JP2022530988A - Ｔｒｅｘ１のモジュレーター - Google Patents

Abstract

ＴＲＥＸ１に関連する様々な状態の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物が提供される。TIFF2022530988000065.tif2448

Description

関連出願
本出願は、２０１９年５月２日に出願された米国仮特許出願公開第６２／８４２，１４９号に対する優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

潜在的な免疫療法は、非自己の先天性免疫系認識に関連するがんに対して必要であり、潜在的な危険を検出し保護する。がん細胞は、正常な細胞と抗原的に異なり、ウイルス感染と同様に免疫系に警告するために危険シグナルを発する。損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）および病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を含むこれらのシグナルは、先天性免疫系をさらに活性化し、種々の脅威から宿主を保護する（Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１２，２，１６８）。

異所的に発現された一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）および二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）は、公知のＰＡＭＰおよび／またはＤＡＭＰであり、これらは、核酸センサーである環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）によって認識されている（Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７８，５１５－５１８）。細胞質ＤＮＡを感知すると、ｃＧＡＳは、インターフェロン遺伝子のＥＲ膜貫通アダプタータンパク質刺激因子（ＳＴＩＮＧ）の強力な第２のメッセンジャーおよび活性化因子である環状ジヌクレオチド２’，３’－ｃＧＡＭＰの生成を触媒する（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１３，３，１３５５－１３６１）。ＳＴＩＮＧ活性化は、ＴＢＫ１を介してＩＲＦ３のリン酸化を引き起こし、Ｉ型インターフェロン産生およびインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）の活性化につながり、これは先天性免疫の活性化および適応免疫の開始の前提条件である。したがって、Ｉ型インターフェロンの産生は、先天性免疫と適応免疫との間の重要な橋渡しを構成する（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３，３４１，９０３－９０６）。

過剰のＩ型ＩＦＮは、宿主に有害であり、自己免疫を誘導する可能性があるため、Ｉ型ＩＦＮを介した免疫活性化を抑制する負のフィードバック機構が存在する。３つのプライム修復エキソヌクレアーゼＩ（ＴＲＥＸ１）は、異所的に発現されたｓｓＤＮＡおよびｄｓＤＮＡの除去を担う３’－５’ＤＮＡエキソヌクレアーゼであり、したがって、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路（ＰＮＡＳ２０１５，１１２，５１１７－５１２２）の主要なリプレッサーである。

Ｉ型インターフェロンおよび下流の炎症促進性サイトカイン応答は、免疫応答の発達およびそれらの有効性に重要である。Ｉ型インターフェロンは、樹状細胞およびマクロファージがＴ細胞に抗原を取り込む、処理する、提示する、および交差提示する能力と、ＣＤ４０、ＣＤ８０およびＣＤ８６などの共刺激分子のアップレギュレーションを誘発することでＴ細胞を刺激する能力との両方を高める（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１１，２０８，２００５－２０１６）。Ｉ型インターフェロンはまた、自身の受容体に結合し、適応免疫に関与する細胞の活性化に寄与するインターフェロン応答性遺伝子を活性化する（ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２０１５，１６，２０２－２１２）。

治療的観点から、Ｉ型インターフェロンおよびＩ型インターフェロン産生を誘導することができる化合物は、ヒトがんの治療に使用する可能性がある（Ｎａｔ．Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，１５，４０５－４１４）。インターフェロンは、ヒト腫瘍細胞の増殖を直接阻害することができる。加えて、Ｉ型インターフェロンは、先天性免疫系および適応免疫系の両方からの細胞の活性化を誘発することによって、抗腫瘍免疫を増強することができる。重要なことに、ＰＤ－１ブロックの抗腫瘍活性は、既存の腫瘍内Ｔ細胞を必要とする。Ｉ型ＩＦＮ誘導療法は、冷たい腫瘍を熱に変え、それによって自発的な抗腫瘍免疫を誘発することによって、抗ＰＤ－１療法に応答する患者のプールを拡大するとともに、抗ＰＤ１療法の有効性を高める可能性を有する。

強力なＩ型インターフェロン応答を誘導する現在開発中の療法は、許容可能な治療指数を達成するために局所投与または腫瘍内投与を必要とする。したがって、Ｉ型ＩＦＮ誘導療法の利点を末梢治療可能な病変を有しない患者に拡大するために、全身送達および低毒性を有する新規薬剤の必要性が依然として存在する。ヒトおよびマウス遺伝学的研究は、ＴＲＥＸ１阻害が全身送達経路に適応可能であってよく、したがって、ＴＲＥＸ１阻害化合物が、抗腫瘍療法景観において重要な役割を果たし得ることを示唆する。ＴＲＥＸ１は、放射線治療に応答するがん細胞の限られた免疫原性に関する重要な決定因子である［Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１７，２７（８），５４３－４；Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１７，８，１５６１８］。ＴＲＥＸ１は、遺伝毒性ストレスによって誘導され、抗がん剤に対する神経膠腫および黒色腫細胞の保護に関与する［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２０１３，１８３３，１８３２－４３］。ＳＴＡＣＴ－ＴＲＥＸ１療法は、複数のマウスがんモデルにおいて堅牢な抗腫瘍有効性を示す［Ｇｌｉｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｏｓｔｅｒ Ｐ２３５，３３^ｒｄ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，Ｎｏｖ．７－１１，２０１８］。

本明細書では、式Ｉを有する化合物、

ならびにその薬学的に許容される塩および組成物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ、ｑ、ｐ、およびｔは、本明細書に記載のとおりである）を提供する。開示される化合物および組成物は、モジュレートＴＲＥＸ１のモジュレートすることにおいて有用であり、例えば、がんの治療などの様々な治療用途において有用である。

ＣＲＩＳＰＲを使用したＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞におけるＴＲＥＸ１のノックダウン実験の結果を示す。 Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞におけるｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路の活性化を減弱させたＴＲＥＸ１を示す。 ＴＲＥＸをサイレンシングした腫瘍が、親Ｂ１６Ｆ１０腫瘍と比較して小さい体積を有したことを示す。 ＴＲＥＸ１ノックアウトＢ１６Ｆ１０腫瘍が、全体的な免疫細胞において顕著な増加を表したことを示す。これは、腫瘍浸潤ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞、ならびに形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）の数の増加を反映した。

