CN117320708A

CN117320708A - 治疗癌症的方法

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Publication number: CN117320708A
Application number: CN202180094288.1A
Authority: CN
Inventors: G·格利克; A·W·小奥皮帕里; H·M·塞德尔
Original assignee: Afumdeyou Co ltd
Current assignee: Afumdeyou Co ltd
Priority date: 2020-12-22
Filing date: 2021-12-21
Publication date: 2023-12-29
Also published as: US20240060982A1; WO2022140403A1; EP4267127A1; JP2024500877A

Abstract

本文提供了治疗对象(例如患有癌症的对象)的方法，其包括给予对象治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，所述对象被鉴定为从对象获得的肿瘤样品中具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性。

Description

治疗癌症的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年12月22日提交的系列号为63/129,229的美国临时申请的优先权权益，其通过引用整体纳入本文。

技术领域

本发明部分涉及治疗对象(例如，患有癌症的对象)的方法，包括给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂。

背景技术

cGAS/STING(干扰素基因的环状GMP-AMP合酶/刺激因子)途径是炎症信号转导途径的一个组分。当DNA存在于细胞胞浆中时，cGAS与其结合并产生2'-5'环状GMP-AMP(cGAMP)。通过cGAMP活化，STING可诱导干扰素(IFN)调节因子(IRF)的磷酸化和核转位。作为转录因子，IRF调节基因表达，包括调节免疫系统活性的I型干扰素。

细胞胞浆中DNA的存在有时可能是感染的结果。在某些情况下，细胞胞浆中DNA的存在可能是细胞核或细胞线粒体中DNA损伤的结果。在某些情况下，胞浆DNA被酶降解或修饰，以防止cGAS/STING途径活化。

发明内容

本发明基于以下发现：具有降低的ATM水平和/或活性的癌细胞对采用STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗更敏感，例如，与没有ATM水平和/或活性降低的细胞相比。

本文提供了治疗有需要的对象的方法，包括：(a)鉴定对象，其在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞的，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性；和(b)给予经鉴定的对象治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。

本文还提供了治疗有需要的对象的方法，该方法包括给予对象包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗，对象被鉴定为在从对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性。

本文还提供了为有需要的对象选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定对象，其在自对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性；和(b)为经鉴定的对象选择治疗，包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。

本文还提供了为有需要的对象选择治疗的方法，包括为经鉴定的对象选择包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗，对象被鉴定为在从对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性。

本文还提供了选择治疗对象的方法，所述方法包括：(a)鉴定对象，其在自对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性；和(b)为经鉴定的对象选择用治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体治疗。

本文还提供了选择参与临床试验的对象的方法，所述方法包括：(a)鉴定对象，其在自对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性；和(b)选择经鉴定的对象参与临床试验，临床试验包括给予包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体的治疗。

本文还提供了选择参加临床试验的对象的方法，该方法包括选择鉴定为在从对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性的对象参加临床试验，临床试验包括给予包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。

本文还提供了一种预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的反应性的方法，该方法包括：(a)确定对象在自对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性；和(b)将步骤(a)中确定自对象获得的肿瘤样品中具有与参考水平相比降低的ATM表达和/或活性的对象鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂治疗有反应的可能性增加。

本文还提供了预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂反应性的方法，该方法包括鉴定被确定在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性的对象，所述对象被鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂治疗有反应的可能性增加。

在本文任何所述方法中的一些实施方式中，对象被鉴定为具有癌细胞，与参考水平相比，所述癌细胞同时具有(i)ATM水平和/或活性降低和(ii)cGAS/STING信号转导途径活性增加；和任选地，其中对象被鉴定为从对象获得的血清或肿瘤样品中与参考水平相比cGAMP水平升高。

在本文任何所述方法中的一些实施方式中，ATM水平和/或活性降低是对象中ATM基因的一个或两个等位基因同时缺失的结果。在本文任何所述方法中的一些实施方式中，ATM水平和/或活性降低是对象中ATM基因的一个或两个等位基因同时突变的结果。

在本文任何所述方法中的一些实施方式中，该方法进一步包括向对象给予所选择的治疗。在本文所述的任何方法中的一些实施方式中，该方法还包括向经鉴定为对使用STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗反应的可能性增加的对象给予治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂。

在本文所述的任何方法中的一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症，例如选自下组的癌症：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌。在本文所述的任何方法中的一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症，例如选自下组的癌症：肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌。

在本文所述的任何方法中的一些实施方式中，STING拮抗剂是具有式I-XXIV或式M1-M6的任一化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂选自表C1-C2中的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

如本文所用，术语“STING拮抗剂”是降低(i)STING活性(例如，本文所述的任何示例性STING活性)(例如，与不存在该剂时的STING活性水平相比)和(ii)STING在哺乳动物细胞中的表达水平(例如，使用本文所述的任何示例性检测方法)(例如，与未与该试剂接触的哺乳动物细胞中STING的表达水平相比)中一者或两者的试剂。本文描述了STING拮抗剂的非限制性例子。

如本文所用，术语“STING”旨在包括但不限于核酸，多核苷酸，寡核苷酸，正义和反义多核苷酸链，互补序列，肽，多肽，蛋白质，同源和/或直系STING分子，同种型，前体，突变体，变体，衍生物，剪接变体，等位基因，不同种类及其活性片段。

如本文所用，术语“ATM”旨在包括但不限于核酸，多核苷酸，寡核苷酸，正义和反义多核苷酸链，互补序列，肽，多肽，蛋白质，同源和/或直系STING分子，同种型，前体，突变体，变体，衍生物，剪接变体，等位基因，不同种类及其活性片段。

如本文所用，术语“cGAS抑制剂”是降低(i)cGAS活性(例如，本文所述的任何示例性cGAS活性)(例如，与不存在该剂时的cGAS活性水平相比)和(ii)cGAS在哺乳动物细胞中的表达水平(例如，使用本文所述的任何示例性检测方法)(例如，与未与该试剂接触的哺乳动物细胞中cGAS的表达水平相比)中一者或两者的试剂。本文描述了cGAS抑制剂的非限制性例子。

如本文所用，术语“cGAS”旨在包括但不限于核酸，多核苷酸，寡核苷酸，正义和反义多核苷酸链，互补序列，肽，多肽，蛋白质，同源和/或直系cGAS分子，同种型，前体，突变体，变体，衍生物，剪接变体，等位基因，不同种类及其活性片段。

如本文所用，就制剂、组合物或成分而言，术语“可接受的”是指对所治疗的对象的总体健康没有持续的有害影响。

“API”是指活性药物成分。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在某种程度上缓解所治疗疾病或病症的一种或多种症状的STING拮抗剂或cGAS抑制剂的量。结果包括减少和/或减轻疾病的体征、症状、或疾病原因，或生物系统的任何其它所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含本文公开的STING拮抗剂或cGAS抑制剂的组合物以提供临床上显著减轻疾病症状所需的量。在任何情况下，都可以使用任何适当的技术(例如剂量递增研究)来确定合适的“有效”量。

术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、运载体、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，每种组分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合与人和动物的组织或器官接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。例如，参见《雷明顿药物科学与实践》(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)，第21版；LWW出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)：宾夕法尼亚州费城，2005；《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第6版；Rowe等编，药学出版社和美国药学会(The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association)：2009；《药物添加剂手册》(Handbook of PharmaceuticalAdditives)，第3版；Ash和Ash编著，高尔出版公司(Gower Publishing Company)：2007；《药物预制剂和制剂》(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)，第2版，Gibson编，CRC出版有限公司(CRC Press LLC)：佛罗里达州博卡拉顿，2009)。

术语“药学上可接受的盐”可指药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学可接受的加成盐。在一些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得的。术语“药学上可接受的盐”可指通过使具有酸性基团的化合物与碱反应，或通过先前确定的其它方法形成的药学上可接收的加成盐，例如铵盐，碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺，N-甲基-D-葡萄糖胺，三(羟甲基)甲胺，以及与氨基酸形成的盐，例如精氨酸，赖氨酸等。对药理学上可接受的盐没有具体限制，只要其可以用于药物即可。本文所述化合物与碱形成的盐的例子包括如下：与无机碱形成的盐，例如钠、钾、镁、钙和铝；与有机碱(例如甲胺、乙胺和乙醇胺)形成的盐；与赖氨酸和鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体例子为以下酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸：有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。

术语“药物组合物”是指STING拮抗剂或cGAS抑制剂与其它化学组分(本文统称为“赋形剂”)的混合物，所述化学组分例如为运载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂和/或增稠剂。药物组合物有助于向生物体施用STING拮抗剂或cGAS抑制剂。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气溶胶、胃肠外、眼、肺部和局部给药。

术语“对象”可以指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用，例如指哺乳动物对象，例如人对象。在本文描述的任何方法的一些实施方式中，对象为1岁或以上、2岁或以上、4岁或以上、5岁或以上、10岁或以上、12岁或以上、13岁或以上、15岁或以上、16岁或以上、18岁或以上、20岁或以上、25岁或以上，30岁或以上、35岁或以上、40岁或以上、45岁或以上、50岁或以上、55岁或以上、60岁或以上、65岁或以上、70岁或以上、75岁或以上、80岁或以上、85岁或以上、90岁或以上、95岁或以上、100岁或以上，或者105岁或以上。

在本文所述的任何方法的一些实施方式中，对象先前已被诊断或鉴定为患有与STING活性相关的疾病(例如癌症，例如本文所述的任何示例性癌症类型)。在本文描述的任何方法的一些实施方式中，对象被怀疑患有癌症(例如，本文描述的任何示例性癌症)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，对象呈现癌症(例如，本文描述的任何示例性癌症)的一种或多种(例如，两种、三种、四种或五种)症状。

在本文所述任何方法的一些实施方式中，所述对象是临床试验的参与者。在本文所述任何方法的一些实施方式中，所述对象之前曾经接受过药物组合物给药，并且确定不同的药物组合物不具有治疗效果。

术语“给药”或“给予”是指向无脊椎动物或脊椎动物(包括鱼类、鸟类和哺乳动物(例如人类))提供一定剂量的药物组合物或化合物的方法。在一些方面，例如，经口、静脉内、皮下、鼻内、经皮、腹膜内、肌肉内、肺内、淋巴内、局部、眼内、阴道、直肠、鞘内或囊内进行给药。给药方法可取决于各种因素，例如疾病的部位、疾病的严重程度和药物组合物的成分。

在治疗疾病或病症的上下文中，术语“治疗”、“处理”和“疗法”旨在包括减轻或消除疾病、病症或病状或与疾病，病症或病状有关的一种或多种症状；或减慢疾病、病症或病状或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。

本文中使用的短语“提高的水平”或“升高的水平”可以是相对于参考水平(例如，本文中描述的任何示例性参考水平)的，或1.1倍到100倍，或更高(例如高达200倍)的增加。在某些方面，“提高的水平”或“升高的水平”可以是例如与参考水平(例如本文所述的任何示例性参考水平)相比至少1％(例如，至少2％、至少4％、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％、至少200％、至少220％、至少250％、至少280％、至少300％、至少320％、至少350％、至少380％、至少400％、至少420％、至少450％，至少480％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％或至少1000％)的增加。

本文中使用的短语“降低的水平”可以是例如与参考水平(例如，本文所述的任何示例性参考水平)相比至少1％(例如，至少2％、至少4％、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)的降低。

短语“ATM水平降低”指哺乳动物细胞中ATM蛋白和/或ATM mRNA水平降低。例如，ATM水平的降低可能是由于ATM基因缺失(在一个或两个等位基因处)、导致与野生型ATM基因相比ATM基因的转录降低的ATM基因调控区中的突变、导致与野生型ATM基因相比ATMmRNA翻译减少的ATM基因突变、和/或导致与野生型ATM基因相比在哺乳动物细胞中的稳定性和/或半衰期降低的ATM蛋白产生的ATM基因突变。

在本文描述的任何方法的一些实施方式中，可以包括确定由ATM编码的mRNA或蛋白质的表达水平。在一些实施方式中，可通过检测功能丧失性ATM突变、ATM基因缺失、由ATM基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失、由ATM基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸插入和/或由ATM基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸取代来确定ATM的水平和/或活性降低。

短语“蛋白质活性”(或特定蛋白质的“活性”)指蛋白质的一种或多种活性(例如，酶活性、定位活性、结合活性(例如，结合另一种蛋白质或结合非蛋白质(例如，核酸))。哺乳动物细胞中蛋白质活性的降低可能是例如与野生型蛋白质相比，蛋白质中的氨基酸缺失、氨基酸插入、或蛋白质中的氨基酸取代的结果。在一些情况下，哺乳动物细胞中蛋白质活性增加可能是例如与野生型蛋白质相比，蛋白质中的基因扩增或活化性氨基酸取代的结果。

短语“ATM活性”是指ATM在哺乳动物细胞中的直接活性(例如，DNA损伤诱导型蛋白质激酶活性)；或哺乳动物细胞中ATM活性的下游信号转导活性。例如，哺乳动物细胞中ATM活性的降低可能是改变其活性、定位或功能的例如ATM基因缺失(例如，在一个或两个等位基因处)，ATM基因中的一个或多个核苷酸取代、缺失和/或插入，ATM蛋白质中一个或多个氨基酸缺失、取代、插入、截短或其他修饰，或对ATM蛋白质的一个或多个翻译后修饰的结果。

术语“STING途径活性增加”指哺乳动物细胞中STING直接活性的增加(例如，STING从内质网转位到核周区域，或TBK1(TANK结合激酶1)活化；或哺乳动物细胞中上游活性的增加或突变(例如，本文所述的任何示例性突变或单核苷酸多态性)，其导致哺乳动物细胞中STING途径活性的增加(例如，BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51中的一个或多个的水平或活性降低)(例如与本文所述的任何示例性参考水平相比)或MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8和MRE11中的一个或多个的水平或活性增加(例如，与本文所述的任何示例性参考水平相比))。

BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51(例如，在癌细胞中)中的一种或多种的水平或活性降低可由任何机制引起。

在一些实施方式中，BRCA1的水平或活性降低可能是BRCA1基因中移码突变(例如E111Gfs*3移码插入)的结果。在一些实施方式中，BRCA1的水平或活性降低可能是BRCA1基因缺失(例如BRCA1的一个等位基因缺失或BRCA1的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，BRCA1的水平或活性降低可能是由BRCA1基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，BRCA1的水平或活性降低可能是由BRCA1基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，BRCA2基因的水平或活性降低可能是BRCA2基因中的移码突变(例如，N1784Kfs*3移码插入)的结果。在一些实施方式中，BRCA2的水平或活性降低可能是BRCA2基因缺失(例如BRCA2的一个等位基因缺失或BRCA2的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，BRCA2的水平或活性降低可能是由BRCA2基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，BRCA2的水平或活性降低可能是由BRCA2基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，SAMHD1的水平或活性降低可能是由SAMHD1基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代(例如，V133I氨基酸取代)的结果。在一些实施方式中，SAMHD1的水平或活性降低可能是SAMHD1基因缺失(例如SAMHD1的一个等位基因缺失或SAMHD1的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，SAMHD1的水平或活性降低可能是由SAMHD1基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。

在一些实施方式中，DNASE2的水平或活性降低可能是由DNASE2基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性突变(例如，R314W氨基酸取代)导致的。在一些实施方式中，DNASE2的水平或活性降低可能是DNASE2基因缺失(例如DNASE2的一个等位基因缺失或DNASE2的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，DNASE2的水平或活性降低可能是由DNASE2基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。

在一些实施方式中，BLM的水平或活性降低可能是BLM基因中移码突变(例如N515Mfs*16移码缺失)的结果。在一些实施方式中，BLM的水平或活性降低可能是BLM基因缺失(例如BLM的一个等位基因缺失或BLM的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，BLM的水平或活性降低可能是由BLM基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，BLM的水平或活性降低可能是由BLM基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，PARP1的水平或活性降低可能是PARP1基因中移码突变(例如S507Afs*17移码缺失)的结果。在一些实施方式中，PARP1的水平或活性降低可能是PARP1基因缺失(例如PARP1的一个等位基因缺失或PARP1的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，PARP1的水平或活性降低可能是由PARP1基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，PARP1的水平或活性降低可能是由PARP1基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，RPA1的水平或活性降低可能是导致异常RPA mRNA剪接(例如，X12剪接突变)的突变的结果。在一些实施方式中，RPA1的水平或活性降低可能是RPA1基因缺失(例如RPA1的一个等位基因缺失或RPA1的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，RPA1的水平或活性降低可能是由RPA1基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，RPA1的水平或活性降低可能是由RPA1基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，RAD51的水平或活性降低可能是由RAD51基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性突变(例如，R254*突变)导致的。在一些实施方式中，RAD51的水平或活性降低可能是RAD51基因缺失(例如RAD51的一个等位基因缺失或RAD51的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，RAD51的水平或活性降低可能是由RAD51基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。

MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8或MRE11(例如，在癌细胞中)中的一种或多种的水平或活性增加可由任何机制引起。

在一些实施方式中，MUS81的水平或活性的增加可以是MUS81基因扩增的结果。在一些实施方式中，MUS81的水平或活性增加可能是由MUS81基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，IFI16的水平或活性的增加可以是IFI16基因扩增的结果。在一些实施方式中，IFI16的水平或活性增加可能是由IFI16基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，cGAS的水平或活性的增加可以是cGAS基因扩增的结果。在一些实施方式中，cGAS的水平或活性增加可能是由cGAS基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，DDX41的水平或活性的增加可以是DDX41基因扩增的结果。在一些实施方式中，DDX41的水平或活性增加可能是由DDX4基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，EXO1的水平或活性的增加可以是EXO1基因扩增的结果。在一些实施方式中，EXO1的水平或活性增加可能是由EXO1基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，DNA2的水平或活性的增加可以是DNA2基因扩增的结果。在一些实施方式中，DNA2的水平或活性增加可能是由DNA2基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，RBBP8(也称为CtIP)的水平或活性的增加可以是RBBP8基因扩增的结果。在一些实施方式中，RBBP8的水平或活性增加可能是由RBBP8基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。

在一些实施方式中，MRE11的水平或活性的增加可以是MRE11基因扩增的结果。在一些实施方式中，MRE11的水平或活性增加可能是由MRE11基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。

STING、TREX1、BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、RAD51、MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)和MRE11的人蛋白和人cDNA序列的非限制性例子如下所示(SEQ ID NO:1-89)。可以理解的是，这些序列的其他自然变体也可以存在，并且可以理解的是，一个基因的名称可以用来指代该基因或其蛋白质产物。

本文所述任何方法的一些实施方式包括确定由STING、TREX1、BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、RAD51、MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)和MRE11中的一个或多个编码的mRNA或蛋白质的表达水平。在本文所述的任何方法的一些例子中，增加的STING或cGAS信号转导活性可包括例如：检测哺乳动物细胞中由BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51中的一个或多个编码的mRNA或蛋白质的水平降低，和/或检测由STING、MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)和MRE11中的一个或多个编码的mRNA或蛋白质的水平提高(例如，与本文所述的任何示例性参考水平相比)。

在本文所述的任何方法的一些实施方式中，可通过检测功能获得性突变(例如，由MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)和MRE1中的一个或多个编码的蛋白质中的基因扩增或一个或多个活化性氨基酸取代)；BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51中的一个或多个的基因缺失；由BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51中的一个或多个编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失；由BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1或RAD51中的一种或多种编码的蛋白质中的一种或多种失活性氨基酸突变；或BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51中的一个或多个的移码突变来确定cGAS/STING信号转导活性的升高。

本文描述了检测这些示例性cGAS/STING信号转导途径活性中每一种的水平的方法。本领域已知cGAS/STING信号转导途径活性的其他例子，以及用于检测其水平的方法。

如本文所用，“功能获得性突变(gain-of-function mutation)”指基因中的一个或多个核苷酸取代、缺失和/或插入，其导致产生由该基因编码的蛋白质，与由相应野生型基因编码的蛋白质形式相比，在哺乳动物细胞中具有一种或多种升高的活性。在一些实施方式中，功能获得性突变可以是由MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)、STING和MRE1中的一种或多种编码的蛋白质中的基因扩增或一个或多个活化性氨基酸取代。

如本文所用，“功能丧失性突变”指基因中的一个或多个核苷酸取代、缺失和/或插入，导致：所编码蛋白质的表达水平与相应野生型基因的表达水平相比下降，和/或编码蛋白质的基因表达与相应野生型基因编码的蛋白形式相比，在哺乳动物细胞中具有一种或多种下降的活性。在一些实施方式中，功能丧失性突变可以是基因缺失、由基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失，或由基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代。

术语“氢”和“H”在本文中可互换使用。

术语“卤素”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。

术语“烷基”是指可以是直链或支链的烃链，其包含所示数目的碳原子。例如，C1-10表示该基团中可以具有1至10个(含)碳原子。非限制性示例包括甲基、乙基、异-丙基、叔-丁基、正-己基。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素取代的烷基。

术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如，-OCH₃)。

本文使用的术语“碳环”包括具有3至10个碳，例如3至8个碳，例如3至7个碳的芳族或非芳族环状烃基，其可任选地被取代。碳环的例子包括五元、六元和七元碳环。

术语“杂环”是指芳族或非芳族的5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环体系，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子和分别为单环，双环或三环的1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环的例子包括五元、六元和七元杂环。

本文使用的术语“环烷基”包括具有3至10个碳，例如3至8个碳，例如3至7个碳的芳族或非芳族环状烃自由基，其中环烷基可任选地被取代。环烷基的例子包括五元、六元和七元环。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。

术语“杂环烷基”是指芳族或非芳族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系游离基，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子和分别为单环，双环或三环的1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烷基的例子包括五元、六元和七元杂环。例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。

术语“羟基”是指OH基团。

术语“氨基”是指NH₂基团。

术语“氧代”指O。举例来说，用氧代取代CH₂基团得到C＝O基团。

除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本文所属领域普通技术人员通常所理解的含义。所有专利、申请、公开申请和其它出版物通过引用全文纳入。如果本文中的一个术语有多种定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。

从下文的详述、附图和所附权利要求中能够很容易地了解本发明的其它特征和优点。

具体实施方式

本发明基于以下发现：具有降低的ATM水平和/或活性的癌细胞对采用STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗更敏感。鉴于这些发现，本文提供了用包括STING拮抗剂或cGAS抑制剂的疗法治疗需要治疗的对象的方法，为需要治疗的对象选择治疗的方法，其中治疗包括STING拮抗剂或cGAS抑制剂，选择对象进行STING拮抗剂或cGAS抑制剂治疗的方法，选择对象参与STING拮抗剂或cGAS抑制剂临床试验的方法，以及预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，具有式I-XXIV或式M1-M6的任一化合物或表C1-C2中任一所示化合物)的反应性的方法。

这些方法的非限制性方面如下所述，并且可以没有限制地以任何组合使用。本领域已知这些方法的其它方面。

ATM

共济失调-毛细血管扩张突变激酶(ATM)是一种DNA损伤诱导型蛋白激酶，通过DNA双链断裂募集并活化。ATM磷酸化参与DNA损伤反应的底物(例如p53、CHK2、BRCA1、NBS1和H2AX)，启动DNA损伤检查点的活化，导致细胞周期阻滞、DNA修复或凋亡。

ATM基因表达ATM蛋白，该蛋白主要位于细胞核中，有助于控制细胞生长和分裂的速率。ATM蛋白在包括神经系统和免疫系统在内的几个身体系统的正常发育和活动中也发挥着重要作用。此外，ATM蛋白帮助细胞识别受损或断裂的DNA链。DNA可能会被有毒化学物质等物质或辐射破坏，当染色体在细胞分裂过程中交换遗传物质时，DNA链也会自然断裂。ATM蛋白通过活化修复断裂链的酶来协调DNA修复，而高效修复受损的DNA链有助于保持细胞遗传信息的稳定性。

ATM是DNA修复机制的核心组分，ATM基因的功能障碍导致STING的非经典活化。已经表明，ATM在DNA损伤诱导的STING复合物的组装中起着重要作用，其中ATM识别双链断裂的分子机制和随后p53的磷酸化提供了DNA损伤和STING复合物形成之间的分子联系(参见，例如，Dunphy等人，Molecular Cell71:745-760,2018)。此外，细胞中ATM活性的丧失导致胞质DNA的积累，并导致cGAS-STING途径的活化和细胞因子的产生。

ATM水平或活性降低可由任何机制引起。一些突变与ATM失活有关。例如，MRN亚基NBS1和/或亚基Mre11的突变可导致ATM活化减少。在一些实施方式中，杂合ATM突变(例如种系ATM错义突变7271T>G或IVD10-6T>G)可导致ATM活性水平降低(例如Bernstein等人，Br.J.Cancer 89(8):1513-1516,2003)。在一些实施方式中，ATM蛋白中的氨基酸取代(例如，G138R、V245A或R2912K)可导致ATM蛋白的一种或多种活性降低(参见，例如，Squatrito等人，Cancer Cell18(6),2010)。导致ATM水平和/或活性降低的ATM基因突变的其他例子包括8307G>A、8140C>T、1339C>T、1240C>T，9170G>C和8711A>G(参见，例如，Gilad等人，HumanMolecular Genetics 5(4):433,1996)。

在一些实施方式中，ATM的水平和/或活性降低可以是ATM基因中的缺失突变(例如8578del3缺失)的结果。在一些实施方式中，ATM的水平和/或活性降低可以是ATM基因中的插入突变(例如5319ins9插入)的结果。在一些实施方式中，ATM水平和/或活性降低可能是ATM基因缺失(例如，ATM的一个等位基因缺失或ATM的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，ATM水平和/或活性的降低可能是ATM基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，ATM水平和/或活性的降低可能是ATM基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。在一些实施方式中，ATM水平和/或活性的降低可能是ATM基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸插入的结果。

在一些实施方式中，ATM水平的降低可能是ATM基因调控区突变的结果(例如，导致ATM基因转录降低和/或ATM基因编码的mRNA的翻译降低)。

在一些实施方式中，突变(例如，本文所述的任何示例性突变类型)存在于癌细胞中的ATM基因的两个等位基因中。在一些实施方式中，突变(例如，本文所述的任何示例性突变类型)存在于癌细胞中的ATM基因的一个等位基因中。在一些实施方式中，ATM基因中的突变导致ATM蛋白的截短且非功能性形式的产生。

示例性野生型人ATM蛋白的序列是SEQ ID NO:90。示例性野生型人ATM cDNA的序列是SEQ ID NO:91。

治疗方法

本文提供了治疗有需要的对象(例如，本文所述的任何示例性对象)的方法，包括：(a)鉴定具有ATM水平和/或活性降低的细胞(例如癌症细胞)的对象(例如，减少1％至约99％,1％至约95％,1％至约90％,1％至约80％,1％至约70％,1％至约60％,1％至约50％,1％至约40％,1％至约30％,1％至约20％,1％至约10％,约5％至约99％,约5％至约90％,约5％至约80％,约5％至约70％,约5％至约60％,约5％至约55％,约5％至约50％,约5％至约40％,约5％至约30％,约5％至约20％,约5％至约10％,约10％至约99％,约10％至约90％,约10％至约80％,约10％至约70％,约10％至约60％,约10％至约50％,约10％至约40％,约10％至约30％,约10％至约20％,约20％至约99％,约20％至约90％,约20％至约80％,约20％至约70％,约20％至约60％,约20％至约50％,约20％至约40％,约20％至约30％,约30％至约99％,约30％至约90％,约30％至约80％,约30％至约70％,约30％至约60％,约30％至约50％,约30％至约40％,约40％至约99％,约40％至约90％,约40％至约80％,约40％至约70％,约40％至约60％,约40％至约50％,约50％至约99％,约50％至约90％,约50％至约80％,约50％至约70％,约50％至约60％,约60％至约99％,约60％至约90％,约60％至约80％,约60％至约70％,约70％至约99％,约70％至约90％,约70％至约80％,约80％至约99％,约80％至约90％,或约90％至约99％)或本文所述的该范围的任何子范围)(例如与参考水平相比)；和(b)向所鉴定的对象给予包含治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或共结晶的治疗。

本文还提供了治疗有需要的对象(例如，本文所述的任何示例性对象)的方法，包括：给予经鉴定的对象治疗，所述对象被鉴定为在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATM水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。

在一些实施方式中，对象被鉴定为具有ATM水平降低的癌细胞。在一些实施方式中，ATM水平是癌细胞中ATM蛋白的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATM水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATM蛋白水平。在一些实施方式中，ATM水平是癌细胞中ATM mRNA的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATM水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATM mRNA水平。

在一些实施方式中，ATM水平和/或活性降低是癌细胞中ATM基因缺失的结果。在一些实施方式中，ATM基因缺失是ATM基因的一个等位基因的缺失。在一些实施方式中，ATM基因缺失是ATM基因的两个等位基因同时缺失。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATM水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中的ATM基因缺失。

在一些实施方式中，ATM水平和/或活性降低是癌细胞中ATM基因编码的蛋白质的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATM水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATM基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰。在一些实施方式中，ATM水平和/或活性降低是癌细胞中ATM基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATM表达和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATM基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代。

在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为获自对象的血清或肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有升高的cGAMP水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)。在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为(例如，与参考水平相比)具有cGAS/STING信号转导途径活性增加(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)的癌细胞。

在一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌。

在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、环状二核苷酸或核酶)。在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是本文所述的任何化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，但前提是在与STING中的功能获得突变相关的实施方式中，在本文所述的方法中不使用cGAS抑制剂。

在本文所述的任何治疗方法的一些实施方式中，该方法可降低对象发生合并症的风险(例如，降低1％至99％，或本文所述的该范围的任何子范围)(例如，与具有类似ATM水平和/或活性降低和/或cGAS/STING信号转导途径活性增加的癌细胞，但给予不同治疗或安慰剂的对象发生合并症的风险相比)。

本文描述了可在这些方法中使用或结合的其他示例性方面。

为对象选择治疗的方法

本文提供了为有需要的对象(例如，本文所述的任何示例性对象)选择治疗的方法，包括：(a)鉴定对象，其在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATM水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)；和(b)为经鉴定的对象选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。

本文提供了为有需要的对象(例如，本文所述的任何示例性对象)选择治疗的方法，包括：为经鉴定的对象选择治疗，所述对象被鉴定为在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATM水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

在一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌。在一些实施方式中，所述方法还包括向对象给予所选治疗。

在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、环状二核苷酸或核酶)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是本文所述的任何STING拮抗剂或cGAS抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。在包括STING中的功能获得性突变的一些实施方式中，本发明的方法中未使用cGAS抑制剂。

本文所述的任何方法的一些实施方式还可以包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录所选治疗。本文所述的任何方法的一些实施方式还可包括向所鉴定的对象给予一剂或多剂(例如，至少两剂、至少四剂、至少六剂、至少八剂、至少十剂)所选治疗。

本文描述了可在这些方法中使用或结合的其他示例性方面。

选择治疗对象的方法

本文还提供了选择治疗对象的方法，所述方法包括：(a)鉴定对象(例如本文所述的任何对象)，其在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATM水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)；和(b)选择经鉴定的对象用治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的或本领域已知的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。

本文还提供了选择治疗对象的方法，其包括选择对象(例如本文所述的任何对象)，其被鉴定为在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATM水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)，用治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的或本领域已知的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。

在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、环状二核苷酸或核酶)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是本文所述的任何本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

本文描述了可在这些方法中使用或结合的其他示例性方面。

选择参与临床试验的对象的方法

本文还提供了选择对象(例如，本文所述任何示例性对象)参与临床试验的方法，所述方法包括：(a)鉴定对象，其在肿瘤样品中具有癌细胞，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATM水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)；和(b)选择经鉴定的对象参与临床试验，所述临床试验包括给予治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。

本文还提供了选择对象(例如，本文所述任何示例性对象)参与临床试验的方法，所述方法包括：选择经鉴定具有细胞(例如癌细胞)的对象参与临床试验，所述对象在肿瘤样品中具有(例如与参考水平相比)降低的ATM水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)，所述临床试验包括给予治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体的治疗。

在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为来自对象的血清或肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有升高的cGAMP水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)。在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为(例如，与参考水平相比)具有cGAS/STING信号转导途径活性增加(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)的癌细胞。

在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、环状二核苷酸或核酶)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是任何本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

