KR20230160823A - 치료 전달을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
대상체에게 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 전달하기 위한 조성물이 본원에 기재된다. 단일 도메인 항체는 대상체의 폐에 영향을 미치는 질환 또는 병태와 같은 대상체의 질환 또는 병태를 치료하기 위한 치료제일 수 있다. 조성물은 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생성하도록 광범위하게 조작된 제핵 세포를 포함하고, 임의적으로 표적화 모이어티, 면역계 회피 모이어티, 또는 추가적인 치료제 또는 애주번트와 같은 추가 성분을 함유한다. 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 제핵 세포를 수득하기 위해 모 세포를 제핵하는 방법을 포함하는, 본원에 기재된 조성물을 생성하는 방법이 제공된다. 또한, 하나 이상의 조성물을 대상체에게 투여함으로써 질환 또는 병태를 치료하기 위해 본원에 기재된 조성물을 사용하기 위한 키트 및 방법이 제공된다.
Description
상호 참조
본 출원은 2021년 2월 26일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/154,591 및 2021년 5월 27일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/193,949의 이익을 주장하며, 이들 각각은 전체가 참조로 본원에 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며 전체가 참조로 본원에 포함된다. 2022년 2월 4일에 생성된 상기 ASCII 복사본의 이름은 53712-710_601_SL.txt이고 크기는 959,536 바이트이다.
요약
일부 측면에서, 제핵 세포가 본원에 기재되며, 제핵 세포는 면역 체크포인트 분자에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 메신저 리보핵산(mRNA) 분자를 번역하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 제핵 세포에 함유된다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 제핵 세포에 의해 방출된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 세포막을 추가로 포함하고, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 세포막의 외형질측에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 세포막을 추가로 포함하고, 세포막은 단일 도메인 항체 또는 이의 단편에 커플링된 막횡단 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 막횡단 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 막횡단 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 단편은 제핵 세포의 세포 표면에 커플링된 앵커 분자에 커플링되고, 앵커 분자는 글리코실포스파티딜이노시톨, 파르네실, 팔미테이트, 미리스테이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 제핵 세포로부터 또 다른 세포로 전달하도록 구성된 융합 단백질을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 세포독성 약물에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1 또는 PDCD-1), 프로그래밍된 사멸 리간드 1(PD-L1), 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4, 분화 클러스터 152 또는 CD152로도 공지됨), T 세포 활성화의 V 도메인 Ig 억제인자(VISTA), 프로그래밍된 세포 사멸 1 리간드 2(PDCD1LG2, 분화 클러스터 273 또는 CD273으로도 공지됨), B7 상동체 3(B7-H3, 분화 클러스터 276 또는 CD276으로도 공지됨), 아데노신 A2A 수용체(A2AR), 분화 클러스터 27(CD27), 림프구 활성화 유전자 3(LAG3), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유-3(TIM-3, A형 간염 바이러스 세포 수용체 2 또는 HAVCR2로도 공지됨), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT), 분화 클러스터 73(CD73), CD94/NK 그룹 2 구성원 A(NKG2A, 분화 클러스터 159 또는 CD159로도 공지됨), 폴리오바이러스 수용체 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG), 폴리오바이러스 수용체 관련 2(PVRL2), 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 1(CEACAM1), 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 5(CEACAM5), 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 6(CEACAM6), 병소 부착 키나제(FAK), C-C 케모카인 수용체 유형 2(CCR-2), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL-2), 백혈병 억제 인자(LIF), 분화 클러스터 47(CD47), 신호 조절 단백질 알파(SIRPα), 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF-1R), 인터류킨 3(IL-3), 인터류킨-1 수용체 부속 단백질(IL-1RAP), 인터류킨 8(IL-8), 세마포린-4D(SEMA4D), 안지오포이에틴-2, CLEVER-1, 티로신 단백질 키나제 수용체 UFO(Axl), 포스파티딜세린 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 PD-L1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 CTLA-4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 서열번호 155-164, 203, 204, 315-322, 511, 531-535, 551-554, 571, 594, 611-619, 또는 711 중 어느 하나와 약 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 801과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 데옥시리보핵산(DNA) 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 851과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 901과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 DNA 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 951과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 표적화 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 폐 조직의 세포에 의해 발현되는 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일 도메인 항체 또는 이의 단편과 상이하다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 케모카인 수용체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 선암종, 편평 암종, 대세포(미분화) 암종, 대세포 신경내분비 암종, 선편평 암종, 또는 육종양 암종의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 양성 폐 종양의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 과오종의 세포이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 인터류킨 12(IL-12)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 분화 클러스터(CD47), PD-L1, 주요 조직적합성 복합체, 부류 I, E(HLA-E), 주요 조직적합성 복합체, 부류 I, G(HLA-G), 이들의 단편, 또는 이들의 조합을 포함하는 면역 회피 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 약 1 마이크로미터(μm) 내지 약 100 μm를 포함하는 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 5 μm 내지 25 μm를 포함한다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 8 μm 내지 12 μm를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 다른 동일한 유핵 세포에 비해 감소된 직경을 나타내고, 직경은 약 50% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 외인성 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편은 수성 조건에서 가용성이다. 일부 실시양태에서, 외인성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드는 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14(LIGHT), 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 모 세포로부터 수득되었고, 모 세포는 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포는 유도성 만능 줄기 세포(iPSC), 성체 줄기 세포, 중간엽 간질 세포, 배아 줄기 세포, 또는 섬유모세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 정제된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동결건조된다.