１．化合物の一般的な説明
第１の実施形態では、本明細書では、式Ｉの化合物、

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、ピペリジンに対してメタまたはパラ位でフルオロ置換され、
Ｘは、独立して、ＮまたはＣであり、
環Ａは、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、当該６員ヘテロアリールは、Ｒ^１によってピペリジンに対してメタ位で置換され、
Ｒ^１が、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、または－ＳＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、当該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々が、Ｒ^６から選択される１～４個の基で任意に置換され、
Ｒ^２が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、または－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃであり、
各Ｒ^３が、存在する場合、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^４が、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、または－ＳＲ^ｃであり、当該ヘテロアリールが、Ｒ^５から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ^５が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、および－ＳＲ^ｃから選択され、
Ｒ^６が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、および－ＳＲ^ｃから選択され、
各Ｒ^ａが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
各Ｒ^ｂが、独立して、水素であるか、またはフェニル、ヘテロアリール、ＯＲ^ｃ、および－ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される、１もしくは２個の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１～４個の基で任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
ｐが、０、１、または２であり、
ｔが、０、１、または２であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ただし、式Ｉの化合物が、１－（２－アミノ－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール、（Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（６－（（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（２－メチル－６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，５，６－トリメチルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール、１－（２－アミノ－５－エチルピリミジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－メチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、または４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－メチル－６－モルホリノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩でないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

第２の実施形態では、本明細書では、１）式Ｉの化合物と、

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、ピペリジンに対してメタまたはパラ位でフルオロ置換され、
Ｘは、独立して、ＮまたはＣであり、
環Ａは、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、当該６員ヘテロアリールは、Ｒ^１によってピペリジンに対してメタ位で置換され、
Ｒ^１が、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、または－ＳＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、当該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々が、Ｒ^６から選択される１～４個の基で任意に置換され、
Ｒ^２が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、または－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃであり、
各Ｒ^３が、存在する場合、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^４が、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、または－ＳＲ^ｃであり、当該ヘテロアリールが、Ｒ^５から選択される１～３個の基で任意に置換され、
Ｒ^５が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、および－ＳＲ^ｃから選択され、
Ｒ^６が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、および－ＳＲ^ｃから選択され、
各Ｒ^ａが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
各Ｒ^ｂが、独立して、水素であるか、またはフェニル、ヘテロアリール、ＯＲ^ｃ、および－ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される、１もしくは２個の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１～４個の基で任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
ｐが、０、１、または２であり、
ｔが、０、１、または２であり、
ｑが、０、１、または２である、化合物またはその薬学的に許容される塩と、
２）薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物を提供する。

２．定義
複数の結合点を有し得る化学基を説明するために関連して使用される場合、ハイフン（－）は、それが定義される変数へのその基の結合点を指定する。例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａおよび－ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ^ａは、この基の結合点が窒素原子上で生じることを意味する。

「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子を指す。

「アルキル」という用語は、単独で、または「ハロアルキル」などのより大きい部分の一部として使用されるとき、飽和直鎖もしくは分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。特に明記しない限り、アルキル基は、典型的には、１～４個の炭素原子、すなわち、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルを有する。

「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルで表される、酸素結合原子を介して結合されるアルキルラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロキシ、およびブトキシを含む。

「ハロアルキル」という用語は、モノ、ポリ、およびペルハロアルキル基を含み、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から独立して選択される。

「ハロアルコキシ」は、例えば、これらに限定されないが、－ＯＣＨＣＦ_２または－ＯＣＦ_３などの酸素原子を介して別の部分に結合したハロアルキル基である。

単独で、またはより大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１２員（例えば、５～７員または５～６員）の芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。単環式ヘテロアリールは、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどを含む。二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール環が１個以上のアリールまたはヘテロアリール環に縮合された基を含む。非限定的な例としては、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。指定される場合、ヘテロアリール基上の任意の置換基は、任意の置換可能な位置に存在してもよく、例えば、ヘテロアリールが結合する位置を含むことが理解されるであろう。

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１２員（例えば、４～７員または４～６員）の飽和または部分不飽和複素環を意味する。単環式、二環式（例えば、架橋、縮合、またはスピロ二環式環）、または三環式であり得る。ヘテロシクリル環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し得る。このような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキセタニル、アゼチジニルおよびテトラヒドロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリル」という用語は、例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカンなどの、別の不飽和複素環式ラジカルまたはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した不飽和複素環式ラジカルも含む。また、指定される場合、ヘテロシクリル基上の任意の置換基は、任意の置換可能な位置に存在してよく、例えば、ヘテロシクリルが結合する位置を含む（例えば、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されるヘテロシクリルの場合であってもよい）ことも理解されたい。

