JP2023527379A - Ｔｒｅｘ１のモジュレーターとしての置換ベンズアミド - Google Patents

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Abstract

ＴＲＥＸ１に関連する様々な状態の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物：（Ｉ）、並びにその薬学的に許容される塩及び組成物が提供される。TIFF2023527379000146.tif4851

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月２７日出願の米国仮出願第６３／０３０，５９０号の優先権の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
潜在的な免疫療法は、非自己の先天性免疫系認識に関連するがんに対して必要であり、潜在的な危険を検出し保護する。がん細胞は、正常な細胞と抗原的に異なり、ウイルス感染と同様に免疫系に警告するために危険シグナルを発する。損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）及び病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を含むこれらのシグナルは、先天性免疫系を更に活性化し、種々の脅威から宿主を保護する（Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１２，２，１６８）。
異所的に発現された一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）及び二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）は、公知のＰＡＭＰ及び／又はＤＡＭＰであり、これらは、核酸センサーである環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）によって認識されている（Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７８，５１５－５１８）。細胞質ＤＮＡを感知すると、ｃＧＡＳは、インターフェロン遺伝子のＥＲ膜貫通アダプタータンパク質刺激因子（ＳＴＩＮＧ）の強力な第２のメッセンジャー及び活性化因子である環状ジヌクレオチド２’，３’－ｃＧＡＭＰの生成を触媒する（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１３，３，１３５５－１３６１）。ＳＴＩＮＧ活性化は、ＴＢＫ１を介してＩＲＦ３のリン酸化を引き起こし、Ｉ型インターフェロン産生及びインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）の活性化につながり、これは先天性免疫の活性化及び適応免疫の開始の前提条件である。したがって、Ｉ型インターフェロンの産生は、先天性免疫と適応免疫との間の重要な橋渡しを構成する（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３，３４１，９０３－９０６）。
過剰のＩ型ＩＦＮは、宿主に有害であり、自己免疫を誘導する可能性があるため、Ｉ型ＩＦＮを介した免疫活性化を抑制する負のフィードバック機構が存在する。３つのプライム修復エキソヌクレアーゼＩ（ＴＲＥＸ１）は、異所的に発現されたｓｓＤＮＡ及びｄｓＤＮＡの除去を担う３’－５’ＤＮＡエキソヌクレアーゼであり、したがって、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路（ＰＮＡＳ２０１５，１１２，５１１７－５１２２）の主要なリプレッサーである。
Ｉ型インターフェロン及び下流の炎症促進性サイトカイン応答は、免疫応答の発達及びそれらの有効性に重要である。Ｉ型インターフェロンは、樹状細胞及びマクロファージがＴ細胞に抗原を取り込む、処理する、提示する、及び交差提示する能力と、ＣＤ４０、ＣＤ８０及びＣＤ８６などの共刺激分子のアップレギュレーションを誘発することでＴ細胞を刺激する能力との両方を高める（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１１，２０８，２００５－２０１６）。Ｉ型インターフェロンはまた、自身の受容体に結合し、適応免疫に関与する細胞の活性化に寄与するインターフェロン応答性遺伝子を活性化する（ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２０１５，１６，２０２－２１２）。
治療的観点から、Ｉ型インターフェロン及びＩ型インターフェロン産生を誘導することができる化合物は、ヒトがんの治療に使用する可能性がある（Ｎａｔ．Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，１５，４０５－４１４）。インターフェロンは、ヒト腫瘍細胞の増殖を直接阻害することができる。加えて、Ｉ型インターフェロンは、先天性免疫系及び適応免疫系の両方からの細胞の活性化を誘発することによって、抗腫瘍免疫を増強することができる。重要なことに、ＰＤ－１ブロックの抗腫瘍活性は、既存の腫瘍内Ｔ細胞を必要とする。Ｉ型ＩＦＮ誘導療法は、冷たい腫瘍を熱に変え、それによって自発的な抗腫瘍免疫を誘発することによって、抗ＰＤ－１療法に応答する患者のプールを拡大するとともに、抗ＰＤ１療法の有効性を高める可能性を有する。
ヒト及びマウス遺伝学的研究は、ＴＲＥＸ１阻害が全身送達経路に適応可能であってよく、したがって、ＴＲＥＸ１阻害化合物が、抗腫瘍療法景観において重要な役割を果たし得ることを示唆する。ＴＲＥＸ１は、放射線治療に応答するがん細胞の限られた免疫原性に関する重要な決定因子である［Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１７，２７（８），５４３－４；Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１７，８，１５６１８］。ＴＲＥＸ１は、遺伝毒性ストレスによって誘導され、抗がん剤に対する神経膠腫及び黒色腫細胞の保護に関与する［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２０１３，１８３３，１８３２－４３］。ＳＴＡＣＴ－ＴＲＥＸ１療法は、複数のマウスがんモデルにおいて堅牢な抗腫瘍有効性を示す［Ｇｌｉｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｏｓｔｅｒ Ｐ２３５，３３ｒｄ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，Ｎｏｖ．７－１１，２０１８］。（ＴＲＥＸ１）発現は、インビトロでの子宮頸がん細胞の増殖及びインビボでの疾患進行と相関する［Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ １０１９，９，３５１］。腫瘍学以外にも、抗ウイルス療法において有用であるＩＦＮ経路のアゴニスト、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストが、ＩＦＮ経路の刺激及びＩＳＧ経路のアップレギュレーションを介して、Ｂ型肝炎ウイルスに対する先天性抗ウイルス免疫応答を誘導することも支持されており［Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１５，５９：１２７３－１２８１］、及びＴＲＥＸ１は、ＨＩＶ１型に対する自然免疫応答を阻害する［Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０，１１（１１），１００５］。
本明細書では、式Ｉを有する化合物、
Figure 2023527379000002
 及びその薬学的に許容される塩並びに組成物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書に記載されているとおりである。開示される式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、及び組成物は、ＴＲＥＸ１を調節し、例えば、がんの治療などの様々な治療用途において有用である。そのようなものとして、ＴＲＥＸ１の阻害に応答する疾患の治療のためのそれらの使用が含まれる。
式Ｉの化合物の使用に加えて、特にＴＲＥＸ１の阻害に応答する疾患の治療における使用のための、式ＶＩ：
Figure 2023527379000003
 を有する化合物及び組成物、又はその薬学的に許容される塩も提供され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、ｍ１、ｎ１、及びｐ１は、本明細書に記載されるとおりである。
１．化合物の概要
第１の実施形態では、本明細書では、式Ｉの化合物、
Figure 2023527379000004
 又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、５～７員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、当該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、各々、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒ３が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－ＮＲｂＲｃ、又はＣＮであり、
Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＳＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｃ、及び－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮｃＲｄであり、
環Ａが、窒素含有５～７員ヘテロアリールであり、
Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、オキソ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ＣＮ、－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ３Ｈ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｅＲｆｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｅ、－ＳＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ３Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＣ（Ｏ）ＮｅＲｆ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｅＲｆ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）ＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄｂＣ（Ｓ）Ｒｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳＲｄ、５～７員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、当該ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、各々、Ｒ７から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆが、各々独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、又はオキソであり、
ｍ及びｎが、各々独立して、０、１、２、又は３であり、
ｐが、０又は１である。
第２の実施形態では、特にＴＲＥＸ１の阻害に応答する疾患の治療に使用するための本明細書で提供するのは、式ＶＩの化合物、
Figure 2023527379000005
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａが、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、－ＮＲｂ１Ｒｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、－ＳＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、－ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、－ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）ＯＲｃ１、及び－ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎｃ１Ｒｄ１であり、
Ｒ３ａが、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、５～７員ヘテロアリール、又は５～７員ヘテロシクリルであり、当該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、各々、Ｒ７ａから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
環Ａが、ヘテロアリールであり、
Ｒ６ａが、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、オキソ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ＣＮ、－ＮＲｄ１Ｒｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１ＳＯ３Ｈ、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｓ）ＯＲｅ１、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｎｅ１Ｒｆ１、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｓ）ＮＲｅ１Ｒｆｃ１、－ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｆ１、－Ｃ（Ｓ）Ｒｄ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｄ１、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲｄ１Ｒｅ１、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｓ）Ｒｅ１、－ＳＲｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄ１ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｒｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄ１ＳＯ３Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１ 、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｃ（Ｓ）ＯＲｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｎｅ１Ｒｆ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｃ（Ｓ）ＮＲｅ１Ｒｆ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｆ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）Ｒｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）ＯＲｄ１ 、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）ＮＲｄ１Ｒｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）Ｒｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳＲｄ１、５～７員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、当該ヘテロアリール及びヘテロシクリルが各々、Ｒ８ａから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、及びＲｆ１が、各々独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ８ａが、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、又はオキソであり、
ｍ１、ｎ１、及びｐ１が、各々独立して、０、１、２、又は３である。
２．定義
複数の結合点を有し得る化学基を説明するために関連して使用される場合、ハイフン（－）は、それが定義される変数へのその基の結合点を指定する。例えば、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ及び－ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｃは、この基の結合点が窒素原子上で生じることを意味する。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子を指す。
「アルキル」という用語は、単独で、又は「ハロアルキル」などのより大きい部分の一部として使用されるとき、飽和直鎖若しくは分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。
「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルで表される、酸素結合原子を介して結合したアルキルラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロキシ、及びブトキシを含む。
「ハロアルキル」という用語は、モノ、ポリ、及びペルハロアルキル基を含み、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から独立して選択される。
「ハロアルコキシ」は、例えば、－ＯＣＨＦ２又は－ＯＣＦ３などであるが、これらに限定されない、酸素原子を介して別の部分に結合したハロアルキル基である。
オキソという用語は、基＝Ｏを意味する。
単独で、又はより大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１２員（例えば、４～６員）の芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリール基は、大きさにあわせて単環式であっても二環式であってもよい。単環式ヘテロアリールは、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどを含む。二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール環が１個以上のアリール又はヘテロアリール環に縮合された基を含む。非限定的な例としては、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。指定される場合、ヘテロアリール基上の任意の置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、ヘテロアリールが結合する位置を含むことが理解されるであろう。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１２員の飽和又は部分的不飽和の複素環を意味する。ヘテロシクリル環は、安定した構造を生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができる。ヘテロシクリル基は、単環式又は二環式であり得る。そのような飽和又は部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、及びテトラヒドロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロシクリル基としては、例えば、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、１，２－ジヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、キノリノン、クロマニル、及びジオキサスピロデカンなどの、別の不飽和複素環式ラジカル、シクロアルキル、又は芳香族又はヘテロアリール環に融合した不飽和複素環式ラジカルが挙げられる。指定される場合、ヘテロアリール基上の任意の置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、ヘテロアリールが結合する位置を含むことが理解されるであろう。
「スピロ」という用語は、１つの環原子（例えば、炭素）を共有する２つの環を指す。
「縮合」という用語は、２つの隣接する環原子を互いに共有する２つの環を指す。
「架橋」という用語は、３つの環原子を互いに共有する２つの環を指す。
「ＴＲＥＸ１」という用語は、ヒトにおいてＴＲＥＸ１遺伝子によってコードされる酵素である、３つのプライム修復エキソヌクレアーゼ１又はＤＮＡ修復エキソヌクレアーゼ１を指す。Ｍａｚｕｒ ＤＪ、Ｐｅｒｒｉｎｏ ＦＷ（Ａｕｇ １９９９）．”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＲＥＸ１ ａｎｄ ＴＲＥＸ２ ｃＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｍａｍｍａｌｉａｎ ３´－－＞５´ ｅｘｏｎｕｃｌｅａｓｅｓ”．Ｊ ＢｉｏｌＣｈｅｍ．２７４（２８）：１９６５５－６０．ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．２７４．２８．１９６５５．ＰＭＩＤ １０３９１９０４；Ｈｏｓｓ Ｍ，Ｒｏｂｉｎｓ Ｐ，Ｎａｖｅｎ ＴＪ，Ｐａｐｐｉｎ ＤＪ，Ｓｇｏｕｒｏｓ Ｊ，Ｌｉｎｄａｈｌ Ｔ（Ａｕｇ １９９９）．”Ａ ｈｕｍａｎ ＤＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＤｎａＱ／ＭｕｔＤ ｐｒｏｔｅｉｎ”．ＥＭＢＯＪ．１８（１３）：３８６８－７５．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｅｍｂｏｊ／１８．１３．３８６８．ＰＭＣ １１７１４６３。ＰＭＩＤ １０３９３２０１。この遺伝子は、ヒト細胞における主要な３’→５’ＤＮＡエキソヌクレアーゼをコードする。タンパク質は、ヒトＤＮＡポリメラーゼのプルーフリーディング機能を果たし得る非処理性エキソヌクレアーゼである。これはまた、ＳＥＴ複合体の構成要素であり、グランザイムＡ媒介細胞死の間、ニックＤＮＡの３’末端を急速に分解するように作用する。機能的ＴＲＥＸ１を欠く細胞は、内因性一本鎖ＤＮＡ基質の慢性ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化及び核外蓄積を示す。ＴＲＥＸ１タンパク質は、通常、異常な複製中間体のプロセシングから生成された一本鎖ＤＮＡポリヌクレオチド種に作用すると思われる。ＴＲＥＸ１のこの作用は、ＤＮＡ損傷チェックポイントシグナル伝達を減弱させ、病理学的免疫活性化を防止する。ＴＲＥＸ１は、細胞内因性抗ウイルス監視の機能として内因性レトロエレメントの逆転写一本鎖ＤＮＡを代謝し、強力なＩ型ＩＦＮ応答をもたらす。ＴＲＥＸ１は、ＨＩＶ－１が細胞質内のウイルスｃＤＮＡを分解することによって細胞質感知を回避するのに役立つ。
「ＴＲＥＸ２」という用語は、３つのプライム修復エキソヌクレアーゼ２を指し、ヒトにおいてＴＲＥＸ２遺伝子によってコードされる酵素である。この遺伝子は、３’から５’のエキソヌクレアーゼ活性を有する核タンパク質をコードする。このコードされたタンパク質は、二本鎖ＤＮＡ切断修復に関与し、ＤＮＡポリメラーゼデルタと相互作用し得る。この活性を有する酵素は、ＤＮＡ複製、修復、及び組換えに関与する。ＴＲＥＸ２は、主にケラチノサイトで発現され、ＵＶＢ誘導性ＤＮＡ損傷に対する表皮応答に寄与する３’－エキソヌクレアーゼである。ＴＲＥＸ２の生化学的特性及び構造的特性は、同一ではないが、ＴＲＥＸ１と同様である。２つのタンパク質は、二量体構造を共有し、ほぼ同一のｋｃａｔ値で、インビトロでｓｓＤＮＡ及びｄｓＤＮＡ基質を処理することができる。しかしながら、酵素動態、構造ドメイン、及び細胞下分布に関連するいくつかの特徴は、ＴＲＥＸ２をＴＲＥＸ１と区別する。ＴＲＥＸ２は、ＴＲＥＸ１と比較してインビトロでＤＮＡ基質に対する１０倍低い親和性を示す。ＴＲＥＸ１とは対照的に、ＴＲＥＸ２は、タンパク質－タンパク質相互作用を媒介することができるＣＯＯＨ末端ドメインを欠いている。ＴＲＥＸ２は、細胞質及び核の両方に局在しているが、ＴＲＥＸ１は、小胞体に見出され、グランザイムＡ媒介性細胞死の間又はＤＮＡ損傷の後に核に動員される。
「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用されてもよく、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、生物活性又はプロセスのベースライン活性の減少を含む。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるような疾患又は障害、又はその１つ以上の症状の逆転、軽減、発症の遅延、又は進行の阻害を指す。いくつかの態様では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に施され得、すなわち、治療的治療であり得る。他の態様では、治療は、症状がない場合に施され得る。例えば、治療は、（例えば、症状の歴史に照らして、及び／又は特定の生物への曝露、又は他の感受性因子に照らして）症状の発症前に感受性のある個体に投与され得、すなわち、予防的治療であり得る。症状が解消した後、例えば、再発を遅らせるために、治療を継続することもできる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、又はビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロタミン硫酸塩等の、飽和植物脂肪酸、水、塩、又は電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬における使用に関して、本明細書に記載される化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩形態としては、薬学的に許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩が挙げられる。本明細書に記載される化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸）及び有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸）の塩が挙げられる。本教示の化合物は、カルボン酸などの酸性基とともに、薬学的に許容される塩基とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な薬学的に許容される塩基性塩としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が挙げられる。四級アンモニウム基を有する化合物はまた、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテート、過塩素酸塩などの対アニオンを含む。このような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩が挙げられる。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、対象の所望の又は有益な生物学的又は医学的応答を誘発する本明細書に記載の化合物の量、例えば、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を指す。
