KR20170106470A - 치환된 트리아졸 및 이와 관련된 방법 - Google Patents

치환된 트리아졸 및 이와 관련된 방법 Download PDF

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Abstract

다양한 신경계 장애의 치료에서 유용성을 갖는 치환된 1,2,3-트리아졸 화합물이 개시된다. 본원에 제공된 화합물은 하기 일반 구조를 가지며 그의 입체이성질체, 에스테르, 용매화물 및 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00030

여기서 R1, R2, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에 제공된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 장애를 치료하기 위한 그의 사용에 관한 방법이 또한 개시된다.

Description

치환된 트리아졸 및 이와 관련된 방법
본 개시내용은 일반적으로 치환된 1,2,3-트리아졸 화합물, 그의 제조에 사용되는 방법 및 중간체, 그를 함유하는 조성물, 및 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에의 이러한 화합물의 투여에 의한 신경계 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본태성 진전 (ET)은 더 흔한 진전 장애 중 하나이고 더 흔한 신경계 질환 중 하나이다. 질환이 종종 "양성"이라고 불리긴 하지만, 이 체위성 및/또는 운동성 진전은 빈번하게 일상적인 작업 예컨대 글쓰기, 붓기 및 먹기의 어려움을 야기한다. ET는 간질의 유병률과 대등하고 파킨슨병 및 알츠하이머병 둘 다보다 더 큰 유병률을 갖는다. ET의 발생률은 연령 증가에 따라 상승하고 ET의 가족력은 질환의 더 이른 개시와 관련된 것으로 보인다. 이 장애의 약리학적 치료는 가변적인 유효성, 부작용의 발생 및 질환의 병리생리상태에 대한 이해의 부족 때문에 제한된다.
ET는 진동수 범위 4 내지 12 Hz를 갖는 체위성 및/또는 운동성 진전을 특징으로 하는 가변적인 임상적 발현을 갖는다. 진전 진동수는 일반적으로 시간이 경과함에 따라 감소하지만 진폭은 증가한다. 환자의 대략 90%는 그의 상지에서 진전을 갖고, 30%는 머리 진전, 20%는 음성 진전, 10%는 얼굴 또는 턱 진전 및 10%는 하체 진전을 갖는다. 추가적으로, 최근 연구는 정상 대조군에 비교하여 ET 환자에서 더 높은 비율의 경미한 인지 변화, 우울증, 불안, 사회 공포증 및 후각 및 청력 결손을 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [Zesiewicz et al., Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2010:6, 401-408] 참조).
ET의 관리에서 가장 오래된 항-진전유발 작용제는 에탄올이다. 약간의 유익한 효과를 보여주는 반면에, 이 요법은 장기 에탄올 사용으로 인한 중독 문제와 심각한 결점 때문에 비실용적이다 (예를 들어, 문헌 [Iseri et al., Neuropharmacology, 2011, 61:715-723] 참조).
많은 의약이 시험되었을지라도, ET의 약리학적 치료는 최적이 아니다. 2개 의약이 1차 치료로 간주된다: 유일하게 FDA의 승인을 받은 ET를 위한 작용제이자 비선택적 베타 차단제인, 프로프라놀롤; 및 항간질 약물인 프리미돈. 프로프라놀롤에 대한 기관지수축, 서맥, 저혈압, 우울증 및 피로 및 프리미돈에 대한 진정, 어지럼증, 피로, 오심 및 우울증을 포함하는 부작용에 더하여 (예를 들어, 문헌 [Abboud et al., Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2011 78:12:821-828] 참조), 어떠한 약물도 진전 수준을 무증상 수준으로 감소시키지 않았으며 질환을 갖는 환자의 약 절반 초과에서 효과적이지도 않았다.
상기 언급된 ET를 위한 1차 치료 뿐만 아니라, 최근 10년에 걸쳐, 여러 다른 요법들이 연구된 바 있으며 그 중 대부분은 ET를 위해 용도 변경된 더 오래된 약물, 예컨대 항간질제, 가바펜틴, 토피라메이트, 조니사미드, 레비티라세탐, 페노바르비탈, 프레가발린 및 라코사미드; 칼슘 길항제 플루나리진 및 니카르핀; 벤조디아제핀 예컨대 알프라졸람; 항우울제 미르타자핀; 및 작용제 예컨대 소듐 옥시베이트, T-2000 및 1-옥탄올이다. 추가의 보툴리눔 독소 주사는 여러 소규모 연구의 대상이었고, 난치성 머리 및 음성 진전에 유용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Shill, Clinical Medicine: Therapeutics (2009) 1: 613-620, Sadeghi et al., Drugs 2010; 70(17):2215-2228] 참조).
외과적 절차는 또한 중증 및 불응성 ET를 위한 치료를 제공할 수 있다. 복측 중간 시상의 뇌심부 자극은 전극 및 펄스 발생기 이식을 위한 수술을 수반한다. 시상절개술은 시상의 복측 중간 핵에 병변을 만드는 정위 절차이다. 부작용 및 유해 사건은 약물요법에 응답하지 않는 환자로 이 수술을 제한한다 (예를 들어, 문헌 [Zesiewicz et al., Neuropsychiatric Disease and Treatment, (2010) 6:401-408] 참조).
간질은 주기적이고 예측불가능한 발작을 특징으로 하는 뇌 장애이다. 인간 환자의 간질성 발작의 행동 징후는 사지의 경도 경련에서 의식 상실 및 제어할 수 없는 경련에까지 이른다. 인구의 1%까지가 고통을 겪고, 이는 간질을 가장 흔한 신경계 문제 중 하나 및 사회에 상당한 경제적 부담으로 만든다. 발작 및 간질의 병리생리상태 및 약물요법에 대한 본 발명자들의 이해에서의 상당한 진전에도 불구하고, 인간 간질의 세포학적 근거는 수수께끼로 남아 있다. 병인학적 이해가 없을 경우에, 약물요법에 대한 접근은 증상의 제어; 즉, 발작의 억제에 관한 것이었다. 더 염려되는 것은 현재의 항간질 약물은 장애의 기저 자연적 진행을 정지시키지 않는다는 것이다.
수년에 걸쳐, 새로운 개선된 제제와 함께 신규 항간질 약물 (AED)의 개발에 상당한 성공이 있었다. 이들은 더 오래된 "제1 세대" 약물 예컨대 카르바마제핀, 페노바르비탈, 발프로산 및 더 새로운, "제2 세대" 약물 예컨대 라모트리진, 비가바트린, 티아가빈, 토피라메이트, 가바펜틴 및 레베티라세탐을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Brazil et al., Ann. Rev. Med., 1998, 49:135-162; McCabe P H., Expert Opinion. Pharmacother ., 2000, 1:633-674] 참조). 치료를 위한 항간질 약물의 선택은 특정한 유형의 발작에 대한 그의 효능, 내약성 및 안전성에 입각한다 (예를 들어, 문헌 [Regesta et al., Epilepsy Res., 1999, 34:109-122; Kwan et al., Engl. J. Med., 2000, 342:314-319] 참조).
간질 지속상태 (SE)는 상당한 이환율 및 사망률을 야기하는 연속적 경련의 장기간 상태를 특징으로 하는 생명 위협 상태이다. SE는 의식 회복 없이 30분 이상 발작 활성이 지속되는 것으로 정의된다. 장기간의 SE가 사망, 점진적 뇌 손상을 야기하거나 불응성 SE를 치료하기 어려운 것으로 발전시킬 수 있기 때문에 치료는 신속하게 시작되어야 한다. 미국에서 매년 200,000명 정도의 사람들이 이환되고, 55,000명 정도가 사망한다. SE의 원인은 급성 건강 문제, 예컨대 졸중, 대사 장애, 감염, 두부 외상 및 약물 상호작용 및 만성 과정, 예컨대 기존 간질, 약물 요법의 중단 및 중추 신경계 종양을 둘 다 포함한다 (예를 들어 문헌 [Deshpande et al., Front Neurol (2014, 5:11)] 참조).
SE는, 둘 다가 사망 및 뇌 손상을 방지하기 위해 신속한 치료가 요구되는, 경련성 또는 비경련성으로 분류된다. SE의 병리생리상태는 명백하게 이해되지 않았다. 환자의 의료적 안정화 후, 1차 치료는 벤조디아제핀 예컨대 미다졸람, 디아제팜 또는 로라제팜의 정맥내 또는 근육내 투여를 수반한다. 2차 요법은 페니토인, 포스페니토인, 페노바르비탈 또는 발프로산의 추가적인 투여를 수반한다. SE 경우의 대략 40%는 이 치료로 해결되지 않고, 불응성으로 명명된다. 불응성 SE는 일반적으로 마취제 예컨대 프로포폴 또는 페노바르비탈로 치료된다. (예를 들어, 문헌 [Reddy et al., Int . J. Mol . Sci . 2013, 14:18284-318] 참조).
신경 작용제는 아세틸콜린에스테라제를 억제하여 신경계에서 상승된 아세틸콜린 수준을 야기한다. 이어지는 심호흡 저하 및 간질 지속상태는 이환 개체에서 사망 또는 뇌 손상으로 이어질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Apland et al., J Pharmacol Exp Ther 2013, 344:133-40] 참조).
이 분야에서 유의한 진보가 이루어져 왔지만, 신경계 장애 및 질환, 특히 본태성 진전, 간질, 간질 지속상태 및/또는 신경 작용제 노출의 치료에 효과적인 소분자에 대한 필요가 남아 있다. 이들 소분자는 현재 약물 요법의 부작용 및 제한, 예컨대 불응성 환자의 치료, 감소된 진정, 인지 및 행동 효과, 약물/약물 상호작용, 및 최기형성/유전자독성 우려의 일부를 감소시킬 수 있다. 본 개시내용은 이들 필요를 충족시키고, 다른 관련된 장점을 제공한다.
간략하게, 본 발명은 일반적으로 1,2,3-트리아졸 유사체, 뿐만 아니라 그의 제조 및 사용 방법, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 1,2,3-트리아졸 유사체는 하기 구조 (A)를 갖는 화합물이고, 그의 입체이성질체, 에스테르, 용매화물 및 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00001
여기서 R1, R2, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 상기 및 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나를 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 및 본원에 기재된 화합물 (또는 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 상태는 본태성 진전, 간질, 간질 지속상태 및/또는 신경 작용제 노출이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 및 본원에 기재된 화합물 (또는 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 신경계 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 신경계 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참조로 하여 명백해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경기술 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 기재하는 다양한 참고문헌이 본원에 제시되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
하기 설명에서, 특정 구체적 세부사항이 다양한 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 이들 세부사항 없이 만들어지고 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다른 경우에, 실시양태에 대한 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해 널리 공지된 구조는 상세히 제시되거나 기재되지 않았다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 후속되는 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대, "포함한다" 및 "포함하는"은 개방된, 포괄적인 의미로, 즉, "포함하나 이에 제한되지는 않는"으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "비롯한")은 다른 특정 실시양태에서 그것을 제외하는 것으로 의도되지 않으며, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 물질의 조성물, 조성물, 방법 또는 과정 등의 실시양태는 기재된 특색으로 "이루어질 수 있거나" 또는 "본질적으로 이루어질 수 있다". 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위한 것이며 청구된 실시양태의 범주 또는 의미로 해석되지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 적어도 한 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서의 어구 "하나의 실시양태에서" 또는 "한 실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수형 형태는 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "비-인간 동물"에 대한 언급은 하나 이상의 비-인간 동물, 또는 복수의 이러한 동물을 지칭할 수 있으며, "세포" 또는 "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 (예를 들어, 복수의 세포) 등에 대한 언급을 포함한다. 방법의 단계가 기재되거나 청구되고, 단계가 특정한 순서로 일어나는 것으로 기재되는 경우, 제2 단계에 "앞서" (즉, 전에) 일어나는 (또는 수행되는) 제1 단계의 기재는 다시 쓰여진다면 제2 단계가 제1 단계 "후속으로" 일어나는 (또는 수행되는) 것을 진술하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 수 또는 수치 범위에 대해 언급하는 경우 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 가변성 내의 (또는 통계학적인 실험적 오차 내의) 근사치임을 의미하며, 따라서 수 또는 수치 범위는 진술된 수 또는 수치 범위의 1%와 15% 사이에서 달라질 수 있다. 용어 "또는"은 일반적으로 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 것을 또한 주의해야 할 것이다. 용어 "적어도 하나의"는 예를 들어 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 조성물에 대해 언급하는 경우, 용어 "하나 이상의"와 동일한 의미 및 이해를 갖는다.
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시내용 및 문맥의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그들에게 주어지는 의미로 주어져야 한다. 그러나, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 반대로 특정되지 않는 한, 용어는 지시된 의미를 갖는다.
신경계 질환 및/또는 장애를 치료하기에 유용한 하기 구조 (A)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 에스테르, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이 본원에 기재된다.