「スピロ」という用語は、１個の環原子（例えば、炭素）を共有する２つの環を指す。

「縮合」という用語は、２個の隣接する環原子を互いに共有する２つの環を指す。

「架橋された」という用語は、３個の環原子を互いに共有する２つの環を指す。

「ＴＲＥＸ１」という用語は、ヒトにおいてＴＲＥＸ１遺伝子によってコードされる酵素である、３つのプライム修復エキソヌクレアーゼ１またはＤＮＡ修復エキソヌクレアーゼ１を指す。Ｍａｚｕｒ ＤＪ、Ｐｅｒｒｉｎｏ ＦＷ（Ａｕｇ １９９９）．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＲＥＸ１ ａｎｄ ＴＲＥＸ２ ｃＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｍａｍｍａｌｉａｎ ３’－－＞５’ｅｘｏｎｕｃｌｅａｓｅｓ”．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７４（２８）：１９６５５－６０．ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．２７４．２８．１９６５５．ＰＭＩＤ １０３９１９０４；Ｈｏｓｓ Ｍ，Ｒｏｂｉｎｓ Ｐ，Ｎａｖｅｎ ＴＪ，Ｐａｐｐｉｎ ＤＪ，Ｓｇｏｕｒｏｓ Ｊ，Ｌｉｎｄａｈｌ Ｔ（Ａｕｇ １９９９）．“Ａ ｈｕｍａｎ ＤＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＤｎａＱ／ＭｕｔＤ ｐｒｏｔｅｉｎ”．ＥＭＢＯ Ｊ．１８（１３）：３８６８－７５．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｅｍｂｏｊ／１８．１３．３８６８．ＰＭＣ １１７１４６３．ＰＭＩＤ １０３９３２０１。この遺伝子は、ヒト細胞における主要な３’→５’ＤＮＡエキソヌクレアーゼをコードする。タンパク質は、ヒトＤＮＡポリメラーゼのプルーフリーディング機能を果たし得る非処理性エキソヌクレアーゼである。これはまた、ＳＥＴ複合体の構成要素であり、グランザイムＡ媒介細胞死の間、ニックＤＮＡの３’末端を急速に分解するように作用する。機能的ＴＲＥＸ１を欠く細胞は、内因性一本鎖ＤＮＡ基質の慢性ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化および核外蓄積を示す。ＴＲＥＸ１タンパク質は、通常、異常な複製中間体のプロセシングから生成された一本鎖ＤＮＡポリヌクレオチド種に作用すると思われる。ＴＲＥＸ１のこの作用は、ＤＮＡ損傷チェックポイントシグナル伝達を減弱させ、病理学的免疫活性化を防止する。ＴＲＥＸ１は、細胞内因性抗ウイルス監視の機能として内因性レトロエレメントの逆転写一本鎖ＤＮＡを代謝し、強力なＩ型ＩＦＮ応答をもたらす。ＴＲＥＸ１は、ＨＩＶ－１が細胞質内のウイルスｃＤＮＡを分解することによって細胞質感知を回避するのに役立つ。

「ＴＲＥＸ２」という用語は、３つのプライム修復エキソヌクレアーゼ２を指し、ヒトにおいてＴＲＥＸ２遺伝子によってコードされる酵素である。この遺伝子は、３’から５’のエキソヌクレアーゼ活性を有する核タンパク質をコードする。このコードされたタンパク質は、二本鎖ＤＮＡ切断修復に関与し、ＤＮＡポリメラーゼデルタと相互作用し得る。この活性を有する酵素は、ＤＮＡ複製、修復、および組換えに関与する。ＴＲＥＸ２は、主にケラチノサイトで発現され、ＵＶＢ誘導性ＤＮＡ損傷に対する表皮応答に寄与する３’－エキソヌクレアーゼである。ＴＲＥＸ２の生化学的特性および構造的特性は、同一ではないが、ＴＲＥＸ１と同様である。２つのタンパク質は、二量体構造を共有し、ほぼ同一のｋ_ｃａｔ値で、インビトロでｓｓＤＮＡおよびｄｓＤＮＡ基質を処理することができる。しかしながら、酵素動態、構造ドメイン、および細胞下分布に関連するいくつかの特徴は、ＴＲＥＸ２をＴＲＥＸ１と区別する。ＴＲＥＸ２は、ＴＲＥＸ１と比較してインビトロでＤＮＡ基質に対する１０倍低い親和性を示す。ＴＲＥＸ１とは対照的に、ＴＲＥＸ２は、タンパク質－タンパク質相互作用を媒介することができるＣＯＯＨ末端ドメインを欠いている。ＴＲＥＸ２は、細胞質および核の両方に局在しているが、ＴＲＥＸ１は、小胞体に見出され、グランザイムＡ媒介性細胞死の間またはＤＮＡ損傷の後に核に動員される。

「対象」および「患者」という用語は互換的に使用されてもよく、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。

「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の低下を含む。

本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるような疾患または障害、またはその１つ以上の症状の逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。いくつかの態様では、治療は、１つ以上の症状が発現した後、すなわち、治療的治療の後に投与され得る。他の態様では、治療は、症状がない場合に投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の履歴に照らして、および／または特定の生物への曝露に照らして、または他の感受性因子に照らして）感受性の高い個体に投与すること、すなわち、予防的治療であってもよい。症状が解消した後も、例えば再発を遅らせるために、治療を継続してもよい。

「薬学的に許容される担体」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質などの緩衝物質、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂肪を含むが、これらに限定されない。

医薬での使用に関して、本明細書に記載される化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩形態には、薬学的に許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩が含まれる。本明細書に記載の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩には、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、および硫酸）、ならびに有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸）の塩が含まれる。本教示の化合物は、カルボン酸などの酸性基とともに、薬学的に許容される塩基を有する薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な薬学的に許容される塩基性塩としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩およびカルシウム塩など）が挙げられる。四級アンモニウム基を有する化合物は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、過塩素酸塩などの対アニオンも含有する。そのような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩が挙げられる。

「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象の所望のまたは有益な生物学的または医学的応答を誘発する本明細書に記載の化合物の量、例えば、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を指す。

３．化合物
第３の実施形態では、式Ｉの化合物におけるｐは、１または２であり、残りの変数は、第１または第２の実施形態の式Ｉについて上述したとおりである。

第４の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１、第２、または第３の実施形態で上述したとおりである。

第５の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物、

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１、第２、または第３の実施形態で上述したとおりである。

第６の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物、

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１、第２、または第３の実施形態で上述したとおりである。

第７の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物におけるｐは、１であり、残りの変数は、第１、第２、または第３の実施形態で上述されるとおりである。

第８の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のＲ^３は、ハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、または第７の実施形態で上述したとおりである。あるいは、８つの実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中のＲ^３は、メチル、フルオロ、またはクロロであり、残りの変数は、第１、第２、第３、または第７の実施形態で上述されるとおりである。

第９の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の環Ａは、

から選択され、
Ｒ^１が、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、または－ＳＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、当該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々が、Ｒ^６から選択される１～２個の基で任意に置換され、残りの変数が、第１、第２、第３、第７、または第８の実施形態で上述されるとおりである。あるいは、第９の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物における環Ａは、

であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、または第８の実施形態で上述されるとおりである。第９の実施形態の一態様では、化合物は、４－（４－フルオロフェニル）－１－（２－メチル－６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オールではない。