３．化合物
第２の実施形態では、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ２は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲａ、５～７員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、当該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは各々、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意に置換されており、Ｒ３は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はＣＮであり、ｍ及びｎは各々、独立して、０、１、又は２であり、残りの変数は、式Ｉについて上述するとおりである。
第３の実施形態では、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ３は、ハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、残りの特徴は、式Ｉ又は第２の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第３の実施形態の一部では、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ３は、ハロ又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、残りの特徴は、式Ｉ、又は第２の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第３の実施形態の一部として、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ３は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はＣＦ３であり、残りの特徴は、式Ｉ、又は第２の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第３の実施形態の一部として、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ３は、フルオロ、クロロ、又はＣＦ３であり、残りの特徴は、式Ｉ、又は第２の実施形態について上述するとおりである。
第４の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、
Figure 2023527379000006
 又はその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は、式Ｉ、又は第２の実施形態若しくは第３の実施形態について上述するとおりである。
第５の実施形態では、式Ｉ若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ２は、水素又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、式中、変数は、式Ｉ、又は第２の実施形態若しくは第３の実施形態について上述するとおりである。
第６の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物、
Figure 2023527379000007
 又はその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は、式Ｉ又は第２若しくは第３の実施形態について上述するとおりである。
第７の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ４は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、若しくはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はＣＮであり、式中、残りの変数は、式Ｉ、又は第２、第３、若しくは第５の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第７の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ４は、クロロ、メチル、又はメトキシであり、式中、残りの変数は、式Ｉ、又は第２、第３、若しくは第５の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第７の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ４は、ハロであり、式中、残りの変数は、式Ｉ又は、第２、第３、若しくは第５の実施形態について上述するおりである。別の代替では、第７の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ４は、クロロであり、式中、残りの変数は、式Ｉ、又は第２、第３、若しくは第５の実施形態について上述するとおりである。
第８の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のｍは、０、１、又は２であり、式中、残りの変数は、式Ｉ、又は第２、第３、第５、若しくは第７の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第８の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のｍは、０又は１であり、式中、残りの変数は、式Ｉ、又は第２、第３、第５、若しくは第７の実施形態について上述するとおりである。
第９の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物、
Figure 2023527379000008
 又はその薬学的に許容される塩のものであり、式中、残りの変数は、式Ｉ、又は第２、第３、第５、第７、若しくは第８の実施形態について上記したとおりである。
第１０の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩の環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピラゾリルであり、式中、残りの変数は、式Ｉ、又は第２、第３、第５、第７、若しくは第８の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第１０の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩の環Ａは、ピリジルであり、式中、残りの変数は、式Ｉ、又は第２、第３、第５、第７、若しくは第８の実施形態について上述するとおりである。
第１１の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物、
Figure 2023527379000009
 又はその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は、式Ｉ又は第２若しくは第３の実施形態について上述するとおりである。
第１２の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ５は、環Ａの接続点に関してパラ位であり、式中、残りの変数は、式Ｉ、又は第２、第３、第５、第７、第８、又は第１０の実施形態について上述するとおりである。
第１３の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、若しくはＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ５は、ハロ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲｂ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、５～６員ヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、Ｒ７から選択される１～３個の基で任意に置換されており、式中、残りの変数は、式Ｉ又は第２、第３、第５、第７、第８、第１０、若しくは第１２の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第１３の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、若しくはＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ５は、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はピラゾリルであり、当該ピラゾリルは、ヒドロキシで任意に置換されており、式中、残りの変数は、式Ｉ又は第２、第３、第５、第７、第８、第１０、若しくは第１２の実施形態について上述するとおりである。
第１４の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、若しくはＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩のｎは、０、１、又は２であり、式中、残りの変数は、式Ｉ、又は第２、第３、第５、第７、第８、第１０、第１２、若しくは第１３の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第１４の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、若しくはＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩のｎは、１又は２であり、式中、残りの変数は、式Ｉ又は第２、第３、第５、第７、第８、第１０、第１２、若しくは第１３の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第１４の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、若しくはＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩のｎは、２であり、式中、残りの変数は、式Ｉ又は第２、第３、第５、第７、第８、第１０、第１２、若しくは第１３の実施形態について上述するとおりである。
第１５の実施形態では、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ３ａは、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲａ、５～７員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、当該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、各々Ｒ７ａから選択される１～３個の基で任意に置換されており、ｍ１、ｎ１、及びｐ１は、各々独立して、０、１、又は２であり、式中、残りの変数は、式ＶＩについて上述するとおりである。
第１６の実施形態では、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ１ａは、ハロであり、式中、残りの変数は、式ＶＩ又は第１５の実施形態について上述するとおりである。
第１７の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物、
Figure 2023527379000010
 又はその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、若しくは第１６の実施形態について上述するとおりである。
第１８の実施形態では、式ＶＩ又はＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ２ａは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５若しくは第１６の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第１８の実施形態の一部として、式ＶＩ又はＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ２ａは、ハロであり、式ＶＩ、又は第１５若しくは第１６の実施形態について上述するとおりである。
第１９の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物、
Figure 2023527379000011
 又はその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、若しくは第１８の実施形態について上述するとおりである。
第２０の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＩＸの化合物、
Figure 2023527379000012
 又はその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、若しくは第１８の実施形態について上述するとおりである。
第２１の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、若しくはＩＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ４ａは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、若しくは第１８の実施形態について上述するされるとおりである。あるいは、第２１の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、若しくはＩＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ４ａは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はＣＦ３であり、式ＶＩ、又は第１５、第１６、若しくは第１８の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第２１の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、又はＩＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ４ａは、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又はハロであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、若しくは第１８の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第２１の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、又はＩＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ４ａは、フルオロ、クロロ、又はＣＦ３であり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、若しくは第１８の実施形態について上述するとおりである。
第２２の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、若しくはＩＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ３ａは、水素、又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、若しくは第２１の実施形態について上述するとおりである。
第２３の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式Ｘの化合物、
Figure 2023527379000013
 又はその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、若しくは第１８の実施形態について上述するとおりである。
第２４の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、若しくはＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ５ａは、ハロ又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、若しくは第２１の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第２４の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、若しくはＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ５ａは、クロロ、メチル、又はメトキシであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、若しくは第２１の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第２４の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、若しくはＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ５ａは、ハロであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、若しくは第２１の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第２４の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、若しくはＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ５ａは、クロロであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、若しくは第２１の実施形態について上述するとおりである。
第２５の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、若しくはＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩のｍ１は、０、１、又は２であり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、第２１、若しくは第２４の実施形態について上述するとおりである。
第２６の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、若しくはＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩の環Ａは、５～７員ヘテロアリールであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、第２１、第２４、又は第２５の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第２４の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、若しくはＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩の環Ａ、窒素含有５～７員ヘテロアリールであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、第２１、第２４、若しくは第２５の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第２４の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、若しくはＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩の環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラダジニル、ピラジニル、又はピラゾリルであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、第２１、第２４、若しくは第２５の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第２４の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、若しくはＸの化合物、又はその薬学的に許容される塩の環Ａは、ピリジルであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、第２１、第２４、若しくは第２５の実施形態について上述するとおりである。
第２７の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＸＩの化合物、
Figure 2023527379000014
 又はその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第２１、第２４、第２５、若しくは第２６の実施形態について上述するとおりである。
第２８の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、若しくはＸＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ６ａは、ハロ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－ＮＲｂ１Ｒｃ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲｂ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｂ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、５～６員ヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、Ｒ７ａから選択される１～３個の基で任意に置換されており、式中、変数は、式ＶＩ又は第１５、第１６、第１８、第２４、第２５、若しくは第２６の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第２８の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、若しくはＸＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のＲ６ａは、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はピラゾリルであり、当該ピラゾリルは、ヒドロキシで任意に置換されており、式中、変数は、式ＶＩ又は第１５、第１６、第１８、第２１、第２４、第２５、若しくは第２６の実施形態について上述するとおりである。
第２９の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、若しくはＸＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のｎ１は、０、１又は２であり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、第２１、第２４、第２５、第２６、若しくは第２８の実施形態について上述するとおりである。あるいは、第２９の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、若しくはＸＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のｎ１は、１又は２であり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、第２１、第２４、第２５、第２６、若しくは第２８の実施形態について上述するとおりである。別の代替では、第２９の実施形態の一部として、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、若しくはＸＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるｎ１は、０又は１であり、式中、変数は、式ＶＩ、又は第１５、第１６、第１８、第２１、第２４、第２５、第２６、若しくは第２８の実施形態について上述するとおりである。
式Ｉ及びＶＩを有する化合物は、例示に更に開示され、本開示に含まれる。薬学的に許容されるその塩並びに中性形態が含まれる。
４．使用、製剤、及び投与
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、ＴＲＥＸ１の活性を調節するのに有用である。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物及び薬学的組成物は、活性ＴＲＥＸ１を阻害する。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物及び薬学的組成物は、ＴＲＥＸ１機能に関連する障害の治療において有用である。したがって、ＴＲＥＸ１機能に関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。ＴＲＥＸ１機能に関連する障害を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に記載される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の使用も提供される。ＴＲＥＸ１に関連する障害の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も提供される。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物及び薬学的組成物は、がんの治療において有用である。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物及び薬学的組成物によって治療されるがんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、多発性黒色腫、脳がん、ＣＮＳがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、及び乳がんから選択される。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物及び薬学的組成物によって治療されるがんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、及び黒色腫から選択される。
