JP2012524766A - 1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の脈絡において、特定の用語の意味は以下の通りである:
●ハロゲン原子(Hal):フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子;
●アルキル基:直鎖または分岐鎖であり、アルカンから水素原子を除去することによって得られる、1から6個の炭素原子(有利には1から4個の炭素原子)を含む飽和脂肪族炭化水素基。例には基メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルが含まれる;
●アルコキシ基:アルキル基が上で定義される通りである、−O−アルキル基;
●フルオロアルキル基:1個以上の水素原子の代わりに1個以上のフッ素原子を含むアルキル基;
●シクロアルキル基:このすべてが環状構造の一部を形成する、3から7個の炭素原子を含む環状アルキル基。例には基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが含まれる;
●保護基:保護工程において導入され、次の工程において放出される、化学官能基を望ましくない化学反応から保護することを目的とする基。保護基の例はT.W.Greene et al.「Protective Groups in Organic Synthesis」,3rd edition,1999,Wiley−InterscienceまたはJ.F.W.McOmie「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,1973に見出される。保護基の例にはtert−ブチルカルバメート(BOC)または[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)基が含まれる。
−水素もしくはハロゲン原子またはシアノ基;
−Yが水素原子を表す基−C(=O)Yまたは基−NH2もしくは−ORa;
−基−C(=S)NH2;
−基−C(=NH)NH−OH;
−基−CH2OHまたは−CH2F;
−基−CH=N−OH;
−基−CH=CH2または−C≡C−Ra;
−基
式(I)の化合物は、スキーム1に従い、P1およびP2から出発する幾つかの工程で調製される:
置換基Xが上で定義される置換基R2のうちの1つを表す場合、経路1の工程(ii)における保護基PGの脱保護の後に式(I)の化合物が得られる。脱保護条件はPGの性質に依存し、当業者に公知である(例えば、T.W.Greene et al.「Protective Groups in Organic Synthesis」,3rd edition,1999を参照)。例えば、SEM([β−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル)の場合、酸、例えば、トリフルオロ酢酸(TFA)または塩酸の存在下で脱保護を行う。
X=−CN→R2=−C(=O)NH2(工程2−実施例4および実施例14)または−C(=O)OH:例えば水酸化ナトリウムによる、ニトリル官能基の加水分解;
X=−CN→R2=−C(=S)NH2(実施例9):この反応は硫化アンモニウムによりメタノール中でマイクロ波を用いて行うことができる(Synlett 2004,14,2615−2617を参照);
X=−CN→R2=−C(=O)H:この反応は水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下で行うことができる(工程1−実施例23);
X=−C(=O)H→R2=−CH=N−OH:NH2OHの存在下におけるアルデヒド官能基のオキシム官能基への変換(実施例20);
X=−C(=O)H→R2=−CH2OH(実施例3):アルデヒド官能基を還元する試薬による、例えば、NaBH4によるアルデヒド官能基の還元;
X=−C≡C−SiMe3→R2=−C≡CH(工程4−実施例7):フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で行うことができる反応;
X=−C(=O)H→−CH2OH→R2=−CH2F(工程1−実施例17):三フッ化ジエチルアミノイオウによってフッ素化を行う(DAST)(A.H.Fauq,「N,N−Diethylaminosulfur Trifluoride」 in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,Ed:L.Paquette 2004,J.Wiley & Sons,New Yorkを参照);
X=−C≡C−SiMe3→−C≡CH→R2=
Xが−H、−Hal、−COOHまたは−CNを表す化合物P1は、スキーム2に従い、塩基性媒体中でP4を臭素化した後、保護基PGで保護することによって得られる。この臭素化は、例えば、KOHの存在下、極性溶媒、例えば、DMF中で臭素によって行う。塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下でSEM−Clによって導入されるSEM基、またはCl−SO2NMe2によって導入されるSO2NMe2基(実施例1を参照)が用いることができる保護基の例である。
●X=−CH=CH2について:−CH=CH−SnBu3およびパラジウム(0)錯体を用いるスティル反応;
●X=−CHOについて:例えば四酸化オスミウムを用いる、酸化反応;
●X=−C≡C−SiMe3について:HC≡C−SiMe3およびパラジウム(0)または(II)錯体および銅塩の存在下におけるソノガシラ反応(この反応のさらなる詳細については、Chem.Rev.2007,107(3),874−922を参照;工程2−実施例7も参照);
●X=
Xが−Hまたは−Halを表す化合物P4は、市販製品(例えば、X=I、CAS No.31827−94−8)であるか、または酸性媒体中での対応アセトフェノンの臭素化によって調製される(工程1−実施例1を参照)、P6から出発して得られる(スキーム4):
工程(ii):P8を導く、P7とN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールとの反応。この反応はN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール中、還流温度で直接行うことができる(工程1−実施例3を参照);
工程(iii):P9を導く、P8とヒドラジン水和物との反応。この反応は極性溶媒、例えば、エタノール中で行うことができる(工程4−実施例1または工程3−実施例6を参照);
工程(iv):P10を導く、酸塩化物R1COClでのP9のアシル化反応。この反応は塩素化溶媒、例えば、DCM中、求核性触媒、例えば、ピリジンの存在下で行うことができる;
工程(v):P4を導く、P10のビシュラー・ナピエラルスキー環化反応。この反応はP2O5および二塩化フェニルホスフィン酸の存在下、>100℃の温度で行うことができる(工程6−実施例1または工程5−実施例6を参照)。POCl3を用いることもできる。
P2は、アミン官能基が保護されているアミノピペリジンから出発して、スキーム5に従って調製することができる(WO 2003082871 工程1−4−実施例4、34−36頁も参照):
の化合物の調製方法であって:
(i)パラジウム錯体および、必要に応じて塩基の存在下で、スキーム1において定義される化合物P1およびP2をカップリングさせ、
(ii)前工程(i)において得られる生成物を脱保護する、
ことを含む方法を提供する。
の化合物から出発して調製するための方法であって:
(i)
●基X=−CNを基R2=−C(=O)NH2または−C(=O)OHに加水分解し;