第１０の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物におけるｑは、０または１であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、または第９の実施形態で上述されるとおりである。

第１１の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中のＲ^４は、５～６員のヘテロアリール、－ＣＯＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、当該５～６員のヘテロアリールは、Ｒ^５から選択される１または２個の基で任意に置換され、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、または第１０の実施形態で上述されるとおりである。あるいは、第１１の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中のＲ^４は、ピラゾリル、－ＣＯＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、当該ピラゾリルは、Ｒ^５から選択される１または２個の基で任意に置換され、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、または第１０の実施形態で上述されるとおりである。

第１２の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のＲ^５は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、または第１１の実施形態で上述されるとおりである。

第１３の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のＲ^１は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、または－ＣＯＯＲ^ｃであり、当該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ^６から選択される１～３個の基で任意に置換され、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態で上述されるとおりである。あるいは、第１３の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中のＲ^１は、フェニル、５～６員窒素含有ヘテロアリール、５～６員窒素含有ヘテロシクリル、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、または－ＣＯＯＲ^ｃであり、当該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々が、Ｒ^６から選択される１～３個の基で任意に置換され、残りの変数が、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態で上述されるとおりである。別の代替的実施形態（ａｎｏｔｈｅｒ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）では、第１３の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中のＲ^１は、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＲ^ｃ、－ＣＨ_２ＯＲ^ｃ、ＣＦ_３、オキソ、－ＣＯＯＲ^ｃ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピロリジニルであり、当該フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピロリジニルの各々が、Ｒ^６から選択される１～３個の基で任意に置換され、残りの変数は、上記の第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態で上述されるとおりである。

第１４の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中のＲ^６は、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、および－ＳＯ_２Ｒ^ｃから選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_６アルキルは、フェニルで任意に置換され、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、または第１３の実施形態で上述されるとおりである。あるいは、第１４の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中のＲ^６は、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、３～５員の単環式シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、および－ＳＯ_２Ｒ^ｃから選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、フェニルで任意に置換され、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、または第１３の実施形態で上述されるとおりである。別の代替的実施形態では、第１４の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中のＲ^６は、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_３、シクロプロピル、シアノ、ベンジル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、または－ＳＯ_２Ｒ^ｃから選択され、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、または第１３の実施形態で上述されるとおりである。

第１５の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中の各Ｒ^ａは、独立して、水素またはＣＨ_３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、または第１４の実施形態で上述されるとおりである。

第１６の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中の各Ｒ^ｂは、独立して、水素であるか、またはフェニル、窒素含有ヘテロアリール、ＯＲ^ｃ、もしくは－ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される１もしくは２個の基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリルを形成し、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、または第１５の実施形態で上述されるとおりである。あるいは、第１６の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中の各Ｒ^ｂは、独立して、水素であるか、またはフェニル、５員もしくは６員窒素含有ヘテロアリール、ＯＲ^ｃ、もしくは－ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される１もしくは２個の基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルで、任意に置換された５員もしくは６員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、または第１５の実施形態で上述されるとおりである。別の代替的実施形態では、第１６の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中の各Ｒ^ｂは、独立して、水素であるか、またはフェニル、ピリジニル、ＯＲ^ｃ、もしくは－ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される１もしくは２個の基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルで、任意に置換されたピペリジニルまたはピペラジニルを形成し、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、または第１５の実施形態で上述されるとおりである。

第１８の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物中の各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素またはＣＨ_３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態で上述されるとおりである。

化合物の具体例は、例示セクションに提供され、本明細書の第１７の実施形態の一部として含まれる。薬学的に許容される塩およびこれらの化合物の中性形態も含まれる。

４．使用、製剤化、および投与
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、ＴＲＥＸ１の活性を調節するのに有用である。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物および薬学的組成物は、活性ＴＲＥＸ１を阻害する。

いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物および薬学的組成物は、ＴＲＥＸ１機能に関連する障害の治療において有用である。したがって、ＴＲＥＸ１機能に関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または開示される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。ＴＲＥＸ１機能に関連する障害を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の使用も提供される。ＴＲＥＸ１に関連する障害の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も提供される。

いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物および薬学的組成物は、がんの治療において有用である。

いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物および薬学的組成物によって治療されるがんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、多発性黒色腫、脳がん、ＣＮＳがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、および乳がんから選択される。

いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物および薬学的組成物によって治療されるがんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および黒色腫から選択される。

ある特定の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。本明細書に記載の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、腟的に、または埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技法を含む。いくつかの実施形態では、この組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与される。本明細書に記載の薬学的組成物の無菌注射可能な形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技法に従って製剤化され得る。

いくつかの態様では、薬学的組成物は、経口投与される。

任意の特定の患者に対する特定の用量および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物併用、および治療する医師の判断、および特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存するであろう。組成物中の本明細書に記載される化合物の量は、薬学的組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。

実施例
開示される化合物の代表的な例は、以下の非限定的な方法、スキーム、および実施例で説明される。

使用される一般的な出発物質は、別段の記載がない限り、商業的な供給源から得られたか、または他の実施例において調製された。

以下の略語は、示された意味を有する。
Ａｃ＝アセチル、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＡｃＯアセテート、ＢＯＣ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エン、ＤＣＣ＝１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン、ＤＩ＝脱イオン化、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＰＡ＝ジイソプロピルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ、Ｎ－ジイソプロイルエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基としても知られる、ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＰ＝デス－マーチンペルヨージナン、ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ＤＰＰＰ＝１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、Ｄｔｂｂｐｙ＝４，４‘－ジ－／ｅ／７－ブチル－２，２‘－ジピリジル、ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸、四ナトリウム塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＦＡＢ＝高速原子衝撃、ＦＭＯＣ＝９－フルオレニルメトキシカルボニル、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、ＨＡＴＵ＝（９－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＯＡｔ＝１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールまたは３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析、ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン、ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン、ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、ＭＭＰＰ＝マグネシウムモノペルオキシフスレート六水和物、Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル、ＭｓＯ＝メタンフルフォネート＝メシレート、ＭＴＢＥ＝メチルｔ－ブチルエーテル、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮＭＭ＝４－メチルモルホリン、ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロイジノン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム、ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート、Ｐｈ＝フェニル、ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸塩、ｐＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、ｒ．ｔ．／ＲＴ＝室温、ｒａｃ．＝ラセミ、Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフラート、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド。