ある特定の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。本明細書に記載の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、腟的に、又は埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技法を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内に投与される。本明細書に記載の薬学的組成物の無菌注射可能な形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当該技術分野で既知の技術に従い、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤化され得る。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、経口投与される。
任意の特定の患者の特定の用量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療する医師の判断、並びに治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろう。組成物中の本明細書に記載される化合物の量は、薬学的組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
化学合成
以下に続く代表的な例は、本開示を例示するのに役立つように意図され、本発明の範囲を限定するように意図されず、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきでもない。
使用される一般的な出発材料は、別段の記載がない限り、商業的供給源から得られたか、又は他の実施例で調製された。
Figure 2023527379000015
反応の進行は、しばしばＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳによってモニターされた。ＬＣ－ＭＳを、以下の方法のうちの１つを用いて記録した。
Figure 2023527379000016
Figure 2023527379000017
Figure 2023527379000018
Figure 2023527379000019
Figure 2023527379000020
Figure 2023527379000021
特に断りのない限り、ＮＭＲは、参照として使用される溶媒ピークを有するＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００又は５００ＭＨｚ分光計、又は内部参照として使用されるＴＭＳピークを有するＢｒｕｋｅｒ ３００又は４００ＭＨｚ分光計で室温で記録した。
一般的な主要な中間体の手順
中間体１［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］［（ピリジン－３－イル）メチル］アミン塩酸塩の合成
Figure 2023527379000022
ステップ１．不活性雰囲気下、１－（ピリジン－３－イル）メタンアミン（４．７０ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（８３ｍＬ）中で３，５－ジクロロベンズアルデヒド（４．０４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）と混合した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．９０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２．６３ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、酢酸エチルに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。有機相を、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ中に溶解し、次いでＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ）を添加した。沈殿したＨＣｌ塩を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥させて、［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］［（ピリジン－３－イル）メチル］アミン塩酸塩（５．８５９ｇ、４０．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］［（ピリジン－３－イル）メチル］アミン塩酸塩の合成
Figure 2023527379000023
ステップ１．Ｎ２の不活性雰囲気下で、１－（ピリジン－３－イル）メタンアミン（４．７０ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）をメタノール（８３ｍＬ）中に溶解し、続いて２，４－ジクロロベンズアルデヒド（４．０４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．９０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２．６３ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、酢酸エチルに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。有機相を、濃縮した。残留物をＴＨＦ中に溶解し、次いでＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ）を添加した。沈殿したＨＣｌ塩を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥させて、［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］［（ピリジン－３－イル）メチル］アミン塩酸塩（５．６９２ｇ、３９．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３（１－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン－１－アミン）の合成
Figure 2023527379000024
ステップ１．２，３－ジクロロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．８１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０．００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（１．５５ｇ、１１．６２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で－５０℃で滴加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮して、（１－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン－１－イミン）（９３０ｍｇ、７９％）を黄色の油として得て、次のステップで直接使用した。
Figure 2023527379000025
ステップ２．（１－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン－１－イミン）（９００ｍｇ、４．４５４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（６０．００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３３６．９９ｍｇ、８．９０７ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で０℃でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮して、（１－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン－１－アミン）（８３２ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ：２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン（中間体４）の合成
Figure 2023527379000026
ステップ１：２，４－ジクロロ安息香酸メチル：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の２，４－ジクロロ安息香酸（１．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて、粗化合物を精製して、純粋な表題化合物（１．４ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：（２，４－ジクロロフェニル）（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン：－７８℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２（ｇ）雰囲気下でｎ－ＢｕＬｉ（６．３ｍｌ、１６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で５～１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、２，４－ジクロロ安息香酸メチル（１．４ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、室温にまるまで放置し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて、粗化合物を精製して、純粋な表題化合物（０．６ｇ、５１．３％）を得た。ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５６（ｂｓ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、１３．６５（ｓ、１Ｈ）。
ステップ３：（２，４－ジクロロフェニル）（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン：トルエン（１０ｍｌ）中の（２，４－ジクロロフェニル）（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（０．９００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロピラン（０．４７０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温でＴＥＡ（０．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で４８時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を真空下で濃縮して、粗化合物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（０．７８０ｇ、粗）。
ステップ４：１－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン：トルエン（１０ｍｌ）中の（２，４－ジクロロフェニル）（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（０．７８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン－３－イルメタンアミン（０．３８９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１０時間加熱した。ＮａＣＮＢＨ３（０．２２３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を、更に１６時間、８０℃で加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物に反応混合物水（５０ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌した。１０分後、反応混合物を、濾過し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、更に精製することなく次のステップに使用した（０．６５０ｇ、粗）。
メチル２－（５－（（（２，４－ジクロロベンジル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）アセテート（中間体５）の合成
Figure 2023527379000027
ステップ１：２－（５－シアノピリジン－２－イル）マロン酸ジメチル：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の６－ブロモニコチノニトリル（１０．０ｇ、５４．６４１ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（１０．８２ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５３．４０ｇ、１６３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、氷冷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（９．２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．８１（ｓ、６Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：２－（５－シアノピリジン－２－イル）酢酸メチル：ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中の２－（５－シアノピリジン－２－イル）マロン酸ジメチル（８．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣｌ（２．１９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の水溶液を室温で添加した。反応混合物を、１３０℃で終夜撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、氷冷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（２．７ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）。
ステップ３：２－（５－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）酢酸メチル：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２－（５－シアノピリジン－２－イル）酢酸メチル（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮｉＣｌ２６Ｈ２Ｏ（０．０６７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に続いてＮａＢＨ４（０．７５０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、ＲＰ－ＨＰＬＣを用いて精製して、純粋な化合物（０．４００ｇ、７８％）を得た。ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル２－（５－（（（２，４－ジクロロベンジル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）アセテート：１，２－ジクロロエタン（３ｍｌ）中の２－（５－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）酢酸メチル（０．３００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロベンズアルデヒド（０．２９１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．３ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．３ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、氷冷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（０．２００ｇ、３５％）を得た。ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ：３３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル３－（（ｔｅｒｔ－トキシカルボニル）アミノ）－５－（（（２－クロロベンジル）アミノ）メチル）ピコリネート（ｐｉｃｏｌｉｎａｔｅ）（中間体６）の合成
Figure 2023527379000028
ステップ１：エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（（２－クロロベンジル）アミノ）メチル）ピコリネート：１，２－ジクロロエタン（６．０ｍＬ）中のエチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ホルミルピコリネート（０．６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び（２－クロロフェニル）メタンアミン（０．３５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．１９０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）を添加し、室温で更に１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）の飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ：４２０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５－（（（２－クロロベンジル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－カルボキシレート（中間体７）の合成
Figure 2023527379000029
ステップ１：メチル５－（ブロモメチル）ピリミジン－２－カルボキシレート：ＣＣｌ４（２ｍｌ）中のメチル５－メチルピリミジン－２－カルボキシレート（０．２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．２６８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（０．０８６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１６時間還流した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（０．０７５ｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル５－（（（２－クロロベンジル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－カルボキシレート：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のメチル５－（ブロモメチル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２－クロロフェニル）メタンアミン（０．１３４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（０．０６０ｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、７．２８～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４１～７．４３（ｍ、２Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）。
メチル５－（（（（１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート（中間体８）の合成
Figure 2023527379000030
ステップ１：（Ｅ）－Ｎ－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド：ジクロロメタン（３ｍｌ）中の３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２６７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（０．４６９ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間加熱還流した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、水（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（０．３ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１９（ｓ、９Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．４８～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド：テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．４６ｍｌ、１．４６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（０．３ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）、１．６０～１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７６～１．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．５６～４．６１（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６～７．６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ３：１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－１－アミンＨＣｌ塩：ジクロロメタン（３ｍｌ）中のＮ－（１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオアキサン（１．５ｍｌ）中のＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ－ペンタンで粉砕して、表題化合物（０．２３０ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８～１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９６～２．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．５０～４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｂｓ、２Ｈ）。
ステップ４：メチル５－（（（１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート：１，２－ジクロロエタン（２ｍｌ）中の１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－１－アミンＨＣｌ塩（０．２０ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、分子ふるい、メチル－５－ホルミルピコリネート（０．１２２ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ、８．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．１１６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１４０ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０～１．６６（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｂｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）。
１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－クロロベンジル）メタンアミン（中間体６４）の合成
Figure 2023527379000031
ステップ１：１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－クロロベンジル）メタンアミン：１－２ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の６－ブロモニコチンアルデヒド（０．７５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、（２－クロロフェニル）メタンアミン（０．５７４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１．１６ｍｌ、２０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．３８４ｇ、６．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、水（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．８５ｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５－（（（（１－（２－クロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート（中間体９）の合成
Figure 2023527379000032
