JP2023524106A - Ｔｒｅｘ１のモジュレーター - Google Patents

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Abstract

ＴＲＥＸ１に関連する様々な状態の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び組成物が提供される。TIFF2023524106000039.tif4568

Description

関連出願
本出願は、２０２０年５月１日出願の米国仮出願第６３／０１８，８０８号の優先権の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
潜在的な免疫療法は、非自己の先天性免疫系認識に関連するがんに対して必要であり、潜在的な危険を検出し保護する。がん細胞は、正常な細胞と抗原的に異なり、ウイルス感染と同様に免疫系に警告するために危険シグナルを発する。損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）及び病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を含むこれらのシグナルは、先天性免疫系を更に活性化し、種々の脅威から宿主を保護する（Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１２，２，１６８）。
異所的に発現された一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）及び二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）は、公知のＰＡＭＰ及び／又はＤＡＭＰであり、これらは、核酸センサーである環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）によって認識されている（Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７８，５１５－５１８）。細胞質ＤＮＡを感知すると、ｃＧＡＳは、インターフェロン遺伝子のＥＲ膜貫通アダプタータンパク質刺激因子（ＳＴＩＮＧ）の強力な第２のメッセンジャー及び活性化因子である環状ジヌクレオチド２’，３’－ｃＧＡＭＰの生成を触媒する（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１３，３，１３５５－１３６１）。ＳＴＩＮＧ活性化は、ＴＢＫ１を介してＩＲＦ３のリン酸化を引き起こし、Ｉ型インターフェロン産生及びインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）の活性化につながり、これは先天性免疫の活性化及び適応免疫の開始の前提条件である。したがって、Ｉ型インターフェロンの産生は、先天性免疫と適応免疫との間の重要な橋渡しを構成する（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３，３４１，９０３－９０６）。
過剰のＩ型ＩＦＮは、宿主に有害であり、自己免疫を誘導する可能性があるため、Ｉ型ＩＦＮを介した免疫活性化を抑制する負のフィードバック機構が存在する。３つのプライム修復エキソヌクレアーゼＩ（ＴＲＥＸ１）は、異所的に発現されたｓｓＤＮＡ及びｄｓＤＮＡの除去を担う３’－５’ＤＮＡエキソヌクレアーゼであり、したがって、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路（ＰＮＡＳ２０１５，１１２，５１１７－５１２２）の主要なリプレッサーである。
Ｉ型インターフェロン及び下流の炎症促進性サイトカイン応答は、免疫応答の発達及びそれらの有効性に重要である。Ｉ型インターフェロンは、樹状細胞及びマクロファージがＴ細胞に抗原を取り込む、処理する、提示する、及び交差提示する能力と、ＣＤ４０、ＣＤ８０及びＣＤ８６などの共刺激分子のアップレギュレーションを誘発することでＴ細胞を刺激する能力との両方を高める（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１１，２０８，２００５－２０１６）。Ｉ型インターフェロンはまた、自身の受容体に結合し、適応免疫に関与する細胞の活性化に寄与するインターフェロン応答性遺伝子を活性化する（ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２０１５，１６，２０２－２１２）。
治療的観点から、Ｉ型インターフェロン及びＩ型インターフェロン産生を誘導することができる化合物は、ヒトがんの治療に使用する可能性がある（Ｎａｔ．Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，１５，４０５－４１４）。インターフェロンは、ヒト腫瘍細胞の増殖を直接阻害することができる。加えて、Ｉ型インターフェロンは、先天性免疫系及び適応免疫系の両方からの細胞の活性化を誘発することによって、抗腫瘍免疫を増強することができる。重要なことに、ＰＤ－１ブロックの抗腫瘍活性は、既存の腫瘍内Ｔ細胞を必要とする。Ｉ型ＩＦＮ誘導療法は、冷たい腫瘍を熱に変え、それによって自発的な抗腫瘍免疫を誘発することによって、抗ＰＤ－１療法に応答する患者のプールを拡大するとともに、抗ＰＤ１療法の有効性を高める可能性を有する。
ヒト及びマウス遺伝学的研究は、ＴＲＥＸ１阻害が全身送達経路に適応可能であってよく、したがって、ＴＲＥＸ１阻害化合物が、抗腫瘍療法景観において重要な役割を果たし得ることを示唆する。ＴＲＥＸ１は、放射線治療に応答するがん細胞の限られた免疫原性に関する重要な決定因子である［Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１７，２７（８），５４３－４；Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１７，８，１５６１８］。ＴＲＥＸ１は、遺伝毒性ストレスによって誘導され、抗がん剤に対する神経膠腫及び黒色腫細胞の保護に関与する［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２０１３，１８３３，１８３２－４３］。ＳＴＡＣＴ－ＴＲＥＸ１療法は、複数のマウスがんモデルにおいて堅牢な抗腫瘍有効性を示す［Ｇｌｉｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｏｓｔｅｒ Ｐ２３５，３３ｒｄ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，Ｎｏｖ．７－１１，２０１８］。（ＴＲＥＸ１）発現は、インビトロでの子宮頸がん細胞の増殖及びインビボでの疾患進行と相関する［Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ １０１９，９，３５１］。腫瘍学以外にも、ＩＦＮ経路のアゴニストが抗ウイルス療法に有用であることも支持されており、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＩＦＮ経路の刺激及びＩＳＧのアップレギュレーションを介して、Ｂ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス自然免疫応答を誘導し［Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１５，５９：１２７３－１２８１］、ＴＲＥＸ１は、ＨＩＶ １型に対する自然免疫応答を阻害する［Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０，１１（１１），１００５］。
本明細書では、式Ｉを有する化合物、
Figure 2023524106000002
 並びにその薬学的に許容される塩及び組成物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書に記載されている通りである。開示される化合物及び組成物は、ＴＲＥＸ１を調節し、例えばがんの治療などの様々な治療用途に有用である。
１．化合物の概要
第１の実施形態では、本明細書では、式Ｉの化合物、
Figure 2023524106000003
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は３～４員シクロアルキルであり、
Ｒ２が、水素又はフェニルで任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、上記フェニルが、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換され、
環Ａ及び環Ｂが、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６が、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＯＲｂ、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ、フェニル、－ＣＮ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｇ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｇ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｇ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｅ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｄ、－ＯＲｅ、－ＳＲｅ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲｅ、－ＮＲｅＲｆ、４～６員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、
ｉ）Ｒ３及びＲ４の上記フェニルが、それぞれ独立して、Ｒｇから選択される１又は２個の基で任意選択的に置換され、