Figure pct00002
여기서:
R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
R2는 C1- 4알킬, -C(=O)OR4, -C(=O)-C1- 6알칸디일-NH2, -C(=O)NR5R5, 또는 -C(=O)R6이고, 여기서 상기 C1- 6알칸디일은 -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, 페닐, -OH, -OC1- 4알킬, 4-히드록시-페닐, 시클로헥실, 이미다졸릴 및 인돌릴로부터 선택된 기로 임의로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 5-6 원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 5-6 원 비방향족 헤테로사이클은 0-3개의 R4로 치환될 수 있고;
R3은 각 경우에 독립적으로 Cl, F, C1- 4알킬, -OC1- 4알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 각 경우에 독립적으로 C1-4알킬이고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
R6은 C1-4알킬, 5-6 원 비방향족 헤테로사이클, 또는 5-6 원 헤테로사이클C1-4알킬이고 여기서 5-6 원 헤테로사이클C1-4알킬은 OH, Cl, F, C1-4알킬, -OC1-4알킬 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고;
n은 0-3이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R1은 C1-4알킬이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R1은 에틸이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R1은 H이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 C1-4알킬이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R2는 C1-4알킬이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R2는 -C(=O)OR4이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R2는 -C(=O)-C1-6알칸디일-NH2이다. 보다 구체적인 실시양태에서, C1-6알칸디일은 -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, 페닐, -OH, -OC1-4알킬, 4-히드록시-페닐, 시클로헥실, 이미다졸릴 및 인돌릴로부터 선택된 기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1-6알칸디일은 -NH-C(=NH)NH2로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1- 6알칸디일은 -CO2H로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1- 6알칸디일은 -CO2CH3으로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1- 6알칸디일은 -SH로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1- 6알칸디일은 -C(=O)NH2로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1- 6알칸디일은 -NH2로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1-6알칸디일은 -SCH3으로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1- 6알칸디일은 페닐로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1- 6알칸디일은 -OH로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1-6알칸디일은 -OC1- 4알킬로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1- 6알칸디일은 4-히드록시-페닐로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1- 6알칸디일은 시클로헥실로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1- 6알칸디일은 이미다졸릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, C1-6알칸디일은 인돌릴로 치환된다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R2는 -C(=O)NR5R5이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R2는 -C(=O)R6이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R3은 Cl이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R3은 F이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R3은 C1-4알킬이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R3은 -OC1-4알킬이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R4는 메틸이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R4는 에틸이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R5는 H이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R5는 C1-4알킬이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R6은 C1-4알킬이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R6은 5-6 원 비방향족 헤테로사이클이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R6은 5-6 원 헤테로사이클C1-4알킬이고, 여기서 5-6 원 헤테로사이클C1-4알킬은 OH, Cl, F, C1-4알킬, -OC1-4알킬 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 5-6 원 헤테로사이클C1 - 4알킬은 OH로 치환된다. 특정한 실시양태에서, 5-6 원 헤테로사이클C1 - 4알킬은 Cl, F 또는 트리플루오로메틸로 치환된다. 특정한 실시양태에서, 5-6 원 헤테로사이클C1-4알킬은 C1-4알킬 또는 -OC1-4알킬로 치환된다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, n = 1이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, n = 2이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, n = 3이다.
구조 (A)의 한 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 5-6 원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 5-6 원 비방향족 헤테로사이클은 구조 (B) 또는 그의 입체이성질체, 에스테르, 용매화물 및 제약상 허용되는 염에 나타난 바와 같이 0-3개의 R4로 치환될 수 있으며
Figure pct00003
;
여기서 R3 및 R4 및 n은 구조 (A)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, 5-6 원 비방향족 헤테로사이클은 N, S 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로원자를 추가로 포함하거나, N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로원자를 추가로 포함한다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 1이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 1이고 R3은 F 또는 Cl이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 1이고 R3은 F이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 1이고 R3은 Cl이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 1이고 R3은 C1- 4알킬이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 1이고 R3은 -OC1- 4알킬이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 1이고 R3은 트리플루오로메틸이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 2이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 2이고 R3은 각 경우에 F이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 1이고 R4는 메틸이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, n은 1이고 R4는 에틸이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, 5-6 원 비방향족 헤테로사이클 (즉, R1 및 R2를 함께 합함)은 피페라진이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, 5-6 원 비방향족 헤테로사이클 (즉, R1 및 R2를 함께 합함)은 모르폴린이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, 5-6 원 비방향족 헤테로사이클 (즉, R1 및 R2를 함께 합함)은 피페리진이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, 5-6 원 비방향족 헤테로사이클 (즉, R1 및 R2를 함께 합함)은 옥사졸리딘이다.
구조 (B)의 한 실시양태에서, 5-6 원 비방향족 헤테로사이클 (즉, R1 및 R2를 함께 합함)은 피롤리딘이다.
특정의 구체적 실시양태에서, 화합물은 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화합물 중 하나로부터 선택된다:
(2S)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-페닐프로판아미드;
(2R)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-페닐프로판아미드;
(3S)-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린-3-카르복스아미드;
(3R)-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린-3-카르복스아미드;
(2R)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-메톡시프로판아미드;
(2R)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-히드록시프로판아미드;
N-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;
3-(3-클로로페닐)-N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}프로판아미드;
(2S)-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드;
[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민;
[1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민;
4-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린;
1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민;
1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민;
2-({1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아미노)에탄-1-올;
1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피롤리딘-2-온;
3-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온; 또는
1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}이미다졸리딘-2-온.
본원에 제시된 특정 화학 구조는, 특히 실시예 섹션과 관련하여, 모든 수소 원자를 표현하지 않을 수 있다. 예를 들면, "-NH2" (즉, 아민 기)는 "-N" (즉, 2개의 수소 원자 부재)으로 표현될 수 있고, 2가 아민 ("-NH"-)은 -"N"- (즉, 1개의 수소 원자 부재)으로 표현될 수 있고, 알콜 ("-OH")은 "-O" (즉, 1개의 수소 원자 부재)로 표현될 수 있다. 이들 및 다른 약칭 표기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 잘 이해되고 있다.
게다가, 본원에서 명명되는 특정 화학기 앞에는 나타낸 화학기에서 발견되는 탄소 원자의 총 개수를 나타내는 약칭 표기가 선행된다. 예를 들어, C1-C4알킬은 총 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의되는 바와 같은 알킬 기를 기재하고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의되는 바와 같은 시클로알킬알킬 기를 기재한다. 약칭 표기에서의 탄소의 총 개수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소는 포함하지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 반대로 명시되지 않는 한, 하기 용어는 다음과 같이 나타낸 의미를 갖는다.
"C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 하기 정의되는 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. C1-C6알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 하기 정의되는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하기 정의되는 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. C1-C4알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 하기 정의되는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. "알킬"은 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 지칭한다. 포화 분지형 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 포함한다. 대표적인 포화 시클릭 알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실 등을 포함한다.
"알케닐"은 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 1개의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 대표적인 직쇄형 및 분지형 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하며; 대표적인 직쇄형 및 분지형 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다.
불포화 시클릭 알킬은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등을 포함한다. "호모시클릭 고리"라고도 또한 지칭되는, 시클릭 알킬은 디- 및 폴리-호모시클릭 고리, 예컨대 데칼린 및 아다만틸을 포함한다. 불포화 알킬은 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다 (각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 지칭된다).
"C1-6알칸디일"은 2개의 수소 원자가 동일한 탄소 원자로부터 또는 상이한 탄소 원자로부터 취해진 2가 C1- 6알킬을 의미하고, 예컨대 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CHCH(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2- 등이다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖고, 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있는 것인 5- 내지 10-원의 방향족 헤테로사이클 고리를 의미하며, 모노- 및 비시클릭 고리계 둘 다를 포함한다. 대표적인 헤테로아릴은 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다 (그러나 이에 제한되지는 않는다).
"헤테로사이클" (또한 본원에서 "헤테로사이클 고리"로 지칭됨)은 포화 (비-방향족), 불포화 또는 방향족이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있는 것인 5- 내지 7-원 모노시클릭, 또는 7- 내지 14-원 폴리시클릭, 헤테로사이클 고리를 의미하며, 임의의 상기 헤테로사이클은 벤젠 고리 또는 트리시클릭 (및 더 높은) 헤테로시클릭 고리에 융합된 비시클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 따라서, 상기에 열거된 방향족 헤테로아릴 뿐만 아니라, 헤테로사이클은 또한 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리지닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥소피롤리디닐, 이미다졸리디논 등을 포함한다 (그러나 이에 제한되지는 않는다).
명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 각각의 알킬 기, 알케닐 기, 시클릭 알킬, C1-6알칸디일 및 헤테로사이클은 하기 기 중 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR40, -OC(O)-R40, -N(R40)2, -C(O)R40, -C(O)OR40, -C(O)N(R40)2, -N(R40)C(O)OR42, -N(R40)C(O)R42, -N(R40)S(O)tR42 (여기서 t는 1 내지 2임), -S(O)tOR42 (여기서 t는 1 내지 2임), -S(O)pR42 (여기서 p는 0 내지 2임), 및 -S(O)tN(R40)2 (여기서 t는 1 내지 2임), 여기서 각각의 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R42는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"할로알킬"은 적어도 1개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸 등을 의미한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 전형적으로 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"히드록시"는 -OH를 의미한다.
"알콕시"는 산소 가교 (즉, -O-알킬)를 통해 부착된 알킬 모이어티를 의미하고, 기 예컨대 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 일반적으로 유리 산 또는 유리 염기로 활용될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 산 또는 염기 부가 염의 형태로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 유리 아미노 화합물의 산 부가염은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 비-독성 염을 형성하는 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기 산은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠술폰산을 포함한다. 적합한 무기 산은 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 염기 부가 염은 카르복실레이트 음이온과 형성한 염을 포함하고, 유기 및 무기 양이온 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘)으로부터 선택된 것 뿐만 아니라 암모늄 이온 및 그의 치환된 유도체 (예를 들어, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄 등)와 형성된 염을 포함한다. 따라서, 용어 화학식 (I)의 "제약상 허용되는 염"은 임의의 및 모든 허용되는 염 형태를 포괄하도록 의도된다.
입체이성질체에 관하여, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 (또는 비대칭) 중심을 가질 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 (예를 들면, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 달리 나타내지 않는 한, 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다. 따라서 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물은 그의 분자가 서로 중첩될 수 없는 거울 상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다. 따라서, 화합물은 라세미체, 라세미 혼합물을 포함하는 임의의 이성질체 형태로 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내도록 의도된다. 따라서, 용어 "전구약물"은 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때는 불활성일 수 있으나, 생체내에서 본원에 기재된 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로 신속하게 생체내에서, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해에 의해 변환되어 본원에 기재된 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 두 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "전구약물"은 또한, 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 본원에 기재된 활성 화합물을 생체내에서 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은, 본원에 기재된 화합물에 존재하는 관능기를 상용 조작으로 또는 생체내에서 본원에 기재된 모 활성 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 본원에 기재된 화합물이며, 여기서 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기는 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 것인 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본원에 기재된 화합물 내의 히드록시, 카르복시, 메르캅토 또는 아미노 관능기의 에스테르 및 아미드 유도체 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물은 완전히 무정형 내지 완전히 결정질의 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 게다가, 구조 (A) 또는 (B)의 화합물의 결정질 형태의 일부는 다형체로서 존재할 수 있다. 또한, 구조 (A) 또는 (B)의 화합물의 일부는 또한 물 또는 다른 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 용어 용매화물은 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 이러한 용매화물은 본 개시내용의 범주 내에 유사하게 포함된다.
특정 실시양태에서, 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 구조 (A) 또는 (B)의 제약상 허용되는 동위원소 표지된 화합물 모두를 포함한다. 예는 수소의 경우 2H (중수소) 및 3H (삼중수소), 탄소의 경우 11C, 13C 및 14C, 염소의 경우 36Cl, 플루오린의 경우 18F, 아이오딘의 경우 123I 및 125I, 질소의 경우 13N 및 15N, 및 황의 경우 35S를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 임의의 상기 언급된 화합물에 방사성 동위원소가 혼입될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물의 사용이 또한 고려되고, 여기서 하나 이상의 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 이들 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 또는 기질 조직 분포 검정에 또한 유용하다. 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 그의 제조의 용이함 및 검출가능성 때문에 특히 바람직하다. 중수소 (2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성되는 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야에서 상용적으로 실시되는 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
화합물 합성
본원에 기재된 화합물은 실시예에서 더욱 상세히 기재된 방법을 포함하여, 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 구조 (A) 및 (B)의 화합물은 하기 반응식에 의해 만들어질 수 있으며, 여기서 모든 치환기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00004
화학식 (I)의 벤질 할라이드 (여기서 X는 할라이드임)는 아지드화나트륨과 용매 예컨대 아세토니트릴, 에탄올 또는 DMF 중에서, 임의로는 아이오딘화나트륨, 아이오딘화칼륨 또는 n-테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에, 실온에서부터 용매의 비점까지의 온도에서 반응하여 화학식 (II)의 아지드를 생성할 수 있다. 화학식 (II)의 아지드는 에틸 프로피올레이트와 용매 예컨대 에탄올 중에서 실온에서부터 90℃까지의 온도에서 반응하여 화학식 (III)의 트리아졸을 생성할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (III)의 트리아졸은 염기 예컨대 수산화리튬 또는 수산화칼륨으로 용매 혼합물 예컨대 메탄올 및 H2O 또는 디옥산 및 H2O 중에서 실온에서부터 용매 혼합물의 비점까지의 온도에서 처리되어 화학식 (V)의 산을 생성할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00005
화학식 (III)의 트리아졸은 히드라진 수화물과 에탄올 중에서 실온에서부터 80℃까지의 온도에서 반응하여 화학식 (VII)의 히드라지드를 제공할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (III)의 트리아졸은 염기 예컨대 수산화리튬 또는 수산화칼륨으로 용매 혼합물 예컨대 메탄올 및 H2O 또는 디옥산 및 H2O 중에서 실온에서부터 용매 혼합물의 비점까지의 온도에서 처리되어 화학식 (V)의 산을 생성할 수 있다.
화학식 (VII)의 히드라지드는 아질산나트륨과 수성 염산 중에서 0℃에서부터 실온까지의 온도에서 반응하여 화학식 (VIII)의 아지드를 생성할 수 있다. 생성된 화학식 (VIII)의 아지드는 에탄올 중에서 85℃에서 반응하여 화학식 (IX)의 화합물을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (VIII)의 아지드는 화학식 HO-R4의 알콜과 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 DMF의 존재 하에 실온에서부터 용매의 비점까지의 온도에서 반응하여 화학식 (XIV)의 카르바메이트를 제공할 수 있다.
화학식 (X)의 아미노 트리아졸은 화학식 (IX)의 화합물을 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨으로 에탄올 및 물 중에서 실온에서부터 85℃까지의 온도에서 처리함으로써 생산된다.