ステップ１：２－クロロ－Ｎ，３，４－トリメトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド：乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２－クロロ－３，４－ジメトキシ安息香酸（３．０ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（７．８９４ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（４．９０３ｍｌ、２７．７０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０２６ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌させておいた。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、氷冷水（４０ｍｌ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５ｇ、６９．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（２－クロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オン：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２－クロロ－Ｎ，３，４－トリメトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の６．４０ｍｌ、３Ｍ溶液、１９．２５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素ガス雰囲気下で滴加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）でゆっくりとクエンチした。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６００ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ３：メチル５－（（（１－（２－クロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート：ＤＣＥ（２．５ｍｌ）中のメチル５－（アミノメチル）ピコリネート二塩酸塩（０．２５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４３６ｍｌ、３．１３ｍｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気下で滴加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌して、遊離アミンを遊離させた。１－（２－クロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オン（０．１９１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１ｍｌ）、及び４Ａ°分子ふるい（０．５００ｇ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）水溶液によってクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１７０ｇ、５３．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３～１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｂｓ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）。
メチル５－（（（１－（４－クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート（中間体１０）の合成
Figure 2023527379000033
ステップ１：１－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン：１－（２－クロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オン（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＤＣＭ（８．７４ｍｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、８．７５ｍｍｏｌ）中１ＭのＢＢｒ３を－７８℃で滴加した。次いで、反応混合物を、－７８℃で１時間、次いで、室温で２．５時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール）によりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を３０％のアンモニア水でクエンチし、濃縮した。メタノール（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を濃縮乾固させた。反応混合物をメタノール（１ｍｌ）で２回共沸した。粗化合物をセライトに充填し、水中のアセトニトリル及び０．１％ギ酸を使用するＲＰゴールドカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物（０．４２０ｇ、４７．９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：１－（４－クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロパン－１－オン：乾燥ＤＭＦ（６．０ｍｌ）中の１－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（０．４０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化カリウム（０．５７８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、室温でジヨードメタン（０．２０ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、水（１０ｍｌ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２００ｇ、４７．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１３．１２［Ｍ＋１］及び２１５．１ ［Ｍ＋２Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ３：メチル５－（（（１－（４－クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート：ＤＣＥ（４ｍｌ）中のメチル５－（アミノメチル）ピコリネート二塩酸塩（０．１８５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３２３ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気下で滴加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌して、遊離アミンを遊離させた。１－（４－クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロパン－１－オン（０．１３２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）、及び４Ａ°分子ふるい（０．３００ｇ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びメタノール（５滴）を添加した。反応混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）溶液でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０８８ｇ、３９．１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６～１．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、６．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）。
メチル５－（（（１－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート（中間体１１）の合成
Figure 2023527379000034
ステップ１：２－クロロ－３－エトキシベンズアルデヒド：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２－クロロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（１．９９ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、氷冷水（５０ｍｌ）で洗浄した後、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２～７．４８（ｍ、３Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：１－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）プロパン－１－オール：乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２－クロロ－３－エトキシベンズアルデヒド（１．１０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化エチルマグネシウム（２．３８ｍｌ、ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液、７．１４ｍｍｏｌ）を、窒素ガス雰囲気下、－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、室温で１３時間撹拌し続けた。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）によりゆっくりとクエンチした。水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６９８ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３～１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６０～１．６７（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０～４．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ３：１－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）プロパン－１－オン：窒素ガス雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）プロパン－１－オール（０．６９０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でクロロクロム酸ピリジニウム（１．３８０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、表題化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６８１ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１３．２［Ｍ＋＋１］及び２１５．３［Ｍ＋２Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ４：メチル５－（（（１－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート：ＤＣＥ（４ｍｌ）中のメチル５－（アミノメチル）ピコリネート二塩酸塩（０．３６５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４８ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気下で滴加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌して、遊離アミンを遊離させた。１－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）プロパン－１－オン（０．２５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．２８ｍｌ）、及び４Ａ°分子ふるい（０．５０ｇ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２４０ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２～１．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｂｓ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）。
メチル５－（（（１－（２－クロロ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート（中間体１２）の合成
Figure 2023527379000035
ステップ１：２－クロロ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）ベンズアルデヒド：乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２－クロロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で炭酸セシウム（４．１６ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．４７８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３－ヨードオキセタンイン（４．７０ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、水（５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、コンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な表題化合物（０．４ｇ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．６０～４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．９７～５．００（ｍ、２Ｈ）、５．４３～５．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１１～７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４３～７．５０（ｍ、２Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：１－（２－クロロ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オール：乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２－クロロ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で臭化エチルマグネシウム溶液（２．０４ｍｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、水（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、コンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な表題化合物（０．６ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６～１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６２～１．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．８２～４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．９４～４．９７（ｍ、２Ｈ）、５．３１～５．３５（ｍ、２Ｈ）、６．６３～６．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１９～７．２８（ｍ、２Ｈ）。
ステップ３：１－（２－クロロ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オン：乾燥ＤＣＭ（９ｍｌ）中の１－（２－クロロ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オール（０．６０６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＣＣ（１．０７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、水（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、コンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な表題化合物（０．５ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６～４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．９４～４．９９（ｍ、２Ｈ）、５．３６～５．４１（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１～７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ４：メチル５－（（（１－（２－クロロ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート：ＤＣＥ（２ｍｌ）中のメチル５－（アミノメチル）ピコリネート二塩酸塩（０．０７９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（０．１３９ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。これに１－（２－クロロ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オン（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍｌ）、及び分子ふるい（２００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６０℃で３時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）の飽和溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（６０ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５－（（（２，３－ジクロロベンジル）アミノ）メチル）－４－メトキシピコリネート（中間体１３）の合成
Figure 2023527379000036
ステップ１：メチル５－シアノ－４－メトキシピコリネート：ＮＭＰ（１０ｍｌ）中のメチル５－ブロモ－４－メトキシピコリネート（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．１９ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＡｒ（ｇ）で１０分間脱気した。上記混合物に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．２３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加し、反応混合物をＡｒ（ｇ）で１０分間パージした。反応混合物を、１００℃の油浴上で４時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、冷水を添加した。反応混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を淡褐色油として得た。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物（０．２４ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：メチル５－（アミノメチル）－４－メトキシピコリネート：オートクレーブ内のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル５－シアノ－４－メトキシピコリネート（０．６５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０６５ｇ）を添加し、反応混合物をＨ２（ｇ）でパージした。密封し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（０．４０ｇ、６０％）。％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル５－（（（２，３－ジクロロベンジル）アミノ）メチル）－４－メトキシピコリネート：ＤＣＥ（１０ｍｌ）中のメチル５－（アミノメチル）－４－メトキシピコリネート（０．０８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２，３－ジクロロベンズアルデヒド（０．０８４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．１ｍｌ）を滴加し、続いて粉末分子ふるいを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）によってクエンチした。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２－（（４－シアノ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）－２－フェニル酢酸エチルを得た（０．０８２ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３～３．８９（ｍ、１０Ｈ）。
メチル５－（（（２，３－ジクロロベンジル）アミノ）メチル）－４－（ジメチルアミノ）ピコリネート（中間体１４）の合成
Figure 2023527379000037
ステップ１：メチル４－（ジメチルアミノ）ピコリネート：メタノール（６０ｍｌ）中の４－（ジメチルアミノ）ピコリン酸（３．０ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍｌ）を室温で滴加した。反応混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）中で得た残留物を得、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをｎ－ペンタンで粉砕して、表題化合物（２．２ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．０２（ｓ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．７８～６．８０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：メチル５－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）ピコリネート：ＤＣＥ（２２ｍｌ）中のメチル４－（ジメチルアミノ）ピコリネート（２．２ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．１７ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＡＩＢＮ（０．４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで９０℃で２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュによって精製して、表題化合物（２．２ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．９７（ｓ、６Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）。
ステップ３：メチル４－（ジメチルアミノ）－５－ビニルピコリネート：ＤＭＳＯ（２２ｍｌ）中のメチル５－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）ピコリネート（２．２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロビニルボランカリウム塩（３．４１ｇ、２５．４５ｍｍｏｌ）部分を室温で添加した。反応混合物をＡｒ（ｇ）で１０分間、撹拌しながら脱気した。上記混合物にＫ２ＣＯ３（３．５１ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒ（ｇ）で１０分間再度脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、室温まで冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．４ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．８８（ｓ、６Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．４１～５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０～５．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７５～６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
ステップ４：メチル４－（ジメチルアミノ）－５－ホルミルピコリネート：１，４－ジオキサン（４２ｍｌ）中のメチル４－（ジメチルアミノ）－５－ビニルピコリネート（１．４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＲｕＣｌ３・３Ｈ２Ｏ（０．０１７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（１４ｍＬ）中の過酸化水素ナトリウム溶液（５．７８ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６ｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．０８（ｓ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）。
ステップ５：メチル５－（（（２，３－ジクロロベンジル）アミノ）メチル）－４－（ジメチルアミノ）ピコリネート １，２－ジクロロエタン（９ｍｌ）中のメチル４－（ジメチルアミノ）－５－ホルミルピコリネート（０．６００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、分子ふるいを添加し、続いて（２，３－ジクロロフェニル）メタンアミン（０．５０７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．０ｍｌ、３４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタノール（６ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物をセライト床に通した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．４５０ｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。粗中間体を更に精製することなく次のステップで使用した。