ｉｉ）Ｒ３及びＲ４の上記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルが、それぞれ独立して、ＯＲｈ、－ＮＲｊＲｋ、フェニル、及び５～６員ヘテロアリールから選択される１又は２個の基で任意選択的に置換され、
ｉｉ）Ｒ３及びＲ４の上記４～７員ヘテロシクリル及び４～６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、Ｒｍから選択される１又は２個の基で任意選択的に置換され、
ｉｖ）Ｒ３及びＲ４の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルについて列挙された任意選択による置換基の上記フェニル及び５～６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、Ｒｇから選択される１又は２個の基で任意選択的に置換され、
ｘが、０、１、又は２であり、
ｍ及びｎが、それぞれ独立して、０～３の整数であり、
Ｒ５が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＮＲａＲｂ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（４～７員ヘテロシクリル）、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（５～７員ヘテロアリール）、フェニル、５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、又は４～７員ヘテロシクリルであり、上記フェニル、５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、又は４～７員ヘテロシクリルの各出現が、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意選択的に独立して置換され、ただし、Ｒ５が、任意選択的に置換されたイソオキサゾリルではなく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆが、それぞれ独立して、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、フェニル、３～４員シクロアルキル、４～６員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、
ｉ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆの上記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルが、フェニル、－ＯＲｈ、及び－ＮＲｊＲｋから選択される１又は２個の基で任意選択的に置換され、
ｉｉ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆの上記フェニル、４～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクリルが、それぞれ、Ｒｇから選択される１又は２個の基で任意選択的に独立して置換され、
ｉｉｉ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆの上記４～７員ヘテロシクリルが、＝Ｏで更に任意選択的に置換され、
Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、及びＲｍが、それぞれ独立して、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、フェニル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルフェニル、３～４員シクロアルキル、４～６員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、及びＲｋの上記４～７員ヘテロシクリルが、＝Ｏで更に任意選択的に置換されている、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
２．定義
複数の結合点を有し得る化学基を説明するために関連して使用される場合、ハイフン（－）は、それが定義される変数へのその基の結合点を指定する。例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ及び－ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲａは、この基の結合点が窒素原子上で生じることを意味する。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子を指す。
「アルキル」という用語は、単独で、又は「ハロアルキル」などのより大きい部分の一部として使用されるとき、飽和直鎖状若しくは分岐状一価炭化水素基を意味する。
用語「アルケニル」は、単独で又はより大きい部分の一部として使用される場合、１つ又は２つの二重結合を有する直鎖状又は分岐状一価炭化水素基を意味する。
「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルで表される、酸素結合原子を介して結合したアルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロキシ、及びブトキシを含む。
用語「ハロアルキル」は、モノ、ポリ、及びペルハロアルキル基を含み、ハロゲンは、独立して、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される。
「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して別の部分に結合したハロアルキル基、例えば、－ＯＣＨＦ２又は－ＯＣＦ３などである。
「アリール」という用語は、別途指定されない限り、合計６～１０員を有する芳香族炭素環系を指す。特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル及びナフチルを含むがこれらに限定されない、芳香族環系を指す。指定される場合、アリール基上の任意選択による置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、アリールが結合する位置を含むことが理解されるであろう。
単独で又はより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１２員（例えば４～６員）の芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、サイズが許す限り、単環式又は二環式であり得る。単環式ヘテロアリールは、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどを含む。二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール環が１個以上のアリール又はヘテロアリール環に縮合された基を含む。非限定的な例としては、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。指定される場合、ヘテロアリール基上の任意選択による置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、ヘテロアリールが結合する位置を含むことが理解されるであろう。
「シクロアルキル」という用語は、別途指定されない限り、３～１０個の炭素環原子を有する飽和環状炭化水素を指す。単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。指定される場合、シクロアルキル基上の任意選択による置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、シクロアルキルが結合する位置を含むことが理解されるであろう。
用語「シクロアルケニル」は、別途指定されない限り、３～１０個の炭素原子を有する部分飽和環状炭化水素を指す。シクロアルケニル基としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。指定される場合、シクロアルケニル基上の任意選択による置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、シクロアルケニルが結合する位置を含むことが理解されるであろう。
開示される化合物は、様々な立体異性の形態で存在する。立体異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対であり、最も一般的には、これはキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子が含まれているためである。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーは、２個以上の不斉置換炭素原子を含む立体異性体である。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」とは、等モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さず、すなわち、偏光平面を回転させない。
開示される化合物の立体化学が構造によって命名又は描写される場合、命名又は描写される立体異性体は、他の全ての立体異性体と比較して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％純粋である。他の全ての立体異性体に対して純粋な重量％は、１つの立体異性体の重量の、他の立体異性体の重量に対する比率である。単一のエナンチオマーが構造によって命名又は描写される場合、描写又は命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％光学的に純粋である。光学純度重量パーセントは、エナンチオマーの重量にその光学異性体の重量を加えたものに対するエナンチオマーの重量の比率をいう。