화학식 (X)의 아미노 트리아졸은 화학식 HOOC-R5의 산으로 커플링제 예컨대 HATU를 사용하는 표준 커플링 조건을 사용하여 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 실온에서 처리되어 화학식 (XI)의 화합물을 생성할 수 있다. 다른 적합한 커플링 조건은 실온에서 4-디메틸아미노피리딘 및 용매 예컨대 디클로로메탄의 존재 하에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드를 포함한다. 대안적으로, 화학식 (X)의 아미노 트리아졸은 화학식 ClOC-R5의 산 클로라이드로 염기 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 용매 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서 실온에서부터 용매의 비점까지의 온도에서 처리되어 화학식 (XI)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XII)의 우레아는 첫째로 화학식 (X)의 아미노 트리아졸을 염기 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 및 트리포스겐 또는 포스겐과 용매 예컨대 디클로로메탄 중에서 0℃에서부터 실온까지의 온도에서 반응시켜 수득될 수 있다. 이어서, 화학식 H2N-R5의 아민이 실온에서 첨가된다.
또한, 화학식 (V)의 산은 디페닐포스포릴 아지드와 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 용매 예컨대 tert-부탄올 중에서, 실온에서부터 90℃까지의 온도에서 반응하여 화학식 (XIII)의 이소시아네이트를 제공할 수 있으며 이는 에탄올로 처리 시 화합물 (IX)를 생성하거나 또는 적절한 아민으로 처리 시 화합물 (XII)를 생성할 수 있다.
화학식 (XVI)의 화합물 (여기서 R1 및 R2는 함께 헤테로사이클을 형성함)은 화학식 (X)의 아민으로부터 적절한 비스-친전자체 (예컨대 디할라이드, 디메실레이트, 디토실레이트 등) 및 적절한 염기 예컨대 DIEA 또는 탄산칼륨으로의 알킬화에 의해 수득될 수 있다. 화학식 (X) 및 알데히드는 환원성 아미노화를 거쳐 R1 = R2인 (XV)를 생성할 수 있다. 대안적으로, 화합물 (XV) (여기서 R1은 R2와 동일하거나 상이할 수 있음)는 화학식 (XVII)의 화합물 및 적절한 알데히드의 환원성 아미노화를 통해 합성될 수 있다. 화학식 (XVII)의 화합물은 화합물 (XI)의 수소화붕소 환원에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 반응에서 사용되는 화합물은 상업적으로 입수가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조될 수 있다. "상업적으로 입수가능한 화학물질"은 어크로스 오가닉스 (Acros Organics) (펜실베니아주 피츠버그), 알드리치 케미칼 (Aldrich Chemical) (위스콘신주 밀워키, 시그마 케미칼 (Sigma Chemical) 및 플루카 (Fluka) 포함), 에이핀 케미칼스 리미티드 (Apin Chemicals Ltd.) (영국 밀톤 파크), 아보카도 리서치 (Avocado Research) (영국 랭카셔), 비디에이치 인크. (BDH Inc.) (캐나다 토론토), 바이오넷 (Bionet) (영국 콘월), 켐서비스 인크. (Chemservice Inc.) (펜실베니아주 웨스트 체스터), 크레센트 케미칼 컴파니 (Crescent Chemical Co.) (뉴욕주 하우포지), 이스트맨 오르가닉 케미칼스 (Eastman Organic Chemicals), 이스트맨 코닥 컴파니 (Eastman Kodak Company) (뉴욕주 로체스터), 피셔 사이언티픽 컴파니 (Fisher Scientific Co.) (펜실베니아주 피츠버그), 피슨즈 케미칼스 (Fisons Chemicals) (영국 레스터셔), 프론티어 사이언티픽 (Frontier Scientific) (유타주 로간), 아이씨엔 바이오메디칼스, 인크. (ICN Biomedicals, Inc.) (캘리포니아주 코스타 메사), 키 오가닉스 (Key Organics) (영국 콘월), 란캐스터 신테시스 (Lancaster Synthesis) (뉴햄프셔주 윈드햄), 메이브릿지 케미칼 컴파니 리미티드 (Maybridge Chemical Co. Ltd.) (영국 콘월), 패리쉬 케미칼 컴파니 (Parish Chemical Co.) (유타주 오렘), 팔쯔 & 바우어, 인크. (Pfaltz & Bauer, Inc.) (중국 워터버리), 폴리오가닉스 (Polyorganix) (텍사스주 휴스턴), 피어스 케미칼 컴파니 (Pierce Chemical Co.) (일리노이주 록포드), 리델 데 하엔 아게 (Riedel de Haen AG) (독일 하노버), 스펙트럼 퀄리티 프로덕트, 인크. (Spectrum Quality Product, Inc.) (뉴저지주 뉴 브런즈윅), 티씨아이 아메리카 (TCI America) (오레곤주 포틀랜드), 트랜스 월드 케미칼스, 인크. (Trans World Chemicals, Inc.) (메릴랜드주 록빌), 및 와코 케미칼스 유에스에이, 인크. (Wako Chemicals USA, Inc.) (버지니아주 리치몬드)를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법은 다양한 참고 도서 및 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나, 제조를 기재하는 논문에 대한 참고를 제공하는 적합한 참고 도서 및 연구논문은, 예를 들어, 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry," John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나, 제조를 기재하는 논문에 대한 참고를 제공하는 추가의 적합한 참고 도서 및 연구논문은, 예를 들어, 문헌 [Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
또한, 특정 및 유사한 반응물은 미국 화학 협회의 화학물질 적요 서비스에 의해 마련된 공지 화학물질 색인을 통해 확인될 수 있고, 이는 대부분의 공공 및 대학 도서관에서, 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스를 통해서 입수가능하다 (세부 사항을 위해서는 미국 워싱턴 D.C.에 있는 미국 화학 협회에 연락을 취할 수 있다). 카탈로그에서 공지되어 있되 상업적으로 입수가능하지 않은 화학물질은 통상의 화학적 합성 하우스에 의해 제조될 수 있고, 많은 표준 화학적 공급 하우스 (예를 들어, 상기 열거된 것)가 통상의 합성 서비스를 제공한다. 본 개시내용의 제약 염의 제조와 선택을 위한 참고문헌은 문헌 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
화합물을 특징화 및 확인하는 방법
신경계 장애를 위한 치료제로서의 화합물의 유효성은 다양한 검정 기술에 의해 결정될 수 있다. 미국 국립 신경계 질환 및 졸중 연구소의 항경련제 스크리닝 프로그램 (ASP)은, 고도로 예측가능하고 표준화된 검정에서 신규 후보를 평가하는 데 사용되는 스크리닝 및 다른 서비스를 제공함으로써 새로운 항경련 약물의 개발을 촉진한다. 본원에 기재된 다수의 화합물은 ASP의 하나 이상의 검정에서 시험되었다.
항경련제 스크리닝에 혼입된 표준 모델은 최대 전기충격 시험 (MES), 피하 메트라졸 시험 (scMET) 및 독성의 평가 (최소 운동 장애, MMI)를 포함한다. 추가 모델은 하기를 포함한다: 다른 화학경련제에 의해 유발된 발작; 마우스에서의 최소 간대성 발작 (6Hz 시험); 해마-발화 래트; 카이네이트-처리된 래트에서 약물내성의 시험관내 자발적 폭발 모델; 라모트리진-내성 편도체-발화 래트; 각막-발화 마우스의 초점성 발작; 래트의 필로카르핀-유발 간질 지속상태; 및 프링스 청각원성 발작 민감성 마우스.
최대 전기충격 시험 (MES)
MES는 전신 긴장성-간대성 발작을 위한 모델이고, 뇌의 모든 뉴런 회로가 최대로 활성일 때 발작의 확산을 방지하는 화합물의 능력의 지표를 제공한다. 이들 발작은 고도로 재생가능하고, 전기생리학적으로 인간 발작과 일치한다.
피하 메트라졸 발작 역치 시험 (scMET)
흥분성 및 억제 신경전달은 정상 뉴런 신호전달을 매개하는 데 결정적인 역할을 하고, 이들 두 경로 사이에 불균형은 발작의 개시 및 궁극적으로 간질발생에 기여할 수 있다. 이 세밀하게 조정된 균형을 화학적으로 붕괴시키는 것은 인위적으로 발작을 유도할 수 있다. 경련성 메트라졸의 피하 주사는 실험 동물에서의 간대성 발작을 생성시킨다. scMET 시험은 동물의 발작 역치를 상승시키는 시험 화합물의 능력을 검출하고, 따라서 간대성 발작을 나타내는 것으로부터 그를 보호한다.
급성 독성-최소 운동 장애 (MMI)
화합물의 바람직하지 않은 부작용 (독성)을 평가하기 위해, 동물은 신경계 및 근육 기능 장애의 명백한 징후에 대해 모니터링된다. 마우스에서, 로토로드 절차는 최소 근육 또는 신경계 장애를 밝히는 데 사용된다. 마우스가 6 rpm의 속도로 회전하는 로드에 위치할 때, 이 동물은 장기간 그의 평형을 유지할 수 있다. 동물이 1-분 기간 동안 이 회전 로드에서 3회 떨어지면 이 동물은 운동 장애를 나타내는 것으로 간주된다. 래트에서, 최소 운동 결손은, 비정상적, 미조정된 보행을 나타내는 운동실조에 의해 나타내어진다. 독성을 평가하기 위해 사용된 래트는 개별 동물이 보행, 평형, 배치 반응 등에서, 시험 물질에 잘못 기인할 수 있는 특이성을 가질 수 있기 때문에 시험 약물이 투여되기 전에 검사된다. MMI 뿐만 아니라, 동물은 원형 또는 지그재그 보행, 비정상적 신체 자세 및 하지 펼침, 진전, 과잉행동, 탐색적 행동의 부족, 졸림, 혼미, 강경증, 배치 반응의 손실 및 근긴장도의 변화를 나타낼 수 있다.
다른 화학경련제 시험
정맥내 scMET 시험 뿐만 아니라, 다른 화학경련제는 항경련제 활성을 시험하기 위해 사용될 수 있다. GABAA 길항제, 비큐큘린 및 GABAA 클로라이드-채널 차단제, 피크로톡신은 둘 다 GABAA 수용체 기능의 차단을 통해 정상 억제 신경전달을 붕괴시킴으로써 (즉, 시냅스 억제를 약화시킴으로써) 발작을 유발한다. 이들 약물은 둘 다 잠재적 항경련제의 신속한 평가를 위한 급성 발작 모델로서 사용된다.
최소 간대성 발작 시험
일부 임상적으로 유용한 AED는 표준 MES 및 scMET 시험에서는 효과가 없지만 여전히 생체내 항경련제 활성을 갖는다. 이 프로파일을 갖는 잠재적 AED를 확인하기 위해, 화합물은 최소 간대성 발작 (6Hz 또는 '정신운동') 시험에서 시험될 수 있다. 최대 전기쇼크 (MES) 시험과 같이, 최소 간대성 발작 시험은 전기-유발 발작에 대한 화합물의 효능을 평가하는 데 사용되지만, 더 낮은 진동수 (6Hz) 및 더 긴 자극의 지속시간 (3s)을 사용한다. 마우스는 부분적 발작을 갖는 인간 환자의 전조와 유사한 것으로 기재되는, 최소 간대성 상에 이어 상동증적, 자동증적 행동을 특징으로 하는 발작을 나타낼 것이다. 이 행동을 나타내지 않는 동물은 보호받은 것으로 간주된다. 이 시험은 또한 22 및 44 mA에서 수행될 수 있고, 44mA에서 치료에 더 불응성이다.
해마-발화 래트 모델
해마-발화 래트는 속발성 전신 초점성 발작의 실험 모델을 제공한다. 이 래트 모델은 부분적 발작에 대해 효과적인 화합물을 확인하는 데 유용할 뿐만 아니라, 또한 초점으로부터의 발작 확산 및 전신화에 기여할 수 있는 뇌 네트워크의 조사를 허용한다. 더욱이, 이 모델은 초점성 발작 모델에서 약물 효능을 평가하기 위한 일시적 프레임워크를 제공한다. 특히, 개별 동물의 불응기는 단기간에 반복 자극을 허용하기에 충분히 짧다. 둘째로, 이 발화 래트 모델은 전기 자극에 의해 유발된 완전히 발화된 발작을 차단하는 임상시험용 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 마지막으로, 해마 발화 래트 모델은 또한 초점 발화에 대한 역치를 상승시키는 임상시험용 화합물의 능력을 평가하는 데 사용될 수 있다.
약물내성의 시험관내 자발적 폭발 모델
카인산 (KA)-처리된 동물로부터 수득된 중앙 내후각 피질-해마 (mEC-HC) 절편은 약물내성 간질에서 효과적일 수 있는 화합물을 확인하기 위한 시험관내 스크린 수단이다. KA 치료는 초기 손상이 간질 지속상태를 발생시킨 후, 후속적으로 자발적 발작을 발생시키는 지속된 잠재가 이어지는, 측두엽 간질 (TLE)의 허용된 동물 모델이다. KA-처리된 래트로부터 수집된 mEC-HC 절편은 자발적 전기기록 상의 "발작간 유사한" 사건을 나타내고, 이는 종래의 AED에 대해 약물내성이다. 더욱이, KA-처리된 래트로부터 수득된 mEC-HC 절편은 KA-유발 SE후 1주만큼 일찍 정상 인공 뇌척수액 (ACSF) 용액에서 과다흥분성이다. KA-처리된 래트로부터의 절편의 이 과다흥분성은 대조군 래트로부터 수득된 낮은-Mg2 + mEC-HC 절편과 비교할 때 자발적 폭발 (SB) 방전이 도출되는 데 걸리는 시간을 현저하게 감소시킨다.
라모트리진-(LTG) 내성 편도체 발화 래트 모델
발작의 발생 동안 LTG의 부가는 완전히 발현된 발화 발작에 대한 LTG의 유효성을 궁극적으로 악화시킨다. 따라서, 발화 획득 상 (래트의 편도체에 이식된 전극의 자극을 통함) 동안 저용량의 LTG의 부가는 종래의 항경련제와, 완전히 발현된 발화 발작을 차단하는 데 효과적인 임상시험용 약물을 구별할 수 있는 모델을 생산하고, 따라서 난치성 간질을 갖는 환자에서 효과적일 수 있다.
