL)METIL]-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL}IMIDAZOLIDIN-2-ONA
Etapa 16A: 1-{1-[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}¡m¡dazol¡d¡n-2-ona
A una soluc¡ón de la am¡na 1f (5.0 g. 23.8 mmol) y la Boc-gl¡c¡na (5.0 g. 28.6 mmol) en DCM (40 ml) y DMF (40 ml) se le añad¡ó DIEA (6.2 ml) segu¡do de HATU (12.7 g) y la mezcla se ag¡tó a t.a. durante 3 días. La reacc¡ón se concentró para el¡m¡nar el DCM y después se añad¡ó un exceso de agua. El sól¡do se ret¡ró por f¡ltrac¡ón lavándolo con agua y se secó al vacío. obten¡éndose la am¡da en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (8.6 g). El producto am¡da se d¡solv¡ó en DCM (40 ml) y se añad¡ó HCl (4 M en d¡oxano. 40 ml) y se ag¡tó a t.a. durante 1 h. Se añad¡ó cu¡dadosamente NaOH (4 M acuoso) para bas¡f¡car y se añad¡ó DCM ad¡c¡onal. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. obten¡éndose la am¡na en bruto. La am¡na se d¡solv¡ó en THF (20 ml) y se añad¡ó borano (1 M en THF. 72 ml) y la soluc¡ón se calentó a 60 °C durante 16 h. A 60 °C con ag¡tac¡ón ráp¡da se añad¡ó cu¡dadosamente MeOH (20 ml). segu¡do cu¡dadosamente de HCl (4 M en d¡oxano. 35 ml) y después se somet¡ó a reflujo durante 1.5 h. La reacc¡ón se enfr¡ó. se concentró (se ret¡ró aprox¡madamente un 80 % de d¡solvente) y se añad¡ó éter para prec¡p¡tar la d¡am¡na en forma de la sal de HCl. El producto se f¡ltró bajo una comente de n¡trógeno lavando con éter y se secó por succ¡ón bajo una comente de n¡trógeno. obten¡éndose un sól¡do de color blanco (6.95 g. se asume la sal de d¡-HCl). La d¡am¡na (6.95 g) se d¡solv¡ó en DCM (200 ml) que contenía exceso de DIEA (15 ml) y se añad¡ó tr¡fosgeno (2.12 g en 50 ml de DCM) lentamente a t.a. Después de 1 h. la mezcla de reacc¡ón se lavó con HCl (1 M acuoso. 2 x 50 ml). NaOH (2 M acuoso. 50 ml). agua y salmuera. y se lavó secando sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. obten¡éndose un sól¡do de color blanco. El sól¡do se red¡solv¡ó en DCM (cant¡dad mín¡ma a d¡solver) y se prec¡p¡tó por ad¡c¡ón de éter. El sól¡do se ret¡ró por f¡ltrac¡ón lavando con éter. obten¡éndose 1 -{1 -[(2.6-dlfluorofen¡l)met¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l}¡m¡dazol¡d¡n-2-ona 16a (3.45 g) en forma de un sól¡do de color blanco. CLEM (método 1) m/z 280.0 [MH+]. tR = 3.42 m¡n. RMN 1H (300 MHz. CDCla): 87.95 (s. 1H). 7.50 (m. 1H). 7.18 (t. 2H). 7.07 (s. 1H). 5.62 (s. 2H). 3.87 (t. 2H). 3.43 (t. 2H).
EJEMPLO 17
PRUEBA DE ELECTROSHOCK MÁXIMO
Todos los exper¡mentos con modelos an¡males descr¡tos en el presente documento se real¡zaron en roedores macho (ratones alb¡nos Carworth Farms N.° 1 (CF-1). o ratas alb¡nas Sprague-Dawley). El alojam¡ento. la man¡pulac¡ón y la al¡mentac¡ón se ajustaron a las recomendac¡ones conten¡das en la "Guía para el cu¡dado y el uso de los an¡males de laborator¡o". Muchos de los s¡gu¡entes exper¡mentos fueron real¡zados por el Ant¡convulsant Screen¡ng Program (ASP) del Nat¡onal Inst¡tute of Neurolog¡cal D¡seases and Stroke. El Departamento de Salud y Serv¡c¡os Humanos ha ampl¡ado rec¡entemente el ámb¡to de apl¡cac¡ón del ASP para ¡nclu¡r las med¡das de lucha contra la expos¡c¡ón a agentes nerv¡osos.
La act¡v¡dad ant¡convuls¡va in vivo se m¡d¡ó med¡ante la prueba de electroshock máx¡mo (MES). Para estos exper¡mentos se ut¡l¡zaron ratones alb¡nos CF-1 machos adultos (18-25 g) o ratas Sprague-Dawley (100-150 g). Se adm¡n¡stró una comente alterna de 60 Hz (50 mA en ratones. 150 mA en ratas) durante 0.2 segundos med¡ante electrodos corneales que habían s¡do cebados con una soluc¡ón electrolít¡ca que contenía un anestés¡co de tetracaína HCl al 0.5 %. El cr¡ter¡o de valorac¡ón de la protecc¡ón contra las convuls¡ones ¡nduc¡das por la MES es la supres¡ón del componente extensor tón¡co de las extrem¡dades poster¡ores de la convuls¡ón. Se real¡zaron pruebas en ratones a d¡st¡ntos ¡ntervalos de t¡empo tras la adm¡n¡strac¡ón de dos¡s del compuesto de ensayo por vía ¡ntraper¡toneal. ut¡l¡zando un volumen de 0.01 ml/g en ratones. y en ratas con 0.04 ml/g (tanto ¡.p. como p.o.). Los compuestos enumerados en la tabla 1 se mostraron act¡vos a la dos¡s ún¡ca ¡nd¡cada. o con una DE50 s¡ se probaron dos¡s múlt¡ples (los datos son para ratones que rec¡b¡eron adm¡n¡strac¡ón ¡.p. y para ratas que rec¡b¡eron adm¡n¡strac¡ón p.o.). mpk = mg/kg).