反応の進行を、ＴＬＣまたはＬＣ－ＭＳによってしばしば監視した。ＬＣ－ＭＳは、以下の方法のうちの１つを使用して記録した。

ＮＭＲは、特に明記しない限り、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００または５００ＭＨｚ分光計に、参照として使用される溶媒ピークを用いて、またはＢｒｕｋｅｒ ３００または４００ＭＨｚ分光計に、内部参照として使用されるＴＭＳピークを用いて、室温で記録した。

本明細書に記載の化合物は、以下の方法およびスキームを使用して調製され得る。特に明記しない限り、使用される全ての出発物質は、市販されている。

方法１は、２－クロロ－６－（ヘテロアリール－１－イル）ピラジンまたは２－クロロ－６－（アリール－１－イル）ピラジンからの１－（６－（ヘテロアリール－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－オンまたは１－（６－（アリール－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－オンの合成のための２ステップのプロトコルである。上記スキームは、置換ピラジンの合成を示すが、この方法論は、ピラジン以外の複素環を含有する化合物の合成にも適用され得る。これには、限定されないが、ピリミジン、ピリジン、およびピリダジンが含まれる。

方法２は、対応する臭化アリールの金属化、続いて１－ｂｏｃ－４－ピペリジノンとの反応から得られる、アリールリチウムまたはアリールマグネシウムハロゲン化物からの４－（アリール）ピペリジン－４－オールの合成のための２ステップのプロトコルである。

方法３は、２，６－ジクロロピラジンからの１－（６－（ヘテロアリール－１－イル）ピラジン－２－イル）－ピペリジン－４－オール、または１－（６－（アリール－１－イル）ピラジン－２－イル）－ピペリジン－４－オールの合成のための４ステップのプロトコルである。上記スキームは、置換ピラジンの合成を示すが、この方法論は、ピラジン以外の複素環を含有する化合物の合成にも適用され得る。これには、限定されないが、ピリミジン、ピリジン、およびピリダジンが含まれる。

方法４は、２，６－ジクロルピラジンから１－（６－（ヘテロアリール－１－イル）ピラジン－２－イル）－ピペリジン－４－オールまたは１－（６－（アリール－１－イル）ピラジン－２－イル）－ピペリジン－４－オールを合成するための２ステップのプロトコルである。上記スキームは、置換ピラジンの合成を示すが、この方法論は、ピラジン以外の複素環を含有する化合物の合成にも適用され得る。これには、限定されないが、ピリミジン、ピリジン、およびピリダジンが含まれる。

方法５は、６－クロロピラジン－２－カルボン酸からの６－（４－置換－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－ピラジン－２－カルボキサミドの合成のための２ステップのプロトコルである。上記スキームは、置換ピラジンの合成を示すが、この方法論は、ピラジン以外の複素環を含有する化合物の合成にも適用され得る。これには、限定されないが、ピリミジン、ピリジン、およびピリダジンが含まれる。

方法６は、１－（６－クロロピラジン－２－イル）－４－置換）ピペリジン－４－オールからの４－置換－１－（６－（４－置換－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの合成のためのプロトコルである。上記スキームは、置換ピラジンの合成を示すが、この方法論は、ピラジン以外の複素環を含有する化合物の合成にも適用され得る。これには、限定されないが、ピリミジン、ピリジン、およびピリダジンが含まれる。

方法７は、置換ピラジニルピペリジノールの合成のためのプロトコルである。上記スキームは、置換ピラジンの合成を示すが、この方法論は、ピラジン以外の複素環を含有する化合物の合成にも適用され得る。これには、限定されないが、ピリミジン、ピリジン、およびピリダジンが含まれる。

以下に続く代表的な例は、本開示を例示するのに役立つように意図され、本発明の範囲を限定するように意図されず、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきでもない。

方法１。１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－オン：１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．５６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン（１．８０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．７５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、９０℃まで１時間加熱した。反応を、室温に冷却し、酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機層を、さらに３回、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、この材料を、２０ｍＬのアセトンに溶解させ、２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで処理した。反応混合物を、５０℃に一晩加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、６Ｎ ＮａＯＨ溶液で、ｐＨを１２に調整した。生成物をＤＣＭで抽出した。残渣をＤＣＭ中に取り込み、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ８０ｇ シリカカートリッジ；ヘプタン中の０～７５％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１．４５ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋１］。

方法２。４－（３，４－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オール ＨＣｌ：－７８℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１，２－ジフルオロベンゼン（２．３７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ－ブチルリチウム（１３．１ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（１０ｍＬ）として添加した。混合物を、－７８℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチする前に、０℃に加温した。生成物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２０ｇ シリカカートリッジ；ヘプタン中の０～３５％ＥＡ）によって精製して、中間体であるｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートを濃い油（３．０５ｇ、４９％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｎａ］。

ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３．０５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）中に溶解し、ＬＣＭＳによって判定されるように反応が完了するまで混合物を撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体の表題化合物（２．３５ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４．１［Ｍ＋１］。

方法３、ステップ１。８－（６－クロロピラジン－２－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン：１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３．１５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロピラジン（２．９７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、５５℃で１６時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機層を、さらに３回、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ ８０ｇ シリカカートリッジ；ヘプタン中の０～６０％ＥＡ）によって精製して、表題化合物（４．５１ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋１］。

方法３、ステップ２。８－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン：８－（６－クロロピラジン－２－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．４３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｓ－ホス第３世代前触媒（９１．２ｍｇ、１１７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、脱気ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で混合し、その混合物を、窒素雰囲気下で５分間、２００℃に加熱した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで溶出するセライトパッドを用いて濾過した。溶出液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ ３：１ 酢酸エチル：ヘプタン中のＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物（１．０９ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋１］。