３－（２，３－ジクロロフェニル）－３－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）プロパンニトリル（中間体１５）の合成
Figure 2023527379000038
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（２，３－ジクロロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド：ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２，３－ジクロロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．４９ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した後、Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）４（９．１５ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、セライトを通し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水、続いてブライン（３０ｍｌ）で更に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を得た（２．８ｇ、５９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－１－（２，３－ジクロロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド：ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（７．４ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトニトリル（０．６８２ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、反応混合物をＮ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（２，３－ジクロロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、反応混合物を更に１．５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を希釈ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、水中のＡＣＮ及び０．１％ギ酸を用いた逆相コンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（１．８ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６（ｓ、９Ｈ）、２．９６～３．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９７～５．０３（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３～７．６７（ｍ、２Ｈ）。
ステップ３：３－アミノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）プロパニトリルＨＣｌ塩：ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－１－（２，３－ジクロロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオアキサン（８．５ｍｌ、３３．８４ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ－ペンタンで粉砕して、表題化合物（１．４ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．４１～３．４３（ｍ、２Ｈ）、５．０８～５．１２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８～７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０～７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．２ＨＺ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｂｓ、３Ｈ）。
ステップ４：３－（２，３－ジクロロフェニル）－３－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）プロパンニトリル：１，２－ジクロロエタン（２０ｍｌ）及びメタノール（１ｍＬ）中の３－アミノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）プロパンニトリルＨＣｌ塩（１．６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、分子ふるい（３．２ｇ）、ニコチンアルデヒド（０．７９６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．７８ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次いでＮａＣＮＢＨ３（０．７０１ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物をセライト床に通した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を水中ＡＣＮ及び０．１％ギ酸を使用してＲＰ精製することによって精製して、表題化合物（１．５５ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．８７～２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４～７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２～７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｂｓ、１Ｈ）。
４－（２－クロロフェニル）－４－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）ブタンニトリル（中間体１６）の合成
Figure 2023527379000039
ステップ１：（Ｅ）－４－（２－クロロフェニル）－４－（（ピリジン－３－イルメチル）イミノ）ブタンニトリル：ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４－（２－クロロフェニル）－４－オキソブタンニトリル（０．３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でピリジン－３－イルメタンアミン（０．２１７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃でチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．８２７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌させておいた。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を更に精製することなく次のステップに使用した（０．５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－クロロフェニル）－４－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）ブタンニトリル：１，２－ジクロロエタン（６ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）中の（Ｅ）－４－（２－クロロフェニル）－４－（（ピリジン－３－イルメチル）イミノ）ブタンニトリル（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、分子ふるい（１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１０％メタノールで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗化合物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（１－（２，３－ジクロロフェニル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート（中間体１７）の合成
Figure 2023527379000040
ステップ１：エチル３－アミノ－５－ブロモピコリネート：ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中の３－アミノ－５－ブロモピコリン酸（１０ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．３６ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化エチル（３．７０ｍｌ、４６．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷水に注ぎ、濾過し、乾燥させて、純粋な固体化合物（７ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート：ジクロロメタン中のエチル３－アミノ－５－ブロモピコリネート（３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．１１ｍｌ、３６．７２ｍｍｏｌ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．０ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２９９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷水（３０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（２．８ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ビニルピコリネート：ジメチルスルホキシド（２６ｍｌ）中のエチル５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート（２．６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ（ビニル）ボランカリウム塩（３．０２ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．１２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＡｒ（ｇ）でパージし、８０℃で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷水（３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（１．８ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３～６．９０（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）。
ステップ４：エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ホルミルピコリネート：１，４－ジオキサン（１８ｍｌ）中のエチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ビニルピコリネート（１．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（５．２６ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の水溶液（５４ｍｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌させておいた。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層有機層を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（０．６００ｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）。
ステップ５：エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（（１－（２，３－ジクロロフェニル）プロピル）アミノ）メチル）ピコリネート：１，２－ジクロロエタン（６ｍｌ）中の１－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン－１－アミン塩酸塩（０．４９０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．７１ｍｌ、５．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。１，２－ジクロロエタン（６ｍｌ）及び酢酸（０．１ｍｌ）中のエチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ホルミルピコリネート（０．５００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、室温で更に１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を真空下で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（０．５００ｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．０［Ｍ+２Ｈ］+．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）。
エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（（２，３－ジクロロベンジル）アミノ）メチル）ピコリネート（中間体１８）の合成
Figure 2023527379000041
ステップ１：エチル－アミノ－５－ブロモピコリネート：ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中の３－アミノ－５－ブロモピコリン酸（１０ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．３６ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（３．７０ｍｌ、４６．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷水に注ぎ、濾過し、乾燥させて、純粋な固体化合物（７ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート：ジクロロメタン中のエチル３－アミノ－５－ブロモピコリネート（３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．１１ｍｌ、３６．７２２ｍｍｏｌ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．０ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２９９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷水（３０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（２．８ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ビニルピコリネート：ジメチルスルホキシド（２６ｍｌ）中のエチル５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート（２．６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ（ビニル）ボランカリウム塩（３．０２ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．１２ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＡｒ（ｇ）でパージし、８０℃で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷水（３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（１．８ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３～６．９０（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
ステップ４：エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ホルミルピコリネート：１，４－ジオキサン（１８ｍｌ）中のエチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ビニルピコリネート（１．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０１２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（５．２６ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の水溶液（５４ｍｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌させておいた。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層有機層を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（０．６００ｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）。
ステップ５：エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（（２，３－ジクロロベンジル）アミノ）メチル）ピコリネート：１，２－ジクロロエタン（５ｍｌ）中のエチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ホルミルピコリネート（０．２００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び（２，３－ジクロロフェニル）メタンアミン（０．１４３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．０５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合物（０．１９０ｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、３．８３（ｓ、４Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）。
以下の表１の化合物は、中間体Ｉ～ＩＩＩ手順と同様の様式で調製した。
Figure 2023527379000042
Figure 2023527379000043
Figure 2023527379000044
Figure 2023527379000045
Figure 2023527379000046
Figure 2023527379000047
Figure 2023527379000048
一般ライブラリ手順Ｉ
Ｎ－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］－Ｎ－［（ピリジン－３－イル）メチル］ベンズアミド（化合物１）の合成
Figure 2023527379000049
ステップ１．安息香酸（３０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、２９４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ中で混合し、室温で１０分間撹拌した。この溶液を中間体Ｉ［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］［（ピリジン－３－イル）メチル］アミン塩酸塩（８９．２ｍｇ、２９４μｍｏｌ）を含むフラスコに添加し、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１１μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を質量指示分取ＨＰＬＣに直接供給して、Ｎ－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］－Ｎ－［（ピリジン－３－イル）メチル］ベンズアミド（１４．９ｍｇ、１６．１％）を得た。ＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ：３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表２の化合物は、一般ライブラリ手順Ｉと同様の様式で調製した。
Figure 2023527379000050
Figure 2023527379000051
Figure 2023527379000052
Figure 2023527379000053
Figure 2023527379000054
Figure 2023527379000055
Figure 2023527379000056
Figure 2023527379000057
Figure 2023527379000058
Figure 2023527379000059
Figure 2023527379000060
Figure 2023527379000061
Figure 2023527379000062
Figure 2023527379000063
Figure 2023527379000064
Figure 2023527379000065
Figure 2023527379000066
Figure 2023527379000067
Figure 2023527379000068
Figure 2023527379000069
Figure 2023527379000070
Figure 2023527379000071
Figure 2023527379000072
Figure 2023527379000073
Figure 2023527379000074
一般手順Ｉ
Ｎ－（４－クロロベンジル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１３８）の合成
Figure 2023527379000075
ステップ１ Ｎ－（４－クロロベンジル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミドの合成。３－フルオロ安息香酸（３０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９７．３ｍｇ、２５６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ中で混合し、室温で１０分間撹拌した。次いで、この溶液を［（４－クロロフェニル）メチル］［（ピリジン－３－イル）メチル］アミン（５９．５ｍｇ、２５６μｍｏｌ）を含むフラスコに添加し、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８５μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を直接、質量指示分取ＨＰＬＣに通して、Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－フルオロ－Ｎ－［（ピリジン－３－イル）メチル］ベンズアミド（４６．９ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表３の化合物は、上記の一般手順Ｉと同様の様式で調製した。
Figure 2023527379000076
Figure 2023527379000077
Figure 2023527379000078
一般手順ＩＩ
メチル５－（｛［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン－２－カルボキシレート（化合物１４２）の合成。
Figure 2023527379000079
ステップ１．メチル５－（｛Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（３－フルオロフェニル）ホルムアミド｝メチル）ピリジン－２－カルボキシレート（化合物１４１、６４ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ）を５：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５００ｕＬ）中に溶解させた。１Ｎ水溶液ＮａＯＨ（１．４３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ約３に酸性化し、４×５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、合わせ、濃縮し、５－（｛Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（３－フルオロフェニル）ホルムアミド｝メチル）ピリジン－２－カルボン酸（５６ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表４の化合物は、上記の一般手順ＩＩと同様の様式で調製した。
Figure 2023527379000080
Figure 2023527379000081
Figure 2023527379000082
Figure 2023527379000083
Figure 2023527379000084
Figure 2023527379000085
Figure 2023527379000086
Figure 2023527379000087
Figure 2023527379000088
一般手順ＩＩＩ
５－（｛Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（３－フルオロフェニル）ホルムアミド｝メチル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１４３）の合成。
Figure 2023527379000089