T l 1
Figure imgf000027_0001
continuación
Figure imgf000028_0001
EJEMPLO 18
PRUEBA DE UMBRAL DE CONVULSIÓN CON METRAZOL SUBCUTÁNEO
Se pretrata a los animales con diversas dosis del compuesto de ensayo como para las pruebas de MES. La dosis de metrazol que induce convulsiones en el 97 % de los animales de control (85 mg/kg en ratones) se inyecta en un pliegue suelto de la piel en la línea media del cuello. Para minimizar el estrés, los animales se colocan en jaulas de aislamiento y se observan durante los 30 minutos siguientes para comprobar la presencia o ausencia de convulsiones. La observación continua permite determinar el tiempo hasta el efecto máximo (TPE) de cada fármaco. Se toma como criterio de valoración un episodio de espasmos clónicos, de una duración aproximada de 3-5 s, de las extremidades delanteras y/o traseras, las mandíbulas o las vibrisas. Los animales que no cumplen este criterio se consideran protegidos.
EJEMPLO 19
TOXICIDAD AGUDA - DETERIORO MOTOR MÍNIMO
Se vigila a los animales para detectar signos evidentes de una función neurológica o muscular deteriorada. En ratones, se utiliza la prueba de la barra rotatoria. Un ratón sin tratar, cuando se coloca en una barra que gira a una velocidad de 6 rpm, puede mantener su equilibrio durante largos períodos de tiempo. Los compuestos de ensayo se consideran tóxicos si el ratón se cae de esta barra rotatoria tres veces durante un periodo de 1 min. En ratas, el déficit motor mínimo se indicaba por ataxia (manifestada por una marcha anormal y descoordinada). Además de un mínimo deterioro motor, se observa a los animales para detectar otros signos anormales, incluida postura corporal anormal, temblores, hiperactividad, falta de comportamiento exploratorio o somnolencia. Se pueden elaborar curvas dosisrespuesta de toxicidad para determinar una dosis tóxica en el 50 % de los animales (DT50).
EJEMPLO 20
CONVULSIONES INDUCIDAS POR QUIMIOCONVULSIVOS
El compuesto de prueba se administra a una dosis igual o inferior a la DT50 y se prueba en el tiempo de efecto máximo (TPE) del metrazol s.c. Este ensayo mide la capacidad de la sustancia de ensayo para prevenir una convulsión clónica producida por la inyección s.c. de bicuculina (2,7 mg/kg) o picrotoxina (2,5 mg/kg). Después de la administración de bicuculina, Los ratones CF-1 se colocan en jaulas de aislamiento y se observan durante 30 minutos para detectar la presencia o ausencia de una convulsión; los que reciben picrotoxina se observan durante 45 minutos debido a la absorción más lenta de este convulsivo. Las convulsiones suelen consistir en un episodio de espasmos clónicos de las extremidades delanteras y traseras, mandíbulas y vibrisas. Las convulsiones clónicas inducidas por la bicuculina suelen ir seguidas de una extensión tónica de las extremidades traseras y de la muerte. El compuesto se considera protector si hubo ausencia de convulsiones durante todo el periodo de observación.
EJEMPLO 21
PRUEBA DE CRISIS CONVULSIVAS CLÓNICAS MÍNIMAS
Se pretrata a veinte ratones CF-1 con 30, 100 y 300 mg/kg de compuesto de prueba i.p. A distintos tiempos (0,25, 0,5, 1, 2 y 4 h) después del tratamiento, se administran gotas oculares de clorhidrato de tetracaína al 0,5 % a ratones individuales (cuatro en cada momento) y se les aplica una corriente suficiente (32 mA a 6 Hz durante 3 s) a través de electrodos corneales para provocar una convulsión psicomotriz. En general, esta convulsión se caracteriza por una fase clónica mínima, seguida de estereotipia y comportamientos automáticos descritos originalmente como similares al aura de los pacientes humanos con crisis parciales (Toman, Neurology, 1951. 1:444-460). Los animales que no muestran este comportamiento se consideran protegidos.