●硫化アンモニウムの存在下、マイクロ波を用いて、基X=−CNを基R2=−C(=S)NH2に変換し;
●基X=−CNを基R2=−C(=O)Hに還元し;
●NH2OHの存在下で基X=−C(=O)Hを基R2=−CH=N−OHに変換し;
●基X=−C(=O)Hを基R2=−CH2OHに還元し;
●基X=−C≡C−SiMe3を基R2=−C≡CHに変換し;
●基X=−CH2OHを基R2=−CH2Fにフッ素化し;
●トリメチルシリルアジドN3SiMe3の存在下での付加環化によって基X=−C≡CHを基R2=
■R1、R2、R3およびR4が上で定義される通りであり;
■Xが水素もしくはフッ素原子、基シアノ、−C(=O)H、−CH=CH2、−C≡C−SiMe3、C≡CH、−COORaを表し、ここでRaは水素原子または(C1−C4)アルキル基、もしくは基
カラム:Atlantis T3;3.0×50mm;粒径3μm;Waters 186003721
溶離液流束=0.8ml/分;炉温:LC=35℃;DAD波長200−400nm 混合液A(水/ギ酸 0.1%)およびアセトニトリルBを用いる7分での勾配:0分(95% A;5% B);5分(5% A;95% B);5.5分(5% A;95% B);6.5分(95% A;5% B);7分(95% A;5% B)。
1H NMRスペクトルは、DMSO−d6中、Bruker 400MHz機器で得た。化学シフトはppmで示す。
工程1:1l三首フラスコに氷酢酸500ml中の50gの4−ヨードアセトフェノンを投入する。次いで10.4mlの臭素を滴下により、室温(RT)で添加する。この反応混合物をRTで2時間撹拌した後、減圧(RP)下で蒸発させる。酢酸および臭素のすべての痕跡を除去するため、この粗製生成物を約200mlのトルエンに3回、次いで200mlの塩化メチレン(DCM)に1回溶解し、毎回減圧(RP)下で濃縮する。得られたオレンジの固体を真空下、乾燥器内、RTで乾燥させる。これで66gの2−ブロモ−1−(4−ヨードフェニル)エタノンがオレンジの固体の形態で得られ、これを次の工程においてそのまま用いる。質量スペクトル(MS)(E/I):m/z=404(M+);1H NMR:4.90(s,2H);7.74(d,J=8.5Hz,2H);7.96(d,J=8.5Hz,2H)。
工程1:頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える250ml丸底フラスコに、DMF80ml中の2.4gの、実施例1の工程6において調製した5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、0.80mlの臭素および1.4gのKOHを投入する。RTで1時間後、この混合物を氷冷水に注ぎ入れる。有機相を150mlのAcOEtで3回抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄してMgSO4で脱水させ、RP下で蒸発させる。これで2.23gの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(クリーム色の固体)が得られ、これをそのまま次の工程に用いる。MS(E/I):m/z=486(M+)。
工程1:磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える250ml丸底フラスコに、THF1.5mlおよびメタノール1.5ml中の45mgの、実施例2の工程5において調製した5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒドを投入する。氷浴を用いて0℃に冷却した後、5.5mgのNaBH4を添加し、この混合物を30分間撹拌する。次に、1.5mlのアセトンを添加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。これをAcOEtで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄してMgSO4で脱水させ、濾過してRPの下で濃縮する。これで46mgの[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−イル]メタノールが得られ、これをそのまま次の工程に用いる。MS(E/I):m/z=617(M+)。
工程1:手順は実施例1、工程12における通りである。磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える50ml丸底フラスコに、1,4−ジオキサン4ml中の200mgの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリルを投入する。アルゴンを10分間泡立てた後、269mgの1−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−4−イルアミントリフルオロアセテート、543mgの炭酸セシウム、22mgの9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンおよび8.7mgの酢酸パラジウム(II)を添加する。この混合物を還流温度で2時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出して飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。これをAcOEtおよびヘプタンの混合液(体積基準で40/60)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、272mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(トリフルオロメタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル(淡黄色固体)を得る。MS(E/I):m/z=666(M+)。
磁気撹拌器を備える150ml丸底フラスコに、アルゴンの下で、DCM35ml中の2gの4−N−boc−アミノピペリジン、82mgの4−ジメチルアミノピリン(DMAP)および1.86mlのトリエチルアミンを投入する。氷浴を用いて0℃に冷却した後、1.6mlの塩化トリフルオロメタンスルホニルを滴下により添加する。この混合物を0℃で30分間、次いでRTで1時間撹拌する。これを100mlの飽和重炭酸水溶液に注ぎ入れる。これをAcOEtで抽出し、飽和NaCl水溶液で洗浄してMgSO4で脱水させ、濾過してRPの下で濃縮乾固する。DCMおよびメタノールの混合液(体積基準で98/02)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのクロマトグラフィーで、1.5gの1,1−ジメチルエチル(1−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−4−イル)カルバメート(クリーム色の固体)が得られる。MS(E/I):m/z=232(M+)。
