MX2011008546A - Derivados de 3-benzofuranil-indol-2-ona-3-acetamidopiperazinas sustituidos, su preparacion y su uso en terapeutica. - Google Patents
Derivados de 3-benzofuranil-indol-2-ona-3-acetamidopiperazinas sustituidos, su preparacion y su uso en terapeutica.Info
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Abstract
La presente invención tiene como objeto derivados de 3-benzofuranil-indol-2-ona-3-acetamidopiperazinas di-sustituidos de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y n son como se definen en la reivindicación 1, el procedimiento de preparación y uso terapéutica de tales compuestos.
Description
DERIVADOS DE 3-BENZOFURANIL-INDOL-2-ONA-3- ACETAMIDOPIPERAZINAS SUSTITUIDOS. SU PREPARACION Y
SU USO EN TERAPEUTICA
Campo de la Invención
La presente invención tiene como objeto derivados de 3-benzofuranil-indol-2-ona-3-acetamidopiperazinas sustituidos, su preparación y su uso en terapéutica.
Antecedentes de la Invención
La grelina es una hormona peptídica de 28 aminoácidos producida principalmente en el estómago mediante un proceso postraduccional después de la escisión de la preprogrelina (Kojima M, y colaboradores, Nature 1999; 402: 656-60). La grelina es un ligando endógeno del receptor hipofisario de secretagogos de hormona del crecimiento (GHSRIa).
El GHS-R está codificado por dos exones: el exón 1 codifica los dominios transmembrana (TM) 1-5 y el exón 2 codifica TM6 y 7 del receptor acoplado a la proteína G (GPCR).
Se han identificado los dos transcritos en la glándula pituitaria y el cerebro: uno codifica el GPCR completo (GHS-R1a) y el otro codifica un receptor truncado (GHS-R1b) en donde faltan TM6 y 7. Sólo el subtipo GHS-R1a es activado por la grelina y los miméticos de grelina. El GHS-R1b está presente en el hígado y otros tejidos periféricos, pero su función es desconocida (Smith R.G. y colaboradores, Trends in Endocrinology and Metabolism ,
2005, 16 No. 9).
Es un receptor de tipo rodopsina, con siete dominios transmembrana de la familia A acoplado a Gq/fosfolipasa C. El receptor de grelina puede acoplarse también a las rutas de Gs/proteína quinasa A en ciertos tejidos (Ueno, N. y colaboradores, Endocrinology, 2004, 145, 4176-4184; Kim, M.S. y colaboradores, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2004, 28: 1264-1271). De forma interesante, el receptor de grelina presenta la característica poco común de presentar una actividad constitutiva independiente del ligando significativa (Barazzoni, R. y colaboradores, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 288: E228-E235).
Se han documentado bajos niveles de expresión de grelina en tejidos variados tales como intestino, páncreas, ríñones, sistema inmunitario, placenta, testículos, tejidos pituitarios e hipotálamo (Horm. Res. 2003: 59(3): 109-17).
Se ha demostrado que la grelina está implicada en el hambre en el momento de las comidas y en la iniciación de las comidas. Los niveles en circulación se reducen con la toma de alimentación y aumentan antes de las comidas, alcanzando concentraciones suficientes para estimular el hambre y la toma de alimento. Las ingestiones de grelina estimulan la toma de alimento rápidamente y de forma transitoria, aumentando principalmente los comportamientos de alimentación apetitiva y el número de comidas. La grelina estimula la toma de alimento a
corto plazo de forma más eficaz que cualquier otra molécula, con excepción del neuropéptido Y, con el que es aproximadamente equipotente (Wren A.M., y colaboradores, J. Clin. Endocrino!. Metab., 2001; 86: 5992-5 ). Sin embargo, la grelina es única en su capacidad de ejercer este efecto tanto inyectada de forma periférica como central.
Es igualmente la única sustancia de mamíferos que ha demostrado su capacidad de aumentar el apetito y la toma de alimentación cuando se administra a humanos (Druce M.R., y colaboradores, Int. J. Obes., 2005; 29: 1130-6; Wynne K., y colaboradores, J. Am. Soc. Nephrol., 2005; 16: 2111-8).
Más allá de su papel en la iniciación de las comidas, la grelina cumple igualmente los criterios establecidos de una hormona ligada a la adiposidad implicada en la regulación de la masa corporal a largo plazo. Los índices de grelina oscilan en función de las reservas energéticas y manifiestan cambios compensatorios en respuesta a modificaciones de la masa corporal.
La grelina atraviesa la barrera hematoencefálica y estimula la toma de alimento al actuar sobre ciertos centros reguladores clásicos de la masa corporal tales como el hipotálamo, el cerebro posterior y el sistema compensatorio mesolímbico.
La administración crónica de grelina aumenta la masa
corporal mediante diversas acciones concertadas sobre la toma de alimento, el gasto energético y el uso de recursos. La eliminación congénita de la grelina o del gen del receptor de grelina provoca una resistencia a la obesidad inducida por la alimentación, y el bloqueo farmacológico de la grelina reduce la toma de alimento y la masa corporal.