일부 측면에서, 면역 체크포인트 분자에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 메신저 리보핵산(mRNA) 분자를 번역하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포를 복수개 포함하는 복수의 세포가 본원에 기재된다.
일부 측면에서, 면역 체크포인트 분자에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 메신저 리보핵산(mRNA) 분자를 번역하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포; 및 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 제제가 본원에 기재된다.
일부 측면에서, 면역 체크포인트 분자에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 메신저 리보핵산(mRNA) 분자를 번역하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포를 대상체에게 전달하는 방법이 본원에 기재되며, 방법은 대상체에게 본원에 기재된 제핵 세포를 전달하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동종이계 세포이다. 일부 실시양태에서, 투여는 전신 투여에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여 후, 제핵 세포는 5일 이하 동안 대상체에서 생존 가능하다.
일부 측면에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 면역 체크포인트 분자에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 메신저 리보핵산(mRNA) 분자를 번역하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관를 포함하는 제핵 세포 또는 본원에 기재된 약학 제제를 투여하여 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동종이계 세포이다. 일부 실시양태에서, 투여는 전신 투여에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여 후, 제핵 세포는 5일 이하 동안 대상체에서 생존 가능하다.
일부 측면에서, 제핵 세포가 본원에 기재되며, 제핵 세포는 결합 조직 성장 인자(CTGF)에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 (i) 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 mRNA 분자를 번역하고, (ii) 제핵 세포로부터 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 방출하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1701과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 CTGF의 아미노산 서열에 결합하고, CTGF의 아미노산 서열은 서열번호 1601 또는 서열번호 1602를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 폐 조직의 세포에 의해 발현되는 리간드에 특이적인 표적화 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 폐 조직의 세포에 의해 발현되는 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 폐포 상피 세포(AEC)이다. 일부 실시양태에서, 세포는 기관지 세포이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 CD47, PD-L1, HLA-E, HLA-G, 이들의 단편, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 면역 회피 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 케모카인 수용체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 부착 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일 도메인 항체 또는 이의 단편과 상이하다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 약 1 마이크로미터(μm) 내지 약 100 μm를 포함하는 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 5 μm 내지 25 μm이다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 8 μm 내지 12 μm를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 다른 동일한 유핵 세포에 비해 감소된 직경을 나타내고, 직경은 약 50% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 외인성 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편은 수성 조건에서 가용성이다. 일부 실시양태에서, 외인성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드는 LIGHT 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 모 세포로부터 수득되었고, 모 세포는 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포는 유도성 만능 줄기 세포(iPSC), 성체 줄기 세포, 중간엽 간질 세포, 배아 줄기 세포, 또는 섬유모세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 정제된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동결건조된다.
일부 측면에서, 결합 조직 성장 인자(CTGF)에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 (i) 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 mRNA 분자를 번역하고, (ii) 제핵 세포로부터 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 방출하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포를 복수 개 포함하는 복수의 세포가 본원에 기재된다.
일부 측면에서, 결합 조직 성장 인자(CTGF)에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 (i) 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 mRNA 분자를 번역하고, (ii) 제핵 세포로부터 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 방출하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포; 및 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약학 제제가 본원에 기재된다.