本文描述了可在这些方法中使用或结合的其他示例性方面。

预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的反应性的方法

本文提供了预测对象(例如，本文所述的任何示例性对象)对具有式I-XXIV或式M1-M6的任一化合物的反应性的方法，包括：(a)确定对象在肿瘤样品中具有癌细胞，其(例如，与参考水平相比)具有降低的ATM水平和/或活性(例如，降低约1％至约99％，或本文所述的该范围的任何子范围)；和(b)将步骤(a)中被确定在肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有降低的ATM水平和/或活性(例如，降低约1％至约99％，或本文所述的该范围的任何子范围)的对象鉴定为对式I-XXIV或式M1-M6中任一个化合物的治疗有反应的可能性增加。

本文提供预测对象(例如，本文所述的任何示例性对象)对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的反应性的方法，包括：(a)确定对象在肿瘤样品中具有癌细胞，其(例如，与参考水平相比)具有降低的ATM水平和/或活性(例如，降低约1％至约99％，或本文所述的该范围的任何子范围)；和(b)将步骤(a)中被确定在肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有降低的ATM水平和/或活性(例如，降低约1％至约99％，或本文所述的该范围的任何子范围)的对象鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗有反应的可能性增加。

本文还提供了预测对象(例如，本文所述的任何示例性对象)对具有式I-XXIV或式M1-M6的任一化合物的反应性的方法，包括：将确定为在肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有ATM水平和/或活性降低(例如，约1％至约99％的降低，或本文所述的该范围的任何子范围)的细胞(例如，癌细胞)的对象鉴定为对式I-XXIV或式M1-M6中任一个化合物的治疗有反应的可能性增加。

本文还提供预测对象(例如，本文所述的任何示例性对象)对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的反应性的方法，包括：将确定为在肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有ATM水平和/或活性降低(例如，约1％至约99％的降低，或本文所述的该范围的任何子范围)的细胞(例如，癌细胞)的对象鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗有反应的可能性增加。

在一些实施方式中，方法还包括向经鉴定为对使用STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗有反应的可能性增加的对象给予治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂。

本文描述了可在这些方法中使用或结合的其他示例性方面。

适应症

在一些实施方式中，提供了治疗具有病况、疾病或病症的对象的方法，其中cGAS/STING信号转导活性的增加和/或ATM水平和/或活性的降低引起该病况、疾病或病症的病理学和/或症状和/或进展，包括向对象给予有效量的本文所述化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有该化合物的组合物)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，对象可患有、或被鉴定为或诊断为患有任何病况、疾病或病症，其中cGAS/STING信号转导活性增加和/或ATM水平和/或活性降低导致病况、疾病或病症的病理和/或症状和/或进展。在本文描述的任何方法的一些实施方式中，可怀疑对象具有或呈现本文描述的任何病况、疾病或病症的一种或多种症状。

在一些实施方式中，所述病况、疾病或病症是癌症(例如，肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌)。在一些实施方式中，所述病况、疾病或病症是癌症(例如，肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌)。

组合疗法

本公开内容涵盖单一疗法方案以及联合疗法方案。

在一些实施方式中，本文所述的方法还可包括结合给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何STING拮抗剂或cGAS抑制剂)来给予一种或多种其它治疗(例如，一种或多种其它治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。

在一些实施方式中，在接触或给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂之前(例如，在约一小时前，或约6小时前，或约12小时前，或约24小时前，或大约48小时之前，或大约1周之前或大约1个月之前)给予对象第二治疗剂或方案。

在其它实施方式中，在接触或给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂的大约相同时间给予对象第二治疗剂或方案。举例来说，第二治疗剂或方案和STING拮抗剂或cGAS抑制剂以相同的剂型同时提供给对象。作为另一个例子，以单独的剂型同时向对象提供第二治疗剂或方案以及STING拮抗剂或cGAS抑制剂。

在其它实施方式中，在接触或给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂之后(例如，在约一小时后，或约6小时后，或约12小时后，或约24小时后，或约48小时后，或约1周后或约1个月后)给予对象第二治疗剂或方案。

患者选择

在一些实施方式中，本文所述的方法包括将需要治疗的对象(例如，患者)鉴定为具有ATM水平和/或活性降低的细胞(例如，癌细胞)的步骤。

在一些实施方式中，本文描述的方法还包括进一步鉴定需要治疗的对象(例如患者)具有(例如，与参考水平相比)cGAS/STING信号转导途径活性增加(例如，1％至1000％之间的增加，或本文描述的该范围的任何子范围)的细胞(例如癌细胞)的步骤。在一些实施方式中，本文描述的方法还包括鉴定需要治疗的对象(例如患者)为血清或肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)cGAMP水平升高(例如，1％至1000％之间的增加，或本文描述的该范围的任何子范围)。

检测ATM活性和/或表达水平的方法

在本文所述的任何方法的一些实施方式中，可通过例如检测ATM基因中是否存在突变(例如本文所述的ATM基因中的任何示例性突变，例如ATM基因缺失(例如ATM的一个或两个等位基因缺失)、ATM基因编码的蛋白质中的氨基酸缺失、ATM基因编码的蛋白质中氨基酸插入或ATM基因编码的蛋白质中失活性氨基酸取代)来鉴定具有降低的ATM水平和/或活性的哺乳动物细胞。可用于确定任何这些突变(例如，本文所述的任何突变)的存在水平的分析法的非限制性示例包括Southern印迹分析、Northern印迹分析、质谱、UV吸光度、芯片实验室、微流体、基因芯片、嵌入染料(例如，溴乙锭)、凝胶电泳、限制性消化和电泳，以及测序(例如，使用本文所述或本领域已知的多种测序方法中的任何一种，包括基于聚合酶链式反应(PCR)的方法，例如，下一代测序、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、TaqMan和微阵列分析。

例如，基因组DNA的检测可包括检测基因组DNA(例如人类基因组DNA)中一个或多个独特序列的存在(例如，存在于着丝粒或异染色质中的卫星DNA序列、小卫星序列、微卫星序列、可转座元件序列、端粒序列、包含一个或多个SNP的特定序列(例如，250个碱基对到大约300个碱基对)，或编码基因的特定序列)。可使用标记探针(例如荧光团、放射性同位素、酶、猝灭剂和酶标记探针)进行检测，例如通过将标记探针与分离的基因组DNA样品或对照样品中存在的基因组DNA杂交(例如在电泳凝胶中)，或将标记探针与PCR分析(例如实时PCR分析)或包括利用分离的基因组DNA测试样品或对照样品作为模板的PCR分析的分析试验中的产物杂交。可用于产生探针的方法的非限制性例子包括缺口平移、随机寡聚引物合成和末端标记。

本领域已知用于确定基因的基因型的各种分析。这些分析(可用于本文所述的任何方法)的非限制性例子包括：动态等位基因特异性杂交(见例如Howell等人，NatureBiotechnol.17:87-88,1999),分子信标分析(见例如Marras等人,“Genotyping SingleNucleotide Polymorphisms with Molecular Beacons,”于Kwok编,《单核苷酸多态性：方法与方案》(Single Nucleotide Polymorphisms:Methods and Protocols),胡马纳出版社(Humana Press,Inc.),新泽西州托托瓦,第212卷,第111-128页,2003),微阵列(见例如Affymetrix Human SNP 5.0GeneChip),限制性片段长度多态性(RFLP)(见例如Ota等人,Nature Protocols 2:2857-2864,2007),基于PCR的分析(例如四引物ARMS-PCR(见例如Zhang等人,Plos One 8:e62126,2013),实时PCR,等位基因特异性PCR(见例如Gaudet等人,Methods Mol.Biol.578:415-424,2009),和TaqMan分析SNP基因分型(见例如Woodward,Methods Mol.Biol.1145:67-74,2014,和基因分型板，来自LifeTechnologies)),Flap内切核酸酶分析(也称作Invader(入侵者)分析(见例如Olivier等人,Mutat.Res.573:103-110,2005),寡核苷酸连接分析(见例如Bruse等人,Biotechniques45:559-571,2008),单链构型多态性分析(见例如Tahira等人,Human Mutat.26:69-77,2005),温度梯度凝胶电泳(见例如Jones等人,“Temporal Temperature GradientElectrophoresis for Detection ofSingle Nucleotide Polymorphisms,”于《单核苷酸多态性：方法与方案》(Single Nucleotide Polymophisms:Methods and Protocols),卷578,第153-165页,2008)或温度梯度毛细电泳，变性高效液相层析(见例如Yu等人,J.Clin.Pathol.58:479-485,2005),含有SNP的扩增序列的高分辨解链(见例如Wittwer等人,Clinical Chemistry 49:853-860,2003),或测序(例如Maxam-Gilbert测序,链终止法,鸟枪法测序,桥式PCR,和下一代测序法(例如大规模平行特征测序,聚合酶克隆(polony)测序,454焦磷酸测序,Illumina(Solexa)测序,SOLiD测序,离子流半导体序列,DNA纳米球测序,螺旋单分子测序和单分子实时测序)。Koboldt等人，Cell 155:27-382013中描述了各种下一代测序方法的更多细节和总结。

在本文所述的任何方法的一些实施方式中，基因的基因分型包括PCR分析(例如，实时PCR分析)(有或没有预先的预扩增步骤(例如本文所述的任何预扩增方法))。在本文所述任何方法的一些实施方式中，可使用基于的测序(例如，基于的测序，例如基于高通量的测序)进行基因分型(有或没有预先的预扩增步骤(例如，本文所述的任何预扩增方法))。

在本文所述任何方法的一些实施方式中，可在包括血液、血清、外泌体、血浆、组织、尿液、粪便、痰和脑脊液的生物样品中检测蛋白质或mRNA的水平。

可以使用市售可得的分析法(例如，RayBiotch、Novus Bio、LSBio、RockyMountain Diagnostics)进行ATM蛋白水平的确定。可以使用免疫印迹和蛋白质组学技术进行确定ATM蛋白质水平的其他方法。

ATM激酶活性的非限制性分析法描述于，例如Adams等人,MethodsMol.Biol.1599:43-56,2017；和Nyati等人,Methods Mol.Biol.1596:131-145,2017。确定ATM激酶活性的其他方法是本领域已知的。

检测cGAS/STING信号转导途径活性水平和/或表达的方法

在本文所述任何方法的一些实施方式中，cGAS/STING信号转导途径活性是I型IFN或III型IFN的分泌。在本文所述任何方法的一些实施方式中，cGAS/STING信号转导途径活性是IFN-α的分泌。在本文所述任何方法的一些实施方式中，cGAS/STING信号转导途径活性是IFN-β的分泌。可用于检测IFN-α和IFN-β分泌的非限制性方法包括免疫组织化学、免疫分析，例如酶联免疫吸附试验(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀和免疫荧光分析。

检测血清或组织中cGAMP的非限制性方法包括免疫分析法，例如酶联免疫吸附试验(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀和免疫荧光分析法和质谱分析。

在本文所述的任何方法的一些实施方式中，cGAS/STING信号转导途径活性可以是哺乳动物细胞(例如，从对象获得的哺乳动物细胞)中的cGAS/STING信号转导途径中的上游活化物的水平和/或活性(例如，MUS81 mRNA、MUS81蛋白、IFI16 mRNA、IFI16蛋白、cGASmRNA、cGAS蛋白、DDX41 mRNA、DDX41蛋白、EXO1 mRNA、EXO1蛋白、DNA2 mRNA、DNA2蛋白、RBBP8 mRNA、RBBP8蛋白、MRE11 mRNA或MRE11蛋白的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个或六个)的水平。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，可通过检测哺乳动物细胞(例如，从对象获得的哺乳动物细胞)中cGAS/STING信号转导途径的上游抑制物的水平和/或活性(例如，BRCA1 mRNA、BRCA1蛋白、BRCA2mRNA、BRCA2蛋白、SAMHD1 mRNA、SAMHD1蛋白质、DNASE2 mRNA、DNASE2蛋白质、BLM mRNA、BLM蛋白质、PARP1 mRNA、PARP1蛋白质、RPA1mRNA、RPA1蛋白质、RAD51 mRNA或RAD51蛋白质中的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个或六个)的水平来确定cGAS/STING信号途径活性。

可用于确定STING途径上游活化物或上游抑制物水平和/或活性的非限制性分析包括：Southern印迹分析、Northern印迹分析、基于聚合酶链反应(PCR)的方法，例如下一代测序、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqMan^TM,微阵列分析、免疫组织化学、免疫分析，例如酶联免疫吸附试验(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光分析、质谱、免疫印迹(Western印迹)、RIA和流式细胞术。

在本文所述任何方法的一些实施方式中，可通过检测以下一种或多种哺乳动物细胞的存在来鉴定具有cGAS/STING信号转导途径活性提高的哺乳动物细胞：在cGAS/STING信号转导途径基因中的功能获得性突变(例如，具有根据SEQ ID NO:15编号的E111Gfs*3移码插入的BRCA1蛋白质，具有根据SEQ ID NO:25编号的N1784Kfs*3移码插入的BRCA1蛋白质，具有根据SEQ ID NO:27编号的V133I氨基酸取代的SAMHD1蛋白质，具有根据SEQ ID NO:33编号的R314W氨基酸取代的DNASE2蛋白质，具有根据SEQ ID NO:37编号的N515Mfs*16移码缺失的BLM蛋白质，具有根据SEQ ID NO:43编号的S507Afs*17移码缺失的PARP1蛋白质，具有X12剪接突变的RPA1 mRNA剪接，或具有根据SEQ ID NO:51编号的R254*氨基酸取代的RAD51蛋白质)。

可用于确定任何这些突变(例如，本文所述的任何突变)的存在水平的分析法的非限制性示例包括Southern印迹分析、Northern印迹分析、质谱、UV吸光度、芯片实验室、微流体、基因芯片、嵌入染料(例如，溴乙锭)、凝胶电泳、限制性消化和电泳，以及测序(例如，使用本文所述或本领域已知的多种测序方法中的任何一种，包括基于聚合酶链式反应(PCR)的方法，例如，下一代测序、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、TaqMan^TM和微阵列分析。

本领域已知用于确定基因的基因型的各种分析。这些分析(可用于本文所述的任何方法)的非限制性例子包括：动态等位基因特异性杂交(见例如Howell等人，NatureBiotechnol.17:87-88,1999),分子信标分析(见例如Marras等人,“Genotyping SingleNucleotide Polymorphisms with Molecular Beacons,”于Kwok编,《单核苷酸多态性：方法与方案》(Single Nucleotide Polymorphisms:Methods and Protocols),胡马纳出版社(Humana Press,Inc.),新泽西州托托瓦,第212卷,第111-128页,2003),微阵列(见例如Affymetrix Human SNP 5.0GeneChip),限制性片段长度多态性(RFLP)(见例如Ota等人,Nature Protocols 2:2857-2864,2007),基于PCR的分析(例如四引物ARMS-PCR(见例如Zhang等人,Plos One 8:e62126,2013),实时PCR,等位基因特异性PCR(见例如Gaudet等人,Methods Mol.Biol.578:415-424,2009),和TaqMan分析SNP基因分型(见例如Woodward,Methods Mol.Biol.1145:67-74,2014,和基因分型板，来自LifeTechnologies)),Flap内切核酸酶分析(也称作Invader(入侵者)分析(见例如Olivier等人,Mutat.Res.573:103-110,2005),寡核苷酸连接分析(见例如Bruse等人,Biotechniques45:559-571,2008),单链构型多态性分析(见例如Tahira等人,HumanMutat.26:69-77,2005),温度梯度凝胶电泳(见例如Jones等人,“Temporal TemperatureGradient Electrophoresis for Detection of Single Nucleotide Polymorphisms,”于《单核苷酸多态性：方法与方案》(Single Nucleotide Polymophisms:Methods andProtocols),卷578,第153-165页,2008)或温度梯度毛细电泳，变性高效液相层析(见例如Yu等人,J.Clin.Pathol.58:479-485,2005),含有SNP的扩增序列的高分辨解链(见例如Wittwer等人,Clinical Chemistry 49:853-860,2003),或测序(例如Maxam-Gilbert测序,链终止法,鸟枪法测序,桥式PCR,和下一代测序法(例如大规模平行特征测序,聚合酶克隆(polony)测序,454焦磷酸测序,Illumina(Solexa)测序,SOLiD测序,离子流半导体序列,DNA纳米球测序,螺旋单分子测序和单分子实时测序)。Koboldt等人，Cell 155:27-382013中描述了各种下一代测序方法的更多细节和总结。

在本文描述的任何方法的一些实施方式中，可以确定与cGAS/STING信号转导途径活性和/或表达相关的至少一个(例如，2、3、4、5、6、7或8个)参数的水平(例如以任何组合)。

在一个方面中，所述细胞可以是从已被筛选出存在癌症或与cGAS/STING信号转导途径活性增加和/或ATM水平或活性降低相关的指征的对象分离的细胞。

参考水平

在本文描述的任何方法的一些实施方式中，参考水平可以是从健康对象(例如，未被诊断或鉴定为患有癌症，或与cGAS/STING信号转导途径活性增加和/或ATM水平和/或活性降低相关的任何疾病的对象)获得的相似细胞或样品中检测到的相应水平(例如，未被怀疑或未增加患癌症，或与cGAS/STING信号转导途径增加和/或ATM水平和/或活性和/或表达降低相关的任何疾病风险增加的对象)(例如，未出现任何癌症，或与cGAS/STING信号转导途径活性增加和/或ATM水平和/或活性降低相关的任何疾病的症状的对象)。

在一些实施方式中，参考水平可以是在健康对象群体(例如，未被诊断或鉴定患有癌症或与cGAS/STING信号转导途径增加和/或ATM水平和/或活性降低相关的任何疾病的对象群体)(例如，未被怀疑或未增加癌症或与cGAS/STING信号转导途径增加和/或ATM水平和/或活性降低相关的任何疾病风险的对象群体)(例如，没有任何癌症或与cGAS/STING信号转导途径增加和/或ATM水平和/或活性降低相关的任何疾病症状的对象群体)的类似样品中检测到的相应水平的百分位值(例如平均值、99％百分位、95％百分位、90％百分位、85％百分位、80％百分位、75％百分位、70％百分位、65％百分位、60％百分位、55％百分位或50％百分位)。

在一些实施方式中，参考可以是在更早的时间点从对象获得的类似样品中检测到的对应水平。

STING拮抗剂

在本文所述的任何方法中，STING拮抗剂可以是本文所述的任何STING拮抗剂(例如，本节所述的任何化合物)。在本文所述的任何方法中，STING拮抗剂对于STING具有约1nM到约10μM之间的IC₅₀。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其N-氧化物，其中：

Z、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、X¹、X²、W、Q和A可以如以下文献中任何位置处所定义：在2019年7月2日作为PCT/US2019/040317提交的WO 2020/010092；于2018年7月3日提交的美国临时文件62/693,768；以及2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,825中，每一份文献均通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Z、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、X¹、X²、W、Q和A如在2019年7月2日作为PCT/US2019/040317提交的WO 2020/010092中的权利要求1-255中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2019年7月2日作为PCT/US2019/040317提交的WO 2020/010092中跨93至158页的表格中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y¹、Y²、X、Z、W、Q和A可以如以下文献中任何位置处所定义：在2019年7月2日作为PCT/US2019/040418提交的WO 2020/010155；于2018年7月3日提交的美国临时文件62/693,878；以及2019年6月13日提交的美国临时文件62/861,078中，每一份文献均通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Y¹、Y²、X、Z、W、Q和A如在2019年7月2日作为PCT/US2019/040418提交的WO 2020/010155中的权利要求1-115中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2019年7月2日作为PCT/US2019/040418提交的WO 2020/010155中跨34至44页的表格中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：

A、W¹、W²和B可以如以下文献中任何位置处所定义：2020年1月16日作为PCT/US2020/013786提交的WO 2020/150417中；2019年1月17日提交的美国临时文件62/793,795；2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,865；2019年7月2日提交的美国临时文件62/869,914；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,891，每一份文献均通过引用完整并入本文。

在这些实施方式的某些中，A、W¹、W²和B如在2020年1月16日作为PCT/US2020/013786提交的WO 2020/150417中的权利要求1-116中的任一项所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(IV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：

Z、Y¹、Y²、Y³、R⁶、B、R^2N、L³和R⁴可以如以下文献中任何位置处所定义：2020年1月16日作为PCT/US2020/013786提交的WO 2020/150417中；2019年1月17日提交的美国临时文件62/793,795；2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,865；2019年7月2日提交的美国临时文件62/869,914；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,891，每一份文献均通过引用完整并入本文。

在这些实施方式的某些中，Z、Y¹、Y²、Y³、R⁶、B、R^2N、L³和R⁴如在2020年1月16日作为PCT/US2020/013786提交的WO 2020/150417中的权利要求117-223中的任一项所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2020年1月16日作为PCT/US2020/013786提交的WO 2020/150417中的表C1中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(V)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：

X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Z、Q、A和R⁶可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年5月15日作为PCT/US2020/033127提交的WO 2020/236586；于2019年5月17日提交的美国临时文件62/849,811；以及2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,880中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Z、Q、A和R⁶如在2020年5月15日作为PCT/US2020/033127提交的WO 2020/236586中的权利要求1-18中的任一个和编号1-271的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2020年5月15日作为PCT/US2020/033127提交的WO 2020/236586中的表C1中所述的化合物，其通过引用整体纳入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(VI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：

X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Z、W和R⁶可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年5月29日作为PCT/US2020/035249提交的WO 2020/243519；于2019年5月29日提交的美国临时文件62/854,288，其通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Z、W和R⁶如在2020年5月29日作为PCT/US2020/035249提交的WO 2020/243519中的权利要求1-16中的任一个和编号1-223和279-287的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2020年5月29日作为PCT/US2020/035249提交的WO 2020/243519中的表C1中所述的化合物，其通过引用整体纳入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(VII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、R⁶、W和A可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年6月12日作为PCT/US2020/037403提交的WO 2020/252240；于2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,714；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,924中，每一份文献均通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、R⁶、W和A如在2020年6月12日提交的PCT/US2020/037403中的权利要求1-16中的任一个和编号1-328的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年6月12日提交的PCT/US2020/037403的表C1中描述的化学物，其全文通过引用并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(VIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、W、Q和A可以如以下文献中任何位置处所定义：在2019年11月19日作为PCT/US2019/062245提交的WO 2020/106741；于2018年11月19日提交的美国临时文件62/769,500；以及2019年6月13日提交的美国临时文件62/861,108中，每一份文献均通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、W、Q和A如在2019年11月19日作为PCT/US2019/062245提交的WO 2020/106741中的权利要求1-118中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2019年11月19日作为PCT/US2019/062245提交的WO 2020/106741中跨56-69页的表格中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(IX)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：

A、B、W和R^N可以如以下文献中任何位置处所定义：在2019年11月19日作为PCT/US2019/062238提交的WO 2020/106736；于2018年11月19日提交的美国临时文件62/769,327以及2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,781，每一份文献均通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，A、B、W和R^N如在2019年11月19日作为PCT/US2019/062238提交的WO 2020/106736中的权利要求1-298中的任一项所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2019年11月19日作为PCT/US2019/062238提交的WO 2020/106736中表1A和表1B中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(X)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：

A、B和L^AB可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年1月16日作为PCT/US2020/013824提交的WO 2020/150439；于2019年1月17日提交的美国临时文件62/793,623；以及2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,702；每一份文献均通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，A、B和L^AB如在2020年1月16日作为PCT/US2020/013824提交的WO 2020/150439中的权利要求1-116和172-249中的任一项所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2020年1月16日作为PCT/US2020/013824提交的WO 2020/150439中的表C1中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：

X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Z、Q、A和R⁶可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年10月2日作为PCT/US2020/054054提交的WO 2021/067791；2019年10月3日提交的美国临时文件62/910,162；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,921中；其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Z、Q、A和R⁶如在2020年10月2日提交的PCT/US2020/054054中的权利要求1-16中的任一个和编号1-179的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年10月2日提交的PCT/US2020/054054的表C1中描述的化学物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、X¹、X²、Q、A和R⁶可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年10月2日作为PCT/US2020/054069提交的WO 2021/067805；2019年10月3日提交的美国临时文件62/910,160；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,867中；其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、X¹、X²、Q、A和R⁶如在2020年10月2日提交的PCT/US2020/054069中的权利要求1-16中的任一个和编号1-296的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年10月2日提交的PCT/US2020/054069的表C1中描述的化学物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：

R^1a,R^1b,R^1c,R^1d,X¹,X²,W,Q,A和R⁶可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年10月2日作为PCT/US2020/054064提交的WO 2021/067801；2019年10月3日提交的美国临时文件62/910,230；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,899中；其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、X¹、X²、W、Q、A和R⁶如在2020年10月2日提交的PCT/US2020/054064中的权利要求1-16中的任一个和编号1-181的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年10月2日提交的PCT/US2020/054064的表C1中描述的化学物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XIV)的化合物：

其中：

Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶、W、Q、P¹、P²、P³、P⁴和P⁵可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年12月30日作为PCT/US2020/067463提交的WO 2021/138419；于2020年10月12日提交的美国临时文件63/090,547；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,853中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶、W、Q、P¹、P²、P³、P⁴和P⁵如在2020年10月12日提交的美国临时文件63/090,547中的权利要求1-16中的任一个和编号1-220的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2020年10月12日提交的美国临时申请系列号63/090,547中的表C1中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XV)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、X¹、X²、R⁶、W、Q、P¹、P²、P³、P⁴和P⁵可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年12月30日作为PCT/US2020/067483提交的WO 2021/138434；于2020年10月12日提交的美国临时文件63/090,538；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,839中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、X¹、X²、R⁶、W、Q、P¹、P²、P³、P⁴和P⁵如在2020年10月12日提交的美国临时文件63/090,538中的权利要求1-16中的任一个和编号1-240的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年10月12日提交的美国临时文件63/090,538的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XVI)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中

Q²、L^A、a1、环Q¹、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶和W可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041823中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,084中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Q²、L^A、a1、环Q¹、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶和W如在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041823中的权利要求1-20中的任一个和编号1-176的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的PCT/US2021/041823的表C1中描述的化学物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XVII)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中

Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶、P¹、P²、P³、P⁴和P⁵可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041820中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,086中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶、P¹、P²、P³、P⁴和P⁵如在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041820中的权利要求1-19中的任一个和编号1-193的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的PCT/US2021/041820的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XVIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中

Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶、环B、L^A、a1和环C可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041817中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,080中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶、环B、L^A、a1和环C如在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041817中的权利要求1-20中的任一个和编号1-196的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的PCT/US2021/041817的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XIX)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中

Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶、环B、L^A、a1、环C和R⁷可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041792中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,117中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶、环B、L^A、a1、环C和R⁷如在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041792中的权利要求1-17中的任一个和编号1-173的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的PCT/US2021/041792的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XX)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中

Q²、L^A、a1、Q¹、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶和W可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,823中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,076中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Q²,L^A,a1,Q¹,Y¹,Y²,Y³,X¹,X²,R⁶和W和环C如在2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,823中的权利要求1-19中的任一个和编号1-186的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,823的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XXI)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中

Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶、环B、L^B、L^A、a1、和环C可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,829中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,052中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶、环B、L^B、L^A、a1和环C如在2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,829中的权利要求1-17中的任一个和编号1-181的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,829的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XXII)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中

Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶和环B可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041758中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,083中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，Z、Y¹、Y²、Y³、X¹、X²、R⁶和环B如在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041758中的权利要求1-18中的任一个和编号1-157的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的PCT/US2021/041758的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XXIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中

X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R³、R⁴、R⁵、R⁶和m可以如以下文献中任何位置处所定义：2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,332中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R³、R⁴、R⁵、R⁶和m如在2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,332中的权利要求1-20中的任一个和编号1-174的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,332的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XXIV)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中

X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R³和环A可以如以下文献中任何位置处所定义：2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,286中，其各自通过引用整体并入本文。

在这些实施方式的某些中，X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R³和环A如在2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,286中的权利要求1-23中的任一个和编号1-183的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。

在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,286的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M1)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环B选自下组：(B-1)、(B-2)和(B-3)；

X¹选自下组：O、S、N、NR²和CR⁵；

X²选自下组：O、S、N、NR⁴和CR⁵；

Z、Y¹、Y²和Y³中的每一个各自独立地选自：CR¹、N和NR²；

Y⁴是C或N；

各独立地是单键或双键；

·条件是在(B-1)、(B-2)和(B-3)中，包含X¹和X²的五元环是杂芳基；

·条件是在(B-1)中，6元环是芳族的；

·条件是在(B-2)中，6元环是芳族，且(B-2)中的Z、Y¹、Y²、Y³和Y⁴中的一个或多个是独立选择的杂原子；且

·条件是在(B-3)中，6元环是芳族的；

W选自下组：

·*C(＝O)NR^N,*C(＝S)NR^N,*C(＝NR^N)NR^N,*C(＝NCN)NR^N,*C(＝CNO₂)NR^N*S(O)_1- ₂NR^N；

·*C(＝O),*S(O)₂；和

·其中Q²选自下组：键、NR^N、-S-和–O-；

每个R^N从以下组中独立选择：H和R^d，且星号表示与NR⁶连接的点；

A是：

(i)-(Y^A1)_n-Y^A2,其中:

·n是0或1；

·Y^A1是C_1-6亚烷基，其任选地被1-6个R^a取代；

·Y^A2是:

(a)C_3-20环烷基或C_3-20环烯基，其各自任选地被1-4个R^b取代，

(b)C_6-20芳基，其任选地被1-4个R^c取代；

(c)包含5-20个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自下组N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基环任选地被1-4个独立选择的R^c取代；或

(d)具有3-16个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂环基或杂环烯基环任选地被1-4个独立选择的R^b取代，

或者

(ii)C_1-20烷基，其任选地被1-6个独立选择的R^a取代；

R¹、R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1-2个R^a取代的C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；–L³-L⁴-Rⁱ；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；SF₅；-NR^eR^f；–OH；氧代；-S(O)_1-2(NR’R”)；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；

每次出现的R²独立地选自：

(i)C_1-6烷基，其任选地被1-2个独立选择的R^a取代；

(ii)C_3-6环烷基、C_3-6环烯基或C_6-10芳基；

(iii)3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2；

(iv)包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2；

(v)-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；C_1-4烷氧基；和

(vi)H；

R⁴选自H和任选地被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；

R⁵选自：H；卤素；–OH；-C_1-4烷基；-C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基；和C_3-6环烷基或C_3-6环烯基，各自任选地被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代；

R⁶选自：H；任选地被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；-OH；C_1-4烷氧基；C(＝O)H；C(＝O)(C_1-4烷基)；任选地被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代的C_6-10芳基；和5-10的环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，以及其中杂芳基环任选地被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代；

每次出现的R^a独立地选自下组：–OH；-F；-Cl；-Br；–NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基；和C_3-6环烷基或C_3-6环烯基，各自任选地被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代；

每次出现的R^b独立地选自下组：被1-6个独立选择的R^a任选取代的C_1-10烷基；C_1-4卤代烷基；–OH；氧代；-F；-Cl；-Br；–NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；和氰基；

每次出现的R^c独立地选自下组：卤素；氰基；任选地被1-6个独立选择的R^a任选取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；氧代；任选地被1-2个独立选择的R^a任选取代的C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)或–S(O)_1-2(C_1-4卤代烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2(NR’R”)；-C_1-4硫代烷氧基或–C_1-4硫代卤代烷氧基；-NO₂；–SF₅；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；和–L¹-L²-R^h；

R^d选自下组：C_1-6烷基，其任选地被1-3个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代；C_3-6环烷基或C_3-6环烯基，各自任选地被1-3个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)_1-2N(R’)(R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^e和R^f独立地选自下组：H；C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；C_3-6环烷基或C_3-6环烯基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；或者R^e和R^f与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环具有：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C_1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与R^e和R^f相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(R^d)、NH、O和S；

-L¹是键或C_1-3亚烷基；

-L²是–O-、-N(H)-、-N(C_1-3烷基)-、-S(O)_0-2-或键；

-L³是键或C_1-3亚烷基；

-L⁴是–O-、-N(H)-、-N(C_1-3烷基)-、-S(O)_0-2-或键；

每次出现的R^h和Rⁱ独立地选自下组：

·C_3-8环烷基或C_3-8环烯基，各自任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；

·杂环基或杂环烯基，其中杂环基或杂环烯基具有3-16个环原子，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；

·5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；和

·C_6-10芳基，其任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；和

每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；C_1-4烷基；任选地被1-2个选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基的取代基取代的C_6-10芳基；和5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成3-8个环原子的环，其中所述环具有：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C_1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自：N(H)、N(C_1-6烷基)、O和S。

在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-2)(例如，例如)；且W选自：*C(＝O)NR^N,*C(＝S)NR^N,*C(＝NR^N)NR^N,*C(＝NCN)NR^N,*C(＝CNO₂)NR^N*S(O)_1-2NR^N；(例如,C(＝O)NR^N,如C(＝O)NH)。

