PT95651B

PT95651B - Processo para a preparacao de derivados de benzo-ciclo-alquilamino-piridinaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT95651B
Application number: PT95651A
Authority: PT
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein; Larry Davis; Gordon Edward Olsew
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-10-24
Filing date: 1990-10-23
Publication date: 1997-12-31
Also published as: CA2028287A1; KR910007911A; EP0428878A2; EP0428878A3; FI905191A0; DE69019920T2; JPH0725748B2; IL96081A; CA2028287C; EP0428878B1; PH27409A; US4992448A; ZA908460B; DE69019920D1; ATE123492T1; NO904575L; NO904575D0; AU626470B2; IE903810A1; DK0428878T3

Description

Descrição

A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula I.

(I) t

em que

R representa hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou (alquilo inferior)-carboniloj

K representa o inteiro 0 ou 1

M representa o inteiro 1, 2 ou 3;

K+m representa o inteiro 2 ou 3; e n representa o inteiro 0 ou lj compostos esses que são úteis como agentes anti-inflamatórios para o tratamento tópico de diversas dermatoses incluindo, por exemplo, as dermatitides exógenas (por exemplo, queimaduras solares, dermatite fotoalérgica, urticária dermatite por contacto, dermatite alérgica), dermatitides endógenas (por exemplo, dermatite atópica, dermatite seborreica, dermatite numular), dermatitides de etiologia desconhecida (por exemplo, dermatite exfoliativa generalizada) e outras doenças cutâneas com uma componente inflamatória (por exemplo, as psoríases).

No âmbito da presente invenção estão também englobados os compostos de fórmula II em que o radical R^ possui as significações definidas antes, os quais são úteis para as mesmas aplicações dermatológicas anteriormente referidas e também são úteis como precursores directos dos compostos de fórmula I.

(II)

Salvo quando especificado ou indicado de outro modo, aplicar-se-h as definições que se seguem em to da a memória descritiva e reivindicações anexas.

termo ”alquilo inferior” significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono. Gomo exemplos desses grupos alquilo inferior refere-se os grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, e os grupos pentilo e hexilo de cadeia linear e rami ficada.

termo halogéneo” refere-se aos átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo.

termo arilo” refere-se a um grupo fenilo opcionalmente mono-substituido com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluoro-metilo ou com átomos de halogéneo.

Em toda a memória descritiva e reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou a sua designação englobará todas as formas possíveis de estereoi sómeros e de isómaros ópticos, geométricos e tautoméricos.

A preparação dos compostos da presente invenção faz-se utilizando um ou vários dos passos de síntese a seguir descritos.

Ao longo da descrição dos passos de síntese, as notações n, R e R^ possuem as correspondentes significações anteriormente definidas salvo quando especificado de outro modo, e as outras notações possuirão as correspondentes significações definidas na primeira vez que apareceram salvo quando especificado ou indicado de outro modo.

PASSO Ai

Eaz-se reagir um composto de Fórmula III em que Hal representa F ou Cl, de preferência F, com um composto de Fórmula IV para proporcionar um composto de Fórmula V.

_ 3 _

N0₂ Hal

-Η ΞΝ

(II).

(θ)η (III)

Esta reacção efectua-se tipicamente num solvente adequado tal como etanol, a dimetil-formamida, o dimetil-sulfóxido ou a n-metil-pirrolidona a uma temperatura compreendida entre 0 e 150°C aproximadamente.

composto 3-fluoro-4-nitropiridina-l-óxido, o qual pertence ao grupo de composto de Fórmula III, foi descrito por Talik e Talik, Roczniki Chemii, Volume 38,777 (1964). 0 composto 4-cloro-3-nitropiridina, o qual também pertence ao grupo de compostos de Formula III foi descrito por Talik e Talik, Roczniki Chemii, Volume 43,923 (1969).

PASSO B:

Faz-se a hidrogenação selectiva de um composto de Fórmula lia para proporcionar um composto de Fórmula V.

RO?

(CH2)k (CH₂)_m + h₂

R ύ

(lia)

(CH₂)_k

(V)

Esta hidrogenação selectiva efectua-se _; tipicamente com o auxílio de um catalisador adequado tal como Pd/C ou PtO^ e num meio adequado tal como o etanol a uma temperatura compreendida entre 20 e 100° C aproxima/ damente.

i PASSO C:

Efectua-se a hidrogenação catalítica de um composto de Fórmula lia por um processo idêntico ao descrito no PASSO B anterior, com a excepção de se utilizar preferencialmente um período de reacção mais longo e temperatura de reacção superiores, para proporcionar um com| porto de Fórmula VI.