工程1:磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える250ml丸底フラスコに、DMF10ml中の380mgの、実施例2の工程2において調製される3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−ビニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、1.2mlのジイソプロピルエチルアミンおよび0.37mlの塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチルを投入する。この混合物をRTで24時間撹拌した後、水に注ぎ入れてAcOEtで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄してMgSO4で脱水させ、濾過してRPの下で濃縮する。これで548mgの粗製生成物が得られ、これをDCMおよびメタノールの混合液(体積基準で99.5/0.5)で溶出するシリカゲル(20−45μm)でのクロマトグラフィーによって精製し、一方で、198mgの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−7−ビニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリンをクリーム色の固体の形態で、および、他方で、194mgの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−7−ビニル−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(クリーム色の固体)を得る。MS(E/I):m/z=516(M+);1H NMR:0.05(s,9H);0.92(t,J=7.8Hz,2H);3.73(t,J=7.8Hz,2H);5.39(d,J=11.1Hz,1H);5.87(s,2H);5.94(d,J=17.7Hz,1H)6.90(dd,J=17.7,11.1Hz,1H)7.39(t,J=7.8Hz,2H)7.57(broad s,1H)7.73(m,1H)8.21(dd,J=8.5,1.5Hz,1H)8.51(d,J=8.5Hz,1H)。
工程1:磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える50ml丸底フラスコに、DMF10ml中の4.2gの2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンおよび3.6gのカリウムフタルイミドを投入する。この混合物をRTで4時間撹拌し、形成された沈殿をガラスフリットで濾別し、50mlのイソプロピルエーテルで3回洗浄する。これで、RPの下での乾燥の後、5gの2−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]イソインドール−1,3−ジオン(白色固体)が得られ、これをそのまま次の工程において用いる。融点(Kofler):140℃;MS(E/I):m/z=283(M+);1H NMR:5.25(s,2H)7.44(t,J=9.0Hz,2H)7.85−8.00(m,4H)8.19(dd,J=9.8,5.4Hz,2H)。
工程1:磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える150ml丸底フラスコに、DMF24ml中の1.2gの、実施例6の工程1において調製される3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、3mlのジイソプロピルエチルアミンおよび0.92mlの塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチルを投入する。この混合物をRTで24時間撹拌した後、水に注ぎ入れてAcOEtで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄してMgSO4で脱水させ、濾過してRPの下で濃縮する。これで1.52g粗製生成物が得られ、これをDCM/メタノール混合液(体積基準で99.5/0.5)で溶出するシリカゲル(20−45μm)でのクロマトグラフィーによって精製し、一方で、832mgの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリンを白色固体の形態、MS(E/I):m/z=616(M+)で得、他方で、526mgの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7−ヨード−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(黄土色の油)を得、これをそのまま次の工程において用いる。MS(E/I):m/z=616(M+)。
工程1:磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える250ml三首フラスコに、THF120mlおよびDMF3ml中の4gの、実施例1の工程6において調製される5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリンを投入する。この混合物を氷浴を用いて0℃に冷却した後、952mgの水素化ナトリウム(60%)を添加する。0℃で15分後、1.3mlの塩化ジメチルスルファモイルを添加する。RTで16時間後、混合物を300mlの水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をMgSO4で脱水させ、濾過してRPの下で濃縮する。得られる固体をジイソプロピルエーテル中で摩砕する。不溶性物質をRPの下で濾別して真空下で乾燥させ、2.94gの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−ヨード−N,N−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−1−スルホンアミド(ベージュ色の固体)を得る。LC−MS−DAD−ELSD:515(+)=(M+H)(+)。
5mlの容量を有するマイクロ波管にメタノール2ml中の、実施例12において調製される、45mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリルおよび硫化アンモニウムの20%水溶液0.2mlを投入する。この混合物を100℃で20分間マイクロ波加熱(出力は100ワットに設定)した後、50mlの水に注ぎ入れてAcOEtで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。得られる固体をジイソプロピルエーテル中で摩砕する。不溶物をRPの下で濾別して真空下で乾燥させ、36mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボチオアミド(黄色固体)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:1.66(m,2H)2.11(m,2H)2.88(s,3H)2.90(m,2H)3.56(m,2H)3.79(m,1H)6.10(d,J=8.3Hz,1H)7.33(t,J=7.8Hz,2H)7.68(m,1H)8.18(broad s,1H)8.34(dd,J=8.3,1.5Hz,1H)8.40(d,J=8.3Hz,1H)9.74(broad s,1H)10.01(broad s,1H)12.87(broad m,1H)LC−MS−DAD−ELSD:517(+)=(M+H)(+)。
工程1:磁気撹拌器を備える250ml丸底フラスコに、DMF120ml中の30gの2−クロロアセトフェノンおよび36.3gのカリウムフタルイミドを投入する。RTで4時間後、この混合物を真空下で濃縮する。得られる固体を120mlのDCMおよび1水酸化ナトリウム溶液100mlに溶解する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、真空下で濃縮する。得られる固体をジイソプロピルエーテル中で摩砕する。不溶物を濾過して真空下で乾燥させ、42.6gの2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンをベージュの固体の形態で得、これをそのまま次の工程において用いる。