開示される化合物が立体化学を示すことなく構造によって命名又は描写され、その化合物が１つのキラル中心を有する場合、その名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の１つのエナンチオマー、その化合物のラセミ混合物、又はその対応する光学異性体と比較して１つのエナンチオマーが濃縮された混合物を包含することを理解されたい。
「ＴＲＥＸ１」という用語は、ヒトにおいてＴＲＥＸ１遺伝子によってコードされる酵素である、３つのプライム修復エキソヌクレアーゼ１（ｔｈｒｅｅ ｐｒｉｍｅ ｒｅｐａｉｒ ｅｘｏｎｕｃｌｅａｓｅ １）又はＤＮＡ修復エキソヌクレアーゼ１を指す。Ｍａｚｕｒ ＤＪ，Ｐｅｒｒｉｎｏ ＦＷ（Ａｕｇ １９９９）．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＲＥＸ１ ａｎｄ ＴＲＥＸ２ ｃＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｍａｍｍａｌｉａｎ ３’－－＞５’ｅｘｏｎｕｃｌｅａｓｅｓ”．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７４（２８）：１９６５５－６０．ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．２７４．２８．１９６５５．ＰＭＩＤ １０３９１９０４、Ｈｏｓｓ Ｍ，Ｒｏｂｉｎｓ Ｐ，Ｎａｖｅｎ ＴＪ，Ｐａｐｐｉｎ ＤＪ，Ｓｇｏｕｒｏｓ Ｊ，Ｌｉｎｄａｈｌ Ｔ（Ａｕｇ １９９９）．“Ａ ｈｕｍａｎ ＤＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＤｎａＱ／ＭｕｔＤ ｐｒｏｔｅｉｎ”．ＥＭＢＯ Ｊ．１８（１３）：３８６８－７５．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｅｍｂｏｊ／１８．１３．３８６８．ＰＭＣ １１７１４６３．ＰＭＩＤ １０３９３２０１。この遺伝子は、ヒト細胞における主要な３’→５’ＤＮＡエキソヌクレアーゼをコードする。タンパク質は、ヒトＤＮＡポリメラーゼのプルーフリーディング機能を果たし得る非処理性エキソヌクレアーゼである。これはまた、ＳＥＴ複合体の構成要素であり、グランザイムＡ媒介細胞死の間、ニックＤＮＡの３’末端を急速に分解するように作用する。機能的ＴＲＥＸ１を欠く細胞は、内因性一本鎖ＤＮＡ基質の慢性ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化及び核外蓄積を示す。ＴＲＥＸ１タンパク質は、通常、異常な複製中間体のプロセシングから生成された一本鎖ＤＮＡポリヌクレオチド種に作用すると思われる。ＴＲＥＸ１のこの作用は、ＤＮＡ損傷チェックポイントシグナル伝達を減弱させ、病理学的免疫活性化を防止する。ＴＲＥＸ１は、細胞内因性抗ウイルス監視の機能として内因性レトロエレメントの逆転写一本鎖ＤＮＡを代謝し、強力なＩ型ＩＦＮ応答をもたらす。ＴＲＥＸ１は、ＨＩＶ－１が細胞質内のウイルスｃＤＮＡを分解することによって細胞質感知を回避するのに役立つ。
「ＴＲＥＸ２」という用語は、３つのプライム修復エキソヌクレアーゼ２を指し、ヒトにおいてＴＲＥＸ２遺伝子によってコードされる酵素である。この遺伝子は、３’から５’のエキソヌクレアーゼ活性を有する核タンパク質をコードする。このコードされたタンパク質は、二本鎖ＤＮＡ切断修復に関与し、ＤＮＡポリメラーゼデルタと相互作用し得る。この活性を有する酵素は、ＤＮＡ複製、修復、及び組換えに関与する。ＴＲＥＸ２は、主にケラチノサイトで発現され、ＵＶＢ誘導性ＤＮＡ損傷に対する表皮応答に寄与する３’－エキソヌクレアーゼである。ＴＲＥＸ２の生化学的特性及び構造的特性は、同一ではないが、ＴＲＥＸ１と同様である。２つのタンパク質は、二量体構造を共有し、ほぼ同一のｋｃａｔ値で、インビトロでｓｓＤＮＡ及びｄｓＤＮＡ基質を処理することができる。しかしながら、酵素動態、構造ドメイン、及び細胞下分布に関連するいくつかの特徴は、ＴＲＥＸ２をＴＲＥＸ１と区別する。ＴＲＥＸ２は、ＴＲＥＸ１と比較してインビトロでＤＮＡ基質に対する１０倍低い親和性を示す。ＴＲＥＸ１とは対照的に、ＴＲＥＸ２は、タンパク質－タンパク質相互作用を媒介することができるＣＯＯＨ末端ドメインを欠いている。ＴＲＥＸ２は、細胞質及び核の両方に局在しているが、ＴＲＥＸ１は、小胞体に見出され、グランザイムＡ媒介性細胞死の間又はＤＮＡ損傷の後に核に動員される。
「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用されてもよく、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、生物活性又はプロセスのベースライン活性の減少を含む。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるような疾患又は障害、又はその１つ以上の症状の逆転、軽減、発症の遅延、又は進行の阻害を指す。いくつかの態様では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に施され得、すなわち、治療的治療であり得る。他の態様では、治療は、症状がない場合に施され得る。例えば、治療は、（例えば、症状の歴史に照らして、及び／又は特定の生物への曝露、又は他の感受性因子に照らして）症状の発症前に感受性のある個体に投与され得、すなわち、予防的治療であり得る。症状が解消した後、例えば、再発を遅らせるために、治療を継続することもできる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、又はビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロタミン硫酸塩等の、飽和植物脂肪酸、水、塩、又は電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬における使用に関して、本明細書に記載される化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩形態としては、薬学的に許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩が挙げられる。本明細書に記載される化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸）及び有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸）の塩が挙げられる。本教示の化合物は、カルボン酸などの酸性基とともに、薬学的に許容される塩基とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な薬学的に許容される塩基性塩としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が挙げられる。第四級アンモニウム基を有する化合物はまた、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、過塩素酸塩などの対アニオンを含む。このような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩が挙げられる。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、対象の所望の又は有益な生物学的又は医学的応答を誘発する本明細書に記載の化合物の量、例えば、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を指す。
３．化合物
第２の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、
Figure 2023524106000004
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式Ｉに関して上述される通りである。
第３の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物、
Figure 2023524106000005
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式Ｉに関して上述される通りである。
第４の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物、
Figure 2023524106000006
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式Ｉに関して上述される通りである。
第５の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物のＲ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、式中、変数は、式Ｉに関して上述される通りである。
第６の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物、
Figure 2023524106000007
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式Ｉに関して上述される通りである。
第７の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶの化合物中のＲ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、式中、変数は、式Ｉ又は第５の実施形態に関して上述される通りである。
第８の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物、
Figure 2023524106000008
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式Ｉに関して上述される通りである。
