JPH07502984A

JPH07502984A - Ｃｃｋまたはガストリンのアンタゴニストとして有用な３−ウレイドベンゾジアゼピノン類

Info

Publication number: JPH07502984A
Application number: JP50667493A
Authority: JP
Inventors: カペ，マルク; コトレル，クロード; デユブルーク，マリー−クリステイーヌ; ギヨン，クロード; マルタン，ジヤン−ポール
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1991-10-10
Filing date: 1992-10-08
Publication date: 1995-03-30
Also published as: EP0607355B1; DE69206274D1; MX9205817A; DE69206274T2; WO1993007130A1; US5563136A; DK0607355T3; ES2081136T3; IL103405A0; CA2120035A1; NO940815L; GR3018194T3; NO940815D0; FR2682381B1; EP0607355A1; FR2682381A1; ATE130610T1; ZA927746B; HU9401006D0; EP0538099A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＣＫまたはガストリンのアンタゴニストとして有用な３−ウレイドベンゾジアゼピノン類本発明は、式：の誘導体、それらの塩類、それらの製造およびそれらを含有する薬物に関する。

式（１）において、 −Ｒ，ｉ；ｉ水素またはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、ヒドロキシルまたはシアノ基を表し、−Ｒ２はアルキル基または＝ＣＨ（Ｒｓ）−Ｃｏ−Ｒ＠連鎖を表し、ここでＲ５は水素原子またはアルキル、アルコキシカルボニルまたはフェニル基（該フェニル基は置換されていてもよい［ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびニトロ基の中から選択される１または２以上の置換基により］）を表し、モしてＲ６はアルコキシ基、シクロアルコキシ基（該シクロアルコキシ基は置換されていてもよい［少なくとも１つのアルキル基により］）、シクロアルキルアルコキシ、フェニルアルコキシ、ポリフルオロアルコキシまたはシンナモイルオキシ基または−Ｎ　Ｒ７Ｒａ基を表し、ここでＲ７およびＲ８は同一もしくは相異ｔす、水素原子またはアルキル基、フェニル基（該フェニル基は置換さオていてもよい［ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシおよびアル４ルチオの中から選択される１または２以上の置換基によりコ）、またはシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、インダニルまたはフェニルアルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒＾原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の単環式または多環式複素えを形成し、該複素環は４〜９個の炭素原子および１または２個以上の５種原子（０，Ｓ、Ｎ）を含有しかつ１または２以上のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイルまたはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは複素環の１個の原子と４または５個の他の炭素原子との組み合わせにより形成されたスピロ単環式環系により置換されていてもよく、後者は異種原子（０，３１Ｎ）により置換されていてもよく、 −Ｒ，は（ａ）　ａ　１ｋ　５Ｏ３Ｈ，ａ　ｌｋ　Ｐ０３Ｈｚ、−ＣＨ＝ＮＯＨ１−ＣＨ＝ＮＯ−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ、−３−ａ　１　ｋ−ＣＯＯＸ、−３Ｏ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ、ＳＯ２ａ　Ｉ　ｋ　Ｃ００Ｘ、ＣＨ＝ＣＨ−ｃｏｏｘ、− ａ　ｌ　ｋ−Ｃｏ−ＮＨＯＨ１＝ｃ　（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ。

−ａ　Ｉ　ｋ−Ｎ　（ＯＨ）　−Ｃｏ−ａ　Ｉ　ｋ、　−ａ　Ｉ　ｋ−８ＯａＨ，−ＣＨ＝ＣＨ５ＯｓＨ，Ｃ（ＣＯＯＸ）＝Ｎ　Ｏａｌｋ　Ｃ００Ｋおよびテトラゾリルアルキル基の中から選択される置換基により置換されたフェニル基または式：の基または（ｂ）式。

の環系を表し、式中、Ｒｏは＝ＮＯＸ、＝ＮＯ−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ、＝ＣＨ −Ｃ００Ｘ１−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ、−ａ　Ｉ　ｋ−８ｏ、Ｈまたは−ａｌｋ −５ｏ、Ｈ基を表し、Ｒ１゜は酸素または硫黄原子またはメチレンまたはアルキルイミノ基を表し、そしてＲＩ　１はメチレンまたはエチレン基を表し、 −Ｒ，はピリジルまたはフェニル基を表し、該ピリジルまたはフェニル基はハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロおよび−Ｃ○−ＮＲ，基の中から選択される１または２以上の置換基により置換されていてもよく、−ａｒｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、−Ｘは水素原子またはアルキル基を表す。

上の定義および後述する定義において、特記しない限り、アルキル、アルキレンまたはアルコキシ基およびアルキル、アルキレンおよびアルコキシ部分は、直鎖状もしくは分枝鎖状の連鎖の中に１〜４個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は３〜１２個の炭素原子を含有する。

Ｒ７およびＲ＠が、それらの塩類およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成するとき、後者は好ましくはピペリジノ、１−パーヒドロアゼピニル、１．　２．　３．　６−テトラヒドロ−１−ピリジル、１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、１、　２．　３．４ −テトラヒドロ−２−イソキノリル、モルホリノ、チオモルホリノまたは１−インドリル理系の中から選択され、これらの環系は１または２以上のアルキル基により置換されていてもよい。

式（Ｉ）の化合物は、異性体の形態を与える１または２以上の不斉中心を含む。

これらの化合物のラセミ体および対掌体は同様に本発明の一部分である。

式（Ｉ）の化合物は、必要に応じてＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、ビス（トリクロロメチル）カーボネートおよびｐ−ニトロフェニルクロロホルメートの中から選択される炭酸の反応性誘導体を、式：式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）におけると同一の意味を有する、の誘導体に作用させることによってその場で得られる、カルバミン酸の反応性誘導体を、式・ＨｉＮ　Ｒｓ　（ＩＩＩ）式中、Ｒ３は式（１）におけると同一の意味を有する、の誘導体と反応さセル力、あるいはＲｓがＣ０ＯＨ，ＰＯＩＨ！、Ｓｏ！Ｈまたは５Ｏ３Ｈからなるとき、前記化合物の塩と反応させることによって製造することができる。

この反応は、好ましくは、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒（例えば、クロロホルムまたは１゜２−ジクロロエタン）または芳香族溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）の中で２０℃ないし溶媒の沸点の間の温度において実施される。

使用する塩類は、好ましくは、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）との塩またはテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウム）である。

式（Ｉ　Ｉ）の誘導体は、米国特許第３，３７１．０８４号、米国特許第３，６５２．６３４号、特許出願ＤＥ第３，９０７．３９０号、ＮＬ第３２７，６７４号、ＥＰ第３４９．９４９号およびＥＰ第３８５．７３５号、１．ＦＲＹＥＲ，２環式ジアゼピン、追加の環をもつジアゼピン（Ｂｃｙｃｌｉｃ　ｄａｚｅｐｉｎｅｓ、ｄａｚｅｐｉｎｅ　ｗｉｔｈ　ａｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ　ｒｉｎｇ）、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、　、Ｍ、Ｇ、ＢＯＣＫ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５２．３２３２　（１９８７）および実施例に記載されている方法の応用または適用により得ることができる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の誘導体は商業的に入手可能であるか、あるいは下記の文献および実施例に記載されている方法を応用または適用することによって得ることができる：Ｒ，５ＣＨＲＯＴＥＲ，有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）、Ｈ。

ｕｂｅｎ−Ｗｅｙ　ｌ、Ｖｏ　１．ＸＩ／１．３６０゜式（１）の化合物は、また、式：式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（１）におけると同一の意味を有する、の誘導体を、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミンに作用させるか、あるいはＲ３がＣ００Ｈ、Ｐ　Ｏｓ　Ｈ２，５ｏ２ＨまたはＳ○、Ｈ基カラナルとき、前記化合物の塩に作用させることによって製造することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒（例えば、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタン）または芳香族溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）の中で１０℃ないし溶媒の沸点の間の温度において実施される。

式（ＩＶ）の誘導体は、式（Ｉ　Ｉ）の誘導体を炭酸の反応性誘導体、例えば、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメートまたはビス（トリクロロメチル）カーボネートに作用させることによって得ることができる。

この反応は不活性溶媒、例えば、トルエンの中で一３０°Ｃ〜１１０°Ｃ間の温度において実施される。

Ｒ３が−ａｌｋ−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ＝ＮＯＨ１−ＣＨ＝ＮＯ−ａ　Ｉ　ｋ−ＣＯＯＸ、−３−ａ　１　ｋ−ＣＯＯＸ、−３ｏ−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ、−３Ｏｚ−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ、　−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ００Ｘ、−ａ　Ｉ　ｋ−Ｃ０− ＮＨＯＨ，−ａ　］　ｋ−Ｎ　（ＯＨ）−Ｃｏ−ａ　ｌ　ｋ、　−〇　（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｃ（ＣＯＯＸ）＝ＮＯ−ａ　１ｋ−ＣＯＯＸ、−ａ　１ｋ− ３Ｏ，Ｈおよびテトラゾリルアルキル基の中から選択される置換基により置換されたフェニル基、または式（Ａ）の理系を表し、式中Ｒ８が＝ＮＯＸ、＝ＮＯ− ａ　１　ｋ−ＣＯＯＸ、＝ＣＨ−Ｃ００Ｘ、−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯｏＸまたは−ａｌｋ　５ＯｓＨ基を表し、モしてＸが水素原子を表すものを除外する、式（１）の化合物は、また、式（Ｉ　Ｉ）の誘導体を、式二０ＣＮ−Ｒ３（Ｖ）式中、Ｒ３は上記と同一の意味を有する、のイソシアネートに作用させることによって得ることができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒（例えば、クロロホルムまたは１．２−ジクロロエタン）または芳香族溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）の中で１０℃ないし溶媒の沸点の間の温度において実施される。

式（Ｖ）のイソシアネートは、下記の文献および実施例に記載されている方法を応用たは適用することによって得ることができる：Ｒ，ＲＩＣＨＴＥＲら、シアネートおよびそれらのチオ誘導体の化学（ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃｙａｎａｔｅ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｔｈ１ｏ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｓ、ＰＡＴＡＩ、Ｐａｒｔ２．Ｗｉｌｅｙ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９７７）。

Ｒ５が一５ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸまたは一３Ｏ２ａｌｋ　Ｃ００Ｘ基により置換されたフェニルを表しモしてＸがアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｓ−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ基により置換されたフェニルを表す式（Ｉ）の対応する化合物を酸化することによって製造することができる。

この酸化は、一般に、オキソン（Ｏｘｏｎｅ”）（パーオキシモノ硫酸カリウム）［アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）製］を使用して、アルコール、例えば、メタノールまたはメタノール／水混合物中で２５℃付近において実施される。

Ｒ３が−ＣＨ＝ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−３−ａｌｋ−ＣＯＯＸ。

−８ｏ−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）　Ｃ００Ｘ、−８Ｏ１−ａ　Ｉｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ００Ｘまたは＝Ｃ（ＣＯＯＸ）＝Ｎ−０−ａ　Ｉ　ｋ−ＣＯＯＸにより置換されたフェニル基または式（Ａ）の環系を表し、式中Ｒ，が＝ＣＨ−Ｃ００Ｘ、＝ＮＯ−ａ　１に−Ｃｏ。

Ｘまたは−・ａｌｋ−ＣＯＯＸを表し、そしてＸが水素原子を表す、式（１）の化合物は、また、対応するエステルを開裂させることによって製造することができる。

この開裂は、エステルを酸に変換する当業者に知られている方法によって実施される。アルキルエステルを使用するとき、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、水、アルコールまたはこれらの溶媒の混合物中で、２０℃ないし溶媒の沸点の温度において実施するか、あるいはトリフルオロ酢酸を使用して、必要に応じて不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたは１．２−ジクロロエタン）中で、２０℃ないし溶媒の沸点の温度において実施することは有利である。ベンジルエステルを使用するとき、水素を使用して、遷移金属の存在下に、不活性溶媒、例えば、アルコール中で２０〜４０℃の温度において実施するが、あるいはＴ、ＴＳＵＪＩ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２７９３　（１９７９）に記載されている方法に従い実施することが有利である。

Ｒ３が環系（Ａ）を表し、式中Ｒ０が＝ＮＯＸまたは＝ＮＯ−ａｌｋ−ｃｏｏｘ基を表す、式（１）の化合物は、また、式二式中、虜、Ｒ２、Ｒ４、ＲＩＧおよびＲ１１は式（１）におけると同一の意味を有する、の誘導体を、式：％式％（）式中、Ｚは水素原子またはアルキルまたは−ａｌｋ−ＣＯＯＸ基を表す、の誘導体に作用させることによって製造することができる。

この反応は、好ましくは、溶媒、例えば、ピリジン、水またはこれらの溶媒の混合物中で、反応媒質の沸点において実施される。

当業者が理解するように、前述の本発明による方法を実施する目的で、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル保護基を導入して、二次反応、例えば、Ｔ、Ｗ、ＧＲＥＥＮＥ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｓｅｓｉｓ）。

Ｊｏｈｏｎ　Ｗｉｅｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、に記載されている反応を回避することが必要であることがある。アミノ官能性は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはメチルカルバメートの形態でブロックし、次いで本発明による方法を実施した後、ヨードトリメチルシランで再生するか、あるいはベンジルカルバメートの形態でブロックし、次いで本発明による方法を実施した後、水素化により再生することができる。ヒドロキシル官能性は、例えば、ベンゾエートの形態でブロックし、次いで本発明による方法を実施した後、アルカリ性媒質中で加水分解により再生することができる。