각막-발화 마우스의 초점성 발작
이 모델에서, 시신경은 뇌에 트랜스-각막 전기 자극을 비-침습적 방식으로 전달하는 데 사용된다. 각막 발화 마우스는 해마-발화 래트 모델 및 인간 부분 간질과 일치하는 약리학적 프로파일을 입증한다. 절차의 비외과적 성질은 이 상태를 위한 임상시험용 약물의 신속한 평가를 허용한다.
필로카르핀 유발 간질 지속상태
필로카르핀 모델은 간질 지속상태 (SE)의 잘 특징화된 모델이다. 이 모델은 신경 작용제 유발 발작과 많은 특성을 공유하고, 이는 두 모델에서 발생하는 발작이 콜린성 매개되는 것이기 때문이다. 필로카르핀의 급성 용량 후의 임상 징후는 운동실조, 무운동증 및 얼굴 자동증을 포함한다. 이들 증상은 12시간까지 지속될 수 있는 완전한 SE로 빠르게 진행된다. 이 활성은 전기기록 상의 발작 활성과 밀접하게 상관될 수 있다. 급성 손상에서 생존한 래트는 이후에 자발적 재발성 발작 및 이끼 섬유 발아를 나타낸다.
프링스 청각원성 발작-(AGS) 민감성 마우스 모델
프링스 AGS-민감성 마우스는 유전적으로 음향-유발 반사적 발작에 민감하다. 이는 널리-검증된 간질 표현형을 가지며, 스크리닝 모델로서 특히 유용하다. 프링스 AGS-민감성 마우스는 고강도의 음향 자극에 대한 반응으로 상당한 발작 활성을 나타내고, 이는 약 21일의 연령에서 시작된다. 그들은 이어서 일생 동안 음향에 대해 민감한 채로 남아 있는다. 그의 발작 표현형은 고강도의 음향 자극에 대한 반응으로 거친 달리기, 정위 반사 상실, 긴장성 굽힘 및 긴장성 신전을 특징으로 한다. 다른 발작 모델과 달리, 프링스 AGS-민감성 마우스는 항경련 약물의 임상적 카테고리에 대해 비-차별적이다. 이러한 이유로, 이 모델은 신규 임상시험용 화합물을 스크리닝하는 데 사용되고, 또한 유전된 형태의 간질에 대해 효과적인 화합물의 확인 및 특징화에서 도움을 줄 수 있다.
신경계 장애를 위한 신규 화합물의 효능에 대한 다른 시험은 래트에서의 소만-유발 발작 모델 및 마우스에서의 하르말린-유발 진전 모델을 포함한다.
소만-유발 발작
유기포스페이트 신경 작용제 소만은 효소 아세틸콜린에스테라제의 비가역적 불활성화를 통해 발작을 유발하고, 뇌 및 말초 조직에서 콜린성 긴장의 큰 증가를 야기한다. 소만 가스에 노출된 래트는 유기포스페이트 중독에 대한 모델로서 사용될 수 있다. 급속하게 소만에 노출된 래트는 경련성 상태에 진입하며, 여기서 강한 발작성 활성이 EEG에 의해 기록될 수 있다. 시험 화합물은 발작의 개시후 상이한 시간에서 근육내로 또는 피하로 주입된다. 응급 대량 사상자 상황의 인간 희생자는 초기 노출 후에 장시간 동안 치료에 접근할 가능성이 낮기 때문에, 발작 유발후 더 늦은 시간에 투여될 때에도 발작 활성의 차단이 가능한 화합물이 사용하기에 가장 효과적 및 실용적일 것이다.
하르말린-유발 진전
본태성 진전 (ET)은 인간에서 가장 흔한 운동 장애이다. 여러 메카니즘 및 유전적 동물 모델이 ET를 위해 제안되었지만, 마우스에게의 β-카르볼린 유도체 하르말린의 투여가 이 장애를 위한 표준 모델로 간주된다. 하르말린은 ET와 동일한 진전 진동수인, 11-14 Hz의 진동수를 갖는, 전신 진전을 일으킨다. 현재 항-ET 치료제 예컨대 프로프라놀롤 (β-차단제) 및 프리미돈 (항간질제)을 사용하는 사전치료는 마우스에서의 하르말린-유발 진전을 감쇠시킨다.
하기 실시예에 나타난 바와 같은 본원에 기재된 화합물 (일부 화학적 중간체 포함)은 일반적으로 제시된 검정 중 하나 이상에서 시험되었다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 시험관내 검정 및 방법 및 생체내 동물 모델이 적절한 대조군을 사용하여 수행된다는 것을 용이하게 이해한다.
본원에 기재된 화합물은 광범위한 치료적 적용에 걸쳐 유용성을 가지며, 인간, 남성 및 여성 둘 다, 뿐만 아니라 일반적으로 포유동물 (또한 본원에서 "대상체"로 지칭됨)에서 다양한 신경계 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 구조 (A) 및 (B)의 화합물 (뿐만 아니라 본원에 개시된 구체적 화합물)은 신경계 장애 및 질환, 특히 본태성 진전, 간질, 간질 지속상태 및 신경 작용제 노출을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 다른 항경련제 작용제와 조합되어 및/또는 뇌심부 자극 (DBS)과 조합되어 사용될 수 있다.
의학 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 및 "치료"는 대상체 (즉, 환자, 개체)의 질환, 장애 또는 상태의 의학적 관리를 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Stedman's Medical Dictionary] 참조). 일반적으로, 적절한 용량 (즉 유효량, 치료량) 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이익을 제공하기에 충분한 양의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물(들)이 투여된 대상체에 대한 치료적 이익은, 예를 들어, 개선된 임상적 결과를 포함하며, 여기서 목적은 질환과 연관된 바람직하지 않은 생리적 변화를 예방하거나 늦추거나 지연(감소)시키는 것, 또는 이러한 질환의 확대 또는 중증도를 예방하거나 늦추거나 지연(감소)시키는 것이다. 본원에 논의된 바와 같이, 1종 이상의 화합물의 유효성은 유익한 또는 바람직한 임상적 결과를 포함할 수 있고, 이는 치료될 질환으로부터 초래되거나 이와 연관된 증상의 경감, 감소, 또는 완화; 증상의 발생 감소; 개선된 삶의 질; 보다 긴 무질환 상태 (즉, 질환의 진단이 이루어지는 것에 기초하여 대상체가 증상을 나타낼 가능성 또는 성향의 감소); 질환의 정도의 약화; 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 질환 진행의 지연 또는 감속; 질환 상태의 호전 또는 완화; 및 검출가능하든 검출불가능하든 완화 (부분적이든 전체적이든); 및/또는 전체 생존을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교할 때 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 질환 또는 장애를 이미 앓고 있는 대상체 뿐만 아니라 질환 또는 장애에 걸리기 쉽거나 또는 발생할 위험이 있는 대상체, 및 질환, 상태, 또는 장애를 예방하고자 하는 (즉, 질환 또는 장애의 발생 또는 재발 가능성을 감소시키고자 하는) 대상체를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물을 사용하는 치료를 필요로 하는 대상체 (즉, 환자, 개체)는 진전 및 발작을 포함하는 뉴런 기능장애 및 제어장애 증상이 발생하였거나 또는 신경계 질환 또는 장애, 및 보다 구체적으로 진전 또는 발작을 포함하는 뉴런 기능장애 및 제어장애의 증상의 발생의 위험이 있는 인간일 수 있거나 또는 비-인간 영장류 또는 다른 동물 (즉, 수의학적 용도)일 수 있다. 치료될 수 있는 비-인간 동물은 포유동물, 예를 들어, 비-인간 영장류 (예를 들면, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (예를 들면, 래트, 마우스, 저빌, 햄스터), 토끼류, 돼지 (예를 들면, 돼지, 소형 돼지), 말, 개, 고양이, 소, 코끼리, 곰 및 다른 가축, 농장 및 동물원 동물을 포함한다.
제약 조성물
본 개시내용은 신경계 장애 및 질환, 특히 본태성 진전, 간질, 간질 지속상태 및 신경 작용제 노출을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 (본원에 기재된 구체적 화합물을 포함하는, 구조 (A) 및 (B)의 화합물) 중 임의의 하나 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 제약상 허용되는 부형제는 유효 성분의 활성을 방해하지 않는 생리학상 및 제약상 적합한 비독성 및 비활성 물질 또는 성분이고; 부형제는 또한 담체로 지칭될 수 있다.
대상체에 대한 투여의 목적을 위해, 본원에 기재된 화합물은 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 (담체 및/또는 희석제)를 포함하는 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 화합물은 특정한 장애를 치료하는 데 효과적인 양으로 및 바람직하게는 환자에게 허용되는 독성으로 조성물에 존재한다. 적절한 농도 및 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
제약상 허용되는 부형제, 담체 및 희석제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙하다. 액체 용액으로서 제제화된 조성물의 경우, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하고, 임의로 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 다른 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 화합물에 추가로, 희석제, 분산제 및 표면 활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물을 적절한 방식으로 및 허용되는 실시에 따라 추가로 제제화할 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006, 및 Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재되어 있다. 제약상 허용되는 부형제의 예는 생리학적 pH에서의 멸균 염수 및 포스페이트 완충 염수를 포함한다. 보존제, 안정화제, 염료, 완충제 등은 제약 조성물에 제공될 수 있다. 게다가, 항산화제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다.
화합물 및 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 전신 투여를 포함하여 관련 기술분야에서 상용적으로 실시되는 여러 투여 방법 중 임의의 하나에 의해 대상체에게 전달될 수 있다. 본원에 사용된 전신 투여는 경구 및 비경구 투여 방법을 포함한다.
경구 투여를 위해, 적합한 제약 조성물은 분말, 과립, 환제, 정제, 로젠지, 츄잉제, 겔 및 캡슐 뿐만 아니라 액체, 시럽, 현탁액, 엘릭시르 및 에멀젼을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 또한 빠른 용해, 빠른 붕해의 투여 형태에 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 항산화제, 향미제, 보존제, 현탁제, 증점제 및 유화제, 착색제, 향미제 및 다른 제약상 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 즉시 방출 또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있으며, 여기서 변형 방출은 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화된 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
비경구 투여를 위해, 본원에 기재된 화합물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하 또는 다른 주사 또는 주입을 통해 직접적으로 혈류로, 근육으로, 또는 내부 기관으로 투여된다. 비경구 제제는 수성 주사 용액으로 제조될 수 있고, 이는 화합물에 추가로, 완충제, 항산화제, 정박테리아제, 염, 탄수화물, 및 이러한 용액에 통상적으로 사용되는 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 비경구 투여는 즉시 방출 또는 변형 방출 (예컨대 주입되거나 또는 이식된 데포)일 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 그의 제약 조성물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 피(내)로 또는 경피로 투여될 수 있다. 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 드레싱, 폼, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 화합물은 또한 흡입 또는 비강내 투여를 통해, 예컨대 건조 분말, 에어로졸 스프레이 또는 점적제로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 위한 추가적인 투여 경로는 질내 및 직장 (좌제, 페사리 또는 관장제에 의해), 및 안구, 및 귀이다.
하기 실시예는 제한이 아니라, 예시의 목적을 위해 제공된다. 요약하면, 화합물은 실시예 17-29에 개시된 일반적 방법에 의해 검정될 수 있다. 하기 실시예 1-16은 구조 (A) 및 (B)의 대표적인 화합물의 합성을 개시한다.
실시예
샘플을 분석하기 위한 HPLC 방법 (체류 시간, tR, 분)
방법 1: 플랫폼: 애질런트 1100 시리즈, 하기 장착: 오토-샘플러, UV 검출기 (220 nm 및 254 nm), MS 검출기 (APCI); HPLC 칼럼: 페노메넥스 시너지-Max-RP 2.0 x 50 mm; HPLC 구배: 1.0 mL/분, 물 중 5% 아세토니트릴에서부터 물 중 95% 아세토니트릴까지 13.5분, 2분 동안 95% 유지. 아세토니트릴 및 물은 둘 다 0.025% TFA를 갖는다.
방법 2: 플랫폼: 디오넥스, 하기 장착: 오토-샘플러, UV 검출기 (220 nm 및 254 nm), MS 검출기 (APCI); HPLC 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 3.0 x 100 mm; HPLC 구배: 1.4 mL/분, 물 중 5% 아세토니트릴에서부터 물 중 99% 아세토니트릴까지 7.8분, 1.6분 동안 99% 유지. 아세토니트릴 및 물은 둘 다 0.04% NH4OH를 갖는다.
방법 3: 플랫폼: 애질런트, 하기 장착: 오토-샘플러, UV 검출기 (220 nm 및 254 nm), MS 검출기 (APCI); HPLC 칼럼: 워터스 엑스테라MS C18, 3.0 x 250 mm; HPLC 구배: 1.0 mL/분, 물 중 10% 아세토니트릴에서부터 물 중 90% 아세토니트릴까지 46분, 7.0분 동안 90% 유지. 아세토니트릴 및 물은 둘 다 0.025% TFA를 갖는다.
방법 4: 플랫폼: 애질런트 1100 시리즈, 하기 장착: 오토-샘플러, UV 검출기 (220 nM 및 254 nM), MS 검출기 (APCI); HPLC 칼럼: 페노메넥스 시너지: MAX-RP, 2.0 x 50 mm 칼럼; HPLC 구배: 1.0 mL/분, 물 중 10% 아세토니트릴에서부터 물 중 90% 아세토니트릴까지 2.5분, 1분 동안 90% 유지. 아세토니트릴 및 물은 둘 다 0.025% TFA를 갖는다.
실시예 1
1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00006
단계 1A: 2,6-디플루오로벤질아지드
아세토니트릴 (20 mL) 중 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (4.0 g, 19.3 mmol), 아이오딘화나트륨 (2.9 g, 19.3 mmol) 및 아지드화나트륨 (3.8 g, 57.9 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하여 2,6-디플루오로벤질아지드 1a를 담갈색 오일 (65%)로서 수득하였다.