方法３、ステップ３。１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－オン：６Ｎ ＨＣｌ（３．００ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）中の８－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル］－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．０９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、アセトンを減圧下で除去した。６Ｎ ＮａＯＨ水溶液で、水溶液のｐＨを約１２に調整し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ３０ｇ シリカカートリッジ；０～１００％ ３：１ ＥＡ：ヘプタン中のＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物（７８０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋１］。
実施例１

１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－オール

方法３、ステップ４。１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－オール：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－［６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－オン（５０ｍｇ、２０５μｍｏｌ）の０℃溶液に、ブロモ（４－クロロフェニル）マグネシウム（４１０μＬ、４１０μｍｏｌ）を添加した。反応物を、１５分後に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ シリカカートリッジ；０～５０％ ３：１ 酢酸エチル：ヘプタン中のＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物（３９ｍｇ、５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４０～７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．５９～６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４２～３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０２～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋１］。

実施例１について記載されるのと同様の手順を使用して、表１の化合物を調製した。

方法４、ステップ１。１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オールおよび１－（４－クロロピリミジン－２－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール：４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール（４３１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５５５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中で混合し、５０℃で１６時間加熱した。反応物を、セライトを通して酢酸エチルで溶出して濾過し、溶出液を濃縮した。反応物を室温に冷却し、逆相クロマトグラフィーによって直接精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ ３０ｇ Ｃ１８カートリッジ、水中の５～９０％のＡＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）。２つの生成物を含有する画分を濃縮した。両方の画分からの残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。より速く溶出する異性体である１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オールを含有する画分は、カラムクロマトグラフィー後に不純物となった。熱いＤＣＭからの再結晶により、純粋な１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール（２７５ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋１］。逆相精製後、より遅く溶出する異性体１－（４－クロロピリミジン－２－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール（５４ｍｇ、９％）を純粋にした。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋１］。

方法４、ステップ１。１－（６－クロロピラジン－２－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール：４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール（２１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロピラジン（１４８ｍｇ、９９３μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中で混合し、４０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、逆相クロマトグラフィーによって直接精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ ３０ｇ Ｃ１８カートリッジ、水中の５～９０％のＡＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り込み、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋１］。
実施例７

４－（４－フルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－オール

方法４、ステップ２。４－（４－フルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－オール：脱気したジオキサン（０．４ｍＬ）および水（６０μＬ）を、再密封可能なスクリュートップ試験管中の、１－（６－クロロピラジン－２－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール（５０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、４８５μｍｏｌ）、Ｓ－ｐｈｏｓ第３世代前触媒（１２．６ｍｇ、１６．２μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１５７ｍｇ、４８５μｍｏｌ）の混合物に、添加した。試験管を密封し、その混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを用いて濾過した。溶出液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ シリカカートリッジ；０～７５％ ３：１ 酢酸エチル：ヘプタン中のＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６０～７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１８～７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．３０～３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．００～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋１］。

適切な出発物質を使用して、実施例７について記載されるものと同様の手順を使用して、表２の化合物を調製した。

方法５、ステップ１。６－（４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボン酸：６－クロロピラジン－２－カルボン酸（６３２ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール（１．１６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（６ｍＬ）中で混合し、８０℃で一晩撹拌した。混合物をフリット漏斗を用いて濾過し、溶液を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ６０ｇ Ｃ１８カートリッジ；水中５～４０％ ＡＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ）によって直接精製して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（６７５ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋１］。
実施例６４

６－（４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－フェネチルピラジン－２－カルボキサミド

方法５、ステップ２。６－（４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－フェネチルピラジン－２－カルボキサミド：６－［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］ピラジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２．４ｍｇ、１３８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、１５分間撹拌した。次いで、１－（ピリジン－２－イル）メタンアミン（４０．８ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８７．７μＬ、６３０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、６－［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］ピラジン－２－カルボキサミド（３７ｍｇ、７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６～８．５０（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５５～７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．０８（ｍ、７Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．５４～３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３５～３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋１］。

適切な出発物質を使用して、実施例６５について記載されるものと同様の手順を使用して、表３の化合物を調製した。

実施例７２

４－（４－フルオロフェニル）－１－（６－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－オール

方法６。４－（４－フルオロフェニル）－１－（６－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－オール：１－（６－クロロピラジン－２－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール（３１ｍｇ、１００μｍｏｌ）、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４９．２ｍｇ、６００μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６４．９ｍｇ、２００μｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３００μＬ）中で混合し、９０℃まで一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで３回洗浄した。有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残査をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ シリカカートリッジ；ヘプタン中０～６０％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３５～３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋１］。
実施例７３

１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－フェニルピペリジン－４－オール

方法７。１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－フェニルピペリジン－４－オール：４－フェニルピペリジン－４－オール（４２．１ｍｇ、２３８μｍｏｌ）、２－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン（３６ｍｇ、１９９μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５５．０ｍｇ、３９８μｍｏｌ）をＤＭＡ（５００μＬ）中で混合し、９０℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、逆相クロマトグラフィーによって直接精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ ３０ｇ Ｃ１８カートリッジ、水中の５～９０％ ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り込み、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２３．７ｍｇ，３７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋１］。

適切な出発物質を使用して、実施例７３について記載されるものと同様の手順を使用して、表４の化合物を調製した。

生化学アッセイ
１．腫瘍細胞におけるＴＲＥＸ１のサイレンシング
細胞質ＤＮＡの感知時のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路の活性化、およびその後のＩ型ＩＦＮの産生は、腫瘍細胞および先天性免疫細胞、特に樹状細胞の両方で生じ得る。ＴＲＥＸ１が、ＳＴＩＮＧアゴニストによるＩ型ＩＦＮの活性化時に、免疫媒介性拒絶反応を受ける、十分に記載された冷たい同系腫瘍モデルによるＩ型ＩＦＮの産生をチェックし続けるかどうかを評価するために、ＴＲＥＸ１を、ＣＲＩＳＰＲを使用してＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞でノックダウンした（図１Ａ）。腫瘍細胞のＤＮＡトランスフェクションを介した細胞質ＤＮＡの蓄積は、親腫瘍細胞と比較してＴＲＥＸ１ノックアウトＢ１６Ｆ１０細胞によるＩＦＮβ産生の約５倍の増加をもたらし、ＴＲＥＸ１が、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞におけるｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路の活性化を減弱させたことを実証した（図１Ｂ）。