EJEMPLO 22
PRUEBA DE RATAS CON ACTIVACIÓN INDUCIDA DEL HIPOCAMPO (CRISIS CONVULSIVAS FOCALES)
Se implantan electrodos en el hipocampo de ratas anestesiadas, que luego se dejan recuperar durante 1 semana. Siguiendo el protocolo de activación inducida rápida (Lothman et al., Brain Res., 1994. 649:71-84), las ratas son estimuladas con 200 mA durante 10 s, 50 Hz, cada 30 minutos durante 6 h en días alternos hasta que se activaran por completo (4-5 días de estímulo). Después de 1 semana de reposo, los animales reciben el mismo estímulo eléctrico, que sirvieron como valor de referencia. Se pretrata a los animales con el compuesto de ensayo (mediante inyección i.p.) y después se les examina a diversos intervalos. En cada punto de tiempo, se registran la puntuación de las crisis de comportamiento y la duración después de la descarga. Las puntuaciones de las convulsiones conductuales se puntúan según los siguientes criterios (Racine, Electroencefalogr Clin Neurophysiol, 1972. 32(3):281-94): etapa 1 -clono bucal y facial; etapa 2 - etapa 1 más asentir con la cabeza; etapa 3 - etapa 2 más clono de la extremidad anterior; etapa 4 - etapa 3 más bipedestación, y etapa 5 - etapa 4 más bipedestación y caída repetida. El umbral de posdescarga (ADT) también puede medirse en la rata con activación inducida. El ADT se define como la corriente más baja a la que se produce una posdescarga de al menos 4 s. El día de la prueba, la ADT individual de cada rata se determina aumentando la intensidad de la corriente de forma escalonada hasta que la rata muestre una posdescarga electrográfica con una duración de al menos 4 s. La estimulación inicial se lleva a cabo a una intensidad de 20 pA con incrementos de 10 pA cada 1-2 minutos hasta que se provoque una posdescarga. Quince minutos después de la determinación del umbral prefármaco, se administra una dosis única de la sustancia de ensayo a 2 animales en un volumen de 0,04 ml/10 g de peso corporal. De este modo, los animales sirven como su propio control. Después se determina el ADT de la rata individual en diversos momentos (es decir, 0,25, 1,2 y 4 h) después de la administración del fármaco. Los resultados de este ensayo se presentan en la tabla 2.
T l 2
Figure imgf000029_0001
EJEMPLO 23
MODELO DE ESTALLIDO ESPONTÁNEO IN VITRO DE LA FARMACORRESISTENCIA
Tratamiento sistémico con kainato (KA): el tratamiento con KA consiste en múltiples inyecciones sistémicas de KA en un protocolo modificado como se ha descrito previamente (Hellier, et al., Epilepsy Research, 1998. 31:73-84). Se saca a las ratas Sprague Dawley de sus jaulas, se pesan y se colocan individualmente en tubos de plexiglás para realizar las inyecciones y el control. Las convulsiones se califican durante el experimento según la escala de Racine (Racine, Electroencefalogr Clin Neurophysiol, 1972. 32(3):281-94). Se administra el vehículo (solución salina al 0,9 %) o KA (5 mg/kg, i.p.) una vez cada hora hasta que los animales comienzan a mostrar comportamientos consistentes con las convulsiones de la etapa inicial (etapa 1-3). Una vez que el animal ha comenzado a convulsionar, se interrumpe la dosificación o se reduce a 2,5 mg/kg (i.p.) para ese animal hasta que se observe al menos una convulsión de estadio 4/5 por hora. Se registra el número y el estadio de las convulsiones hasta que el animal haya presentado convulsiones en estadio 4 o 5 durante 3,5 horas. Los animales que no tienen al menos una convulsión de estadio 4 o 5 por hora no se incluyen en el análisis. Después de 3,5 horas de control, las ratas reciben una inyección i.p. de solución salina al 0,9% (1-2 ml) para su hidratación y son devueltas a sus jaulas. Se obtiene la sección combinada de corteza entorrinal/hipocampo de las ratas bajo anestesia con pentobarbital (35 mg/kg). Tras una rápida decapitación, se extraen los cerebros y se colocan durante un minuto en una solución de Ringer enfriada con hielo y oxigenada (95 % O2/5 % CO2) que contiene, (en mM): sacarosa (125,0), KCl (3,0), NaH2PO4 (1,2), MgSO4 (2,0), NaHCO3 (26,0), glucosa (10,0), y CaCl2 (2,0) (Scharfman, J Neurophysiol, 1997. 78(2):1082-95). A continuación, los cerebros se bloquean y se pegan, con la corteza hacia abajo, a la pinza de un vibrátomo. Se toman secciones horizontales (400 pm) que contienen la corteza entorrinal y el hipocampo y se colocan en una cámara de retención durante al menos una hora antes de comenzar el registro. La solución de Ringer oxigenada en la cámara de retención, y para el registro, tiene NaCl (126 mM) en lugar de sacarosa, pH = 7,4 y osmolaridad de 300-310 mOsm.
Los registros de potencial de campo extracelular (a 31 ± 1 °C) se realizan en la capa II de la corteza entorrinal medial (mEC) con electrodos de vidrio de borosilicato (3-6 MQ) llenos de solución Ringer normal o NaCl 3 M. Se utiliza un electrodo de estimulación bipolar concéntrico colocado en el haz angular para provocar respuestas de potencial de campo. Las señales se filtran a 3 kHz, se muestrean a 10 kHz, y se adquieren para su almacenamiento en el ordenador utilizando un convertidor AD Digidata 1440A (Axon Instruments). Se determinan las curvas de entrada/salida del estímulo (I/O) para establecer respuestas de base estables y para determinar las respuestas umbrales y máximas. Los pulsos de tensión de 1-20 V se activan mediante una unidad de aislamiento de estímulos. Solo se aceptan los cortes que generan respuestas de E/S estables a lo largo del período de registro de referencia. A continuación, se cambia la solución extracelular a una que contiene KCl 6 mM y Mg2+ 0,1 mM para provocar una actividad de ráfaga electrográfica espontánea (SB).