단계 1B: 1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (10.0 mL) 중 1a (2.2 g, 13.0 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (1.40 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각시에 생성물이 결정화되었다. 생성물 결정을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 뜨거운 메탄올로부터의 재결정화로 1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 1b를 회백색 결정 (45%)으로서 수득하였다. LCMS (APCI) m/z 268.0 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 5.74 (bs, 2H), 4.29 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 1C: 1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산
메탄올 (5.0 mL) 및 H2O (5.0 mL)의 1:1 용액 중에 교반 중인 1b (2.0 g, 7.5 mmol)에 수산화리튬 (0.888 g, 37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시에, 용액을 수성 1 N HCl을 사용하여 ~3.0의 pH로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, H2O (30 mL)로 세척하고, 진공 오븐 중에서 건조시켜 1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 1c를 회백색 고체 (85%)로서 수득하였다. LCMS (방법 4) m/z 239.7 [MH+], tR = 1.99 min.
단계 1D 1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐 클로라이드
1c (20 g)에 티오닐 클로라이드 (60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 산 클로라이드 1d를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 1E 1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐 아지드
산 클로라이드 1d를 아세톤 (120 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL) 중 아지드화나트륨 (8.2 g)의 혼합물을 내부 온도를 10℃ 아래로 유지시키면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 가온하였다. 생성물을 물로 세척하면서 고체로서 여과하고, 진공 데시케이터에서 NaOH 펠릿 상에서 밤새 건조시켜 아지드 1e를 백색 고체 (21.6 g)로서 수득하였다.
단계 1F 1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민
아지드 1e를 건조 에탄올 (100 mL) 중에서 밤새 환류시켰다. NaOH (4 M 수성, 20 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 환류를 밤새 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl (12 N)을 천천히 첨가하여 pH 1로 산성화시켰다. 에탄올을 진공 하에 제거하고 물 및 DCM을 첨가하였다. 생성물을 수성 층에 추출하고 이를 DCM으로 세척하고 유기 추출물은 폐기하였다. 수성 상을 NaOH (12 M, 수성)의 느린 첨가에 의해 pH 10으로 만들고 생성물을 교반하면서 침전시켰다. 30분 동안 교반한 후, 생성물을 물로 수회 세척하면서 여과하여 아민 생성물 1f를 회백색 고체 (12.3 g)로서 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피는 시험을 위한 더 순수한 샘플을 제공하였다. LCMS (방법 4) m/z 211.1 [MH+], tR = 1.46분.
실시예 2
1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00007
단계 2A: 1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 히드라지드
1b (1.6 g, 6.0 mmol)에 히드라진 수화물 (0.9 g, 18.0 mmol) 및 에탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 가열하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 필터 케이크를 세정하기 위해 H2O를 사용하여 여과하여 1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2a를 회백색 고체로서 수득하였고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 4) m/z 254.1 [MH+], tR = 1.81분.
단계 2B: 1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐 아지드
2a (1.0 g, 3.9 mmol) 및 아질산나트륨 (0.54 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 수성 2N HCl (5.0 mL) 중에서 0℃의 빙조 중에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 필터 케이크를 세정하기 위해 차가운 H2O를 사용하여 여과하여 1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐 아지드 1e를 백색 고체로서 수득하였다 (2 단계에 걸쳐 80%). LCMS (방법 4) m/z 265.1 [MH+], tR = 2.45분.
단계 2C: [1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 에틸 에스테르
에탄올 (5.0 mL)을 1e (1.37 g, 5.2 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 [1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 에틸 에스테르 2c (95% 수율)를 수득하였다. LCMS (방법 4) m/z 283.0 [MH+], tR = 2.08분.
단계 2D: 1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민
2c (1.39 g, 4.9 mmol)에 1:1 수성 2N NaOH/EtOH의 용액 (5 mL의 2N NaOH, 5 mL의 EtOH)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시에, 반응 혼합물을 수성 1N HCl을 사용하여 pH 7.5로 중화시켰다. 용액을 염수로 희석하고, 5% MeOH/DCM (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하여 1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 1f를 회백색 고체 (90%)로서 수득하였다. LCMS (방법 1) m/z 211.0 [MH+], tR = 2.03분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (m, 1H), 6.40 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).
이 절차 후에 만들어진 다른 화합물은 다음을 포함한다:
1-(4-플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민, 2e, LCMS (방법 1) m/z 192.8 [MH+], tR = 1.89분;
1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민, 2f, LCMS (방법 4) m/z 243.1 [MH+], tR = 1.79분;
1-(3-플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민, 2g, LCMS (방법 4) m/z 193.1 [MH+], tR = 1.48분; 및
1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민, 2h, LCMS (방법 4) m/z 175.1 [MH+], tR = 1.40분.
실시예 3
(2S)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-페닐프로판아미드
Figure pct00008
단계 3A: (2S)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-페닐프로판아미드
아미노 트리아졸 1f (1.4 g), Boc-L-Phe-OH (1.8 g) 및 DIEA (1.75 mL)를 DCM (10 mL) 및 DMF (10 mL) 중에서 합하였다. HATU (3.6 g)를 교반하면서 10분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc 및 DCM을 첨가하고, 유기 층을 0.5 M NaOH, 1 M 아세트산, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 뜨거운 DCM 중에 재용해시키고, 에테르를 첨가하여 생성물을 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 흡인에 의해 건조시켜 Boc-아민 생성물을 회백색 고체 (2.26 g)로서 수득하였다. 고체를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4M, 20 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매의 대략 80%를 진공 하에 제거하고 에테르를 첨가하고 격렬히 교반하여 생성물 아민을 HCl 염으로서 천천히 침전시켰다. 고체를 N2의 스트림에서 여과하고, 에테르로 세척하고, N2의 스트림 하에 흡인 건조시키고 이어서 밤새 진공 데시케이터에서 NaOH 펠릿 상에서 건조시켰다. 생성물 아민 3a를 백색 분말 (1.9 g)로서 수득하였다. LCMS (방법 3) m/z 358.2 [MH+], tR = 19.65분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (brs, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.16-7.29 (m, 7H), 5.67 (s, 2H), 4.23 (brm, 1H), 3.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
Figure pct00009
단계 3B: (2R)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-페닐프로판아미드
DCM (2.0 mL) 및 DMF (2.0 mL)의 1:1 용액 중 1f (0.700 g, 3.3 mmol)에 N-boc-D-페닐알라닌 (1.3 g, 5.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.645 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 이어서 HATU (1.60 g, 4.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액 (100 mL)으로 희석하고, DCM (3 x 100 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염화암모늄의 포화 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 2% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 Boc-아민 생성물을 제공하고, 이를 이어서 DCM (3.0 mL)으로 희석하고 에테르 중 2 N HCl (4.95 mL, 9.9 mmol)과 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, DCM으로 연화처리하고 다시 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 아민 3b를 백색 고체 (63%) (HCl 염)로서 수득하였다. LCMS (방법 3) m/z 358.2 [MH+], tR = 19.61분.
이 절차를 사용하여 제조한 다른 화합물은 다음을 포함한다:
(3S)-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린-3-카르복스아미드, 3c, LCMS (방법 3) m/z 324.2 [MH+], tR = 12.52분;
(3R)-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린-3-카르복스아미드, 3d, LCMS (방법 3) m/z 324.2 [MH+], tR = 12.52분;
(2R)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-메톡시프로판아미드, 3e, LCMS (방법 3) m/z 312.2 [MH+], tR = 9.90분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.28 (s, 3H);
(2S)-2-아미노-N-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-메톡시프로판아미드, 3f, LCMS (방법 4) m/z 276.1 [MH+], tR = 1.40분;
(2S)-2-아미노-N-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-메톡시프로판아미드, 3g, LCMS (방법 4) m/z 294.1 [MH+], tR = 1.43분;
(2S)-2-아미노-N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-메톡시프로판아미드, 3h, LCMS (방법 4) m/z 294.1 [MH+], tR = 1.43분;
(2S)-2-아미노-3-메톡시-N-(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미드, 3i, LCMS (방법 4) m/z 344.1 [MH+], tR = 1.62분;
(2R)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-히드록시프로판아미드, 3j, LCMS (방법 1) m/z 298.1 [MH+], tR = 1.66분;
(2R)-2-아미노-N-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-히드록시프로판아미드, 3k, LCMS (방법 4) m/z 280.1 [MH+], tR = 1.32분;
(2R)-2-아미노-N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-히드록시프로판아미드, 3l, LCMS (방법 4) m/z 280.2 [MH+], tR = 1.34분;
(2R)-2-아미노-N-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-히드록시프로판아미드, 3m, LCMS (방법 4) m/z 262.1 [MH+], tR = 1.24분;
(2S)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-히드록시프로판아미드, 3n, LCMS (방법 1) m/z 298.1 [MH+], tR = 1.72분;
(2S)-2-아미노-N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-히드록시프로판아미드, 3o, LCMS (방법 4) m/z 280.1 [MH+], tR = 1.33분;
(2S)-2-아미노-N-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-히드록시프로판아미드, 3p, LCMS (방법 4) m/z 262.1 [MH+], tR = 1.25분; 및
(2S)-2-아미노-3-히드록시-N-(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미드, 3q, LCMS (방법 4) m/z 330.1 [MH+], tR = 1.57분.
실시예 4
2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-N-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드
Figure pct00010
단계 4A: [1-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-아세트산
THF (10.0 mL) 및 H2O (10.0 mL) 중에 교반 중인 가바펜틴 (2.0 g, 12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.9 mL, 36 mmol) 및 boc 무수물 (5.2 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 2N NaOH를 사용하여 pH ~ 8로 염기성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 수성 1 N HCl을 사용하여 pH ~ 5로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 산성 세척으로부터 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하여 [1-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-아세트산 4a를 무색 오일 (90%)로서 수득하였다.
단계 4B: 2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-N-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드
화합물 4b를 N-boc-D-페닐알라닌 대신에 중간체 4a를 사용하여 단계 3B의 절차에 따라 제조하였다. 조 boc-보호된 생성물을 2% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. boc-보호된 생성물을 이어서, DCM (3.0 mL)으로 희석하고 에테르 중 2 N HCl (4.95 mL, 9.9 mmol)과 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, DCM으로 연화처리하고, 다시 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-N-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드 4b를 백색 고체 (83%) (HCl 염)로서 수득하였다. LCMS (방법 3) m/z 364.3 [MH+], tR = 14.41분.
실시예 5
N-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-피리딘-4-일-프로피온아미드
Figure pct00011
단계 5A: N-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-피리딘-4-일-프로피온아미드
DCM (2.0 mL) 및 DMF (2.0 mL)의 1:1 용액 중 1f (0.700 g, 3.3 mmol)에 3-(4-피리디닐)프로판산 (0.755 g, 5.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.645 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 이어서 HATU (1.60 g, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (100 mL)으로 희석하고, DCM (3 x 100 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염화암모늄의 포화 용액 (100 mL)으로 세척하고 이어서 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올로 연화처리하고, 여과하여 N-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-피리딘-4-일-프로피온아미드 5a를 백색 고체 (44%)로서 수득하였다. LCMS (방법 3) m/z 344.2 [MH+], tR = 11.31분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 4H), 5.64 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
이 절차에 따라 만들어진 다른 화합물은 다음을 포함한다:
N-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드, 5b, LCMS (방법 3) m/z 344.2 [MH+], tR = 11.14분;
3-(3-클로로페닐)-N-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온아미드, 5c, LCMS (방법 3) m/z 359.2 [MH+], tR = 27.39분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.18-7.43 (m, 8H), 5.54 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H);
N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-페닐프로판아미드, 5d, LCMS (방법 4) m/z 343.1 [MH+], tR = 2.15분;
3-(3-클로로페닐)-N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}프로판아미드, 5e, LCMS (방법 4) m/z 359.1 [MH+], tR = 2.27분;
N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-페닐프로판아미드, 5f, LCMS (방법 4) m/z 325.1 [MH+], tR = 2.16분;
N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-(피리딘-3-일)프로판아미드, 5g, LCMS (방법 4) m/z 326.1 [MH+], tR = 1.49분; 및
(2S)-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드, 5h, LCMS (방법 3) m/z 364.2 [MH+], tR = 18.07분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 7H), 5.63 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 2H), 1.61-1.98 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 6
3-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1-(피리딘-3-일메틸)우레아
Figure pct00012
단계 6A: 3-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1-(피리딘-3-일메틸)우레아
DCM (0.5 mL) 중에 교반 중인 1f (0.030 g, 0.14 mmol)에 피리딘 (0.055 g, 0.70 mmol) 및 트리포스겐 (0.038 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 빙조에서 30분 동안 교반하고, 이어서 3-(아미노메틸)피리딘 (0.075 g, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 정제용 HPLC-MS에 의해 정제하여 1-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-피리딘-3-일메틸-우레아 6a를 TFA 염 (35%)으로서 수득하였다. LCMS (방법 5) m/z 345.1 [MH+], tR = 3.54분.
상기 절차에 따라 만들어진 다른 화합물은 다음을 포함한다:
3-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1-(피리딘-2-일메틸)우레아, 6b, LCMS (방법 2) m/z 345.4 [MH+], tR = 2.72분; 및
3-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1-(피리딘-4-일메틸)우레아, 6c, LCMS (방법 5) m/z 345.1 [MH+], tR = 2.65분.
실시예 7
[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르
Figure pct00013
단계 7A: [1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르
DMF (3.0 mL) 중 아지드 1e (0.40 g, 1.5 mmol)에 벤질 알콜 (0.486 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 냉각시에, 혼합물을 염수로 희석하고, DCM (3 x 100 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 2% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르 7a (87%)를 수득하였다. LCMS (방법 2) m/z 345.2 [MH+], tR = 5.36분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.15-7.57 (m, 8H), 5.63 (s, 2H), 5.14 (s, 2H).