일부 측면에서, 제핵 세포를 대상체에게 전달하는 방법이 본원에 기재되며, 방법은 대상체에게 결합 조직 성장 인자(CTGF)에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 (i) 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 mRNA 분자를 번역하고, (ii) 제핵 세포로부터 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 방출하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포 또는 본원에 기재된 약학 제제를 전달하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동종이계 세포이다. 일부 실시양태에서, 투여는 전신 투여에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여 후, 제핵 세포는 5일 이하 동안 대상체에서 생존 가능하다.
일부 측면에서, 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 특발성 폐 섬유증(IPF)을 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 결합 조직 성장 인자(CTGF)에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 (i) 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 mRNA 분자를 번역하고, (ii) 제핵 세포로부터 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 방출하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포 또는 본원에 기재된 약학 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동종이계 세포이다. 일부 실시양태에서, 투여는 전신 투여에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여 후, 제핵 세포는 5일 이하 동안 대상체에서 생존 가능하다.
일부 측면에서, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 방법은 대상체의 표적 세포와 관련된 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 결합 조직 성장 인자(CTGF)에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 (i) 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 mRNA 분자를 번역하고, (ii) 제핵 세포로부터 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 방출하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 외인성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편은 질환 또는 병태와 관련된 혈관계를 정상화하고, 혈관계의 정상화는 혈관계를 정상화하지 않은 비교 가능한 방법의 치료 효능과 비교하여 질환 또는 병태를 치료하는 치료 효능을 증가시킨다.
일부 측면에서, 대상체에서 적어도 부분적으로 비정상적인 혈관계를 특징으로하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 방법은 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 결합 조직 성장 인자(CTGF)에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및 (i) 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 mRNA 분자를 번역하고, (ii) 제핵 세포로부터 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 방출하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 제핵 세포에 의해 합성되거나 방출되는 외인성 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편은 대상체에서 비정상적인 혈관계를 정상화하는 데 치료학적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체와 같은 항체를 포함하는 제핵 세포가 본원에 제공된다. 또한, 예컨대 대상체의 질환 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 본원에 기재된 제핵 세포를 전달하는 방법이 제공된다. 제핵 세포 및 이러한 제핵 세포를 함유하는 약학 조성물, 및 이들의 사용 방법은 이전의 세포 기반 치료제에 비해 안전성, 정의된 수명, 숙주로의 핵 코딩된 유전자 전달의 위험 없음, 및 전신적으로 투여하는 경우에도 표적 세포 또는 조직에 치료 카고(cargo)의 효과적인 전달을 포함하여 여러 가지 이익을 제공한다.
본원에 개시된 측면은 핵을 갖는 모세포로부터 수득된 제핵 세포를 제공하며, 제핵 세포는 핵의 부재 하에서 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 합성하기 위한 하나 이상의 세포내 소기관을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 제핵 세포에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 세포내 소기관에 의해 제핵 세포의 세포막의 외형질측에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 세포내 소기관에 의해 제핵 세포의 세포막의 세포질측에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 막횡단 모이어티와 복합체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 막횡단 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 막횡단 폴리펩티드의 N-말단과 복합체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 막횡단 폴리펩티드의 C-말단과 복합체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 다른 동일한 참조 단일 도메인 항체 또는 이의 단편에 비해 변형을 포함하고, 변형은 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 제핵 세포의 세포막의 외형질 또는 세포질측에 고정시킨다. 일부 실시양태에서, 변형은 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 글리코실포스파티딜이노시톨, 파르네실, 팔미테이트, 미리스테이트, 또는 이들의 조합에 복합체화하는 것을 형성한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 제핵 세포로부터 분비함으로써 제핵 세포에 의해 방출된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 제핵 세포의 사멸 시 방출된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 제핵 세포의 파열 시 방출된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 제핵 세포를 또 다른 세포와 융합시킴으로써 제핵 세포로부터 또 다른 세포로 전달된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 세포독성 약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 폴리펩티드 서열을 갖는 외인성 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드 서열은 서열번호 1-36, 101-111, 121-123, 165-192, 195, 205, 206, 211-213, 221-231, 241-245, 325-331, 및 401-404에 제공된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 131-134, 142-152, 201-202, 301-312, 501, 521-526, 541-545, 561, 584, 591-601, 및 701-705의 적어도 하나의 핵산에 의해 코딩되는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 PD-L1을 코딩하는 펩티드 서열을 포함하는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 155-164, 203, 204, 315-322, 511, 531-535, 551-554, 571, 594, 611-619, 및 711의 적어도 하나의 펩티드 서열을 포함하는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 표 1의 적어도 하나의 병원체와 관련된 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 세포 소통 네트워크 인자 2(CCN2)로도 공지된 결합 조직 성장 인자(CTGF)를 코딩하는 펩티드 서열을 포함하는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1601 및 1602의 적어도 하나의 펩티드 서열을 포함하는 항원에 특이적이다.