Las pruebas existentes parecen favorecer el papel de la grelina tanto en la iniciación de las comidas a corto plazo como en la homeostasis energética a largo plazo, haciéndola así un objetivo atractivo como medicamento para tratar la obesidad y/o los trastornos de adelgazamiento.
La grelina ejerce igualmente acciones tanto fisiológicas como farmacológicas sobre el páncreas endocrino. La grelina bioactiva acilada se produce en las células-e, recientemente descritas en los islotes pancreáticos (Prado, C.L., y colaboradores, 2004, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 101: 2924-2929), proporcionando potencialmente una fuente local de grelina que actúa sobre las células ß de los islotes. El bloqueo de esta función de la grelina endógena por el sesgo de un antagonista por sus receptores ha reducido las concentraciones de glucosa en ayunas de forma pronunciada, ha atenuado el movimiento glucémico y ha aumentado las respuestas a la insulina en ensayos de tolerancia a glucosa, sugiriendo para la grelina un papel inhibidor en el control de la secreción de insulina (Dezaki, K., y colaboradores 2004, Diabétes, 53:
3142-3151 ).
La supresión de la grelina en ratones (ratones grelina -/-) aumenta la secreción de insulina dependiente de la glucosa por las células ß del páncreas mediante reducción de la expresión de Ucp2 y mejora la sensibilidad a la insulina periférica (Sun Y. y colaboradores, 2006, Cell Metabolism, 3: 379-386).
Los antagonistas del receptor de grelina podrían así regular el hambre, la toma de comidas y su frecuencia así como, a largo plazo, el peso, especialmente la ganancia de peso que sigue a regímenes dietéticos o terapéuticos. Además, en el marco de un tratamiento antidiabético, los antagonistas de grelina podrían ser útiles para mantener el equilibrio entre insulina y glucosa y para controlar la hiperfagia diabética. Los antagonistas de grelina podrían utilizarse también como agentes anoréxicos y/o anti-obesidad o también en el tratamiento de diabetes y sus efectos .
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a fórmula (I):
en donde:
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)arilo;
R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, situados en cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CN, OH, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno o un OH; perhalogéno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perhalogéno-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi o heteroarilo; pudiendo estar sustituidos opcionalmente el grupo arilo, ariloxi o heteroarilo con un átomo de halógeno, CN, OH o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalogéno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H y que el grupo arilo, ariloxi o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, CN, OH o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalogéno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R5 y R6 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono;
R7 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R8 y R9, situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de piperazina, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, entendiéndose que al menos uno de entre R8 y R9 es diferente de H;
o dos de entre R7, R8 y R9 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono;
entendiéndose que R8 y R9 pueden encontrarse en posición geminal sobre el mismo átomo de carbono;
n representa 1 ó 2.
Los compuestos de fórmula (I) constan de uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, asi como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte también de la invención.
En el contexto de la presente invención, se entiende por: un átomo de halógeno: un flúor, un cloro, un bromo o un yodo;
un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. A modo de ejemplos, se pueden citar un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que puede representar un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o rere-butilo;
un grupo alquenilo: un grupo alifático mono- o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones y comprende de 2 a 6 átomos de carbono;
un grupo halogéno-alquilo con un grupo alquilo en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno; por ejemplo un fluoroalquilo: un grupo alquilo en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
un grupo perhalogéno-alquilo: un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno; por ejemplo un perfluoroalquilo: un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en donde el grupo alquilo es tal como se define anteriormente;
un grupo perhalogéno-alcoxi: un radical -O-perhalogéno-alquilo en donde el grupo perhalogéno-alquilo es tal como se define anteriormente, a modo de ejemplo puede citarse el trifluorometoxi;
- un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. A modo de ejemplos de grupo arilo, se pueden citar un fenilo o naftilo;
un grupo heteroarilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 2 y 10 átomos de carbono y que comprende entre 1 y 3 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. A modo de ejemplos de grupos heteroarilo, se pueden citar los grupos furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo así como los grupos correspondientes resultantes de la fusión con un grupo fenilo tales como, por ejemplo, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, ...