실시예 8
[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민
Figure pct00014
단계 8A: [1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민
1f (1.5 g, 7.1 mmol)에 아세트산 (20 mL), 파라포름알데히드 (2.1 g, 71 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (1.4 g, 21.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얼음 상에서 교반하면서 반응물을 수성 1 N NaOH로 염기성화시키고, DCM (3 x 200 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 5% MeOH/DCM + 0.5% TEA로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민 8a (35%)를 수득하였다. LCMS (방법 3) m/z 239.2 [MH+], tR = 15.82분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.21 (s, 6H).
상기 절차를 사용하여 제조된 다른 화합물은 다음을 포함한다:
[1-(4-플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민, 8b, LCMS (방법 4) m/z 221.1 [MH+], tR = 1.82분;
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민, 8c, LCMS (방법 4) m/z 221.1 [MH+], tR = 1.84분;
[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민, 8d, LCMS (방법 4) m/z 271.1 [MH+], tR = 2.06분;
[1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민, 8e, LCMS (방법 4) m/z 203.1 [MH+], tR = 1.77분; 및
1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N,N-디에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민, 8f, LCMS (방법 1) m/z 267.0 [MH+], tR = 5.27분. 1H NMR (HCl 염; 300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (brs, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.00 (t, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 1.28 (m, 6H).
실시예 9
1-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-메틸-피페라진
Figure pct00015
단계 9A: 1-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-메틸-피페라진
톨루엔 (0.400 mL) 및 DMF (0.200 mL)의 2:1 용액 중 1f (0.030 g, 0.14 mmol)에 메클로레타민 히드로클로라이드 (0.025 g, 0.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.072mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC-MS에 의해 정제하여 1-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-메틸-피페라진 9a를 TFA 염 (30%)으로서 수득하였다. LCMS (방법 2) m/z 294.3 [MH+], tR = 2.65분.
실시예 10
4-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린
Figure pct00016
단계 10A: 4-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린
아세토니트릴 (20 mL) 중 아민 1f (1.0 g)의 용액에 탄산칼륨 (2 g, 분말화) 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (1.3 g)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 추가의 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (1.3 g)을 첨가하고, 120℃에서 추가로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 세척하면서 여과하고 여과물을 농축시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 아세톤/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 추가로 정제하여 4-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린 10a (495 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 1) m/z 280.9 [MH+], tR = 4.14분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 (m, 1H), 6.96 (t, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.82(m, 4H), 3.16 (m, 4H).
상기 절차를 사용하여 제조된 다른 화합물은 다음을 포함한다:
4-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린, 10b, LCMS (방법 2) m/z 263.1 [MH+], tR = 1.79분;
4-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린, 10c, LCMS (방법 2) m/z 263.1 [MH+], tR = 1.80분;
4-{1-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린, 10d, LCMS (방법 2) m/z 313.1 [MH+], tR = 2.02분;
4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)모르폴린, 10e, LCMS (방법 2) m/z 245.2 [MH+], tR = 1.74분; 및
1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸, 10f, LCMS (방법 1) m/z 265.0 [MH+], tR = 5.11분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 1H), 6.96 (t, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 1.92 (m, 4H).
실시예 11
1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00017
단계 11A: N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}포름아미드
아세토니트릴 (12 mL) 중 아민 1f (1.3 g)의 용액에 포름산암모늄 (5 g)을 첨가하고, 반응물을 밀봉된 용기에서 130℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 포름산암모늄 (2 g)을 첨가하고, 130℃에서 3시간 동안 계속 가열하였다. 실온으로 냉각 및 농축시킨 후, 물을 첨가하고, 고체를 물로 세척하면서 여과하여 포름아미드 11a (1.22 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 4) m/z 310.9 [MH+], tR = 2.24분.
단계 11B: 1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민
THF (40 mL) 중 포름아미드 11a (1.22 g)의 용액에 보란의 용액 (18.5 mL, THF 중 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (20 mL)에 이어서 HCl (10 mL, 1 N 수성)을 조심스럽게 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, NaOH (50 mL, 2 N 수성) 및 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민 11b (0.67 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 4) m/z 225.0 [MH+], tR = 2.03분.
실시예 12
N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아세트아미드
Figure pct00018
단계 12A: N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아세트아미드
DCM (40 mL) 중 아민 1f (1.0 g)의 슬러리에 트리에틸아민 (0.86 mL)에 이어 아세틸 클로라이드 (0.37 mL)를 빙조에서 냉각시키면서 천천히 첨가하였다. 실온으로 가온하고 농축시켜 조 아미드 12a를 수득하였다. LCMS (방법 4) m/z 252.9 [MH+], tR = 1.95분.
상기 절차를 사용하여 제조된 다른 화합물은 다음을 포함한다:
N-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아세트아미드, 12b, LCMS (방법 4) m/z 235.1 [MH+], tR = 1.70분;
N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아세트아미드, 12c, LCMS (방법 4) m/z 235.1 [MH+], tR = 1.70분;
N-(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미드, 12d, LCMS (방법 4) m/z 285.1 [MH+], tR = 1.92분;
N-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미드, 12e, LCMS (방법 4) m/z 231.1 [MH+], tR = 1.76분;
N-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}프로판아미드, 12f, LCMS (방법 4) m/z 249.1 [MH+], tR = 1.81분; 및
N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}프로판아미드, 12g, LCMS (방법 4) m/z 249.1 [MH+], tR = 1.81분.
Figure pct00019
단계 12B: 1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민
THF (20 mL) 중 조 아미드 12a의 슬러리에 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1 M, 8.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 로쉘 염 (포화 수성)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 HCl (1 N, 수성)로 추출하고, 유기부를 폐기하였다. 수성 상을 NaOH (2 N, 수성)를 사용하여 pH 8로 염기성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민 12h를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 4) m/z 211.0 [MH+], tR = 2.11분.
실시예 13
2-({1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아미노)에탄-1-올
Figure pct00020
단계 13A: ({1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르바모일)메틸 아세테이트
DCM (40 mL) 중 아민 1f (1.3 g)의 슬러리에 트리에틸아민 (1.1 mL)에 이어 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.73 mL)를 실온에서 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척한 후에 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 ({1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르바모일)메틸 아세테이트 13a (1.9 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 4) m/z 310.9 [MH+], tR = 2.24분.
단계 13B: 2-({1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아미노)에탄-1-올
THF (40 mL) 중 아미드 13a (1.9 g)의 슬러리에 보란의 용액 (18.5 mL, THF 중 1 M)을 첨가하고, 8시간 동안 환류시켰다. 메탄올 (20 mL)에 이어 HCl (6 N, 수성)을 조심스럽게 첨가하고, 믹스를 밤새 60℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, NaOH (50 mL, 2 N 수성) 및 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-({1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아미노)에탄-1-올 13b (0.91 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 4) m/z 254.9 [MH+], tR = 1.92분.
실시예 14
1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피롤리딘-2-온
Figure pct00021
단계 14A: 1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피롤리딘-2-온
DCM (8 mL) 중 아민 1f (400 mg)의 용액에 DIEA (0.41 mL)에 이어 4-클로로부타노일 클로라이드 (0.23 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 완전히 건조시키고, DMF (2 mL)를 첨가하여 반응물을 다시 완전히 건조시키고, 이어서 DMF 중에 재용해시켰다. NaH (169 mg, 오일 중 60%)를 교반하면서 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 NaH (60 mg, 오일 중 60%)를 첨가하고, 반응의 완료를 위해 다시 60℃에서 밤새 가열하였다. DCM 및 염화암모늄을 첨가하고, 유기부를 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 락탐 1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피롤리딘-2-온 14a (230 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 1) m/z 279.1 [MH+], tR = 4.50분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.21 (app qn, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 15
3-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00022
실시예 15A: 3-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
DCM (100 mL) 중 조 아민 13b (1.3 g, 정제하지 않음)의 용액에 트리에틸아민 (1.8 mL)에 이어 트리포스겐 (0.65 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 트리포스겐 (0.06 g)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 카르바메이트 3-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온 15a (0.65 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 1) m/z 281.1 [MH+], tR = 4.36분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.23 (t, 2H).
실시예 16
1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}이미다졸리딘-2-온
Figure pct00023
단계 16A: 1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}이미다졸리딘-2-온
DCM (40 mL) 및 DMF (40 mL) 중 아민 1f (5.0 g, 23.8 mmol) 및 Boc-글리신 (5.0 g, 28.6 mmol)의 용액에 DIEA (6.2 mL)에 이어 HATU (12.7 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 DCM을 제거하고, 이어서 과량의 물을 첨가하였다. 고체를 물로 세척하면서 여과하고, 진공 하에 건조시켜 아미드를 회백색 고체 (8.6 g)로서 수득하였다. 아미드 생성물을 DCM (40 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 M, 40 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaOH (4 M 수성)를 조심스럽게 첨가하여 염기성화시키고, 추가의 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조 아민을 수득하였다. 아민을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 보란 (THF 중 1 M, 72 mL)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 60℃에서 신속하게 교반하면서 MeOH (20 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 이어서 HCl (디옥산 중 4 M, 35 mL)을 조심스럽게 첨가한 다음 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고 (대략 80% 용매 제거됨) 에테르를 첨가하여 디아민을 HCl 염으로서 침전시켰다. 생성물을 에테르로 세척하면서 질소의 스트림 하에 여과하고 질소 스트림 하에 흡인에 의해 건조시켜 백색 고체 (6.95 g, 디-HCl 염으로 가정됨)를 수득하였다. 디아민 (6.95 g)을 과량의 DIEA (15 mL)를 함유하는 DCM (200 mL) 중에 용해시키고, 트리포스겐 (50 mL DCM 중 2.12 g)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 HCl (1 M 수성, 2 x 50 mL), NaOH (2 M 수성, 50 mL), 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM (용해하기 위한 최소량)에 재용해시키고 에테르의 첨가로 침전시켰다. 고체를 에테르로 세척하면서 여과하여 1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}이미다졸리딘-2-온 16a (3.45 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 1) m/z 280.0 [MH+], tR = 3.42분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.43 (t, 2H).
실시예 17
최대 전기충격 시험
본원에서 기재된 모든 동물 모델 실험은 수컷 설치류 (알비노 카워스 팜스 1번 (CF-1) 마우스 또는 알비노 스프라그-돌리 래트)에서 수행되었다. 하우징, 취급 및 섭식은 '실험 동물의 관리 및 사용에 대한 지침'에 함유된 권장사항에 따랐다. 하기 실험 중 다수는 미국 국립 신경계 질환 및 졸중 연구소의 항경련제 스크리닝 프로그램 (ASP)에 의해 수행되었다. 미국 보건복지부는 신경 작용제에 대한 노출을 위한 대응책을 포함하도록 최근에 ASP의 범주를 확장시켰다.
생체내 항발작 활성은 최대 전기쇼크 (MES) 시험으로 측정되었다. 성체 수컷 CF-1 알비노 마우스 (18-25 g) 또는 스프라그-돌리 래트 (100-150 g)가 이들 실험에 활용되었다. 60 Hz의 교류 (마우스에서 50 mA, 래트에서 150 mA)는 0.5% 테트라카인 HCl 마취제를 함유하는 전해질 용액으로 프라이밍된 각막 전극에 의해 0.2초 동안 전달되었다. MES-유발 발작으로부터의 보호를 위한 종점은 발작의 뒷다리 긴장성 신근 성분의 제거이다. 마우스는 마우스에서 0.01 ml/g의 부피를 사용하여 복강내 투여에 의해 주어진 시험 화합물의 투여 후에 다양한 시간 간격에서 시험되었고, 래트는 0.04 ml/g로 스크리닝하였다 (i.p. 및 p.o. 둘 다). 표 1에 열거된 화합물은 언급된 단일 용량에서 활성이거나, 또는 다중 용량이 시험된 경우 ED50에서 활성인 것으로 밝혀졌다 (데이터는 i.p. 투여된 마우스에 대한 것 및 p.o. 투여된 래트를 위한 것이고, mpk = mg/kg임).
표 1
Figure pct00024
실시예 18
피하 메트라졸 발작 역치 시험
동물은 MES 시험에서와 같이 시험 화합물의 다양한 용량으로 사전치료된다. 97%의 대조군 동물에서 경련을 유발한 메트라졸의 용량 (마우스에서 85 mg/kg)은 목의 중심선의 피부의 느슨한 주름에 주입된다. 스트레스를 최소로 하기 위해, 동물은 격리 케이지에 위치시키고 발작의 존재 또는 부재에 대해 다음 30분 동안 관찰한다. 연속적인 관찰은 각각의 약물의 최고 효과까지의 시간 (TPE)이 결정되게 한다. 앞- 및/또는 뒷다리, 턱 또는 비모의, 대략 3-5 s 동안 지속되는, 간대성 연축의 에피소드는 종점으로 받아들여진다. 이 기준을 만족시키지 않는 동물은 보호받은 것으로 간주된다.
실시예 19
급성 독성 - 최소 운동 장애
동물은 신경계 또는 근육 기능 장애의 명백한 징후에 대해 모니터링된다. 마우스에서, 로토로드 시험이 사용된다. 치료되지 않은 마우스는, 6 rpm의 속도로 회전하는 로드에 위치시킬 때, 장기간 그의 평형을 유지할 수 있다. 시험 화합물은 마우스가 1-분 기간 동안 이 회전 로드에서 3회 떨어지면 독성으로 간주된다. 래트에서, 최소 운동 결손은 운동실조에 의해 나타내어진다 (비정상적, 미조정된 보행이 나타남). 최소 운동 장애 뿐만 아니라, 동물은 비정상적 신체 자세, 진전, 과잉행동, 탐색적 행동의 부족 또는 졸림을 포함하는 다른 비정상적 징후에 대해 관찰된다. 독성에 대한 용량 반응 곡선은 동물의 50%에서 독성인 용량 (TD50)이 결정되도록 하기 위해 생성될 수 있다.