ステップ１．５－（｛Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（３－フルオロフェニル）ホルムアミド｝メチル）ピリジン－２－カルボン酸（化合物１４２、１５ｍｇ、３４ｕｍｏｌ）、ＮＨ４（ＭｅＯＨ中で７Ｍ；１０ｕＬ、６９ｕｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１４ｕＬ、６９ｕｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中で合わせた。ＤＭＣ（６ｍｇ、３５ｕｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を１ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、有機層を、分離し、濃縮乾固させた。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｓｆａｒ Ｃ１８ １２ｇ、９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸を使用）から最大１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸を使用））を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、５－（｛Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（３－フルオロフェニル）ホルムアミド｝メチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８．９ｍｇ、６０％収率）を得た。ＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表５の化合物は、上記の一般手順ＩＩＩと同様の様式で調製した。
Figure 2023527379000090
一般手順ＩＶ
５－（｛Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（３－フルオロフェニル）ホルムアミド｝メチル）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド（化合物１４４）の合成。
Figure 2023527379000091
ステップ１．５－（｛Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（３－フルオロフェニル）ホルムアミド｝メチル）ピリジン－２－カルボン酸（化合物１４２、１５ｍｇ、３５ｕｍｏｌ）、メチルアミンＨＣｌ（４．７ｍｇ、６９ｕｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１４ｕＬ、１０３ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（１．５ｍＬ）中で合わせた。ＤＭＣ（６ｍｇ、３５ｕｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を１ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、有機層を、分離し、濃縮乾固させた。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｓｆａｒ Ｃ１８ １２ｇ、９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸を使用）から最大１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸を使用））を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、５－（｛Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（３－フルオロフェニル）ホルムアミド｝メチル）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド（１２．５ｍｇ、８１％収率）を得た。ＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般手順Ｖ
Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３－フルオロ－Ｎ－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１４５）の合成。
Figure 2023527379000092
ステップ１．無水ＴＨＦ中のメチル５－（｛Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（３－フルオロフェニル）ホルムアミド｝メチル）ピリジン－２－カルボキシレート（化合物１４１、４８．７ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のＬＡＨの２Ｍ溶液（４．１３ｕＬ、２１８ｕｍｏｌ）に、Ｎ２下、０℃で滴加した。反応物を０℃で撹拌し、９０分間にわたってゆっくりと室温まで温めた。反応物を１ｍＬの水でクエンチし、５ｍＬのＥｔ２Ｏ、及び更に１ｍＬの水で希釈した。反応物を室温で１０分間撹拌した。有機層を、分離し、濃縮乾固させた。Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３－フルオロ－Ｎ－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド（２．１２ｍｇ、４．２％収率）を得るための質量指示分取精製により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．４９～７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｓ、４Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ：４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般手順ＶＩ
Ｎ－［（６－アミノピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－３－フルオロベンズアミド（化合物１４６）の合成。
Figure 2023527379000093
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（｛［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023527379000094
ステップ１．ＤＣＥ（２０ｍＬ）中、２，４－ジクロロベンズアルデヒド（１９４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び１０ｕＬの酢酸と組み合わせた。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５８７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をブライン（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ ３０ｇ、１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を使用）から最大９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を使用する勾配）を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組み合わせて凍結乾燥し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（｛［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン－２－イル］カルバメート（１５９．６ｍｇ ３８％収率）を得た。
Figure 2023527379000095
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（｛［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン－２－イル］カルバメート（１５９．６ｍｇ、４１５ｕｍｏｌ）、３－フルオロ安息香酸（６４ｍｇ、４５６ｕｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１５ｕＬ、８３０ｕｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、４５６ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）中で合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×８ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、合わせ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及び５当量中にもたらした。ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）を得、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固させた。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＺＩＰ Ｓｐｈｅｒｅ１０ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、最大１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して、正常相カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、Ｎ－［（６－アミノピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－３－フルオロベンズアミドを白色の固体として得た（３２．１ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表６の化合物は、上記の一般手順ＶＩと同様の様式で調製した。
Figure 2023527379000096
Ｎ－（（６－アセトアミドピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－メトキシベンジル）－３－フルオロベンズアミド（化合物２１３）の調製
Figure 2023527379000097
ステップ１：Ｎ－（（６－アセトアミドピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（２－クロロ－３－メトキシベンジル）－３－フルオロベンズアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の１－（ピリジン－３－イル）エタン－１－アミン（０．１ｇ、２３９ｕｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０ｕＬ、２６３ｕｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（７ｕＬ、２６３ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を、除去し、ブライン（３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０８５ｇ、７７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．８［Ｍ＋１］．
以下の表７の化合物は、上記の手順と同様の様式で調製した。
Figure 2023527379000098
一般的な手順ＶＩＩ
（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（ピリジン－３－イル）エチル）ベンズアミド（化合物１５３）及び（Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（ピリジン－３－イル）エチル）ベンズアミド（化合物１５４）の調製。
Figure 2023527379000099
ステップ１：Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－１－（ピリジン－３－イル）エタン－１－アミンの合成。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１－（ピリジン－３－イル）エタン－１－アミン（１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１－（ブロモメチル）－２，４－ジクロロベンゼン（２．５５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、５５℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中で希釈し、冷水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６ｇ、２６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８１．４６［Ｍ＋１］．
ステップ２：Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（ピリジン－３－イル）エチル）ベンズアミドの合成。
ＤＣＭ（６ｍｌ）中のＮ－（２，４－ジクロロベンジル）－１－（ピリジン－３－イル）エタン－１－アミン（０．６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．５４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。３－フルオロベンゾイルクロリド（０．５１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１２ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２ｇ、２３％）をラセミ混合物として得た。ＭＳ：ラセミ ｍ／ｚ ４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分取ＨＰＬＣ：紫外線検出器付きＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＰ；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ－Ｎ（２５０＊２１）ｍｍ、５ｕ；移動相Ａ：ヘキサン中の０．１％ ＤＥＡ、移動相Ｂ：プロパン－２－オール中の０．１％ＤＥＡ；均一濃度勾配８５：１５（Ａ：Ｂ）、カラムフロー：１８ｍＬ／分。ＦＲ－１（異性体１）：ＲＴ＝１８．９８；ＦＲ－２（異性体２）：ＲＴ＝２５．８７。
異性体１（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（ピリジン－３－イル）エチル）ベンズアミド（化合物１５３） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋として任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．５８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．２６（ｂｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．３４～７．７３（ ｍ、９Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）。
異性体２（Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（ピリジン－３－イル）エチル）ベンズアミド（化合物１５４） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋として任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．５８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．２７（ｂｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．３３～７．７２（ｍ、９Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）。
一般的な手順ＶＩＩＩ
（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）プロピル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５７）及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）プロピル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５８）の調製。
Figure 2023527379000100
ステップ１．１－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）プロパン－１－アミンの合成。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の１－（２，４－ジクロロフェニル）プロパン－１－オン（０．５００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルメタンアミン（０．３２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．５ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌させておいた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．７３０ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）プロピル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミドの合成。無水ＤＣＭ（７．６ｍｌ）中の１－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）プロパン－１－アミン（０．７３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－フルオロベンゾイルクロリド（０．４７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。トリエチルアミン（０．３８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた反応混合物を、室温にし、更に４時間撹拌した。反応の完了後、水（３０ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、水中のアセトニトリル及び０．１％ギ酸を使用することにより、コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＲＰ Ｇｏｌｄカラム）によって精製して、純粋な表題化合物（０．１６０ｇ、１５．５３％）を固体として得た。キラル分取ＨＰＬＣ：紫外線検出器を備えたＷａｔｅｒのＰＳＦＣ－２００；カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０＊２１）ｍｍ、５ｕ；移動相Ａ：液体．ＣＯ２／移動相Ｂ：メタノール中の０．１％のＤＥＡ；均一濃度勾配８２：１８（Ａ：Ｂ）、カラムフロー：８０ｍＬ／分（１００バール）。ＦＲ－１（異性体１）：ＲＴ＝５．５８；ＦＲ－２（異性体２）：ＲＴ＝７．９７。
異性体１（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）プロピル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５７）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋として任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０７～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２１～２．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４４～４．５５（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１３～７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
異性体２（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）プロピル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５８） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋として任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．０７～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２１～２．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４３～４．５５（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１３～７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
一般的な手順ＩＸ
（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－メチルプロピル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５９）及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，４ ジクロロフェニル）－２－メチルプロピル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１６０）の調製。
Figure 2023527379000101
ステップ１．２，４－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成。乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４－ジクロロ安息香酸（１０ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１２ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）、続いて０℃でＨＡＴＵ（２９．０ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２０．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、水（２５０ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．０ｇ、６５％）を油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オンの合成。乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（０．４７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ中の臭化イソプロピルマグネシウム（５ｍｌ、５．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた反応混合物を、室温にし、６０℃で８時間加熱した。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０４ｇ、９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．２５～３．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ３．１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）プロパン－１－アミンの合成。ＤＣＥ（１０ｍｌ）中の１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルメタンアミン（２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応の完了後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、水中のアセトニトリル及び０．１％ギ酸を使用して、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲＰ－Ｇｏｌｄカラム）によって精製して、純粋な表題化合物（０．２６０ｇ、１８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９～１．８４（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３～３．７４（ｍ、１Ｈ）、７．３０～７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６５～７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）。
ステップ４．Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－メチルプロピル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミドの合成。ＤＣＭ（２．６ｍｌ）中の１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）プロパン－１－アミン（０．２６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。３－ルオロベンゾイルクロリド（０．１９８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、続いてトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた反応混合物を、室温にし、更に４時間撹拌した。反応の完了後、水（５ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、水中のアセトニトリル及び０．１％ギ酸を使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲＰ Ｇｏｌｄカラム）によって精製して、純粋な表題化合物（０．０４０ｇ、１１％）を固体として得た。キラル分取ＨＰＬＣ：紫外線検出器付きＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＰ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ ２５０＊２１ｍｍ、５ｕ；移動相Ａ：ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ、移動相Ｂ：プロパン－２－オール中の０．１％ＤＥＡ：メタノール（５０：５０）；均一濃度勾配９０：１０（Ａ：Ｂ）、カラムフロー：１８ｍＬ／分（１００バール）。ＦＲ－１（異性体１）：ＲＴ＝１０．７１；ＦＲ－２（異性体２）：ＲＴ＝１７．０３。