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)-arilo;
R2, R3, R4, idénticos o diferentes, situados en cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CN, OH, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalogéno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perhalogéno-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de a 6 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi o heteroarilo, entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H;
R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R5 y R6 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono ;
R7 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R8 y R9, situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de piperazina, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entendiéndose que al menos uno de entre R8 y R9 es diferente de H ;
o dos de entre R7, R8 y R9 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono;
n representa 1 ó 2;
en forma de base o de sal de adición de un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C( = 0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)-arilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y/o
R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, situados en cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, más particularmente cloro o bromo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo, entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H; y/o
R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y/o
R7 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y/o
R8 y R9, situados sobre las posiciones 2 y 6 del núcleo de piperazina, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entendiéndose que al menos uno de entre R8 y R9 es diferente de H; y/o
dos de entre R7, R8 y R9 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono; y/o
n representa 1 ó 2;
en forma de base o de sal de adición de un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, otro grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C( = 0)-
metilo, -C( = 0)-fenilo, metilo; y/o
R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, situados en cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, más particularmente cloro o bromo, o un grupo metilo o trifluorometilo, entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H; y/o
R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y/o
R7 representa un grupo metilo o etilo; y/o
R8 y R9, situados sobre las posiciones 2 y 6 del núcleo de piperazina, representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un grupo etilo, entendiéndose que al menos uno de entre R8 y R9 es diferente de H; y/o
dos de entre R7, R8 y R9 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono; y/o
n representa 1 ó 2;
en forma de base o de sal de adición de un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:
Compuesto No. 1: (+) A/-[4,6-dicloro-3-(benzofuran-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-2-(4-etil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-acetamida;
Compuesto No. 2: (+) A/-[4,6-dicloro-3-(benzofuran-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-1-
il)propionamida;
en forma de base o de sal de adición de un ácido.
De aquí en adelante, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva, tal como un hidroxi o una amina, durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como métodos de protección y de desprotección se dan en Protective Groups in Organic Synthesis, Green y colaboradores 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Se entiende por grupo saliente, de aquí en adelante, un grupo que se puede escindir fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterol ¡tico, con salida de un par electrónico. Este grupo se puede así reemplazar fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Se dan ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación en "Advances in Organic Chemistry", J . March, 3a Edición, Wiley Interscience, p. 310-316.
De acuerdo a la invención, pueden prepararse los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo al procedimiento siguiente:
Esquema de Reacción 1:
El compuesto de fórmula (I), en donde R1 es diferente de H, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y n son tal como se definen en fórmula general (I), puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 = H con un compuesto de fórmula (II):
R1-Hal (II)
en donde R1, diferente de H, se define como en fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, de acuerdo a métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, en presencia de una base tal como K2C03, NaH, t-BuO"K+, en un solvente tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano, dimetilsulfóxido (DMSO).
El compuesto de fórmula general (I) se puede preparar de acuerdo con una de las variantes siguientes:
El compuesto de fórmula general (I) en donde R1 = H, puede prepararse de acuerdo con el método siguiente a partir de un compuesto de fórmula general (V):
y de un compuesto de fórmula general (VII):
(Vil)
en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y n son tal como se definen en fórmula general (I). Esta reacción se efectúa generalmente mediante un agente de halogenación tal como un agente de cloración, por ejemplo, cloruros de fósforo,
especialmente PCI5, o también PCI3 o POCI3. La reacción se realiza generalmente en presencia de piridina o 4-dimetilaminopiridina en un solvente tal como diclorometano o DMF.
El compuesto de fórmula general (I) en donde R1, R5 y R6 = H, puede prepararse de acuerdo con el método siguiente, por reacción de un compuesto de fórmula general (III):
con un compuesto de fórmula general (IV):
en donde R2, R3, R4, R7, R8, R9 y n son tales como se han definido en fórmula general (I) y Hal" representa un átomo de halógeno, preferiblemente cloro. Esta reacción se realiza generalmente mediante una base, orgánica o mineral, tal como K2C03, Na2C03, piridina o 4-dimetilaminopiridina, en presencia de Nal o Kl, en un solvente inerte tal como DMF, diclorometano, THF, dimetoxietano o tolueno.
El compuesto de fórmula general (III) puede prepararse a
partir de un compuesto de fórmula general (V):
(V)
compuesto de fórmula general (VI)
(VI)
en donde R2, R3, R4 son tal como se definen en fórmula general (I) y Hal' y Hal", idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de halógeno, preferiblemente cloro.
Esta reacción se efectúa generalmente mediante piridina o 4-dimetilam¡nopiridina en un solvente tal como tolueno, benceno o diclorometano, preferiblemente a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo del solvente.
Por temperatura ambiente se entiende una temperatura comprendida entre 5 y 25°C.
Los intermedios de fórmula general (V) son conocidos y pueden prepararse de acuerdo a los procedimientos ilustrados por el siguiente Esquema de Reacción:
Esquema de Reacción 2:
(v) : (+) o (-)
en donde R2, R3 y R4 son tal como se definen en fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.
En la etapa c del Esquema de Reacción 2, se prepara un compuesto de fórmula (V) a partir de un compuesto de fórmula (VIII) mediante burbujeo de amoniaco gaseoso de acuerdo al método descrito en la solicitud FR 2,714,378.
Puede prepararse también el mismo compuesto mediante
reducción de un compuesto de fórmula (X) de acuerdo a métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante cinc en un solvente tal como metanol. Se describe la preparación de un compuesto de fórmula (X) de la etapa en la solicitud FR 2,714,378.
Puede sintetizarse un compuesto de fórmula (V) ópticamente puro de acuerdo a las etapas d y e del Esquema de Reacción 2, tal como se describen en la solicitud WO 03/008407.