工程1:磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える25ml三首フラスコに、1,4−ジオキサン4ml中の150mgの、実施例1の工程11において調製される3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリルを投入する。混合物を通してアルゴンを10分間泡立てた後、60mgの1−シクロプロピルスルホニルピペリジン−4−イルアミン、361mgの炭酸セシウム、25mgの9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンおよび7mgの酢酸パラジウム(II)を添加する。この混合物を120℃で2時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RP下で濃縮する。この生成物をシクロヘキサンおよびAcOEtの混合液(体積基準で50/50)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、57mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル(黄色固体)。LC−MS−DAD−ELSD:639(+)=(M+H)(+)。
工程1:磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える25ml三首フラスコに、1,4−ジオキサン12ml中の525mgの、実施例1の工程11において調製される3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリルを投入する。反応混合物を通してアルゴンを10分間泡立てた後、294mgの1−メチルスルホニルピペリジン−4−イルアミン、1.26gの炭酸セシウム、89mgの9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンおよび23mgの酢酸パラジウム(II)を添加する。この反応混合物を120℃で2時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をシクロヘキサン/AcOEt混合液(体積基準で80/20)、次いで(体積基準で50/50)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、470mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル(黄色固体)を得る。LC−MS−DAD−ELSD:613(+)=(M+H)(+)。
工程1:磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える25ml三首フラスコに、1,4−ジオキサン4ml中の150mgの、実施例1の工程11において調製される3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリルを投入する。反応混合物を通してアルゴンを10分間泡立てた後、56mgの1−エチルスルホニルピペリジン−4−イルアミン、361mgの炭酸セシウム、25mgの9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンおよび7mgの酢酸パラジウム(II)を添加する。この混合物を120℃で2時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をシクロヘキサン/AcOEt混合液(体積基準で80/20)、次いで(体積基準で50/50)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、60mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル(黄色固体)を得る。LC−MS−DAD−ELSD:627(+)=(M+H)(+)。
10ml丸底フラスコに、29.7mgの、実施例11において調製される、5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル、1.3mlのエタノールおよび125μLの9.3N水酸化ナトリウムを投入する。還流温度で30分後、この混合物をRPの下で濃縮し、得られる固体を10mlの水に溶解して10mlのAcOEtで3回抽出する。合わせた有機相をMgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮して17mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボキサミド(黄色固体)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.89−1.02(m,4H)1.67(m,2H)2.11(m,2H)2.58(m,1H)3.00(m,2H)3.63(m,2H)3.80(m,1H)6.09(d,J=7.3Hz,1H)7.35(d,J=7.8Hz,2H)7.56(broad s,1H)7.68(m,1H)8.17(broad s,1H)8.23(broad s,1H)8.35(broad d,J=8.5Hz,1H)8.45(d,J=8.5Hz,1H)12.87(s,1H)LC−MS−DAD−ELSD:527(+)=(M+H)(+)。
10ml丸底フラスコに、DCM5ml中の54mgの、実施例2の工程5において調製される、5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒドを投入する。氷浴を用いて0℃に冷却した後、0.3mlのTFAを添加し、この混合物をRTで16時間撹拌する。これをRPの下で濃縮し、得られる固体を5mlの飽和NaHCO3水溶液に溶解する。これをAcOEtで抽出し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCM/AcOEtの混合液(体積基準で50/50)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで9mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒド(黄色固体)が得られる。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.68(m,2H)2.11(m,2H)2.88(s,3H)2.90(m,2H)3.57(m,2H)3.81(m,1H)6.16(broad m,1H)7.36(t,J=7.8Hz,2H)7.71(m,1H)8.23(broad s,1H)8.34(broad d,J=8.5Hz,1H)8.57(d,J=8.2Hz,1H)10.10(s,1H)13.02(broad s,1H)。LC−MS−DAD−ELSD:486(+)=(M+H)(+)。
10ml丸底フラスコに、30mgの、実施例12において調製される、5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル、1.3mlのメタノール、0.8mlのTHFおよび62mgのトリエチルアミンを投入する。塩酸塩としてのヒドロキシルアミン44mgを添加する。この混合物を65℃で3時間加熱した後、RPの下で蒸発させる。得られる固体を10mlの水に溶解し、AcOEtで抽出する。有機相をMgSO4で脱水させ、濾過してRPの下で濃縮する。これをDCM、次いでDCM/メタノール混合液(体積基準で80/20)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、9.7mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボイミドアミドを黄色固体の形態で得る。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.67(m,2H)2.11(m,2H)2.91(m,2H)2.87(s,3H)3.56(m,2H)3.79(m,1H)5.95(broad s,2H)6.03(d,J=7.9Hz,1H)7.31(m,2H)7.66(m,1H)7.95(broad s,1H)8.18(dd,J=8.5,1,6Hz,1H)8.39(d,J=8.5Hz,1H)9.82(s,1H)12.76(s,1H)。LC−MS−DAD−ELSD:516(+)=(M+H)(+)。