在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-1)(例如，例如)；或(B-2)(例如，例如)；且W是*C(＝O)。

在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-1)(例如，例如)；或(B-2)(例如，例如)；且W是*S(O)₂或

在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-1)(例如，例如)；或(B-2)(例如，例如)；且W是(例如，)。

在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-3)(例如，例如

)；且W是C(＝O)NR^N(例如C(＝O)NH)。

在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-1)(例如，例如)；W是C(＝O)NR^N(例如，C(＝O)NH)；且R^1a、R^1b、R^1c和R^1d之一(例如，R^1b)是–L³-L⁴-Rⁱ(例如，-Rⁱ)。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M2)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W根据以下(AA)或(BB)的定义：

(AA)

W是Q¹-Q²-A,其中

Q1选自下组：

(a)任选地由1-2个独立选择的R^q1取代的苯基；和

(b)包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自下组N、N(H)、N(R^d)、O,和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基环任选地被1-4个独立选择的R^q1取代；

Q²选自下组：键、-NH-、-N(C_1-3烷基)-、-O-、-C(＝O)和–S(O)_0-2-；

A如本文式(M1)所定义；或

(BB)

W选自：

(a)C_7-20双环或多环芳基，其任选地被1-4个R^c取代；和

(b)包含7-20个环原子的双环或多环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O,和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基环任选地被1-4个独立选择的R^c取代；

每次出现的R^q1独立地选自下组：

(a)卤素；(b)氰基；(c)1-6个独立选择的R^a任选取代的C_1-10烷基；(d)C_2-6烯基；(e)C_2-6炔基；(f)C_3-6环烷基；(g)C_1-4烷氧基；(h)C_1-4卤代烷氧基；(i)-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；(j)-NR^eR^f；(k)–OH；(l)-S(O)_1-2(NR’R”)；(m)-C_1-4硫代烷氧基；(n)-NO₂；(o)-C(＝O)(C_1-4烷基)；(p)-C(＝O)O(C_1-4烷基)；(q)-C(＝O)OH；(r)-C(＝O)N(R’)(R”)；和(s)氧代；和

环B、R⁶、R^a、R^c、R^d、R^e、R^f、R’和R”各自如本文式(M1)所定义。

在式(M2)的某些实施方式中，环B是(B-3)(例如，例如)。

在式(M2)的某些实施方式中，环B是(B-1)(例如，例如)；或(B-2)(例如，例如)。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M3)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，

其中：

X¹选自下组：O、S、N、NR²和CR⁵；

X²选自下组：O、S、N、NR⁴和CR⁵；

各独立地为单键或双键，条件是包含X¹和X²的五元环是杂芳基；且6元环是芳族的；

Q-A根据以下(A)或(B)的定义：

(A)

Q选自：NH和N(C_1-6烷基)，其中，C_1-6烷基任选地被1-2个独立选择的R^a取代；且

A是：

(i)-(Y^A1)_n-Y^A2,其中:

·n是0或1；

·Y^A1为C_1-6亚烷基，其任选地由1-6个取代基取代，每个取代基独立地选自下组：

°氧代；

°R^a；

°任选被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代的C_6-10芳基；和

°包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自下组N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基环任选地被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代；或

·Y^A1是–Y^A3-Y^A4-Y^A5，通过Y^A3连接到Q，其中：

°Y^A3是任选地由1-2个各自独立选自氧代和R^a的取代基取代的C_1-3亚烷基；

°Y^A4是–O-、-NH-、-N(C_1-6烷基)-或-S-；且

°Y^A5是键或任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-3亚烷基；和

·Y^A2是:

(a)C_3-20环烷基或C_3-20环烯基，其各自任选地被1-4个R^b取代，

(b)C_6-20芳基，其任选地被1-4个R^c取代；

(c)包含5-20个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述杂芳基环任选地被1-4个独立选择的R^c取代；或

或者

(ii)-Z¹-Z²-Z³，其中：

·Z¹是C_1-3亚烷基，其任选地被1-4个R^a取代；

·Z²是-N(H)-、-N(R^d)-、-O-或-S-；以及

·Z³是C_2-7烷基，其任选地被1-4个R^a取代；

或者

(iii)C_1-20烷基，其任选地被1-6个独立选择的R^a取代，

或者

(B)

Q和A一起形成：和

E是包含3-16个环原子的环，其中(除了已经存在的氮原子)，0-3个环原子是杂原子，各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中所述环任选地被1-4个独立选择的R^b取代，

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1-2个R^a取代的C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；–L³-L⁴-Rⁱ；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；SF₅；-NR^eR^f；–OH；氧代；-S(O)_1-2(NR’R”)；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；或

R^1a和R^1b、R^1b和R^1c或R^1c和R^1d与连接它们的原子一起形成一个包含3-10个环原子的环，其中0-2个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2；并且其中所述环任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-OH、NR^eR^f、C_1-6烷氧基和C_1-6卤代烷氧基，

每次出现的R²独立地选自：

(i)C_1-6烷基，其任选地被1-2个独立选择的R^a取代；

(ii)C_3-6环烷基、C_3-6环烯基或C_6-10芳基；

(vi)H；

R⁴选自H和任选地被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；

每次出现的R^b独立地选自下组：被1-6个独立选择的R^a任选取代的C_1-10烷基；C_1-4卤代烷基；–OH；氧代；-F；-Cl；-Br；–NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基；和–L¹-L²-R^h；

-L¹是键或C_1-3亚烷基；

-L²是–O-、-N(H)-、-N(C_1-3烷基)-、-S(O)_0-2-或键；

R^h选自：

·C_3-8环烷基或C_3-8环烯基；各自任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；

·C_6-10芳基，其任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；

-L³是键或C_1-3亚烷基；

-L⁴是–O-、-N(H)-、-N(C_1-3烷基)-、-S(O)_0-2-或键；

Rⁱ选自：

在式(M3)的某些实施方式中，化合物是式(M3A)的化合物：

其中：

m1和m2独立地是0、1或2；

Q⁵是N或CH；

L⁵是键、CH₂、-O-、-N(H)-或–N(C_1-3烷基)，条件是当Q⁵是N时，则L⁵是键或CH₂；

T¹、T²、T³和T⁴各自独立地是N、CH或CR^t，条件是T¹-T⁴中的1-4个，例如2、3或4个是CH；且

R^t和R^s各自独立地选自：卤素；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基，

任选地其中R²是H，且R⁵是H；且

任选地其中R^1b是卤素，例如–F或-Cl；R^1c是H或卤素，例如–H或–F；且R^1a和R^1d是H。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M4)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，

其中：

Z选自：CR¹、N和NR²；

Y¹、Y²和Y³各自独立地选自：CR¹、N和NR²；

Y⁴是C或N，条件是Z、Y¹、Y²、Y³和Y⁴中的一个或多个是独立选择的杂原子；

X¹选自下组：O、S、N、NR²和CR¹；

X²选自下组：O、S、N、NR⁴和CR⁵；

每个独立地为单键或双键，条件是包含Y⁴、X¹和X²的五元环是杂芳基；以及包含Z、Y¹、Y²和Y³的6元环是杂芳基；

每次出现的R¹独立地选自：

H；卤素；氰基；任选地被1-2个R^a取代的C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；–L³-L⁴-Rⁱ；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；SF₅；-NR^eR^f；–OH；氧代；-S(O)_1-2(NR’R”)；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；

R²、R⁴、R⁵、R⁶、Q、A、R^a、R^e、R^f、L³、L⁴、Rⁱ、R’和R”各自如本文式M3所定义。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M5)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中：

X¹选自下组：O、S、N、NR²和CR¹；

X²选自下组：O、S、N、NR⁴和CR⁵；

每个独立为单键或双键，条件是:

包含X¹和X²的5元环是杂芳基；

6元环是芳族的；以及

包含P¹、P²、P³、P⁴和P⁵的环是芳族的；

P¹、P²、P³、P⁴和P⁵根据(AA)或(BB)定义：

(AA)

P¹、P²、P³、P⁴和P⁵中的每一个独立地选自：N、CH、CR⁷和CR^c，条件是P¹、P²、P³、P⁴和P⁵中的1-2个是独立选择的CR⁷；或

(BB)

P¹不存在，从而提供5-元环，

P²、P³、P⁴和P⁵中的每一个独立地选自：O、S、N、NH、NR^d、NR⁷、CH、CR⁷和CR^c，条件是P²、P³、P⁴和P⁵中的1-3个是O、S、N、NH、NR^d、或NR⁷；以及P²、P³、P⁴和P⁵中的1-2个是独立选择的NR⁷或CR⁷；

各R⁷独立地选自下组：-R⁸和–L³-R⁹；

R⁸和R⁹独立地选自下组：

(a)C_3-12环烷基或C_3-12环烯基，其各自任选地被1-4个独立选择的R⁷’取代；

(b)3-12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，以及其中杂环基或杂环烯基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的R⁷’取代；

(c)5-12个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，以及其中杂芳基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的R⁷’取代；和

(d)任选被1-4个独立选择的R⁷’取代的C_6-10芳基；

-L³选自：–O-、-CH₂-、-S-、-NH-、S(O)_1-2、C(＝O)NH、NHC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、C(＝O)、NHS(O)₂和S(O)₂NH；

每次出现的R⁷’独立地选自：卤素；-CN；-NO₂；-OH；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的-C_1-4烷基；-C_2-4烯基；-C_2-4炔基；-C_1-4卤代烷基；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的-C_1-6烷氧基；-C_1-6卤代烷氧基；S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-NR’R”；氧代；-S(O)_1-2(NR’R”)；-C_1-4硫代烷氧基；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；

W选自：

(i)C(＝O)；(ii)C(＝S)；(iii)S(O)_1-2；(iv)C(＝NR^d)或C(＝N-CN)；(v)C(＝NH)；(vi)C(＝C-NO₂)；(vii)S(＝O)(＝N(R^d))；和(viii)S(＝O)(＝NH)；

Q选自：NH、N(C_1-6烷基)、*-NH-(C_1-3亚烷基)-和*-N(C_1-6烷基)-(C_1-3亚烷基)-，其中，C_1-6烷基任选地被1-2个独立选择的R^a取代，星号表示与W的连接点；

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1-2个R^a取代的C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；SF₅；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2(NR’R”)；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；

每次出现的R²独立地选自：

(i)H；

(ii)C_1-6烷基，其任选地被1-3个独立选择的R^a取代；

(iii)任选地被1-3个独立选择的R^a取代的-C(O)(C_1-6烷基)；

(iv)任选地被1-3个独立选择的R^a取代的-C(O)O(C_1-4烷基)；

(v)-CON(R’)(R”)；

(vi)-S(O)_1-2(NR’R”)；

(vii)任选地被1-3个独立选择的R^a取代的-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；

(viii)–OH；

(ix)C_1-4烷氧基；以及

(x)–L⁴-L⁵-Rⁱ；

R⁴选自H和任选地被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；

每次出现的R^b独立地选自下组：任选地被1-6个独立选择的R^a取代的C_1-10烷基；C_1-4卤代烷基；–OH；氧代；-F；-Cl；-Br；–NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基；和–L¹-L²-R^h；

每次出现的R^c独立地选自下组：卤素；氰基；任选地被1-6个独立选择的R^a任选取代的C_1-10烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-NR^eR^f；–OH；-S(O)_1-2(NR’R”)；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-10烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；和–L¹-L²-R^h；

R^d选自下组：C_1-6烷基，其任选地被1-3个各自独立地选自卤素、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基和OH的取代基取代；C_3-6环烷基或C_3-6环烯基，各自任选地被1-3个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)_1-2N(R’)(R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；

每次出现的R^e和R^f独立地选自下组：H；C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；C_3-6环烷基或C_3-6环烯基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)_1-2N(R’)(R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；和C_1-4烷氧基；或

R^e和R^f与它们各自连接的氮原子一起形成3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C_1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与R^e和R^f相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(R^d)、NH、O和S；

-L¹是键或C_1-3亚烷基；-L²是–O-、-N(H)-、-S(O)_0-2-或键；

R^h选自：

-L⁴-选自：键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、C(O)NR^d、S(O)_1-2、S(O)_1-2NH、和S(O)_1- ₂NR^d；

-L⁵-选自：键和C_1-4亚烷基；

Rⁱ选自：

·C_3-8环烷基或C_3-8环烯基；各自任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；OH；NR^eR^f；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；

·杂环基或杂环烯基，其中杂环基或杂环烯基具有3-16个环原子，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；OH；NR^eR^f；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；

·5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；OH；NR^eR^f；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；和

·C_6-10芳基，其任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；OH；NR^eR^f；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；氰基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；和

每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；-OH；C_1-4烷基；任选地被1-2个选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基的取代基取代的C_6-10芳基；和5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，并且其中杂芳基环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；

或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成3-8个环原子的环，其中所述环具有：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C_1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自：N(H)、N(C_1-6烷基)、O和S。

在式(M5)的某些实施方式中，化合物是式(M5-1a)、(M5-2a)或(M5-3a)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1-2个R^a取代的C_1-6烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；

n2是0、1或2；

存在时，每个R^c独立选自：卤素、氰基、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；

R⁸选自下组：

·其中m1和m2独立地是0、1或2，以及T¹是CH或N；以及

·6-12个环原子的螺环杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，以及其中杂环基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的R⁷’取代。

在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M6)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z、Y¹、Y²和Y³各自独立地选自下组：CR¹、N和NR²，条件是Z、Y¹、Y²和Y³中的1-3个是独立选择的N或NR²；

X¹选自下组：O、S、N、NR²和CR¹；

X²选自下组：O、S、N、NR⁴和CR⁵；

各独立地是单键或双键，条件是包含X¹和X²的五元环是杂芳基；包含Z、Y¹、Y²和Y³的六元环是杂芳基；并且包含P¹、P²、P³、P⁴和P⁵的环是芳族的；

W选自：(i)C(＝O)；(ii)C(＝S)；(iii)S(O)_1-2；(iv)C(＝NR^d)或C(＝N-CN)；(v)C(＝NH)；(vi)C(＝C-NO₂)；(vii)S(＝O)(＝N(R^d))；和(viii)S(＝O)(＝NH)；

P¹、P²、P³、P⁴和P⁵根据(AA)或(BB)定义：

(AA)

P¹、P²、P³、P⁴和P⁵中的每一个都从以下组中独立选择：N、CH、CR⁷和CR^c，条件是：P¹、P²、P³、P⁴和P⁵中的1-2个是独立选择的CR⁷；或

(BB)

P¹不存在，从而提供5-元环，

P²、P³、P⁴和P⁵中的每一个独立地选自：O、S、N、NH、NR^d、NR⁷、CH、CR⁷和CR^c；

条件是P²、P³、P⁴和P⁵中的1-3个是O、S、N、NH、NR^d、或NR⁷；并且

P²、P³、P⁴和P⁵中的1-2个是独立选择的NR⁷或CR⁷；

各R7独立地选自下组：-R⁸和–L³-R⁹；

-R⁸选自：

(a)C_3-12环烷基或C_3-12环烯基，其各自被1-4个独立选择的R⁷’取代；

(b)3-12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，以及其中杂环基或杂环烯基环的一个或多个环碳原子被1-4个独立选择的R⁷’取代；

(c)C₃环烷基、C₃环烯基、C₅环烷基或C₅环烯基，其各自任选地被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代；

(d)C_7-12环烷基或C_7-12环烯基，其各自任选地被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代；

(e)3-12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，条件是杂环基不是四氢吡喃基，以及其中杂环基或杂环烯基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代；

(f)5-12个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，以及其中杂芳基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的R⁷’取代；和

(g)任选被1-4个独立选择的R⁷’取代的C_6-10芳基；

-L³选自：–O-、-S-、-NH-、S(O)_1-2、-CH₂-、C(＝O)NH、NHC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、C(＝O)、NHS(O)₂和S(O)₂NH；

-R⁹选自：

(a)C_3-12环烷基或C_3-12环烯基，其各自任选地被1-4个独立选择的R⁷’取代，

(d)任选被1-4个独立选择的R⁷’取代的C_6-10芳基；

每次出现的R⁷’独立地选自：

卤素；-CN；-NO₂；-OH；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的-C_1-4烷基；-C_2-4烯基；-C_2-4炔基；-C_1-4卤代烷基；任选地被1-2个独立选择的R^a取代的-C_1-6烷氧基；-C_1-6卤代烷氧基；S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-NR’R”；氧代；-S(O)_1-2(NR’R”)；-C_1-4硫代烷氧基；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)，

条件是当R⁷是R⁸；并且R⁸是环烷基、环烯基、杂环基、或杂环烯基并被1-4个R⁷’取代时，

R⁸无法被C_1-4烷基单取代，并且

当R⁸被2-4个R⁷’取代时，至少一个R⁷’必须是C_1-4烷基以外的取代基；

每次出现的R¹独立地选自：

H；卤素；氰基；任选地被1-2个R^a取代的C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；–L¹-L²-R^h；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C_1-4烷基)；SF₅；-NR^eR^f；–OH；氧代；-S(O)_1-2(NR’R”)；-C_1-4硫代烷氧基；-NO₂；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；

每次出现的R²独立地选自：

(i)H；

(ii)C_1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的R^a取代；

(iii)任选地被1-3个独立选择的R^a取代的-C(O)(C_1-6烷基)；

(iv)任选地被1-3个独立选择的R^a取代的-C(O)O(C_1-4烷基)；

(v)-CON(R’)(R”)；

(vi)-S(O)_1-2(NR’R”)；

(vii)任选地被1-3个独立选择的R^a取代的-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；

(viii)–OH；

(ix)C_1-4烷氧基；以及

(x)–L⁴-L⁵-Rⁱ；

R⁴选自H和任选地被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；

R⁶选自：H；任选地被1-3个独立选择的R^a取代的C_1-6烷基；-OH；C_1-4烷氧基；C(＝O)H；C(＝O)(C_1-4烷基)；任选地被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代的C_6-10芳基；和5-10的环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R^d)、O和S(O)_0-2，其中杂芳基环任选地被1-4个独立选择的C_1-4烷基取代；且

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、-L¹、-L²、R^h、-L⁴、L⁵、-Rⁱ、R’和R”各自如本文式(M5)所定义。

在式(M6)的某些实施方式中，化合物是式(M6-3a)或(M6-3b)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1a、R^1b和R^1c各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1-2个R^a取代的C_1-6烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；

Q¹是N或CH；

R8选自下组：

n2是0、1或2；

m1和m2独立地是0、1或2；m3、m4、m5和m6独立地是0或1；和

T¹是CH或N，

任选地其中R²是H；

任选地其中n2是1，且R^c位于R⁸的邻位；且

任选地，其中每个R⁷’独立地为卤素，例如–F。

在一些实施方式中，STING拮抗剂选自表C1中化合物或其药学上可接受的盐。

表C1

STING抑制性核酸

在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂是抑制性核酸。在一些实施方式中，抑制性核酸是短干扰RNA、反义核酸、环二核苷酸或核酶。

下面描述了这些不同寡核苷酸方面的例子。任何作为STING拮抗剂的抑制性核酸的例子都可以减少哺乳动物细胞(例如，人细胞)中STING mRNA的表达。本文所述的任何抑制性核酸均可在体外合成。

可减少哺乳动物细胞中STING mRNA表达的抑制性核酸包括反义核酸分子，即其核苷酸序列与STING mRNA的全部或部分互补的核酸分子(例如，与SEQ ID NO:1、3、5或7中任何一个的全部或部分互补)。

反义核酸分子可以与编码STING蛋白的核苷酸序列的编码链的全部或部分非编码区互补。非编码区(5'和3'非翻译区)是位于基因编码区两侧且不翻译成氨基酸的5'和3'序列。

基于本文公开的序列，本领域技术人员可以容易地选择和合成多条适当的反义核酸中的任一条，以靶向编码本文所述STING蛋白的核酸。针对编码STING蛋白的核酸的反义核酸可以使用集成DNA技术(Integrated DNA Technologies)网站上提供的软件进行设计。

可用于产生反义核酸的修饰核苷酸的例子包括1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲硫基-N6-异戊烯基鸟嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、怀丁氧苷(Wybutoxine)、假尿嘧啶、奎苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q-核苷、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q-核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶，3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶，(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。或者，可以使用以反义朝向(即，从插入的核酸转录的RNA将具有与感兴趣的靶核酸反义朝向)亚克隆入核酸的表达载体以生物方式产生反义核酸。

本文所述的反义核酸分子可在体外制备并给予对象，例如人对象。或者，它们可以原位产生，从而与编码STING蛋白的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合，从而抑制表达，例如通过抑制转录和/或翻译。杂交可以通过常规核苷酸互补形成稳定的双链，或者例如，在反义核酸分子与DNA双链结合的情况下，通过双螺旋主沟中的特定相互作用。可使用载体(例如腺病毒载体、慢病毒或逆转录病毒)将反义核酸分子递送至哺乳动物细胞。

反义核酸可以是α-异头核酸分子。α-异头核酸分子与互补RNA形成特定的双链杂交，其中与通常的β-单元相反，链彼此平行(Gaultier等人，Nucleic Acids Res.15:6625-6641,1987)。反义核酸还可以包含嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人，FEBS Lett.215:327-330，1987)或2'-O-甲基核糖核酸(Inoue等人，Nucleic Acids Res.15:6131-6148,1987)。

抑制性核酸的另一个例子是核酶，其对编码STING mRNA的核酸具有特异性，例如，对SEQ ID NO：1、3、5或7中的任何一种具有特异性。核酶是具有核糖核酸酶活性的催化性RNA分子，能够切割与其具有互补区域的单链核酸例如mRNA。因此，核酶(例如锤头状核酶(Haselhoff和Gerlach，Nature 334:585-591,1988中描述))可用于催化性切割mRNA转录物，从而抑制由mRNA编码的蛋白质的翻译。STING mRNA可用于从RNA分子池中选择具有特定核糖核酸酶活性的催化性RNA。参见例如Bartel等，Science261:1411-1418，1993。

此外，本发明公开了一种对STING mRNA序列具有特异性的核酶。例如，可以构建四膜虫L-19IVS RNA的衍生物，其中活性位点的核苷酸序列与STING mRNA中要切割的核苷酸序列互补(参见例如美国专利号4,987,071和5,116,742)。

抑制性核酸也可以是形成三螺旋结构的核酸分子。例如通过靶向与编码STING多肽的基因的调控区互补的核苷酸序列(例如，启动子和/或增强子，例如转录起始开始状态上游至少1kb、2kb、3kb、4kb或5kb的序列)以形成三螺旋结构，阻止靶细胞中基因转录，可抑制STING多肽表达。一般参见Maher,Bioassays 14(12):807-15,1992；Helene,AnticancerDrug Des.6(6):569-84,1991；和Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.660:27-36,1992。

在各种实施方式中，抑制性核酸可在糖部分、碱基部分或磷酸主链处被修饰以改善分子的溶解性、稳定性或杂交等。例如，可修饰核酸的脱氧核糖磷酸主链以产生肽核酸(参见例如，Hyrup等人，Bioorganic Medicinal Chem.4(1):5-23,1996)。肽核酸(PNA)是核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中脱氧核糖磷酸骨架被假肽主链取代，仅保留四种天然碱基。PNA的中性骨架允许在低离子强度条件下与RNA和DNA特异性杂交。PNA寡聚物可以使用标准固相肽合成法合成(例如，见Perry-O'Keefe等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:14670-675,1996)。PNA可作为反义或抗原剂，通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制等方式，对基因表达进行序列特异性调节。

cGAS抑制剂

在本文所述的任何方法中，cGAS抑制剂可以是本文所述的任何cGAS抑制剂(例如，本节所述的任何化合物)。在本文所述的任何方法中，cGAS抑制剂对于cGAS具有约1nM到约10μM之间的IC₅₀。

在一个方面，cGAS抑制剂是从表C2中的化合物及其药学上可接受的盐组成的组中选择的化合物。

表C2

在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2016年6月28日提交的美国临时申请62/355,403中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。

在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2016年4月5日提交的美国临时申请62/318,435中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。

在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2018年8月16日公开的美国申请2018/0230115A1中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。

在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自Vincent，J.等人Nat.Commun.8(1):750中公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。

在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自Hall,J.等人(2017)PLOS ONE 12(9):e184843中公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。

在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自Wang,M.等人(2018)Future Med.Chem.10(11):1301-17中公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。

在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2017年9月15日提交的美国临时申请62/559,482中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。

在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2018年2月21日提交的美国临时申请62/633,248中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。

在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2018年6月20日提交的美国临时申请62/687,769中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。

药物组合物

在一些实施方式中，将STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何STING拮抗剂或cGAS抑制剂)作为药物组合物给予，其包括化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂，以及任选地一种或多种如本文所述的其它治疗剂。

在一些实施方式中，可与一种或多种常规药物赋形剂组合施用STING拮抗剂或cGAS抑制剂。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-α－生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，三羟甲基氨基甲烷(tris)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电介质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯－聚氧化丙烯－嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶液化的衍生物也可用于增强文中所述的STING抑制剂或cGAS抑制剂的递送。可制备含有如本文所述的0.005％至100％范围内的STING拮抗剂或cGAS抑制剂，其余由无毒赋形剂组成的剂型或组合物。所考虑的组合物可包含0.001％-100％的STING拮抗剂，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在又一个实施方式中20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(Pharmaceutical Press)，2012)。

给药途径和组合物组分

在一些实施方式中，可通过任何可接受的给药途径向需要的对象施用STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药物组合物。可接受的给药途径包括但不限于：含服，经皮，宫颈内，鼻窦内，气管内，肠内，硬膜上(epidural)，间质，腹腔内，动脉内，支气管内，囊内(intrabursal)，脑内，脑池内，冠状动脉内，真皮内，导管内，十二指肠内，硬脑膜内，表皮内，食道内，胃内，牙龈内，回肠内，淋巴管内，髓内，脑膜内，肌肉内，卵巢内，腹膜内，前列腺内，肺内，窦内，脊髓内，滑膜内，睾丸内，鞘内，肾小管内，肿瘤内，子宫内，血管内，静脉内，鼻，鼻胃，口服，胃肠外，经皮，硬膜外(peridural)，直肠，呼吸(吸入)，皮下，舌下，粘膜下，局部，透皮，经粘膜，经气管，输尿管，尿道和阴道。在一些实施方式中，优选的给药途径是胃肠外的(例如肿瘤内的)。

组合物可以配制用于胃肠外给药，例如配制用于通过静脉内，肌肉内，皮下或甚至腹膜内途径注射。通常，这种组合物可以制成注射剂，以液体溶液形式或悬浮液形式；也可以制备适合用于在注射前加入液体制备溶液或悬浮液的固体形式；并且，制剂也可以经乳化。根据本公开，此类制剂的制备对于本领域技术人员而言是已知的。

适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液；包括芝麻油，花生油或丙二醇水溶液制剂；和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须为易于注射的程度的流体。其也应该在制造和储存条件下稳定，并且必须在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。

运载体也可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性，例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、分散情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来实现。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来预防微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在很多情况中，优选包括等渗剂，例如糖类或氯化钠。可通过将延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶用于组合物中来延长可注射组合物的吸收。

通过将合适溶剂中所需量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂掺入不同的其它上述组分后根据需要过滤灭菌制得无菌注射液。通常，将各种经过灭菌的活性成分纳入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载体中来制备分散液。当制备无菌注射液制备所需的无菌粉末时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，由之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。

瘤内注射例如参见Lammers等人，“瘤内注射对基于HPMA共聚物的药物递送系统的生物分布和治疗潜力的影响”(“Effect of Intratumoral Injection on theBiodistribution and the Therapeutic Potential of HPMACopolymer-Based DrugDelivery Systems”)Neoplasia.2006,10,788–795。

在某些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药物组合物适合于局部、外用给药至消化道或胃肠道，例如直肠给药。直肠组合物包括但不限于灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、凝胶栓剂和灌肠剂(例如保留灌肠剂)。

在直肠组合物中可用作凝胶、乳膏、灌肠或直肠栓剂的药学上可接受的赋形剂包括但不限于下列物质中的一种或多种：可可脂甘油酯，合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮，PEG(如PEG软膏))，甘油，甘油明胶，氢化植物油，泊洛沙姆，各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物，凡士林，无水羊毛脂，鲨鱼肝油，糖精钠，薄荷醇，甜杏仁油，山梨糖醇，苯甲酸钠，Anoxid SBN，香草香精油，气雾剂，苯氧乙醇中的对羟基苯甲酸酯，对氧苯甲酸甲酯钠，对氧苯甲酸丙酯钠，二乙胺，卡波姆，卡波普，甲氧苯甲酸甲酯，聚乙二醇鲸蜡硬脂基醚，椰油酸辛酸癸酯，异丙醇，丙二醇，液体石蜡，黄原胶，羧基-焦亚硫酸盐，乙二胺四乙酸钠，苯甲酸钠，焦亚硫酸钾，葡萄柚籽提取物，甲基磺酰基甲烷(MSM)，乳酸，甘氨酸，维生素(例如维生素A和E)和乙酸钾。

在一些实施方式中，可以通过将STING拮抗剂或cGAS抑制剂与合适的无刺激性的赋形剂或运载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备栓剂，所述赋形剂或运载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠融化并释放活性化合物。在其它实施方式中，用于直肠给药的组合物为灌肠剂形式。

在其它实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药物组合物适于通过口服给药(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或胃肠道。

用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将STING拮抗剂或cGAS抑制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶(acacia)；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；e)溶液缓凝剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软填充和硬填充明胶胶囊中，其使用例如乳糖或乳糖分以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。

在一个实施方式中，组合物可采取诸如丸剂或片剂等单位剂型形式，因此该组合物除STING拮抗剂或cGAS抑制剂外还可包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或混悬液(例如在碳酸亚丙酯、植物油、PEG剂、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在胶囊内(明胶或纤维素基胶囊)。也可以考虑其中一种或多种STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其它活性剂物理上隔开的单位剂型，例如包含各药物颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶胶囊等。也考虑肠溶包衣或延迟释放的口服剂型。

其它生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，防腐剂对于避免微生物生长或作用特别有用。各种防腐剂是众所周知的，包括例如苯酚和抗坏血酸。

在某些实施方式中，赋形剂是无菌的并且通常不含不希望的物质。可以通过常规的、众所周知的灭菌技术对组合物进行灭菌。对于各种口服剂型赋形剂，例如片剂和胶囊剂，不需要无菌。USP/NF标准通常就足够了。

在某些实施方式中，固体口服剂型可进一步包括一种或多种组分，所述组分在化学上和/或在结构上使所述组合物易于将STING拮抗剂或cGAS抑制剂递送至胃或下GI；例如，升结肠和/或横结肠和/或远端结肠和/或小肠。示例性的配制技术参见例如Filipski，K.J.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2013,13,776-802，其通过引用整体并入本文。

示例包括上GI靶向技术，例如手风琴药丸(Accordion Pill)(Intec Pharma公司)，浮动胶囊和能够粘附在粘膜壁上的材料。

其它例子包括下GI靶向技术。为了靶向肠道的各个区域，可以使用几种肠溶/pH响应性包衣和赋形剂。这些材料通常是被设计为在特定pH范围内溶解或溶蚀的聚合物，基于所需药物释放的GI区进行选择。在活性成分可能刺激上GI的情况下，这些材料还起到保护酸不稳定药物免受胃液侵蚀或限制暴露的作用(例如，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯系列，Coateric(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和Marcoat。其它技术包括响应胃肠道局部菌群的剂型，压力控制的结肠递送胶囊和脉冲塞囊(Pulsincap)。

眼用组合物可包括但不限于任何下述中的一种或多种：粘性物质(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，Pluronic(普兰尼克)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇和氯化锌；爱尔康公司(Alcon Laboratories,Inc.))，Purite(稳定的氧氯络合物；爱力根公司(Allergan,Inc.))。

局部用组合物可包括软膏和霜剂。软膏剂是半固体制剂，通常基于凡士林或其它石油衍生物。含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的乳膏通常是粘性液体或半固体乳液，通常是水包油或油包水。乳膏基质通常是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相有时也称为“内”相，通常由凡士林和脂肪醇(如鲸蜡醇或硬脂醇)组成；尽管不一定，水相通常超过油相的体积，并且通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子，阴离子，阳离子或两性表面活性剂。与其它运载体或载剂一样，软膏基质应是惰性的，稳定的，无刺激性和不敏感的。

在前述任一实施方式中，本文所述的药物组合物可包括下述中的一种或多种：脂质、双层间交联的多层囊泡、可生物降解的聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]基或聚酸酐基纳米颗粒或微颗粒，以及纳米多孔颗粒支撑的脂质双层。

