PT95652A - Processo para a preparacao de derivados de amino-piridinil-amino-fenois e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de amino-piridinil-amino-fenois e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEE PHARMACEUTICAIS INCORPORAIED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville NJ 08876, Estados Unidos da America, (inventores: Richard Charles Allen, Joseph Thomas Klein e Richard Charles Effland residentes nos E.U.A.), para, "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIYADOS DE AlIIO-PIRIDmi--AMINO-EBNOIS E DE COMPOSIÇÕES EARMACRUIICAS QUE OS COHlRM".
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a
H
compostos de Eórmula 1 R (0)n 1
em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, ardl-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo; representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alquil inferior) -carbonilo; e n representa o inteiro 0 ou 1, compostos esses que são úteis como agentes anti-inflamatorios para o tratamento tópico de diversas dermatoses incluindo, por exemplo, as dermatitides exógenas (por exemplo, queimaduras solares, dermatite fotoalérgica, urticária, dermatite por contacto, dermatite alérgica), dermatitides endógenas (por exemplo, dermatite atópica, dermatite seborreia, dermatite numular), dermatitides de etiologia desconhecida (por exemplo, dermatite exfoliativa generalizada), e outras doenças cutâneas com urna componente inflamatória (por exemplo, a psoriases).
Ro âmbito da presente invenção estão também englobados os compostos de fórmula II em que o radical R^ possui as significações definidas antes, os quais são úteis para as mesmas aplicações dermatológicas anterior-mente referidas e também são úteis como percursores dos compostos de fórmula 1.
- 2 - ΙΗ.¥υκ*.ϊϋ.·5·'ι
Salvo quando especificado ou indicado de outro modo, aplicar-se-á as definições que se seguem em toda a memória descritiva e reivindicações anexas. 0 termo "alquilo inferior" significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono · Como exemplos desses grupos alquilo inferior refere-se os grupos metilo, etilo, n-propi-lo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, e os grupos pentilo e hexilo de cadeia linear e ramificada. 0 termo "halogeneo" refere-se aos átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "arilo" refere-se a um grupo fenilo opcionalmente mono-substituido com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluoro-metilo ou oom á-tomos de halogéneo.
Sm toda a memória descritiva e reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou a sua designação englobará todas as formas possíveis de estereoi-sómeros e de isómeros ópticos, geométricos e tautoméricos. Λ preparação dos compostos da presente invenção fez-se utilizando um ou vários dos passos de síntese a seguir descritos .
Ao longo da descrição dos passos de síntese, as notações η, E θ possuem as correspondentes significações anteriormente definidas salvo quando especificado de outro modo, e as outras notações possuirão as correspondentes significações definidas na primeira vez que apareceram salvo quando especificado ou indicado de outro modo. PASSO A:
Faz-se reagir um composto de Formula III em que Hal representa F ou Cl, de preferência F, com um composto de fórmula IV para proporcionar um composto de . fórmula V. - 3 - )
-p"
Esta reacção efeetua-se tipicamente num solvente adequado tal como o etanol, a dimetil-forma-mida, o dimetil-sulfóxido ou a n-metil-pirrolidona a uma temperatura compreendida entre 0 e 150°C aproximadamente. 0 composto 3-fluoro-4--nitropiri-dina-l-óxido, o qual pertence ao grupo de compostos de Formula III, foi descrito por lalik e lalik, Roczniki Chemii, Volume 38,777 (1964). 0 composto 4-cloro-3-nitropiridina, o qual também pertence ao grupo de compostos de Formula III, foi descrito por Talik e lalik, Eoczniki Chémii, Volume 43, 923 (1969). PASSO B:
Faz-se reagir um composto de Fórmula V com um composto de Formula “Hal, em que o radical representa um grupo alquilo inferior ou (alquilo inferior)--carbonilo e Hal representa o átomo de bromo ou de cloro, por um processo habitual conhecido na especialidade, para proporcionar um· composto de Formula II. - 4 - (V) + R1 - Hal -;-► PASSO Οι
Faz-se a hidrogenação selectiva de um composto de Fórmula II a para proporcionar um composto de Formula YI
Esta hidrogenaçao selectiva efec-tua-se tipicamente com o auxilio de um catalizador adequado tal como Pd/C ou Pt02 e num meio adequado tal como o etanol a uma temperatura compreendida entre 20 e 100° C aproximada-mente. PASSO Pt
Efectua-se a hidrogenação catalítica de um composto de Fórmula lia por um processo idêntico ao descrito no PASSO 0 anterior, com a exeepçSo de se utilizar preferencialmente um período de reacção mais longo e temperaturas de reacção superiores, para proporcionar um composto de Fórmula VII. _*
J
Em vez de se utilizar um composto de Pormula na reacção anterior, é possível utilizar também um composto de Pormula VI e realizar a hidrogenação por um processo essencialmente idêntico ao anteriormente descrito para proporcionar um composto de Pormula VII, PASSO Ei
Paz-se reagir um composto de Pormula VIII obtido nos PASSOS C 0 ou B, com um composto de Pór-mula R-Hal, em que o radical E. representa um grupo alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbo-nilo e Hal representa o átomo de bromo ou de cloro, por um processo habitual conhecido na especialidade, para proporcionar um composto de Pormula I. - 6 - *
Os compostos de Fórmula I e de Fórmula II de acordo com a presente invenção são úteis como agentes tópicos para o tratamento de diversas doenças da pele tais como as anteriormente referidas. As actividades dermatológicas dos compostos da presente invenção são avaliadas recorrendo aos métodos a seguir descritos.