工程1:377mgの、実施例3の工程1において調製される[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−イル]メタノールおよび7mlのDCMから出発。この混合物をドライアイス浴を用いて−70℃に冷却し、88μLの三フッ化ジエチルアミノイオウ(DAST)と混合する。30分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、AcOEtで抽出して飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCM/AcOEt混合液(体積基準で85/15)で溶出するシリカゲル(40−63μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、90mgの[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(フルオロメチル)−N−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−アミン(黄色固体)を得る。MS(E/I):m/z=619(M+);1H NMR:−0.05(s,9H)0.88(m,2H)1.60(m,2H)2.10(m,2H)2.74(m,2H)2.84(s,3H)3.58(m,2H)3.66(m,2H)4.44(broad m,1H)5.58(d,J=47.4Hz,2H)5.65(s,2H)6.48(d,J=7.6 Hz,1H)7.33(t,J=7.5Hz,2H)7.52(broad s,1H)7.64(m,1H)7.82(broad d,J=8.1Hz,1H)8.38(d,J=8.1Hz,1H)。
工程1:磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える100ml丸底フラスコに、1,4−ジオキサン15ml中の600mgの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリルを投入する。反応混合物を通してアルゴンを10分間泡立てた後、448mgの1−エタンスルホニルピペリジン−4−イルアミン、1.4gの炭酸セシウム、80mgの9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンおよび26mgの酢酸パラジウム(II)を添加する。この混合物を還流温度で4時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出して飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCMおよびAcOEtの混合液(体積基準で95/05)で溶出するシリカゲル(40−63μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、436mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル(黄色固体)を得る。MS(E/I):m/z=626(M+);1H NMR:−0.06(s,9H);0.88(m,2H);1.18(t,J=7.3Hz,3H);1.58(m,2H);2.07(m,2H);2.82(m,2H);3.03(q,J=7.3Hz,2H);3.56−3.70(m,4H);4.47(m,1H);5.67(s,2H);6.69(d,J=8.1Hz,1H);7.33(t,J=7.8Hz,2H);7.66(m,1H);7.96(d,J=1.7Hz,1H);8.13(dd,J=8.3 and 1.7Hz,1H);8.47(d,J=8.3Hz,1H)。
工程1:磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える50ml三首フラスコに、1,4−ジオキサン7.8ml中の350mgの、実施例2の工程5において調製される3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒドを投入する。195mgの1−エタンスルホニルピペリジン−4−イルアミン、880mgの炭酸セシウム、59mgの9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンおよび15mgの酢酸パラジウム(II)を添加する。この混合物を還流温度で2時間撹拌する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。これをシクロヘキサンおよびAcOEtの混合液(体積基準で75/25)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、195mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒド(黄色固体)を得る。LC−MS−DAD−ELSD 628=(M−H)(+)。
25ml丸底フラスコに、ピリジン2ml中の30mgの、実施例19において調製される5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒドを投入する。7mgの、塩酸塩としてのヒドロキシルアミンを添加する。RTで1時間後、この混合物をRPの下で蒸発させる。この生成物をDCM/メタノール混合液(体積基準で95/5)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、22mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒドオキシム(黄色固体)を得る。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm EまたはZ異性を伴う:1.23(t,J=7.4Hz,3H)1.63(m,2H)2.09(m,2H)2.97(m,2H)3.05(q,J=7.4Hz,2H)3.61(m,2H)3.80(m,1H)6.08(broad m,1H)7.33(m,2H)7.66(m,1H)7.86(broad s,1H)8.14(broad d,J=8.3Hz,1H)8.30(s,1H)8.41(d,J=8.3Hz,1H)11.45(broad m,1H)12.82(broad m,1H)。[M+H]+m/z=515。