第９の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のＲ３及びＲ４は、独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ及びＣＮから選択され、式中、変数は、式Ｉ又は第５若しくは第７の実施形態に関して上述される通りである。
第１０の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のＲ３は、ハロであり、式中、変数は、式Ｉ又は第５、第７、若しくは第９の実施形態に関して上述される通りである。あるいは、第１０の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のＲ３は、クロロであり、式中、変数は、式Ｉ又は第５、第７、若しくは第９の実施形態に関して上述される通りである。
第１１の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のｍは、０又は１であり、式中、変数は、式Ｉ又は第５、第７、第９、若しくは第１０の実施形態に関して上述される通りである。
第１２の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のｎは、０であり、式中、変数は、式Ｉ又は第５、第７、第９、第１０、若しくは第１１の実施形態に関して上述される通りである。
第１３の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のＲ５は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、４～７員ヘテロシクリルであり、上記フェニル、５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、又は４～７員ヘテロシクリルの各出現は、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意選択的に独立して置換され、式中、変数は、式Ｉ又は第５、第７、第９、第１０、第１１、若しくは第１２の実施形態に関して上述される通りである。あるいは、第１３の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のＲ５は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ５）アルケニル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル（Ｃ４～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４～Ｃ６）シクロアルケニル、又は４～６員ヘテロシクリルであり、上記フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４～Ｃ６）シクロアルケニル、又は４～６員ヘテロシクリルの各出現は、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意選択的に独立して置換され、式中、変数は、上記式Ｉ又は第５、第７、第９、第１０、第１１、若しくは第１２の実施形態に関して上述される通りである。別の代替案では、第１３の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のＲ５は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ５）アルケニル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルシクロプロピル、シクロブチル、ペンテニル、シクロブチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾール又はテトラゾリルであり、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロブチル、フェニリジル、ピリミジル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジル、ピラゾリル、及びテトラゾリルの各出現は、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意選択的に独立して置換され、式中、変数は、式Ｉ又は第５、第７、第９、第１０、第１１、若しくは第１２の実施形態に関して上述される通りである。別の代替案では、第１３の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のＲ５は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾール、又はテトラゾリルであり、それらの各々が、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意選択的に独立して置換され、式中、変数は、式Ｉ又は第５、第７、第９、第１０、第１１、若しくは第１２の実施形態に関して上述される通りである。
第１４の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のＲ６は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＯＲｂ、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲｅ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｇ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｇ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｇ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｅ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ、－ＯＲｅ、－ＳＲｅ、又は－ＮＲｅＲｆであり、式中、変数は、式Ｉ又は第５、第７、第９、第１０、第１１、第１２、若しくは第１３の実施形態に関して上述される通りである。
第１５の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、及びＲｇは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又はハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、式中、変数は、式Ｉ又は第５、第７、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、若しくは第１４の実施形態に関して上述される通りである。
第１６の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩの化合物中のＲ６は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル又はハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、式中、変数は、式Ｉ又は第５、第７、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、若しくは第１５の実施形態に関して上述される通りである。
開示される実施形態のいずれか１つに含まれる、本明細書に記載の化合物の一態様では、Ｒ５は、任意選択的に置換されたイソオキサゾール－４－イルではない。
式Ｉを有する化合物は、実施例に更に開示され、本開示に含まれる。その薬学的に許容される塩及び中性形態が含まれる。
４．使用、製剤、及び投与
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、ＴＲＥＸ１の活性を調節するのに有用である。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物及び薬学的組成物は、活性ＴＲＥＸ１を阻害する。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物及び薬学的組成物は、ＴＲＥＸ１機能に関連する障害の治療において有用である。したがって、ＴＲＥＸ１機能に関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。ＴＲＥＸ１機能に関連する障害を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に記載される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の使用も提供される。ＴＲＥＸ１に関連する障害の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も提供される。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物及び薬学的組成物は、がんの治療において有用である。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物及び薬学的組成物によって治療されるがんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、多発性黒色腫、脳がん、ＣＮＳがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、及び乳がんから選択される。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物及び薬学的組成物によって治療されるがんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、及び黒色腫から選択される。