少な（とも１つの不斉部位を含有する式（Ｉ）の化合物の対本体は、例えば、Ｗ、Ｈ，ＰＩＲＫＬＥ　ｅｔ　ａｌ、、不斉合成（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　５ｙｎｔｅｓｉｓ）、Ｖｏｌ、１．Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）（１９８３）に従いキラルカラム（ｃｈｉｒａｌ　ｃｏｌｕｍｍ）によるクロマトグラフィー、あるいはセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）でコーティングしたシリカカラム、例えば、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０６．５３５７　（１９８４）のクロマトグラフィーにより、ラセミ体を分割し、適当な溶媒、例えば、エタノールまたはエタノール／ヘキサン混合物で溶離するか、あるいはキラル前駆体から出発する合成により得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、通常の既知の方法により、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により精製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、無機酸または有機酸を有機溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒中で作用させることによって、前記酸との付加塩に変換することができる。

酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、また、金属塩または窒素塩基との付加塩にそれ自体知られている方法に変換することができる。これらの塩類は、金属塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属）、アンモニア、テトラアルキルアンモニウムまたは有機酸の塩を式（Ｉ）の化合物に溶媒中で作用させることによって得ることができる。

生成する塩は通常の方法により分離する。

これらの塩類は、また、本発明の一部分である。

述べることのできる製剤学的に許容しつる塩類の例は、無機酸または有機酸との付加塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレン−ビス−β−オキシナフトニート、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩）、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウム）との塩、アンモニウム塩または窒素塩基（例えば、エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギニン、ロジン、リジンまたはＮ−メチルグルカミン）の塩である。

式ＣＩ）の化合物は、薬理学的に興味ある性質を有する。これらの化合物は、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）（ｃｃＫ）およびガストリンのレセプタに対して強い親和性を有し、従って神経系および胃腸系のレベルにおいてＣＣＫおよびガストリンに関係する疾患の処置および予防において有用である。

かくして、これらの化合物は、精神病（ｐｓｙｃｈｏｓｅｓ）　、不安疾患（ａｎｘｉｅｔｙ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓＬパニック発作（ｐａｎｉｃ　ａｔｔａｃｈｏ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’　５ｄｉｓｅａｓｅ）、晩発性ジスキネジー（ｔａｒｄｉｖｅ　ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）、刺激性結腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ）、急性膵臓炎（ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉ　ｓ）　、潰瘍（ｕｌｅｅｒｓ）、腸の運動の疾患（ｉｎｔｅｓｔｉｎａＩ　ｍｏｔｉｌｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、Ｃ（、Ｋに対して感受性のある種の腫瘍の処置および予防において、食欲調節剤（ａｐｐｅｔｉｔｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）として、慢性的処置またはアルコールまたは薬物の乱用の離脱において、そして目の瞳孔（ｐｕｐｉｌ）の収縮の抑制において使用することができる。

これらの化合物は、また、麻酔性および非麻酔性の薬物の鎮痛活性を増強する作用を有する。さらに、それらはそれら自体の鎮痛作用を有することができる。

なかでも、ＣＣＫレセプタに対して強い親和性を有する化合物は記憶能力を変更する。結局、これらの化合物は記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）において効能を有することができる。

式（１）の化合物のＣＣＫに対する親和性は、Ａ、５ＡＩＴＯｅｔａｌ、、Ｊ、Ｎｅｕｒｏ、Ｃｈｅｍ、、３７，４８３−４９０　（１９８１）に記載されている技術に従い、大脳皮質レベルおよび膵臓レベルにおいて決定された。

これらの試験において、式（Ｉ）の化合物のＩＣ０は一般に１１０００ｎより低いか、あるいはそれに等しい。

なかでも、中枢（ｃｅｎｔ　ｒａ　Ｉ）ＣＣＫレセプタを認識する生成物は胃腸管におけるガストリンレセプタに対して類似する特異性を有することが知られている（ＢＯＣＫ　ｅｔ　ａｌ、、ＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、。

３２．１６−２３　（１９８９）；ＲＥＹＦＥＬＤ　ｅｔ　ａｌｌ、Ａｍ。

Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、、２４０．Ｇ２５５−２６６　（１９８１）；ＢＥＩＮＦＥＬＤ　ｅｔ　ａｌ、、Ｎｅｕｒｏｐｅｔｉｄｅｓ、３，４１１−４２７　（１９８３））。

式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのＬＤ、、は、一般に、マウスにおいて皮下的に４０ｍｇ／ｋｇより大きい。

とくに興味ある化合物は、各記号は下記の意味を有するものである：Ｒ，は水素原子を表し、Ｒ２はアルキル基または−ＣＨ（Ｒｓ　）　ＣＯＲ＠を表し、ここでＲ６は水素原子を表し、そしてＲ６は−ＮＲ，Ｒ，基を表し、ここでＲ，およびＲ８は、それらは結合する窒素原子と一緒になって、複素環特に１または２以上のアルキル基により置換されていてもよい１−ピロリジニルまたはピペリジノ環系を形成し、Ｒ３は基（ａ）−ａｌｋＳＯｓＨｌ　３１に−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ＝ＮＯＨ，−ＣＨ＝ＮＯ−ａｌ　ｋ−ＣＯＯＸ、−８−ａ　１　ｋ−ＣＯＯＸ１−８ｏ−ａ　１　ｋ−ＣＯＯＸ。

ＳＯｘ　ａｌｋ　Ｃ００Ｘ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ００Ｘ、ａｌｋ　Ｃ０−ＮＨＯＨ， −Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−ａ　Ｉ　ｋ−Ｎ　（ＯＨ）−ＣＯ−ａ　Ｉ　ｋ、−ａ　Ｉ　ｋ−８ＯｚＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−５ｏ３Ｈ，−Ｃ（Ｃ００Ｘ）＝Ｎ− ０−ａ　１　ｋ−ＣＯＯＫおよびテトラゾリルアルキル基の中から選択される１または２以上の置換基により置換されたフェニル基または式：の基または（ｂ）式：の環系を表し、式中、Ｒ１は＝ＮＯＸ、、＝ＮＯ−ａ　Ｉ　ｋ−ＣＯＯＸ、＝ＣＨＣ００Ｘ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、ａｌｋ−８Ｏ２Ｈまタハ−ａＩｋ　５ＯａＨ基を表し、Ｒ１１＋は酸素または硫黄原子またはメチレンまたはアルキルイミノ基を表し、モしてＲ１１はメチレンまたはエチレン基を表し、モしてＲ４はフェニル基を表す。

下記の化合物が、とくに興味があるニー　（Ｒ３）−＋３−１３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル −１−（１−ピロリジニルカルボニルメチル）−ＬＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニルチオ）酢酸、−（ＲＳ）−［３−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル）ウレイド］フェニルメタンスルホン酸、 −（Ｒ３）−＋３−　［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル） −２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ〜１゜４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル］−３−フェニル−２（Ｅ）プロペン酸（ｐｒｏｐｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、−（Ｒ３）　−（３−＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル− ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニルチオ）酢酸、 −（Ｒ３）−（３−＋３−　［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル］ウレイド）フェニルチオ）酢酸、−（Ｅ）−（Ｒ８）−Ｎ −（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１ｆ（−１，４−ベンゾ［ｆコシアゼピン−３−イル）　−Ｎ’　−（１−ヒドロキシイミノ −６−インダニル）尿素、−（Ｅ）−（Ｒ５）−２−（３，４−ジヒドロ−６− ［３−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル）ウレイド］　−４−２Ｈ−ペンゾピラニリデン）酢酸、 −（Ｅ）−（Ｒ３）−３−（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル］ウレイド）−２−フェニルメチレンアミノオキシ酢酸、 −（Ｒ８）−＋３−　（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキジー５−）二ニル− １−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル］ウレイド）フェニルｌ　−２−（カルボキシメチルオキシイミノ）酢酸、 −（ＲＳ）−５−＋３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）ベンジル）−２゜２−ジメチル−１，３ −ジオキサン−４，６−ジオン、−（Ｅ）−（Ｒ３）−２−＋３−　＋３−［１ −（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ− ５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニル）エチレンスルホン酸、 −（Ｒ８）−５−＋３−　（３−［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−Ｉ　Ｈ−１゜４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）ベンジル）テトラゾール、 −（Ｅ）−（Ｒ３）−３−＋３−［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）−アルファーヒドロキシイミノフェニル酢酸、 −（Ｒ３）−＋３−　＋３−　［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル） −２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸、 −（Ｒ８）−＋４−　＋３−［２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸、 −（Ｅ）−（Ｒ５）−＋３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５− フェニル−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニル）−２−プロペン酸、 −（Ｒ３）−（４−＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−）二ニル− １−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸、−（Ｒ８）−１−［３−［３−（Ｒ８）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）ウレイド）フェニル）エタンスルホン酸カリウム、−（＋）−（３−＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４ −ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸、−（ −）−＋３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−）ユニルー１− （１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸、−（Ｒ８）−（３−（３−［（Ｒ３）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド１フエニルスルフイニル）酢酸、 −（Ｒ８）−＋３−　（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−）ユニルー１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−１゛ル］ウレイド）フェニルスルホニル）酢酸、 −（Ｒ８）−２−（３−（３−［（Ｒ３）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＬＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）プロピオン酸。

下記の実施例によって、本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。

実施例１４ｃｍ３のトリフルオロ酢酸中で１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−＋３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートの溶液を２０℃付近の温度において２０時間撹拌し、次いで２００ｃｍ３の氷水中に注ぐ。固体を濾過により分離し、そして２０ｃｍ’の水および次いで２０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄する。

エタノール中の再結晶化後、０．６５ｇの（Ｒ５）−＋３−　（３−［２，３− ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸、融点１６８℃、が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−（３−［３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートは、下記の方法で得ることができる：１０ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の２．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−イソシアナトフェニルチオ）アセテートの溶液を、２０ ℃付近の温度において、４００ｍ３のテトラヒドロフラン中の３．２ｇの（Ｒ３）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンの溶液に添加する。この混合物を２０℃付近の温度において７０時間撹拌し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。残留物を３０ｃｍ３のジメチルホルムアミド中に溶解する。この溶液を２００ｃｍ”の氷水中に注ぎ、そして固体を濾過し、乾燥し、そして２００ｃｍ３のシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）にかける。

期待する生成物を含有する画分を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。３，９ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−（３−［３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートが非晶質固体の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

（ＲＳ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンは、下記の方法で得ることができる：５０ｃｍ”のメタノール中の５．１ｇの２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンの溶液を、３５ｃｍ”のメタノール中の１ｇの炭素担持５％ルテニウムの懸濁液に添加する。この混合物を７０℃付近の温度において水素の雰囲気（５００ｋ　Ｐ　ａ）下に３０時間撹拌する。触媒を濾過により分離し、モして濾液を減圧（２゜７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。残留物を１００ｃｍ”のジクロロメタン中に溶解し、モして５Ｑｃｍ”の塩酸のＩＮ溶液で３回抽出する。水性相を一緒にし、そして炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを９付近にし、次いで１００ｃｍ”のジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。３．２５ｇの（Ｒ３）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

２．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンは、下記の方法で製造することができる＝９ｇの２゜３−ジヒドロ−２−オキソ −５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４− ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンを、−２０℃付近の温度において、５０ｃｍ”のｔｅｒｔ−ブタノールおよび１５０ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の溶液に、少しずつ、５０分かけて添加する。この懸濁液を一２０℃以下の温度において３時間撹拌し、次いで９．８ｃｍ３の亜硝酸イソペンチルを添加する。この懸濁液を再び０℃付近の温度において１時間撹拌し、次いで５ｃｍ３の酢酸および１０Ｃｍ３の水を添加する。２０℃付近の温度に戻った後、沈澱を濾過し、そしてペンタンで洗浄する。エタノール中で再結晶化した後、３．１７ｇの２．３−ジヒドロ− ３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン、２６０℃以上、かこうして得られる。

２．３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンは、下記の方法で得られる：２５０ｃｍ”のジメチルホルムアミド中の２５ｇの２．３−ジヒドロ−２− オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン、２０．５ｇの１−クロロアセチルピロリジン、１４．６ｇの炭酸カリウムおよび１７．６ｇのヨウ化カリウムの懸濁液を２７℃付近の温度において１７０時間撹拌する。反応混合物を１５００ｃｍ３の氷水中に注ぐ。水性相を不溶性物質から分離し、そして３００ｃｍ’の酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を一緒にし、２００ｃｍ’の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして４５℃付近の温度において減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。酢酸エチル中で再結晶化後、１４．７ｇの２．３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン、融点１９０℃、が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（３−イソシアナトフェニルチオ）アセテートは、下記の方法で得ることができる：２５ｃｍ”のトルエン中の２．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニルチオ）アセテートの溶液を、−３０℃付近の温度において、１．４６ｃｍ”のトリクロロメチルクロロホルメートおよび１５ｃｍ”のトルエン中の０．２４ｇの炭素の懸濁液に滴々添加する。反応混合物を２０℃付近の温度において２時間撹拌し、次いで１１０℃付近の温度において２時間３０分間撹拌する。次いで反応混合物を２０℃付近温度に冷却し、窒素を泡立てて通人することによって脱気し、濾過し、次いで５０℃において減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。こうして、２．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−イソシアナトフェニルチオ）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニルチオ）アセテートは、下記の方法で製造することができる：４００ｃｍ３のエタノール中の２５ｇの３−アミノチオフェノールおよび３９ｇのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートの溶液を２５℃付近の温度において３時間撹拌し、次いで減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に濃縮乾固する。残留物を５００ｃｍ”の酢酸エチル中に溶解する。この溶液を順次に７５ｃｍ ”の水酸化ナトリウムのＩＮ溶液で３回洗浄し、そして７５ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。次いで、残留物を８００ｃｍ３のシリカのクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（９０：１０、次いで８０　：　２０容量））により精製する。期待する生成物を含有する画分を一緒にし、そして減圧（２゜７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。２４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニルチオ）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