Pueden prepararse los compuestos intermedios de fórmula general (VIII) de acuerdo al procedimiento descrito en la solicitud WO 03/008407 e ilustrado por el Esquema de Reacción 3:
Esquema de Reacción 3
en donde R2, R3 y R4 son tal como se definen en fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.
El compuesto de fórmula general (VII) se puede preparar de acuerdo con los métodos siguientes, ilustrados por los Esquemas de Reacción 4 y 5:
Puede prepararse el compuesto de fórmula general (XIII) mediante condensación de un compuesto de fórmula general
(IV)
en donde R7, R8, R9 y n se definen como en fórmula general (I), con un compuesto halogenado correspondiente tal como Hal"'CH2COOAIk, en donde Hal"' representa un átomo de halógeno tal como cloro y Alk representa un grupo alquilo tal como etilo. Esta reacción se realiza convenientemente en un solvente tal como tolueno, benceno o dioxano.
Esquema de Reacción 5:
El compuesto de fórmula general (XIII) puede prepararse mediante condensación de un compuesto de fórmula general
(XIV):
(XIV)
en donde R5, R6, R8, R9 y n se definen como en fórmula general (I) y Alk representa un grupo alquilo, con un compuesto R7-Hal"' donde Hal'" representa un átomo de halógeno tal como cloro y R7 se define como en fórmula general (I). Esta reacción se realiza convenientemente en un solvente tal como tolueno, benceno, dioxano o DMF en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato potásico.
De acuerdo con otro modo de modalidad, también se pueden preparar de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción 6 los compuestos de fórmula general (I) en donde R1 representa un grupo alquilo y R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y n son tal como se definen en fórmula general (I):
Esquema de Reacción 6:
(I): (+)?(-) (XVU):(+)o(-)
De acuerdo con este Esquema de Reacción, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un grupo protector PG para dar el compuesto de fórmula (XV). Como grupo protector PG de amina, puede utilizarse, por ejemplo, bencimina o carbamato de rere-butilo. Se introducen estos últimos de acuerdo a métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, en presencia de una base tal como K2C03, NaOH o trietilamina, en un solvente tal como dioxano, THF o DMSO.
Puede prepararse el compuesto de fórmula general (XVI) mediante reacción de un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto Alk-Hal en donde Alk representa un grupo alifático saturado lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.
Se obtiene el compuesto de fórmula general (XVII) a partir de un compuesto de fórmula (XVI) mediante eliminación del grupo protector de acuerdo con métodos bien conocidos, por ejemplo, en medio ácido por HCI o ácido trifluoroacético.
Se hace reaccionar después el compuesto obtenido de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula general (VII):
(Vil)
en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y n son tal como se definen en fórmula general (I). Esta reacción se efectúa generalmente mediante un agente de halogenación tal como un agente de cloración, por ejemplo, cloruros de fósforo, especialmente PCI5, o también PCI3 o POCI3. La reacción se realiza generalmente en presencia de piridina o 4-dimetilaminopiridina en un solvente tal como diclorometano o DMF.
Eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales de adición de ácido.
El procedimiento de acuerdo a la invención puede comprender eventualmente la etapa consistente en aislar el producto de fórmula general (I) deseado.
En los Esquemas de Reacción 1, 2, 3, 4, 5 y 6, los compuestos de inicio y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles en el mercado o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse de acuerdo a los métodos que se describen allí, o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los siguientes ejemplos describen la preparación de determinados compuestos de acuerdo a la invención. Estos ejemplos no son limitantes y sólo son para ilustrar la presente invención.
Las medidas físico-químicas se han efectuado de la siguiente forma: Los puntos de fusión se han medido con un aparato Buchi B-540.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1 H-R M N ) se han registrado a 500 MHz con un aparato Bruker equipado con una consola Avance III. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto a la frecuencia de TMS.
Todos los espectros se han registrado a temperatura de
40°C.
Las abreviaturas utilizadas para caracterizar las señales son las siguientes: s = singlete, sa =singlete amplio, m = multiplete, ma= multiplete amplio, d = doblete, da= doblete amplio, t = triplete, c = cuadruplete.
* = no integrable debido a la interferencia con un pico amplio debido al agua.
** = no integrable debido a la interferencia con un pico debido al solvente de RMN.
*** = leído de primer orden.
**** = diastereoisómeros más abundante.
***** = diastereoisómeros menos abundante.
Las condiciones de análisis por cromatografía liquida acoplada con espectrometría de masas (CL/UV/E ) son las siguientes:
Para la parte de la cromatografía líquida:
Columna XTerra MS C18 3.5 pm
sistema cromatog ráf ico
Eluyente A = H20 + 0,01% de TFA
Eluyente B = CH3CN.
Gradiente de 98% de A a 95% de B en 10 minutos, y entonces elución con 95% de B durante 5 minutos.
Caudal 0.5 ml/minuto.