25ml丸底フラスコに、メタノール2ml中の30mgの、実施例19において調製される5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒドを投入する。この混合物を5℃に冷却し、12mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。5℃で30分後、混合物をRPの下で蒸発させる。得られる固体を10mlの0.5M HCl水溶液に溶解する。これをAcOEtで抽出し、有機相をMgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCM/メタノール混合液(体積基準で95/5)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、12mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−イル]メタノール(黄色固体)を得る。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.23(t,J=7.3Hz,3H)1.62(m,2H)2.09(m,2H)2.97(m,2H)3.05(q,J=7.3Hz,2H)3.61(m,2H)3.79(m,1H)4.63(d,J=5.5Hz,2H)5.36(t,J=5.5Hz,1H)6.01(d,J=7.8Hz,1H)7.32(m,2H)7.59(broad s,1H)7.66(m,1H)7.83(broad d,J=8.3Hz,1H)8.35(d,J=8.3Hz,1H)12.68(s,1H)。[M+H]+m/z=502。
工程1:707mgの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリルを17mlの1,4−ジオキサン中に導入する。混合物を通してアルゴンを10分間泡立てた後、846mgの4−アミノピペリジン−1−スルホンアミド、2.15gの炭酸セシウム、95mgの9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンおよび30mgの酢酸パラジウム(II)を添加する。この混合物を還流温度で20時間加熱する。冷却後、この混合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出して飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCM/EtOH/NH3(MeOH中の7N溶液)混合液(体積基準で90/10/1)で溶出するシリカゲル(40−63μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、407mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(ピペリジン−4−イルアミノ)−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル(黄色固体)を得る。1H NMR:−0.05(broad s,9H)0.88(t,J=7.9Hz,2H)1.39(m,2H)1.93(m,2H)2.08(broad m,1H)2.39(m,2H)2.93(m,2H)3.71(t,J=7.9Hz,2H)4.42(m,1H)5.66(s,2H)6.58(d,J=8.1Hz,1H)7.33(t,J=7.9Hz,2H)7.66(m,1H)7.95(broad s,1H)8.12(broad d,J=8.3Hz,1H)8.46(d,J=8.3Hz,1H)。
工程1:406mgの、実施例22の工程2において調製される4−{[7−シアノ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミドおよび4mlのトルエンから出発して、3mlのDCMを添加し、この混合物を氷浴を用いて0℃に冷却する。970μlの水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下により添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌する。これを0.1M水酸化ナトリウムに注ぎ入れ、AcOEtで抽出して飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCM/メタノール混合液(体積基準で90/10)で溶出するシリカゲル(40−63μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで251mgの4−{[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−ホルミル−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミド(黄色油)が得られ、これをそのまま次の工程において用いる。
工程1:342mgの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−7−ヨード−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリンを13mlの1,4−ジオキサン中に導入する。74mgの4−ピラゾールボロン酸、77mgのPd(PPh3)4および165mgの炭酸ナトリウムを添加する。この混合物を還流温度で4時間30分加熱する。冷却後、この混合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出して飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCM/メタノール混合液(体積基準で95/05)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、136mgの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(白色フォーム)を得、これをそのまま次の工程において用いる。
工程1:239mgの、実施例7の工程4において調製される、5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7−エチニル−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリンを4mlのメタノールおよび4mlのDMF中に導入し、208μLのトリメチルシリルアジドおよび15mgのヨウ化銅(I)を添加する。100℃で2時間加熱した後、104μlのトリメチルシリルアジドおよび7mgのヨウ化銅(I)を添加し、100℃での加熱を2時間継続する。冷却後、この混合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出して飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCM/メタノール混合液(体積基準で95/05)で溶出するシリカゲル(40−63μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、121mgの5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−7−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−アミン(黄色フォーム)を得る。1H NMR:−0.04(s,9H)0.90(m,2H)1.61(m,2H)2.12(m,2H)2.75(m,2H)2.85(s,3H)3.57(m,2H)3.68(m,2H)4.47(m,1H)5.66(s,2H)6.49(d,J=8.4Hz,1H)7.36(t,J=8.0Hz,2H)7.67(m,1H)8.01(broad s,1H)8.25(broad d,J=8.5Hz,1H)8.41(d,J=8.5Hz,1H)8.43(partially masked broad m,1H)15.28(broad m,1H)。