１−クロロアセチルピロリジンは、Ａ、Ｊ、５ＰＥＺＩＡＬＥ　ｅｔａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、７８．２５５６　（１９５６）に記載されている方法に従い製造することができる。

２．３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンは、Ｌ、Ｈ，５ＴＥＲＮＢＡＣＨｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。、２７．３７８８　（１９６２）に記載されて０る方法により製造することができる。

実施例２５３ｃｍ３の１．２−ジクロロエタン中の２．６５ｇの（Ｒ３）　−３−アミノ −２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＬＨ−１，４− ベンゾ［ｆ］ジアゼピンの溶液を、２５℃付近の温度において、３０ｃｍ３の１，２−ジクロロエタン中の１．８ｇのＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの溶液に添加する。反応混合物を２５℃付近の温度において３時間撹拌し、次いで７０ｃｍ”の１．２−ジクロロエタン中の４．３ｇのテトラブチルアンモニウム３−アミノフェニルメタンスルホネートの溶液を添加する。反応混合物を８０℃ 付近の温度において１８時間撹拌し、次いで２５℃付近の温度に冷却し、そして１５０ｃｍ”のジクロロメタンで希釈し、１００ｃｍ”の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして６０℃において減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。２．８ｇの残留物の画分を直径２ｃｍのカラムの中に含有された６０ｃｍ３のシリカのクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９７：３容量））により精製する。

残留物を５０ｃｍ３のメタノール中に溶解し、そして１０ｇの酸性樹脂（ＩＲ１２０）で処理する。この懸濁液を濾過し、５０ｃｍ’のメタノールで３回洗浄し、次いで濾液を減圧下に濃縮乾固し、そして残留物を５０ｃｍ”のジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、そして２５ｃｍ”のジエチルエーテルで２回洗浄する。

こうして、０．９ｇの（Ｒ３）−３−［３−（２，３−ジヒドロ−１−メチル− ２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニルメタンスルホン酸、融点２３０℃、が得られる。

テトラブチルアンモニウム３−アミノフェニルメタンスルホネートは、下記の方法で製造することができる＝１ｇの炭素担持５％ノくラジウムを、３００ｃｍ３のエタノール中の４１．４ｇのテトラブチルアンモニウム３−ニトロフェニルメタンスルホネートの溶液に添加する。この懸濁液を２０℃付近の温度において水素の雰囲気（１２８ｋＰａ）下に２時間撹拌する。触媒を濾過により分離し、モして濾液を５０℃において減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に濃縮乾固する。こうして、４２．２ｇのテトラブチルアンモニウム３−アミノフェニルメタンスルホネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

テトラブチルアンモニウム３−ニトロフェニルメタンスルホネートは、下記の方法で製造することができる＋６．９ｇのナトリウム３−ニトロフェニルメタンスルホネートおよび次いで９．９ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを、８００ｃｍ３の０．５Ｍのリン酸２水素カリウムの水溶液に添加する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、テトラブチルアンモニウム３−ニトロフェニルメタンスルホネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

ナトリウム３−ニトロフェニルメタンスルホネートは、ＰＵＲＧＯＴＴＩ　ｅｔ　ａｌ、、Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、Ｉｔａｌ、、３０．ＩＩ。

２４７に記載されている技術に従い製造することができる。

（Ｒ３）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆコシアゼピンは、Ｍ、　Ｇ。

ＢＯＣＫ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５２．３２３２（１９８７）に記載されている技術に従い製造することができる。

実施例３３．４ｃｍ３の水酸化ナトリウムのＩＮ水溶液を、５ｃｍ３のエタノール中の１．７ｇのエチル（Ｅ）−（Ｒ３）−３−＋３−　［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）−３−フェニル −２−プロペノエートの懸濁液に添加し、そしてこの混合物を３０分かけて８０ ℃付近の温度にする。２０℃付近の温度に冷却した後、２０ｃｍ’の水を添加し、次いでこの混合物を５０ｃｍ’の酢酸エチルで洗浄する。水性相を４ｃｍ”の塩酸ののＩＮ水溶液でｐＨ１に酸性化する。５０ｃｍ”のジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶化後、０．６ｇの（Ｒ３）− ３−＋３−　［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル］−３−フェニル−２（Ｅ）プロパン酸、融点１８０℃、が得られる。

エチル（Ｅ）−（Ｒ３）−３−（３−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４ −ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）−３−フェニル−２−プロペノエートは、下記の方法で製造することができる：１０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の０．８５ｇのエチル（Ｅ）−３−（３−イソシアナトフェニル）−２ −プロパノエートの溶液を、不活性雰囲気下に２０℃付近の温度において１５分かけて、２０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の１．５７ｇの（Ｒ８）−２−（３ −アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアニリドの溶液に添加する。反応混合物２０℃付近の温度において４時間撹拌する。５０℃において減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固した後、残留物を１０ｃｍ”の酢酸エチル中に溶解し、次いで３０ｃｍ”のジエチルエーテルで希釈する。こうして、１．７ｇの（Ｅ）−（Ｒ８）−３−＋３−　［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル］ウレイド）−３−フェニル−２−プロペノエート、融点２３８℃、が得られる。

エチル（Ｅ）−３−（３−イソシアナトフェニル）−２−プロパノエートは、下記の方法で製造することができる：ｌＱｃｍ”のトルエン中の１ｇのビス（トリクロロメチル）カーボネートの溶液中の０．１５ｇの炭素の懸濁液を、不活性雰囲気下に一２０℃付近の温度に冷却する。

１０ｃｍ３の１．２ｇのエチル（Ｅ）−メタアミノシンナメートの溶液を、温度を一２０℃に保持しながら１５分かけて添加する。反応混合物２０℃付近の温度において２時間撹拌し、次いで１１０次いで２．５時間撹拌する。反応混合物を２０℃付近の温度に冷却し、黒色物質をクラルセル（Ｃ１ａｒｃｅ＋）で濾過し、２０ｃｍ３のジクロロメタンで洗浄し、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に濃縮乾固すると、０．３５ｇのエチル（Ｅ）−３−（３−イソシアナトフェニル）−２−プロパノエートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

（Ｒ８）−２−（３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル− ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆコシアゼピン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアニリドは、下記の方法で製造することができるニア５ｃｍ３のメタノール中の５．３ｇの２−（２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアニリドの溶液中の１０ｇのラネーニッケルの懸濁液を、水素の雰囲気（１，５ＭＰａ）下に２０℃付近の温度において２４時間撹拌する。触媒を濾過により分離し、モして濾液を３５℃において減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。残留物を直径４ｃｍのカラムの中に含有された４００ｃｍ”のシリカのクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９８：２容量））により精製する。期待する生成物を含有する両分を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。

こうして、１ｇの（ＲＳ）−２−（３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２＝オキソ −５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアニリド、融点８０℃、が得られる。

２−（２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル− ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆコシアゼピン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアニリドは、２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル− １−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、５．０４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、３０ｃｍ”のｔｅｒｔ−ブタノール、１３０ｃｍ’のテトラヒドロフラン、６．５ｇの２−　（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン１−イル）−Ｎ−メチルアセトアニリドおよび３．２ｃｍ’のイソペンチルニトリルから出発する。５．３ｇの２−（２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアニリドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアニリドは、２．３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル− ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピンの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、４．６ｇのＮ−メチル−２− ブロモアセトアニリド、４゜７ｇの２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン、３．５ｇの炭酸カリウムおよび５０ｃｍ”のジメチルホルムアミドから出発する。こうして、８ｇの２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン１−イル）−Ｎ−メチルアセトアニリドが得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−メチル−２−ブロモアセトアニリドは、下記の方法で製造することができる＋１１．１ｇのトリエチルアミンおよびｌＱｃｍ”のジクロロメタン中の２０．４ｇの臭化ブロモアセチルの溶液を、順次に一５℃付近の温度において、６５０ｍ３のジクロロメタン中の１０．７ｇのＮ−メチルアセトアニリドの溶液に添加する。この懸濁液を２０℃付近の温度において２時間撹拌し、次いで２５ｃｍ８の水を添加する。水性相をデカンテーションにより分離し、そして１５ｃｍ’のジクロロメタンで２回再抽出する。有機相を一緒にし、２５ｃｍ３の水で３回洗浄し、硫酸マグネ７ウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下１こ４０℃において濃縮乾固する。１００ｃｍ”のジエチルエーテルジエチルエーテルで３回洗浄する。濾液を一緒にし、そして減圧（２。

７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、２０．５ｇのＮ−メチル−２−ブロモアセトアニリドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

エチル（Ｅ）−メタ−アミノシンナメートは、特許出願ＮＬ第７，４１６、４４９号（Ｃ．　Ａ．　、８４、５　８　８　８　２　Ｑ）に記載されている方法により得ることができる。

実施例４実施例１におけるように実施するが、１，５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（ＲＳ）　− （３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−ＩＨ−１。

４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートおよび５．５ｃｍ３のトリフルオロ酢酸から出発すると、０。

５５ｇの（ＲＳ）−　（３−　（３−　［２．３−ジヒドロ−２−オキソ−５− フェニル−１−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−ＬＨ−１．４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸、融点２４０℃、が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（ＲＳ）−　＋３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートは、ｔ−ブチル（ＲＳ）−　＋３−　＋３−［２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、３５ｃｍ’のテトラヒドロフラン中の１．６５ｇの（ＲＳ）−３− アミノ−２、３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンおよび１．１３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−イソシアナトフェニルチオ）アセテートから出発する。こうして、１．５７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（ＲＳ）−　＋３− 　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−ＩＨ−１、４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテート、融点１１０℃、が得られる。

（ＲＳ）−３−アミノ−２．３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−ＩＨ−１。

４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンは、（ＲＳ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−ｌ−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ −１．４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、７、１ｇの２．３−ジヒドロ− １−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−３−ヒドロキシイミノ −２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンおよび１６０ｃｍ３のメタノール中の１．８ｇの炭素担持５％ルテニウムから出発する。こうして、４。

９５ｇの（ＲＳ）−３−アミノ−２．３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル −１−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン、融点８８℃、が得られる。

２、３−ジヒドロ−１−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−３ −ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１。

４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンは、２．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ− ２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆｌジアゼピンの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、１６．５ｇの２．３−ジヒドロ−１−（３．３−ジメチルビペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＬＨ−１．４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３００ｃｍ’のトルエン中の１１．８８ｇのカリウムｔ−ブトキシドおよび７ｃｍ”のイソペンチルニトリルから出発する。こうして、７ｇの２．３〜ジヒドロ−１−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆコシアゼピン、融点１４５℃、が得られる。

２、３−ジヒドロ−１−（３．３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２ −オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンは、下記の方法で製造することができる：２５０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の３１．９ｇの（２．３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン１−イル）酢酸、１７、６ｇのＮ，　Ｎ“　−カルボニルジイミダゾールおよび０．６６ｇのＮ．Ｎ−４−ジメチルアミノピリジンの溶液を２０℃付近の温度において１８時間撹拌する。次いで、６００ｍ３のテトラヒドロフラン中の１２、３ｇの３．３−ジメチルピペリジンの溶液を添加し、そしてこの混合物を再び５．５時間撹拌する。反応混合物を５００ｃｍ”の水中に注ぐ。

水性相を５００ｃｍ”の水で３回抽出し、次いで再び２５０ｃｍ３のジエチルエーテルで１回抽出する。有機抽出液を一緒にし、２５０ｃｍ”の水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２゜７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。残留物を直径６ｃｍのカラム中に含有された７００ｃｍ”のシリカのクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタンおよび次いでジクロロメタン／メタノール（９８：２容量））により精製する。期待する生成物を含有する画分を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。ペンタン中の結晶化後、１５ｇの２．３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン、融点８６℃、かこうして得られる。

（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］　ジアゼピン−１−イル）酢酸は、（ＲＳ）−（３−［２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸の製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、２７．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５− フェニル−Ｉ　Ｈ−１゜４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−１−イル）アセテートおよび１００ｃｍ３のトリフルオロ酢酸から出発する。２１．２ｇの（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン− １−イル）酢酸、融点１６３℃、が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＬＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−１−イル）アセテートは、下記の方法で製造することができる：０．９９ｇの液体パラフィン中の６０％の水素化ナトリウムの分散液を、０℃付近の温度において、５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の０．７ｇの２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンの溶液に添加する。反応混合物を０℃付近の温度において２時間撹拌し、次いで５ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の０．４８ｃｍ”のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートの溶液を添加する。反応混合物を１７℃付近の温度において２時間撹拌し、次いで５ｃｍ’の水を添加し、そしてこの混合物を１００ｃｍ” の水中に注ぐ。水性相を７５ｃｍ”の酢酸エチルで４回抽出する。有機抽出液を一緒にし、２５　ｃ　ｍ”の炭酸アンモニウムののＩＮ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において乾固する。ペンタン中で結晶化後、こうして０゜９９ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン− １−イル）アセテート、融点１４９℃、が得られる。

実施例５実施例１におけるように実施するが、ｔｅｒｔ−ブチル（ＲＳ）−（３−（１− （Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートおよび１０ｃｍ’のトリフルオロ酢酸から出発し、そして６０ｃｍ”のエタノール中で再結晶化すると、（Ｒ３）−＋３−　（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸、融点２００℃（分解）、が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−＋３−　＋１−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートは、下記の方法で製造することができる：２５ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の３．１ｇの（Ｒ３）−３−アミノ−１−（Ｎ。

Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンの溶液を、１０分かけて２０℃付近の温度において、１０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の２．３８ｇのｔｅｒｔ −ブチル（３−イソシアナトフェニルチオ）アセテートの溶液に添加する。この混合物を２０℃付近の温度において２時間撹拌し、そして６０ｃｍ３のジエチルエーテルで希釈する。沈澱Ｈ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆコシアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテート、融点２２０℃、が得られる。　（Ｒ８）　−３−アミノ−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルノくモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンは、下記の方法で得ることができる：２０Ｑｃｍ３のメタノール中の１０．３ｇのｌ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルノくモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−］、Ｈ−１，４− ベンゾ［ｆｌジアゼピンおよび５ｇの炭素担持５％ルテニウムの懸濁液を、７０ ℃付近の温度にお（Ｘで水素の雰囲気（８００ｋＰａ）下に１５時間撹拌する。

触媒を濾過基こより分離し、モして濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）に濃縮乾固する。残留物を６００ｃｍ３のシリカを含有する直径５ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにより精製し、まず４００ｃｍ”の純粋なジクロロメタンで溶離し、次いで３リツトルのジクロロメタン／エタノール混合物（９５；５容量）で溶離し、次いでジクロロメタン／エタノール混合物（９０：１０量）で溶離する。１．２５と５の間の画分を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、８．１ｇの白色固体の泡が得られる。ジイソプロピルエーテル中に取ることによって、７．６ｇの（Ｒ３）−３−アミノ−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４− ベンゾ［ｆ］ジアゼピン、融点１５２℃、が得られる。

１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］　ジアゼピンは、２．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル −ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、３５０ｃｍ’のトルエン中の１１．８ｇの１−（Ｎ。

Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］　ジアゼピン、７．６ｇのカリウムｔｅｒｔ −ブトキシドおよび５ｃｍ”のイソペンチルニトリルから出発する。こうして、１０．４ｇの１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ −３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン、融点２２０℃、が得られる。

１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ −５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンは、下記の方法で得ることができる：０．７５ｇのヨウ化カリウムおよび１７．５ｇの炭酸カリウムを、１００ｃｍ’のジメチルホルムアミド中の１０ｇの２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンおよび６．６５ｇのＮ、　Ｎ−ジエチル−２−クロロホルメートの溶液に添加する。得られる懸濁液を２０℃付近の温度において１６時間撹拌する。反応混合物を減圧（１，２ｋ　Ｐ　ａ）下に濃縮乾固する。残留物を１００ｃｍ”の酢酸エチル中に取る。有機相を水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２゜７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。残留物を９００ｃｍ”のシリカを含有する直径６ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにより精製し、まずシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０：５０容量）で溶離し、次いで純粋な酢酸エチルで溶離し、そして１２５ｃｍ３の画分を集める。３．７５リツトルと４．７５リツトルとの間の両分を一緒にし、そして蒸発乾固すると、１１．９ｇの１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＬＨ− １，４−ベンゾ［ｆ］　ジアゼピンが固体の泡の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例６８０ｃｍ！の水性ピリジン（７５：２５容量）中の２．５ｇの（Ｒ３）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＬＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（１−オキソ−６−インダニル）尿素および６．１２ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、１００℃付近の温度に２分間加熱する。反応混合物を２０℃付近の温度に冷却し、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に濃縮乾固する。それを２００ｃｍ’の水で希釈し、６Ｎ塩酸の水溶液でｐＨ１に調節し、そして２００ｃｍ’の酢酸エチルで抽出する。有機相を２００ｃｍ３の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮乾固する。残留物を３００ｇの１５〜２０ミクロンのシリカのカラムの圧力（４，１ＭＰａ）下のクロマトグラフィーにより精製し、まず３リツトルのジクロロメタン／メタノール混合物（９８：２容量）で溶離し、次いで８５０ｃｍ３のジクロロメタン／メタノール混合物（９５：５容量）で溶離する。１７５０ｃｍ”と３８５０ｃｍ”との間の両分を一緒にし、そして蒸発乾固すると、１．７ｇの白色の泡が得られる。３０ｃｍ”の酢酸エチル中の再結晶化後、１ｇの（Ｅ）−（Ｒ３）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］　ジアゼピン−３−イル）　−Ｎ’　−（１−オキソ −６−インダニル）尿素、融点２１８℃、が得られる。

（Ｒ３）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル− ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（１−オキソ−６ −インダニル）尿素は、下記の方法で得ることができる：２０ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の１．９ｇの６−イソシアナト−１−インダノンの溶液を、１０分かけて、９００ｍ３のテトラヒドロフラン中の２．５ｇの３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピンの溶液に添加する。２０℃付近の温度において１５分間撹拌した後、不溶性物質を濾過し、そして１５ｃｍ３のテトラヒドロフランで２回洗浄し、そして５Ｑｃｍ”のジイソプロピルエーテルで２回洗浄すると、３．２ｇの（Ｒ３）　−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イル）　−Ｎ’　−（１−オキソ−６−インダニル）尿素、融点的２７０℃（分解）、が得られる。

６−イソシアナト−１−インダノンは、下記の方法で製造することができる：２０ｃｍ３のトルエン中の１．６ｇのビス（トリクロロメチル）カーボネートの溶液を、２５分かけて、３００ｍ３のトルエン中の１゜６ｇの６−アミノ−１−インダノンおよび０．２ｇの動物炭の約−２０℃に冷却した懸濁液に、−２０℃付近の温度において添加する。この混合物を周囲温度に加温し、次いでそれを１１０℃℃付近の温度に２時間加熱する。得られる懸濁液を２０℃付近の温度に冷却し、濾過し、モして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、１．９ｇの６−イソシアナト−１−インダノン、融点７２℃、が得られる。

６−アミノ−１−インダノンは、Ｃ，に、ＩＮＧＯＬＤおよびＨ，Ａ。

Ｐ’１ＧＧＯＴ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１２３．１４６９　（１９２３）に記載されている方法に従い製造することができる。

実施例７７Ｑｃｍ３の０．ＩＮ水酸化ナト！功ムの水溶液を４Ｑｃｍ’のビ１ノジン中の１．９ｇのエチル（Ｅ）−（ＲＳ）−２−（３，４−ジヒドロ−６−［３−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＬＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）ウレイド］−４−２Ｈ−ペンゾビラニリデン）アセテートの溶液；こ添加し、次Ｌ）でこの混合物を１００℃付近の温度に２時間加熱する。２０℃付近の温度；こ冷却した後、この混合物を減圧（１，２ｋＰａ）丁に濃縮乾固する。残留物を１００ｃｍ３の水で希釈し、そして１００ｃｍ３のジメチルエーテルで洗浄する。水性相を４Ｎ塩酸の水溶液でｐＨ１１こし、そして１００ｃｍ’の酢酸エチルで抽出する。有機相を２００ｃｍ’の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮乾固する。得られる残留物を１６０ｃｍ３のシリカを含有する直径２．５ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにより精製し、５００ｃｍ”のジクロロメタンで溶離し、次いで２リツトルのジクロロメタン／メタノール混合物（９８：２容量）で溶離し、次いで１リツトルのジクロロメタン／メタノール混合物（９５：５容量）で溶離し、次いで２リツトルのジクロロメタン／メタノール混合物（９３ニア容量）で溶離し、そして２５０ｃｍ”の画分を集める。１リツトルと５．５リツトルとの間の画分を一緒にし、そして蒸発乾固すると、０．３３ｇの黄色固体が得られる。２５ｃｍ’のジイソプロピルエーテル中で再結晶化することによって、（Ｅ）−（Ｒ３）−２−（３，４−ジヒドロ−６−［３−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イル）ウレイド］−４ −２Ｈ−ペンゾピラニリデン）酢酸、融点２５０℃、が得られる。

エチル（Ｅ）−（Ｒ８）−２−＋３．４−ジヒドロ−６−［３−（２゜３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］　ジアゼピン−３−イル）ウレイド］　−４−２Ｈ−ペンゾビラニリデン）アセテートは、下記の方法で製造することができる＝２０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の２．１ｇのエチル（Ｅ）−２−（３゜４−ジヒドロ−６−イソシアナト−４ −２Ｈ−ペンゾビラニリデン）アセテートの溶液を、１０分かけて、２５０ｍ３のテトラヒドロフラン中の２ｇの（ＲＳ）−３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンの溶液に添加する。２０℃ 付近の温度において１時間撹拌した後、反応混合物を減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固し、そして５０ｃｍ’の酢酸エチル中に取る。有機相を５０ｃｍ”の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発乾固すると、３．４ｇの生成物が黄土色固体の泡の形態で得られる。４０ｃｍ’の酢酸エチル中で結晶化することによって、２．４ｇのエチル（Ｅ）−（Ｒ８）−２−［３，４−ジヒドロ− ６−［３−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ −１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）ウレイド］　−４−２Ｈ−ペンゾビラニリデン）アセテート、融点２３０℃、が得られる。

エチル（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−６−イソシアナト−４−２Ｈ−ペンゾビラニリデン）アセテートは、下記の方法で得ることができる＋２０ｃｍ”のトルエン中の１．５２ｇのビス（トリクロロメチル）カーボネートの溶液を、１０分かけて、４５ｃｍ”のトルエン中の２゜４ｇのエチル（Ｅ）−２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−２Ｈ−ペンゾピラニリデン）アセテートおよび０．１ｇの動物炭の一２０℃付近の温度に冷却した懸濁液に添加する。−２０℃付近の温度において１０分間撹拌した後、この混合物を１時間１１０℃付近の温度にした後、２０℃付近の温度にする。それをセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、そして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、２．７ｇの（Ｅ）−２ −（３，４−ジヒドロ−６−インジアナトー４−２Ｈ−ペンゾピラニリデン）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

エチル（Ｅ）−２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−２Ｈ−ペンゾピラニリデン）アセテートは、下記の方法で製造することができる二２．７ｃｍ”の塩酸の１２Ｎ水溶液を、９０ｃｍ”の５０％の水性エタノール中の３．４ｇのエチル（Ｅ）−２−（６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−４−２Ｈ−ペンゾビラニリデン）アセテートの懸濁液に添加する。この混合物を８０℃付近の温度に１時間加熱し、次いで５０℃付近の温度に冷却する。この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、２０ｃｍ”のエタノールで洗浄し、次いで２０ｃｍ”の水で洗浄し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に蒸発させる。残留物を２５ｃｍ”のＩＮ塩酸溶液でｐＨ１に酸性化し、そして１００ｃｍ”のジエチルエーテルで洗浄する。水性相を炭酸水素ナトリウムでｐＨ８のアルカリ性にし、そして２００ｃｍ’ の酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾液を蒸発させると、２．５ｇのエチル（Ｅ）−２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ− ４−２Ｈ−ペンゾビラニリデン）アセテート、融点９７℃、が得られる。

エチル（Ｅ）−２−（６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−４−２Ｈ−ペンゾピラニリデン）アセテートは、下記の方法で得ることができる：９゜９ｇの油中の水素化ナトリウムの６０％の懸濁液を、窒素でパージした装置の中に導入する。この油を１００ｃｍ”のヘキサンで２回洗浄することによって除去する。２００ｃｍ ’のテトラヒドロフランを添加し、次いで２０℃付近の温度において、６２　ｃ　ｍｊのトリエチルホスホノアセテートを３０分かけて導入する。２０℃付近の温度において１０分間撹拌した後、１２ｇの３．４−ジヒドロ−６−二トロー４ −オン２Ｈ−ベンゾビランを導入する。２０℃付近の温度において１時間撹拌した後、反応混合物を減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固し、５００ｃｍ’の水で希釈し、そして２００ｃｍ”の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、５００ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固すると、油が得られ、これを８００ｃｍ３のシリカを含有する直径６ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９３ニア容量）で溶離し、そして２００ｃｍ”の両分を集める。１リツトルと２．２リツトルとの間の画分を集め、そして蒸発乾固すると、３．５ｇのエチル（Ｅ）−２−（６ −ニトロ−３゜４−ジヒドロ−４−２Ｈ−ペンゾビラニリデン）アセテート、融点１３５℃、が得られる。

３．４−ジヒドロ−６−二トロー４−オン２Ｈ−ベンゾビランは、Ｃ１Ｄ、ＨＵＲＤおよびＳ、ＨＡＹＡＯ，Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

７６．５０６５　（１９５４）に記載されている方法により得ることができる。

実施例８１５ｃｍ３のトリフルオロ酢酸中の３．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（Ｒ８）−３−［３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３ −イル］ウレイド）−２−フェニルメチレンアミノオキシアセテートの溶液を、２０℃付近の温度において２時間撹拌する。反応混合物を減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。残留物を５０ｃｍ３の中に取り、そしてこの溶液を５０ｃｍ ”の酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固すると、３ｇの黄色油が得られる。４Ｑｃｍ’の酢酸イソプロピル中で結晶化することによって、１．６ｇの（Ｅ）−（Ｒ８）−３−（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル− ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド）−２−フェニルメチレンアミノオキシ酢酸、融点１７５℃、が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（Ｒ８）−３−（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＬＨ−１，４ −ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）−２−フェニルメチレンアミノオキシアセテートは、下記の方法で得ることができる＋２５ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の２．３５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−イソシアナトフェニルメチレンアミノオキシアセテートの溶液を、３０ｃｍ’のテトラヒドロフラン中の２．８ｇの（Ｒ３）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５− フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピンの溶液に添加し、そして２０℃付近の温度に１時間保持する。