일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 801과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 851과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 901과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 951과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1701과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 폐 조직의 암 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 암 세포에 의해 발현되는 항원은 CTGF이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-소세포 폐암(NSCLC) 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 선암종, 편평 암종, 대세포(미분화) 암종, 대세포 신경내분비 암종, 선편평 암종, 또는 육종양 암종의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 소세포 폐암(SCLC)의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 폐 유암종 종양의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 선양 낭성 암종의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 림프종의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 육종의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 양성 폐 종양의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 과오종의 세포이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 폐 세포의 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 면역 세포의 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 폐포 세포의 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 폐포 상피 세포(AEC) 세포의 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 기관지 세포의 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 적어도 하나의 추가적인 외인성 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 융합유도 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 융합유도 모이어티는 바이러스 융합유도 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 융합유도 모이어티는 진핵 융합유도 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 면역 회피 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 회피 모이어티는 CD47, PD-L1, HLA-E, HLA-G, 이들의 단편, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 표적화 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 암 세포의 바이오마커를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 암 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적이고, 바이오마커는 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편에 의해 표적화되는 항원과 분리된 별개의 실체이다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 종양의 미세환경 내의 면역 세포의 바이오마커를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 면역 세포의 표면에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 면역 세포에 의해 방출된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 케모카인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 케모카인 수용체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 부착 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 암 세포에 의해 발현되는 항원과 분리된 별개의 실체인 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 암 세포에 의해 발현되지 않는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 막 결합된 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 막 결합된 항체는 막 결합된 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 약 1 마이크로미터(μm) 내지 약 100 μm를 포함하는 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 1 μm 내지 약 10 μm를 포함한다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 10 μm 내지 약 100 μm를 포함한다. 일부 실시양태에서, 직경은 적어도 또는 약 1 μm, 5 μm, 8 μm, 10 μm, 20 μm, 30 μm, 40 μm, 50 μm, 60 μm, 70 μm, 80 μm, 90 μm, 또는 100 μm이다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 8 μm를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 유핵 모 세포와 비교하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 더 작은 직경을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 줄기 세포, 유도성 만능 줄기 세포(iPSC), 성체 줄기 세포, 중간엽 간질 세포, 배아 줄기 세포, 섬유모세포, 및 세포주로부터의 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 중간엽 간질 세포이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 냉동동면 후 생존능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는, 냉동동면 후 24시간에 측정 시, 냉동동면되지 않은 비교 가능한 제핵 세포의 생존능과 동일하거나 그 초과인 냉동동면 후 생존능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 냉동보존 후 생존능을 나타내낸다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는, 냉동보존 후 24시간에 측정 시, 냉동보존되지 않은 비교 가능한 제핵 세포의 생존능과 동일하거나 그 초과인 냉동보존 후 생존능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 단리된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 정제된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동결건조된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 중화 항체를 포함하는 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 VEGF에 결합한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 VEGF-A에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 내피 세포 바이오마커를 표적화하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 내피 세포 바이오마커는 혈관계 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 내피 세포 바이오마커는 혈관 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 내피 세포 바이오마커는 림프관 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용해도를 비탁계적 용해도 검정 또는 열역학적 용해도 검정으로 시험관내에서 측정 시, TNF 수퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편은 수성 조건에서 가용성이다. 일부 실시양태에서, TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드는 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14(TNFSF14, LIGHT로도 공지됨)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드는 가용성 LIGHT를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제는 면역 체크포인트 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제는 면역 체크포인트 억제제 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제는 혈관신생 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 VEGF/VEGFR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, VEGF/VEGFR 억제제는 VEGF-A 억제제를 포함한다.
본원에 개시된 측면은 본원에 기재된 제핵 세포를 포함하는 세포주를 제공한다.
본원에 개시된 측면은 본원에 기재된 제핵 세포를 포함하는 복수의 세포를 제공한다.