Los resultados obtenidos con la sustancia en investigación se comparan con los resultados obtenidos con las sustancias "tradicionales" (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina) y anticonvulsivos "no tradicionales" (por ejemplo, retigabina). Las variables dependientes que se miden son la frecuencia y la duración de los estallidos en presencia y en ausencia de FAE. Los compuestos (100 j M) que bloquean sustancialmente el estallido espontáneo a esta concentración se consideran eficaces. Los resultados se comparan mediante la prueba de la t de Student y la significación estadística se define como p < 0,05.
EJEMPLO 24
MODELO DE RATA CON ESTIMULACIÓN INDUCIDA DE LA AMÍGDALA RESISTENTE A LA LAMOTRIGINA (LTG)
Se implanta estereotácticamente a dos grupos de ratas Sprague Dawley macho (tratadas con LTG y con vehículo, n = 8-10 ratas/grupo) (250-300 g) un electrodo en la amígdala izquierda (Ap 5,7 mm, ML 4,5, DV 2,0 desde el cero intraaural) bajo anestesia de ketamina-xilazina. A continuación, se deja que los animales se recuperen durante una semana antes de empezar la activación inducida (Postma et al., Epilepsia, 2000. 41:1514-21). Una hora antes de la estimulación de activación inducida, las ratas reciben una sola dosis i.p. de vehículo (metilcelulosa (MC) al 0,5 %) o LTG (5 mg/kg en MC al 0,5%). El procedimiento de activación inducida consiste en administrar un estímulo de 200 jAmp (supralumbral) diariamente hasta que todos los animales de ambos grupos de tratamiento muestren convulsiones consistentes de fase 4 o 5, según la escala de valoración de Racine. Una semana después de activar de manera inducida a todos los animales, estos reciben una dosis de exposición de LTG (15 mg/kg, i.p.) antes de ser estimulada para confirmar la sensibilidad a la LTG de los animales de control tratados con vehículo, así como la resistencia a la LTG del grupo tratado con LTG. A continuación, se deja pasar un periodo de reposo farmacológico de 3 días. En el día 3 del reposo farmacológico, se preestimula a los animales para garantizar la recuperación de la convulsión por activación inducida. El día 4, se expone a las ratas de ambos grupos de tratamiento a una sola dosis de un FAE en investigación (la dosis que produjo un deterioro motor mínimo (MMI)). Posteriormente se expone a ratas en ambos grupos de tratamiento al estímulo de activación inducida en el TPE predeterminado del FAE en investigación. Cuando se observa que un tratamiento farmacológico reduce significativamente la puntuación de las convulsiones y disminuye el número de casos después de la descarga, puede realizarse un estudio de dosis-respuesta. Para este estudio, la capacidad de una sustancia candidata para reducir la duración de la descarga posterior (ADD) y la gravedad de las convulsiones se cuantifica variando la dosis entre 0 y 100 % de efecto. Los resultados se expresan como el número de animales protegidos (es decir, que no muestran una convulsión límbica secundariamente generalizada) sobre el número de animales probados. La puntuación de las convulsiones se analiza mediante la prueba U de Mann-Whitney y el TDA (+E.E.M.) se analiza mediante la prueba de la t de Student, y p < 0,05 determinado como estadísticamente significativo. A continuación se calcula la mediana de la dosis eficaz y el intervalo de confianza del 95 % mediante un análisis probit.
EJEMPLO 25
CRISIS CONVULSIVAS FOCALES EN RATONES CON ACTIVACIÓN INDUCIDA CORNEAL
Se somete a activación inducida a ratones CF-1 macho adultos (n = 8 por grupo, 18-25 g) con un criterio de 5 crisis convulsivas secundariamente generalizadas (estadio de Racine 4 o 5, según el protocolo de activación inducida corneal descrito anteriormente (Rowley et al., Epilepsy Res, 2010. 92(2-3): 163-69; Matagne et al., Epilepsy Res, 1998.