この反応混合物を減圧（２，７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。残留物を４００ｃｍ ’のシリカを含有する直径４ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにより精製し、まず５００ｃｍ３の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（４０：６０容量）で溶離し、次いで５００ｃｍ’の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０：５０容量）で溶離し、次いで１リツトルの酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（４０：６０容量）で溶離し、次いで５００ｃｍ３の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（８０：２０容量）で溶離し、次いで純粋な酢酸エチルで溶離し、そして２００ｃｍ”の画分を集める。２．２リツトルと３リツトルとの間の両分を一緒にし、そして蒸発乾固すると、３．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（Ｒ５）−３−（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）−２−フェニルメチレンアミノオキシアセテートが固体の泡の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−イソシアナトフェニルメチレンアミノオキシアセテートは、下記の方法で得ることができる：０．６ｇの動物炭を１００ｃｍ３のトルエン中の６．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−フェニルメチレンアミノオキシアセテートの溶液に添加し、この懸濁液を一３０℃付近の温度に冷却し、次いで５ｃｍ’のトルエン中の３ｃｍ３のトリクロロメチルクロロホルメートを１０分かけて添加し、そしてこの混合物を２０℃付近の温度に加温した後、１１０℃付近の温度に２時間加熱する。この混合物を２０℃付近の温度に冷却し、そしてセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過する。沈澱を２５ｃｍ’のトルエンで洗浄し、そしてトルエン相を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。こうして、６，８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−イソシアナトフェニルメチレンアミノオキシアセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−アミノフェニルメチレンアミノオキシアセテートは、下記の方法で得ることができる：０．７５ｇの二酸化白金を１００ｃｍ”のエタノール中の７．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）＝３−フェニルメチレンアミノオキシアセテートの溶液に添加する。この懸濁液を２０℃付近の温度において水素の雰囲気（１２８ｋＰａ）下に４５分間撹拌する。触媒を濾過により分離し、そして濾液を減圧（２゜７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。残留物を５０ｃｍ３の水の中１こ取り、そして５０ｃｍ’の酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾液を蒸発乾固すると、６．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３ −アミノフェニルメチレンアミノオキシアセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−フェニルメチレンアミノオキシアセテートは、下記の方法で得ることができる：アルゴン雰囲気下に、１．３ｇの油中の水素化ナトリウムの６０％の分散液を５Ｑｃｍ”のヘキサンで２回洗浄する。１００ｃｍ ”のテトラヒドロフランを添加し、次いでこの混合物を５℃付近の温度に冷却する。２０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の４．９８ｇの（Ｅ）　−３−ニトロベンズアルドキシムの溶液を１５分かけて添加し、そしてこの混合物を２０℃付近の温度において１時間撹拌する。次いで、５ｃｍ”のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートを１５分かけて導入し、そしてこの混合物を２５℃付近の温度において撹拌する。２００ｃｍ３の水および１００ｃｍ”の酢酸エチルを導入する。

有機相をデカンテーションし、そして１００ｃｍ”の水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、モして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−ニトロフェニルメチレンアミノオキシアセテート、融点１１０℃、が得られる。

（Ｅ）−３−ニトロベンズアルドキシムは、Ｓ、ＧＡＢＲＩＥＬ、Ｂｅｒ、、１６．１９９７　（１８８３）に記載されている方法により得ることができる。

実施例９１５ｃｍ３のエタノール、３．　８ｃｍ’のＩＮ水酸化ナトｌ功ムおよび５ｃｍ ”の水中の１．３ｇの（Ｒ８）　−ｆｌ−＋３−　（３−［２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ −１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニル）−１− エトキシカルボニルメチレン）−２−アミノオキシ酢酸のＺおよびＥ異性体（５０：５０）の混合物の懸濁液を２０℃付近の温度において１６時間撹拌する。この反応混合物を減圧（２゜７ｋＰａ）下に濃縮乾固し、そして５０ｃｍ”の水で希釈する。水性相を３Ｑｃｍ’のジエチルエーテルで洗浄し、次いで５ｃｍ３のＩＮ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化する。水性相を５Ｑｃｍ’の酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮乾固して１０ｃｍ”の体積にした後、４Ｑｃｍ’のジイソプロピルエーテルで希釈する。濾過により、０．６３ｇの（ＲＳ）−２−（３−（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルｌ−２−（カルボキシメチルオキシイミノ）酢酸のＺおよびＥ異性体（５０：　５０）の混合物、融点１９０℃ 、が得られる。

（Ｒ３）−（１−［３−（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル −１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニル）−１−エトキシカルボニルメチレン）−２−アミノオキシ酢酸のＺおよびＥ異性体（５０：５０）の混合物は、下記の方法で得ることができる：３０ｃｍ’のトリフルオロ酢酸中の１．４５ｇのエチル（ＲＳ）　−２−＋３−　（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシシイミノ）アセテートのＺおよびＥ異性体（５０：５０）の混合物の溶液を、２０℃付近の温度において２時間撹拌する。この反応混合物を減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に濃縮乾固する。残留物を５０ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中に取ると、１．３５ｇの白色固体が得られる。この固体を１ｇの炭酸水素ナトリウムの存在下に５Ｑｃｍ”の水中に溶解し、そして有機相を５０ｃｍ”の酢酸エチルで急速に洗浄する。水性相をＩＮ塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化する。１００ｃｍ”の酢酸エチルで抽出することによって、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮乾固すると、１．３ｇの（Ｒ８）−＋１−　＋３−　（３−［２゜３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニル）−１−エトキシカルボニルメチレン）−２−アミノオキシ酢酸のＺおよびＥ異性体（５０：５０）の混合物、融点的１５０℃、が得られる。

エチル（Ｒ３）−２−＋３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５− フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシシイミノ）アセテートのＺおよびＥ異性体（５０：５０）の混合物は、下記の方法で得ることができる＋１０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の１．５５ｇのエチル３−イソシアナト−アルファーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノフェニルアセテートのＺおよびＥ異性体の混合物を、５分かけて、２３ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の１．４５ｇの３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンの溶液に添加し、そしてこの混合物を２０℃付近の温度において３時間撹拌する。この混合物を５０ｃｍ３の水上に注ぎ、そして１００ｃｍ’の酢酸エチルで抽出する。この抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。残留物（２，２ｇ）を２００ｃｍ”のシリカを含有する直径３．５ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物（９７：３容量）で溶離し、そして５０ｃｍ’の画分を集める。２５０ｃｍ”と４００ｃｍ” との間の画分を蒸発乾固すると、１．４５ｇのエチル（ＲＳ）−２−［３−（３ −［２゜３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニルｌ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシシイミノ）アセテートのＺおよびＥ異性体（５０：５０）の混合物が固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

エチル３−イソシアナト−アルファーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノフェニルアセテートのＺおよびＥ異性体の混合物は、下記の方法で得ることができる：１５ｃｍ３の乾燥トルエン中の０．６７ｇのビス（トリクロロメチル）カーボネートの溶液を、１０分かけて、−２０℃付近の温度に冷却した３０ｃｍ３の乾燥トルエン中の１．４ｇのエチル（Ｚ）−３−アミノ−アルファーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノフェニルアセテートおよび１０５ｇの動物炭の溶液に添加する。この混合物を２０℃付近の温度に加温し、次いで１時間かけて１１０℃付近の温度にする。この混合物を２０℃付近の温度に冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、そして濾液を５ｃｍ”の乾燥トルエンで洗浄し、そして減圧（１，２ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、１．５５ｇのエチル３ −イソシアナト−アルファーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノフェニルアセテートのＺおよびＥ異性体の混合物が油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

エチル（Ｚ）−３−アミノ−アルファーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノフェニルアセテートは、下記の方法で得ることができる：０．１５ｇの二酸化白金を、７０ｃｍ”のエタノール中の２．６１ｇのエチル（Ｚ）−３−二トローアルファーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノフェニルアセテートの溶液に添加する。この懸濁液を２０℃付近の温度において水素の雰囲気（１２８ｋＰａ）下に４０分間撹拌する。触媒を濾過により分離し、モして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、２．３ｇのエチル（Ｚ）−３−アミノ −アルファーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノフェニルアセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

エチル（Ｚ）−３−二トローアルファーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノフェニルアセテートは、下記の方法で得ることができる：０．４６ｇの油中の水素化ナトリウムの６０％の分散液をアルゴンでパージした装置の中に導入する。この油を４０ｃｍ’のへブタンで２回洗浄して除去する。３０ｃｍ３のテトラヒドロフランを添加し、次いで２．５ｇのエチル（Ｚ）−３−ニトロ−アルファーヒドロキシイミノフェニルアセテートを１５分かけて２０℃付近の温度において添加する。

１０分後、１０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の１．８ｃｍ３のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートを１０分かけて添加する。２０℃付近の温度において１時間撹拌した後、この混合物を１００ｃｍ’の酢酸エチルで希釈し、そして１００および次いで５０ｃｍ’の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、３ｇのエチル（Ｚ）−３−ニトロ−アルファーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノフェニルアセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

エチル（Ｚ）−３−二トローアルファーヒドロキシイミノフェニルアセテートは、下記の方法で得ることができる：２００ｃｍ”の水中の６２ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、２５０ｃｍ”のピリジン中の１０ｇのエチル３−ニトロフェニル−グリオキシレートの溶液に添加し、そしてこの混合物を２時間１００ ℃付近の温度にする。この反応混合物を減圧（１，２ｋＰａ）下に濃縮乾固する。残留物を２５０ｃｍ３の水で希釈し、そして２５０ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。有機相をＩＮ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固すると、白色固体が得られる。この固体を５００ｃｍ’のシリカを含有する直径４のカラムのクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離し、そして１００ｃｍ３の画分を集める。１リツトルと１．２リツトルとの間の画分を一緒にし、そして濃縮乾固すると、１．８ｇのエチル（Ｅ）−３−ニトロ−アルファーヒドロキンイミノフェニルアセテートが無色の油の形態で得られる；１゜４リツトルと１．６リツトルとの間の画分を一緒にし、そして濃縮乾固すると、２．５ｇのエチル（Ｚ）−３−ニトロ−アルファーヒドロキシイミノフェニルアセテートが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

エチル３−ニトロフェニルグリオキシレートは、Ｅ、ＡＤＬＥＲＯＶＡ、Ｐ、ＶＥＪＤＥＬＫＯＶＡおよびＭ、ＰＲＯＴＩＶＡ、Ｃｏ　１１　ｅｃｔｉｏｎ　Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｍ、、２９．９７−１２０　（１９６４）に記載されている方法により得ることができる。

実施例１０１５ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフラン中の２ｇの（Ｒ３）−２，３−ジヒドロ− ３−イソシアナト−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンの溶液を、１０分かけて、２０ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフラン中の１．１ｇの５−（３−アミノベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの溶液に添加する。２０℃付近の温度において１時間撹拌した後、１００ｃｍ”の酢酸エチルを導入し、そして有機相を５０ｃｍ’の水で希釈し、次いで３５ｃｍ３の炭酸水素ナトリウムの５％の水溶液で抽出する。水性相を一緒にし、炭酸アンモニウム２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化し、次いで１００ｃｍ’の酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。残留物を３００ｇの５５〜１０５ミクロンのシリカを含有するカラムの圧力（４，ＩＭＰａ）下のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物（９７：３容量）で溶離する。１８５０ｃｍ’と２５００ｃｍ”のとの間の画分を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に蒸発乾固すると、１．３ｇの残留物が得られ、これを３０ｃｍ”のジエチルエーテル中に取る。

こうして、１ｇの（Ｒ３）−５−＋３−　（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルポニルメチル−ＬＨ−１，４ −ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）ベンジルｌ　−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、融点１９０℃、が得られる。

（ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−３−イソシアナト−２−オキソ−５−フェニル− １−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンは、下記の方法で得ることができる２１５０ｍ３のトルエン中の０．８２ｇのビス（トリクロロメチル）カーボネートの溶液を、１５分かけて、−３０ ℃付近の温度に冷却した３０ｃｍ’の乾燥トルエン中の２ｇの（Ｒ８）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンおよび０．０３ｇの動物炭の懸濁液に添加する。−３０℃付近の温度において１５分間撹拌した後、この混合物を２０℃付近の温度に戻し、次いで４０分かけて１１０℃付近の温度にする。２０℃付近の温度に冷却した後、この混合物をセライトで濾過し、５ｃｍ’の乾燥トルエンで洗浄し、そして減圧（１，２ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、２．１ｇの（Ｒ３）−２，３−ジヒドロ−３−イソシアナト−２−オキソ− ５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

５−（３−アミノベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６ −ジオンは、下記の方法で得ることができる：３００ｃｍ”のエタノール中の７ｇの５−（３−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび０．２ｇの炭素担持１０％パラジウムの懸濁液を、２０℃付近の温度において水素の雰囲気（１２８ｋＰａ）下に４０分間撹拌する。触媒を濾過により分離し、モして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、６．４ｇの残留物が得られる。この残留物を２００ｃｍ３のシリカを含有する直径４ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（６０：４０容量）で溶離し、そして６０ｃｍ’の両分を集める。１８０ｃｍ”と３６０ｃｍ’のとの間の画分を一緒にし、そして濃縮乾固すると、３．２ｇの油が得られ、これを再び３００ｇの５５〜１０５ミクロンのシリカを含有するカラムの圧力（２，１ＭＰａ）下のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０：４０容量）で溶離する。１８５０ｃｍ ’と２５５０ｃｍ’との間の画分を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、１．３ｇの５−（３−アミノベンジル）−２，２−ジメチル− １，３−ジオキサン−４，６−ジオンが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

５−（３−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６ −ジオンは、下記の方法で得ることができる：４００ｃｍ”のジメチルホルムアミド中の３０．２ｇの３−ニトロベンズアルデヒドおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの溶液を、２０℃付近の温度において１８時間撹拌する。この反応混合物を５００ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、水で５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（１，２ｋＰａ）下に濃縮乾固すると、油が得られる。この油を１００ｃｍ３のエタノール中で結晶化すると、２６ｇの５−（３−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンが固体の形態で得られる、融点１２８℃。

実施例１１３０ｃｍ３のジクロロメタン中の１．３ｇのテトラブチルアンモニウム（Ｅ）− ２−（３−アミノフェニル）エチレンスルホネートの溶液を、５分かけて、３０ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の（Ｒ３）−１−（Ｎ。

Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−３−イソシアナト−２ −オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンおよび鉤　０５ｇのＮ、Ｎ−４−ジメチルアミノピリジンの溶液に添加する。２０℃付近の温度において１８時間撹拌した後、この混合物を６０℃付近の温度に２．５時間加熱する。この反応混合物を減圧（２゜７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。残留物を２００ｃｍ”のシリカを含有する直径３ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／エタノール混合物（１００：０、次いで９５：５、次いで９０：１０、次いで８０：２０容量）で溶離する。期待する生成物を含有する両分を一緒にし、そして減圧下に蒸発乾固すると、１．３７ｇのテトラブチルアンモニウム（Ｅ）−（ＲＳ）−２−＋３−　（３−［１−（Ｎ。

Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニル）エチレンスルホネートが褐色固体の形態で得られる。

このテトラブチルアンモニウム塩を５０ｃｍ３のメタノール中の１０ｇのスルホン酸樹脂（ＩＲＮ−７７）の存在下に、２０℃付近の温度において１６時間撹拌する。この樹脂を濾過し、そして２０Ｃｍ３のメタノールで３回洗浄する。濾液を０．２５ｇの動物炭の存在下に撹拌し、濾過し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。残留物を５ｃｍ３のメタノール中に溶解し、４０ｃｍ３のエタノールで希釈し、次ＬＮで＋５℃の温度に冷却する。こうして、０゜２２ｇの固体が除去される。

濾液を５０ｃｒｒｉ’の酢酸エチルで希釈すると、０．３１ｇの（Ｅ）−（Ｒ８）−２−（３−（３−［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）＝２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニル）エチレンスルホン酸、融点２５０℃（分解）、が得られる。

（Ｒ３）−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ− ３−イソシアナト−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンは、（Ｒ８）−２，３−ジヒドロ−３−イソシアナト−２−オキソ− ５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンの製造について実施例１０におけるように得ることができるが、２５ｃｍ”のトルエン中の１．６ｇの（Ｒ３）−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ− １，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン、０．８９ｇのビス（トリクロロメチル）カーボネートおよび０．１ｇの動物炭から出発する。こうして、１．７１ｇの（Ｒ３）　−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−３ −イソシアナト−２−オキソ−５−フェニル−Ｉ　Ｈ−１゜４−ベンゾ［ｆｌジアゼピンが固体の泡の形態で得ることができ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

テトラブチルアンモニウム（Ｅ）　−２−（３−アミノフェニル）エチレンスルホネートは、下記の方法で得ることができる：３０ｃｍ”の水および３０ｃｍ” のアンモニウムサルファイドの２０％溶液中のテトラブチルアンモニウム（Ｅ）　−２−（３−ニトロフェニル）エチレンスルホネートの溶液を２０℃付近の温度において２１時間撹拌し、次いで６０℃付近の温度に２．５時間加熱し、次いで８０℃℃付近の温度に３゜５時間加熱する。この反応混合物を減圧（１，２ｋＰａ）下に濃縮乾固し、そして残留物を６０ｃｍ’の中に取り、濾過し、そして２０ｃｍ”の水で２回洗浄して、不溶性褐色物質を排除する。濾液を１００ｃｍ３のジクロロメタンで７回抽出する。１０ｇのリン酸二水素ナトリウムを添加し、次いでこの混合物を１００ｃｍ３のジクロロメタンで３回再抽出する。クロロメチレン相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮乾固すると、４．４８ｇのテトラブチルアンモニウム（Ｅ）　−２−（３−アミノフェニル）エチレンスルホネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

テトラブチルアンモニウム（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）エチレンスルホネートは、下記の方法で得ることができる：２５ｃｍ’の９５％硫酸および４ｃｍ’の水中の１３．０８ｇのエチル（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）エチレンスルホネートの懸濁液を、５．５時間かけて、６０℃付近の温度にする。この反応混合物を２０℃付近の温度に冷却し、２２５ｃｍ”の水上に注ぎ、そして１００ｃｍ”のジエチルエーテルで洗浄する。有機相を５０ｃｍ”の水で洗浄する。水性相を１６．３５ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムで処理し、そして２００ｃｍ３のジクロロメタンで洗浄し、次いで１００ｃｍ’のジクロロメタンで２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして２２．６ｇのテトラブチルアンモニウム（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）エチレンスルホネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

エチル（Ｅ）−２−’（３−ニトロフェニル）エチレンスルホネートは、Ｊ、Ｃ，ＣＡＲＲＥＴＥＲＯ，Ｍ、ＤＥＭＩＬＬＥＱＵＡＮＤ、Ｌ、ＧＨＯ３ＥＺ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４３．　（２１）、５１２５−３４（１９８７）に記載されている方法により得ることができる。

実施例１２反応を実施例１１におけるように実施するが、５０ｃｍ’のテトラヒドロフラン中の３．２ｇｔ：Ｄ　（Ｒ，５）−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−３−インシアナト−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ− １，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピンよび１．２ｇの５−（３−アミノベンジル） −テトラゾールから出発する。処理後、０．４ｇの（Ｒ８）−５−（３−（３− ［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル］ウレイド）ベンジル）テトラゾール、融点１１０℃、が得られる。

５−（３−アミノベンジル）−テトラゾールは、特許ｗｏ第９１／１３９０７号に記載されている方法により得ることができる。

実施例１３反応を実施例１におけるように実施するが、１０ｃｍ”のエタノールおよび４ｃｍ”の水の混合物中の１ｇのメチル（Ｅ）−（Ｒ３）−３−［３−［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イル］ウレイド）−アルファーヒドロキシイミノフェニルアセテートおよび４．１ｃｍ３のＩＮ水酸化ナトリウムから出発する。処理後、０．７ｇの（Ｅ）−（Ｒ８）−３−＋３−　［１ −（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ− ５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）−アルファーヒドロキシイミノフェニル酢酸が固体の形態で得られる、融点２３０℃。

メチル（Ｅ）−（ＲＳ）−３−（３−［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フ二二ルーＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）−アルファーヒドロキシイミノフェニルアセテートは、下記の方法で得ることができる：反応を実施例１２におけるように実施するが、３０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の３．５ｇの（Ｒ８）− １−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−３−イソシアナト−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンおよび１．５ｇのメチル（Ｅ）−３−アミノ−アルファーヒドロキシイミノフェニルアセテートから出発する。処理後、２．９ｇのメチル（Ｅ）−（ＲＳ）−３ −＋３−　［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３＝ジヒドロ −２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆコシアゼピン−３−イル］ウレイド）−アルファーヒドロキシイミノフェニルアセテートが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

メチル（Ｅ）−３−アミノ−アルファーヒドロキシイミノフェニルアセテートは、下記の方法で得ることができる：反応をエチル（Ｅ）　−３−アミノ−アルファーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−フェニルアセテートの製造についての実施例９におけるように実施するが、２０ｃｍ’のメタノール中の３．４ｇのメチル（Ｅ）−３−二トローアルファーヒドロキシイミノフェニルアセテートおよび０．０３４ｇの二酸化白金から出発する。処理後、２．９ｇのメチル（Ｅ）　−３−アミノーアルファーヒドロキシイミノフエニノげセテートが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

メチル（Ｅ）−３−ニトローアルファーヒドロキシイミノフェニンげセテートは、エチル（Ｅ）−３−ニトロ−アルファーヒドロキシイミノフェニルアセテートの製造について実施例９におけるように得ることができるが、２５０ｃｍ’のピリジンおよび３０ｃｍ”の水の混合物中の１５ｇのメチル３−ニトロフェニルグリオキシレートおよび１０ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩から出発する。処理後、３．４ｇのメチル（Ｅ）−３−二トローアルファーヒドロキシイミノフェニルアセテート、融点１４０℃および６．１ｇのメチルＣＺ’ｌ　−３−ニトロ−アルファーヒドロキシイミノフェニルアセテート、融点１９０℃、が得られる。

メチル３−ニトロフェニルグリオキシレートは、Ｅ、ＡＤＬＥＲＯＶＡ、Ｐ、ＶＥＪＤＥＬＫＯＶＡおよびＭ、ＰＲＯＴＩＶＡ、Ｃｏｌ　１ｅｃｔｉｏｎ　Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｍ、、２９．９７−１２０　（１９６４）に記載されている方法により得ることができる。

実施例１４反応を実施例５におけるように実施するが、０．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−（３−［３−［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニルチオ）アセテートおよび１０ｃｍ”のトリフルオロ酢酸から出発する。処理後、０．３９ｇの（Ｒ３）　−＋３−　（３−［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸、融点１９４℃、が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ８）　−＋３−　（３−［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニンＱ−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−＋３−　＋３−　［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートの製造について実施例５におけるように得ることができるが、２５　ｃ　ｍ”のテトラヒドロフラン中の０．５３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３− イソシアナトフェニルチオ）アセテートおよび０．７ｇの（Ｒ３）−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピンら出発する。処理後、０．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−＋３−　（３−［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ −ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

（Ｒ８）−３−アミノ−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆコシアゼピンは、（Ｒ５）−３−アミノ−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン製造について実施例５におけるように得ることができるが、６０ｃｍ” のメタノール中の２．５ｇの１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４− ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンおよび０．６ｇの炭素担持５％ルテニウムから出発する。処理後、０．７７ｇの（ＲＳ）−３−アミノ−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４ −ベンゾ［ｆ］コシアゼピン固体の泡の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２− フルオロフェニル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン、１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンの製造について実施例５におけるように得ることができるが、２００ｃｍ” のトルエン中の５．７ｇの１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３．４７ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび２．３ｃｍ”のイソペンチルニトリルから出発する。処理後、５．１ｇの１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２ −オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン、融点１９０℃、が得られる。

１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２− フルオロフェニル）−１８−１，４−ベンゾ［ｆコシアゼピンは、１−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆコシアゼピンの製造について実施例５におけるように得ることができるが、６０ｃｍ３の乾燥ジメチルホルムアミド中の５．０８ｇの２．３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ＩＨ− １，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン、３．４３ｇのＮ、　Ｎ−ジエチル−２−クロロアセトアミド、０．３３ｇのヨウ化カリウムおよび８．３ｇのｐ−ニトロフェニルクロロホルメートから出発する。処理後、５．８ｇの１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル） −１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン固体の泡の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

２．３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４ −ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンは、Ｌ、Ｈ，５ＴＥＲＮＢＡＣＨ。

Ｒ，１，ＦＲＹＥＲ，Ｗ、ＭＥＴＬＥＳＩＣＳ、Ｅ、ＲＥＥＤＥＲ，Ｇ。

５ＡＣＨ，Ｇ、５ＡＵＣＹおよびＡ、ＳＴＥＭＰＥＬ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２７．３７８８−３７９６　（１９６２）に記載されている方法により得ることができる。

実施例１５実施例１におけるように実施するが、１．４ｇｏ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒｓ）− （４−＋３−　［２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートおよび５．６ｃｍ５のトリフルオロ酢酸から出発すると、０．　５９ｇの（Ｒ３）−（４−＋３−　［２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２ −オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イルコラレイド）フェニルチオ）酢酸、融点２１４℃、が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（ＲＳ）　−（４−（３−［２，３−ジヒドロ−１−（３，３ −ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ− １，，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ８）　−＋３−＋３−　［２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、１．６４ｇの（Ｒ８）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ− １−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンおよび１．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−イソシアナトフェニルチオ）アセテートから出発する。こうして、１．４２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ８）−（４−＋３−　［２゜３−ジヒドロ−１ −（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル（４−インシアナトフェニルチオ）アセテートは、ｔｅｒｔ− ブチル（３−イソシアナトフェニルチオ）アセテートの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、３．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニルチオ）アセテートおよび０．２６ｇの炭素から出発する。２．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−イソシアナトフェニルチオ）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニルチオ）アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニルチオ）アセテートの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、５ｇの４−アミノチオフェノールおよび７．８ｃｍ”のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートから出発する。７．４５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニルチオ）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１６実施例３におけるように実施するが、０．８ｇのエチル（Ｅ）　−（Ｒ３）−３ −＋３−　［２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン −３−イル］ウレイド）フェニル）−２−プロペノエートおよび１．５ｃｍ”の水酸化ナトリウムのＩＮ水溶液から出発すると、０．５１ｇの（Ｅ）−（Ｒ３） −３−＋３−　［２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニル）−２−プロペン酸、融点２１６℃、が得られる。

（Ｅ）−（Ｒ５）−３−＋３−　［２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル］ウレイド）フェニル）−２−プロペノエートは、エチル（Ｅ）−（Ｒ３）−３−（３−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル］−２−プロペノエートの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、１．７ｇの（Ｒ８）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンおよび０．９ｇのエチル３−（３−イソシアナトフェニル）−２−プロペノエートから出発する。０．８５ｇの（Ｅ）−（Ｒ８）−３−（３−［２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３− イル］ウレイド）フェニル）−２−プロペノエートが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１７実施例１におけるように実施するが、２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ８）−［４− （３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニルチオ）アセテートおよび８Ｃｍ”のトリフルオロ酢酸から出発すると、１．０６ｇの（Ｒ３）−（４−＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４ −ベンゾ［ｆ］コシアゼピン３−イル］ウレイド）フェニルチオ）酢酸、融点１９０℃、が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−（４−＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ− ５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニルチオ）アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ８）−（３−（３−［２゜３−′）ヒドロ−２−オキソ− ５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニルチオ）アセテートの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、６．３ｇの（Ｒ８）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５− フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピンおよび５．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−イソシアナトフェニルチオ）アセテートから出発する。こうして、２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ５） −＋４−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１ −ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆコシアゼピン− ３−イル］ウレイド）フェニルチオ）アセテートが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成におＬＸで使用する。