Inyección de 2 pl de solución a 0.1 mg/ml en una mezcla de CH3CN: HzO = 9:1
Los productos se detectan en UV a 220 nm.
Para la parte de espectrometría de masas:
Modo de ionización: electropulverización positiva (API-ES polaridad +)
Barrido de 100 a 1200 urna
La cromatografía en capa fina se ha efectuado sobre placas CCM de gel de sílice de Merck. El gel de sílice para la cromatografía instantánea en columna está comercializado por Biotage.
Todos los solventes utilizados son de pureza "grado reactivo" o "grado HPLC".
Las medidas de alfa D se han efectuado en un polarímetro
Perkin Elmer modelo PE341 utilizando una celda con un paso óptico de 1 dm.
En los ejemplos y preparaciones:
AcOH y AcOEt representan respectivamente ácido acético y acetato de etilo.
MeOH, EtOH y rerc-BuOH representan respectivamente metanol, etanol y íerc-butanol.
THF representa tetrahidrofurano.
Pf representa el punto de fusión.
Preparación 1 :
Acido 2-(4-etil-piperazin-1-il)propiónico.
(i) 2-(4-etil-piperazin-1 -il)propionato de etilo.
En un matraz se cargan 9.7 g de 2-piperazin-1 -il-propionato de etilo en 150 mi de D F y 21.6 g de carbonato de potasio. Se añade, gota a gota, una solución de 3.9 mi de bromoetano. Se deja reaccionar a 130°C durante 3 horas, se filtra el carbonato y se concentra a sequedad. Se recoge con acetato de etilo. Se filtra. El sólido se elimina, la fase líquida se evapora a vacío. Se obtiene un sólido cristalizado con acetato de etilo. Se filtra y se obtienen 8.46 g del producto indicado en el encabezamiento.
CCM: MeOH al 100%, Rf = 0.55.
(ii) Acido 2-(4-etil-piperazin-1 -il)propiónico.
Se añaden 8.45 g del producto obtenido en la etapa precedente a 180 mi de HCI 6 N y se deja reaccionar 4 horas a reflujo. Se evapora hasta sequedad, se lava con una mezcla de
AcOEt 1 / EtOH 1 y se seca el sólido blanco obtenido. Se obtienen 5.4 g del producto esperado.
CCF: MeOH al 100%, Rf = 0.2.
Preparación 2:
( + ) 3-amino-4,6-dicloro-1,3-dihidro-3-(benzofuran-5-il)indol-2-ona.
(i) 3-hidroxi-4,6-dicloro-1,3-dihidro-3-(benzofuran-5-il)indol-2-ona.
En un matraz dotado de un agitador mecánico y bajo flujo de nitrógeno se cargan 2.25 g de magnesio para Grignard en 15 mi de THF anhidro. Se añade entonces una mezcla de 13.6 g de 5-bromobenzofurano en 35 mi de THF anhidro. Se deja con agitación durante 1 hora y se añade entonces una solución de 5 g de 4,6-dicloro-1 H-indol-2,3-diona en 50 mi de THF anhidro. Se deja agitar a temperatura ambiente durante 4 horas y media. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, que se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora a vacío. Se recoge con acetato de etilo y se lava con una solución de sosa 1 N. Se seca la fase orgánica sobre Na2S0 , se filtra y se evapora a vacío. Se recoge el sólido con éter etílico y se filtra. Se obtienen 4.2 g del producto esperado.
(i¡) 3,4,6-tricloro-1,3-dihidro-3-(benzofuran-5-il)-indol-2-ona.
Se cargan 4.1 g del producto de la etapa precedente en 40 mi de d iclorometano en un matraz provisto de agitador magnético y bajo flujo de nitrógeno. A 0°C, se añaden 1.7 mi de piridina y
una mezcla de 1.4 mi de SOCI2 en 30 mi de diclorometano. Se deja reaccionar a temperatura ambiente y se vierte entonces en una solución acuosa saturada de NH4CI. Se separa la fase orgánica, que se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora a vacío .
CCF: Hex.7/AcOEt 3, Rf = 0.65.
(i ¡i) 4,6-dicloro-[[(1 S)-2-hidrox¡-1 -feniletil]amino]-1 ,3-dihidro-3-(benzofuran-5-il)indol-2-ona, isómero A e isómero B.
Se mezclan 4.1 g del compuesto de la etapa precedente en 50 mi de diclorometano y 3.1 g de S-fenilglicinol bajo flujo de nitrógeno. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente. Se filtra el sólido formado, se evaporan las aguas de filtración hasta sequedad y se purifican en columna con eluyente Hex./AcOEt 8:2.
Se obtienen 0.64 g del producto menos polar, el isómero A (pf = 135°C) y 1.23 g del isómero más polar B.
(iv) ( + )-3-amino-5,6-dicloro-1 ,3-dihidro-3-(4-clorofenil)-indol-2-ona .