본원에 개시된 측면은 본원에 기재된 제핵 세포; 및 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 단위 투여 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 척수강내, 안구내, 유리체강내, 망막내, 정맥내, 근육내, 심실내, 뇌내, 소뇌내, 뇌실내, 실질내, 피하, 종양내, 폐, 기관내, 복강내, 방광내, 질내, 직장내, 경구, 설하, 경피, 흡입, 흡입 분무 형태, 관내 GI 경로, 또는 이들의 조합으로의 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정맥내 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 종양내 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 폐 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 기관내 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 흡입 분무 형태로의 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 추가적인 활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 시토카인, 성장 인자, 호르몬, 항체, 효소, 소분자, 화합물, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에 개시된 측면은 본원에 기재된 제핵 세포, 본원에 기재된 세포주, 본원에 기재된 복수의 세포, 또는 본원에 기재된 약학 조성물; 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
본원에 개시된 측면은 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체의 표적 세포와 관련된 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 본원에 개시된 세포 또는 본원에 개시된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 대상체의 표적 세포에 의해 발현되는 항원에 결합하여 대상체에서 질환 또는 병태를 치료한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동종이계 세포이다. 일부 실시양태에서, 항원은 종양 관련 항원(TAA)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 종양 특이적 항원(TSA)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편의 항원에 대한 결합은 암 세포를 직접적으로 사멸시킨다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편의 항원에 대한 결합은 암 세포의 세포 주기 신호전달을 방해한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편의 항원에 대한 결합은 암 세포의 혈관신생 신호전달을 방해한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편의 항원에 대한 결합은 암 세포에 면역 세포를 모집한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 약학 조성물은 대상체에게 척수강내, 안구내, 유리체강내, 망막내, 정맥내, 근육내, 심실내, 뇌내, 소뇌내, 뇌실내, 실질내, 피하, 종양내, 폐, 기관내, 복강내, 방광내, 질내, 직장내, 경구, 설하, 경피, 흡입, 흡입 분무 형태, 관내 GI 경로, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 약학 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 약학 조성물은 종양내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 약학 조성물은 폐로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 약학 조성물은 기관내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 약학 조성물은 흡입 분무 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여한 후, 제핵 세포는 대상체에서 14일 이하로 생존 가능하다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여한 후, 제핵 세포는 대상체에서 4일 이하로 생존 가능하다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 암 또는 신생물이다.
본원에 기재된 측면은 핵을 갖는 모 세포로부터 수득된 제핵 세포를 제공하며, 제핵 세포는 핵의 부재 하에서 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함하는 외인성 폴리펩티드의 합성을 위한 하나 이상의 세포내 소기관을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 적어도 하나의 외인성 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 용해도를 비탁계적 용해도 검정 또는 열역학적 용해도 검정으로 측정 시 수성 조건에서 적어도 0.0001 mg/ml, 0.0005 mg/ml, 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1.0 mg/ml, 5.0 mg/ml, 10 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, 500 mg/ml 1,000 mg/ml 5,000 mg/ml, 10,000 mg/ml, 50,000 mg/ml, 또는 100,000 mg/ml의 용해도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 하나 이상의 세포내 소기관에 의해 제핵 세포의 세포막의 외형질측에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 제핵 세포에 의해 방출된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 외인성 폴리펩티드를 코딩하는 외인성 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 서열번호 1501-1511과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 서열번호 1511과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드는 LIGHT이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 제2의 외인성 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2의 외인성 폴리펩티드는 항체, 면역 체크포인트 분자, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2의 외인성 폴리펩티드는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중화 항체 또는 이의 중화 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 중화 항체 또는 이의 중화 항원 결합 단편은 면역 체크포인트 분자를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 중화 항체 또는 이의 중화 항원 결합 단편은 안지오포이틴-1, 안지오포이틴-2, 엔도스타틴, FGF, MMP, DII4, 부류 3 세마포린, FGF, VEGFR, NRP-1, PDGF(BB-단독이량체), PDGFR, TGF-β, 엔도글린, TGF-β 수용체, CCL2, 인테그린 αVβ3, αVβ5, 또는 α5β1, VE-카드헤린, CD31, 에프린, 플라스미노겐 활성화제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, eNOS, COX-2, AC133, ID1/ID3, 부류 3 세마포린, 또는 Nogo-A를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 중화 항체 또는 이의 중화 항원 결합 단편은 VEGF를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 중화 항체 또는 이의 중화 항원 결합 단편은 VEGF-A를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, VISTA, PDCD1LG2(CD273), B7-H3(CD276으로도 불림), A2AR, CD27, LAG3, TIM-3, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT), CD73, NKG2A, PVRIG, PVRL2, CEACAM1, CEACAM5, CEACAM6, FAK, CCR-2, CCL-2, LIF, CD47, SIRPα, M-CSF, CSF-1R, IL-3, IL-1RAP, IL-8, SEMA4D, 안지오포이에틴-2, CLEVER-1, Axl, 포스파티딜세린 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 외인성 표적화 모이어티는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 도메인은 암 세포 마커를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 내피 세포 바이오마커를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 내피 세포 바이오마커는 혈관계 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 내피 세포 바이오마커는 혈관 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 내피 세포 바이오마커는 림프관 세포에 의해 발현된다.