実施例１８実施例１０におけるように実施するが、２ｇの（Ｒ３）−３−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンおよび２．９ｇのテトラブチルアンモニウム（Ｒ３）−１ −（３−アミノフェニル）エタンスルホネートから出発すると、１．４ｇの（Ｒ３）−１−＋３−　［３−（Ｒ３）　−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−メチル−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル）ウレイド）フェニル）エタンスルホネートから出発すると、１．４ｇの（Ｒ３）− １−＋３−　［３−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル −１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル）ウレイド）フェニル）エタンスルホン酸カリウムの異性体混合物、融点２５０℃、が得られる。

テトラブチルアンモニウム（Ｒ５）−１−（３−アミノフェニル）エタンスルホネートは、テトラブチルアンモニウム３−アミノフェニルメタンスルホネートの製造について実施例２に記載されているように得ることができるが、３００ｃｍ３のエタノール中の２１ｇのテトラブチルアンモニウム（Ｒ３）−１−（３−ニトロフェニル）エタンスルホネートおよび０．９ｇの炭素担持５％パラジウムから出発する。処理後、１９ｇのテトラブチルアンモニウム（Ｒ５）−１−（３− アミノフェニル）エタンスルホネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

テトラブチルアンモニウム（Ｒ３）−１−（３−ニトロフェニル）エタンスルホネートは、下記の方法で製造することができる＝１０９Ｃｍ”の水中の１０．４ｇの（Ｒ３）−１−（ブロモエチル）ニトロベンゼンおよび８．５ｇの亜硫酸水素ナトリウムｎｏ混合物を７０℃付近の温度において２時間撹拌する。２０℃付近の温度に冷却した後、この溶液を８９ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムの水溶液の１１ルソトル中に注ぎ、そして１００ｃｍ３のジクロロメタンで３回抽出する。抽出液を一緒にし、５Ｑｃｍ”の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮する。２１ｇのテトラブチルアンモニウム（ＲＳ）− １−（３−ニトロフェニル）エタンスルホネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

（Ｒ３）−１−（ブロモエチル）ニトロベンゼンは、Ｔ、　Ｙ、５ＨＥＮ、Ｎ、Ｐ、ＪＥＮＳＥＮ、Ｄ、Ｈ，ＭＩＮＳＫＥＲ，特許ＤＥ第２゜３３１．２９２号に記載されている方法に従い得ることができる。

（Ｒ８）−２，３−ジヒドロ−３−イソシアナト−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピンは、（Ｒ３）−２，３−ジヒドロ−３−イソシアナト−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンの製造について実施例１０に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、２ｇの（Ｒ３）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン、０．０９ｇの炭素および０．９１ｃｍ’のトリクロロメチルクロロホルメートから出発する。こうして、２．１３ｇの（Ｒ３）−２，３−ジヒドロ−３−イソシアナト−１−メチル− ２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピンが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１９実施例１におけるように実施するが、１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（＋）−＋３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イル）ウレイド）フェニルチオ）アセテートおよび４ｃｍ’のトリフルオロ酢酸から出発すると、０．６ｇの（＋）−（３−（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ− ５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）ウレイド）フェニルチオ）酢酸が得られ、これは［αコ”ｏ＝＋　３３．７°　（ｃ＝ｏ、９９４；メタノール）の旋光度を有する。

ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−＋３−　［３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イル）ウレイド）フェニルチオ）アセテートは、下記の方法で得ることができる＝２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ８）−＋３−　（３− ［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３− イルツウレイド）フェニルチオ）アセテートを、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０６．５３５７　（１９８４）に従い製造しそして長さ２３ｃｍおよび直径６ｃｍのカラムの中に含有されるトリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートでコーティングしたシリカから形成した支持体の４００ｇの高性能液体クロマトグラフィーにより分離し、そして移動相としてエタノールを３５ｃｍ”７分の速度で使用して、順次に溶離するニー　Ｉｇのｔｅｒｔ−ブチル（十）−＋３ −　（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イル）ウレイド）フェニルチオ）アセテート、これは［α］　”Ｄ＝＋３２．６°　（Ｃ＝０゜９９４；メタノール）の旋光度を有する、次いで−０，８４０ｇの同一条件下に再循環されて、０．７ｇの（−）−＋３−　［３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル− ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イル）ウレイド）フェニルチオ）アセテート、これは［α］　”Ｄ＝−３２，６°　（Ｃ＝０．６１４；メタノール）の旋光度を有する、を与える混合物。

実施例２０実施例１におけるように実施するが、０．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（−）　−＋３−　＋３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イル）ウレイド）フェニルチオ）アセテートおよび３ｃｍ’のトリフルオロ酢酸から出発すると、０．４ｇの（−）−＋３−　［３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イル）ウレイド）フェニルチオｌ酢酸が得られ、これは［αコ”Ｄ＝−３３，７°　（ｃ＝ｏ、９６１；メタノール）の旋光度を有する。

実施例２１実施例１におけるように実施するが、０．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル＋３−　＋３ −　［（Ｒ３）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３− イルツウレイド）フェニルスルフィニルセテートの異性体混合物および３ｃｍ” のトリフルオロ酢酸力１ら出発し、イソプロパツール中の再結晶化後、０．１３８ｇの（ＲＳ）−　（３−＋３−　［（ＲＳ）−２．３−ジヒドロ−２−オキ゛ノー５ーフェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１．４ −ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルツウレイド）フェニルスルフィニル）酢酸、融点１８０℃、が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（ＲＳ）−　［３−　（［（ＲＳ）−２．３−ジヒドロ−２− オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イルツウレイド）フェニルスルフィニル）アセテートの異性体混合物は、下記の方法で得ることができる＋２２ｃｍ”の水中の３．７ｇのオキソン（Ｏｘｏｎｅ＠）の溶液を、１６０ｍ３のメタノール中の２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（ＲＳ）−　＋３−　（３−　［２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ −１．４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルツウレイド）フェニルチオ）アセテートの溶液に添加する。この懸濁液を２０℃付近の温度において１６時間撹拌し、そして固体を１０ｃｍ３の水で３回洗浄し、次いでジエチルエーテルで１０回洗浄する。シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により、下記の化合物が順次に溶離されるニー１．０５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（ＲＳ）−　（３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＬＨ−１．４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３ −イルツウレイド）フェニルチオ）アセテートが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する、次いで−０．４ｇの（ＲＳ）−　＋３− 　１　［　（ＲＳ）−２．３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１ −ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１．４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン −３−イルツウレイド）フエニルスルフィニル）アセテートが固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例２２実施例１におけるように実施するが、１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−［３− （３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルスルホニル）アセテートおよび８０ｍ３のトリフルオロ酢酸から出発すると、０．６１ｇの（Ｒ３）−＋３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ −１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルスルホニル）酢酸、融点２１０℃、が得られる。

実施例２３１１ｃｍ３の水中の０．０９１ｇの水酸化リチウムの溶液を、２０℃付近の温度において、１４０ｃｍ３のエタノール中の１．４ｇのエチル２−　（３−＋３− 　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）プロピオネートの異性体混合物の懸濁液に添加する。この反応混合物を２０℃付近の温度において７２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。残留物を５０ｃｍ”の水で希釈し、そしてＩＮ塩酸水溶液でｐＨ１にする。沈澱する固体を濾過し、水で２回洗浄し、次いでジエチルエーテルで１０回洗浄する。

メタノール中で再結晶化しモしてアセトニトリルで粉砕した後、０．６４ｇの（Ｒ３）−２−［３−＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル− １−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１゜４−ベンゾ［ｆｌジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）プロピン酸の異性体混合物、融点１８４℃、が得られる。

エチル２−　［３−［３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１ −（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）プロピオネートの異性体混合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−［３−（３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ− ５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）プロピネートの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、１゜６ｇの（Ｒ３）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピンおよび１．１ｇのエチル２−（３−イソシアナトフェニルチオ）プロピオネートから出発する。こうして、１．７ｇのエチル２−　（３− （３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイドｌフェニルチオ）プロピオネートの異性体混合物が固体の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

エチル２−（３−イソシアナトフェニルチオ）プロピオネートは、ｔｅｒｔ−ブチル（３−イソシアナトフェニルチオ）アセテートの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、１ｇのエチル２− （３−アミノフェニルチオ）プロピオネート、０．５４ｃ’ｍ３のトリクロロメチルクロロホルメートおよび０．０９ｇの炭素から出発する。こうして、１．１８ｇのエチル２−（３−イソシアナトフェニルチオ）プロピオネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

エチル２−（３−アミノフェニルチオ）プロピオネートは、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニルチオ）アセテートの製造について実施例１に記載する方法に類似する方法において製造することができるが、２ＱＱｃｍ’のアセトニトリル中の９．２５ｇの３−アミノチオフェノールおよび１８．５ｃｍ３のエチル２− トリフルオロメチルスルホニルオキシプロピオネートおよび１０．２ｇの炭酸カリウムから出発する。こうして、４．０４ｇのエチル２−（３−アミノフェニルチオ）プロピオネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

エチル２−トリフルオロメチルスルホニルオキシプロピオネートは、Ｕ、ＢＵＲＫＡＲＤ、Ｆ、ＥＦＦＥＮＢＥＲＧＥＲ，Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、１１９．１５９４　（１９８６）に記載されている方法に従い得ることができる。

実施例２４２．７４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ８）−＋３−（３−［１−（Ｎ。

Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニルチオ）アセテートを、１２ｃｍ”のトリフルオロ酢酸中にゆっ（り溶解させる。

２０℃付近の温度において１時間撹拌した後、５０ｃｍ３のメタノールを添加し、そしてこの混合物を２０℃付近の温度において１８時間撹拌する。懸濁液が得られ、これを濾過する。濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に蒸発乾固すると、油を与え、これを６０００ｍ３のシリカを含有する直径４ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにかけ、まず５００ｃｍ３のジクロロメタンで溶離し、次いでジクロロメタン／メタノール混合物（９３：３容量）で溶離し、そして１２５ｃｍ’の画分を集める。２６２５ｃｍ”と３１２５ｃｍ’との間の画分を一緒にし、そして蒸発乾固すると、１．４ｇの固体が得られる。５０ｃｍ３の水性メタノール（８０：２０容量）中で再結晶化することによって、０゜９３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ３）−（３−（３−［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニルチオ）アセテートが白色固体の形態で得られる、融点１９８℃。

実施例２５反応を実施例１１におけるように実施するが、４０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の２ｇの（Ｒ３）　−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルノくモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−３−イソシアナト−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４− ベンゾ［ｆ］ジアゼピンおよび０．２ｇのＮ−（（３−アミノフェニル）メチル）アセトヒドロキサム酸から出発する。

処理後、０．２４ｇの（Ｒ３）−Ｎ−＋　＋３−＋３−　［１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イルコラレイド）フェニル）メチル）アセトヒドロキサム酸が白色固体の形態で得られる、融点１８６℃。

Ｎ−１（３−アミノフェニル）メチル）アセトヒドロキサム酸１ま、テトラブチルアンモニウム３−アミノフェニルスルホネートの製造について実施例２に記載するように得ることができるが、１００ｃｍ”のメタノール中の１．９２ｇのＮ −［（３−ニトロフェニル）メチル）アセトヒドロキサム酸および０．２ｇの炭素担持１０％パラジウムから出発する。処理後、１．７３ｇのＮ−＋（３−アミノフェニル）メチル）アセトヒドロキサム酸が油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（（３−ニトロフェニル）メチル）アセトヒドロキサム酸は、下記の方法で得ることができる＋２２ｃｍ’のアンモニアの１７Ｎ水溶液を、２５℃付近の温度において、１２０ｃｍ’のメタノール中の３．５５ｇのＮ−アセトキシ−Ｎ− ＋（３−ニトロフェニル）メチル）アセトアミドの溶液に添加する。この反応混合物を２５℃付近の温度において２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。残留物を１００ｃｍ”の飽和塩化ナトリウム水溶液中に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮する。こうして、２．４６ｇのＮ−＋（３−ニトロフェニル）メチル）アセトヒドロキサム酸、融点８０℃、が得られる。

Ｎ−アセトキシ−Ｎ−＋（３−二トロフェニル）メチル）アセトアミドは、下記の方法で得ることができる：１３ｃｍ”の酢酸無水物および８Ｑｃｍ”の酢酸中の３．３５ｇのＮ−（（３−ニトロフェニル）メチル）ヒドロキシルアミンの溶液を、３時間還流加熱する。２５℃付近の温度に冷却した後、この反応混合物を減圧下に濃縮する。残留物を１００ｃｍ”のジエチルエーテル中に溶解し、そして有機相を５Ｑｃｍ”の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮する。こうして、３．５５ｇのＮ−アセトキシ− Ｎ−（（３−二トロフェニル）メチル）アセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（（３−ニトロフェニル）メチル）ヒドロキシルアミンは、下記の方法で得ることができる：３．７８ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを、２時間かけて２５℃付近の温度において、１２０ｃｍ”の酢酸中の５ｇの３−二トロペンズアルドキシムの溶液に少しずつ添加する。この反応混合物を２５℃付近の温度において１６時間撹拌し、次いで５００ａｍ３の酢酸エチルおよび１５０ｃｍ３の３０％の水酸化カリウム水溶液の混合物中に注ぐ。有機相をデカンチーシコンにより分離し、そして水性相を５００ｃｍ’の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮する。残留物を２００ｃｍ’のシリカのクロマトグラフィーしく溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８：２容量）］により精製する。期待する生成物を含有する両分を一緒にし、そして減圧下に濃縮する。３．４３ｇのＮ−＋（３−ニトロフェニル）メチル）　ヒドロキシルアミンが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

本発明による薬物は、遊離の形態または塩の形態の、純粋な形態または組成物の形態の少なくとも１種の式（１）の化合物によりつくられ、この組成物において式（１）の化合物は任意の他の製剤学的に適合性の、不活性または生理学的に活性であることができる生成物と組み合わされる。本発明による薬物は、経口的に、非経口的にまたは経直腸的に、あるいは局所的に投与することができる。