ある特定の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。本明細書に記載の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、腟的に、又は埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技法を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内に投与される。本明細書に記載の薬学的組成物の無菌注射可能な形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当該技術分野で既知の技術に従い、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤化され得る。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、経口投与される。
いずれの特定の患者の特定の用量及び治療レジメンも、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療する医師の判断、並びに治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろう。組成物中の本明細書に記載される化合物の量は、薬学的組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
例示
化学合成
以下に続く代表的な例は、本開示を例示するのに役立つことが意図され、本発明の範囲を限定するように意図されることも、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきでもない。
使用される一般的な出発材料は、別途記載がない限り、商業的供給源から得られたか、又は他の実施例で調製された。
以下の略語は示される意味を有する。
Ａｃ＝アセチル、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＡｃＯアセテート、ＢＯＣ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、ＤＣＣ＝１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン、ＤＩ＝脱イオン化、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＰＡ＝ジイソプロピルアミン、ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロイルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基としても知られる、ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ＝ジメチルホルアミド、ＤＭＰ＝デス・マーチン・ペルヨージナン、ＤＰＰＡ＝ジフェニルリン酸アジド、ＤＰＰＰ＝１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、Ｄｔｂｂｐｙ＝４，４’－ジ－／ｅ／７－ブチル－２，２’－ジピリジル、ＥＤＣ又はＥＤＣＩ＝１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸、四ナトリウム塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＦＡＢ＝高速原子衝撃、ＦＭＯＣ＝９－フルオレニルメトキシカルボニル、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホラミド、ＨＡＴＵ＝（９－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＯＡｔ＝１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール又は３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析、ＫＨＭＤＳ＝ヘキサメチルイサザンカリウム、ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン、ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、ＭＭＰＰ＝マグネシウムモノペルオキシフスレート六水和物、Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル、ＭｓＯ＝メタンフルフォネート＝メシレート、ＭＴＢＥ＝メチルｔ－ブチルエーテル、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮＭＭ＝４－メチルモルホリン、ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロイジノン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム、ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート、Ｐｈ＝フェニル、ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸塩、ｐＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、ｒ．ｔ．／ＲＴ＝室温、ｒａｃ．＝ラセミ体、Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－三酸化物、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド。
反応の進行を、しばしばＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳによって監視した。ＬＣ－ＭＳを、以下の方法のうちの１つを用いて記録した。
Figure 2023524106000009
Figure 2023524106000010
Figure 2023524106000011
Figure 2023524106000012
Figure 2023524106000013
Figure 2023524106000014
別途記載がない限り、ＮＭＲは、参照として使用される溶媒ピークを有するＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００又は５００ＭＨｚ分光計、又は内部参照として使用されるＴＭＳピークを有するＢｒｕｋｅｒ ３００又は４００ＭＨｚ分光計で室温で記録した。
本明細書に記載される化合物は、以下の方法及びスキームを使用して調製され得る。別段の定めがない限り、使用される全ての出発物質は市販されている。
Figure 2023524106000015
方法１は、文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００６，８，１３４３－１３５０）の手順に従って調製された２－クロロ－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸エチルから出発する２－（ベンズヒドリル（メチル）アミノ）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸エチルの合成のための２ステップのプロトコルである。
Figure 2023524106000016
方法２は、方法１で調製した２－（ベンズヒドリル（メチル）アミノ）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸エチルから出発するヒドロキシピリミジン類似体の調製のための２ステップのプロトコルである。この方法は、アルキルアミンに適用される。
Figure 2023524106000017
方法３は、方法１で調製した２－（ベンズヒドリル（メチル）アミノ）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸エチルから出発するヒドロキシピリミジン類似体の調製のための３ステップのプロトコルである。方法３は、ヘテロアリールアミンを含むアリールアミンに適用される。
以下に続く代表的な例は、本開示を例示するのに役立つことが意図され、本発明の範囲を限定することを意図するものでも、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきでもない。
Figure 2023524106000018
方法１、ステップ１。２－（ベンズヒドリルアミノ）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸エチル：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２－クロロ－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボン酸エチル（４．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の５０℃撹拌溶液に、ジフェニルメタンアミン（４．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）部分を徐々に添加した。６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物を黄色の固体として得た（５．２ｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋１］．
Figure 2023524106000019
方法１、ステップ２。２－（ベンズヒドリル（メチル）アミノ）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸エチル：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－［（ジフェニルメチル）アミノ］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボン酸エチル（４．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（４．６ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）部分を徐々に添加した。４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。次いで、有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。得られた粗物質を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（４：１ アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、黄色固体として所望の生成物を得た（３．１ｇ、収率６６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋１］．