306mgの4−{[7−シアノ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミドを20mlのDCM中に導入する。氷浴を用いて0℃に冷却した後、1.5mlのTFAを添加し、この混合物をRTで16時間撹拌する。これをRPの下で濃縮し、得られる固体を30mlの水に溶解して2mlの7.5Mアンモニア水溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCM/メタノール/NH4OH混合液(体積基準で92.5/7.5/0.75)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで8mgの4−{[7−シアノ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミドが得られる。1H NMR:1.61−1.73(m,2H)2.09(m,2H)2.63−2.72(m,2H)3.47(m,2H)3.67−3.76(m,1H)6.13(d,J=7.0Hz,1H)6.70(s,2H)7.34(t,J=7.8Hz,2H)7.65−7.74(m,1H)8.18(broad s,1H)8.28(broad d,J=8.6Hz,1H)8.56(d,J=8.6Hz,1H)13.05(s,1H)。
工程1:449mgの、実施例23の工程1において調製される、4−{[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−ホルミル−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミドを20mlのメタノール中に導入する。氷浴を用いて0℃に冷却した後、34mgのNaBH4を添加し、この混合物を1時間撹拌する。3mlのアセトンを添加した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。これをAcOEtで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄してMgSO4で脱水させ、濾過してRPの下で濃縮する。この生成物をDCM/メタノール/NH4OH混合液(体積基準で95/5/0.5)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで197mgの4−{[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミド(黄色フォーム)が得られる。1H NMR:−0.05(s,9H)0.88(t,J=8.3,2H)1.58(m,2H)2.09(m,2H)2.52(partially masked m,2H)3.48(m,2H)3.66(t,J=8.3Hz,2H)4.34−4.43(m,1H)4.58(d,J=5.7Hz,2H)5.38(t,J=5.7Hz,1H)5.62(s,2H)6.39(d,J=8.3Hz,1H)6.70(s,2H)7.30(t,J=7.8Hz,2H)7.43(broad s,1H)7.58−7.67(m,1H)7.70(dd,J=8.3,1.5Hz,1H)8.33(d,J=8.3Hz,1H)。
工程1:
実施例24の工程3の手順を用いて、310mgの3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−フルオロ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリンを8mlの1,4−ジオキサン中に導入する。混合物を通してアルゴンを10分間泡立てた後、244mgの2−メチルプロパン−2−イル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート、755mgの炭酸セシウム、63mgの9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンおよび20mgの酢酸パラジウム(II)を添加する。この混合物を還流温度で3時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出して飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCM/メタノール混合液(体積基準で90/10)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、340mgの2−メチルプロパン−2−イル4−{[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−フルオロ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(黄色固体)を得る。LC−MS−DAD−ELSD:628=(M+H)。
183mgの4−{[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−フルオロ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミドを24mlのDCM中に導入する。氷浴を用いて0℃に冷却した後、1.9mlのTFAを添加し、この混合物をRTで2時間30分撹拌する。これをRPの下で濃縮し、得られる固体を50mlの水に溶解して2.5mlの7.5Mアンモニア水溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出し、MgSO4で脱水させて濾過し、RPの下で濃縮する。この生成物をDCM/メタノール/アンモニア水混合液(体積基準で90/10/1)で溶出するシリカゲル(15−40μm)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで28mgの4−{[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミド(淡黄色固体)が得られる。LC−MS−DAD−ELSD:477=(M+H)1H NMR:1.66(m,2H)2.11(m,2H)2.67(m,2H)3.46(m,2H)3.70(m,1H)6.03(d,J=7.7Hz,1H)6.72(s,2H)7.26−7.40(m,3H)7.68(m,1H)7.88(td J=9.0,2.5Hz,1H)8.50(dd,J=9.0,5.5Hz,1H)12.79(s,1H)。
この試験は接着性腫瘍細胞株を用いて行う。これらの増殖を細胞内に取り込まれる14C−チミジンの量によって測定する。これらの細胞を培養培地を収容する96−ウェルCytostarプレートに入れ、37℃−5% CO2で4時間インキュベートする。次に、試験中の生成物を添加し、プレートをインキュベーター内に戻す。処理の72時間後に14C−チミジンを培地に添加し、細胞を24時間インキュベートする。これら24時間の「パルス」の後、MicroBetaリーダー(Perkin Elmer)を用いて14C−チミジンの取り込みを測定する。試験中の生成物での細胞の処理の合計時間は96時間である。
ダルベッコ(Gibco 11960−044)
不活性化仔ウシ血清(FCS)(Gibco 10500−056)
ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン(PSG)(Gibco 10378−016)
96−ウェルCytostarプレート(Amersham RPNQ0162)
DMSO(Sigma D2650)
14C−チミジン(NEN NEC−568)
Claims (15)
- 式(I)の化合物:
●R1は、1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニル基を表し;
●R2は:
−水素もしくはハロゲン原子またはシアノ基;
−Yが水素原子を表す基−C(=O)Yまたは基−NH2もしくは−ORa;
−基−C(=S)NH2;
−基−C(=NH)NH−OH;