♦ (0H₂)_k (CH₂)_b

(VI)

i Bm vez de se utilizar um composto de FórI mula lia na reacção anterior, é possível utilizar também um ! composto de Fórmula V e realizar a hidrogenação por um processo essencialmente idêntico ao anteriormente descrito para proporcionar um composto de Fórmula VI.

PASSO Dt

Faz-se reagir um composto de Fórmula VII obtidos nos PASSOS B ou C, com um composto de Fórmula R-Hal, em que o radical R representa um grupo alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo e Hal representa o átomo de bromo ou de cloro, por um processo habitual conhecido na especialidade, para proporcionar um composto de Fórmula I.

NH₂

(CH₂)_k (CH₂)_m

R-Hal -** (I) (0) (VII)

Os compostos de Fórmula I e de Fórmula II í de acordo com a presente invenção são úteis como agentes ί tópicos para o tratamento de diversas doenças da pele tais como as anteriormente referidas. As actividades dermatológicas dos compostos da presente invenção são avaliadas recorrendo aos métodos a seguir eseritos.

I

MÉTODOS DE TESTES DERMAT010GI008

Edema da Data induzido pela Eos folipase

A₂ (EPIE).

*” Mediu-se a capacidade dos compostos da ,· presente invenção para evitar em ratazanas macho da estirpe Wistar (100-125 gr) o edema da pata induzido pela fosí folipase das najas (veneno de serpente). Injectou-se na região subplantar da pata esquerda traseira da ratazana ‘ um quantidade de fosfolipase A₂ (PDA₂;3 unidades/pata) isoladamente ou em conjunto com o composto de ensaio na conij centração de 0,1 M. Imediatamente após a injecção e decorai ridas duas horas após a administração mergulhou-se a pata |l em banho de mercúrio e mediu-se a variação de volume num !| registador utilizando um transdutor. (Padrão: hidrocortisoí na, DE^q =0,46 Μ), ver Giessler, A.J. et al., Agents and i Actions, Vol. 10, Trends in Inflammation Research (1981), p. 195.

Ensaio com fosfolipase A₂ In Vitro (PLA₂) Neste ensaio quantificou-se a capacidade de um composto para modelar a actividade de P1A~ (clivagem ii ΤΑ ^ά da C-dipalmitoil-fosfotidilcolina na posição 2 originando j ácido palmítico). A mistura continha tampão Tris (25 mM) íi pH8,0, cloreto de cálcio (2.0 mM), albumina do soro de bo|i vino (0.5 mg), dipalmitoil-fosfotidilcolina (BxlO”^ Μ), (^⁴C-palmitoil)dipalmitoil-fosfotidilcolina (6x10^ cpm),

PIiA₂ pancreático dos suínos (5,2 unidades) e o composto de i ensaio. Efectuou-se a reacção à temperatura 37°C num incu^; bador vibrador. Temperou-se a reacção e adicionou-se um padrão interno para se determinar a recuperação da amostra.

: Com as amostras procedeu-se à carga de colunas C_lg, fez-se a eluição com etanol e depois mediu-se a radioactividade.

(Padrão: quinacrina, CI_5O=3,5xlO“⁴M). Ver Eeyen,J.H.M.,et al., Journal of Chromatography 259 (1983),pp. 338-340.” } Edema da orelha induzido por TPA (EDITPA)

objectivo deste ensaio consiste em determinar a capacidade de nm composto aplicado topicamente e evitar o edema da orelha induzido pela aplicação tópica de TPA (acetato de forbol 12-miristato). Utilizou-se fêmeas de murganho suiço da estirpe Webster ás quais se administrou topicamente TPA (10 ug/orelha) na orelha direita e veículo na orelha esquerda. 0 composto de ensaio (10 ug/ orelha) foi aplicado nas duas orelhas. Decorridas 5 horas os animais foram sacrificados e fez-se uma punção em cada orelha (4 mm) e recolheu-se a amostra correspondente. Para se avaliar a actividade determinou-se para cada peso a diferença entre os pesos de cada punção da orelha esquerda e da orelha direita, (padrão: hidrócortisona, DB^q=47 ug/orelha). Ver Young, J.M. et al., J. Invest. Dermato., 80 (1983), pp. 48-52.

quadro 1 representa as actividades dermatológicas de alguns compostos da presente invenção.