MÉIODOS DE EISAIOS PERMAflOlÓGIGOS
Edema da Pata induzido pela Fos-folipase A^ (EPIF).
Mediu-se a capacidade dos compostos da presente invenção para evitar em ratazanas macho da estirpe Wistar (100-125) gr) o edema da pata induzido pela fosfolipase das najas (veneno de serpente). Injectou-se na região subplantar da pata esquerda traseira da ratazana uma quantidade de fosfolipase A^ (PI^;? unidades/pata) isolamento ou em conjunto com o composto de ensaio na concentração de 0,1 M. Imediatamente após a injecção e decorridas duas horaís . após a administração mergulhou-se a pata em banho de mercúrio - 7 -
e mediu-se a variação de volume num registador utilizando um transdutor. (Padrão: hidrocortisona, DE^q = 0,46 M), ver MG-iessler, A.J. et al. , Agents and Áctions, Vol. 10, Trends in Inflamation Research (1981), p. 195."
Ensaio com fosfolipase Ag In Yitro (PlAg)
Ueste ensaio quantificou-se a capacidade de um composto para modelar a actividade de PlAg (cli vagem da ^O-dipalmitoil-fosfotidilcolina na posição 2 originando "^C ácido palmítioo). A mistura continha tampão Tris (25 mM), pH8,0, cloreto de cíloio (2.0 mM), albumina do soro de bovino (0,5 mg), dipalmitoil-fosfotidilcolina (8x10""'’ M), (1^C-palmitoil)dipalmitoil-fosfotidilcolina (6x10^ cpm), PLAg pancreatico dos suínos (5,2 unidades) e o composto de ensaio. Efectuou-se a reacção à temperatura 37°C num incubador vibrador. Temperou-se a reacção e adicionou-se um padrão interno para se determinar a recuperação da amostra. Com as amostras procedeu-se à carga de colunas °18> fez-se a eluigão com etanol e depois mediu-se a radioactividade . (Padrão: quinacrina, 01^^=3,5xl0“*^M). Yer "Peyen, J. H. , et al., Journal of Chromatography 259 (1983), pp. 338-340." 0 quadro 1 representa actividades dermatológicas de alguns compostos da presente invenção. QUADRO 1 Composto SPIF * PIAg (0,1 M) (0,01 M) 3-/~(4-amino-3- -521o -35 fo -piridinil)amino7 fenol - 8 - th l.và
Con,. do quadro ant, maleato de 4-/~(4-amino-3-piridinil)amino7fenol -ΌΖ70 -35$ #- diferença entre edemas por comparação
Os exemplos da presente invenção englobam: K-óxido de 3-/~(4-nitro-3-piridinil)amino7fenol; U-óxido de 4-/~(4-nitro-3-piridinil)amino7fenol; 3- /”(4-amino-3-piridinil)amino7fenol; 4- /_(4-amino-3-piridinil)amino7fenol; 3-/ .(3-nitro-4-piridinil-)amino7fenol; M-óxido de 4-/T4-nitro-3-piridinil)propilamin£7fenol; 3- £~(3-amino-4-piridinil)amino7fenol; 4- /” (4-amino-3-piridinil )propilamino7f enol; 4-/-(3-amino-4-piridinil)benzilamino7fenol e U-/~ 3-(hidroxi-fenil)amino-4-piridinil7acetamida j
Os exemplos que se seguem tem como objectivo ilustrar melhor a presente invenção. Todas as temperaturas são dadas em graus Oelcius. EXEMPLO 1 I-óxido de 3-/^(4-nitro-3-Piridinil)amino7fenol
Durante duas horas agitou-se ao re· i fluxo uma solução de 3-fluoro-4-nitropiridina-IT-óxido (7'g) e de 3-amino fenol (5 g) em 250 ml e depois arrefeceu-se, diluiu-se com éter e filtrou-se para proporcionar 11 gramas de • um sólido (decomposição a 240 graus C). Triturou-se 3 gramas
I
em metanol quente durante uma hora e depois arrefeceu-se, recolheu-se e secou-se para proporcionar 2,9 gramas de um sólido (decomposição 257-258 graus C). 1Talik and Talik; Eoczniki Chemii, 38,777 (1964)
Análise:
Calculado para : 53.457½ 3.677½ 17.007½
Encontrado: 53.287½ 3.607½ 16.947½ EXEMPLO 2 N-óxido de 4-/~~(4-nitro-3-niridinil)amino7;
Durante duas horas agitou-se aè refluxo uma solução de 3-fluoro-4-nitropiridino-E-óxido (7 g) e de 4-amino fenol(5g) em 250 ml etanol e depois arrefeceu--se, diluiu-se com éter e filtrou-se para proporcionar 10,7 gramas de um sólido.