Figure 2023524106000020
方法２、ステップ１。２－（ベンズヒドリル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２－［（ジフェニルメチル）（メチル）アミノ］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボン酸エチル（２．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体臭化リチウム（６．４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（１：１ アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去し、所望の生成物をオフホワイト色の固体（１ｇ、収率５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９ Ｈｚ，４Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．３［Ｍ＋１］．
Figure 2023524106000021
方法２、ステップ２。２－（ベンズヒドリル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－１－メチル－Ｎ－（２－メチルアリル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：マイクロ波バイアルに、２－［（ジフェニルメチル）（メチル）アミノ］－５－ヒドロキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸エチル（３０ｍｇ、７６．２μｍｏｌ）及び２－メチルプロパ－２－エン－１－アミン（６２．１ｍｇ、８７４μｍｏｌ）を充填した。次いで、この混合物をＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解し、反応容器を密封し、１００℃に加熱した。一晩撹拌した後、所望の生成物の形成をＬＣＭＳによって観察した。次いで、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物を得た（１８．３４ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９ Ｈｚ，４Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2023524106000022
Figure 2023524106000023
Figure 2023524106000024
Figure 2023524106000025
方法３、ステップ１。２－（ベンズヒドリル（メチル）アミノ）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－［（ジフェニルメチル）（メチル）アミノ］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボン酸エチル（１．５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２６４．４８ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び水（５．００ｍＬ）を添加した。この得られた混合物を室温で６時間撹拌した。完了時に、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ６に戻した。次いで、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を真空中で濃縮することにより、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（１．４ｇ、収率９８％）。
Figure 2023524106000026
方法３、ステップ１。２－（ベンズヒドリル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－１－メチル－６－オキソ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［（ジフェニルメチル）（メチル）アミノ］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸（１８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈａｔｕ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．０２６ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）、続いてピリジン－２－アミン（４．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、その時点で、所望のアミドへの完全な変換がＬＣＭＳによって観察された。臭化リチウム（４３．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び水（０．１０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を７０℃に加熱し、ＬＣＭＳによって監視した。温度で４時間撹拌した後、追加の臭化リチウム（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で一晩撹拌し続けた。ＬＣＭＳによって観察されるように、所望の生成物に完全に変換されたときに、反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、食塩水で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗反応物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、次いで真空中で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（６．３ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，５Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１９－７．０４（ｍ，３Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）
Figure 2023524106000027
Figure 2023524106000028
Figure 2023524106000029
Figure 2023524106000030
生化学アッセイ
１．腫瘍細胞におけるＴＲＥＸ１のサイレンシング
細胞質ＤＮＡの感知時のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路の活性化、及びその後のＩ型ＩＦＮの産生は、腫瘍細胞及び先天性免疫細胞、特に樹状細胞の両方で生じ得る。ＴＲＥＸ１が、ＳＴＩＮＧアゴニストによるＩ型ＩＦＮの活性化時に、免疫媒介性拒絶反応を受ける、十分に記載された冷たい同系腫瘍モデルによるＩ型ＩＦＮの産生をチェックし続けるかどうかを評価するために、ＴＲＥＸ１を、ＣＲＩＳＰＲを使用してＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞でノックダウンした（図１Ａ）。腫瘍細胞のＤＮＡトランスフェクションを介した細胞質ＤＮＡの蓄積は、親腫瘍細胞と比較してＴＲＥＸ１ノックアウトＢ１６Ｆ１０細胞によるＩＦＮβ産生の約５倍の増加をもたらし、ＴＲＥＸ１が、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞におけるｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路の活性化を減弱させたことを実証した（図１Ｂ）。
２．インビボにおけるＴＲＥＸ１－コンピテント及び欠損Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞の増殖
インビボにおけるＴＲＥＸ１－コンピテント及び欠損Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞の増殖を評価した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、３０万個の親又はＴＲＥＸ１ノックアウトＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞を右脇腹に皮下接種した。体重を週に２回、腫瘍測定を週に２～３回、腫瘍が測定可能になった時点から開始し、研究の残りの期間にわたって収集した。ＴＲＥＸ１がサイレンシングされた腫瘍は、親Ｂ１６Ｆ１０腫瘍よりも著しく小さい体積で提示された（図２）。
試験終了時、１９日目に腫瘍を採取し、単一細胞懸濁液に消化して、腫瘍に浸潤した免疫集団をフローサイトメトリーによる定量を可能にした。ＴＲＥＸ１ノックアウトＢ１６Ｆ１０腫瘍は、腫瘍浸潤ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の数の増加、並びに形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）の増加を反映する、全体的な免疫細胞の有意な増加を示すことが見出された（図３）。ｐＤＣは、抗原特異的抗腫瘍免疫応答の誘導において中心的な役割を果たすことが知られている一方で、Ｔ細胞は、マウス及びヒトにおける抗腫瘍有効性の主要なエフェクターであることが知られている。したがって、ＴＲＥＸ１が欠損している腫瘍では免疫浸潤が大きく変化していることから、後者の腫瘍の成長の阻害が、少なくとも一部免疫媒介であることを示唆する。