QUADRO I

Composto	EPIE» (0.1M)	PlAo* (0.01M)	EDITPA (10ug)
l-(4-amino-3-piridinil) -2,3- -di-hidro-lH-indol	-33%	-85%	-35%
1—(3-amino-4- -piridinii)-2,3- -di-hidro-lH-indol	-34%	-42%	-74%
N-óxido de 2-(4-amino-3-piridinil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina	-42%	-59%	-45%

Como exemplos dos compostos da presente invenção refere-se:

1-(4-amino-5-piridinil)-2,5“di-hidro-lH-indolj

1-(5-amino-4-piridinil) -2,5-di-h.idro-lHindolj l-(4“amino-5-piridinil)-l,2,5,4-tetra-hidroquinolina;

N-óxido de 2-(4-amino-õ-piridinil)-1,2,5, 4-tetra-hidroisoquinolina}

N-^3- (2,3-di-hidro-lH-indol-l-il )piridin-4-il7acetamida}

N-óxido de 2,5-di-hidro-l-(4-nitro-5-piridinil)-ΙΗ-indol;

2,3-di-hidro-l-(3-nitro-4-piridinil)-1Hindol;

. N-oxido de l-(4-nitro-5-piridinil)-1,2,5» ! 4-tetra-hidroquinolina} η N-oxido de 2-(4-nitro-5-piridinil)-l,2,5, ί 4-tetra-hidroisoquinolina;

1- (5-metil-amino-4-piridinil)-2,5-di-hi! dro-lH-indolj s; l-(5-benzil-aniino-4-piridinil)-2,5-di-hidro-lH-indolj

2- (4-amino-3-piridinil)-1,2,5,4-tetra-hi: droisoquinolina} l-(4-propil-amino-5-piridinil)-l,2,5,4“ -tetra-hidroquinolina; e ii N-oxido de 2-^5-(2-fenil-etil)amino-4' -piridinil/-!,2,5,4-tetra-hidroisoquinolina;

η Os exemplos que se seguem têm como objecj tivo ilustrar a presente invenção

EXEMPLO 1

U-oxido de 2,3 di-hicLro-l-(4-Hitro-5-pirid.in.il)-lH~incLol

Durante uma hora agitou-se ao refluxo uma solução de 3-fluoro-4-nitropiridina-M-oxidoL (5 g) e de indolina (4 g) em 100 ml de etanol e depois arrefeceu-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (silica, acetato de etilo) para proporcionar 8 g de um sólido, p.f. 168-170° C. Pez-se a recristalização de uma amostra de 4 g a partir de etanol para proporcionar 3 g de agulhas, p.f. 170-172° 0.

Talik and Talik; Roczniki Chemii,38, 777 (1964)

Análise:

Calculado para : 60.69^0 4.31%H 16.34%N

Encontrado: 60.55%C 4.22%H 16.11%Ν ί'

EXEMPLO 2

2,3-di-hidro-l-(5-nitro-4-piridinil)-lH-indol

Para 50 ml de etanol adicionou-se 4-cloro-3-nitropiridina (10 g) e trietil-amina (8 ml) seguindo-se depois a adição de uma solução indolina (7,0 ml) em 50 j ml de etanol. Depois de se ter agitado â temperatura ambiente durante uma hora observou-se o início da formação de um precipitado e manteve-se a agitação durante 5 horas.

\ Verteu-se a mistura em 500 ml de água, ajustou-se o pH para ; 10 utilizando uma solução de Na^O^ e recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com éter e secou-se a temperatura de 50° C durante a noite numa estufa de vácuo para proporcionar 8,2 g de um sólido (decomposição a 156-158° C) Utilizou-se uma amostra de 3,0 g deste material e fez-se a sua recristalização a partir de etanol/éter (1:1) para proporcionar 2,3 g de um sólido, p.f. 159-160° C.

Análise:

Calculado para . 64.72$C 4.60%H 17.42%N

Encontrado :

64.76%C 4.57$H 17.37%N

EXEMPLO 3

N-oxido de l-(4-nitro-3PÍridinil)-l,2,3,4-tetra-hidroquinelina

A 100 ml de etanol adicionou-se 3-flnoro4-nitropiridina-N-oxido (7,0 g) e 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (6,89 ml) e aqueceu-se esta mistura de 70° 0 e agitou-se durante 13 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro).

Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido (12,0 g) tendo-se feito a eluição com 10$ de acetato de etilo/dicloro-metano (DCM) e depois com acetato de etilo em coluna de gel de silica por CLER. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um sólido (3,45 g). Eez-se a recristalização de uma amostra de 1,1 g a partir de metanol para proporcionar 0,6 gramas de um sólido, p.f. 171-173° 0·

Análise:

Calculado para C Encontrado:

14^H13^N3°3^í

61.98$C 4.8 3$H 15.49$N

61.80$C 4.80$H 15.42%N

EXEMPLO 4

N-óxido de 2-(4-nitro-3-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina

A 100 ml de etanol adicionou-se 3-fluoro -4-nitropiridina-N-oxido (7,0 g) e 1,2,3,4-tetradro-isoqui nolina (6,38 g) e aqueceu-se em mistura â temperatura de 60° C e agitou-se durante duas horas. A filtração da mistura proporcionou um sólido (11,2 g). A recristalização de uma porção de 3,0 g deste material proporcionou 2,2 g de um sólido, p.f. 165-167° C.

Análise:

Calculado para 61.98%C 4.83%H 15.49%N

Encontrado: 62.14%C 4.91%H 15·54%ΪΓ

EXEMPLO 5 l-(4-amino-3-piridinil)-2,5~di-hidro-lH-indol

Durante 5 horas hidrogenou-se a pressão ! de 340 x 10^ Pa (50 psi) uma solução de N-oxido de 2,3-dii -hidro-1-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indol (4,5 g) em 250 ml de etanol contendo 0,5 g de oxido de platina e depois filí^; trou-se e concentrou-se até se obter um óleo. Purificou-se esse óleo por cromatografia intermitente (silica, 10% de metanol em dicloro-metano) para proporcionar 4 g de um óleo. Converteu-se esse óleo em sal de cloridrato e fez-se a recristalização duas vezes a partir de etanol/éter para proporcionar 3 g de cristais (decomposição a 274° C). Análise:

í Calculado para C-^H-^N^oHCl: 63.03%C 5.70%H 16.97%N ' Encontrado: 62.96%C 5.64%H 16.81%N

EXEMPLO 6 ϊ í l-(5-amino-4-piridinil)-2,3-di-hidro-lH-indol , Numa garrafa de hidrogenação de Parr com a capacidade de 500 ml preparou-se uma suspensão de 1,0 g de 5% de Pd/C em 25 ml de etanol e depois preparou-se uma lJ suspensão de 2,3-di-hidro-l-(3-nitro-4-piridinil)-lH-indol j (4,7 g) em 125 ml de etanol. Após agitação â pressão de

340 x 10-, Pa (50 psi) em atmosfera de hidrogénio e á tempe' ratura ambiente durante 5 horas, filtrou-se a mistura e í| i concentrou-se o filtrado até se obter um óleo (4,2 g). Eez-se a eluição deste em coluna de gel de silica utilizando acetato de etilo por CLER e depois fez-se a combinação das fracçOes desejadas e concentrou-se para proporcionar 4,0 g * de um solido, p.f. 89-90° C. Este material recristalizou a

I

i partir de éter/hexanos (4íl) para proporcionar 2,9 g de um sólido, p.f. 90-92° G.

Análise:

í Calculado para 79.91%C 6.20%H 19.89%H ^i! Encontrado: 74.08%C 6.30%H 19.94%N

EXEMPLO 7

H i Cloridrato de l-(4-amino-9-piridinil)-l,2,9,4-tetra-hidroquinolina ! A uma massa de PW2 (0,9 g) em 10 ml de ! etanol adicionou-se uma solução de H-oxido de l-(4-nitroI -9-piridinil)-l,2,9,4-tetra-hidroquinolina, (2,5 g) em 240 j ml de etanol e depois hidrogenou-se numa garrafa de Parr a ί temperatura ambiente durante 48 horas. Depois filtrou-se 1' a mistura e concentrou-se 0 filtrado para proporcionar um óleo (2,5 g) 0 qual foi submetido a CLER tendo-se feito a eluição com 10% de metanol/DCM em coluna de gel de silica. Concentrou-se ãs fracções desejadas para proporcionar um

I óleo (1,5 g). Este material foi convertido em sal de HC1 utilizando uma solução etérea de HC1 e depois fez-se a recristalização do sólido resultante (1,45 g) a partir de mei tanol/éter (1:5) para proporcionar 0,8 g de um sólido p.f. 270° c.