２．インビボにおけるＴＲＥＸ１－コンピテントおよび欠損Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞の増殖
インビボにおけるＴＲＥＸ１－コンピテントおよび欠損Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞の増殖を評価した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、３０万個の親またはＴＲＥＸ１ノックアウトＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞を右脇腹に皮下接種した。体重を週に２回、腫瘍測定を週に２～３回、腫瘍が測定可能になった時点から開始し、研究の残りの期間にわたって収集した。ＴＲＥＸ１がサイレンシングされた腫瘍は、親Ｂ１６Ｆ１０腫瘍よりも著しく小さい体積で提示された（図２）。

試験終了後、１９日目に腫瘍を採取し、単一細胞懸濁液に消化して、腫瘍に浸潤した免疫集団をフローサイトメトリーによる定量を可能にした。ＴＲＥＸ１ノックアウトＢ１６Ｆ１０腫瘍は、腫瘍浸潤ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞の数の増加、ならびに形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）の増加を反映する、全体的な免疫細胞の有意な増加を示すことが見出された（図３）。ｐＤＣは、抗原特異的抗腫瘍免疫応答の誘導において中心的な役割を果たすことが知られている一方で、Ｔ細胞は、マウスおよびヒトにおける抗腫瘍有効性の主要なエフェクターであることが知られている。したがって、ＴＲＥＸ１が欠損している腫瘍では免疫浸潤が大きく変化していることから、後者の腫瘍の成長の阻害が、少なくとも一部免疫媒介であることを示唆する。

ＴＲＥＸ１生化学アッセイ
化合物の効力を、対向する鎖上にフルオロフォアとクエンチャーのペアを有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイによって評価した。ｄｓＤＮＡの分解は、遊離フルオロフォアを放出して、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応バッファー（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ－２０、および１００ｍＭのＭｇＣｌ_２のいずれか）中の、Ｎ－末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ付き完全長ヒトＴＲＥＸ１（大腸菌で発現し、内部で精製）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中で１０点用量応答として様々な濃度の化合物（１５０ｎＬ）をすでに含んでいる３８４ウェルのＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に、添加した。これに７．５μＬのｄｓＤＮＡ基質（Ｓｔｒａｎｄ Ａ：５’ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；Ｓｔｒａｎｄ Ｂ：５’ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製））を、反応バッファーに添加した。最終濃度は、１．０％ ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応バッファー中の１５０ｐＭのＴＲＥＸ１、６０ｎＭのｄｓＤＮＡ基質であった。室温で２５分後、５μＬの停止バッファー（反応バッファーに２００ｍＭ ＥＤＴＡを加えたものと同じ）を添加することにより、反応をクエンチした。クエンチされた反応の最終濃度は、２０μＬの体積で１１２．５ｐＭのＴＲＥＸ１、４５ｎＭのＤＮＡ、および５０ｍＭのＥＤＴＡであった。室温で５分間のインキュベーション後、プレートをレーザー供給されたＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、５７０ｎｍの光で励起した後、６１５ｎｍで蛍光を測定した。ＩＣ_５０値を、ＧｅｎｅｄａｔａまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）のいずれかを使用して、非線形最小二乗の４パラメータフィットを使用し、停止バッファーを用いて事前にクエンチしたコントロールウェル（１００％阻害）および阻害剤なしのコントロール（０％阻害）の、６１５ｎｍでの比率で測定された蛍光を比較して算出した。

ＴＲＥＸ２生化学アッセイ
化合物の効力を、対向する鎖上にフルオロフォアとクエンチャーのペアを有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイによって評価した。ｄｓＤＮＡの分解は、遊離フルオロフォアを放出して、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応バッファー（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ－２０、および１００ｍＭのＭｇＣｌ_２のいずれか）中の、Ｎ－末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ付きヒトＴＲＥＸ２（残基Ｍ４４－Ａ２７９、大腸菌で発現し、内部で精製）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中で１０点用量応答として様々な濃度の化合物（１５０ｎＬ）をすでに含んでいる３８４ウェルのＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に、添加した。これに７．５μＬのｄｓＤＮＡ基質（Ｓｔｒａｎｄ Ａ：５’ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；Ｓｔｒａｎｄ Ｂ：５’ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（ＩＤＴ））を、反応バッファーに添加した。最終濃度は、１．０％ ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応バッファー中の２．５ｎＭのＴＲＥＸ２、６０ｎＭのｄｓＤＮＡ基質であった。室温で２５分後、５μＬの停止バッファー（反応バッファーに２００ｍＭ ＥＤＴＡを加えたものと同じ）を添加することにより、反応をクエンチした。クエンチされた反応混合物の最終濃度は、２０μＬの体積で１．８７５ｐＭのＴＲＥＸ２、４５ｎＭのＤＮＡ、および５０ｍＭのＥＤＴＡであった。室温で５分間のインキュベーション後、プレートをレーザー供給されたＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、５７０ｎｍの光で励起した後、６１５ｎｍで蛍光を測定した。ＩＣ_５０値を、ＧｅｎｅｄａｔａまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）のいずれかを使用して、非線形最小二乗の４パラメータフィットを使用し、停止バッファーを用いて事前にクエンチしたコントロールウェル（１００％阻害）および阻害剤なしのコントロール（０％阻害）の、６１５ｎｍでの比率で測定された蛍光を比較して算出した。

結果を表５に示す。ＴＲＥＸ１ ＩＣ_５０：Ａ≦０．１μＭ、Ｂ＝０．１～１μＭ、Ｃ＝１～１０μＭ、Ｄ≧１０μＭ。ＴＲＥＸ２ ＩＣ_５０：Ａ≦１μＭ、Ｂ＝１～１０μＭ、Ｃ＝１０～１００μＭ、Ｄ≧１００μＭ。

いくつかの実施形態を説明してきたが、我々の基本的な例を修正して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表されてきた特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを理解されたい。

本出願を通して引用される全ての参考文献（参考文献、発行された特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。別途に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に知られている意味に付与される。