Se ponen a reaccionar 1.21 del producto obtenido en la etapa precedente en una mezcla de 20 mi de diclorometano y 15 mi de metanol. Se añaden 1.26 g de Pb(OAc)4 y se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evapora hasta sequedad, se recoge con acetato de etilo y se lava entonces con una solución acuosa saturada de NaHC03. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Se recoge con una
mezcla de 36 mi de ácido clorhídrico 3 N y 3.7 mi de metanol y se deja con agitación durante una noche. Se concentra y se diluye con una mezcla de agua y diclorometano. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Se reúnen las fases acuosas, se llevan a pH básico con una solución acuosa de NH3 y se extraen con diclorometano. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra, obteniéndose 870 mg de producto sólido blanco.
PF: 215 - 216°C.
CL/EM: ( + H)+ = m/z 333 urna; rt = 5.3 minutos.
Ejem lo 1
(+) W-[4,6-dicloro-3-(benzofuran-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-2-(4-etil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-acetamida.
(i) 2-cloro-A/-[4,6-dicloro-3-(benzofuran-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-3-il]acetamida:
Se cargan 0.43 g del producto obtenido en la Preparación 2, 15 mi de tolueno, 0.11 mi de piridina y 0.11 mi de cloruro de cloroacetilo en un matraz dotado de un agitador magnético y bajo flujo de nitrógeno. Se deja reaccionar a 110°C durante 4 horas y se vierte entonces la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S0 , se filtra y se evapora a vacío. Se obtienen 500 mg de sólido beige, se purifica en columna por cromatografía instantánea mediante mezcla de ciclohexano 8/acetato de etilo 2 para obtener 330 mg del producto esperado.
CCF: Hex. 1/AcOEt 1, Rf = 0.5
(ii) (+) A/-[4,6-dicloro-3-(benzofuran-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-2-(3,5-dimetil-4-etil-piperazin-1-il)-acetamida:
En un matraz dotado de agitador magnético se cargan 0.31 g del producto de la etapa precedente, 0.08 mi de 2 ,6-d imetil-N-etilpiperazina (d 0.899), 0.1 g de carbonato potásico, 0.05 g de yoduro sódico en 5 mi de DMF. Se deja reaccionar a 60°C durante 4 horas y se vierte entonces la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y se evapora a vacío. Se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f.= 157 - 160°C; [aD]= +191°, c = 0.946, % en peso en MeOH;
CL/EM: (M + H)+ = m/z 515 urna; rt = 4.9 minutos.
Ejemplo 2
(+) A/-[4,6-dicloro-3-(benzofuran-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-1-il)propionamida.
1) Bajo flujo de nitrógeno se añaden, en 12 mi de d iclorometano anhidro enfriado en un baño de hielo, 520 g de PCI5, después se añaden lentamente 430 mg del ácido de la Preparación 1. Se deja agitar la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 3 horas.
2) Por otro lado, se suspende bajo flujo de nitrógeno 300 mg del producto de la preparación 2 en 12 mi de diclorometano, y se añaden después 0.3 mi de piridina. Se enfría en baño de hielo. Se
añade gota a gota la solución preparada en 1) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se vierte el medio de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaHC03, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora a vacío. Se obtienen 500 mg de sólido anaranjado, se purifican en columna por cromatografía instantánea mediante eluyente acetato de etilo 1/metanol 1 para obtener el producto indicado en el encabezamiento
P.f.= 137 - 138°C; [aD]= +217°, c = 0.1064, % en peso en MeOH,
RMN: d (ppm, dmso-d6): 0.99 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 2.24 -2.45 (m, 6H), 2.47 - 2.68 (m, **), 3.18 - 3.33 (m, *), 6.92 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.50 (s amplio 1H), 7.65 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.61 (s, 0.4H*****), 8.73 (s, 0.6H****), 10.64 (s, 0.6H****), 10.71 (s, 0.4H*****).
CL/EM: ( + H)+ = m/z 501 urna; rt = 4.9 minutos.
Ejemplo 3
(+) A/-[4,6-dicloro-3-(benzofuran-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-2-(4-etil-3-metil-piperazin-1-il)-acetamida.
Se opera como se ha descrito para el ejemplo 1, pero utilizando 2-metil-N-etil-piperazina en vez de 2,6-dimetil-N-etilpiperazina se obtiene el compuesto indicado en el encabezamiento.
Los compuestos de acuerdo a la invención han sido objeto
de estudios in vivo.