31(1):59-71). Dos veces al día, se aplica una solución de clorhidrato de tetracaína al 0,5 % en cada ojo y se estimula el nervio óptico mediante electrodos corneales (3 mA, 60 Hz, 3 segundos). Después de recibir estímulos corneales dos veces al día, los ratones CF-1 suelen alcanzar la primera convulsión de estadio 5 entre los días 10 y 14 aproximadamente. Las estimulaciones dos veces al día continúan para cada ratón hasta que ese ratón haya alcanzado el criterio de 5 convulsiones consecutivas de estadio 5, por lo que se considera "totalmente inducida". A continuación, los ratones totalmente inducidos se estimulan cada 3 días hasta que todos los demás ratones del grupo alcanzan el criterio de 5 convulsiones consecutivas del estadio 5. Las pruebas de los compuestos en investigación comienzan al menos 5-7 días después de recibir la última estimulación. Para los estudios de identificación, se administran 100 mg/kg del compuesto de prueba por vía intravenosa a cinco grupos de 4 ratones completamente inducidos por grupo. A continuación, los ratones de cada grupo se someten a pruebas en distintos momentos (0,25, 0,5, 1, 2, 4 horas) tras la administración del fármaco. Los ratones que muestran una puntuación de convulsiones < 3 se consideran protegidos. El punto de tiempo con más animales protegidos se considera el tiempo de efecto máximo (TPE) del compuesto en investigación. También se pueden realizar estudios de diferenciación cuantitativa en el TPE. Se evalúan al menos 3 dosis, suficientes para producir entre un 0 % y un 100% de protección, según lo determinado previamente en los estudios de identificación descritos anteriormente, en grupos de 8-10 ratones totalmente inducidos. Después de la prueba, los animales con activación inducida corneal se devuelven a sus jaulas y se deja transcurrir un periodo de reposo farmacológico de cualquier compuesto en investigación de al menos 3-4 días tras la prueba. La capacidad de un fármaco en investigación para bloquear la convulsión conductual totalmente inducida sugiere una actividad contra las convulsiones parciales secundariamente generalizadas. Para cuantificar la protección en el modelo de activación inducida corneal, se calculan la dosis eficaz con la que un 50 % de los ratones están protegidos (DE50), el intervalo de confianza al 95 % (I.C. 95 %) y la pendiente E.E.M mediante un análisis probit.
EJEMPLO 26
MODELO DE RATA CON PILOCARPINA
Se evalúa la capacidad de los compuestos para detener el estado epiléptico convulsivo (EE) inducido por pilocarpina. Para identificar las dosis del fármaco a utilizar en las pruebas de EE, se evalúa el deterioro motor agudo tras la administración intraperitoneal (i.p.) de dosis, comenzando a 100 y 300 mg/kg. Se evalúa la toxicidad aguda en ratas Sprague Dawley individuales en varios momentos tras la administración de los compuestos de prueba. Los resultados obtenidos en este estudio inicial determinan si es necesario ajustar la dosis. El comportamiento de los animales se observa atentamente y se registra durante un periodo de cuatro horas. De forma habitual, en esta prueba aguda se emplea un número mínimo de cuatro ratas, dos por dosis.
Para determinar si la sustancia de ensayo puede detener el estado agudo inducido por la pilocarpina, se realiza una prueba inicial de eficacia cualitativa. Se administra una dosis de exposición de pilocarpina (50 mg/kg) por vía i.p. y se observa a los animales hasta que se produzca la primera crisis epiléptica (por ejemplo, estadio 3, 4 o 5) convulsiva (tiempo cero). La gravedad de las convulsiones se determina mediante la escala de Racine. En este punto, se administra una dosis mínimamente tóxica del fármaco candidato a un grupo de 8 ratas albinas Sprague Dawley macho (150-180 g) por la vía de administración i.p. La eficacia se define por la capacidad de un fármaco en investigación para detener la expresión ulterior de las crisis convulsivas inducidas por la pilocarpina (por ejemplo, estadio 3, 4 o 5). Los compuestos que posean una protección significativa en el tiempo cero (tiempo desde el primer estadio 3, 4 o 5 de la convulsión) pueden proceder a una evaluación adicional en el modelo de estado sostenido. En esta prueba, el fármaco en investigación se administra 30 minutos después de la primera crisis convulsiva observada. Esta es una prueba más intensa de la capacidad del candidato para detener el estado inducido. Los compuestos que posean una actividad significativa pueden adelantarse para su cuantificación, en la que se determinan la DE50 y la DT50 y los correspondientes intervalos de confianza del 95 %. En el estudio de cuantificación se utilizan un mínimo de 4 dosis con al menos 8 ratas por dosis.
Los compuestos de la Tabla 3 se probaron en el ensayo de pilocarpina (evaluación inicial de eficacia cualitativa) y mostraron actividad a la dosis mostrada cuando se administraron después del inicio de la convulsión (mpk = mg/kg).
T l
Figure imgf000031_0001
EJEMPLO 27
RATONES SUSCEPTIBLES A LAS CONVULSIONES AUDIÓGENAS (AGS)
En este estudio se utilizan ratones machos y hembras susceptibles de sufrir convulsiones audiógenas (18-25 g). Para cada prueba de detección, se trata a grupos con 8 ratones cada uno por vía i.p. con diversas dosis del compuesto en investigación. En el momento del efecto máximo determinado en la prueba de MES (en ratones CF-1), se colocan ratones individuales en un frasco redondo de plexiglás (diámetro, 15 cm; altura, 18 cm) y se exponen a un estímulo sonoro de 110 decibelios (11 kHz) emitido durante 20 s. Los ratones se observan durante 25 segundos para comprobar la presencia o ausencia de extensión tónica de las extremidades posteriores. Los ratones que no muestran una extensión tónica de las extremidades traseras se consideran protegidos. La gravedad de una convulsión también puede cuantificarse asignando una puntuación numérica a la respuesta observada, por ejemplo, sin respuesta - 0; correr sin control durante <10 segundos -1 ; correr sin control durante >10 segundos - 2; crisis clónica - 3; extensión de las extremidades delanteras/flexión de las extremidades traseras - 4; crisis tónica - 5. La capacidad de una sustancia de ensayo para bloquear las convulsiones audiógenas puede cuantificarse mediante los resultados recogidos de diferentes dosis con una protección entre el 0 % y el 100 % utilizada para calcular una DE50. Se cuantifica la actividad anticonvulsiva de las sustancias de ensayo que ofrecen protección en este modelo y se calcula la DE50 y el intervalo de confianza del 95 % mediante un análisis probit.