실시예 20
화학 경련제-유발 발작
시험 화합물은 TD50 용량 또는 그 아래로 주어지고, s.c. 메트라졸 최고 효과의 시간 (TPE)에서 시험된다. 이 시험은 비큐큘린 (2.7 mg/kg) 또는 피크로톡신 (2.5 mg/kg)의 s.c. 주사에 의해 생성된 간대성 발작을 방지하는 시험 물질의 능력을 측정한다. 비큐큘린의 투여 후, CF-1 마우스는 격리 케이지에 위치시키고 발작의 존재 또는 부재에 대해 30분 동안 관찰하고; 피크로톡신을 받는 경우는 이 경련제의 더 느린 흡수 때문에 45분 동안 관찰한다. 발작은 전형적으로 앞- 및 뒷다리, 턱 및 비모의 간대성 연축의 에피소드로 이루어진다. 비큐큘린-유발 간대성 발작은 일반적으로 뒷다리의 긴장성 신근 및 사망으로 이어진다. 화합물은 전체 관찰 기간 동안 발작의 부재가 있었다면 보호성인 것으로 간주된다.
실시예 21
최소 간대성 발작 시험
20 마리의 CF-1 마우스는 30, 100 및 300 mg/kg 시험 화합물로 i.p.로 사전치료된다. 치료후 다양한 시간 (0.25, 0.5, 1, 2 및 4 h)에서, 개별 마우스 (각각의 시점에서 4마리)에게 0.5% 테트라카인 히드로클로라이드의 점안제가 투여되고, 정신운동 발작을 도출시키기 위해 각막 전극을 통해 전달된 충분한 전류 (3 s 동안 6 Hz에서 32 mA)로 챌린지된다. 일반적으로, 이 발작은 최소 간대성 상 이후, 부분적 발작을 갖는 인간 환자의 전조와 유사한 것으로 원래 기재된 상동증적 및 자동증적 행동이 이어지는 것을 특징으로 한다 (Toman, Neurology, 1951. 1:444-460). 이 행동을 나타내지 않는 동물은 보호받은 것으로 간주된다.
실시예 22
해마-발화 래트 시험 (초점성 발작)
전극은 마취된 래트의 해마에 이식되고, 이어서 1주 동안 회복하도록 한다. 빠른 발화 프로토콜에 따라 (Lothman et al., Brain Res., 1994. 649:71-84), 래트는 그들이 완전히 발화될 때까지 (4-5 자극 일) 격일로 6 h 동안 30분마다 50Hz에서, 10s 동안 200 mA로 자극을 받는다. 1주의 휴지기 후에, 동물에게 동일한 전기 자극이 주어지고, 이는 기준선으로서의 역할을 한다. 동물은 시험 화합물로 사전치료되고 (i.p. 주사에 의해) 이어서 다양한 간격에서 시험된다. 각 시점에서, 행동 발작 점수 및 후방전 지속시간이 기록된다. 행동 발작 점수는 하기 기준에 따라 점수화된다 (Racine, Electroencephalogr Clin Neurophysiol , 1972. 32(3):281-94): 단계 1 - 구강 및 얼굴 간대성 경련; 단계 2 - 단계 1 + 머리 끄덕임; 단계 3 - 단계 2 + 앞다리 간대성 경련; 단계 4 - 단계 3 + 레어링, 및 단계 5 - 단계 4 + 반복된 레어링 및 넘어짐. 후방전 역치 (ADT)는 발화 래트에서 또한 측정될 수 있다. ADT는 적어도 4s의 후방전이 도출된 최저 전류로 정의된다. 시험일에, 각 래트의 개별 ADT는 래트가 적어도 4 s의 지속시간을 갖는 전기기록 상의 후방전을 나타낼 때까지 단계적 방식으로 전류 강도를 증가시킴으로써 결정된다. 초기 자극은 후방전이 도출될 때까지 20 μA의 강도에서 1-2분마다 10 μA 증분으로 수행된다. 약물전 역치 결정 15분 후에, 시험 물질의 단일 용량이 0.04 ml/10 g 체중의 부피로 2마리의 동물에게 투여된다. 이런 방식으로, 동물은 그들 자신의 대조군의 역할을 한다. 개별 래트 ADT는 이어서, 약물 투여 후에 변화하는 시간 (즉, 0.25, 1, 2 및 4 h)에서 결정된다. 본 검정의 결과는 표 2에 나타낸다.
표 2
Figure pct00025
실시예 23
약물내성의 시험관내 자발적 폭발 모델
전신 카이네이트 (KA) 치료: KA 치료는 이전에 기재된 것과 같은 변형된 프로토콜에서 KA의 다중 전신 주사로 이루어진다 (Hellier, et al., Epilepsy Research, 1998. 31:73-84). 스프라그-돌리 래트는 그의 홈 케이지에서 분리하고, 칭량하고, 주사 및 모니터링을 위해 플렉시글라스 터브 안에 개별적으로 위치시킨다. 발작은 라신 척도를 기반으로 실험 동안 점수화된다 (Racine, Electroencephalogr Clin Neurophysiol , 1972. 32(3):281-94). 비히클 (0.9% 염수) 또는 KA (5 mg/kg, i.p.)는 동물이 초기 단계 발작 (단계 1-3)과 일치하는 행동을 나타내기 시작할 때까지 1시간마다 1회 투여된다. 일단 동물이 발작하기 시작하면, 시간당 적어도 1회의 단계 4/5 발작이 관찰될 때까지 그 동물에게 투여는 중지되거나 2.5 mg/kg (i.p.)로 감소된다. 발작의 횟수 및 단계는 동물이 3.5시간 동안 단계 4 또는 단계 5 발작을 나타냈을 때까지 기록된다. 시간당 적어도 1회의 단계 4 또는 5 발작을 나타내지 않는 동물은 분석에 포함되지 않는다. 3.5시간의 모니터링 후에, 래트는 수화를 위해 0.9% 염수 (1-2 mL)의 i.p. 주사를 받고, 그의 홈 케이지로 복귀한다. 합해진 내비 피질/해마 절편은 펜토바르비톨 (35 mg/kg)에 의해 마취된 래트로부터 수득된다. 빠른 단두술 후, 뇌는 분리되고 다음을 포함한 빙냉, 산소화된 (95% O2/5% CO2) 링거액에서 1분 동안 위치시킨다, (mM로): 수크로스 (125.0), KCl (3.0), NaH2PO4 (1.2), MgSO4 (2.0), NaHCO3 (26.0), 글루코스 (10.0) 및 CaCl2 (2.0) (Scharfman, J Neurophysiol , 1997. 78(2):1082-95). 뇌는 이어서, 차단되고, 피질 아래로 진동절편기의 척에 접착된다. 내비 피질 및 해마를 함유하는 수평부 (400 μm)가 얻어지고, 기록을 시작하기 전에 적어도 1시간 동안 보유 챔버에 위치시킨다. 보유 챔버의 산소화된 링거액은, 기록을 위하여, 수크로스 대신 NaCl (126 mM), pH = 7.4 및 300-310 mOsm의 오스몰농도를 갖는다.
세포외 장 전위 기록 (31 ± 1℃에서)은 정상 링거액 또는 3M NaCl로 채워진 보로실리케이트 유리 전극 (3-6 MΩ)으로 중앙 내비 피질 (mEC)의 층 II에서 만들어진다. 각도 다발에 위치한 동심원 형태의 양극 자극 전극이 장 전위 반응을 도출시키는 데 사용된다. 신호는 3 kHz에서 필터링되고, 10 kHz에서 샘플링되고, 디지데이터 1440A AD 컨버터 (액손 인스트루먼츠)를 사용하여 컴퓨터 저장을 위해 획득된다. 자극 입/출력 (I/O) 곡선은 안정한 기준선 반응을 확립하고 역치 및 최대 반응을 결정하도록 결정된다. 1-20 V의 전압 펄스는 자극 절연체 장치를 사용하여 촉발된다. 단지 기준선 기록 기간 전반에 걸쳐 안정한 I/O 반응을 생성하는 절편만이 수용된다. 세포외 용액은 이어서, 자발적, 전기기록 상의 폭발 활성 (SB)을 도출시키기 위해 6 mM KCl 및 0.1 mM Mg2 +를 함유하는 것으로 전환된다.
임상시험용 물질로 획득된 결과는 "종래의" (예를 들면, 페니토인, 카르바마제핀) 및 "비-종래의" (예를 들면, 레티가빈) 항경련제에 의해서 획득된 그 결과와 비교된다. 측정된 종속 변수는 AED의 존재 및 부재 하에 폭발의 빈도 및 지속시간을 포함한다. 이 농도에서 자발적 폭발을 실질적으로 차단하는 것으로 밝혀진 화합물 (100 μM)은 효과적인 것으로 간주된다. 결과는 p <0.05로 정의된 통계적 유의성을 갖는 스튜던트 t-검정에 의해 비교된다.
실시예 24
라모트리진 (LTG)-내성 편도체-발화 래트 모델
수컷 스프라그-돌리 래트 (250-300 g)의 2개의 군 (LTG 및 비히클-치료, n = 8-10 래트/군)은 케타민-크실라진 마취 하에 왼쪽 편도체 (AP +5.7 mm, ML +4.5, DV +2.0 이내 0에서부터)에 전극이 정위 이식된다. 동물은 이어서 발화를 시작하기 전에 1주 동안 회복하도록 한다 (Postma et al., Epilepsia, 2000. 41:1514-21). 발화 자극 1시간 전에, 래트는 비히클 (0.5% 메틸셀룰로스 (MC)) 또는 LTG (0.5% MC의 5 mg/kg)의 단일 i.p. 용량을 받는다. 발화 절차는 라신 등급화 척도에 의해 점수화된 것과 같이, 양쪽 치료군의 모든 동물이 지속적 단계 4 또는 5 발작을 나타낼 때까지 매일 200 μAmp 자극 (역치상)을 전달시키는 것으로 이루어진다. 모든 동물이 발화되고 1주 후에, 동물은 비히클-치료 동물 대조군의 LTG 감수성 뿐만 아니라, LTG-치료군의 LTG-내성을 확인하기 위해 자극되기 전에 LTG의 챌린지 용량 (15 mg/kg, i.p.)을 받는다. 동물은 이어서, 3일의 워시아웃이 허용된다. 워시아웃의 제3일에, 완전히 발화된 발작의 복구를 보장하기 위해 동물은 예비자극된다. 제4일에, 양쪽 치료군의 래트는 임상시험용 AED의 단일 용량 (최소 운동 장애 (MMI)를 생성하는 용량)으로 챌린지된다. 양쪽 치료군의 래트는 임상시험용 AED의 미리결정된 TPE에서 발화 자극으로 챌린지된다. 약물 치료가 발작 점수를 현저하게 낮추고 후방전을 감소시키는 것으로 관찰될 때, 용량-반응 연구가 수행될 수 있다. 이 연구를 위해, 후방전 지속시간 (ADD) 및 발작 중증도를 감소시키는 후보 물질의 능력은 용량을 0 내지 100% 효과로 변화시킴으로써 정량화된다. 결과는 보호받은 (즉, 속발성 전신 변연계 발작을 나타내지 않는) 동물의 수 대 시험된 동물의 수로 표현된다. 발작 점수는 만-휘트니 U-검정에 의해 분석되고 ADD (±S.E.M.)는 p<0.05가 통계적으로 유의한 것임을 결정하는, 스튜던트 t-검정에 의해 분석된다. 중간 유효 용량 및 95% 신뢰 구간은 이어서, 프로빗 분석에 의해 계산된다.
실시예 25
각막-발화 마우스의 초점성 발작
성체 수컷 CF-1 마우스 (군 당 n = 8, 18-25 g)는 이전에 기재된 각막 발화 프로토콜에 따라 5개의 연속적 속발성 전신 발작 (라신 단계 4 또는 5)의 기준으로 발화된다 (Rowley et al., Epilepsy Res, 2010. 92(2-3): 163-69; Matagne et al., Epilepsy Res, 1998. 31(1):59-71). 1일 2회, 0.5% 테트라카인 히드로클로라이드 용액은 각 눈에 적용되고 시신경은 각막 전극을 통해 자극된다 (3 mA, 60Hz, 3초). 1일 2회 각막 자극을 받은 후, CF-1 마우스는 대략 제10-14일 사이에 전형적으로 처음 단계 5 발작에 도달한다. 1일 2회 자극은 그 마우스가 5회 연속적인 단계 5 발작의 기준을 달성할 때까지 각각의 마우스에 대해 계속되며, 이에 의해 "완전히 발화되는" 것으로 간주된다. 완전히 발화된 마우스는 이어서, 군 내에 다른 모든 마우스가 5회 연속적인 단계 5 발작의 기준에 도달할 때까지 격일 내지 3일마다 자극된다. 임상시험용 화합물의 시험은 마지막 자극을 받는 것에서부터 적어도 5-7일 후에 시작한다. 확인 연구를 위해 시험 화합물의 100 mg/kg가 군 당 4마리의 완전히 발화된 마우스의 5개 군에 i.p 투여된다. 각각의 군에서 마우스는 이어서, 약물 투여 후에 다양한 시점 (0.25, 0.5, 1, 2, 4시간)에서 시험된다. 발작 점수 < 3을 나타내는 마우스는 보호받은 것으로 간주된다. 가장 많은 동물이 보호받은 시점이 임상시험용 화합물의 최고 효과의 시간(TPE)으로 간주된다. 정량적 차등화 연구는 또한 TPE에서 수행될 수 있다. 상기 기재된 확인 연구에서 이전에 결정된 것과 같이, 0% - 100% 보호를 생성하기에 충분한, 적어도 3개의 용량은 8-10마리의 완전히 발화된 마우스의 군에서 평가된다. 시험 후, 각막-발화 동물은 그의 홈 케이지로 복귀하고, 시험 후의 임의의 임상시험용 화합물을 "워시아웃"하기 위해 시험 사이에 적어도 3-4일이 허용된다. 완전히 발화된 행동 발작을 차단하는 임상시험용 약물의 능력은 속발성 전신 부분적 발작에 대한 활성을 시사한다. 각막 발화 모델에서의 보호의 정량화를 위해, 50%의 마우스가 보호되는 유효 용량 (ED50), 95% 신뢰 구간 (95% C.I.) 및 기울기 + S.E.M.이 프로빗 분석을 사용하여 계산된다.