灌肠制剂

在一些实施方式中，以“即用”形式提供含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的灌肠制剂。

在一些实施方式中，在一个或多个试剂盒或包装中提供含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的灌肠制剂。在某些实施方式中，试剂盒或包装包括两种或两种以上单独包含/包装的组分，例如两种组分，当它们混合在一起时，提供所需的配方(例如作为悬液)。在这些实施方式的某些中，双组分系统包括第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋中)包括STING拮抗剂或cGAS抑制剂(如本文任何处所述)和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，共同配制成固体制剂，例如共同配制成湿造粒固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一种或多种液体以及任选地一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，共同形成液体运载体。在使用之前(例如，在使用之前马上)，将(i)和(ii)的内容物组合以形成所需的灌肠制剂，例如作为悬液。在其他实施方式中，组分(i)和(ii)都在其各自的单独试剂盒或包装中提供。

在一些实施方式中，一种或多种液体中的每一种都是水，或生理上可接受的溶剂，或水和一种或多种生理上可接受的溶剂的混合物。典型的此类溶剂包括但不限于甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。在某些实施方式中，一种或多种液体中的每一种都是水。在其他实施方式中，一种或多种液体中的每一种都是油，例如常用于药物制剂中的天然和/或合成油。

本文所述药品中可能使用的其他药用赋形剂和运载体列于各种手册(例如D.E.Bugay和W.P.Findlay(编)《药学赋形剂》(Pharmaceutical excipients)(马塞尔·德克尔出版公司(Marcel Dekker),纽约,1999),E-M Hoepfner,A.Reng和P.C.Schmidt(编)《菲德勒药用、化妆品及相关领域辅料百科全书》(Fiedler Encyclopedia of Excipientsfor Pharmaceuticals,Cosmetics and Related Areas)(Cantor版,慕尼黑,2002)以及H.P.Fielder(编)《药学辅料词典》(Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie),Kosmetik和angrenzende Gebiete(Cantor Aulendorf版,1989))。

在一些实施方式中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种都可以独立选自增稠剂、增粘剂、填充剂、粘膜粘附剂、渗透促进剂、缓冲剂、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂、崩解剂、填料、增溶剂、pH改性剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂或乳化剂、悬浮剂、颜料、着色剂、等渗剂、螯合剂、乳化剂和诊断剂。

在某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可独立选自增稠剂、增粘剂、粘膜粘附剂、缓冲剂、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂、崩解剂和填料。

在某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种都可以独立选自增稠剂、增粘剂、填充剂、粘膜粘附剂、缓冲剂、防腐剂和填料。

在某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可独立选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂和崩解剂。

增稠剂、增粘剂和粘膜粘附剂的例子包括但不限于：树胶，例如黄原胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄芩胶、卡拉牙胶、加蒂胶、仙人掌胶、洋车前子胶和阿拉伯胶；聚(含羧酸)基聚合物，例如具有强氢结合基团的聚(丙烯酸、马来酸、衣康酸、柠檬酸、羟乙基甲基丙烯酸或甲基丙烯酸)，或其衍生物例如盐和酯；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、甲乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐；粘土，如蒙脱石粘土，如Veegun、绿坡缕石粘土；多糖，如葡聚糖、果胶、支链淀粉、琼脂、甘露聚糖或聚半乳糖酸，或淀粉，例如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉；多肽，如酪蛋白、谷蛋白、明胶、纤维蛋白胶；壳聚糖，例如乳酸或谷氨酸或羧甲基甲壳素；糖胺聚糖，如透明质酸；海藻酸的金属或水溶性盐，如海藻酸钠或海藻酸镁；硬壳聚糖；含有氧化铋或氧化铝的粘合剂；粥样胶原(atherocollagen)；聚乙烯聚合物，如羧乙烯基聚合物；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙烯甲基醚、聚氯乙烯、聚偏二乙烯等；如上所述的聚丙烯酸等聚羧酸乙烯基聚合物；聚硅氧烷；聚醚；聚环氧乙烷和乙二醇；聚烷氧基和聚丙烯酰胺及其衍生物和盐。优选例可包括纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、甲乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；以及聚乙烯聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。

防腐剂的例子包括但不限于：苯扎氯铵、苯佐氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、氯化三苯唑、西吡氯铵、度米芬硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、聚六亚甲基双胍、过硼酸钠、咪唑烷基脲、山梨酸、)、)和四水过硼酸钠等。

在某些实施方式中，防腐剂为对羟基苯甲酸酯类或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，对羟基苯甲酸酯是烷基取代的4-羟基苯甲酸酯，或其医药上可接受的盐或酯。在某些实施方式中，烷基为C1-C4烷基。在某些实施方式中，防腐剂为4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合。

缓冲剂的例子包括但不限于：磷酸盐缓冲系统(无水磷酸二氢钠、十二水磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠)、碳酸氢盐缓冲系统和硫酸氢盐缓冲系统。

崩解剂的例子包括但不限于：羧甲纤维素钙、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、部分预糊化淀粉、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、聚山梨酯80(聚氧乙烯酯山梨糖油酸酯)、淀粉、乙醇酸钠淀粉、羟丙基纤维素预糊化淀粉、粘土、纤维素、精氨酸、树胶或交联聚合物，如交联PVP(GAF Chemical Corp的Polyplasdone XL)。在某些实施方式中，崩解剂为交聚维酮。

助滑剂和润滑剂(聚集抑制剂)的例子包括但不限于：滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸、水性二氧化硅、合成硅酸镁、细粒氧化硅、淀粉、月桂基硫酸钠、硼酸、氧化镁、蜡、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酸甘油二十二烷酯、聚乙二醇和矿物油。在某些实施方式中，助滑剂/润滑剂为硬脂酸镁、滑石和/或胶态二氧化硅，例如硬脂酸镁和/或滑石。

稀释剂(也称为“填料”或“填充剂”)的例子包括但不限于：二水磷酸二钙、硫酸钙、乳糖(例如一水乳糖)、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预糊化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。在某些实施方式中，稀释剂为乳糖(例如，一水乳糖)。

粘合剂的例子包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、纤维素，包括羟丙基纤维素、乙基纤维素、和硅酸铝镁、和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。在某些实施方式中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。

在一些实施方式中，含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的灌肠制剂包括水和一种或多种(例如，全部)以下赋形剂：

一种或多种(例如，一种、两种或三种)增稠剂、增粘剂、粘合剂和/或粘膜粘附剂(例如，纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；以及聚乙烯聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；

一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)，或其药学上可接受的盐或酯，4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)，或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；

一种或多种(例如，一或两；例如，两种)缓冲剂，例如磷酸盐缓冲系统(例如脱水磷酸二氢钠、十二水合磷酸氢二钠)；

一种或多种(例如一种或两种，例如两种)助滑剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；

一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；和

一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，例如乳糖(例如，一水乳糖)。

在这些实施方式的某些中，STING拮抗剂是式I-XXIV或式M1-M6的或表C1中任一所示的化合物中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。

在某些实施方式中，含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的灌肠制剂包括水、甲基纤维素、聚维酮、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、脱水磷酸二氢钠、十二水合磷酸氢二钠、交聚维酮、一水乳糖、硬脂酸镁和滑石。在这些实施方式的某些中，STING拮抗剂是式I-XXIV或式M1-M6的或表C1所示的化合物中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。

在某些实施方式中，在一个或多个试剂盒或包装中提供含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的灌肠制剂。在某些实施方式中，试剂盒或包装包括两种单独包含/包装的组分，当混合在一起时，它们提供所需的配方(例如，作为悬液)。在这些实施方式的某些中，双组分系统包括第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋中)包括STING拮抗剂或cGAS抑制剂(如本文任何处所述)和一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，共同配制成固体制剂，例如共同配制成湿造粒固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一种或多种液体以及任选地一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，共同形成液体运载体。在其他实施方式中，组分(i)和(ii)都在其各自的单独试剂盒或包装中提供。

在这些实施方式中的某些中，组分(i)包括STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，式I-XXIV或式M1-M6的或表C1-C2所示的化合物中任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体)和一种或多种(例如全部)以下赋形剂：

(a)一种或多种(例如，一种)粘合剂(例如，聚乙烯聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；

(b)一种或多种(例如一种或两种，例如两种)助滑剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；

(c)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；和

(d)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，例如乳糖(例如，一水乳糖)。

在某些实施方式中，组分(i)包括约40重量％至约80重量％(例如，约50重量％至约70重量％、约55重量％至约70重量％；约60重量％至约65重量％；例如约62.1重量％)的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，式I-XXIV或式M1-M6的或表C1-C2任一所示的化合物中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体)。

在某些实施方式中，组分(i)包括约0.5重量％至约5重量％(例如，约1.5重量％至约4.5重量％、约2重量％至约3.5重量％、约2.76重量％)的粘合剂(例如聚维酮)。

在某些实施方式中，组分(i)包括约0.5重量％至约5重量％(例如，约0.5重量％至约3重量％，约1重量％至约3重量％；约2重量％(例如，约1.9重量％)的崩解剂(例如交聚维酮)。

在某些实施方式中，组分(i)包括约10重量％至约50重量％(例如，约20重量％至约40重量％、约25重量％至约35重量％、约31.03重量％)的稀释剂(例如乳糖，例如一水乳糖)。

在某些实施方式中，组分(i)包括约0.05重量％至约5重量％(例如，约0.05重量％至约3重量％)的助滑剂和/或润滑剂。

在某些实施方式中(例如，当组分(i)包括一种或多种润滑剂，例如硬脂酸镁时)，组分(i)包括约0.05重量％至约1重量％(例如约0.05重量％至约1重量％；约0.1重量％至约1重量％；约0.1重量％至约0.5重量％；例如约0.27重量％)的润滑剂(例如硬脂酸镁)。

在某些实施方式中(当组分(i)包括一种或多种润滑剂，例如滑石时)，组分(i)包括约0.5重量％至约5重量％(例如，约0.5重量％至约3重量％，约1重量％至约3重量％，约1.5重量％至约2.5重量％，约1.8重量％至约2.2重量％，约1.93重量％)的润滑剂(如滑石)。

在这些实施方式的某些中，存在上述(a)、(b)、(c)和(d)中的每一个。

在某些实施方式中，组分(i)包括表A所示的成分和量。

表A.

在某些实施方式中，组分(i)包括表B所示的成分和量。

表B

在某些实施方式中，组分(i)配制为湿粒固体制剂。在这些实施方式的某些中，成分的内相(STING拮抗剂或cGAS抑制剂、崩解剂和稀释剂)在高剪切造粒机中合并和混合。将粘合剂(例如聚维酮)溶解在水中以形成造粒溶液。将该溶液添加到内相混合物中，形成颗粒。虽然不希望受到理论的约束，但据信聚合物粘合剂与内相物质的相互作用促进了颗粒的形成。造粒形成并干燥后，将外部相(例如，一种或多种润滑剂—不是干燥颗粒的固有成分)添加到干燥颗粒中。据信造粒的润滑对造粒的流动性非常重要，尤其是对于包装而言。

在上述某些实施方式中，组分(ii)包括水和一种或多种(例如全部)以下赋形剂：

(a')一种或多种(例如一种、两种；例如两种)增稠剂、增粘剂、粘合剂和/或粘膜粘附剂(例如纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐(例如甲基纤维素)；以及聚乙烯聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；

(b’)一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)，或其药学上可接受的盐或酯，4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)，或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；和

(c’)一种或多种(例如，一或两；例如，两种)缓冲剂，例如磷酸盐缓冲系统(例如二水磷酸二氢钠、十二水合磷酸氢二钠)；

(a”)第一增稠剂、增粘剂、粘合剂和/或粘膜粘附剂(例如纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐(例如甲基纤维素))；

(a”’)第二增稠剂、增粘剂、粘合剂和/或粘膜粘附剂(例如，聚乙烯聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))；

(b”)第一防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯，如4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)，或其药学上可接受的盐或酯；

(b”)第二防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯，如4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)，或其药学上可接受的盐或酯；

(c”)第一缓冲液，例如磷酸盐缓冲系统(例如十二水合磷酸氢二钠)；

(c”’)第二缓冲剂，如磷酸盐缓冲系统(例如无水磷酸二氢钠)，

在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.05重量％至约5重量％(例如，约0.05重量％至约3重量％、约0.1重量％至约3重量％、约1.4重量％)的(a”)。

在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.05重量％至约5重量％(例如，约0.05重量％至约3重量％、约0.1重量％至约2重量％、约1.0重量％)的(a”’)。

在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.005重量％至约0.1重量％(例如，约0.005重量％至约0.05重量％；例如，约0.02重量％)的(b”)。

在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.05重量％至约1重量％(例如，约0.05重量％至约0.5重量％；例如，约0.20重量％)的(b”’)。

在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.05重量％至约1重量％(例如，约0.05重量％至约0.5重量％；例如，约0.15重量％)的(c”)。

在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.005重量％至约0.5重量％(例如，约0.005重量％至约0.3重量％；例如，约0.15重量％)的(c”’)。

在这些实施方式的某些中，存在(a”)-(c”’)中的每一个。

在某些实施方式中，组分(ii)包括水(高达100％)以及表C中所示的成分和量。

表C

在某些实施方式中，组分(ii)包括水(高达100％)以及表D中所示的成分和量。

表D

“即用”灌肠剂通常装在“一次性使用”的密封塑料或玻璃容器中。由聚合物材料形成的材料优选具有足够的灵活性，以便于无人协助的患者使用。典型的塑料容器可以由聚乙烯制成。这些容器可包括用于直接导入直肠的尖端。此类容器还可包括容器和尖端之间的管。所述尖端优选具有在使用前移除的保护罩。还可以选择使用润滑剂来提高患者的依从性。

在一些实施方式中，灌肠制剂(例如，悬液)在单独容器中制备后倒入瓶子中以供递送。在某些实施方式中，瓶子是塑料瓶(例如，可弯曲以允许通过挤压瓶子进行递送)，其可以是聚乙烯瓶(例如，白色)。在一些实施方式中，瓶子是单室瓶，其中含有悬液或溶液。在其他实施方式中，瓶是多室瓶，其中每个室包含独立混合物或溶液。在其他实施方式中，瓶子还可包括用于直接导入直肠的尖端或直肠套管。在一些实施方式中，灌肠制剂可在包括塑料瓶、易碎胶囊、直肠套管和单流包的装置中递送。

剂量

剂量可以根据患者的需要，所治疗疾病的严重程度和所使用的特定化合物而变化。对于特定情况的合适剂量的确定可以由医学领域的技术人员确定。可以将每日总剂量分开，并在一整天内或通过提供连续递送的方式分次给药。

在一些实施方式中，以约0.001mg/kg至约500mg/kg的剂量给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂。

在一些实施方式中，灌肠制剂包括约0.5mg至约2500mg的化学实体，以及约1mL至约3000mL的液体运载体。

给药方案

前述剂量可以每天(例如，作为单剂量或作为两个或更多个分剂量)或非每天给予(例如，每隔一天，每两天，每三天，每周一次，每周两次，每两周一次，每月一次)。

在一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂的给药时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。在另一个实施方式中，给药停止时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。在一个实施方式中，对个体给予一段时间的STING拮抗剂或cGAS抑制剂，随后是一段单独的时间。在另一个实施方式中，在第一段时间给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂，在第一段时间之后的第二段时间停止给药，然后在第三段时间重新开始给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂，然后在第三段时间之后的第四段时间停止给药。在该实施方式的一方面，在确定的或未确定的时间段内重复STING拮抗剂或cGAS抑制剂的给药时间段和随后的停止给药的时间段。在另一个实施方式中，给药时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。在另一个实施方式中，停止给药的时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。

试剂盒

本文还提供包含本文所述任何药物组合物中的一种或多种(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、18或20种)的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒可包括用于执行本文所述的任何方法的指令。在一些实施方式中，所述试剂盒可包含至少一剂本文所述的任何组合物(例如药物组合物)。在一些实施方式中，试剂盒可以提供用于给予本文所述任何药物组合物的注射器。本文所述的试剂盒不限于此；对于本领域的普通技术人员来说，其他变化是显而易见的。

其它实施方式

应理解，虽然本发明已经结合具体实施方式进行了描述，但前述描述旨在说明而不是限制由所附权利要求书的范围所限定的本发明的范围。其它方面、优点和改进均在权利要求书的范围内。

序列表

<110> 艾福姆德尤股份有限公司(IFM Due, Inc.)

<120> 治疗癌症的方法

<130> 47110-0062WO1

<150> 63/129,229

<151> 2020-12-22

<160> 91

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 1140

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

atgccccact ccagcctgca tccatccatc ccgtgtccca ggggtcacgg ggcccagaag 60

gcagccttgg ttctgctgag tgcctgcctg gtgacccttt gggggctagg agagccacca 120

gagcacactc tccggtacct ggtgctccac ctagcctccc tgcagctggg actgctgtta 180

aacggggtct gcagcctggc tgaggagctg cgccacatcc actccaggta ccggggcagc 240

tactggagga ctgtgcgggc ctgcctgggc tgccccctcc gccgtggggc cctgttgctg 300

ctgtccatct atttctacta ctccctccca aatgcggtcg gcccgccctt cacttggatg 360

cttgccctcc tgggcctctc gcaggcactg aacatcctcc tgggcctcaa gggcctggcc 420

ccagctgaga tctctgcagt gtgtgaaaaa gggaatttca acgtggccca tgggctggca 480

tggtcatatt acatcggata tctgcggctg atcctgccag agctccaggc ccggattcga 540

acttacaatc agcattacaa caacctgcta cggggtgcag tgagccagcg gctgtatatt 600

ctcctcccat tggactgtgg ggtgcctgat aacctgagta tggctgaccc caacattcgc 660

ttcctggata aactgcccca gcagaccggt gaccatgctg gcatcaagga tcgggtttac 720

agcaacagca tctatgagct tctggagaac gggcagcggg cgggcacctg tgtcctggag 780

tacgccaccc ccttgcagac tttgtttgcc atgtcacaat acagtcaagc tggctttagc 840

cgggaggata ggcttgagca ggccaaactc ttctgccgga cacttgagga catcctggca 900

gatgcccctg agtctcagaa caactgccgc ctcattgcct accaggaacc tgcagatgac 960

agcagcttct cgctgtccca ggaggttctc cggcacctgc ggcaggagga aaaggaagag 1020

gttactgtgg gcagcttgaa gacctcagcg gtgcccagta cctccacgat gtcccaagag 1080

cctgagctcc tcatcagtgg aatggaaaag cccctccctc tccgcacgga tttctcttga 1140

<210> 2

<211> 379

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 2

Met Pro His Ser Ser Leu His Pro Ser Ile Pro Cys Pro Arg Gly His

1 5 10 15

Gly Ala Gln Lys Ala Ala Leu Val Leu Leu Ser Ala Cys Leu Val Thr

20 25 30

Leu Trp Gly Leu Gly Glu Pro Pro Glu His Thr Leu Arg Tyr Leu Val

35 40 45

Leu His Leu Ala Ser Leu Gln Leu Gly Leu Leu Leu Asn Gly Val Cys

50 55 60

Ser Leu Ala Glu Glu Leu Arg His Ile His Ser Arg Tyr Arg Gly Ser

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Tyr Trp Arg Thr Val Arg Ala Cys Leu Gly Cys Pro Leu Arg Arg Gly

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Ala Leu Leu Leu Leu Ser Ile Tyr Phe Tyr Tyr Ser Leu Pro Asn Ala

100 105 110

Val Gly Pro Pro Phe Thr Trp Met Leu Ala Leu Leu Gly Leu Ser Gln

115 120 125

Ala Leu Asn Ile Leu Leu Gly Leu Lys Gly Leu Ala Pro Ala Glu Ile

130 135 140

Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly Asn Phe Asn Val Ala His Gly Leu Ala

145 150 155 160

Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile Leu Pro Glu Leu Gln

165 170 175

Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn Gln His Tyr Asn Asn Leu Leu Arg Gly

180 185 190

Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr Ile Leu Leu Pro Leu Asp Cys Gly Val

195 200 205

Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala Asp Pro Asn Ile Arg Phe Leu Asp Lys

210 215 220

Leu Pro Gln Gln Thr Gly Asp His Ala Gly Ile Lys Asp Arg Val Tyr

225 230 235 240

Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu Leu Glu Asn Gly Gln Arg Ala Gly Thr

245 250 255

Cys Val Leu Glu Tyr Ala Thr Pro Leu Gln Thr Leu Phe Ala Met Ser

260 265 270

Gln Tyr Ser Gln Ala Gly Phe Ser Arg Glu Asp Arg Leu Glu Gln Ala

275 280 285

Lys Leu Phe Cys Arg Thr Leu Glu Asp Ile Leu Ala Asp Ala Pro Glu

290 295 300

Ser Gln Asn Asn Cys Arg Leu Ile Ala Tyr Gln Glu Pro Ala Asp Asp

305 310 315 320

Ser Ser Phe Ser Leu Ser Gln Glu Val Leu Arg His Leu Arg Gln Glu

325 330 335

Glu Lys Glu Glu Val Thr Val Gly Ser Leu Lys Thr Ser Ala Val Pro

340 345 350

Ser Thr Ser Thr Met Ser Gln Glu Pro Glu Leu Leu Ile Ser Gly Met

355 360 365

Glu Lys Pro Leu Pro Leu Arg Thr Asp Phe Ser

370 375

<210> 3

<211> 852

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 3

atgccccact ccagcctgca tccatccatc ccgtgtccca ggggtcacgg ggcccagaag 60

gcagccttgg ttctgctgag tgcctgcctg gtgacccttt gggggctagg agagccacca 120

gagcacactc tccggtacct ggtgctccac ctagcctccc tgcagctggg actgctgtta 180

aacggggtct gcagcctggc tgaggagctg cgccacatcc actccaggta ccggggcagc 240

tactggagga ctgtgcgggc ctgcctgggc tgccccctcc gccgtggggc cctgttgctg 300

ctgtccatct atttctacta ctccctccca aatgcggtcg gcccgccctt cacttggatg 360

cttgccctcc tgggcctctc gcaggcactg aacatcctcc tgggcctcaa gggcctggcc 420

ccagctgaga tctctgcagt gtgtgaaaaa gggaatttca acgtggccca tgggctggca 480

tggtcatatt acatcggata tctgcggctg atcctgccag agctccaggc ccggattcga 540

acttacaatc agcattacaa caacctgcta cggggtgcag tgagccagcg gctgtatatt 600

ctcctcccat tggactgtgg ggtgcctgat aacctgagta tggctgaccc caacattcgc 660

ttcctggata aactgcccca gcagaccggt gaccatgctg gcatcaagga tcgggtttac 720

agcaacagca tctatgagct tctggagaac gggcagcgga acctgcagat gacagcagct 780

tctcgctgtc ccaggaggtt ctccggcacc tgcggcagga ggaaaaggaa gaggttactg 840

tgggcagctt ga 852

<210> 4

<211> 283

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 4

Met Pro His Ser Ser Leu His Pro Ser Ile Pro Cys Pro Arg Gly His

1 5 10 15

Gly Ala Gln Lys Ala Ala Leu Val Leu Leu Ser Ala Cys Leu Val Thr

20 25 30

Leu Trp Gly Leu Gly Glu Pro Pro Glu His Thr Leu Arg Tyr Leu Val

35 40 45

Leu His Leu Ala Ser Leu Gln Leu Gly Leu Leu Leu Asn Gly Val Cys

50 55 60

Ser Leu Ala Glu Glu Leu Arg His Ile His Ser Arg Tyr Arg Gly Ser

65 70 75 80

Tyr Trp Arg Thr Val Arg Ala Cys Leu Gly Cys Pro Leu Arg Arg Gly

85 90 95

Ala Leu Leu Leu Leu Ser Ile Tyr Phe Tyr Tyr Ser Leu Pro Asn Ala

100 105 110

Val Gly Pro Pro Phe Thr Trp Met Leu Ala Leu Leu Gly Leu Ser Gln

115 120 125

Ala Leu Asn Ile Leu Leu Gly Leu Lys Gly Leu Ala Pro Ala Glu Ile

130 135 140

Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly Asn Phe Asn Val Ala His Gly Leu Ala

145 150 155 160

Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile Leu Pro Glu Leu Gln

165 170 175

Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn Gln His Tyr Asn Asn Leu Leu Arg Gly

180 185 190

Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr Ile Leu Leu Pro Leu Asp Cys Gly Val

195 200 205

Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala Asp Pro Asn Ile Arg Phe Leu Asp Lys

210 215 220

Leu Pro Gln Gln Thr Gly Asp Arg Ala Gly Ile Lys Asp Arg Val Tyr

225 230 235 240

Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu Leu Glu Asn Gly Gln Arg Asn Leu Gln

245 250 255

Met Thr Ala Ala Ser Arg Cys Pro Arg Arg Phe Ser Gly Thr Cys Gly

260 265 270

Arg Arg Lys Arg Lys Arg Leu Leu Trp Ala Ala

275 280

<210> 5

<211> 783

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 5

atgcttgccc tcctgggcct ctcgcaggca ctgaacatcc tcctgggcct caagggcctg 60

gccccagctg agatctctgc agtgtgtgaa aaagggaatt tcaacgtggc ccatgggctg 120

gcatggtcat attacatcgg atatctgcgg ctgatcctgc cagagctcca ggcccggatt 180

cgaacttaca atcagcatta caacaacctg ctacggggtg cagtgagcca gcggctgtat 240

attctcctcc cattggactg tggggtgcct gataacctga gtatggctga ccccaacatt 300

cgcttcctgg ataaactgcc ccagcagacc ggtgaccatg ctggcatcaa ggatcgggtt 360

tacagcaaca gcatctatga gcttctggag aacgggcagc gggcgggcac ctgtgtcctg 420

gagtacgcca cccccttgca gactttgttt gccatgtcac aatacagtca agctggcttt 480

agccgggagg ataggcttga gcaggccaaa ctcttctgcc ggacacttga ggacatcctg 540

gcagatgccc ctgagtctca gaacaactgc cgcctcattg cctaccagga acctgcagat 600

gacagcagct tctcgctgtc ccaggaggtt ctccggcacc tgcggcagga ggaaaaggaa 660

gaggttactg tgggcagctt gaagacctca gcggtgccca gtacctccac gatgtcccaa 720

gagcctgagc tcctcatcag tggaatggaa aagcccctcc ctctccgcac ggatttctct 780

tga 783

<210> 6

<211> 260

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 6

Met Leu Ala Leu Leu Gly Leu Ser Gln Ala Leu Asn Ile Leu Leu Gly

1 5 10 15

Leu Lys Gly Leu Ala Pro Ala Glu Ile Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly

20 25 30

Asn Phe Asn Val Ala His Gly Leu Ala Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr

35 40 45

Leu Arg Leu Ile Leu Pro Glu Leu Gln Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn

50 55 60

Gln His Tyr Asn Asn Leu Leu Arg Gly Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr

65 70 75 80

Ile Leu Leu Pro Leu Asp Cys Gly Val Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala

85 90 95

Asp Pro Asn Ile Arg Phe Leu Asp Lys Leu Pro Gln Gln Thr Gly Asp

100 105 110

His Ala Gly Ile Lys Asp Arg Val Tyr Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu

115 120 125

Leu Glu Asn Gly Gln Arg Ala Gly Thr Cys Val Leu Glu Tyr Ala Thr

130 135 140

Pro Leu Gln Thr Leu Phe Ala Met Ser Gln Tyr Ser Gln Ala Gly Phe

145 150 155 160

Ser Arg Glu Asp Arg Leu Glu Gln Ala Lys Leu Phe Cys Arg Thr Leu

165 170 175

Glu Asp Ile Leu Ala Asp Ala Pro Glu Ser Gln Asn Asn Cys Arg Leu

180 185 190

Ile Ala Tyr Gln Glu Pro Ala Asp Asp Ser Ser Phe Ser Leu Ser Gln

195 200 205

Glu Val Leu Arg His Leu Arg Gln Glu Glu Lys Glu Glu Val Thr Val

210 215 220

Gly Ser Leu Lys Thr Ser Ala Val Pro Ser Thr Ser Thr Met Ser Gln

225 230 235 240

Glu Pro Glu Leu Leu Ile Ser Gly Met Glu Lys Pro Leu Pro Leu Arg

245 250 255

Thr Asp Phe Ser

260

<210> 7

<211> 735

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 7

ctcaagggcc tggccccagc tgagatctct gcagtgtgtg aaaaagggaa tttcaacgtg 60

gcccatgggc tggcatggtc atattacatc ggatatctgc ggctgatcct gccagagctc 120

caggcccgga ttcgaactta caatcagcat tacaacaacc tgctacgggg tgcagtgagc 180

cagcggctgt atattctcct cccattggac tgtggggtgc ctgataacct gagtatggct 240

gaccccaaca ttcgcttcct ggataaactg ccccagcaga ccggtgacca tgctggcatc 300

aaggatcggg tttacagcaa cagcatctat gagcttctgg agaacgggca gcgggcgggc 360

acctgtgtcc tggagtacgc cacccccttg cagactttgt ttgccatgtc acaatacagt 420

caagctggct ttagccggga ggataggctt gagcaggcca aactcttctg ccggacactt 480

gaggacatcc tggcagatgc ccctgagtct cagaacaact gccgcctcat tgcctaccag 540

gaacctgcag atgacagcag cttctcgctg tcccaggagg ttctccggca cctgcggcag 600

gaggaaaagg aagaggttac tgtgggcagc ttgaagacct cagcggtgcc cagtacctcc 660

acgatgtccc aagagcctga gctcctcatc agtggaatgg aaaagcccct ccctctccgc 720

acggatttct cttga 735

<210> 8

<211> 244

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 8

Leu Lys Gly Leu Ala Pro Ala Glu Ile Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly

1 5 10 15

Asn Phe Asn Val Ala His Gly Leu Ala Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr

20 25 30

Leu Arg Leu Ile Leu Pro Glu Leu Gln Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn

35 40 45

Gln His Tyr Asn Asn Leu Leu Arg Gly Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr

50 55 60

Ile Leu Leu Pro Leu Asp Cys Gly Val Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala

65 70 75 80

Asp Pro Asn Ile Arg Phe Leu Asp Lys Leu Pro Gln Gln Thr Gly Asp

85 90 95

His Ala Gly Ile Lys Asp Arg Val Tyr Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu

100 105 110

Leu Glu Asn Gly Gln Arg Ala Gly Thr Cys Val Leu Glu Tyr Ala Thr

115 120 125

Pro Leu Gln Thr Leu Phe Ala Met Ser Gln Tyr Ser Gln Ala Gly Phe

130 135 140

Ser Arg Glu Asp Arg Leu Glu Gln Ala Lys Leu Phe Cys Arg Thr Leu

145 150 155 160

Glu Asp Ile Leu Ala Asp Ala Pro Glu Ser Gln Asn Asn Cys Arg Leu

165 170 175

Ile Ala Tyr Gln Glu Pro Ala Asp Asp Ser Ser Phe Ser Leu Ser Gln

180 185 190

Glu Val Leu Arg His Leu Arg Gln Glu Glu Lys Glu Glu Val Thr Val

195 200 205

Gly Ser Leu Lys Thr Ser Ala Val Pro Ser Thr Ser Thr Met Ser Gln

210 215 220

Glu Pro Glu Leu Leu Ile Ser Gly Met Glu Lys Pro Leu Pro Leu Arg

225 230 235 240

Thr Asp Phe Ser

<210> 9

<211> 945

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 9

atgggctcgc aggccctgcc cccggggccc atgcagaccc tcatcttttt cgacatggag 60

gccactggct tgcccttctc ccagcccaag gtcacggagc tgtgcctgct ggctgtccac 120

agatgtgccc tggagagccc ccccacctct caggggccac ctcccacagt tcctccacca 180

ccgcgtgtgg tagacaagct ctccctgtgt gtggctccgg ggaaggcctg cagccctgca 240

gccagcgaga tcacaggtct gagcacagct gtgctggcag cgcatgggcg tcaatgtttt 300

gatgacaacc tggccaacct gctcctagcc ttcctgcggc gccagccaca gccctggtgc 360

ctggtggcac acaatggtga ccgctacgac ttccccctgc tccaagcaga gctggctatg 420

ctgggcctca ccagtgctct ggatggtgcc ttctgtgtgg atagcatcac tgcgctgaag 480

gccctggagc gagcaagcag cccctcagaa cacggcccaa ggaagagcta tagcctaggc 540

agcatctaca ctcgcctgta tgggcagtcc cctccagact cgcacacggc tgagggtgat 600

gtcctggccc tgctcagcat ctgtcagtgg agaccacagg ccctgctgcg gtgggtggat 660

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accaagccaa gaccatctgc tgtcacaacc actgcacacc tggccacaac caggaacact 780

agtcccagcc ttggagagag caggggtacc aaggatcttc ctccagtgaa ggaccctgga 840

gccctatcca gggaggggct gctggcccca ctgggtctgc tggccatcct gaccttggca 900

gtagccacac tgtatggact atccctggcc acacctgggg agtag 945

<210> 10

<211> 314

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 10

Met Gly Ser Gln Ala Leu Pro Pro Gly Pro Met Gln Thr Leu Ile Phe

1 5 10 15

Phe Asp Met Glu Ala Thr Gly Leu Pro Phe Ser Gln Pro Lys Val Thr

20 25 30

Glu Leu Cys Leu Leu Ala Val His Arg Cys Ala Leu Glu Ser Pro Pro

35 40 45

Thr Ser Gln Gly Pro Pro Pro Thr Val Pro Pro Pro Pro Arg Val Val

50 55 60

Asp Lys Leu Ser Leu Cys Val Ala Pro Gly Lys Ala Cys Ser Pro Ala

65 70 75 80

Ala Ser Glu Ile Thr Gly Leu Ser Thr Ala Val Leu Ala Ala His Gly

85 90 95

Arg Gln Cys Phe Asp Asp Asn Leu Ala Asn Leu Leu Leu Ala Phe Leu

100 105 110

Arg Arg Gln Pro Gln Pro Trp Cys Leu Val Ala His Asn Gly Asp Arg

115 120 125

Tyr Asp Phe Pro Leu Leu Gln Ala Glu Leu Ala Met Leu Gly Leu Thr

130 135 140

Ser Ala Leu Asp Gly Ala Phe Cys Val Asp Ser Ile Thr Ala Leu Lys

145 150 155 160

Ala Leu Glu Arg Ala Ser Ser Pro Ser Glu His Gly Pro Arg Lys Ser

165 170 175

Tyr Ser Leu Gly Ser Ile Tyr Thr Arg Leu Tyr Gly Gln Ser Pro Pro

180 185 190

Asp Ser His Thr Ala Glu Gly Asp Val Leu Ala Leu Leu Ser Ile Cys

195 200 205

Gln Trp Arg Pro Gln Ala Leu Leu Arg Trp Val Asp Ala His Ala Arg

210 215 220

Pro Phe Gly Thr Ile Arg Pro Met Tyr Gly Val Thr Ala Ser Ala Arg

225 230 235 240

Thr Lys Pro Arg Pro Ser Ala Val Thr Thr Thr Ala His Leu Ala Thr

245 250 255

Thr Arg Asn Thr Ser Pro Ser Leu Gly Glu Ser Arg Gly Thr Lys Asp

260 265 270

Leu Pro Pro Val Lys Asp Pro Gly Ala Leu Ser Arg Glu Gly Leu Leu

275 280 285

Ala Pro Leu Gly Leu Leu Ala Ile Leu Thr Leu Ala Val Ala Thr Leu

290 295 300

Tyr Gly Leu Ser Leu Ala Thr Pro Gly Glu

305 310

<210> 11

<211> 915

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 11

atgcagaccc tcatcttttt cgacatggag gccactggct tgcccttctc ccagcccaag 60

gtcacggagc tgtgcctgct ggctgtccac agatgtgccc tggagagccc ccccacctct 120

caggggccac ctcccacagt tcctccacca ccgcgtgtgg tagacaagct ctccctgtgt 180

gtggctccgg ggaaggcctg cagccctgca gccagcgaga tcacaggtct gagcacagct 240

gtgctggcag cgcatgggcg tcaatgtttt gatgacaacc tggccaacct gctcctagcc 300

ttcctgcggc gccagccaca gccctggtgc ctggtggcac acaatggtga ccgctacgac 360

ttccccctgc tccaagcaga gctggctatg ctgggcctca ccagtgctct ggatggtgcc 420

ttctgtgtgg atagcatcac tgcgctgaag gccctggagc gagcaagcag cccctcagaa 480

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cctccagact cgcacacggc tgagggtgat gtcctggccc tgctcagcat ctgtcagtgg 600

agaccacagg ccctgctgcg gtgggtggat gctcacgcca ggcctttcgg caccatcagg 660

cccatgtatg gggtcacagc ctctgctagg accaagccaa gaccatctgc tgtcacaacc 720

actgcacacc tggccacaac caggaacact agtcccagcc ttggagagag caggggtacc 780

aaggatcttc ctccagtgaa ggaccctgga gccctatcca gggaggggct gctggcccca 840

ctgggtctgc tggccatcct gaccttggca gtagccacac tgtatggact atccctggcc 900

acacctgggg agtag 915

<210> 12

<211> 304

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 12

Met Gln Thr Leu Ile Phe Phe Asp Met Glu Ala Thr Gly Leu Pro Phe

1 5 10 15

Ser Gln Pro Lys Val Thr Glu Leu Cys Leu Leu Ala Val His Arg Cys

20 25 30

Ala Leu Glu Ser Pro Pro Thr Ser Gln Gly Pro Pro Pro Thr Val Pro

35 40 45

Pro Pro Pro Arg Val Val Asp Lys Leu Ser Leu Cys Val Ala Pro Gly

50 55 60

Lys Ala Cys Ser Pro Ala Ala Ser Glu Ile Thr Gly Leu Ser Thr Ala

65 70 75 80

Val Leu Ala Ala His Gly Arg Gln Cys Phe Asp Asp Asn Leu Ala Asn

85 90 95

Leu Leu Leu Ala Phe Leu Arg Arg Gln Pro Gln Pro Trp Cys Leu Val

100 105 110

Ala His Asn Gly Asp Arg Tyr Asp Phe Pro Leu Leu Gln Ala Glu Leu

115 120 125

Ala Met Leu Gly Leu Thr Ser Ala Leu Asp Gly Ala Phe Cys Val Asp

130 135 140

Ser Ile Thr Ala Leu Lys Ala Leu Glu Arg Ala Ser Ser Pro Ser Glu

145 150 155 160

His Gly Pro Arg Lys Ser Tyr Ser Leu Gly Ser Ile Tyr Thr Arg Leu

165 170 175

Tyr Gly Gln Ser Pro Pro Asp Ser His Thr Ala Glu Gly Asp Val Leu

180 185 190

Ala Leu Leu Ser Ile Cys Gln Trp Arg Pro Gln Ala Leu Leu Arg Trp

195 200 205

Val Asp Ala His Ala Arg Pro Phe Gly Thr Ile Arg Pro Met Tyr Gly

210 215 220

Val Thr Ala Ser Ala Arg Thr Lys Pro Arg Pro Ser Ala Val Thr Thr

225 230 235 240

Thr Ala His Leu Ala Thr Thr Arg Asn Thr Ser Pro Ser Leu Gly Glu

245 250 255

Ser Arg Gly Thr Lys Asp Leu Pro Pro Val Lys Asp Pro Gly Ala Leu

260 265 270

Ser Arg Glu Gly Leu Leu Ala Pro Leu Gly Leu Leu Ala Ile Leu Thr

275 280 285

Leu Ala Val Ala Thr Leu Tyr Gly Leu Ser Leu Ala Thr Pro Gly Glu

290 295 300

<210> 13

<211> 369

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 13

Met Gly Pro Gly Ala Arg Arg Gln Gly Arg Ile Val Gln Gly Arg Pro

1 5 10 15

Glu Met Cys Phe Cys Pro Pro Pro Thr Pro Leu Pro Pro Leu Arg Ile

20 25 30

Leu Thr Leu Gly Thr His Thr Pro Thr Pro Cys Ser Ser Pro Gly Ser

35 40 45

Ala Ala Gly Thr Tyr Pro Thr Met Gly Ser Gln Ala Leu Pro Pro Gly

50 55 60

Pro Met Gln Thr Leu Ile Phe Phe Asp Met Glu Ala Thr Gly Leu Pro

65 70 75 80

Phe Ser Gln Pro Lys Val Thr Glu Leu Cys Leu Leu Ala Val His Arg

85 90 95

Cys Ala Leu Glu Ser Pro Pro Thr Ser Gln Gly Pro Pro Pro Thr Val

100 105 110

Pro Pro Pro Pro Arg Val Val Asp Lys Leu Ser Leu Cys Val Ala Pro

115 120 125

Gly Lys Ala Cys Ser Pro Ala Ala Ser Glu Ile Thr Gly Leu Ser Thr

130 135 140

Ala Val Leu Ala Ala His Gly Arg Gln Cys Phe Asp Asp Asn Leu Ala

145 150 155 160

Asn Leu Leu Leu Ala Phe Leu Arg Arg Gln Pro Gln Pro Trp Cys Leu

165 170 175

Val Ala His Asn Gly Asp Arg Tyr Asp Phe Pro Leu Leu Gln Ala Glu

180 185 190

Leu Ala Met Leu Gly Leu Thr Ser Ala Leu Asp Gly Ala Phe Cys Val

195 200 205

Asp Ser Ile Thr Ala Leu Lys Ala Leu Glu Arg Ala Ser Ser Pro Ser

210 215 220

Glu His Gly Pro Arg Lys Ser Tyr Ser Leu Gly Ser Ile Tyr Thr Arg

225 230 235 240

Leu Tyr Gly Gln Ser Pro Pro Asp Ser His Thr Ala Glu Gly Asp Val

245 250 255

Leu Ala Leu Leu Ser Ile Cys Gln Trp Arg Pro Gln Ala Leu Leu Arg

260 265 270

Trp Val Asp Ala His Ala Arg Pro Phe Gly Thr Ile Arg Pro Met Tyr

275 280 285

Gly Val Thr Ala Ser Ala Arg Thr Lys Pro Arg Pro Ser Ala Val Thr

290 295 300

Thr Thr Ala His Leu Ala Thr Thr Arg Asn Thr Ser Pro Ser Leu Gly

305 310 315 320

Glu Ser Arg Gly Thr Lys Asp Leu Pro Pro Val Lys Asp Pro Gly Ala

325 330 335

Leu Ser Arg Glu Gly Leu Leu Ala Pro Leu Gly Leu Leu Ala Ile Leu

340 345 350

Thr Leu Ala Val Ala Thr Leu Tyr Gly Leu Ser Leu Ala Thr Pro Gly

355 360 365

Glu

<210> 14

<211> 5592

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 14

atggatttat ctgctcttcg cgttgaagaa gtacaaaatg tcattaatgc tatgcagaaa 60

atcttagagt gtcccatctg tctggagttg atcaaggaac ctgtctccac aaagtgtgac 120

cacatatttt gcaaattttg catgctgaaa cttctcaacc agaagaaagg gccttcacag 180

tgtcctttat gtaagaatga tataaccaaa aggagcctac aagaaagtac gagatttagt 240

caacttgttg aagagctatt gaaaatcatt tgtgcttttc agcttgacac aggtttggag 300

tatgcaaaca gctataattt tgcaaaaaag gaaaataact ctcctgaaca tctaaaagat 360

gaagtttcta tcatccaaag tatgggctac agaaaccgtg ccaaaagact tctacagagt 420

gaacccgaaa atccttcctt gcaggaaacc agtctcagtg tccaactctc taaccttgga 480

actgtgagaa ctctgaggac aaagcagcgg atacaacctc aaaagacgtc tgtctacatt 540

gaattgggat ctgattcttc tgaagatacc gttaataagg caacttattg cagtgtggga 600

gatcaagaat tgttacaaat cacccctcaa ggaaccaggg atgaaatcag tttggattct 660

gcaaaaaagg ctgcttgtga attttctgag acggatgtaa caaatactga acatcatcaa 720

cccagtaata atgatttgaa caccactgag aagcgtgcag ctgagaggca tccagaaaag 780

tatcagggta gttctgtttc aaacttgcat gtggagccat gtggcacaaa tactcatgcc 840

agctcattac agcatgagaa cagcagttta ttactcacta aagacagaat gaatgtagaa 900

aaggctgaat tctgtaataa aagcaaacag cctggcttag caaggagcca acataacaga 960

tgggctggaa gtaaggaaac atgtaatgat aggcggactc ccagcacaga aaaaaaggta 1020

gatctgaatg ctgatcccct gtgtgagaga aaagaatgga ataagcagaa actgccatgc 1080

tcagagaatc ctagagatac tgaagatgtt ccttggataa cactaaatag cagcattcag 1140

aaagttaatg agtggttttc cagaagtgat gaactgttag gttctgatga ctcacatgat 1200

ggggagtctg aatcaaatgc caaagtagct gatgtattgg acgttctaaa tgaggtagat 1260

gaatattctg gttcttcaga gaaaatagac ttactggcca gtgatcctca tgaggcttta 1320

atatgtaaaa gtgaaagagt tcactccaaa tcagtagaga gtaatattga agacaaaata 1380

tttgggaaaa cctatcggaa gaaggcaagc ctccccaact taagccatgt aactgaaaat 1440

ctaattatag gagcatttgt tactgagcca cagataatac aagagcgtcc cctcacaaat 1500

aaattaaagc gtaaaaggag acctacatca ggccttcatc ctgaggattt tatcaagaaa 1560

gcagatttgg cagttcaaaa gactcctgaa atgataaatc agggaactaa ccaaacggag 1620

cagaatggtc aagtgatgaa tattactaat agtggtcatg agaataaaac aaaaggtgat 1680

tctattcaga atgagaaaaa tcctaaccca atagaatcac tcgaaaaaga atctgctttc 1740

aaaacgaaag ctgaacctat aagcagcagt ataagcaata tggaactcga attaaatatc 1800

cacaattcaa aagcacctaa aaagaatagg ctgaggagga agtcttctac caggcatatt 1860

catgcgcttg aactagtagt cagtagaaat ctaagcccac ctaattgtac tgaattgcaa 1920

attgatagtt gttctagcag tgaagagata aagaaaaaaa agtacaacca aatgccagtc 1980

aggcacagca gaaacctaca actcatggaa ggtaaagaac ctgcaactgg agccaagaag 2040

agtaacaagc caaatgaaca gacaagtaaa agacatgaca gcgatacttt cccagagctg 2100

aagttaacaa atgcacctgg ttcttttact aagtgttcaa ataccagtga acttaaagaa 2160

tttgtcaatc ctagccttcc aagagaagaa aaagaagaga aactagaaac agttaaagtg 2220

tctaataatg ctgaagaccc caaagatctc atgttaagtg gagaaagggt tttgcaaact 2280

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gaaagtatct cgttactgga agttagcact ctagggaagg caaaaacaga accaaataaa 2400

tgtgtgagtc agtgtgcagc atttgaaaac cccaagggac taattcatgg ttgttccaaa 2460

gataatagaa atgacacaga aggctttaag tatccattgg gacatgaagt taaccacagt 2520

cgggaaacaa gcatagaaat ggaagaaagt gaacttgatg ctcagtattt gcagaataca 2580

ttcaaggttt caaagcgcca gtcatttgct ccgttttcaa atccaggaaa tgcagaagag 2640

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aatgccaaat gtagtatcaa aggaggctct aggttttgtc tatcatctca gttcagaggc 2880

aacgaaactg gactcattac tccaaataaa catggacttt tacaaaaccc atatcgtata 2940

ccaccacttt ttcccatcaa gtcatttgtt aaaactaaat gtaagaaaaa tctgctagag 3000

gaaaactttg aggaacattc aatgtcacct gaaagagaaa tgggaaatga gaacattcca 3060

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tcaagcaata ttaatgaagt aggttccagt actaatgaag tgggctccag tattaatgaa 3180

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<210> 15

<211> 1863

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 15

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Lys Asn Asp Ile Thr Lys Arg Ser Leu Gln Glu Ser Thr Arg Phe Ser

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Gln Leu Val Glu Glu Leu Leu Lys Ile Ile Cys Ala Phe Gln Leu Asp

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Thr Gly Leu Glu Tyr Ala Asn Ser Tyr Asn Phe Ala Lys Lys Glu Asn

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Asn Ser Pro Glu His Leu Lys Asp Glu Val Ser Ile Ile Gln Ser Met

115 120 125

Gly Tyr Arg Asn Arg Ala Lys Arg Leu Leu Gln Ser Glu Pro Glu Asn

130 135 140

Pro Ser Leu Gln Glu Thr Ser Leu Ser Val Gln Leu Ser Asn Leu Gly

145 150 155 160

Thr Val Arg Thr Leu Arg Thr Lys Gln Arg Ile Gln Pro Gln Lys Thr

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Ser Val Tyr Ile Glu Leu Gly Ser Asp Ser Ser Glu Asp Thr Val Asn

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Pro Ser Asn Asn Asp Leu Asn Thr Thr Glu Lys Arg Ala Ala Glu Arg

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Arg Asn His Gln Gly Pro Lys Arg Ala Arg Glu Ser Gln Asp Arg

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Asn Met Pro Thr Asp Gln Leu Glu Trp Met Val Gln Leu Cys Gly

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Asn Gly Phe His Ala Ile Gly Gln Met Cys Glu Ala Pro Val Val

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Thr Arg Glu Trp Val Leu Asp Ser Val Ala Leu Tyr Gln Cys Gln

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Glu Leu Asp Thr Tyr Leu Ile Pro Gln Ile Pro His Ser His Tyr

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<210> 16

<211> 5451

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 16

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ataaccaaaa ggagcctaca agaaagtacg agatttagtc aacttgttga agagctattg 120

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aaattagagt cctcagaaga gaacttatct agtgaggatg aagagcttcc ctgcttccaa 3540

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gctaccgagt gtctgtctaa gaacacagag gagaatttat tatcattgaa gaatagctta 3660

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<210> 17

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<213> 智人(Homo sapiens)

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Met Gly Tyr Arg Asn Arg Ala Lys Arg Leu Leu Gln Ser Glu Pro Glu

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Glu Trp Phe Ser Arg Ser Asp Glu Leu Leu Gly Ser Asp Asp Ser His

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Asp Gly Glu Ser Glu Ser Asn Ala Lys Val Ala Asp Val Leu Asp Val

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Leu Asn Glu Val Asp Glu Tyr Ser Gly Ser Ser Glu Lys Ile Asp Leu

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Leu Ala Ser Asp Pro His Glu Ala Leu Ile Cys Lys Ser Glu Arg Val

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<210> 19

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 19

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Thr Glu Glu Thr Thr His Val Val Met Lys Thr Asp Ala Glu Phe Val

580 585 590

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595 600 605

Val Val Ser Tyr Phe Trp Val Thr Gln Ser Ile Lys Glu Arg Lys Met

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Leu Asn Glu His Asp Phe Glu Val Arg Gly Asp Val Val Asn Gly Arg

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Asn His Gln Gly Pro Lys Arg Ala Arg Glu Ser Gln Asp Arg Lys Ile

645 650 655

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660 665 670

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675 680 685

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690 695 700

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<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 20

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cagccttcta acagctaccc ttccatcata agtgactctt ctgcccttga ggacctgcga 1020

aatccagaac aaagcacatc agaaaaagta ttaacttcac agaaaagtag tgaataccct 1080

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Thr Met Gln His Asn Leu Ile Lys Leu Gln Gln Glu Met Ala Glu

1400 1405 1410

Leu Glu Ala Val Leu Glu Gln His Gly Ser Gln Pro Ser Asn Ser

1415 1420 1425

Tyr Pro Ser Ile Ile Ser Asp Ser Ser Ala Leu Glu Asp Leu Arg

1430 1435 1440

Asn Pro Glu Gln Ser Thr Ser Glu Lys Asp Ser His Ile His Gly

1445 1450 1455

Gln Arg Asn Asn Ser Met Phe Ser Lys Arg Pro Arg Glu His Ile

1460 1465 1470

Ser Val Leu Thr Ser Gln Lys Ser Ser Glu Tyr Pro Ile Ser Gln

1475 1480 1485

Asn Pro Glu Gly Leu Ser Ala Asp Lys Phe Glu Val Ser Ala Asp

1490 1495 1500

Ser Ser Thr Ser Lys Asn Lys Glu Pro Gly Val Glu Arg Ser Ser

1505 1510 1515

Pro Ser Lys Cys Pro Ser Leu Asp Asp Arg Trp Tyr Met His Ser

1520 1525 1530

Cys Ser Gly Ser Leu Gln Asn Arg Asn Tyr Pro Ser Gln Glu Glu

1535 1540 1545

Leu Ile Lys Val Val Asp Val Glu Glu Gln Gln Leu Glu Glu Ser

1550 1555 1560

Gly Pro His Asp Leu Thr Glu Thr Ser Tyr Leu Pro Arg Gln Asp

1565 1570 1575

Leu Glu Gly Thr Pro Tyr Leu Glu Ser Gly Ile Ser Leu Phe Ser

1580 1585 1590

Asp Asp Pro Glu Ser Asp Pro Ser Glu Asp Arg Ala Pro Glu Ser

1595 1600 1605

Ala Arg Val Gly Asn Ile Pro Ser Ser Thr Ser Ala Leu Lys Val

1610 1615 1620

Pro Gln Leu Lys Val Ala Glu Ser Ala Gln Ser Pro Ala Ala Ala

1625 1630 1635

His Thr Thr Asp Thr Ala Gly Tyr Asn Ala Met Glu Glu Ser Val

1640 1645 1650

Ser Arg Glu Lys Pro Glu Leu Thr Ala Ser Thr Glu Arg Val Asn

1655 1660 1665

Lys Arg Met Ser Met Val Val Ser Gly Leu Thr Pro Glu Glu Phe

1670 1675 1680

Met Leu Val Tyr Lys Phe Ala Arg Lys His His Ile Thr Leu Thr

1685 1690 1695

Asn Leu Ile Thr Glu Glu Thr Thr His Val Val Met Lys Thr Asp

1700 1705 1710

Ala Glu Phe Val Cys Glu Arg Thr Leu Lys Tyr Phe Leu Gly Ile

1715 1720 1725

Ala Gly Gly Lys Trp Val Val Ser Tyr Phe Trp Val Thr Gln Ser

1730 1735 1740

Ile Lys Glu Arg Lys Met Leu Asn Glu His Asp Phe Glu Val Arg

1745 1750 1755

Gly Asp Val Val Asn Gly Arg Asn His Gln Gly Pro Lys Arg Ala

1760 1765 1770

Arg Glu Ser Gln Asp Arg Lys Ile Phe Arg Gly Leu Glu Ile Cys

1775 1780 1785

Cys Tyr Gly Pro Phe Thr Asn Met Pro Thr Asp Gln Leu Glu Trp

1790 1795 1800

Met Val Gln Leu Cys Gly Ala Ser Val Val Lys Glu Leu Ser Ser

1805 1810 1815

Phe Thr Leu Gly Thr Gly Val His Pro Ile Val Val Val Gln Pro

1820 1825 1830

Asp Ala Trp Thr Glu Asp Asn Gly Phe His Ala Ile Gly Gln Met

1835 1840 1845

Cys Glu Ala Pro Val Val Thr Arg Glu Trp Val Leu Asp Ser Val

1850 1855 1860

Ala Leu Tyr Gln Cys Gln Glu Leu Asp Thr Tyr Leu Ile Pro Gln

1865 1870 1875

Ile Pro His Ser His Tyr

1880

<210> 24

<211> 10257

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 24

atgcctattg gatccaaaga gaggccaaca ttttttgaaa tttttaagac acgctgcaac 60

aaagcagatt taggaccaat aagtcttaat tggtttgaag aactttcttc agaagctcca 120

ccctataatt ctgaacctgc agaagaatct gaacataaaa acaacaatta cgaaccaaac 180

ctatttaaaa ctccacaaag gaaaccatct tataatcagc tggcttcaac tccaataata 240

ttcaaagagc aagggctgac tctgccgctg taccaatctc ctgtaaaaga attagataaa 300

ttcaaattag acttaggaag gaatgttccc aatagtagac ataaaagtct tcgcacagtg 360

aaaactaaaa tggatcaagc agatgatgtt tcctgtccac ttctaaattc ttgtcttagt 420

gaaagtcctg ttgttctaca atgtacacat gtaacaccac aaagagataa gtcagtggta 480

tgtgggagtt tgtttcatac accaaagttt gtgaagggtc gtcagacacc aaaacatatt 540

tctgaaagtc taggagctga ggtggatcct gatatgtctt ggtcaagttc tttagctaca 600

ccacccaccc ttagttctac tgtgctcata gtcagaaatg aagaagcatc tgaaactgta 660

tttcctcatg atactactgc taatgtgaaa agctattttt ccaatcatga tgaaagtctg 720

aagaaaaatg atagatttat cgcttctgtg acagacagtg aaaacacaaa tcaaagagaa 780

gctgcaagtc atggatttgg aaaaacatca gggaattcat ttaaagtaaa tagctgcaaa 840

gaccacattg gaaagtcaat gccaaatgtc ctagaagatg aagtatatga aacagttgta 900

gatacctctg aagaagatag tttttcatta tgtttttcta aatgtagaac aaaaaatcta 960

caaaaagtaa gaactagcaa gactaggaaa aaaattttcc atgaagcaaa cgctgatgaa 1020

tgtgaaaaat ctaaaaacca agtgaaagaa aaatactcat ttgtatctga agtggaacca 1080

aatgatactg atccattaga ttcaaatgta gcaaatcaga agccctttga gagtggaagt 1140

gacaaaatct ccaaggaagt tgtaccgtct ttggcctgtg aatggtctca actaaccctt 1200

tcaggtctaa atggagccca gatggagaaa atacccctat tgcatatttc ttcatgtgac 1260

caaaatattt cagaaaaaga cctattagac acagagaaca aaagaaagaa agattttctt 1320

acttcagaga attctttgcc acgtatttct agcctaccaa aatcagagaa gccattaaat 1380

gaggaaacag tggtaaataa gagagatgaa gagcagcatc ttgaatctca tacagactgc 1440

attcttgcag taaagcaggc aatatctgga acttctccag tggcttcttc atttcagggt 1500

atcaaaaagt ctatattcag aataagagaa tcacctaaag agactttcaa tgcaagtttt 1560

tcaggtcata tgactgatcc aaactttaaa aaagaaactg aagcctctga aagtggactg 1620

gaaatacata ctgtttgctc acagaaggag gactccttat gtccaaattt aattgataat 1680

ggaagctggc cagccaccac cacacagaat tctgtagctt tgaagaatgc aggtttaata 1740

tccactttga aaaagaaaac aaataagttt atttatgcta tacatgatga aacatcttat 1800

aaaggaaaaa aaataccgaa agaccaaaaa tcagaactaa ttaactgttc agcccagttt 1860

gaagcaaatg cttttgaagc accacttaca tttgcaaatg ctgattcagg tttattgcat 1920

tcttctgtga aaagaagctg ttcacagaat gattctgaag aaccaacttt gtccttaact 1980

agctcttttg ggacaattct gaggaaatgt tctagaaatg aaacatgttc taataataca 2040

gtaatctctc aggatcttga ttataaagaa gcaaaatgta ataaggaaaa actacagtta 2100

tttattaccc cagaagctga ttctctgtca tgcctgcagg aaggacagtg tgaaaatgat 2160

ccaaaaagca aaaaagtttc agatataaaa gaagaggtct tggctgcagc atgtcaccca 2220

gtacaacatt caaaagtgga atacagtgat actgactttc aatcccagaa aagtctttta 2280

tatgatcatg aaaatgccag cactcttatt ttaactccta cttccaagga tgttctgtca 2340

aacctagtca tgatttctag aggcaaagaa tcatacaaaa tgtcagacaa gctcaaaggt 2400

aacaattatg aatctgatgt tgaattaacc aaaaatattc ccatggaaaa gaatcaagat 2460

gtatgtgctt taaatgaaaa ttataaaaac gttgagctgt tgccacctga aaaatacatg 2520

agagtagcat caccttcaag aaaggtacaa ttcaaccaaa acacaaatct aagagtaatc 2580

caaaaaaatc aagaagaaac tacttcaatt tcaaaaataa ctgtcaatcc agactctgaa 2640

gaacttttct cagacaatga gaataatttt gtcttccaag tagctaatga aaggaataat 2700

cttgctttag gaaatactaa ggaacttcat gaaacagact tgacttgtgt aaacgaaccc 2760

attttcaaga actctaccat ggttttatat ggagacacag gtgataaaca agcaacccaa 2820

gtgtcaatta aaaaagattt ggtttatgtt cttgcagagg agaacaaaaa tagtgtaaag 2880

cagcatataa aaatgactct aggtcaagat ttaaaatcgg acatctcctt gaatatagat 2940

aaaataccag aaaaaaataa tgattacatg aacaaatggg caggactctt aggtccaatt 3000

tcaaatcaca gttttggagg tagcttcaga acagcttcaa ataaggaaat caagctctct 3060

gaacataaca ttaagaagag caaaatgttc ttcaaagata ttgaagaaca atatcctact 3120

agtttagctt gtgttgaaat tgtaaatacc ttggcattag ataatcaaaa gaaactgagc 3180

aagcctcagt caattaatac tgtatctgca catttacaga gtagtgtagt tgtttctgat 3240

tgtaaaaata gtcatataac ccctcagatg ttattttcca agcaggattt taattcaaac 3300

cataatttaa cacctagcca aaaggcagaa attacagaac tttctactat attagaagaa 3360

tcaggaagtc agtttgaatt tactcagttt agaaaaccaa gctacatatt gcagaagagt 3420

acatttgaag tgcctgaaaa ccagatgact atcttaaaga ccacttctga ggaatgcaga 3480

gatgctgatc ttcatgtcat aatgaatgcc ccatcgattg gtcaggtaga cagcagcaag 3540

caatttgaag gtacagttga aattaaacgg aagtttgctg gcctgttgaa aaatgactgt 3600

aacaaaagtg cttctggtta tttaacagat gaaaatgaag tggggtttag gggcttttat 3660

tctgctcatg gcacaaaact gaatgtttct actgaagctc tgcaaaaagc tgtgaaactg 3720

tttagtgata ttgagaatat tagtgaggaa acttctgcag aggtacatcc aataagttta 3780

tcttcaagta aatgtcatga ttctgttgtt tcaatgttta agatagaaaa tcataatgat 3840

aaaactgtaa gtgaaaaaaa taataaatgc caactgatat tacaaaataa tattgaaatg 3900

actactggca cttttgttga agaaattact gaaaattaca agagaaatac tgaaaatgaa 3960

gataacaaat atactgctgc cagtagaaat tctcataact tagaatttga tggcagtgat 4020

tcaagtaaaa atgatactgt ttgtattcat aaagatgaaa cggacttgct atttactgat 4080

cagcacaaca tatgtcttaa attatctggc cagtttatga aggagggaaa cactcagatt 4140

aaagaagatt tgtcagattt aacttttttg gaagttgcga aagctcaaga agcatgtcat 4200

ggtaatactt caaataaaga acagttaact gctactaaaa cggagcaaaa tataaaagat 4260

tttgagactt ctgatacatt ttttcagact gcaagtggga aaaatattag tgtcgccaaa 4320

gagtcattta ataaaattgt aaatttcttt gatcagaaac cagaagaatt gcataacttt 4380

tccttaaatt ctgaattaca ttctgacata agaaagaaca aaatggacat tctaagttat 4440

gaggaaacag acatagttaa acacaaaata ctgaaagaaa gtgtcccagt tggtactgga 4500

aatcaactag tgaccttcca gggacaaccc gaacgtgatg aaaagatcaa agaacctact 4560

ctattgggtt ttcatacagc tagcgggaaa aaagttaaaa ttgcaaagga atctttggac 4620

aaagtgaaaa acctttttga tgaaaaagag caaggtacta gtgaaatcac cagttttagc 4680

catcaatggg caaagaccct aaagtacaga gaggcctgta aagaccttga attagcatgt 4740

gagaccattg agatcacagc tgccccaaag tgtaaagaaa tgcagaattc tctcaataat 4800

gataaaaacc ttgtttctat tgagactgtg gtgccaccta agctcttaag tgataattta 4860

tgtagacaaa ctgaaaatct caaaacatca aaaagtatct ttttgaaagt taaagtacat 4920

gaaaatgtag aaaaagaaac agcaaaaagt cctgcaactt gttacacaaa tcagtcccct 4980

tattcagtca ttgaaaattc agccttagct ttttacacaa gttgtagtag aaaaacttct 5040

gtgagtcaga cttcattact tgaagcaaaa aaatggctta gagaaggaat atttgatggt 5100

caaccagaaa gaataaatac tgcagattat gtaggaaatt atttgtatga aaataattca 5160

aacagtacta tagctgaaaa tgacaaaaat catctctccg aaaaacaaga tacttattta 5220

agtaacagta gcatgtctaa cagctattcc taccattctg atgaggtata taatgattca 5280

ggatatctct caaaaaataa acttgattct ggtattgagc cagtattgaa gaatgttgaa 5340

gatcaaaaaa acactagttt ttccaaagta atatccaatg taaaagatgc aaatgcatac 5400

ccacaaactg taaatgaaga tatttgcgtt gaggaacttg tgactagctc ttcaccctgc 5460

aaaaataaaa atgcagccat taaattgtcc atatctaata gtaataattt tgaggtaggg 5520

ccacctgcat ttaggatagc cagtggtaaa atcgtttgtg tttcacatga aacaattaaa 5580

aaagtgaaag acatatttac agacagtttc agtaaagtaa ttaaggaaaa caacgagaat 5640

aaatcaaaaa tttgccaaac gaaaattatg gcaggttgtt acgaggcatt ggatgattca 5700

gaggatattc ttcataactc tctagataat gatgaatgta gcacgcattc acataaggtt 5760

tttgctgaca ttcagagtga agaaatttta caacataacc aaaatatgtc tggattggag 5820

aaagtttcta aaatatcacc ttgtgatgtt agtttggaaa cttcagatat atgtaaatgt 5880

agtataggga agcttcataa gtcagtctca tctgcaaata cttgtgggat ttttagcaca 5940

gcaagtggaa aatctgtcca ggtatcagat gcttcattac aaaacgcaag acaagtgttt 6000

tctgaaatag aagatagtac caagcaagtc ttttccaaag tattgtttaa aagtaacgaa 6060

cattcagacc agctcacaag agaagaaaat actgctatac gtactccaga acatttaata 6120

tcccaaaaag gcttttcata taatgtggta aattcatctg ctttctctgg atttagtaca 6180

gcaagtggaa agcaagtttc cattttagaa agttccttac acaaagttaa gggagtgtta 6240

gaggaatttg atttaatcag aactgagcat agtcttcact attcacctac gtctagacaa 6300

aatgtatcaa aaatacttcc tcgtgttgat aagagaaacc cagagcactg tgtaaactca 6360

gaaatggaaa aaacctgcag taaagaattt aaattatcaa ataacttaaa tgttgaaggt 6420

ggttcttcag aaaataatca ctctattaaa gtttctccat atctctctca atttcaacaa 6480

gacaaacaac agttggtatt aggaaccaaa gtgtcacttg ttgagaacat tcatgttttg 6540

ggaaaagaac aggcttcacc taaaaacgta aaaatggaaa ttggtaaaac tgaaactttt 6600

tctgatgttc ctgtgaaaac aaatatagaa gtttgttcta cttactccaa agattcagaa 6660

aactactttg aaacagaagc agtagaaatt gctaaagctt ttatggaaga tgatgaactg 6720

acagattcta aactgccaag tcatgccaca cattctcttt ttacatgtcc cgaaaatgag 6780

gaaatggttt tgtcaaattc aagaattgga aaaagaagag gagagcccct tatcttagtg 6840

ggagaaccct caatcaaaag aaacttatta aatgaatttg acaggataat agaaaatcaa 6900

gaaaaatcct taaaggcttc aaaaagcact ccagatggca caataaaaga tcgaagattg 6960

tttatgcatc atgtttcttt agagccgatt acctgtgtac cctttcgcac aactaaggaa 7020

cgtcaagaga tacagaatcc aaattttacc gcacctggtc aagaatttct gtctaaatct 7080

catttgtatg aacatctgac tttggaaaaa tcttcaagca atttagcagt ttcaggacat 7140

ccattttatc aagtttctgc tacaagaaat gaaaaaatga gacacttgat tactacaggc 7200

agaccaacca aagtctttgt tccacctttt aaaactaaat cacattttca cagagttgaa 7260

cagtgtgtta ggaatattaa cttggaggaa aacagacaaa agcaaaacat tgatggacat 7320

ggctctgatg atagtaaaaa taagattaat gacaatgaga ttcatcagtt taacaaaaac 7380

aactccaatc aagcagtagc tgtaactttc acaaagtgtg aagaagaacc tttagattta 7440

attacaagtc ttcagaatgc cagagatata caggatatgc gaattaagaa gaaacaaagg 7500

caacgcgtct ttccacagcc aggcagtctg tatcttgcaa aaacatccac tctgcctcga 7560

atctctctga aagcagcagt aggaggccaa gttccctctg cgtgttctca taaacagctg 7620

tatacgtatg gcgtttctaa acattgcata aaaattaaca gcaaaaatgc agagtctttt 7680

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ttggctgatg gtggatggct cataccctcc aatgatggaa aggctggaaa agaagaattt 7800