EJEMPLO 28
MODELO DE RATA CON SOMÁN
Se prepara quirúrgicamente a las ratas con electrodos corticales para registrar la actividad electroencefalográfica (EEG) una semana antes de la prueba. En el día de la prueba, se conecta a los animales al equipo de grabación y se registra el EEG de manera continua. Después de la grabación inicial, se pretrata a los animales con la oxima HI-6 (125 mg/kg, i.p.) para reducir los efectos letales inmediatos de la exposición a agentes nerviosos. Treinta minutos después de la administración de HI-6 , se expone a los animales a 180 pg/kg (s.c.) del agente nervioso somán y 1 min después se les administro 2,0 mg/kg metil nitrato de atropina (i.m.). Este régimen de tratamiento provoca una actividad convulsiva continua en los 5-8 minutos posteriores a la exposición al somán en el 100 % de los animales probados. Tanto el EEG como las técnicas neuropatológicas se utilizan para evaluar la eficacia del tratamiento anticonvulsivo. En tiempos de retardo del tratamiento progresivamente más largos (5 min, 20 min o 40 min) después de la aparición de la convulsión, se administran a los animales contramedidas médicas estándar (0,45 mg/kg de sulfato de atropina mezclado con 25 mg/kg de 2-PAM, 2,2 mg/kg de diazepam) junto con el fármaco de prueba adjunto. Se determinan las curvas dosis-efecto de la eficacia anticonvulsiva.
EJEMPLO 29
ENSAYO DE TEMBLOR INDUCIDO POR HARMALINA
El ensayo de temblor inducido por harmalina es el principal modelo preclínico de temblor inducido. En este estudio se utilizaron ratones ICR macho (10 semanas de edad). Los ratones se alojaron en grupos en jaulas para ratones ventiladas OPTI. Todos los animales se mantuvieron alojados en grupos durante la duración del estudio. Se aclimató a todos los ratones a la sala de colonias durante al menos una semana antes de la prueba. Durante el periodo de aclimatación, se examinó regularmente a los ratones, se les manipuló y se les pesó para garantizar su adecuada salud y aptitud. Se mantuvo a los ratones con un ciclo de luz/oscuridad de 12/12. La temperatura ambiente se mantuvo entre 20 y 23 °C con una humedad relativa mantenida entre el 30 % y el 70 %. Se proporcionó comida y agua a voluntad durante todo el estudio. En cada ensayo, se asignó a los animales de manera aleatoria a los diferentes grupos de tratamiento.
En cada grupo se analizó a diez ratones. Todos los compuestos se administraron por vía oral a un volumen de dosis de 10 ml/kg.
Se preparó harmalina (30 mg/kg) en solución salina estéril y se administró por vía subcutánea.
El propranolol HCl (10 mg/kg) se disolvió en solución salina estéril y se administró i.p. 20 minutos antes de administrar la harmalina.
Los compuestos de ensayo se suspendieron en metilcelulosa al 0,5 % y se administraron por vía i.p. 20 minutos antes de administrar la harmalina.
Los ratones alojados en grupos fueron llevados a la sala de experimentación para su aclimatación durante al menos 1 hora antes de la prueba. Se inyectó a los ratones vehículo estéril, propranolol o el compuesto de prueba y se colocaron en jaulas separadas durante 20 minutos, tras lo cual se inyectó harmalina (30 mg/kg) a los ratones y se les colocó dentro de la cámara del Tremor Monitor (San Diego Instruments, SDI) durante un periodo de aclimatación de 10 minutos. Después de la habituación, se midió la actividad de temblor de los ratones durante aproximadamente 8 minutos. Las frecuencias registradas (1-64 Hz) de la actividad y el número de eventos de temblor fueron capturados electrónicamente.
Los datos se analizaron con el software tremor monitor (San Diego Instruments) en un proceso de dos partes. Utilizando una Transformada Rápida de Fourier (FFT), se proporciona una salida que muestra el porcentaje de actividad (energía) registrado en cada frecuencia. Se elige una frecuencia central de actividad entre 14 -15 Hz, junto con un ancho de banda de 10 Hz. Utilizando estos parámetros, los eventos de temblor se tabularon como eventos cortos, largos y totales. Un evento largo se define como de más de 0,5 segundos de duración, y un evento corto como de entre 0,3 y 0,5 segundos de duración.
Los datos se analizaron mediante un análisis de la varianza (ANOVA) seguido de un análisis a posteriori de Fisher PLSD. Un efecto se consideró significativo si p < 0,05. Los valores atípicos estadísticos que estaban por encima o por debajo de 2 desviaciones estándar de la media en cualquiera de las tres medidas (eventos de temblor cortos, largos o totales) se eliminaron del análisis final.
Los compuestos enumerados en la tabla 4 se probaron en el ensayo de la harmalina y mostraron reducciones significativas de los temblores totales a las dosis orales señaladas (mpk = mg/kg).