Triturou-se esses sólido em metanol quente durante uma hora e depois arrefeceu-se, recolheu-se e secou-se para proporcionar 10,5 gramas de um sólido (decomposição a 265 graus C). Triturou-se uma quantidade de 2,5 gramas utilizando metanol quente durante uma hora e depois arrefeceu-se, recolheu-se e secou-se para proporcionar 2,3 gramas de um sólido (decomposição a 275 graus C).
Análise:
Encontrado: 65.567½ 5.517½ 20 . 957½ - 10 - EXEMPLO 4
Maleato de 4-/~(4-amlno-3-piridinil )amino7fenol
Durante 16 horas hidrogenou-se a 408 Pa (60 psi) uma suspensão de N-óxido de 4-/ (4-nitro--3-piridinil)amino7fenol (9 g) em 250 ml etanol contendo 0,6 gramas de oxido de platina e depois filtrou-se através de "Celite" e concentrou-se até se obter 6 gramas de um sólido Purificou-se este sólido por cromatografia intermitente (si-lica, 25$ de metanol em dicloro-metano) para proporcionar 4 gramas de um sólido. Purificou-se este sólido novamente por cromatografia intermitente (siliea, 25$ de metanol em cloro-metano) para proporcionar 2,9 gramas de um sólido o qual foi imediatamente convertido em sal maleato numa solução de metanol/éter para proporcionar 3,2 gramas de um sólido (decomposição a 173 graus C). Este sólido recristalizou a partir de metanol/éter para proporcionar 2,7 gramaâ de cristais (decomposição a 179-180 graus 0).
Analisei
Calculado para 56.78$C 4.77$H 13.25$*
Encontrado: 56.78$C 4.73$H 13.29$*

Claims (1)

  1. RlIViroiQAQgES - 1β - Processo para a preparação de composto de fórmula X
    Co) n em que R I hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou alquil inferior-carbonilo} R^ é hidrogénio, alquilo inferior, ou alquil inferior-carbonilo } e n é 0 ou 1, ou de um seu sal de adição de acido farmaceuti-camente aceitável, caracterizado por a) se hidrogenar cataliticamente um composto da formula II
    to)n - 12 -
    em oue R^ e n s^° como definido, para se obter um composto de formula I, em que R^ e n são como definido anteriormente e R é hidrogénio, e b) se fazer reagir opcionalmente o composto obtido cop um composto da fórmula R-Hal, em que R é alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou alquil inferior-carbonilo, para se obter um composto da fórmula I, em que R^ e n são como definido e R e como definido anteriormente. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser hidrogénio, R ser hidrogénio e n ser 0. - 3» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 3-/_(4-amino-3-piridinil) amino/fe*10! ou um seu sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável. _ 4§ _ Processo de $ordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 4 -/“< 4-amino-3-piridinil) amino7fenol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamen-te aceitável. - 5§ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1. - 13 - 6§ - & -------iWiiKi.v,. J Processo para a preparação de um composto de fórmula II
    OH (O) n em que n é 0 ou 1; e e hidrogénio, alquilo inferior ou alquil inferior-carbonilo, caracterizado por se fazer reagir um oomposot da fórmula III
    n Co) em que Hal é fluor ou cloro, com um composto da fórmula 17 - 14 - *
    e se fazer reagir opcionalmente o composto obtido de fórmula II , em que E, e hidrogénio, com um composto da fórmula R^--Hal, em que E1 é alquilo inferior ou alquil inferior-carbo-nilo. - 7* - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R1 ser hidrogénio. Á requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 24 de Outubro de 1989, sob o número de série 425,713. Lisboa, 23 de Outubro de 1990.
    - 15 -
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