Ensayo in vivo
Se alojaron ratas macho Crl CD BR (Charles River, Italia) de 150 - 175 g de peso en una cámara de temperatura (22 ± 1°C) y humedad (55 ± 10%) controladas y con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas durante al menos 7 días antes de su uso. El alimento y el agua estaban disponibles a voluntad. Se retiró la alimentación 18 horas antes del sacrificio de los animales. Se sacrificaron las ratas mediante dislocación cervical, se extirpó quirúrgicamente el estómago, se abrieron a lo largo de la curvatura menor y se dispusieron en solución de Krebs (de composición (mM): NaCI 118.4; KCI 4.7; CaCI2 2.5; NaH2P04 3.7; MgS04 1.2; NaHC03 25; glucosa 5.6). Se efectuaron el cuidado y sacrificio de los animales de acuerdo al código ético internacional de Sanofi-Aventis y los principios internacionales que rigen el cuidado y tratamiento de los animales de laboratorio (Directiva CEE 86/609, DJL358, 1, 12 de diciembre de 1987). Se cortaron bandas de aproximadamente 1 cm (5 mm de anchura) de fondo gástrico a lo largo del eje longitudinal, se suspendieron en 20 mi de baño relleno con solución de Krebs a 37°C y se gasificaron con una mezcla gaseosa de 95% de 02-5% de C02. Se mantuvieron las bandas a una carga en reposo de 1 g y, después de lavar se añadieron colina (precursor de acetilcolina) 10 µ? e indometacina 10 µ? (inhibidor de prostaglandina sintetasa) al medio para reducir las contracciones fásicas espontáneas (Depoortere y
colaboradores, Eur. J. Pharmacol. 515, 1-3, 160-168, 2003; Dass y colaboradores Neurosciences 120, 443-453, 2003). Se evocaron contracciones isotónicas mediante estimulación por campo eléctrico. Se dispusieron dos electrodos de hilo de platino en la superficie y el fondo del baño de órganos y se realizó la estimulación por campo eléctrico mediante un estimulador Power Lab (AD Instruments Pty Ltd. Castle Hill, Australia) acoplado a un propulsor de impulsión múltiple (Ugo Basile, Várese, Italia) (Fukuda y colaboradores, Scand. J. Gastroenterol. , 12, 1209-1214, 2004). Se aplicó la estimulación supra-máxima para crear contracciones máximas (20 Hz, longitud de pulsación: 2 milisegundos; 5 voltios; las series cada 2 minutos, 150 mA). A continuación, se redujo la corriente para obtener una estimulación sub-máxima (50% de reducción de la respuesta contráctil máxima). Se registraron las contracciones informáticamente con un sistema de registro y de análisis de datos (Power Lab, gráfico 5) ligado a transductores isotónicos (Ugo Basile, Várese, Italia) mediante preamplificadores (Octal Bridge Amp). Después de la estabilización, se trazaron curvas acumulativas de concentración-respuesta de grelina (0.1 nM-1 µ?) con y sin incubación (tiempo de contacto: 30 min) de moléculas antagonistas. Se utilizó la estimulación por campo eléctrico supra-máxima para cada banda como referencia (100%) para clasificar las respuestas por sustancia de ensayo. Se calculó la concentración de agonista que produce un 50% de efecto máximo (CE50) utilizando un modelo
logístico de cuatro parámetros de acuerdo a Ratkovsky y Reedy (Biometrics, 42, 575-582, 1986) con ajuste por regresión no lineal y utilizando el algoritmo de Levenberg-Marquard en el software Everstat. Se calcularon los valores de pKB de los antagonistas de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff (Kenakin y colaboradores Competitive Antagonism, Pharmacologic Analysis of Drug-Receptor Interaction" , 3a edición, 331-373, Filadelfia, Nueva York; Raven: Lippincott, 1997).
Los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad antagonista del receptor de grelina con CI5Q que varían entre 5 1 O"8 M y 1 10"9M.
Por ejemplo, el compuesto del ejemplo No. 2 ha mostrado una Cl50 de 1.2 10"8 M .
Los compuestos de fórmula (I) han demostrado propiedades farmacológicas interesantes para el desarrollo de un medicamento, en particular medicamentos destinados a prevenir o tratar cualquier patología en donde está implicado el receptor de la grelina.
Así, de acuerdo a otro de sus aspectos, la invención tiene como objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Así, los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse, en hombres o animales, en el tratamiento o la prevención de diferentes afecciones dependientes de grelina. Así,
los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse como agentes anoréxicos, para regular el apetito, la toma de comidas y su frecuencia, así como a largo plazo el peso, especialmente la ganancia de peso que sigue a regímenes dietéticos o terapéuticos. Los compuestos de acuerdo a la invención son por tanto particularmente útiles para la prevención o el tratamiento de obesidad, trastornos del apetito, diabetes, sobrepeso y/o sus efectos.
De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo a la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo a la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tales excipientes se seleccionan, de acuerdo a la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, puede administrarse el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a
humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg
Manitol 223.75 mg
Croscaramelosa sódica 6.0 mg
Almidón de maíz 15.0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg
Estearato de magnesio 3.0 mg
Por vía oral, la dosis de principio activo administrada por día puede alcanzar 0.1 a 100 mg/kg, en una o varias tomas. Por vía parenteral, puede alcanzar 0.01 a 10 mg/kg/día.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas
dosificaciones más altas o más bajas; tales dosificaciones no están fuera del alcance de la invención. De acuerdo a la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico de acuerdo al modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente.