Tabla 4
Figure imgf000033_0001

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura (A):
Figure imgf000034_0001
o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
R1 es H o alquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-4, -C(=O)OR4, -C(=O)-alcano C1-6 diil-NH2, -C(=O)NR5R5 o -C(=O)Ra, en donde dicho alcano C1-6 diilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, fenilo, -OH, -Oalquilo C1-4, 4-hidroxi-fenilo, imidazolilo, ciclohexilo e indolilo;
o R1 y R2 tomados junto con el N al que están unidos, forman un heterociclo no aromático de 5-6 miembros, en donde el heterociclo no aromático de 5-6 miembros puede estar sustituido con 0-3 R4;
R3 en cada aparición es Cl, F, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 o trifluorometilo;
R4 es, en cada aparición, alquilo C1-4;
R5 en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-4;
R6 es alquilo C1-4, heterociclo no aromático de 5-6 miembros o heterocicloalquilo C1.4 de 5-6 miembros, en donde el heterocicloalquilo C1-4 de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con OH, Cl, F, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 o trifluorometilo; y
n es 0-3; preferentemente en donde n es 1 o n es 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C1-4.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquilo C1-4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5 o -C(=O)R6.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -C(=O)-alcano C1-6 diil-NH2, en donde dicho alcano C1-6 diilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, fenilo, -OH, -Oalquilo C1-4, 4-hidroxi-fenilo, ciclohexilo, imidazolilo e indolilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son alquilo C1-4.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R3 es Cl, F o trifluorometilo; o
R3 es alquilo C1-4 u -Oalquilo C1-4.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n = 1 o 2 y R3 es F.
9. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un heterociclo y el compuesto tiene la siguiente estructura (B):
Figure imgf000035_0001
10. El compuesto de la reivindicación 9 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
n es 1 y R3 es preferentemente F; o
n es 2 y R3 en cada aparición es preferentemente F.
11. El compuesto de la reivindicación 9 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, trifluorometilo o Cl.
12. El compuesto de la reivindicación 9 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el heterociclo formado por R1 y R2 tomados juntos es piperidina; o
el heterociclo formado por R1 y R2 tomados juntos es morfolina; o
el heterociclo formado por R1 y R2 tomados juntos es piperazina, oxazolidina o pirrolidina.
13. El compuesto de la reivindicación 9 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es metilo o etilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es uno de los siguientes compuestos o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamida;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamida;
(3S)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-carboxamida;
(3R)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-carboxamida;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-metoxipropanamida;
(2R)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-hidroxipropanamida;
N-[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-piridin-3-il-propionamida;
3- (3-clorofenil)-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}propanamida;
(2S)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida;
[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amina;
[1-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amina;
4- {1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolina;
1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-4-(pirrolidin-1-il)-1H-1,2,3-triazol;
1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-N-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amina;
1- [(2,6-dlfluorofenil)metil]-N-etil-1H-1,2,3-triazol-4-amina;
2- ({1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}amino)etan-1-ol;
1-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}pirrolidin-2-ona; o
3- {1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1,3-oxazolidin-2-ona; o
1-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}imidazolidin-2-ona.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es uno de los siguientes compuestos o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(2S)-2-amino-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-3-fenilpropanamida;
(3R)-N-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolin-3-carboxamida;
[1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetil-amina;
4- {1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolina; o
1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-4-(pirrolidin-1-il)-1H-1,2,3-triazol.
16. El compuesto de la reivindicación 1 o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es [1-(2,6-difluoro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-dimetilamina.
17. El compuesto de la reivindicación 1 o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es 4-{1-[(2,6-dlfluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}morfolina.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la reivindicación 18, para su uso en un método de tratamiento de una afección neurológica.
20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o un estereoisómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la reivindicación 18, para su uso en un método de tratamiento del temblor esencial, la epilepsia, estado epiléptico o exposición a un agente nervioso, preferentemente temblor esencial.
ES16703250T 2015-01-30 2016-01-29 Triazoles sustituidos y métodos relacionados con los mismos Active ES2905878T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562110415P 2015-01-30 2015-01-30
US201562259314P 2015-11-24 2015-11-24
PCT/US2016/015740 WO2016123533A1 (en) 2015-01-30 2016-01-29 Substituted triazoles and methods relating thereto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2905878T3 true ES2905878T3 (es) 2022-04-12

Family

ID=55305123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16703250T Active ES2905878T3 (es) 2015-01-30 2016-01-29 Triazoles sustituidos y métodos relacionados con los mismos

Country Status (22)

Country Link
US (4) US9718789B2 (es)
EP (1) EP3250563B1 (es)
JP (1) JP6728198B2 (es)
KR (1) KR102575601B1 (es)
CN (1) CN107406420B (es)
AU (1) AU2016211292B2 (es)
BR (1) BR112017016488A2 (es)
CA (1) CA2975474C (es)
CY (1) CY1125082T1 (es)
DK (1) DK3250563T3 (es)
ES (1) ES2905878T3 (es)
HR (1) HRP20220327T1 (es)
HU (1) HUE058156T2 (es)
IL (1) IL253705B (es)
LT (1) LT3250563T (es)
MX (1) MX2017009824A (es)
PL (1) PL3250563T3 (es)
PT (1) PT3250563T (es)
RS (1) RS62862B1 (es)
RU (1) RU2718049C2 (es)
SI (1) SI3250563T1 (es)
WO (1) WO2016123533A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE040489T2 (hu) 2014-06-03 2019-03-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pirazolvegyületek és alkalmazásuk t-típusú kalciumcsatorna-blokkolókként
US10246426B2 (en) 2014-09-15 2019-04-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as T-type calcium channel blockers
CN107406420B (zh) 2015-01-30 2020-11-06 纽罗克里生物科学有限公司 取代的三唑及与其相关的方法
BR112019011208A2 (pt) 2016-12-16 2019-10-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd combinação farmacêutica, composição farmacêutica, e, kit de partes.