tatagggctc tgtgtgacac tccaggtgtg gatccaaagc ttatttctag aatttgggtt 7860

tataatcact atagatggat catatggaaa ctggcagcta tggaatgtgc ctttcctaag 7920

gaatttgcta atagatgcct aagcccagaa agggtgcttc ttcaactaaa atacagatat 7980

gatacggaaa ttgatagaag cagaagatcg gctataaaaa agataatgga aagggatgac 8040

acagctgcaa aaacacttgt tctctgtgtt tctgacataa tttcattgag cgcaaatata 8100

tctgaaactt ctagcaataa aactagtagt gcagataccc aaaaagtggc cattattgaa 8160

cttacagatg ggtggtatgc tgttaaggcc cagttagatc ctcccctctt agctgtctta 8220

aagaatggca gactgacagt tggtcagaag attattcttc atggagcaga actggtgggc 8280

tctcctgatg cctgtacacc tcttgaagcc ccagaatctc ttatgttaaa gatttctgct 8340

aacagtactc ggcctgctcg ctggtatacc aaacttggat tctttcctga ccctagacct 8400

tttcctctgc ccttatcatc gcttttcagt gatggaggaa atgttggttg tgttgatgta 8460

attattcaaa gagcataccc tatacagtgg atggagaaga catcatctgg attatacata 8520

tttcgcaatg aaagagagga agaaaaggaa gcagcaaaat atgtggaggc ccaacaaaag 8580

agactagaag ccttattcac taaaattcag gaggaatttg aagaacatga agaaaacaca 8640

acaaaaccat atttaccatc acgtgcacta acaagacagc aagttcgtgc tttgcaagat 8700

ggtgcagagc tttatgaagc agtgaagaat gcagcagacc cagcttacct tgagggttat 8760

ttcagtgaag agcagttaag agccttgaat aatcacaggc aaatgttgaa tgataagaaa 8820

caagctcaga tccagttgga aattaggaag gccatggaat ctgctgaaca aaaggaacaa 8880

ggtttatcaa gggatgtcac aaccgtgtgg aagttgcgta ttgtaagcta ttcaaaaaaa 8940

gaaaaagatt cagttatact gagtatttgg cgtccatcat cagatttata ttctctgtta 9000

acagaaggaa agagatacag aatttatcat cttgcaactt caaaatctaa aagtaaatct 9060

gaaagagcta acatacagtt agcagcgaca aaaaaaactc agtatcaaca actaccggtt 9120

tcagatgaaa ttttatttca gatttaccag ccacgggagc cccttcactt cagcaaattt 9180

ttagatccag actttcagcc atcttgttct gaggtggacc taataggatt tgtcgtttct 9240

gttgtgaaaa aaacaggact tgcccctttc gtctatttgt cagacgaatg ttacaattta 9300

ctggcaataa agttttggat agaccttaat gaggacatta ttaagcctca tatgttaatt 9360

gctgcaagca acctccagtg gcgaccagaa tccaaatcag gccttcttac tttatttgct 9420

ggagattttt ctgtgttttc tgctagtcca aaagagggcc actttcaaga gacattcaac 9480

aaaatgaaaa atactgttga gaatattgac atactttgca atgaagcaga aaacaagctt 9540

atgcatatac tgcatgcaaa tgatcccaag tggtccaccc caactaaaga ctgtacttca 9600

gggccgtaca ctgctcaaat cattcctggt acaggaaaca agcttctgat gtcttctcct 9660

aattgtgaga tatattatca aagtccttta tcactttgta tggccaaaag gaagtctgtt 9720

tccacacctg tctcagccca gatgacttca aagtcttgta aaggggagaa agagattgat 9780

gaccaaaaga actgcaaaaa gagaagagcc ttggatttct tgagtagact gcctttacct 9840

ccacctgtta gtcccatttg tacatttgtt tctccggctg cacagaaggc atttcagcca 9900

ccaaggagtt gtggcaccaa atacgaaaca cccataaaga aaaaagaact gaattctcct 9960

cagatgactc catttaaaaa attcaatgaa atttctcttt tggaaagtaa ttcaatagct 10020

gacgaagaac ttgcattgat aaatacccaa gctcttttgt ctggttcaac aggagaaaaa 10080

caatttatat ctgtcagtga atccactagg actgctccca ccagttcaga agattatctc 10140

agactgaaac gacgttgtac tacatctctg atcaaagaac aggagagttc ccaggccagt 10200

acggaagaat gtgagaaaaa taagcaggac acaattacaa ctaaaaaata tatctaa 10257

<210> 25

<211> 3418

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 25

Met Pro Ile Gly Ser Lys Glu Arg Pro Thr Phe Phe Glu Ile Phe Lys

1 5 10 15

Thr Arg Cys Asn Lys Ala Asp Leu Gly Pro Ile Ser Leu Asn Trp Phe

20 25 30

Glu Glu Leu Ser Ser Glu Ala Pro Pro Tyr Asn Ser Glu Pro Ala Glu

35 40 45

Glu Ser Glu His Lys Asn Asn Asn Tyr Glu Pro Asn Leu Phe Lys Thr

50 55 60

Pro Gln Arg Lys Pro Ser Tyr Asn Gln Leu Ala Ser Thr Pro Ile Ile

65 70 75 80

Phe Lys Glu Gln Gly Leu Thr Leu Pro Leu Tyr Gln Ser Pro Val Lys

85 90 95

Glu Leu Asp Lys Phe Lys Leu Asp Leu Gly Arg Asn Val Pro Asn Ser

100 105 110

Arg His Lys Ser Leu Arg Thr Val Lys Thr Lys Met Asp Gln Ala Asp

115 120 125

Asp Val Ser Cys Pro Leu Leu Asn Ser Cys Leu Ser Glu Ser Pro Val

130 135 140

Val Leu Gln Cys Thr His Val Thr Pro Gln Arg Asp Lys Ser Val Val

145 150 155 160

Cys Gly Ser Leu Phe His Thr Pro Lys Phe Val Lys Gly Arg Gln Thr

165 170 175

Pro Lys His Ile Ser Glu Ser Leu Gly Ala Glu Val Asp Pro Asp Met

180 185 190

Ser Trp Ser Ser Ser Leu Ala Thr Pro Pro Thr Leu Ser Ser Thr Val

195 200 205

Leu Ile Val Arg Asn Glu Glu Ala Ser Glu Thr Val Phe Pro His Asp

210 215 220

Thr Thr Ala Asn Val Lys Ser Tyr Phe Ser Asn His Asp Glu Ser Leu

225 230 235 240

Lys Lys Asn Asp Arg Phe Ile Ala Ser Val Thr Asp Ser Glu Asn Thr

245 250 255

Asn Gln Arg Glu Ala Ala Ser His Gly Phe Gly Lys Thr Ser Gly Asn

260 265 270

Ser Phe Lys Val Asn Ser Cys Lys Asp His Ile Gly Lys Ser Met Pro

275 280 285

Asn Val Leu Glu Asp Glu Val Tyr Glu Thr Val Val Asp Thr Ser Glu

290 295 300

Glu Asp Ser Phe Ser Leu Cys Phe Ser Lys Cys Arg Thr Lys Asn Leu

305 310 315 320

Gln Lys Val Arg Thr Ser Lys Thr Arg Lys Lys Ile Phe His Glu Ala

325 330 335

Asn Ala Asp Glu Cys Glu Lys Ser Lys Asn Gln Val Lys Glu Lys Tyr

340 345 350

Ser Phe Val Ser Glu Val Glu Pro Asn Asp Thr Asp Pro Leu Asp Ser

355 360 365

Asn Val Ala Asn Gln Lys Pro Phe Glu Ser Gly Ser Asp Lys Ile Ser

370 375 380

Lys Glu Val Val Pro Ser Leu Ala Cys Glu Trp Ser Gln Leu Thr Leu

385 390 395 400

Ser Gly Leu Asn Gly Ala Gln Met Glu Lys Ile Pro Leu Leu His Ile

405 410 415

Ser Ser Cys Asp Gln Asn Ile Ser Glu Lys Asp Leu Leu Asp Thr Glu

420 425 430

Asn Lys Arg Lys Lys Asp Phe Leu Thr Ser Glu Asn Ser Leu Pro Arg

435 440 445

Ile Ser Ser Leu Pro Lys Ser Glu Lys Pro Leu Asn Glu Glu Thr Val

450 455 460

Val Asn Lys Arg Asp Glu Glu Gln His Leu Glu Ser His Thr Asp Cys

465 470 475 480

Ile Leu Ala Val Lys Gln Ala Ile Ser Gly Thr Ser Pro Val Ala Ser

485 490 495

Ser Phe Gln Gly Ile Lys Lys Ser Ile Phe Arg Ile Arg Glu Ser Pro

500 505 510

Lys Glu Thr Phe Asn Ala Ser Phe Ser Gly His Met Thr Asp Pro Asn

515 520 525

Phe Lys Lys Glu Thr Glu Ala Ser Glu Ser Gly Leu Glu Ile His Thr

530 535 540

Val Cys Ser Gln Lys Glu Asp Ser Leu Cys Pro Asn Leu Ile Asp Asn

545 550 555 560

Gly Ser Trp Pro Ala Thr Thr Thr Gln Asn Ser Val Ala Leu Lys Asn

565 570 575

Ala Gly Leu Ile Ser Thr Leu Lys Lys Lys Thr Asn Lys Phe Ile Tyr

580 585 590

Ala Ile His Asp Glu Thr Ser Tyr Lys Gly Lys Lys Ile Pro Lys Asp

595 600 605

Gln Lys Ser Glu Leu Ile Asn Cys Ser Ala Gln Phe Glu Ala Asn Ala

610 615 620

Phe Glu Ala Pro Leu Thr Phe Ala Asn Ala Asp Ser Gly Leu Leu His

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Ser Ser Val Lys Arg Ser Cys Ser Gln Asn Asp Ser Glu Glu Pro Thr

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Leu Ser Leu Thr Ser Ser Phe Gly Thr Ile Leu Arg Lys Cys Ser Arg

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Asn Glu Thr Cys Ser Asn Asn Thr Val Ile Ser Gln Asp Leu Asp Tyr

675 680 685

Lys Glu Ala Lys Cys Asn Lys Glu Lys Leu Gln Leu Phe Ile Thr Pro

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Glu Ala Asp Ser Leu Ser Cys Leu Gln Glu Gly Gln Cys Glu Asn Asp

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Pro Lys Ser Lys Lys Val Ser Asp Ile Lys Glu Glu Val Leu Ala Ala

725 730 735

Ala Cys His Pro Val Gln His Ser Lys Val Glu Tyr Ser Asp Thr Asp

740 745 750

Phe Gln Ser Gln Lys Ser Leu Leu Tyr Asp His Glu Asn Ala Ser Thr

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Leu Ile Leu Thr Pro Thr Ser Lys Asp Val Leu Ser Asn Leu Val Met

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Ile Ser Arg Gly Lys Glu Ser Tyr Lys Met Ser Asp Lys Leu Lys Gly

785 790 795 800

Asn Asn Tyr Glu Ser Asp Val Glu Leu Thr Lys Asn Ile Pro Met Glu

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Lys Asn Gln Asp Val Cys Ala Leu Asn Glu Asn Tyr Lys Asn Val Glu

820 825 830

Leu Leu Pro Pro Glu Lys Tyr Met Arg Val Ala Ser Pro Ser Arg Lys

835 840 845

Val Gln Phe Asn Gln Asn Thr Asn Leu Arg Val Ile Gln Lys Asn Gln

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Glu Glu Thr Thr Ser Ile Ser Lys Ile Thr Val Asn Pro Asp Ser Glu

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Glu Leu Phe Ser Asp Asn Glu Asn Asn Phe Val Phe Gln Val Ala Asn

885 890 895

Glu Arg Asn Asn Leu Ala Leu Gly Asn Thr Lys Glu Leu His Glu Thr

900 905 910

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Leu Tyr Gly Asp Thr Gly Asp Lys Gln Ala Thr Gln Val Ser Ile Lys

930 935 940

Lys Asp Leu Val Tyr Val Leu Ala Glu Glu Asn Lys Asn Ser Val Lys

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Gln His Ile Lys Met Thr Leu Gly Gln Asp Leu Lys Ser Asp Ile Ser

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Leu Asn Ile Asp Lys Ile Pro Glu Lys Asn Asn Asp Tyr Met Asn Lys

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Ile Lys Lys Ser Lys Met Phe Phe Lys Asp Ile Glu Glu Gln Tyr

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Lys Arg Lys Phe Ala Gly Leu Leu Lys Asn Asp Cys Asn Lys Ser

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Leu Gln Lys Ala Val Lys Leu Phe Ser Asp Ile Glu Asn Ile Ser

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1250 1255 1260

Lys Cys His Asp Ser Val Val Ser Met Phe Lys Ile Glu Asn His

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Asn Asp Lys Thr Val Ser Glu Lys Asn Asn Lys Cys Gln Leu Ile

1280 1285 1290

Leu Gln Asn Asn Ile Glu Met Thr Thr Gly Thr Phe Val Glu Glu

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Ile Thr Glu Asn Tyr Lys Arg Asn Thr Glu Asn Glu Asp Asn Lys

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Tyr Thr Ala Ala Ser Arg Asn Ser His Asn Leu Glu Phe Asp Gly

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Ser Asp Ser Ser Lys Asn Asp Thr Val Cys Ile His Lys Asp Glu

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Thr Asp Leu Leu Phe Thr Asp Gln His Asn Ile Cys Leu Lys Leu

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Ser Gly Gln Phe Met Lys Glu Gly Asn Thr Gln Ile Lys Glu Asp

1370 1375 1380

Leu Ser Asp Leu Thr Phe Leu Glu Val Ala Lys Ala Gln Glu Ala

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1400 1405 1410

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Asn Lys Ile Val Asn Phe Phe Asp Gln Lys Pro Glu Glu Leu His

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Asn Phe Ser Leu Asn Ser Glu Leu His Ser Asp Ile Arg Lys Asn

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Lys Met Asp Ile Leu Ser Tyr Glu Glu Thr Asp Ile Val Lys His

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Lys Ile Leu Lys Glu Ser Val Pro Val Gly Thr Gly Asn Gln Leu

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Ile Ala Lys Glu Ser Leu Asp Lys Val Lys Asn Leu Phe Asp Glu

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Ser Met Ser Asn Ser Tyr Ser Tyr His Ser Asp Glu Val Tyr Asn

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Pro Val Leu Lys Asn Val Glu Asp Gln Lys Asn Thr Ser Phe Ser

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Lys Val Ile Ser Asn Val Lys Asp Ala Asn Ala Tyr Pro Gln Thr

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Val Asn Glu Asp Ile Cys Val Glu Glu Leu Val Thr Ser Ser Ser

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Pro Cys Lys Asn Lys Asn Ala Ala Ile Lys Leu Ser Ile Ser Asn

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Ser Asn Asn Phe Glu Val Gly Pro Pro Ala Phe Arg Ile Ala Ser

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Gly Lys Ile Val Cys Val Ser His Glu Thr Ile Lys Lys Val Lys

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Val Ser Ser Ala Asn Thr Cys Gly Ile Phe Ser Thr Ala Ser Gly

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Lys Ser Val Gln Val Ser Asp Ala Ser Leu Gln Asn Ala Arg Gln

1985 1990 1995

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Pro Pro Leu Leu Ala Val Leu Lys Asn Gly Arg Leu Thr Val Gly

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Tyr Ile Phe Arg Asn Glu Arg Glu Glu Glu Lys Glu Ala Ala Lys

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Pro Ala Tyr Leu Glu Gly Tyr Phe Ser Glu Glu Gln Leu Arg Ala

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Leu Ser Arg Leu Pro Leu Pro Pro Pro Val Ser Pro Ile Cys Thr

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<210> 26

<211> 1881

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 26

atgcagcgag ccgattccga gcagccctcc aagcgtcccc gttgcgatga cagcccgaga 60

accccctcaa acaccccttc cgcagaggca gactggtccc cgggcctgga actccatccc 120

gactacaaga catggggtcc ggagcaggtg tgctccttcc tcaggcgcgg tggctttgaa 180

gagccggtgc tgctgaagaa catccgagaa aatgaaatca caggcgcatt actgccttgt 240

cttgatgagt ctcgttttga aaatcttgga gtaagttcct tgggggagag gaagaagctg 300

cttagttata tccagcgatt ggttcaaatc cacgttgata caatgaaggt aattaatgat 360

cctatccatg gccacattga gctccaccct ctcctcgtcc gaatcattga tacacctcaa 420

tttcaacgtc ttcgatacat caaacagctg ggaggtggtt actatgtttt tccaggagct 480

tcacacaatc gatttgagca tagtctaggg gtggggtatc tagcaggatg tctagttcac 540

gcactgggtg aaaaacaacc agagctgcag ataagtgaac gagatgttct ctgtgttcag 600

attgctggac tttgtcatga tctcggtcat gggccatttt ctcacatgtt tgatggacga 660

tttattccac ttgctcgccc ggaggtgaaa tggacgcatg aacaaggctc agttatgatg 720

tttgagcacc ttattaattc taatggaatt aagcctgtca tggaacaata tggtctcatc 780

cctgaagaag atatttgctt tataaaggaa caaattgtag gaccacttga atcacctgtc 840

gaagattcat tgtggccata taaagggcgt cctgaaaaca aaagcttcct ttatgagata 900

gtatctaata aaagaaatgg cattgatgtg gacaaatggg attattttgc cagggactgc 960

catcatcttg gaatccaaaa taattttgat tacaagcgct ttattaagtt tgcccgtgtc 1020

tgtgaagtag acaatgagtt gcgtatttgt gctagagata aggaagttgg aaatctgtat 1080

gacatgttcc acactcgcaa ctctttacac cgtagagctt atcaacacaa agttggcaac 1140

attattgata caatgattac agatgctttc ctcaaagcag atgactacat agagattaca 1200

ggtgctggag gaaaaaagta tcgcatttct acagcaattg acgacatgga agcctatact 1260

aagctgacag ataacatttt tctggagatt ttatactcta ctgatcccaa attgaaagac 1320

gcacgagaga ttttaaaaca aattgaatac cgtaatctat tcaagtatgt gggtgagacg 1380

cagccaacag gacaaataaa gattaaaagg gaggactatg aatctcttcc aaaagaggtt 1440

gccagtgcta aacccaaagt attgctagac gtgaaactga aggctgaaga ttttatagtg 1500

gatgttatca acatggatta tggaatgcaa gaaaagaatc caattgatca tgttagcttc 1560

tattgtaaga ctgcccccaa cagagcaatc aggattacta aaaaccaggt ttcacaactt 1620

ctgccagaga aatttgcaga gcagctgatt cgagtatatt gtaagaaggt ggacagaaag 1680

agtttgtatg ccgcaagaca atattttgtt cagtggtgtg cagacagaaa tttcaccaag 1740

ccgcaggatg gcgatgttat agccccactc ataacacctc aaaaaaagga atggaacgac 1800

agtacttcag tccaaaatcc aactcgcctc cgagaagcat ccaaaagcag agtccagctt 1860

tttaaagatg acccaatgtg a 1881

<210> 27

<211> 626

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 27

Met Gln Arg Ala Asp Ser Glu Gln Pro Ser Lys Arg Pro Arg Cys Asp

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Asp Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asn Thr Pro Ser Ala Glu Ala Asp Trp

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Ser Pro Gly Leu Glu Leu His Pro Asp Tyr Lys Thr Trp Gly Pro Glu

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Gln Val Cys Ser Phe Leu Arg Arg Gly Gly Phe Glu Glu Pro Val Leu

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Leu Lys Asn Ile Arg Glu Asn Glu Ile Thr Gly Ala Leu Leu Pro Cys

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Leu Asp Glu Ser Arg Phe Glu Asn Leu Gly Val Ser Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Arg Lys Lys Leu Leu Ser Tyr Ile Gln Arg Leu Val Gln Ile His Val

100 105 110

Asp Thr Met Lys Val Ile Asn Asp Pro Ile His Gly His Ile Glu Leu

115 120 125

His Pro Leu Leu Val Arg Ile Ile Asp Thr Pro Gln Phe Gln Arg Leu

130 135 140

Arg Tyr Ile Lys Gln Leu Gly Gly Gly Tyr Tyr Val Phe Pro Gly Ala

145 150 155 160

Ser His Asn Arg Phe Glu His Ser Leu Gly Val Gly Tyr Leu Ala Gly

165 170 175

Cys Leu Val His Ala Leu Gly Glu Lys Gln Pro Glu Leu Gln Ile Ser

180 185 190

Glu Arg Asp Val Leu Cys Val Gln Ile Ala Gly Leu Cys His Asp Leu

195 200 205

Gly His Gly Pro Phe Ser His Met Phe Asp Gly Arg Phe Ile Pro Leu

210 215 220

Ala Arg Pro Glu Val Lys Trp Thr His Glu Gln Gly Ser Val Met Met

225 230 235 240

Phe Glu His Leu Ile Asn Ser Asn Gly Ile Lys Pro Val Met Glu Gln

245 250 255

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370 375 380

Met Ile Thr Asp Ala Phe Leu Lys Ala Asp Asp Tyr Ile Glu Ile Thr

385 390 395 400

Gly Ala Gly Gly Lys Lys Tyr Arg Ile Ser Thr Ala Ile Asp Asp Met

405 410 415

Glu Ala Tyr Thr Lys Leu Thr Asp Asn Ile Phe Leu Glu Ile Leu Tyr

420 425 430

Ser Thr Asp Pro Lys Leu Lys Asp Ala Arg Glu Ile Leu Lys Gln Ile

435 440 445

Glu Tyr Arg Asn Leu Phe Lys Tyr Val Gly Glu Thr Gln Pro Thr Gly

450 455 460

Gln Ile Lys Ile Lys Arg Glu Asp Tyr Glu Ser Leu Pro Lys Glu Val

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Ala Ser Ala Lys Pro Lys Val Leu Leu Asp Val Lys Leu Lys Ala Glu

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Asp Phe Ile Val Asp Val Ile Asn Met Asp Tyr Gly Met Gln Glu Lys

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Asn Pro Ile Asp His Val Ser Phe Tyr Cys Lys Thr Ala Pro Asn Arg

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Ala Ile Arg Ile Thr Lys Asn Gln Val Ser Gln Leu Leu Pro Glu Lys

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Phe Ala Glu Gln Leu Ile Arg Val Tyr Cys Lys Lys Val Asp Arg Lys

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Ser Leu Tyr Ala Ala Arg Gln Tyr Phe Val Gln Trp Cys Ala Asp Arg

565 570 575

Asn Phe Thr Lys Pro Gln Asp Gly Asp Val Ile Ala Pro Leu Ile Thr

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Pro Gln Lys Lys Glu Trp Asn Asp Ser Thr Ser Val Gln Asn Pro Thr

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Pro Met

625

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<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 28

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<210> 29

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

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Leu Asp Glu Ser Arg Phe Glu Asn Leu Gly Val Ser Ser Leu Gly Glu

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Leu His Arg Arg Ala Tyr Gln His Lys Val Gly Asn Ile Ile Asp Thr

370 375 380

Met Ile Thr Asp Ala Phe Leu Lys Ala Asp Asp Tyr Ile Glu Ile Thr

385 390 395 400

Gly Ala Gly Gly Lys Lys Tyr Arg Ile Ser Thr Ala Ile Asp Asp Met

405 410 415

Glu Ala Tyr Thr Lys Leu Thr Asp Asn Ile Phe Leu Glu Ile Leu Tyr

420 425 430

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Ala Ser Ala Lys Pro Lys Val Leu Leu Asp Val Lys Leu Lys Ala Glu

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Asp Phe Ile Val Asp Val Ser Gln Leu Leu Pro Glu Lys Phe Ala Glu

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Glu Ala Ser Lys Ser Arg Val Gln Leu Phe Lys Asp Asp Pro Met

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<210> 30

<211> 1770

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 30

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Leu His Arg Arg Ala Tyr Gln His Lys Val Gly Asn Ile Ile Asp Thr

370 375 380

Met Ile Thr Asp Ala Phe Leu Lys Ala Asp Asp Tyr Ile Glu Ile Thr

385 390 395 400

Gly Ala Gly Gly Lys Lys Tyr Arg Ile Ser Thr Ala Ile Asp Asp Met

405 410 415

Glu Ala Tyr Thr Lys Leu Thr Asp Asn Ile Phe Leu Glu Ile Leu Tyr

420 425 430

Ser Thr Asp Pro Lys Leu Lys Asp Ala Arg Glu Ile Leu Lys Gln Ile

435 440 445

Glu Tyr Arg Asn Leu Phe Lys Tyr Val Gly Glu Thr Gln Pro Thr Gly

450 455 460

Gln Ile Lys Ile Lys Arg Glu Asp Tyr Glu Ser Leu Pro Lys Glu Val

465 470 475 480

Ala Ser Ala Lys Pro Lys Val Leu Leu Asp Val Lys Leu Lys Ala Glu

485 490 495

Asp Phe Ile Val Asp Val Ile Asn Met Asp Tyr Gly Met Gln Glu Lys

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Asn Pro Ile Asp His Val Ser Phe Tyr Cys Lys Thr Ala Pro Asn Arg

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Ala Ile Arg Ile Thr Lys Asn Gln Val Ser Gln Leu Leu Pro Glu Lys

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<210> 32

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<212> DNA

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Arg Gly Gly Gly Thr Leu Cys Ala Gln Leu Pro Ala Leu Trp Lys Ala

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<212> PRT

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<400> 35

Cys Tyr Gly Asp Ser Gly Gln Pro Val Asp Trp Phe Val Val Tyr Lys

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Leu Pro Ala Leu Arg Gly Ser Gly Glu Ala Ala Gln Arg Gly Leu Gln

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Tyr Lys Tyr Leu Asp Glu Ser Ser Gly Gly Trp Arg Asp Gly Arg Ala

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Leu Ile Asn Ser Pro Glu Gly Ala Val Gly Arg Ser Leu Gln Pro Leu

50 55 60

Tyr Arg Ser Asn Thr Ser Gln Leu Ala Phe Leu Leu Tyr Asn Asp Gln

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Pro Pro Gln Pro Ser Lys Ala Gln Asp Ser Ser Met Arg Gly His Thr

85 90 95

Lys Gly Val Leu Leu Leu Asp His Asp Gly Gly Phe Trp Leu Val His

100 105 110

Ser Val Pro Asn Phe Pro Pro Pro Ala Ser Ser Ala Ala Tyr Ser Trp

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Pro Trp Val Tyr Asn Tyr Gln Leu Glu Gly Ile Phe Ala Gln Glu Phe

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Pro Asp Leu Glu Asn Val Val Lys Gly His His Val Ser Gln Glu Pro

180 185 190

Trp Asn Ser Ser Ile Thr Leu Thr Ser Gln Ala Gly Ala Val Phe Gln

195 200 205

Ser Phe Ala Lys Phe Ser Lys Phe Gly Asp Asp Leu Tyr Ser Gly Trp

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Leu Ala Ala Ala Leu Gly Thr Asn Leu Gln Val Gln Phe Trp His Lys

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Thr Val Gly Ile Leu Pro Ser Asn Cys Ser Asp Ile Trp Gln Val Leu

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Asn Val Asn Gln Ile Ala Phe Pro Gly Pro Ala Gly Pro Ser Phe Asn

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Ser Thr Glu Asp His Ser Lys Trp Cys Val Ser Pro Lys Gly Pro Trp

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Thr Cys Val Gly Asp Met Asn Arg Asn Gln Gly Glu Glu Gln Arg Gly

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Gly Gly Thr Leu Cys Ala Gln Leu Pro Ala Leu Trp Lys Ala Phe Gln