Asociaciones posibles
La presente invención se refiere también a las combinaciones de uno o varios compuestos de acuerdo a la invención de fórmula general (I) con uno o varios ingredientes activos.
A modo de ingredientes activos que convienen para tales combinaciones, pueden citarse especialmente los agentes antiobesidad y antidiabéticos, así como rimonabant, metformina o sulfonilureas.
La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere también, de acuerdo a otro de sus aspectos, a un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de las patologías anteriormente indicadas.
Claims (14)
1 Compuesto que responde a fórmula (I): (l) en donde: R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -C( = 0)-arilo; R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, situados en cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CN, OH, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno o un OH; perhalogéno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perhalogéno-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi o heteroarilo; pudiendo estar sustituidos opcionalmente el grupo arilo, ariloxi o heteroarilo con un átomo de halógeno, CN, OH o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalogéno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H y que el grupo arilo, ariloxi o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, CN, OH o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalogéno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R5 y R6 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; R8 y R9, situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de piperazina, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, entendiéndose que al menos uno de entre R8 y R9 es diferente de H; o dos de entre R7, R8 y R9 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono; entendiéndose que R8 y R9 pueden encontrarse en posición geminal sobre el mismo átomo de carbono; n representa 1 ó 2; en forma de base o de sal de adición de un ácido.
2 Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como en fórmula general (I): R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -C( = 0)-arilo; R2, R3, R4, idénticos o diferentes, situados en cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CN, OH, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalogéno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perhalogéno-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi o heteroarilo, entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H; R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R5 y R6 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9, situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de piperazina, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entendiéndose que al menos uno de entre R8 y R9 es diferente de H; o dos de entre R7, R8 y R9 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono; n representa 1 ó 2; en forma de base o de sal de adición de un ácido.
3 Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, como en fórmula general (I): R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C( = 0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)-arilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3, R4, idénticos o diferentes, situados en cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo, entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H; R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9, situados sobre las posiciones 2 y 6 del núcleo de piperazina, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entendiéndose que al menos uno de entre R8 y R9 es diferente de H; o dos de entre R7, R8 y R9 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono; n representa 1 ó 2; en forma de base o de sal de adición de un ácido.
4 Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, como en fórmula general (I): R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C( = 0)-metilo, -C( = 0)-fenilo o metilo; R2, R3, R4, idénticos o diferentes, situados en cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo o trifluorometilo, entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H; R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 representa un grupo metilo o etilo; R8 y R9, situados sobre las posiciones 2 y 6 del núcleo de piperazina, representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un grupo etilo, entendiéndose que al menos uno de entre R8 y R9 es diferente de H; o dos de entre R7, R8 y R9 forman conjuntamente un ciclo de 3 a 6 átomos de carbono; n representa 1 ó 2; en forma de base o de sal de adición de un ácido.
5 Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionados entre los siguientes compuestos: Compuesto No. 1: (+) A/-[4,6-dicloro-3-(benzofuran-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida; Compuesto No. 2: (+) A/-[4,6-dicloro-3-(benzofuran-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-2-(4-et¡l-p¡perazin-1-il)propionamida; en forma de base o de sal de adición de un ácido.
6 Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende una etapa consistente en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V): (V) en donde R2, R3 y R4 se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7 Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende las etapas consistentes en: hacer reaccionar tal compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula general (VI): (VI) en donde Hal' y Hal", idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de halógeno; hacer reaccionar entonces el compuesto de fórmula general (III) obtenido compuesto de fórmula general (IV) (IV) en donde R2, R3, R4, R7, R8, R9 y n son tal como se definen en fórmula general (I) y Hal" representa un átomo de halógeno; seguido eventualmente de la etapa consistente en hacer reaccionar el producto de fórmula (I) obtenido, en donde R1 es igual a H, con un compuesto de fórmula (II): R1-Hal (II) en donde R1, diferente de H, se define como en fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno.
8 Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende la etapa consistente en hacer reaccionar tal compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula general (VII): (VII) en donde R5, R6, R7, R8, R9 y n se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, seguido eventualmente de la etapa consistente en hacer reaccionar el producto de fórmula (I) obtenido, en donde R1 es igual a H, con un compuesto de fórmula (II): R1-Hal (II) en donde R1, diferente de H, se define como en fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno.
9 Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende una etapa consistente en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (XVII): en donde R2, R3 y R4 se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y Alk representa un grupo alquilo.
10 Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende las etapas consistentes en: hacer reaccionar tal compuesto de fórmula general (XVII) con un compuesto de fórmula general (VII): (VII) en donde R5, R6, R7, R8, R9 y n son tal como se definen en fórmula general (I).
11 Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende la etapa posterior consistente en separar el compuesto de fórmula general (I) deseado.
12 Medicamento caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.
13 Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de obesidad, diabetes, trastornos del apetito y sobrepeso. 15 Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la prevención o el tratamiento de obesidad, diabetes, trastornos del apetito y sobrepeso. 16 Combinación que comprende uno o varios compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con uno o varios ingredientes activos.
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