CN110234622B (zh) 2017-02-06 2023-07-04 爱杜西亚药品有限公司 用于合成1-芳基-1-三氟甲基环丙烷的新颖方法
KR102298546B1 (ko) * 2018-10-18 2021-09-08 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 n-(이소프로필-트리아졸릴)피리디닐)-헤테로아릴-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
CN110669017B (zh) * 2019-10-11 2023-08-04 成都麻沸散医药科技有限公司 多取代三唑甲酸酯类衍生物及其用途
CN115974799A (zh) * 2021-10-14 2023-04-18 成都百裕制药股份有限公司 氨基甲酸酯取代的醇衍生物及其在医药上的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL50699A0 (en) 1975-10-28 1976-12-31 Ici America Inc Triazole derivatives
TW513301B (en) * 1999-03-01 2002-12-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for treatment of neuropathic pain and affective and attention disorders
AR041268A1 (es) * 2002-09-19 2005-05-11 Solvay Pharm Bv Derivados de la 1h -1,2,4- triazol-3-carboxamida que tienen actividad agonista, agonista parcial, agonista inversa o antagonista del receptor cb 1 de cannabinoide y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1829867A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
EP1921071A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1921073A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
GB0722077D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
US8742097B2 (en) 2010-11-09 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Triazole compounds I
EP2752411A1 (en) * 2013-01-07 2014-07-09 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 1,2,3-triazole-4-amine derivatives for the treatment of sigma receptor related diseases and disorders
CN107406420B (zh) 2015-01-30 2020-11-06 纽罗克里生物科学有限公司 取代的三唑及与其相关的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20200399229A1 (en) 2020-12-24
CY1125082T1 (el) 2023-06-09
CN107406420A (zh) 2017-11-28
JP6728198B2 (ja) 2020-07-22
KR102575601B1 (ko) 2023-09-05
IL253705A0 (en) 2017-09-28
WO2016123533A1 (en) 2016-08-04
AU2016211292B2 (en) 2020-05-07
SI3250563T1 (sl) 2022-04-29
CA2975474C (en) 2023-06-13
IL253705B (en) 2020-09-30
US9718789B2 (en) 2017-08-01
AU2016211292A1 (en) 2017-08-24
US11021449B2 (en) 2021-06-01
EP3250563B1 (en) 2022-01-12
DK3250563T3 (da) 2022-01-31
US20190169137A1 (en) 2019-06-06
PT3250563T (pt) 2022-02-09
CN107406420B (zh) 2020-11-06
CA2975474A1 (en) 2016-08-04
BR112017016488A2 (pt) 2018-04-10
US10738017B2 (en) 2020-08-11
RU2017130474A (ru) 2019-02-28
RU2718049C2 (ru) 2020-03-30
RU2017130474A3 (es) 2019-06-11
HUE058156T2 (hu) 2022-07-28
LT3250563T (lt) 2022-04-11
US20170349558A1 (en) 2017-12-07
JP2018503661A (ja) 2018-02-08
EP3250563A1 (en) 2017-12-06
PL3250563T3 (pl) 2022-05-02
US10138214B2 (en) 2018-11-27
US20160221968A1 (en) 2016-08-04
MX2017009824A (es) 2017-11-02
KR20170106470A (ko) 2017-09-20
NZ734260A (en) 2024-01-26
RS62862B1 (sr) 2022-02-28
HRP20220327T1 (hr) 2022-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2905878T3 (es) Triazoles sustituidos y métodos relacionados con los mismos
US10940152B2 (en) Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CA2685858A1 (en) Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
ES2238316T3 (es) Uso de derivados de carbonilamino contra trastornos del snc.
JP2002515050A (ja) ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合尿素およびカルバメート
CA3215210A1 (en) Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
BR112018067663B1 (pt) Compostos derivados de sulfamato, seus usos e composição farmacêutica
CN113045487A (zh) 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
US20200181067A1 (en) Fluorinated amide derivatives and their uses as therapeutic agents
JPWO2004080965A1 (ja) ニューロペプチドｆｆ受容体拮抗剤
WO2023192675A1 (en) T-type calcium channel modulators comprising an azaspirononane core and methods of use thereof
WO2023192664A2 (en) T-type calcium channel modulators comprising a diazaspiroheptane core and methods of use thereof
US20240025852A1 (en) T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
JPS59231057A (ja) カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
WO2023225601A2 (en) Ripk2 and nod inhibitors
WO2023133457A1 (en) Novel kalirin inhibitors for regulation of synaptic plasticity and neuropathic pain treatment
JPH06184144A (ja) 環式誘導体および神経精神病治療薬
WO2009079763A1 (en) Fluorinated aryl amide compounds
BR112018012298B1 (pt) Compostos de sulfonamida, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo
Ward The Development of Exogenous Anticonvulsants and Endogenous Uracil-Based Antiepileptic Agents