Ί

Análise:

Calculado para C^H^E^oHCl: 64.24%C 6.16%H 16.05%H í| Encontrado: 64.12%C 6.10%H 15.85%H ! EXEMPLO 8

Nróxido de 2-(4-amino-9-piridinil)-1,2,9,4-tetra-hidro-isoquinolina

A uma massa de PtO₂ (0,9 g) em 10 ml de etanol adicionou-se uma soluçaõ de H-óxido de 2-(4~nitro-9i “Pi**idinil)-l,2,9,4-tetra-hidro-isoquinolina (5,0 g) em

240 ml de etanol e depois hidrogenou-se num aparelho de Parr a temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para se obter um óleo (5,1 g) o qual foi submetido a CLER tendo-se feito a eluição com 20$ de metanol/DCM em coluna de gel de silica. Concentrou-se as fracções desejadas até se obter um sólido (2,0 g), p.f. 216-219° C (decomposição). Este sólido recristalizou a partir de acetonitrilo para proporcionar 1,0 g de um sólido, p.f. 217-219° C.

Análise:

Calculado para Ο-^Η-^Ν^Ο: 69.69$C 6.27$H 17.42$E

Encontrado: 69.52$C 6.27$H 17.59$N

EXEMPLO 9

Maleato de E-/3-Ç2,^-di-hidro-lH-indol-l-TlJpiridin^-YlZacetamiaa

Durante uma hora agitou-se a temperatura ambiente uma solução de l-(4-amino-3-piridinil)-2,3-di-hiâro-lH-indol (5 g) em 25 ml de anidrido acético e depois concentrou-se, agitou-se com água, alcalinizou-se com carbonato de sódio e estraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (M S0_A anidro), filtrou-se e concentrou-se ate se obeter 7 g de um óleo. Purificou-se esse óleo por cromatografia intermitente (silica, 20$ de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 5 g de um sólido, p.f. 125-125° C. Converteu-se esse sólido em sal maleato utilizando metanol/éter para proporcionar 5,6 g de cristais (decomposição a 158-160° C). Utilizou-se uma amostra de 2,5 g que recristalizou a partir de metanol/éter para proporcionar 2,2 g de cristais (decomposição a 160-161° c).

Análise:

Calculado para C₁₅H₁₅0oC₄H₄0₄: 6l.78$C 5.18$H 11.58$R

Encontrado: 6l.6O$C 5»H$H 11.59$R

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lê Processo para a preparação de um composto da fórmula I

Ϊ em que R é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo infeí rior ou alquil-inferior-carbonilo; K é 0 ou 1, 2 ou 3; k+m é2ou3»ené0oul:

; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável caracterizado por

a) se hidrogenar catalicamente um composto da fórmula II para se obter um composto da fórmula I, em que k, m e n são anteriormente definido e R é hidrogénio e

b) opcionalmente se fazer reagir um composto da fórmula I

- 15 em que R é hidrogénio, com um composto da formula R-Hal, em que R é alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou alquil i inferior-carbonilo e Hal é bromo ou cloro, para se obter um composto da fórmula I, em que K, m e n são como definido anteriormente e R é como anteriormente definido.

i - 2& i Processo de acordo com areivindicação 1, ^j caracterizado por R ser hidrogénio ou alquil inferior-carbonilo.

ν Processo de acordo com a reivindicação 1, í! caracterizado por se obter l-(4-amino-3-piridinil)-2,3-di-hidro-lH-indol ou um seu sal de adição farmaceuticamente , aceitável.

i

- 46 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter l-(3-amino-4-piridinil)-2,3-di-hidro-lH-indol ou um seu sal de adição de ácido farmaceutii camente aceitável.

- 5è Processo de acordo com areivindicação 1, icaracterizado por se obter N-óxido de 2-(4-amino-3-piridijnil)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 6 A Processo para a preparação de uma composi•j ção farmacêutica, caracterizado por se incorporar como in- 16 grediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1.

- 7*

Processo para a preparação de um composto da fórmula II (0H₂)_k

Wm em que KéOouljmél, 2 ou 3; K+m é ou 2 ou 3; e n é 0 ou 1; ou de um seu. sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um com posto da fórmula III

Hal (III) em que Hal é P ou Cl, e n é como anteriormente definido, com um composto da fórmula IV

EN ^(CH2L--1%/ (IV)

- 17 em que m e K são como definido anteriormente

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 24 de Outubro de 1989, sob o número de série 425,712.

lisboa, 25 de Outubro de 1990