305 310 315 320

Pro Leu Val Lys Asn Tyr Gln Pro Cys Asn Gly Met Ala Arg Lys Pro

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<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 36

atggctgctg ttcctcaaaa taatctacag gagcaactag aacgtcactc agccagaaca 60

cttaataata aattaagtct ttcaaaacca aaattttcag gtttcacttt taaaaagaaa 120

acatcttcag ataacaatgt atctgtaact aatgtgtcag tagcaaaaac acctgtatta 180

agaaataaag atgttaatgt taccgaagac ttttccttca gtgaacctct acccaacacc 240

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agaggtggat caaaatcatt attgccagat ttcttgcaga ctccgaagga agttgtatgc 360

actacccaaa acacaccaac tgtaaagaaa tcccgggata ctgctctcaa gaaattagaa 420

tttagttctt caccagattc tttaagtacc atcaatgatt gggatgatat ggatgacttt 480

gatacttctg agacttcaaa atcatttgtt acaccacccc aaagtcactt tgtaagagta 540

agcactgctc agaaatcaaa aaagggtaag agaaactttt ttaaagcaca gctttataca 600

acaaacacag taaagactga tttgcctcca ccctcctctg aaagcgagca aatagatttg 660

actgaggaac agaaggatga ctcagaatgg ttaagcagcg atgtgatttg catcgatgat 720

ggccccattg ctgaagtgca tataaatgaa gatgctcagg aaagtgactc tctgaaaact 780

catttggaag atgaaagaga taatagcgaa aagaagaaga atttggaaga agctgaatta 840

cattcaactg agaaagttcc atgtattgaa tttgatgatg atgattatga tacggatttt 900

gttccacctt ctccagaaga aattatttct gcttcttctt cctcttcaaa atgccttagt 960

acgttaaagg accttgacac ctctgacaga aaagaggatg ttcttagcac atcaaaagat 1020

cttttgtcaa aacctgagaa aatgagtatg caggagctga atccagaaac cagcacagac 1080

tgtgacgcta gacagataag tttacagcag cagcttattc atgtgatgga gcacatctgt 1140

aaattaattg atactattcc tgatgataaa ctgaaacttt tggattgtgg gaacgaactg 1200

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gccagtcttc ttggctcatt gtggagatac aggcctgatt cacttgatgg ccctatggag 1320

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ccaggaaatg ttctcacaag cactgctgtg aaagatcaga ataaacatac tgcttcaata 1620

aatgacttag aaagagaaac ccaaccttcc tatgatattg ataattttga catagatgac 1680

tttgatgatg atgatgactg ggaagacata atgcataatt tagcagccag caaatcttcc 1740

acagctgcct atcaacccat caaggaaggt cggccaatta aatcagtatc agaaagactt 1800

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gagtcaattc agaattatac tgacaagtca gcacaaaatt tagcatccag aaatctgaaa 1920

catgagcgtt tccaaagtct tagttttcct catacaaagg aaatgatgaa gatttttcat 1980

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ctgaaaagac ttataatgat ggaaaaagat ggaaaccatc atacaagaga aactcacttc 3060

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cttttggcct actttggtga aaatggattt aatcctgatt tttgtaagaa acacccagat 3180

gtttcttgtg ataattgctg taaaacaaag gattataaaa caagagatgt gactgacgat 3240

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caaaaagcgt tagtagcaaa agtgtctcag agggaagaga tggttaaaaa atgtcttgga 3660

gaacttacag aagtctgcaa atctctgggg aaagtttttg gtgtccatta cttcaatatt 3720

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gcctcccaaa ggtctaagag gagaaaaact gcttccagtg gttccaaggc aaaggggggg 4080

tctgccacat gtagaaagat atcttccaaa acgaaatcct ccagcatcat tggatccagt 4140

tcagcctcac atacttctca agcgacatca ggagccaata gcaaattggg gattatggct 4200

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<210> 37

<211> 1417

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 37

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Val Asn Val Thr Glu Asp Phe Ser Phe Ser Glu Pro Leu Pro Asn Thr

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Pro Asp Ser Leu Ser Thr Ile Asn Asp Trp Asp Asp Met Asp Asp Phe

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Asp Thr Ser Glu Thr Ser Lys Ser Phe Val Thr Pro Pro Gln Ser His

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Phe Val Arg Val Ser Thr Ala Gln Lys Ser Lys Lys Gly Lys Arg Asn

180 185 190

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Pro Pro Pro Ser Ser Glu Ser Glu Gln Ile Asp Leu Thr Glu Glu Gln

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Gly Pro Ile Ala Glu Val His Ile Asn Glu Asp Ala Gln Glu Ser Asp

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Ser Leu Lys Thr His Leu Glu Asp Glu Arg Asp Asn Ser Glu Lys Lys

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Lys Asn Leu Glu Glu Ala Glu Leu His Ser Thr Glu Lys Val Pro Cys

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Pro Glu Glu Ile Ile Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser Lys Cys Leu Ser

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Thr Ser Lys Asp Leu Leu Ser Lys Pro Glu Lys Met Ser Met Gln Glu

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Leu Asn Pro Glu Thr Ser Thr Asp Cys Asp Ala Arg Gln Ile Ser Leu

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Gln Gln Gln Leu Ile His Val Met Glu His Ile Cys Lys Leu Ile Asp

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Thr Ile Pro Asp Asp Lys Leu Lys Leu Leu Asp Cys Gly Asn Glu Leu

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Leu Gln Gln Arg Asn Ile Arg Arg Lys Leu Leu Thr Glu Val Asp Phe

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Asn Lys Ser Asp Ala Ser Leu Leu Gly Ser Leu Trp Arg Tyr Arg Pro

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Asp Ser Leu Asp Gly Pro Met Glu Gly Asp Ser Cys Pro Thr Gly Asn

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Ser Met Lys Glu Leu Asn Phe Ser His Leu Pro Ser Asn Ser Val Ser

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Pro Gly Asp Cys Leu Leu Thr Thr Thr Leu Gly Lys Thr Gly Phe Ser

465 470 475 480

Ala Thr Arg Lys Asn Leu Phe Glu Arg Pro Leu Phe Asn Thr His Leu

485 490 495

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Lys Lys Asn Glu Ser Ser Tyr Phe Pro Gly Asn Val Leu Thr Ser Thr

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Phe Asp Asp Asp Asp Asp Trp Glu Asp Ile Met His Asn Leu Ala Ala

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Ser Lys Ser Ser Thr Ala Ala Tyr Gln Pro Ile Lys Glu Gly Arg Pro

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Ile Lys Ser Val Ser Glu Arg Leu Ser Ser Ala Lys Thr Asp Cys Leu

595 600 605

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His Glu Arg Phe Gln Ser Leu Ser Phe Pro His Thr Lys Glu Met Met

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Leu Glu Ala Ile Asn Ala Ala Leu Leu Gly Glu Asp Cys Phe Ile Leu

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Met Pro Thr Gly Gly Gly Lys Ser Leu Cys Tyr Gln Leu Pro Ala Cys

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Val Ser Pro Gly Val Thr Val Val Ile Ser Pro Leu Arg Ser Leu Ile

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Val Asp Gln Val Gln Lys Leu Thr Ser Leu Asp Ile Pro Ala Thr Tyr

725 730 735

Leu Thr Gly Asp Lys Thr Asp Ser Glu Ala Thr Asn Ile Tyr Leu Gln

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Leu Ser Lys Lys Asp Pro Ile Ile Lys Leu Leu Tyr Val Thr Pro Glu

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Lys Ile Cys Ala Ser Asn Arg Leu Ile Ser Thr Leu Glu Asn Leu Tyr

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Glu Arg Lys Leu Leu Ala Arg Phe Val Ile Asp Glu Ala His Cys Val

785 790 795 800

Ser Gln Trp Gly His Asp Phe Arg Gln Asp Tyr Lys Arg Met Asn Met

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Leu Arg Gln Lys Phe Pro Ser Val Pro Val Met Ala Leu Thr Ala Thr

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Tyr Val Leu Pro Lys Lys Pro Lys Lys Val Ala Phe Asp Cys Leu Glu

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Trp Ile Arg Lys His His Pro Tyr Asp Ser Gly Ile Ile Tyr Cys Leu

885 890 895

Ser Arg Arg Glu Cys Asp Thr Met Ala Asp Thr Leu Gln Arg Asp Gly

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Leu Ala Ala Leu Ala Tyr His Ala Gly Leu Ser Asp Ser Ala Arg Asp

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Glu Val Gln Gln Lys Trp Ile Asn Gln Asp Gly Cys Gln Val Ile Cys

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Ala Thr Ile Ala Phe Gly Met Gly Ile Asp Lys Pro Asp Val Arg Phe

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Val Ile His Ala Ser Leu Pro Lys Ser Val Glu Gly Tyr Tyr Gln Glu

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Ser Gly Arg Ala Gly Arg Asp Gly Glu Ile Ser His Cys Leu Leu Phe

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Tyr Thr Tyr His Asp Val Thr Arg Leu Lys Arg Leu Ile Met Met Glu

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Phe Cys Lys Lys His Pro Asp Val Ser Cys Asp Asn Cys Cys Lys

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Ile Val Arg Phe Val Gln Glu His Ser Ser Ser Gln Gly Met Arg

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Leu Val Asp Ile Phe Leu Gly Ser Lys Ser Ala Lys Ile Gln Ser

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Gly Ile Phe Gly Lys Gly Ser Ala Tyr Ser Arg His Asn Ala Glu

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Arg Leu Phe Lys Lys Leu Ile Leu Asp Lys Ile Leu Asp Glu Asp

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Leu Tyr Ile Asn Ala Asn Asp Gln Ala Ile Ala Tyr Val Met Leu

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Gly Asn Lys Ala Gln Thr Val Leu Asn Gly Asn Leu Lys Val Asp

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Phe Met Glu Thr Glu Asn Ser Ser Ser Val Lys Lys Gln Lys Ala

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Leu Val Ala Lys Val Ser Gln Arg Glu Glu Met Val Lys Lys Cys

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Leu Gly Glu Leu Thr Glu Val Cys Lys Ser Leu Gly Lys Val Phe

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Gly Val His Tyr Phe Asn Ile Phe Asn Thr Val Thr Leu Lys Lys

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Leu Ala Glu Ser Leu Ser Ser Asp Pro Glu Val Leu Leu Gln Ile

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Asp Gly Val Thr Glu Asp Lys Leu Glu Lys Tyr Gly Ala Glu Val

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<212> DNA

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gatacttctg agacttcaaa atcatttgtt acaccacccc aaagtcactt tgtaagagta 540

agcactgctc agaaatcaaa aaagggtaag agaaactttt ttaaagcaca gctttataca 600

acaaacacag taaagactga tttgcctcca ccctcctctg aaagcgagca aatagatttg 660

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gtaagtagca actgggctga aacaccaaga ctaggaaaaa aaaatgaaag ctcttatttc 1560

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aatgacttag aaagagaaac ccaaccttcc tatgatattg ataattttga catagatgac 1680

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catgagcgtt tccaaagtct tagttttcct catacaaagg aaatgatgaa gatttttcat 1980

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aagactgact cagaagctac aaatatttac ctccagttat caaaaaaaga cccaatcata 2280

aaacttctat atgtcactcc agaaaagatc tgtgcaagta acagactcat ttctactctg 2340

gagaatctct atgagaggaa gctcttggca cgttttgtta ttgatgaagc acattgtgtc 2400

agtcagtggg gacatgattt tcgtcaagat tacaaaagaa tgaatatgct tcgccagaag 2460

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atcctgactc agctgaagat tctcagacct caggtgttta gcatgagctt taacagacat 2580

aatctgaaat actatgtatt accgaaaaag cctaaaaagg tggcatttga ttgcctagaa 2640

tggatcagaa agcaccaccc atatgattca gggataattt actgcctctc caggcgagaa 2700

tgtgacacca tggctgacac gttacagaga gatgggctcg ctgctcttgc ttaccatgct 2760

ggcctcagtg attctgccag agatgaagtg cagcagaagt ggattaatca ggatggctgt 2820

caggttatct gtgctacaat tgcatttgga atggggattg acaaaccgga cgtgcgattt 2880

gtgattcatg catctctccc taaatctgtg gagggttact accaagaatc tggcagagct 2940

ggaagagatg gggaaatatc tcactgcctg cttttctata cctatcatga tgtgaccaga 3000

ctgaaaagac ttataatgat ggaaaaagat ggaaaccatc atacaagaga aactcacttc 3060

aataatttgt atagcatggt acattactgt gaaaatataa cggaatgcag gagaatacag 3120

cttttggcct actttggtga aaatggattt aatcctgatt tttgtaagaa acacccagat 3180

gtttcttgtg ataattgctg taaaacaaag gattataaaa caagagatgt gactgacgat 3240

gtgaaaagta ttgtaagatt tgttcaagaa catagttcat cacaaggaat gagaaatata 3300

aaacatgtag gtccttctgg aagatttact atgaatatgc tggtcgacat tttcttggaa 3360

tctttatctt ctgatcctga ggttttgctt caaattgatg gtgttactga agacaaactg 3420

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gctgaagaca gttccccagg gataagcctg tccagcagca gaggccccgg aagaagtgcc 3540

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

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Met Ala Ala Val Pro Gln Asn Asn Leu Gln Glu Gln Leu Glu Arg His

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Phe Phe Lys Ala Gln Leu Tyr Thr Thr Asn Thr Val Lys Thr Asp Leu

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260 265 270

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305 310 315 320

Thr Leu Lys Asp Leu Asp Thr Ser Asp Arg Lys Glu Asp Val Leu Ser

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Thr Ile Pro Asp Asp Lys Leu Lys Leu Leu Asp Cys Gly Asn Glu Leu

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Asn Lys Ser Asp Ala Ser Leu Leu Gly Ser Leu Trp Arg Tyr Arg Pro

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Asp Ser Leu Asp Gly Pro Met Glu Gly Asp Ser Cys Pro Thr Gly Asn

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Phe Asp Asp Asp Asp Asp Trp Glu Asp Ile Met His Asn Leu Ala Ala

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Ser Lys Ser Ser Thr Ala Ala Tyr Gln Pro Ile Lys Glu Gly Arg Pro

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Ile Lys Ser Val Ser Glu Arg Leu Ser Ser Ala Lys Thr Asp Cys Leu

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Val Ile His Ala Ser Leu Pro Lys Ser Val Glu Gly Tyr Tyr Gln Glu

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Leu Leu Gln Ile Asp Gly Val Thr Glu Asp Lys Leu Glu Lys Tyr

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Leu Lys Pro Ser Tyr Ala Phe Ser

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<210> 40

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<212> DNA

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<210> 41

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<213> 智人(Homo sapiens)

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Met Glu His Ile Cys Lys Leu Ile Asp Thr Ile Pro Asp Asp Lys Leu

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Leu Ile Ser Thr Leu Glu Asn Leu Tyr Glu Arg Lys Leu Leu Ala Arg

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Phe Val Ile Asp Glu Ala His Cys Val Ser Gln Trp Gly His Asp Phe

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Arg Gln Asp Tyr Lys Arg Met Asn Met Leu Arg Gln Lys Phe Pro Ser

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Val Pro Val Met Ala Leu Thr Ala Thr Ala Asn Pro Arg Val Gln Lys

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Asp Ile Leu Thr Gln Leu Lys Ile Leu Arg Pro Gln Val Phe Ser Met

465 470 475 480

Ser Phe Asn Arg His Asn Leu Lys Tyr Tyr Val Leu Pro Lys Lys Pro

485 490 495

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Tyr Asp Ser Gly Ile Ile Tyr Cys Leu Ser Arg Arg Glu Cys Asp Thr

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Met Ala Asp Thr Leu Gln Arg Asp Gly Leu Ala Ala Leu Ala Tyr His

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Asp Asn Cys Cys Lys Thr Lys Asp Tyr Lys Thr Arg Asp Val Thr Asp

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Arg Leu Phe Lys Lys Leu Ile Leu Asp Lys Ile Leu Asp Glu Asp Leu

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Gly Cys Phe Val Lys Asn Arg Glu Glu Leu Gly Phe Arg Pro Glu Tyr

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Ser Ala Ser Gln Leu Lys Gly Phe Ser Leu Leu Ala Thr Glu Asp Lys

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Glu Ala Leu Lys Lys Gln Leu Pro Gly Val Lys Ser Glu Gly Lys Arg

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Lys Gly Asp Glu Val Asp Gly Val Asp Glu Val Ala Lys Lys Lys Ser

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Lys Lys Glu Lys Asp Lys Asp Ser Lys Leu Glu Lys Ala Leu Lys Ala

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Gln Asn Asp Leu Ile Trp Asn Ile Lys Asp Glu Leu Lys Lys Val Cys

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Ser Thr Asn Asp Leu Lys Glu Leu Leu Ile Phe Asn Lys Gln Gln Val

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Pro Ser Gly Glu Ser Ala Ile Leu Asp Arg Val Ala Asp Gly Met Val

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Lys Ser Asp Ala Tyr Tyr Cys Thr Gly Asp Val Thr Ala Trp Thr Lys

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Gln Asp Arg Ile Phe Pro Pro Glu Thr Ser Ala Ser Val Ala Ala Thr

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Pro Pro Pro Ser Thr Ala Ser Ala Pro Ala Ala Val Asn Ser Ser Ala

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Ser Ala Asp Lys Pro Leu Ser Asn Met Lys Ile Leu Thr Leu Gly Lys

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Leu Ser Arg Asn Lys Asp Glu Val Lys Ala Met Ile Glu Lys Leu Gly

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<212> PRT

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180 185 190

Lys Ser Gln Ile Arg Thr Trp Ser Asn Ser Arg Gly Glu Gly Lys Leu

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Phe Ser Leu Glu Leu Val Asp Glu Ser Gly Glu Ile Arg Ala Thr Ala

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Phe Asn Glu Gln Val Asp Lys Phe Phe Pro Leu Ile Glu Val Asn Lys

225 230 235 240

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245 250 255

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260 265 270

Val Met Pro Cys Glu Asp Asp His His Leu Pro Thr Val Gln Phe Asp

275 280 285

Phe Thr Gly Ile Asp Asp Leu Glu Asn Lys Ser Lys Asp Ser Leu Val

290 295 300

Asp Ile Ile Gly Ile Cys Lys Ser Tyr Glu Asp Ala Thr Lys Ile Thr

305 310 315 320

Val Arg Ser Asn Asn Arg Glu Val Ala Lys Arg Asn Ile Tyr Leu Met

325 330 335

Asp Thr Ser Gly Lys Val Val Thr Ala Thr Leu Trp Gly Glu Asp Ala

340 345 350

Asp Lys Phe Asp Gly Ser Arg Gln Pro Val Leu Ala Ile Lys Gly Ala

355 360 365

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370 375 380

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Trp Phe Asp Ala Glu Gly Gln Ala Leu Asp Gly Val Ser Ile Ser Asp

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Leu Lys Ser Gly Gly Val Gly Gly Ser Asn Thr Asn Trp Lys Thr Leu

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435 440 445

Phe Ser Ser Val Ala Thr Val Val Tyr Leu Arg Lys Glu Asn Cys Met

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Gln Asn Gly Leu Tyr Arg Cys Glu Lys Cys Asp Thr Glu Phe Pro Asn

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Phe Lys Tyr Arg Met Ile Leu Ser Val Asn Ile Ala Asp Phe Gln Glu

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Gln Asn Ala Ala Tyr Leu Gly Glu Leu Lys Asp Lys Asn Glu Gln Ala

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<213> 智人(Homo sapiens)

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attgcagatt ttcaagagaa tcagtgggtg acttgtttcc aggagtctgc tgaagctatc 1440

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<210> 49

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<400> 49

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Ala Ser Lys Thr Phe Gly Lys Ala Ala Gly Pro Ser Leu Ser His Thr

165 170 175

Ser Gly Gly Thr Gln Ser Lys Val Val Pro Ile Ala Ser Leu Thr Pro

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Tyr Gln Ser Lys Trp Thr Ile Cys Ala Arg Val Thr Asn Lys Ser Gln

195 200 205

Ile Arg Thr Trp Ser Asn Ser Arg Gly Glu Gly Lys Leu Phe Ser Leu

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Glu Leu Val Asp Glu Ser Gly Glu Ile Arg Ala Thr Ala Phe Asn Glu

225 230 235 240

Gln Val Asp Lys Phe Phe Pro Leu Ile Glu Val Asn Lys Val Tyr Tyr

245 250 255

Phe Ser Lys Gly Thr Leu Lys Ile Ala Asn Lys Gln Phe Thr Ala Val

260 265 270

Lys Asn Asp Tyr Glu Met Thr Phe Asn Asn Glu Thr Ser Val Met Pro

275 280 285

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290 295 300

Ile Asp Asp Leu Glu Asn Lys Ser Lys Asp Ser Leu Val Asp Ile Ile

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Gly Ile Cys Lys Ser Tyr Glu Asp Ala Thr Lys Ile Thr Val Arg Ser

325 330 335

Asn Asn Arg Glu Val Ala Lys Arg Asn Ile Tyr Leu Met Asp Thr Ser

340 345 350

Gly Lys Val Val Thr Ala Thr Leu Trp Gly Glu Asp Ala Asp Lys Phe

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Asp Gly Ser Arg Gln Pro Val Leu Ala Ile Lys Gly Ala Arg Val Ser

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Asp Phe Gly Gly Arg Ser Leu Ser Val Leu Ser Ser Ser Thr Ile Ile

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Ala Asn Pro Asp Ile Pro Glu Ala Tyr Lys Leu Arg Gly Trp Phe Asp

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Ala Glu Gly Gln Ala Leu Asp Gly Val Ser Ile Ser Asp Leu Lys Ser

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Gly Gly Val Gly Gly Ser Asn Thr Asn Trp Lys Thr Leu Tyr Glu Val

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Leu Gly Gln Asn Ala Ala Tyr Leu Gly Glu Leu Lys Asp Lys Asn Glu

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Gln Ala Phe Glu Glu Val Phe Gln Asn Ala Asn Phe Arg Ser Phe Ile

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Phe Arg Val Arg Val Lys Val Glu Thr Tyr Asn Asp Glu Ser Arg Ile

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Lys Ala Thr Val Met Asp Val Lys Pro Val Asp Tyr Arg Glu Tyr Gly

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Arg Arg Leu Val Met Ser Ile Arg Arg Ser Ala Leu Met

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<210> 50

<211> 1020

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 50

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ttggaagaag ctggattcca tactgtggag gctgttgcct atgcgccaaa gaaggagcta 180

ataaatatta agggaattag tgaagccaaa gctgataaaa ttctggctga ggcagctaaa 240

ttagttccaa tgggtttcac cactgcaact gaattccacc aaaggcggtc agagatcata 300

cagattacta ctggctccaa agagcttgac aaactacttc aaggtggaat tgagactgga 360

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<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 51

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Gly Asn Ile Ile Ala His Ala Ser Thr Thr Arg Leu Tyr Leu Arg Lys

290 295 300

Gly Arg Gly Glu Thr Arg Ile Cys Lys Ile Tyr Asp Ser Pro Cys Leu

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<212> DNA

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<210> 54

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<212> DNA

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<400> 54

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<210> 55

<211> 280

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 55

Met Ala Met Gln Met Gln Leu Glu Ala Asn Ala Asp Thr Ser Val Glu

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Glu Glu Ser Phe Gly Pro Gln Pro Ile Ser Arg Leu Glu Gln Cys Gly

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Ile Asn Ala Asn Asp Val Lys Lys Leu Glu Glu Ala Gly Phe His Thr

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Val Glu Ala Val Ala Tyr Ala Pro Lys Lys Glu Leu Ile Asn Ile Lys

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Gly Ile Ser Glu Ala Lys Ala Asp Lys Ile Leu Ala Glu Ala Ala Lys

65 70 75 80

Leu Val Pro Met Gly Phe Thr Thr Ala Thr Glu Phe His Gln Arg Arg

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Ser Glu Ile Ile Gln Ile Thr Thr Gly Ser Lys Glu Leu Asp Lys Leu

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Asp Thr Glu Gly Thr Phe Arg Pro Glu Arg Leu Leu Ala Val Ala Glu

165 170 175

Arg Tyr Gly Leu Ser Gly Ser Asp Val Leu Asp Asn Val Ala Tyr Ala

180 185 190

Arg Ala Phe Asn Thr Asp His Gln Thr Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Ser

195 200 205

Ala Met Met Val Glu Ser Arg Tyr Ala Leu Leu Ile Val Asp Ser Ala

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Arg Gln Met His Leu Ala Arg Phe Leu Arg Met Leu Leu Arg Leu Ala

245 250 255

Asp Glu Ile Val Ser Glu Glu Arg Lys Arg Gly Asn Gln Asn Leu Gln

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<210> 56

<211> 1659

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 56

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<210> 57

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<212> PRT

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Ser Gly Glu Asn Ser Pro Ala Pro Gln Gly Arg Leu Ala Glu Val Gln

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Asp Ser Ser Met Pro Val Pro Ala Gln Pro Lys Ala Gly Gly Ser Gly

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Ser Tyr Trp Pro Ala Arg His Ser Gly Ala Arg Val Ile Leu Leu Val

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Leu Tyr Arg Glu His Leu Asn Pro Asn Gly His His Phe Leu Thr Lys

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Glu Glu Leu Leu Gln Arg Cys Ala Gln Lys Ser Pro Arg Val Ala Pro

165 170 175

Gly Ser Ala Arg Pro Trp Pro Ala Leu Arg Ser Leu Leu His Arg Asn

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Leu Val Leu Arg Thr His Gln Pro Ala Arg Tyr Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

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Leu Asn Val Gly Ile Gly Pro Lys Glu Pro Pro Gly Glu Glu Thr Ala

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Val Pro Gly Ala Ala Ser Ala Glu Leu Ala Ser Glu Ala Gly Val Gln

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Gln Gln Pro Leu Glu Leu Arg Pro Gly Glu Tyr Arg Val Leu Leu Cys

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Val Asp Ile Gly Glu Thr Arg Gly Gly Gly His Arg Pro Glu Leu Leu

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Val Gly Asp Phe Val Trp Val Ala Gln Glu Thr Asn Pro Arg Asp Pro

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325 330 335

Arg Leu Asp Asp Leu Cys Ser Ser Ile Ile Asp Gly Arg Phe Arg Glu

340 345 350

Gln Lys Phe Arg Leu Lys Arg Cys Gly Leu Glu Arg Arg Val Tyr Leu

355 360 365

Val Glu Glu His Gly Ser Val His Asn Leu Ser Leu Pro Glu Ser Thr

370 375 380

Leu Leu Gln Ala Val Thr Asn Thr Gln Val Ile Asp Gly Phe Phe Val

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Lys Arg Thr Ala Asp Ile Lys Glu Ser Ala Ala Tyr Leu Ala Leu Leu

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Thr Arg Gly Leu Gln Arg Leu Tyr Gln Gly His Thr Leu Arg Ser Arg

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Pro Trp Gly Thr Pro Gly Asn Pro Glu Ser Gly Ala Met Thr Ser Pro

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Ile Lys Asn Lys Ala Gln Ser Val Arg Glu Val Phe Ala Arg Gln Leu

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Met Gln Val Arg Gly Val Ser Gly Glu Lys Ala Ala Ala Leu Val Asp

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Arg Tyr Ser Thr Pro Ala Ser Leu Leu Ala Ala Tyr Asp Ala Cys Ala

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Thr Pro Lys Glu Gln Glu Thr Leu Leu Ser Thr Ile Lys Cys Gly Arg

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Leu Gln Arg Asn Leu Gly Pro Ala Leu Ser Arg Thr Leu Ser Gln Leu

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Tyr Cys Ser Tyr Gly Pro Leu Thr

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<210> 58

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<212> DNA

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<400> 58

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tgcagcagca tcatcgacgg ccgcttccgg gagcagaagt tccggctgaa gcgctgtggt 1080

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gagagcacac tgctgcaggc tgtcaccaac actcaggtca ttgatggctt ttttgtgaag 1200

cgcacagcag acattaagga gtcagccgcc tacctggccc tcttgacgcg gggcctgcag 1260

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<210> 59

<211> 551

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

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Leu Tyr Arg Glu His Leu Asn Pro Asn Gly His His Phe Leu Thr Lys

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Glu Glu Leu Leu Gln Arg Cys Ala Gln Lys Ser Pro Arg Val Ala Pro

165 170 175

Gly Ser Ala Arg Pro Trp Pro Ala Leu Arg Ser Leu Leu His Arg Asn

180 185 190

Leu Val Leu Arg Thr His Gln Pro Ala Arg Tyr Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

Gly Leu Glu Leu Ala Gln Lys Leu Ala Glu Ser Glu Gly Leu Ser Leu

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Leu Asn Val Gly Ile Gly Pro Lys Glu Pro Pro Gly Glu Glu Thr Ala

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Val Pro Gly Ala Ala Ser Ala Glu Leu Ala Ser Glu Ala Gly Val Gln

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Lys Leu Ile Ser Glu Met His Ser Phe Ile Gln Ile Lys Lys Lys Thr

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Ile Ser Lys Met Asn Asp Phe Met Arg Met Gln Ile Leu Lys Glu Gly

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Leu Val Ala Asp Val Asn Ala Asp Arg Asn Met Glu Ile Pro Lys Gly

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Gly Lys Lys Asp Val Leu Val Ala Thr Asp Val Ala Ser Lys Gly Leu

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Asp Met Gly Phe Glu Gly Asp Ile Arg Thr Ile Phe Ser Tyr Phe Lys

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His Gly Gly Lys Asp Gln Glu Glu Arg Thr Lys Ala Ile Glu Ala Phe

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Gly Asn Thr Gly Ile Ala Thr Thr Phe Ile Asn Lys Ala Cys Asp Glu

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<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 72

atggggatac agggattgct acaatttatc aaagaagctt cagaacccat ccatgtgagg 60

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aataaatttg caacattttt acaaaggaaa aatgaagaaa gtggtgcagt tgtggttcca 1500

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<210> 73

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gacgatgagt ctcatccctt acgagaagag gcatgttctt cacagtccca ggaaagtgga 2040

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465 470 475 480

Asn Lys Phe Ala Thr Phe Leu Gln Arg Lys Asn Glu Glu Ser Gly Ala

485 490 495

Val Val Val Pro Gly Thr Arg Ser Arg Phe Phe Cys Ser Ser Asp Ser

500 505 510

Thr Asp Cys Val Ser Asn Lys Val Ser Ile Gln Pro Leu Asp Glu Thr

515 520 525

Ala Val Thr Asp Lys Glu Asn Asn Leu His Glu Ser Glu Tyr Gly Asp

530 535 540

Gln Glu Gly Lys Arg Leu Val Asp Thr Asp Val Ala Arg Asn Ser Ser

545 550 555 560

Asp Asp Ile Pro Asn Asn His Ile Pro Gly Asp His Ile Pro Asp Lys

565 570 575

Ala Thr Val Phe Thr Asp Glu Glu Ser Tyr Ser Phe Glu Ser Ser Lys

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Phe Thr Arg Thr Ile Ser Pro Pro Thr Leu Gly Thr Leu Arg Ser Cys

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Phe Ser Trp Ser Gly Gly Leu Gly Asp Phe Ser Arg Thr Pro Ser Pro

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Ser Pro Ser Thr Ala Leu Gln Gln Phe Arg Arg Lys Ser Asp Ser Pro

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Thr Ser Leu Pro Glu Asn Asn Met Ser Asp Val Ser Gln Leu Lys Ser

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Glu Glu Ser Ser Asp Asp Glu Ser His Pro Leu Arg Glu Glu Ala Cys

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Ser Ser Gln Ser Gln Glu Ser Gly Glu Phe Ser Leu Gln Ser Ser Asn

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Ala Ser Lys Leu Ser Gln Cys Ser Ser Lys Asp Ser Asp Ser Glu Glu

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Ser Asp Cys Asn Ile Lys Leu Leu Asp Ser Gln Ser Asp Gln Thr Ser

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Lys Leu Arg Leu Ser His Phe Ser Lys Lys Asp Thr Pro Leu Arg Asn

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Lys Val Pro Gly Leu Tyr Lys Ser Ser Ser Ala Asp Ser Leu Ser Thr

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Thr Lys Ile Lys Pro Leu Gly Pro Ala Arg Ala Ser Gly Leu Ser Lys

755 760 765

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<213> 智人(Homo sapiens)

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<213> 智人(Homo sapiens)

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Leu His Asn Phe Gln Cys Lys His Gly Ala Ile Pro Val Thr Asn Leu

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595 600 605

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Lys Ser Ile Lys Ser Leu Ala Leu Leu Glu Glu Leu Tyr Asn Ser Gln

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Gln Pro Ile Cys Leu Gly Pro Leu Phe Phe Ser Arg Arg Phe Val Leu