−基−CH2OHまたは−CH2F;
−基−CH=N−OH;
−基−CH=CH2または−C≡C−Ra;
−基
を表し
Raは水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し;
●R3は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し;
●R4は−NH2、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)フルオロアルキルまたは(C3−C7)シクロアルキル基を表す。)。 - R1が2,6−ジフルオロ−フェニル基を表し、およびR3が水素原子を表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R4がCH3、−CH2CH3、−CF3またはシクロプロピル基から選択されることを特徴とする請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- 以下のリストから選択される化合物:
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボキサミド;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒドオキシム;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−イル]メタノール;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(トリフルオロメタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボキサミド;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−7−ビニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−フルオロ−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−7−エチニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン;
■メチル 5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボキシレート;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボチオアミド;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボニトリル;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボキサミド;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒド;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボイミドアミド;
■[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(フルオロメチル)−N−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−アミン;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボキサミド;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒド;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボアルデヒドオキシム;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−イル]メタノール;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−[(1−スルファモイルピペリジン−4−イル)アミノ]−2H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−7−カルボキサミド;
■4−({5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−[(E/Z)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル}アミノ)ピペリジン−1−スルホンアミド;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−アミン;
■5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−7−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−アミン;
■4−{[7−シアノ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミド;
■4−{[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミド;
■4−{[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−スルホンアミド。 - 塩基または酸付加塩の形態にある、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I):
の化合物の調製方法であって、
(i)パラジウム錯体および、必要に応じて塩基の存在下で化合物P1およびP2をカップリングさせ、
(ii)前工程(i)において得られる生成物を脱保護する、
ことを含み、
さもなければ
(i’)式:
(ii’)前工程(i)において得られる生成物を脱保護する
ことを含み、PGはピラゾール環のNH官能基の保護基を表す方法。 - 式(I):
の化合物を式:
の化合物から調製するための方法であって:
(i)
●基X=−CNを基R2=−C(=O)NH2または−C(=O)OHに加水分解し;
●硫化アンモニウムの存在下、マイクロ波を用いて、基X=−CNを基R2=−C(=S)NH2に変換し;
●基X=−CNを基R2=−C(=O)Hに還元し;
●NH2OHの存在下で基X=−C(=O)Hを基R2=−CH=N−OHに変換し;
●基X=−C(=O)Hを基R2=−CH2OHに還元し;
●基X=−C≡C−SiMe3を基R2=−C≡CHに変換し;
●基X=−CH2OHを基R2=−CH2Fにフッ素化し;
●トリメチルシリルアジドN3SiMe3の存在下での付加環化によって基X=−C≡CHを基R2=
(ii)適切であるならば、前工程(i)において得られる生成物を脱保護する、
ことを含む方法。 - 請求項1から6のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬。
- 請求項1から6のいずれかに記載の化合物および少なくとも1種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 抗癌剤としての請求項1から6に記載の化合物。
- 抗癌剤を調製するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物の使用。
- PGがSEMもしくはSO2NMe2を表し、および/またはPG’がBOCを表す、請求項13に記載の化合物。
- 請求項1から6に記載の化合物を調製するための反応中間体としての、請求項13または14に記載の化合物の使用。
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