異性体１（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－メチルプロピル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５９） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋として任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０～２．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．６５（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１０～７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２３～７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４３～７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），８．０３（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
異性体２（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－メチルプロピル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１６０） ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋として任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０～２．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．６５（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１０～７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２３～７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４３～７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），８．０３（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
一般的な手順Ｘ
（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１６１）及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１６２）の調製。
Figure 2023527379000102
ステップ１．メチル２－ブロモ－２－（２，４－ジクロロフェニル）アセテートの合成。四塩化炭素（５ｍｌ）中のメチル２－（２，４－ジクロロフェニル）アセテート（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．４１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．０７４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で４時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８３（ｓ、３Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２．メチル２－（２，４－ジクロロフェニル）－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）アセテートの合成。無水アセトニトリル（４ｍｌ）中のメチル２－ブロモ－２－（２，４－ジクロロフェニル）アセテート（０．４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）及び３－ピコリルアミン（０．１１６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、室温にし、５時間撹拌した。反応の完了後、水（１５ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２８０ｇ、６４％）をガムとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２５．２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２８～７．３０（ｂｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、２Ｈ）。
ステップ３．メチル２－（２，４－ジクロロフェニル）－２－（３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド）アセテートの合成。メチル２－（２，４－ジクロロフェニル）－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）アセテート（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３ｍｌ）を、窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。３－フルオロベンゾイルクロリド（０．２０４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌させておいた。反応の完了後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）の溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２３ｇ、５９％）をガムとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミドの合成。メタノール（６ｍｌ）中のメチル２－（２，４－ジクロロフェニル）－２－（３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド）アセテ＾ト（０．１７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。得られた反応混合物を、室温にし、更に１６時間撹拌した。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１２ｇ、７５％）をガムとして得た。キラル分取ＨＰＬＣ：紫外線検出器を備えたＷａｔｅｒのＰＳＦＣ－２００；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ（２５０＊２１）ｍｍ、５ｕ；移動相Ａ：液体ＣＯ２／移動相Ｂ：ＩＰＡ中の０．１％ ＤＥＡ：ＡＣＮ（５０：５０）；均一濃度勾配８０：２０（Ａ：Ｂ）、カラムフロー：８０ｍＬ／分（１００バール）。ＦＲ－１（異性体１）：ＲＴ＝４．５１分；ＦＲ－２（異性体２）：ＲＴ＝９．８０分
異性体１（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１６１）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋として任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．９２～３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０７～４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２～４．６６（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１５～７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２５～７．４７（ｍ、７Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
異性体２（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１６２）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋として任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．９２～３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０８～４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２～４．６６（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１５～７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．４７（ｍ、７Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
一般的な手順ＸＩ
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－カルバモイル－２－クロロフェニル）エチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１６３）及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－カルバモイル－２－クロロフェニル）エチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１６４）の調製。
Figure 2023527379000103
ステップ１．１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－アミンの合成。メタノール（２００ｍｌ）中の１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－オン（１０ｇ、４２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、分子ふるい（２０ｇ）を添加し、続いて塩酸ヒドロキシルアミン（８．９３ｇ、１２８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗固体を、ヘキサン中の１０％酢酸エチル（２０ｍｌ）、続いてｎ－ペンタン（２０ｍｌ）で粉砕し、デカントして、１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－オンオキシム（１０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－オンオキシム（１０ｇ、４０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（１：１、２００ｍｌ）中に溶解させ、亜鉛粉末（２１．０５ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した（注意：発熱反応）。反応物を、室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ｐＨを８に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ－ペンタン（２×５０ｍｌ）で粉砕し、デカントして、表題化合物（５．０５ｇ、５０％、２ステップ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）エタン－１－アミンの合成。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－アミン（５．０ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、炭酸カリウム（８．８４ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。３－（クロロメチル）ピリジン。室温でＨＣｌ（４．５４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水１５０ｍｌでクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、冷水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、水中のアセトニトリル及び０．１％ギ酸を使用するＲＰ Ｇｏｌｄカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な表題化合物（３．５ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミドの合成。ＤＣＭ（３５ｍｌ）中の１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）エタン－１－アミン（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２．７２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、３－フルオロベンゾイルクロリド（２．５５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、１５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（３５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．０ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．メチル３－クロロ－４－（１－（３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド）エチル）ベンゾエートの合成。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ－（１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、酢酸ナトリウム（０．５３１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ） Ｃｌ２（０．１６３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、水素化装置内で、室温で添加した。一酸化炭素（ｇ）圧力（１２５ｐｓｉ）をかけ、水素化装置を７０℃に１６時間加熱した。反応の完了後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６２５ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．Ｎ－（１－（４－カルバモイル－２－クロロフェニル）エチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド。ＭｅＯＨ（１２．５ｍｌ）中のメチル３－クロロ－４－（１－（３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド）エチル）ベンゾエート（０．６２５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アンモニアガスで１５～３０分間、－７８℃でパージした。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。粗化合物を、水中のアセトニトリル及び０．１％ギ酸を使用したＲＰ Ｇｏｌｄカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な表題化合物（０．１６０ｇ、２６％）を得た。キラル分取ＨＰＬＣ：紫外線検出器を備えたＷａｔｅｒのＰＳＦＣ－２００；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ－Ｎ（２５０＊２１）ｍｍ、５ｕ；移動相Ａ：液体ＣＯ２／移動相Ｂ：ＩＰＡ中の０．１％ＤＥＡ：ＡＣＮ（５０：５０）；均一濃度勾配７８：２２（Ａ：Ｂ）、カラムフロー：８０ｍＬ／分（１００バール）。ＦＲ－１（異性体１）：ＲＴ＝５．９３分；ＦＲ－２（異性体２）：ＲＴ＝６．２８分
異性体１（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－カルバモイル－２－クロロフェニル）エチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１６３）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋として任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．４９～４．５９（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．１７～７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４４～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０～７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｂｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
異性体２（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－カルバモイル－２－クロロフェニル）エチル）－３－フルオロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１６４）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋として任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．４９～４．５８（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．１７～７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．４５～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０～７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｂｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
以下の表８の化合物は、上記の一般手順ＶＩＩ～ＸＩと同様の様式で調製した。
Figure 2023527379000104
Figure 2023527379000105
Figure 2023527379000106
２－（４－（（Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３，５－ジフルオロベンズアミド）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（化合物１６５）の合成。
Figure 2023527379000107
ステップ１．１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び１－（２，４－ジクロロフェニル）メタンアミン（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で混合し、室温で撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ６０ｇ Ｃ１８カートリッジ；０．１％ギ酸勾配を使用する５～５０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（２，４－ジクロロフェニル）メタンアミンを得た。ＥＳ：ｍ／ｚ ２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023527379000108
ステップ２．Ｎ－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（２，４－ジクロロフェニル）メタンアミン（９２５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び３，５－ジフルオロ安息香酸（５７３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．００ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、並びにＨＡＴＵ（１．６４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ６０ｇ Ｃ１８カートリッジ；０．１％ギ酸勾配を使用する５～５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３，５－ジフルオロベンズアミドを得た。ＥＳ ｍ／ｚ ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023527379000109
ステップ３．Ｎ－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３，５－ジフルオロベンズアミド（４６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で混合した。１５分後、エチル２－ブロモアセテート（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和食塩水で反応をクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ６０ｇ Ｃ１８カートリッジ；０．１％ギ酸勾配を使用する５～５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、エチル２－（４－（（Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３，５－ジフルオロベンズアミド）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテートを得た。ＥＳ ｍ／ｚ ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023527379000110
ステップ４．４０ｍｇエステル１当量、２当量。１ＭのＮａＯＨ．エチル２－（４－（（Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３，５－ジフルオロベンズアミド）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、１Ｍの水溶液ＮａＯＨ（１６６ｕＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で６時間撹拌した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ６０ｇ Ｃ１８カートリッジ；０．１％ギ酸勾配を使用する５～５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２－（４－（（Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－３，５－ジフルオロベンズアミド）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸を得た。ＥＳ ｍ／ｚ ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表９の化合物は、上記の方法及び手順と同様の様式で調製した。
Figure 2023527379000111
Figure 2023527379000112
Figure 2023527379000113
Figure 2023527379000114
Figure 2023527379000115
Figure 2023527379000116
Figure 2023527379000117
Figure 2023527379000118
Figure 2023527379000119
Figure 2023527379000120
Figure 2023527379000121
Figure 2023527379000122
Figure 2023527379000123
Figure 2023527379000124
Figure 2023527379000125
Figure 2023527379000126
Figure 2023527379000127
生化学アッセイ
１．腫瘍細胞におけるＴＲＥＸ１のサイレンシング
細胞質ＤＮＡの感知時のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路の活性化、及びその後のＩ型ＩＦＮの産生は、腫瘍細胞及び先天性免疫細胞、特に樹状細胞の両方で生じ得る。ＴＲＥＸ１が、ＳＴＩＮＧアゴニストによるＩ型ＩＦＮの活性化時に、免疫媒介性拒絶反応を受ける、十分に記載された冷たい同系腫瘍モデルによるＩ型ＩＦＮの産生を抑制するかどうかを評価するために、ＴＲＥＸ１を、ＣＲＩＳＰＲを使用してＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞でノックダウンした（図１Ａ）。腫瘍細胞のＤＮＡトランスフェクションを介した細胞質ＤＮＡの蓄積は、親腫瘍細胞と比較してＴＲＥＸ１ノックアウトＢ１６Ｆ１０細胞によるＩＦＮβ産生の約５倍の増加をもたらし、ＴＲＥＸ１が、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞におけるｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路の活性化を減弱させたことを実証した（図１Ｂ）。
２．インビボにおけるＴＲＥＸ１コンピテント及びＴＲＥＸ１欠損Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞の増殖
インビボにおけるＴＲＥＸ１コンピテント及びＴＲＥＸ１欠損Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞の増殖を評価した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、３０万個の親又はＴＲＥＸ１ノックアウトＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞を右脇腹に皮下接種した。体重を週に２回、腫瘍測定を週に２～３回、腫瘍が測定可能になった時点から開始し、研究の残りの期間にわたって収集した。ＴＲＥＸ１がサイレンシングされた腫瘍は、親Ｂ１６Ｆ１０腫瘍よりも著しく小さい体積で提示された（図２）。