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<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 81

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Ile Ser Arg Leu Glu Lys Thr Arg Ser Lys Ser Glu Asp Ser Ala Leu

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595 600 605

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Glu Ser Cys Leu Ala Asp Ser Phe Ser Gln Ala Ala Asp Glu Glu Glu

740 745 750

Glu Leu Ser Thr Ala Thr Lys Lys Leu His Thr His Gly Asp Lys Gln

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Asp Lys Val Lys Gln Lys Ala Phe Val Glu Pro Tyr Phe Lys Gly Asp

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Glu Arg Glu Thr Ser Leu Gln Asn Phe Pro His Ile Glu Val Val Arg

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Thr

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<212> DNA

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<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 87

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Met Asp Asn Ser Gln Arg Glu Cys Ile Lys Asp Ile Leu Thr Lys

2240 2245 2250

His Leu Val Glu Leu Ser Ile Leu Ala Arg Thr Phe Lys Asn Thr

2255 2260 2265

Gln Leu Pro Glu Arg Ala Ile Phe Gln Ile Lys Gln Tyr Asn Ser

2270 2275 2280

Val Ser Cys Gly Val Ser Glu Trp Gln Leu Glu Glu Ala Gln Val

2285 2290 2295

Phe Trp Ala Lys Lys Glu Gln Ser Leu Ala Leu Ser Ile Leu Lys

2300 2305 2310

Gln Met Ile Lys Lys Leu Asp Ala Ser Cys Ala Ala Asn Asn Pro

2315 2320 2325

Ser Leu Lys Leu Thr Tyr Thr Glu Cys Leu Arg Val Cys Gly Asn

2330 2335 2340

Trp Leu Ala Glu Thr Cys Leu Glu Asn Pro Ala Val Ile Met Gln

2345 2350 2355

Thr Tyr Leu Glu Lys Ala Val Glu Val Ala Gly Asn Tyr Asp Gly

2360 2365 2370

Glu Ser Ser Asp Glu Leu Arg Asn Gly Lys Met Lys Ala Phe Leu

2375 2380 2385

Ser Leu Ala Arg Phe Ser Asp Thr Gln Tyr Gln Arg Ile Glu Asn

2390 2395 2400

Tyr Met Lys Ser Ser Glu Phe Glu Asn Lys Gln Ala Leu Leu Lys

2405 2410 2415

Arg Ala Lys Glu Glu Val Gly Leu Leu Arg Glu His Lys Ile Gln

2420 2425 2430

Thr Asn Arg Tyr Thr Val Lys Val Gln Arg Glu Leu Glu Leu Asp

2435 2440 2445

Glu Leu Ala Leu Arg Ala Leu Lys Glu Asp Arg Lys Arg Phe Leu

2450 2455 2460

Cys Lys Ala Val Glu Asn Tyr Ile Asn Cys Leu Leu Ser Gly Glu

2465 2470 2475

Glu His Asp Met Trp Val Phe Arg Leu Cys Ser Leu Trp Leu Glu

2480 2485 2490

Asn Ser Gly Val Ser Glu Val Asn Gly Met Met Lys Arg Asp Gly

2495 2500 2505

Met Lys Ile Pro Thr Tyr Lys Phe Leu Pro Leu Met Tyr Gln Leu

2510 2515 2520

Ala Ala Arg Met Gly Thr Lys Met Met Gly Gly Leu Gly Phe His

2525 2530 2535

Glu Val Leu Asn Asn Leu Ile Ser Arg Ile Ser Met Asp His Pro

2540 2545 2550

His His Thr Leu Phe Ile Ile Leu Ala Leu Ala Asn Ala Asn Arg

2555 2560 2565

Asp Glu Phe Leu Thr Lys Pro Glu Val Ala Arg Arg Ser Arg Ile

2570 2575 2580

Thr Lys Asn Val Pro Lys Gln Ser Ser Gln Leu Asp Glu Asp Arg

2585 2590 2595

Thr Glu Ala Ala Asn Arg Ile Ile Cys Thr Ile Arg Ser Arg Arg

2600 2605 2610

Pro Gln Met Val Arg Ser Val Glu Ala Leu Cys Asp Ala Tyr Ile

2615 2620 2625

Ile Leu Ala Asn Leu Asp Ala Thr Gln Trp Lys Thr Gln Arg Lys

2630 2635 2640

Gly Ile Asn Ile Pro Ala Asp Gln Pro Ile Thr Lys Leu Lys Asn

2645 2650 2655

Leu Glu Asp Val Val Val Pro Thr Met Glu Ile Lys Val Asp His

2660 2665 2670

Thr Gly Glu Tyr Gly Asn Leu Val Thr Ile Gln Ser Phe Lys Ala

2675 2680 2685

Glu Phe Arg Leu Ala Gly Gly Val Asn Leu Pro Lys Ile Ile Asp

2690 2695 2700

Cys Val Gly Ser Asp Gly Lys Glu Arg Arg Gln Leu Val Lys Gly

2705 2710 2715

Arg Asp Asp Leu Arg Gln Asp Ala Val Met Gln Gln Val Phe Gln

2720 2725 2730

Met Cys Asn Thr Leu Leu Gln Arg Asn Thr Glu Thr Arg Lys Arg

2735 2740 2745

Lys Leu Thr Ile Cys Thr Tyr Lys Val Val Pro Leu Ser Gln Arg

2750 2755 2760

Ser Gly Val Leu Glu Trp Cys Thr Gly Thr Val Pro Ile Gly Glu

2765 2770 2775

Phe Leu Val Asn Asn Glu Asp Gly Ala His Lys Arg Tyr Arg Pro

2780 2785 2790

Asn Asp Phe Ser Ala Phe Gln Cys Gln Lys Lys Met Met Glu Val

2795 2800 2805

Gln Lys Lys Ser Phe Glu Glu Lys Tyr Glu Val Phe Met Asp Val

2810 2815 2820

Cys Gln Asn Phe Gln Pro Val Phe Arg Tyr Phe Cys Met Glu Lys

2825 2830 2835

Phe Leu Asp Pro Ala Ile Trp Phe Glu Lys Arg Leu Ala Tyr Thr

2840 2845 2850

Arg Ser Val Ala Thr Ser Ser Ile Val Gly Tyr Ile Leu Gly Leu

2855 2860 2865

Gly Asp Arg His Val Gln Asn Ile Leu Ile Asn Glu Gln Ser Ala

2870 2875 2880

Glu Leu Val His Ile Asp Leu Gly Val Ala Phe Glu Gln Gly Lys

2885 2890 2895

Ile Leu Pro Thr Pro Glu Thr Val Pro Phe Arg Leu Thr Arg Asp

2900 2905 2910

Ile Val Asp Gly Met Gly Ile Thr Gly Val Glu Gly Val Phe Arg

2915 2920 2925

Arg Cys Cys Glu Lys Thr Met Glu Val Met Arg Asn Ser Gln Glu

2930 2935 2940

Thr Leu Leu Thr Ile Val Glu Val Leu Leu Tyr Asp Pro Leu Phe

2945 2950 2955

Asp Trp Thr Met Asn Pro Leu Lys Ala Leu Tyr Leu Gln Gln Arg

2960 2965 2970

Pro Glu Asp Glu Thr Glu Leu His Pro Thr Leu Asn Ala Asp Asp

2975 2980 2985

Gln Glu Cys Lys Arg Asn Leu Ser Asp Ile Asp Gln Ser Phe Asn

2990 2995 3000

Lys Val Ala Glu Arg Val Leu Met Arg Leu Gln Glu Lys Leu Lys

3005 3010 3015

Gly Val Glu Glu Gly Thr Val Leu Ser Val Gly Gly Gln Val Asn

3020 3025 3030

Leu Leu Ile Gln Gln Ala Ile Asp Pro Lys Asn Leu Ser Arg Leu

3035 3040 3045

Phe Pro Gly Trp Lys Ala Trp Val

3050 3055

<210> 91

<211> 12915

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 91

aggtagctgc gtggctaacg gagaaaagaa gccgtggccg cgggaggagg cgagaggagt 60

cgggatctgc gctgcagcca ccgccgcggt tgatactact ttgaccttcc gagtgcagtg 120

acagtgatgt gtgttctgaa attgtgaacc atgagtctag tacttaatga tctgcttatc 180

tgctgccgtc aactagaaca tgatagagct acagaacgaa agaaagaagt tgagaaattt 240

aagcgcctga ttcgagatcc tgaaacaatt aaacatctag atcggcattc agattccaaa 300

caaggaaaat atttgaattg ggatgctgtt tttagatttt tacagaaata tattcagaaa 360

gaaacagaat gtctgagaat agcaaaacca aatgtatcag cctcaacaca agcctccagg 420

cagaaaaaga tgcaggaaat cagtagtttg gtcaaatact tcatcaaatg tgcaaacaga 480

agagcaccta ggctaaaatg tcaagaactc ttaaattata tcatggatac agtgaaagat 540

tcatctaatg gtgctattta cggagctgat tgtagcaaca tactactcaa agacattctt 600

tctgtgagaa aatactggtg tgaaatatct cagcaacagt ggttagaatt gttctctgtg 660

tacttcaggc tctatctgaa accttcacaa gatgttcata gagttttagt ggctagaata 720

attcatgctg ttaccaaagg atgctgttct cagactgacg gattaaattc caaatttttg 780

gacttttttt ccaaggctat tcagtgtgcg agacaagaaa agagctcttc aggtctaaat 840

catatcttag cagctcttac tatcttcctc aagactttgg ctgtcaactt tcgaattcga 900

gtgtgtgaat taggagatga aattcttccc actttgcttt atatttggac tcaacatagg 960

cttaatgatt ctttaaaaga agtcattatt gaattatttc aactgcaaat ttatatccat 1020

catccgaaag gagccaaaac ccaagaaaaa ggtgcttatg aatcaacaaa atggagaagt 1080

attttataca acttatatga tctgctagtg aatgagataa gtcatatagg aagtagagga 1140

aagtattctt caggatttcg taatattgcc gtcaaagaaa atttgattga attgatggca 1200

gatatctgtc accaggtttt taatgaagat accagatcct tggagatttc tcaatcttac 1260

actactacac aaagagaatc tagtgattac agtgtccctt gcaaaaggaa gaaaatagaa 1320

ctaggctggg aagtaataaa agatcacctt cagaagtcac agaatgattt tgatcttgtg 1380

ccttggctac agattgcaac ccaattaata tcaaagtatc ctgcaagttt acctaactgt 1440

gagctgtctc cattactgat gatactatct cagcttctac cccaacagcg acatggggaa 1500

cgtacaccat atgtgttacg atgccttacg gaagttgcat tgtgtcaaga caagaggtca 1560

aacctagaaa gctcacaaaa gtcagattta ttaaaactct ggaataaaat ttggtgtatt 1620

acctttcgtg gtataagttc tgagcaaata caagctgaaa actttggctt acttggagcc 1680

ataattcagg gtagtttagt tgaggttgac agagaattct ggaagttatt tactgggtca 1740

gcctgcagac cttcatgtcc tgcagtatgc tgtttgactt tggcactgac caccagtata 1800

gttccaggaa cggtaaaaat gggaatagag caaaatatgt gtgaagtaaa tagaagcttt 1860

tctttaaagg aatcaataat gaaatggctc ttattctatc agttagaggg tgacttagaa 1920

aatagcacag aagtgcctcc aattcttcac agtaattttc ctcatcttgt actggagaaa 1980

attcttgtga gtctcactat gaaaaactgt aaagctgcaa tgaatttttt ccaaagcgtg 2040

ccagaatgtg aacaccacca aaaagataaa gaagaacttt cattctcaga agtagaagaa 2100

ctatttcttc agacaacttt tgacaagatg gactttttaa ccattgtgag agaatgtggt 2160

atagaaaagc accagtccag tattggcttc tctgtccacc agaatctcaa ggaatcactg 2220

gatcgctgtc ttctgggatt atcagaacag cttctgaata attactcatc tgagattaca 2280

aattcagaaa ctcttgtccg gtgttcacgt cttttggtgg gtgtccttgg ctgctactgt 2340

tacatgggtg taatagctga agaggaagca tataagtcag aattattcca gaaagccaag 2400

tctctaatgc aatgtgcagg agaaagtatc actctgttta aaaataagac aaatgaggaa 2460

ttcagaattg gttccttgag aaatatgatg cagctatgta cacgttgctt gagcaactgt 2520

accaagaaga gtccaaataa gattgcatct ggctttttcc tgcgattgtt aacatcaaag 2580

ctaatgaatg acattgcaga tatttgtaaa agtttagcat ccttcatcaa aaagccattt 2640

gaccgtggag aagtagaatc aatggaagat gatactaatg gaaatctaat ggaggtggag 2700

gatcagtcat ccatgaatct atttaacgat taccctgata gtagtgttag tgatgcaaac 2760

gaacctggag agagccaaag taccataggt gccattaatc ctttagctga agaatatctg 2820

tcaaagcaag atctactttt cttagacatg ctcaagttct tgtgtttgtg tgtaactact 2880

gctcagacca atactgtgtc ctttagggca gctgatattc ggaggaaatt gttaatgtta 2940

attgattcta gcacgctaga acctaccaaa tccctccacc tgcatatgta tctaatgctt 3000

ttaaaggagc ttcctggaga agagtacccc ttgccaatgg aagatgttct tgaacttctg 3060

aaaccactat ccaatgtgtg ttctttgtat cgtcgtgacc aagatgtttg taaaactatt 3120

ttaaaccatg tccttcatgt agtgaaaaac ctaggtcaaa gcaatatgga ctctgagaac 3180

acaagggatg ctcaaggaca gtttcttaca gtaattggag cattttggca tctaacaaag 3240

gagaggaaat atatattctc tgtaagaatg gccctagtaa attgccttaa aactttgctt 3300

gaggctgatc cttattcaaa atgggccatt cttaatgtaa tgggaaaaga ctttcctgta 3360

aatgaagtat ttacacaatt tcttgctgac aatcatcacc aagttcgcat gttggctgca 3420

gagtcaatca atagattgtt ccaggacacg aagggagatt cttccaggtt actgaaagca 3480

cttcctttga agcttcagca aacagctttt gaaaatgcat acttgaaagc tcaggaagga 3540

atgagagaaa tgtcccatag tgctgagaac cctgaaactt tggatgaaat ttataataga 3600

aaatctgttt tactgacgtt gatagctgtg gttttatcct gtagccctat ctgcgaaaaa 3660

caggctttgt ttgccctgtg taaatctgtg aaagagaatg gattagaacc tcaccttgtg 3720

aaaaaggttt tagagaaagt ttctgaaact tttggatata gacgtttaga agactttatg 3780

gcatctcatt tagattatct ggttttggaa tggctaaatc ttcaagatac tgaatacaac 3840

ttatcttctt ttccttttat tttattaaac tacacaaata ttgaggattt ctatagatct 3900

tgttataagg ttttgattcc acatctggtg attagaagtc attttgatga ggtgaagtcc 3960

attgctaatc agattcaaga ggactggaaa agtcttctaa cagactgctt tccaaagatt 4020

cttgtaaata ttcttcctta ttttgcctat gagggtacca gagacagtgg gatggcacag 4080

caaagagaga ctgctaccaa ggtctatgat atgcttaaaa gtgaaaactt attgggaaaa 4140

cagattgatc acttattcat tagtaattta ccagagattg tggtggagtt attgatgacg 4200

ttacatgagc cagcaaattc tagtgccagt cagagcactg acctctgtga cttttcaggg 4260

gatttggatc ctgctcctaa tccacctcat tttccatcgc atgtgattaa agcaacattt 4320

gcctatatca gcaattgtca taaaaccaag ttaaaaagca ttttagaaat tctttccaaa 4380

agccctgatt cctatcagaa aattcttctt gccatatgtg agcaagcagc tgaaacaaat 4440

aatgtttata agaagcacag aattcttaaa atatatcacc tgtttgttag tttattactg 4500

aaagatataa aaagtggctt aggaggagct tgggcctttg ttcttcgaga cgttatttat 4560

actttgattc actatatcaa ccaaaggcct tcttgtatca tggatgtgtc attacgtagc 4620

ttctcccttt gttgtgactt attaagtcag gtttgccaga cagccgtgac ttactgtaag 4680

gatgctctag aaaaccatct tcatgttatt gttggtacac ttatacccct tgtgtatgag 4740

caggtggagg ttcagaaaca ggtattggac ttgttgaaat acttagtgat agataacaag 4800

gataatgaaa acctctatat cacgattaag cttttagatc cttttcctga ccatgttgtt 4860

tttaaggatt tgcgtattac tcagcaaaaa atcaaataca gtagaggacc cttttcactc 4920

ttggaggaaa ttaaccattt tctctcagta agtgtttatg atgcacttcc attgacaaga 4980

cttgaaggac taaaggatct tcgaagacaa ctggaactac ataaagatca gatggtggac 5040

attatgagag cttctcagga taatccgcaa gatgggatta tggtgaaact agttgtcaat 5100

ttgttgcagt tatccaagat ggcaataaac cacactggtg aaaaagaagt tctagaggct 5160

gttggaagct gcttgggaga agtgggtcct atagatttct ctaccatagc tatacaacat 5220

agtaaagatg catcttatac caaggccctt aagttatttg aagataaaga acttcagtgg 5280

accttcataa tgctgaccta cctgaataac acactggtag aagattgtgt caaagttcga 5340

tcagcagctg ttacctgttt gaaaaacatt ttagccacaa agactggaca tagtttctgg 5400

gagatttata agatgacaac agatccaatg ctggcctatc tacagccttt tagaacatca 5460

agaaaaaagt ttttagaagt acccagattt gacaaagaaa acccttttga aggcctggat 5520

gatataaatc tgtggattcc tctaagtgaa aatcatgaca tttggataaa gacactgact 5580

tgtgcttttt tggacagtgg aggcacaaaa tgtgaaattc ttcaattatt aaagccaatg 5640

tgtgaagtga aaactgactt ttgtcagact gtacttccat acttgattca tgatatttta 5700

ctccaagata caaatgaatc atggagaaat ctgctttcta cacatgttca gggatttttc 5760

accagctgtc ttcgacactt ctcgcaaacg agccgatcca caacccctgc aaacttggat 5820

tcagagtcag agcacttttt ccgatgctgt ttggataaaa aatcacaaag aacaatgctt 5880

gctgttgtgg actacatgag aagacaaaag agaccttctt caggaacaat ttttaatgat 5940

gctttctggc tggatttaaa ttatctagaa gttgccaagg tagctcagtc ttgtgctgct 6000

cactttacag ctttactcta tgcagaaatc tatgcagata agaaaagtat ggatgatcaa 6060

gagaaaagaa gtcttgcatt tgaagaagga agccagagta caactatttc tagcttgagt 6120

gaaaaaagta aagaagaaac tggaataagt ttacaggatc ttctcttaga aatctacaga 6180

agtatagggg agccagatag tttgtatggc tgtggtggag ggaagatgtt acaacccatt 6240

actagactac gaacatatga acacgaagca atgtggggca aagccctagt aacatatgac 6300

ctcgaaacag caatcccctc atcaacacgc caggcaggaa tcattcaggc cttgcagaat 6360

ttgggactct gccatattct ttccgtctat ttaaaaggat tggattatga aaataaagac 6420

tggtgtcctg aactagaaga acttcattac caagcagcat ggaggaatat gcagtgggac 6480

cattgcactt ccgtcagcaa agaagtagaa ggaaccagtt accatgaatc attgtacaat 6540

gctctacaat ctctaagaga cagagaattc tctacatttt atgaaagtct caaatatgcc 6600

agagtaaaag aagtggaaga gatgtgtaag cgcagccttg agtctgtgta ttcgctctat 6660

cccacactta gcaggttgca ggccattgga gagctggaaa gcattgggga gcttttctca 6720

agatcagtca cacatagaca actctctgaa gtatatatta agtggcagaa acactcccag 6780

cttctcaagg acagtgattt tagttttcag gagcctatca tggctctacg cacagtcatt 6840

ttggagatcc tgatggaaaa ggaaatggac aactcacaaa gagaatgtat taaggacatt 6900

ctcaccaaac accttgtaga actctctata ctggccagaa ctttcaagaa cactcagctc 6960

cctgaaaggg caatatttca aattaaacag tacaattcag ttagctgtgg agtctctgag 7020

tggcagctgg aagaagcaca agtattctgg gcaaaaaagg agcagagtct tgccctgagt 7080

attctcaagc aaatgatcaa gaagttggat gccagctgtg cagcgaacaa tcccagccta 7140

aaacttacat acacagaatg tctgagggtt tgtggcaact ggttagcaga aacgtgctta 7200

gaaaatcctg cggtcatcat gcagacctat ctagaaaagg cagtagaagt tgctggaaat 7260

tatgatggag aaagtagtga tgagctaaga aatggaaaaa tgaaggcatt tctctcatta 7320

gcccggtttt cagatactca ataccaaaga attgaaaact acatgaaatc atcggaattt 7380

gaaaacaagc aagctctcct gaaaagagcc aaagaggaag taggtctcct tagggaacat 7440

aaaattcaga caaacagata cacagtaaag gttcagcgag agctggagtt ggatgaatta 7500

gccctgcgtg cactgaaaga ggatcgtaaa cgcttcttat gtaaagcagt tgaaaattat 7560

atcaactgct tattaagtgg agaagaacat gatatgtggg tattccgact ttgttccctc 7620

tggcttgaaa attctggagt ttctgaagtc aatggcatga tgaagagaga cggaatgaag 7680

attccaacat ataaattttt gcctcttatg taccaattgg ctgctagaat ggggaccaag 7740

atgatgggag gcctaggatt tcatgaagtc ctcaataatc taatctctag aatttcaatg 7800

gatcaccccc atcacacttt gtttattata ctggccttag caaatgcaaa cagagatgaa 7860

tttctgacta aaccagaggt agccagaaga agcagaataa ctaaaaatgt gcctaaacaa 7920

agctctcagc ttgatgagga tcgaacagag gctgcaaata gaataatatg tactatcaga 7980

agtaggagac ctcagatggt cagaagtgtt gaggcacttt gtgatgctta tattatatta 8040

gcaaacttag atgccactca gtggaagact cagagaaaag gcataaatat tccagcagac 8100

cagccaatta ctaaacttaa gaatttagaa gatgttgttg tccctactat ggaaattaag 8160

gtggaccaca caggagaata tggaaatctg gtgactatac agtcatttaa agcagaattt 8220

cgcttagcag gaggtgtaaa tttaccaaaa ataatagatt gtgtaggttc cgatggcaag 8280

gagaggagac agcttgttaa gggccgtgat gacctgagac aagatgctgt catgcaacag 8340

gtcttccaga tgtgtaatac attactgcag agaaacacgg aaactaggaa gaggaaatta 8400

actatctgta cttataaggt ggttcccctc tctcagcgaa gtggtgttct tgaatggtgc 8460

acaggaactg tccccattgg tgaatttctt gttaacaatg aagatggtgc tcataaaaga 8520

tacaggccaa atgatttcag tgcctttcag tgccaaaaga aaatgatgga ggtgcaaaaa 8580

aagtcttttg aagagaaata tgaagtcttc atggatgttt gccaaaattt tcaaccagtt 8640

ttccgttact tctgcatgga aaaattcttg gatccagcta tttggtttga gaagcgattg 8700

gcttatacgc gcagtgtagc tacttcttct attgttggtt acatacttgg acttggtgat 8760

agacatgtac agaatatctt gataaatgag cagtcagcag aacttgtaca tatagatcta 8820

ggtgttgctt ttgaacaggg caaaatcctt cctactcctg agacagttcc ttttagactc 8880

accagagata ttgtggatgg catgggcatt acgggtgttg aaggtgtctt cagaagatgc 8940

tgtgagaaaa ccatggaagt gatgagaaac tctcaggaaa ctctgttaac cattgtagag 9000

gtccttctat atgatccact ctttgactgg accatgaatc ctttgaaagc tttgtattta 9060

cagcagaggc cggaagatga aactgagctt caccctactc tgaatgcaga tgaccaagaa 9120

tgcaaacgaa atctcagtga tattgaccag agtttcaaca aagtagctga acgtgtctta 9180

atgagactac aagagaaact gaaaggagtg gaagaaggca ctgtgctcag tgttggtgga 9240

caagtgaatt tgctcataca gcaggccata gaccccaaaa atctcagccg acttttccca 9300

ggatggaaag cttgggtgtg atcttcagta tatgaattac cctttcattc agcctttaga 9360

aattatattt tagcctttat ttttaacctg ccaacatact ttaagtaggg attaatattt 9420

aagtgaacta ttgtgggttt ttttgaatgt tggttttaat acttgattta atcaccactc 9480

aaaaatgttt tgatggtctt aaggaacatc tctgctttca ctctttagaa ataatggtca 9540

ttcgggctgg gcgcagcggc tcacgcctgt aatcccagca ctttgggagg ccgaggtgag 9600

cggatcacaa ggtcaggagt tcgagaccag cctggccaag agaccagcct ggccagtatg 9660

gtgaaaccct gtctctacta aaaatacaaa aattagccga gcatggtggc gggcacctgt 9720

aatcccagct actcgagagg ctgaggcagg agaatctctt gaacctggga ggtgaaggtt 9780

gctgtgggcc aaaatcatgc cattgcactc cagcctgggt gacaagagcg aaactccatc 9840

tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa acagaaacgt atttggattt ttcctagtaa gatcactcag 9900

tgttactaaa taatgaagtt gttatggaga acaaatttca aagacacagt tagtgtagtt 9960

actatttttt taagtgtgta ttaaaacttc tcattctatt ctctttatct tttaagccct 10020

tctgtactgt ccatgtatgt tatctttctg tgataacttc atagattgcc ttctagttca 10080

tgaattctct tgtcagatgt atataatctc ttttacccta tccattgggc ttcttctttc 10140

agaaattgtt tttcatttct aattatgcat catttttcag atctctgttt cttgatgtca 10200

tttttaatgt ttttttaatg ttttttatgt cactaattat tttaaatgtc tgtacttgat 10260

agacactgta atagttctat taaatttagt tcctgctgtt tatatctgtt gatttttgta 10320

tttgataggc tgttcatcca gttttgtctt tttgaaaagt gagtttattt tcagcaaggc 10380

tttatctatg ggaatcttga gtgtctgttt atgtcatatt cccagggctg ttgctgcaca 10440

caagcccatt cttattttaa tttcttggct ttagggtttc catacctgaa gtgtagcata 10500

aatactgata ggagatttcc caggccaagg caaacacact tcctcctcat ctccttgtgc 10560

tagtgggcag aatatttgat tgatgccttt ttcactgaga gtataagctt ccatgtgtcc 10620

cacctttatg gcaggggtgg aaggaggtac atttaattcc cactgcctgc ctttggcaag 10680

ccctgggttc tttgctcccc atatagatgt ctaagctaaa agccgtgggt taatgagact 10740

ggcaaattgt tccaggacag ctacagcatc agctcacata ttcacctctc tggtttttca 10800

ttcccctcat ttttttctga gacagagtct tgctctgtca cccaggctgg agtgcagtgg 10860

catgatctca gctcactgaa acctctgcct cctgggttca agcaattctc ctgcctcagc 10920

ctcccgagta gctgggacta caggcgtgtg ccaacacgcc cggctaattt tttgtatttt 10980

tattagagac ggagtttcac cgtgttagcc aggatggtct cgatcgcttg acctcgtgat 11040

ccaccctcct cggcctccca aagtgctggg attacaggtg tgagccaccg cgcccggcct 11100

cattcccctc atttttgacc gtaaggattt cccctttctt gtaagttctg ctatgtattt 11160

aaaagaatgt tttctacatt ttatccagca tttctctgtg ttctgttgga agggaagggc 11220

ttaggtatct agtttgatac ataggtagaa gtggaacatt tctctgtccc ccagctgtca 11280

tcatataaga taaacatcag ataaaaagcc acctgaaagt aaaactactg actcgtgtat 11340

tagtgagtat aatctcttct ccatccttag gaaaatgttc atcccagctg cggagattaa 11400

caaatgggtg attgagcttt ctcctcgtat ttggaccttg aaggttatat aaattttttt 11460

cttatgaaga gttggcattt ctttttattg ccaatggcag gcactcattc atatttgatc 11520

tcctcacctt cccctcccct aaaaccaatc tccagaactt tttggactat aaatttcttg 11580

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tagccttgca tggtatgcta tgaggctcct gttctgttca agtattctaa tcaatggctt 11940

tgaaaagttt atcaaattta catacagatc acaagcctag gagaaataac taattcacag 12000

atgacagaat taagattata aaagattttt tttttgtaat tttagtagag acagggttgc 12060

cattgtattc cagccttggc gacagagcaa gactctgcct caaaaaaaaa aaaaaaaagg 12120

ttttggcaag ctggaactct ttctgcaaat gactaagata gaaaactgcc aaggacaaat 12180

gaggagtagt tagattttga aaatattaat catagaatag ttgttgtatg ctaagtcact 12240

gacccatatt atgtacagca tttctgatct ttactttgca agattagtga tactatccca 12300

atacactgct ggagaaatca gaatttggag aaataagttg tccaaggcaa gaagatagta 12360

aattataagt acaagtgtaa tatggacagt atctaacttg aaaagatttc aggcgaaaag 12420

aatctggggt ttgccagtca gttgctcaaa aggtcaatga aaaccaaata gtgaagctat 12480

cagagaagct aataaattat agactgcttg aacagttgtg tccagattaa gggagataat 12540

agctttccca ccctactttg tgcaggtcat acctccccaa agtgtttacc taatcagtag 12600

gttcacaaac tcttggtcat tatagtatat gcctaaaatg tatgcactta ggaatgctaa 12660

aaatttaaat atggtctaaa gcaaataaaa gcaaagagga aaaactttgg acagcgtaaa 12720

gactagaata gtcttttaaa aagaaagcca gtatattggt ttgaaatata gagatgtgtc 12780

ccaatttcaa gtattttaat tgcaccttaa tgaaattatc tattttctat agattttagt 12840

actattgaat gtattacttt actgttacct gaatttatta taaagtgttt ttgaataaat 12900

aattctaaaa gcata 12915

Claims

1.一种治疗有需要的对象的方法，所述方法包括：

(a)鉴定对象，其在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性；和

(b)给予经鉴定的对象治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。

2.一种治疗有需要的对象的方法，所述方法包括给予对象包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗，所述对象被鉴定为在从对象获得的肿瘤样品中具有具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性。

3.一种为需要治疗的对象选择治疗的方法，所述方法包括：

(b)为经鉴定的对象选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。

4.一种为有需要的对象选择治疗的方法，所述方法包括为经鉴定的对象选择包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗，所述对象被鉴定为在从所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性。

5.一种选择治疗对象的方法，所述方法包括：

(b)选择经鉴定的对象用治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体进行治疗。

6.一种选择参加临床试验的对象的方法，所述方法包括：

(b)选择经鉴定的对象参与临床试验，所述临床试验包括给予治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。

7.一种选择参加临床试验的对象的方法，所述方法包括选择鉴定为在从所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性的对象参加临床试验，所述临床试验包括给予包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。

8.一种预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的反应性的方法，所述方法包括：

(a)确定对象在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性；和

(b)将步骤(a)中确定自所述对象获得的肿瘤样品中具有与参考水平相比降低的ATM表达和/或活性的对象鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂治疗有反应的可能性增加。

9.一种预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂反应性的方法，所述方法包括鉴定被确定在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATM水平和/或活性的对象，所述对象被鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂治疗有反应的可能性增加。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有癌细胞，与参考水平相比，其同时具有(i)降低的ATM水平和/或活性和(ii)增加的cGAS/STING信号转导途径活性；和

任选地，其中所述对象经鉴定为从所述对象获得的血清或肿瘤样品中具有与参考水平相比升高的cGAMP水平。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述ATM水平和/或活性降低是对象中ATM基因的一个或两个等位基因同时缺失的结果。

12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述ATM水平和/或活性降低是对象中ATM基因的一个或两个等位基因同时突变的结果。

13.如权利要求3或4所述的方法，其进一步包括给予对象所选治疗。

14.如权利要求8或9所述的方法，其进一步包括向经鉴定为对使用STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗反应的可能性增加的对象给予治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂。

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述对象已被诊断或鉴定为患有癌症，例如选自下组的癌症：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌。

16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述STING拮抗剂是具有式I-XXIV或式M1-M6的任一化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述STING拮抗剂或cGAS抑制剂选自表C1-C2中的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。