ＴＲＥＸ１生化学アッセイ
化合物の効力を、対向する鎖上にフルオロフォアとクエンチャーのペアを有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイによって評価した。ｄｓＤＮＡの分解は、遊離フルオロフォアを放出して、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応バッファー（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ－２０、及び１００ｍＭ ＭｇＣｌ２）中のＮ－末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖ標識された完全長ヒトＴＲＥＸ１（大腸菌で発現し、内部で精製）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中で１０点用量応答として様々な濃度の化合物（１５０ｎＬ）をすでに含む３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に添加した。これに、反応バッファー中の７．５μＬのｄｓＤＮＡ基質（鎖Ａ：５’ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；鎖Ｂ：５’ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を添加した。最終濃度は、１．０％ ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応バッファー中の１５０ｐＭのＴＲＥＸ１、６０ｎＭのｄｓＤＮＡ基質であった。室温で２５分後、５μＬの停止バッファー（反応バッファーに２００ｍＭ ＥＤＴＡを加えたものと同じ）を添加することにより、反応をクエンチした。クエンチされた反応の最終濃度は、２０μＬの体積で１１２．５ｐＭのＴＲＥＸ１、４５ｎＭのＤＮＡ、及び５０ｍＭのＥＤＴＡであった。室温で５分間のインキュベーション後、プレートをレーザー供給されたＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、５７０ｎｍの光で励起した後、６１５ｎｍで蛍光を測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ又はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）のいずれかを使用して、非線形最小二乗の４パラメータフィットを使用し、停止バッファーを用いて事前にクエンチした対照ウェル（１００％阻害）及び阻害剤なしの対照（０％阻害）の、６１５ｎｍでの比率で測定された蛍光を比較して算出した。
ＴＲＥＸ２生化学アッセイ
化合物の効力を、対向する鎖上にフルオロフォアとクエンチャーのペアを有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイによって評価した。ｄｓＤＮＡの分解は、遊離フルオロフォアを放出して、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応バッファー（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ－２０、及び１００ｍＭのＭｇＣｌ２のいずれか）中の、Ｎ－末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ付きヒトＴＲＥＸ２（残基Ｍ４４－Ａ２７９、大腸菌で発現し、内部で精製）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中で１０点用量応答として様々な濃度の化合物（１５０ｎＬ）をすでに含んでいる３８４ウェルのＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に添加した。これに、反応バッファー中の７．５μＬのｄｓＤＮＡ基質（鎖Ａ：５’ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’鎖Ｂ：５’ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（ＩＤＴ））を添加した。最終濃度は、１．０％ ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応バッファー中の２．５ｎＭのＴＲＥＸ２、６０ｎＭのｄｓＤＮＡ基質であった。室温で２５分後、５μＬの停止バッファー（反応バッファーに２００ｍＭ ＥＤＴＡを加えたものと同じ）を添加することにより、反応をクエンチした。クエンチされた反応混合物の最終濃度は、２０μＬの体積で１．８７５ｐＭのＴＲＥＸ２、４５ｎＭのＤＮＡ、及び５０ｍＭのＥＤＴＡであった。室温で５分間のインキュベーション後、プレートをレーザー供給されたＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、５７０ｎｍの光で励起した後、６１５ｎｍで蛍光を測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ又はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）のいずれかを使用して、非線形最小二乗の４パラメータフィットを使用し、停止バッファーを用いて事前にクエンチした対照ウェル（１００％阻害）及び阻害剤なしの対照（０％阻害）の、６１５ｎｍでの比率で測定された蛍光を比較して算出した。
結果を表１に示す。ＴＲＥＸ１ ＩＣ５０：Ａ≦０．１μＭ、Ｂ＝０．１～１μＭ、Ｃ＝１～１０μＭ、Ｄ≧１０μＭ。ＴＲＥＸ２ ＩＣ５０：Ａ≦１μＭ、Ｂ＝１～１０μＭ、Ｃ＝１０～１００μＭ、Ｄ≧１００μＭ。
Figure 2023524106000031
Figure 2023524106000032
いくつかの実施形態を説明してきたが、我々の基本的な実施例を修正して、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲が、一例として提示されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されるであろう。
本出願全体を通して引用される、全ての参考物（参照文献、発行された特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願を含む）の内容は、参照によりそれらの全体が明示的に本明細書に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者に一般的に知られる意味と一致する。

Claims (23)

  1. 式Ｉを有する化合物、
    Figure 2023524106000033
     又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は３～４員シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、水素又はフェニルで任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、前記フェニルが、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換され、
    環Ａ及び環Ｂが、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
    Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６が、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＯＲｂ、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ、フェニル、－ＣＮ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｇ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｇ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｇ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｅ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｄ、－ＯＲｅ、－ＳＲｅ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯＲｅ、－ＮＲｅＲｆ、４～６員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、
    ｉ）Ｒ３及びＲ４の前記フェニルが、それぞれ独立して、Ｒｇから選択される１又は２個の基で任意選択的に置換され、
    ｉｉ）Ｒ３及びＲ４の前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルが、それぞれ独立して、ＯＲｈ、－ＮＲｊＲｋ、フェニル、及び５～６員ヘテロアリールから選択される１又は２個の基で任意選択的に置換され、
    ｉｉ）Ｒ３及びＲ４の前記４～７員ヘテロシクリル及び４～６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、Ｒｍから選択される１又は２個の基で任意選択的に置換され、
    ｉｖ）Ｒ３及びＲ４の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルについて列挙された任意選択による前記置換基の前記フェニル及び５～６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、Ｒｇから選択される１又は２個の基で任意選択的に置換され、