Claims (28)

1. 式Ｉを有する化合物、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
   Ｗは、ピペリジンに対してメタまたはパラ位でフルオロ置換され、
   Ｘは、独立して、ＮまたはＣであり、
   環Ａは、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、前記６員ヘテロアリールは、Ｒ^１によってピペリジンに対してメタ位で置換され、
   Ｒ^１が、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、または－ＳＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々が、Ｒ^６から選択される１～４個の基で任意に置換され、
   Ｒ^２が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、または－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃであり、
   各Ｒ^３が、存在する場合、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシであり、
   Ｒ^４が、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、または－ＳＲ^ｃであり、前記ヘテロアリールが、Ｒ^５から選択される１～３個の基で任意に置換され、
   Ｒ^５が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、および－ＳＲ^ｃから選択され、
   Ｒ^６が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、および－ＳＲ^ｃから選択され、
   各Ｒ^ａが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
   各Ｒ^ｂが、独立して、水素であるか、またはフェニル、ヘテロアリール、ＯＲ^ｃ、および－ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される、１もしくは２個の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１～４個の基で任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
   各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
   ｐが、０、１、または２であり、
   ｔが、０、１、または２であり、
   ｑが、０、１、または２であり、
   ただし、前記式Ｉの化合物が、１－（２－アミノ－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール、（Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（６－（（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（２－メチル－６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，５，６－トリメチルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール、１－（２－アミノ－５－エチルピリミジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－メチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、もしくは４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－メチル－６－モルホリノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩でないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
2. 薬学的組成物であって、
   １）式Ｉを有する化合物、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
   Ｗは、ピペリジンに対してメタまたはパラ位でフルオロ置換され、
   Ｘは、独立して、ＮまたはＣであり、
   環Ａは、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、前記６員ヘテロアリールは、Ｒ^１によってピペリジンに対してメタ位で置換され、
   Ｒ^１が、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、または－ＳＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々が、Ｒ^６から選択される１～４個の基で任意に置換され、
   Ｒ^２が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、または－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃであり、
   各Ｒ^３が、存在する場合、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシであり、
   Ｒ^４が、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、または－ＳＲ^ｃであり、前記ヘテロアリールが、Ｒ^５から選択される１～３個の基で任意に置換され、
   Ｒ^５が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、および－ＳＲ^ｃから選択され、
   Ｒ^６が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＲ^ｃ、および－ＳＲ^ｃから選択され、
   各Ｒ^ａが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
   各Ｒ^ｂが、独立して、水素であるか、またはフェニル、ヘテロアリール、ＯＲ^ｃ、および－ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される、１もしくは２個の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１～４個の基で任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
   各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
   ｐが、０、１、または２であり、
   ｔが、０、１、または２であり、
   ｑが、０、１、または２である、化合物またはその薬学的に許容される塩と、
   ２）薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
3. ｐが、１または２である、請求項１または２に記載の化合物または組成物。
4. 前記化合物が、式ＩＩの化合物、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
5. 前記化合物が、式ＩＩＩの化合物、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
6. 前記化合物が、式ＩＶの化合物、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
7. ｐが、１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
8. Ｒ^３が、ハロまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
9. Ｒ^３が、メチル、フルオロ、またはクロロである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
10. 環Ａが、
    

    

    から選択され、
    Ｒ^１が、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、または－ＳＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々が、Ｒ^６から選択される１～２個の基で任意に置換される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
11. 

    である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
12. ｑが、０または１である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
13. Ｒ^４が、５～６員のヘテロアリール、－ＣＯＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、前記５～６員のヘテロアリールが、Ｒ^５から選択される１または２個の基で任意に置換される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
14. Ｒ^４が、ピラゾリル、－ＣＯＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、前記ピラゾリルが、Ｒ^５から選択される１または２個の基で任意に置換される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
15. Ｒ^５が、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
16. Ｒ^１が、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、または－ＣＯＯＲ^ｃであり、前記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々が、Ｒ^６から選択される１～３個の基で任意に置換される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
17. Ｒ^１が、フェニル、５～６員窒素含有ヘテロアリール、５～６員窒素含有ヘテロシクリル、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、または－ＣＯＯＲ^ｃであり、前記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々が、Ｒ^６から選択される１～３個の基で任意に置換される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
18. Ｒ^１が、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＲ^ｃ、－ＣＨ_２ＯＲ^ｃ、ＣＦ_３、オキソ、－ＣＯＯＲ^ｃ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピロリジニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピロリジニルの各々が、Ｒ^６から選択される１～３個の基で任意に置換される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
19. Ｒ^６が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、および－ＳＯ_２Ｒ^ｃから選択され、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキルが、フェニルで任意に置換される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
20. Ｒ^６が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、３～５員の単環式シクロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、および－ＳＯ_２Ｒ^ｃから選択され、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキルが、フェニルで任意に置換される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
21. Ｒ^６が、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_３、シクロプロピル、シアノ、ベンジル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、または－ＳＯ_２Ｒ^ｃから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
22. 各Ｒ^ａが、独立して、水素またはＣＨ_３である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
23. 各Ｒ^ｂが、独立して、水素であるか、またはフェニル、窒素含有ヘテロアリール、ＯＲ^ｃ、もしくは－ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される１もしくは２個の基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで任意に置換された窒素含有ヘテロシクリルを形成する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
24. 各Ｒ^ｂが、独立して、水素であるか、または、フェニル、５もしくは６員窒素含有ヘテロアリール、ＯＲ^ｃ、もしくは－ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される１もしくは２個の基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルで任意に置換された５もしくは６員窒素含有ヘテロシクリルを形成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
25. 各Ｒ^ｂは、独立して、水素であるか、またはフェニル、ピリジニル、ＯＲ^ｃ、もしくは－ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される１もしくは２個の基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルで任意に置換されたピペリジニルまたはピペラジニルを形成する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
26. 各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、独立して、水素またはＣＨ_３である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
27. 対象におけるＴＲＥＸ１の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
28. 前記疾患は、がんである、請求項２７に記載の方法。
    

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