使用できる経口的投与のための固体の組成物は、錠剤、火剤、粉末（ゼラチンカプセル剤、サシニー）および顆粒である。これらの組成物において、本発明による活性生成物を１種または２種以上の不活性希釈剤、例えば、澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン雰囲気下に混合する。これらの組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、１種または２種以上の滑剤、例えば、ステアリ酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、コーティング（コーティングした錠剤）またはグレーズを含有することができる。

使用できる経口的投与のための液状組成物は、不活性希釈剤、例えば、水、エタノール、植物油または液状パラフィンを含有する、製剤学的に許容されつる溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシルである。

これらの組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、増粘剤、香味剤または安定剤を含有することができる。

非経口的投与のための無菌の組成物は、好ましくは水性または非水性の溶液、懸濁液または乳濁液である。使用できる溶媒または賦形剤は、次の通りである：水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とくにオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エステル、または他の有機溶媒。これらの組成物は、また、添加剤、とくに湿潤剤、等張化剤、乳化剤および分散剤を含有することができる。

滅菌は、種々の方法において、例えば、滅菌濾過によって、組成物中の滅菌剤の混入によって、照射によって、あるいは加熱によって実施することができる。それらは、また、使用時に、注射可能な無菌の媒質中に溶解できる、無菌の固体組成物の形態で調製することができる。

経直腸的投与のための組成物は、活性化合物の外に、賦形剤、例えば、カカオバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含有する、座剤または経直腸的カプセル剤である。

局所的適用のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、自洗浄液、０洗浄液、鼻の点滴剤またはエアゾールであることができる。

ヒトの治療において、本発明による化合物は、神経系および胃腸系におけるＣＣＫおよびガストリンに関連する疾患の処置および予防においてとくに有用である。こうして、これらの化合物は、精神病、パニックの発作、不安の疾患、パーキンソン病、晩発性ジスキネジー、刺激性結腸症候群、急性膵臓炎、潰瘍、腸の運動の疾患、ＣＣＫに対して感受性のある種の腫瘍の処置および予防において、鎮痛薬として、麻酔性および非麻酔性の鎮痛薬の鎮痛活性の増強剤として、慢性的処置または薬物およびアルコールの乱用の離脱において、食欲調節剤として、そして目の瞳孔の収縮の抑制において使用することができる。

投与量は、探求する効果、処置の期間および使用する投与のルートに依存する。

投与量は、大人について経口的に投与して、一般に、０゜０５ｇ〜Ｉｇ／日であり、単位投与量は１０ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分である。

一般に、医師は、年令、体重および処置すべき患者に固有の他のすべての因子に依存して適当な薬量学を決定するであろう。

次の実施例により、本発明による製剤学的組成物を例示する。

実施例Ａ慣用の技術により、５０ｍｇの活性化合物および次の組成を有するカプセル剤を調製するニー　（Ｒ３）−＋３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニルチオ）酢酸５０ｍｇ −　セルロース　１８ｍｇ −ラクトース　５５ｍｇ −コロイド状シリカ　１ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉　１０ｍｇ−タルク　１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ実施例Ｂ慣用の技術により、次の組成を有する５０ｍｇの活性生成物を充填した錠剤を調製するニー　（ＲＳ）−＋３−　＋３−　［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−）ユニルー１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆｌ　ジアゼピン−３−イル］ウレイド）フェニルチオ）酢酸　０ｍｇ −ラクトース　１０４ｍｇ −　セルロース　４０ｍｇ −ボリビドン　１０ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉　２２ｍｇ−　タルク　１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ −　コロイド状シリカ　２ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび二酸化チタン（７２：３．５：２４．５）の混合物、２４０ｍｇの完全にコーティングされた１個の錠剤について適量　２４５ｍｇ実施例Ｃｌ０ｍｇの活性生成物および次の組成を有する注射可能な溶液を調製するニー　（Ｅ）−（Ｒ８）−（３−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン −３−イル］ウレイド）−３−フェニル−２−プロペン酸　１５０ｍｇ −安息鉱酸　８０ｍｇ −　ベンジルアルコール　０．０６ｃｍ”−安息鉱酸ナトリウム　８０ｍｇ −９５％エタノール　０．４ｃｍ” −水酸化ナトリウム　２４ｍｇ −　プロピレングリコール　１．６ｃｍ”−水　適量　４ｃｍ” 補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年４月６日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 −Ｒ１は水素またはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、ヒドロキシルまたはシアノ基を表し、−Ｒ２はアルキル基または−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＯ−Ｒ８鎖を表し、ここでＲ５は水素原子またはアルキル、アルコキシカルボニルまたはフェニル基（該フェニル基は置換されていてもよい［ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびニトロ基の中から選択される１または２以上の置換基により］）を表し、そしてＲ６はアルコキシ基、シクロアルコキシ基（該シクロアルコキシ基は置換されていてもよい［少なくとも１つのアルキル基により］）、シクロアルキルアルコキシ、フェニルアルコキシ、ポリフルオロアルコキシまたはシンナモイルオキシ基または−ＮＲ７Ｒ８基を表し、ここでＲ７およびＲ８は同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基、フェニル基（該フェニル基は置換されていてもよい［ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基の中から選択される１または２以上の置換基により］）、またはシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、インダニルまたはフェニルアルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の単環式または多環式複素環を形成し、該複素環は４〜９個の炭素原子および１または２個以上の異種原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有しかつ１または２以上のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイルまたはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは複素環の１個の原子と４または５個の他の炭素原子との組み合わせにより形成されたスピロ単環式環系により置換されていてもよく、後者は異種原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）により置換されていてもよく、−Ｒ３は【配列があります】およびテトラゾリルアルキル基の中から選択される１または２以上の置換基により置換されたフェニル基または式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基または（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）の環系を表し、式中、Ｒ９は＝ＮＯＸ、＝ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ２Ｈまたは−ａｌｋ−ＳＯ３Ｈ基を表し、Ｒ１０は酸素または硫黄原子またはメチレンまたはアルキルイミノ基を表し、そしてＲ１１はメチレンまたはエチレン基を表し、 −Ｒ４はピリジルまたはフェニル基を表し、該ピリジルまたはフェニル基はハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロおよび−ＣＯ−ＮＲ６基の中から選択される１または２以上の置換基により置換されていてもよく、−ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、−Ｘは水素原子またはアルキル基を表し、アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基ならびにアルキル、アルキレンおよびアルコキシ部分は、直鎖状もしくは分枝鎖状の連鎖の中に１〜４個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は３〜１２個の炭素原子を含有することを理解すべきである、の化合物および、また、それらが少なくとも１つの不斉中心を含有するとき、それらのラセミ体および対掌体。
２．Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、１−パーヒドロアゼビニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、モルホリノ、チオモルホリノまたは１ −インドリル環系の中から選択される複素環を形成し、これらの環系は１または２以上のアルキル基により置換されていてもよい、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩類およびそれらのラセミ体および対掌体。
３．Ｒ１およびＲ２が水素原子を表し、Ｒ２がアルキル基または−ＣＨ（Ｒ５）ＣＯＲ６を表し、ここでＲ５が水素原子を表し、そしてＲ６が−ＮＲ７Ｒ８基を表し、ここでＲ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、Ｒ３が基（ａ）−ａｌｋ−ＳＯ３Ｈ、−ａｌｋ−ＰＯ３Ｈ２、− ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、− ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ２−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝ＣＯＯＸ）＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＫおよびテトラゾリルアルキル基の中から選択される１または２以上の置換基により置換されたフェニル基または式：▲ 数式、化学式、表等があります▼ の基または（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）の環系を表し、式中、Ｒ９は＝ＮＯＸ、＝ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ２Ｈまたは−ａｌｋ−ＳＯ３Ｈ基を表し、Ｒ１０は酸素または硫黄原子またはメチレンまたはアルキルイミノ基を表し、そしてＲ１１はメチレンまたはエチレン基を表し、そしてＲ４がフェニル基を表す、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物。
４．−ＮＲ７Ｒ８が１−ピロリジニルまたはピペリジノ環系を表し、これらの環系が置換されていないか、あるいは１または２以上のアルキル基により置換されている、請求の範囲第３に記載の式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩類およびそれらのラセミ体および対掌体。
５．下記の化合物： −（ＲＳ）−｛３−｛３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１ −（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、−（ＲＳ）−［３−（２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニルメタンスルホン酸、 −（ＲＳ）−｛３−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルカルバモイルメチル）− ２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニル−２（Ｅ）プロペン酸、 −（ＲＳ）−｛３−｛３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１ −（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 −（ＲＳ）−｛３−｛３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、−（Ｅ）−（ＲＳ）−Ｎ− （２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４− ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（１−ヒドロキシイミノ−６−インダニル）尿素、−（Ｅ）−（ＲＳ）−２−｛３，４−ジヒドロ−６−［３−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）ウレイド］−４−２Ｈ−ベンゾピラニリデン｝酢酸、 −（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝−２−フェニルメチレンアミノオキシ酢酸、 −（ＲＳ）−｛３−｛３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１ −（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニル｝−２−（カルボキシメチルオキシイミノ）酢酸、 −（ＲＳ）−５−｛３−｛３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル −１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝ベンジル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、−（Ｅ）−（ＲＳ）−２−｛３−｛３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニル｝エチレンスルホン酸、 −（ＲＳ）−５−｛３−｛３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルパモイルメチル） −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝ベンジル｝テトラゾール、 −（Ｅ）−（ＲＳ）−３−｛３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルパモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝−アルファーヒドロキシイミノフェニル酢酸、 −（ＲＳ）−｛３−｛３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルパモイルメチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 −（ＲＳ）−｛４−｛３−［２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 −（Ｅ）−（ＲＳ）−｛３−｛３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４− ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニル｝−２−プロペン酸、 −（ＲＳ）−｛４−｛３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１ −（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、−（ＲＳ）−１−｛３−｛３ −（ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ −１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル）ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、−（＋）−｛３−｛３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ− ５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、−（−）− ｛３−｛３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、−（ＲＳ）−｛３−｛３−［（ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルスルフィニル｝酢酸、 −（ＲＳ）−｛３−｛３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１ −（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジアゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルスルホニル｝酢酸、 −（ＲＳ）−２−｛３−｛３−［（ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−１−（１−ピロリジニル）カルボニルメチル−１Ｈ−１，４−ベンゾ［ｆ］ジァゼピン−３−イル］ウレイド｝フェニルチオ｝プロピオン酸、およびそれらの塩類。
６．必要に応じてＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、ピス（トリクロロメチル）カーボネートまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートの中から選択される炭酸の反応性誘導体を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求の範囲１におけると同一の意味を有する、の誘導体に作用させることによってその場で得られる、カルバミン酸の反応性誘導体を、式：Ｈ２Ｎ−Ｒ３（ＩＩＩ）式中、Ｒ３は請求の範囲１におけると同一の意味を有する、の誘導体と反応させるか、あるいはＲ３がＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２ＨまたはＳＯ３Ｈ基からなるとき、前記化合物の塩と反応させ、次いで生成物を単離し、そして必要に応じて塩に変換することを特徴とする、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求の範囲１におけると同一の意味を有する、の誘導体を、式：Ｈ２Ｎ−Ｒ３（ＩＩＩ）式中、Ｒ３は請求の範囲１におけると同一の意味を有する、の誘導体と反応させるか、あるいはＲ３がＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２ＨまたはＳＯ３Ｈ基からなるとき、前記化合物の塩と反応させ、次いで生成物を単離し、そして必要に応じて塩に変換することを特徴とする、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求の範囲１におけると同一の意味を有する、の化合物を、式：ＯＣＮ−Ｒ３（Ｖ）式中、Ｒ３は請求の範囲１におけると同一の意味を有する、のイソシアネートと反応させ、次いで生成物を単離し、そして必要に応じて塩に変換することを特徴とする、Ｒ３が−ａｌｋ−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ２ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ａＩｋ−ＣＯ−ＮＨＯＨ、− ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｃ（ＣＯＯＸ）＝ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ２Ｈおよびテトラゾリルアルキル基の中から選択される置換基により置換されたフェニル基、または式（Ａ）の環系を表し、ここで、Ｒ９が＝ＮＯＸ、＝ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、＝ＣＨ− ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸまたは−ａｌｋ−ＳＯ３Ｈ基を表し、そしてＸが水素原子を表すものを除外する、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
９．Ｒ３が−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ基により置換されたフェニルを表す式（Ｉ）の対応する化合物を酸化し、そして生成物を単離し、そして必要に応じて塩に変換することを特徴とする、Ｒ３が−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸまたは−ＳＯ２−ａｌｋ−ＣＯＯＸ基により置換されたフェニルを表しそしてＸがアルキル基を表す、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
１０．対応するエステルを開裂させ、そして生成物を単離し、そして必要に応じて塩に変換することを特徴とする、Ｒ３が−ＣＨ＝ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、− Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ２−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ−ＣＨ−ＣＯＯＸ、−Ｃ（ＣＯＯＸ）＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸまたは−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸにより置換されたフェニル基または式（Ａ）の環系を表し、ここで、Ｒ９が＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、＝ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸまたは−ａｌｋ−ＣＯＯＸを表し、そしてＸが水素原子を表す、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
１１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は式（Ｉ）におけると同一の意味を有する、の誘導体を、式：Ｈ２ＮＯＺ（ＶＩＩ）式中、Ｚは水素原子またはアルキルまたは−ａｌｋ−ＣＯＯＸ基を表す、の誘導体と反応させ、そして生成物を単離し、そして必要に応じて塩に変換することを特徴とする、Ｒ３が環系（Ａ）を表し、ここで、Ｒ９が＝ＮＯＸまたは＝ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ基を表す、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
１２．活性成分として、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とする薬物。
１３．ＣＣＫおよびガストリンのインヒビターである請求の範囲１２項記載の薬物。