실시예 26
필로카르핀 래트 모델
화합물은 필로카르핀-유발 경련성 간질 지속상태 (SE)를 정지시키는 그의 능력에 대해 평가된다. SE 시험에 사용될 약물의 용량을 확인하기 위해, 급성 운동 장애가 100 및 300 mg/kg에서 시작하는 용량의 복강내 (i.p.) 투여 후에 평가된다. 개별 스프라그 돌리 래트는 시험 화합물의 투여후 여러 시점에 걸쳐 급성 독성에 대해 평가된다. 이 초기 연구로부터 획득한 결과는 임의의 용량 조정이 요구될지 결정한다. 동물의 행동은 밀접하게 관찰되고, 4시간 기간에 걸쳐 기록되었다. 상용적으로, 최소 수인 4마리 래트 (용량 당 2마리)가 이 급성 스크린에 사용된다.
시험 물질이 급성 필로카르핀-유발 상태를 정지시킬 수 있는지 결정하기 위해 초기 질적 효능 스크린이 수행된다. 필로카르핀의 챌린지 용량 (50 mg/kg)이 i.p. 투여되고 동물은 처음 경련성 (예를 들면, 단계 3, 4 또는 5) 발작 (제0 시점)까지 관찰된다. 발작 중증도는 라신 척도를 사용하여 결정된다. 이러한 시점에서 후보 약물의 최소 독성 용량은 i.p. 투여 경로를 통해 8마리의 수컷 알비노 스프라그 돌리 래트 (150-180 g)의 군에 투여된다. 효능은 필로카르핀 유발 경련성 발작 (예를 들면, 단계 3, 4 또는 5)의 추가의 발현을 정지시키는 임상시험용 약물의 능력에 의해 정의된다. 제0 시점 (처음 단계 3, 4 또는 5 발작으로부터의 시간)에서 상당한 보호를 보유하는 것으로 밝혀진 화합물은 지속 상태 모델에서의 추가의 평가로 진행될 수 있다. 이 시험에서, 임상시험용 약물은 처음 관찰된 경련성 발작 30분 후에 투여된다. 이것은 유발된 상태를 정지시키는 후보의 능력에 대한 더 엄격한 시험이다. 상당한 활성을 보유하는 것으로 밝혀진 화합물은 정량화를 위해 진전될 수 있고, 여기서 ED50 및 TD50 및 상응하는 95% 신뢰 구간이 결정된다. 용량당 적어도 8마리 래트에서 최소 4회 용량이 정량화 연구에 사용된다.
표 3의 화합물은 필로카르핀 검정 (초기 질적 효능 스크린)에서 시험되었고, 발작 개시 후에 투여될 때 제시된 용량에서 활성을 보였다 (mpk = mg/kg).
표 3
Figure pct00026
실시예 27
프링스 청각원성 발작 (AGS) 민감성 마우스
수컷 및 암컷 프링스 청각원성 발작-민감성 마우스 (18-25 g)가 이 연구에 사용된다. 각각 스크리닝 시험을 위해, 8마리 마우스의 군은 각각 임상시험용 화합물의 변화하는 용량으로 i.p. 치료된다. MES 시험에서 결정된 것과 같은 최고 효과의 시간에 (CF-1 마우스에서), 개별 마우스는 라운드 플렉시글라스 병 (직경, 15 cm; 높이, 18cm)에 위치시키고 20초 동안 전달되는 110 데시벨 (11 kHz)의 음향 자극에 노출시킨다. 마우스는 뒷다리 긴장성 신근의 존재 또는 부재에 대해 25초 동안 관찰된다. 뒷다리 긴장성 신근을 나타내지 않는 마우스는 보호받은 것으로 간주된다. 발작의 중증도는 또한 관찰된 반응에 대해 수치상의 점수를 할당함으로써 또한 정량화될 수 있고, 예를 들면, 무반응 - 0; <10초 동안의 거친 달리기 - 1; >10초 동안의 거친 달리기 - 2; 간대성 발작 - 3; 앞다리 신전/뒷다리 굽힘 - 4; 긴장성 발작 - 5이다. 청각원성 발작을 차단하는 시험 물질의 능력은 ED50을 계산하는 데 사용된 0% 내지 100%의 보호를 갖는 상이한 용량에서 수집된 결과에 의해 정량화될 수 있다. 이 모델에서 보호를 제공하는 그 시험 물질의 항경련제 활성은 정량화되고, ED50 및 95% 신뢰 구간이 프로빗 분석에 의해 계산된다.
실시예 28
소만 래트 모델
래트는 뇌 뇌파 (EEG) 활성을 기록하기 위해 시험 1주 전에 피질 전극을 사용하여 외과적으로 준비된다. 시험일에, 동물에 기록 장비가 부착되고 EEG는 계속적으로 기록된다. 기준선 기록 후에, 동물은 신경 작용제 챌린지의 즉각적 치사 효과를 감소시키기 위해 옥심 HI-6 (125 mg/kg, i.p.)으로 사전치료된다. HI-6 30분 후, 동물은 180 μg/kg (s.c.)의 신경 작용제 소만으로 챌린지되고 1분 후, 이들에게 2.0 mg/kg 아트로핀 메틸 니트레이트 (i.m.)가 투여되었다. 이러한 치료 요법은 시험된 동물의 100%에서 소만 챌린지후 5-8분 내에 연속 발작 활성을 도출한다. EEG 및 신경병리학적 기술은 둘 다 항경련제 치료의 유효성을 평가하는 데 사용된다. 발작 개시후 점진적으로 더 긴 치료 지연 시간 (5분, 20분 또는 40분)에서 동물에게 보조 시험 약물과 함께 표준 의료 대안 (25 mg/kg 2-PAM, 2.2 mg/kg 디아제팜과 혼합된 0.45 mg/kg 아트로핀 술페이트)이 투여된다. 항경련제 유효성에 대한 용량-효과 곡선이 결정된다.
실시예 29
하르말린-유발 진전 검정
하르말린-유발 진전 검정은 유발된 진전의 주요 전임상 모델이다. 수컷 ICR 마우스 (10 주령)가 이 연구에 사용되었다. 마우스는 OPTI 마우스 환기 케이지에 집단 수용되었다. 모든 동물은 연구의 지속시간 동안 집단 수용된 채로 유지되었다. 모든 마우스는 시험 전에 적어도 1주 동안 사육실에서 순응되었다. 순응의 기간 동안, 마우스는 적당한 건강 및 적합성을 보장하기 위해 정기적으로 검사되고, 다뤄지고, 칭량되었다. 마우스는 12/12 빛/어둠 주기에서 유지되었다. 실온은 20 내지 23℃로 유지되었고 상대 습도는 30% 내지 70%로 유지되었다. 먹이 및 물은 연구의 지속시간 동안 자유롭게 제공하였다. 각각의 시험에서, 동물은 치료군을 통해 무작위로 할당되었다.
10마리의 마우스는 각각의 군에서 시험되었다. 모든 화합물은 10 mL/kg의 용량 부피에서 경구 위관영양으로 투여되었다:
하르말린 (30 mg/kg)은 멸균 염수에서 제조되었고, 피하로 투여되었다.
프로프라놀롤 HCl (10 mg/kg)은 멸균 염수에 용해되었고, 하르말린 20분 전에 i.p. 투여되었다.
시험 화합물은 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁되었고, 하르말린 20분 전에 i.p. 투여되었다.
집단 수용된 마우스는 시험 전에 적어도 1시간 동안 순응을 위해 실험실로 보내졌다. 마우스에게 멸균 비히클, 프로프라놀롤 또는 시험 화합물을 주사하고, 20분 동안 별개의 보유용 케이지에 위치시킨 후, 마우스에게 하르말린 (30 mg/kg)을 주사하고, 진전 모니터 (샌디에고 인스트루먼츠, SDI) 챔버 안에 10분의 순응 기간 동안 위치시킨다. 습관화 후에, 마우스의 진전 활성은 대략 8분 동안 측정되었다. 활성의 기록된 진동수 (1-64 Hz) 및 진전 사건의 횟수는 전자적으로 포착되었다.
데이터는 진전 모니터 소프트웨어 (샌디에고 인스트루먼츠)에 의해 두 부분의 과정으로 분석되었다. 고속 푸리에 변환 (FFT)을 사용하여, 각 진동수에서 기록된 활성 (에너지)의 백분율을 보여주는 출력이 제공된다. 10 Hz의 대역폭과 함께, 14 - 15 Hz 사이의 활성의 중심 진동수가 선택된다. 이들 파라미터를 사용하여, 진전 사건은 짧은, 긴 및 전체 사건으로서 표로 만들어졌다. 긴 사건은 지속시간이 0.5초 초과인 것으로 정의되고, 짧은 사건은 지속시간이 0.3 내지 0.5초인 것으로 정의된다.
데이터는 분산 분석 (ANOVA)에 이어 피셔 PLSD 포스트-혹 분석에 의해 분석되었다. 효과는 p < 0.05인 경우 유의한 것으로 간주되었다. 임의의 3가지 척도 (짧은, 긴 또는 전체 진전 사건)의 평균으로부터 2 표준 편차를 상회 또는 하회하는 통계적 이상치는 최종 분석에서 제거되었다.
표 4에 열거된 화합물은 하르말린 검정에서 시험되었고, 언급된 경구 용량에서 전체 진전의 유의한 감소를 보였다 (mpk = mg/kg).
표 4
Figure pct00027
2015년 1월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/110,415의 개시내용 및 2015년 11월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/259,314는 본원에 그 전문이 포함된다.
상기 기재된 다양한 실시양태는 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 이 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면들은, 필요에 따라 추가 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 채택되도록 변형될 수 있다.
이들 및 다른 변화가 상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되는 것이 아니라, 그러한 청구범위가 부과하는 전체 범위의 등가물과 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (35)

  1. 하기 구조 (A)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 에스테르, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00028

    여기서
    R1은 H 또는 C1- 4알킬이고;
    R2는 C1- 4알킬, -C(=O)OR4, -C(=O)-C1- 6알칸디일-NH2, -C(=O)NR5R5, 또는 -C(=O)R6이고, 여기서 상기 C1- 6알칸디일은 -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, 페닐, -OH, -OC1- 4알킬, 4-히드록시-페닐, 이미다졸릴, 시클로헥실 및 인돌릴로부터 선택된 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 5-6 원 비방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 5-6 원 비방향족 헤테로사이클은 0-3개의 R4로 치환될 수 있고;
    R3은 각 경우에 Cl, F, C1- 4알킬, -OC1- 4알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
    R4는 각 경우에 C1- 4알킬이고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬이고;
    R6은 C1- 4알킬, 5-6 원 비방향족 헤테로사이클 또는 5-6 원 헤테로사이클C1 - 4알킬이고, 여기서 5-6 원 헤테로사이클C1 - 4알킬은 OH, Cl, F, C1- 4알킬, -OC1- 4알킬 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고;
    n은 0-3이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 C1- 4알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 C1- 4알킬, -C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5, 또는 -C(=O)R6인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 -NH-C(=NH)NH2, -CO2H, -CO2CH3, -SH, -C(=O)NH2, -NH2, -SCH3, 페닐, -OH, -OC1- 4알킬, 4-히드록시-페닐, 시클로헥실, 이미다졸릴 및 인돌릴로부터 선택된 기로 임의로 치환되는 C1-6알칸디일인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 C1- 4알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3이 Cl, F 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3이 C1- 4알킬 또는 -OC1- 4알킬인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, n = 1 또는 2이고 R3이 F인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R6이 C1- 4알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R6이 5-6 원 비방향족 헤테로사이클인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R6이 5-6 원 헤테로사이클C1 - 4알킬이고, 여기서 5-6 원 헤테로사이클C1 -4알킬은 OH, Cl, F, C1- 4알킬, -OC1- 4알킬 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 함께 헤테로사이클을 형성하고, 화합물은 하기 구조 (B)를 갖는 것인 화합물.
    Figure pct00029
  16. 제15항에 있어서, n이 1인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3이 F인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, n이 2인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3이 각 경우에 F인 화합물.
  20. 제15항에 있어서, R3이 C1- 4알킬, -OC1- 4알킬, 트리플루오로메틸 또는 Cl인 화합물.
  21. 제15항에 있어서, R1 및 R2가 함께 형성한 헤테로사이클이 피페리딘인 화합물.
  22. 제15항에 있어서, R1 및 R2가 함께 형성한 헤테로사이클이 모르폴린인 화합물.
  23. 제15항에 있어서, R1 및 R2가 함께 형성한 헤테로사이클이 피페라진, 옥사졸리딘 또는 피롤리딘인 화합물.
  24. 제15항에 있어서, R4가 메틸 또는 에틸인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나인 화합물:
    (2S)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-페닐프로판아미드;
    (2R)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-페닐프로판아미드;
    (3S)-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린-3-카르복스아미드;
    (3R)-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린-3-카르복스아미드;
    (2R)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-메톡시프로판아미드;
    (2R)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-히드록시프로판아미드;
    N-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;
    3-(3-클로로페닐)-N-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}프로판아미드;
    (2S)-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미드;
    [1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민;
    [1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민;
    4-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린;
    1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
    1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민;
    1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민;
    2-({1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}아미노)에탄-1-올;
    1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피롤리딘-2-온; 또는
    3-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온; 또는
    1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}이미다졸리딘-2-온.
  26. 제1항에 있어서, (2S)-2-아미노-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-3-페닐프로판아미드인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, (3R)-N-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린-3-카르복스아미드인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, [1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-디메틸-아민인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 4-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}모르폴린인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸인 화합물.
  31. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  32. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 신경계 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 신경계 상태를 치료하는 방법.
  33. 제31항의 제약 조성물의 유효량을 신경계 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 신경계 상태를 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상태가 본태성 진전, 간질, 간질 지속상태 또는 신경 작용제 노출인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상태가 본태성 진전인 방법.
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