    ｘが、０、１、又は２であり、
    ｍ及びｎが、それぞれ独立して、０～３の整数であり、
    Ｒ５が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＮＲａＲｂ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（４～７員ヘテロシクリル）、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（５～７員ヘテロアリール）、フェニル、５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、又は４～７員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、又は４～７員ヘテロシクリルの各出現が、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意選択的に独立して置換され、ただし、Ｒ５が、任意選択的に置換されたイソオキサゾリルではなく、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆが、それぞれ独立して、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、フェニル、３～４員シクロアルキル、４～６員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、
    ｉ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆの前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルが、フェニル、－ＯＲｈ、及び－ＮＲｊＲｋから選択される１又は２個の基で任意選択的に置換され、
    ｉｉ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆの前記フェニル、４～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクリルが、それぞれ、Ｒｇから選択される１又は２個の基で任意選択的に独立して置換され、
    ｉｉｉ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆの前記４～７員ヘテロシクリルが、＝Ｏで更に任意選択的に置換され、
    Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、及びＲｍが、それぞれ独立して、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、フェニル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルフェニル、３～４員シクロアルキル、４～６員ヘテロアリール、又は４～７員ヘテロシクリルであり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、及びＲｋの前記４～７員ヘテロシクリルが、＝Ｏで更に任意選択的に置換されている、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物、
    Figure 2023524106000034
     又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、式ＩＩＩの化合物である、請求項１若しくは２に記載の化合物、
    Figure 2023524106000035
     又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式ＩＶの化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023524106000036
     又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、式Ｖの化合物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023524106000037
     又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物が、式ＶＩの化合物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023524106000038
     又はその薬学的に許容される塩。
  9. 各Ｒ３及びＲ４が、独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ、及びＣＮから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３が、ハロである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３が、クロロである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. ｍが、０又は１である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. ｎが、０である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ５が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、４～７員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルケニル、又は４～７員ヘテロシクリルの各出現が、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意選択的に独立して置換されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ５が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ５）アルケニル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル（Ｃ４～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４～Ｃ６）シクロアルケニル、又は４～６員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４～Ｃ６）シクロアルケニル、又は４～６員ヘテロシクリルの各出現が、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意選択的に独立して置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ５が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ５）アルケニル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロブチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾール、又はテトラゾリルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロブチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾール、及びテトラゾリルの各々が、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意選択的に独立して置換されている、請求項１～１５いずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ５が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾール又はテトラゾリルであり、それらの各々が、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意選択的に独立して置換されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ６が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＯＲｂ、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲｅ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｇ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｇ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｇ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｅ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ、－ＯＲｅ、－ＳＲｅ、又は－ＮＲｅＲｆである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、及びＲｇが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ６が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル又はハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  22. 対象においてＴＲＥＸ１の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  23. 前記疾患が、がんである、請求項２２に記載の方法。
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