試験終了後、１９日目に腫瘍を採取し、単一細胞懸濁液に消化して、腫瘍に浸潤した免疫集団をフローサイトメトリーによる定量を可能にした。ＴＲＥＸ１ノックアウトＢ１６Ｆ１０腫瘍は、腫瘍浸潤ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の数の増加、並びに形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）の増加を反映する、全体的な免疫細胞の有意な増加を示すことが見出された（図３）。ｐＤＣは、抗原特異的抗腫瘍免疫応答の誘導において中心的な役割を果たすことが知られている一方で、Ｔ細胞は、マウス及びヒトにおける抗腫瘍有効性の主要なエフェクターであることが知られている。したがって、ＴＲＥＸ１が欠損している腫瘍では免疫浸潤が大きく変化していることから、後者の腫瘍の成長の阻害が、少なくとも一部免疫媒介であることを示唆する。
ＴＲＥＸ１生化学アッセイ
化合物の効力を、対向する鎖上にフルオロフォアとクエンチャーのペアを有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイによって評価した。ｄｓＤＮＡの分解は、遊離フルオロフォアを放出して、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応バッファー（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ－２０、及び１００ｍＭのＭｇＣｌ２のいずれか）中の、Ｎ－末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ付き完全長ヒトＴＲＥＸ１（大腸菌で発現し、内部で精製）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中で１０点用量応答として様々な濃度の化合物（１５０ｎＬ）をすでに含んでいる３８４ウェルのＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に、添加した。これに７．５μＬのｄｓＤＮＡ基質（ストランド Ａ：５’ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；ストランド Ｂ：５’ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（ＩＤＴ））を、反応バッファーに添加した。最終濃度は、１．０％ ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応バッファー中の１５０ｐＭのＴＲＥＸ１、６０ｎＭのｄｓＤＮＡ基質であった。室温で２５分後、５μＬの停止バッファー（反応バッファーに２００ｍＭ ＥＤＴＡを加えたものと同じ）を添加することにより、反応をクエンチした。クエンチされた反応の最終濃度は、２０μＬの体積で１１２．５ｐＭのＴＲＥＸ１、４５ｎＭのＤＮＡ、及び５０ｍＭのＥＤＴＡであった。室温で５分間のインキュベーション後、プレートをレーザー供給されたＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、５７０ｎｍの光で励起した後、６１５ｎｍで蛍光を測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ又はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）のいずれかを使用して、非線形最小二乗の４パラメータフィットを使用し、停止バッファーを用いて事前にクエンチしたコントロールウェル（１００％阻害）及び阻害剤なしのコントロール（０％阻害）の、６１５ｎｍでの比率で測定された蛍光を比較して算出した。
ＴＲＥＸ２生化学アッセイ
化合物の効力を、対向する鎖上にフルオロフォアとクエンチャーのペアを有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイによって評価した。ｄｓＤＮＡの分解は、遊離フルオロフォアを放出して、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応バッファー（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ－２０、及び１００ｍＭのＭｇＣｌ２）中の、Ｎ－末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ付きヒトＴＲＥＸ２（残基Ｍ４４－Ａ２７９、Ｅ．ｃｏｌｉで発現し、社内で精製）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中で１０点用量応答として様々な濃度の化合物（１５０ｎＬ）をすでに含んでいる３８４ウェルのＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に、添加した。これに７．５μＬのｄｓＤＮＡ基質（ストランド Ａ：５’ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；ストランド Ｂ：５’ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（ＩＤＴ））を、反応バッファーに添加した。最終濃度は、１．０％ ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応バッファー中の２．５ｎＭのＴＲＥＸ２、６０ｎＭのｄｓＤＮＡ基質であった。室温で２５分後、５μＬの停止バッファー（反応バッファーに２００ｍＭ ＥＤＴＡを加えたものと同じ）を添加することにより、反応をクエンチした。クエンチされた反応混合物の最終濃度は、２０μＬの体積で１．８７５ｐＭのＴＲＥＸ２、４５ｎＭのＤＮＡ、及び５０ｍＭのＥＤＴＡであった。室温で５分間のインキュベーション後、プレートをレーザー供給されたＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、５７０ｎｍの光で励起した後、６１５ｎｍで蛍光を測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ又はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）のいずれかを使用して、非線形最小二乗の４パラメータフィットを使用し、停止バッファーを用いて事前にクエンチしたコントロールウェル（１００％阻害）及び阻害剤なしのコントロール（０％阻害）の、６１５ｎｍでの比率で測定された蛍光を比較して算出した。
結果を表１０に示す。ＴＲＥＸ１ ＥＣ５０：Ａ≦０．１μＭ、Ｂ＝０．１～１μＭ、Ｃ＝１～１０μＭ、Ｄ＞１０μＭ。ＴＲＥＸ２ ＥＣ５０：Ａ＜１μＭ、Ｂ＝１～１０μＭ、Ｃ＝１０～１００μＭ、Ｄ＞１００μＭ。
Figure 2023527379000128
Figure 2023527379000129
Figure 2023527379000130
Figure 2023527379000131
Figure 2023527379000132
Figure 2023527379000133
Figure 2023527379000134
いくつかの実施形態を説明してきたが、我々の基本的な実施例を修正して、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲が、一例として提示されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されるであろう。
本出願を通じて引用される全ての参考資料（参考文献、発行特許、公開特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。他が定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者に一般的に知られる意味と一致する。

Claims (55)

  1. 式Ｉを有する化合物、
    Figure 2023527379000135
     又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｒ２が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、５～７員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、各々、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
    Ｒ３が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－ＮＲｂＲｃ、又はＣＮであり、
    Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＳＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｃ、及び－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮｃＲｄであり、
    環Ａが、窒素含有５～７員ヘテロアリールであり、
    Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、オキソ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ＣＮ、－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ３Ｈ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｅＲｆｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｅ、－ＳＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ３Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＣ（Ｏ）ＮｅＲｆ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｅＲｆ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）ＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄｂＣ（Ｓ）Ｒｅ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳＲｄ、５～７員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、各々、Ｒ７から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆが、各々独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、又はオキソであり、
    ｍ及びｎが、各々独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｐが、０又は１である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲａ、５～７員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、各々、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
    Ｒ３が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はＣＮであり、
    ｍ及びｎが、各々独立して、０、１、又は２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３が、ハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が、ハロ又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はＣＦ３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３が、フルオロ、クロロ、又はＣＦ３である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が、式ＩＩ：
    Figure 2023527379000136
     又はその薬学的に許容される塩のものである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、水素又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、式ＩＩＩ：
    Figure 2023527379000137
     又はその薬学的に許容される塩のものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ又はＣＮである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４が、クロロ、メチル、又はメトキシである、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４が、ハロである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ４が、クロロである、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. ｍが、０、１、又は２である、請求項１及び３～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. ｍが、０又は１である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記化合物が、式ＩＶ：
    Figure 2023527379000138
     又はその薬学的に許容される塩のものである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピラゾリルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 環Ａが、ピリジルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、式Ｖ：
    Figure 2023527379000139
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ５が、環Ａの接続点に対してパラ位にある、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ５が、ハロ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲｂ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、５～６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、Ｒ７から選択される１～３個の基で任意に置換されている、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ５が、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はピラゾリルであり、前記ピラゾリルが、ヒドロキシで任意に置換されている、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. ｎが、０、１、又は２である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. ｎが、２である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  26. 対象におけるＴＲＥＸ１の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  27. 前記疾患が、がんである、請求項２６に記載の方法。
  28. 対象におけるＴＲＥＸ１の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の式ＶＩを有する化合物、
    Figure 2023527379000140
     又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、
    Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａが、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、－ＮＲｂ１Ｒｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、－ＳＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、－ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、－ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）ＯＲｃ１、及び－ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎｃ１Ｒｄ１であり、
    Ｒ３ａが、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、５～７員ヘテロアリール、又は５～７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、各々、Ｒ７ａから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
    環Ａが、ヘテロアリールであり、
    Ｒ６ａが、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、オキソ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ＣＮ、－ＮＲｄ１Ｒｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１ＳＯ３Ｈ、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｓ）ＯＲｅ１、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｎｅ１Ｒｆ１、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｓ）ＮＲｅ１Ｒｆｃ１、－ＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｆ１、－Ｃ（Ｓ）Ｒｄ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｄ１、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲｄ１Ｒｅ１、－ＮＲｄ１Ｃ（Ｓ）Ｒｅ１、－ＳＲｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄ１Ｒｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄ１ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｒｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄ１ＳＯ３Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ１ 、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｃ（Ｓ）ＯＲｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｎｅ１Ｒｆ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｃ（Ｓ）ＮＲｅ１Ｒｆ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｄ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ１Ｒｆ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）Ｒｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）ＯＲｄ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｓ）ＮＲｄ１Ｒｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）Ｒｅ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＳＲｄ１、５～７員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、各々、Ｒ８ａから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
    Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、及びＲｆ１が、各々独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ７ａ及びＲ８ａが、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、又はオキソであり、
    ｍ１、ｎ１、及びｐ１が、各々独立して、０、１、２、又は３である、方法。
  29. Ｒ３ａが、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲａ、５～７員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、各々、Ｒ７ａから選択される１～３個の基で任意に置換されており、ｍ１、ｎ１、及びｐ１が、各々独立して、０、１、又は２である、請求項２８に記載の方法。
  30. Ｒ１ａが、ハロである、請求項２８又は２９に記載の方法。
  31. 前記化合物が、式ＶＩＩ：
    Figure 2023527379000141
     又はその薬学的に許容される塩のものである、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. Ｒ２ａが、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. Ｒ２ａが、ハロである、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記化合物が、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2023527379000142
     又はその薬学的に許容される塩のものである、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記化合物が、式ＩＸ：
    Figure 2023527379000143
     又はその薬学的に許容される塩のものである、請求項２８～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. Ｒ４ａが、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. Ｒ４ａが、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はＣＦ３である、請求項３６に記載の方法。
  38. Ｒ４ａが、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又はハロである、請求項２８～３６のいずれか一項に記載の方法。
  39. Ｒ４ａが、フルオロ、クロロ、又はＣＦ３である、請求項３８に記載の方法。
  40. Ｒ３ａが、水素又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項２８～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記化合物が、式Ｘ：
    Figure 2023527379000144
     又はその薬学的に許容される塩のものである、請求項２８～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. Ｒ５ａが、ハロ又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである、請求項２８～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. Ｒ５ａが、クロロ、メチル、又はメトキシである、請求項２８～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. Ｒ５ａが、ハロである、請求項２８～４２のいずれか一項に記載の方法。
  45. Ｒ５ａが、クロロである、請求項４４に記載の方法。
  46. ｍ１が、０、１又は２である、請求項２８及び３０～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 環Ａが、５～７員ヘテロアリールである、請求項２８～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 環Ａが、窒素含有５～７員ヘテロアリールである、請求項２８～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピラダジニル、ピラジニル、又はピラゾリルである、請求項２８～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 環Ａが、ピリジルである、請求項２８～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記化合物が、式ＸＩ：
    Figure 2023527379000145
     又はその薬学的に許容される塩のものである、請求項２８～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. Ｒ６ａが、ハロ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－ＮＲｂ１Ｒｃ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲｂ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｂ１、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、５～６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、Ｒ７ａから選択される１～３個の基で任意に置換されている、請求項２８～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. Ｒ６ａが、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はピラゾリルであり、前記ピラゾリルが、ヒドロキシで任意に置換されている、請求項２８～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. ｎ１が、０、１又は２である、請求項２８～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. ｎ１が、０又は１である、請求項２８～５４のいずれか一項に記載の方法。
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