본원에 제공된 측면은 대상체에서 적어도 부분적으로 비정상적인 혈관계를 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 핵의 부재 하에서 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함하는 외인성 폴리펩티드를 합성하거나 방출하는 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 세포에 의해 합성되거나 방출되는 외인성 폴리펩티드는 대상체에서 비정상적인 혈관계를 정상화하는 데 치료학적으로 효과적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 가용성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 제핵 세포에 의해 방출된다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 서열번호 1501-1511과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 서열번호 1508과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 서열번호 1511과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TNF 슈퍼패밀리 구성원은 LIGHT이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 적어도 하나의 외인성 표적화 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 암 세포 마커를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 내피 세포 바이오마커를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 내피 세포 바이오마커는 혈관계 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 내피 세포 바이오마커는 혈관 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 내피 세포 바이오마커는 림프관 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 외인성 폴리펩티드를 대상체의 비정상적인 혈관계 내의 세포에 전달한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제는 면역 체크포인트 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제는 면역 체크포인트 분자 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제는 혈관신생 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 VEGF/VEGFR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, VEGF/VEGFR 억제제는 VEGF-A 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 외인성 작용제는 비정상적인 혈관계 내의 암을 사멸시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 외인성 작용제는 내인성 면역 세포를 비정상적인 혈관계에 모집하여 비정상적인 혈관계 내의 암을 사멸시킨다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 대상체에게 척수강내, 안구내, 유리체강내, 망막내, 정맥내, 근육내, 심실내, 뇌내, 소뇌내, 뇌실내, 실질내, 피하, 종양내, 폐, 기관내, 복강내, 방광내, 질내, 직장내, 경구, 설하, 경피, 흡입, 흡입 분무 형태, 관내 GI 경로, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 제핵 세포를 투여한 후, 제핵 세포는 대상체에서 14일 이하로 생존 가능하다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 제핵 세포를 투여한 후, 제핵 세포는 대상체에서 4일 이하로 생존 가능하다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 암 또는 신생물이다. 일부 실시양태에서, 비정상적인 혈관계는 대상체의 폐에 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 CPI-006, 모날리주맙, COM701, CM24, NEO-201, 데팍티닙, PF-04136309, MSC-1, Hu5F9-G4(5F9), ALX148, TTI-662, RRx-001, 락노투주맙(MCS110), LY3022855, SNDX-6352, 에막투주맙(RG7155), 펙시다르티닙(PLX3397), CAN04, 카나키누맙(ACZ885), BMS-986253, 페피네맙(VX15/2503), 트레바나닙, FP-1305, 에나포타맙 베도틴(EnaV), 바비툭시맙, 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 공개문, 특허 및 특허 출원서는 각각의 개별 공개문, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조로 본원에 포함된다. 참조로 포함된 공개문, 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 함유된 개시내용과 모순되는 경우, 본 명세서는 임의의 이러한 모순되는 자료를 대체하거나 이보다 우선하도록 의도된다.
본 발명의 개념의 신규한 특색은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 설명된다. 본 발명 개념의 특색 및 이점에 대한 더 나은 이해는 본 발명 개념의 원리가 활용되는 예시적인 실시양태를 제시하는 하기의 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 본원에 기재된 다양한 실시양태에 따른 단일 도메인 항체의 전달을 위한 제핵 세포를 생성하는 과정을 도시한다.
도 2는 전형적인 생물학적 약물 개발 타임라인과 비교하여, 다양한 실시양태에 따른 단일 도메인 항체의 전달을 위한 제핵 세포의 생성 타임라인을 도시한다.
도 3a는 시간 경과에 따른 생존 세포 또는 제핵 세포("세포질체")의 상대적 배수 변화를 나타내는 대표적인 그래프이다.
도 3b는 냉동 저장(냉동보존)으로부터 회수 후 생존 세포 및 세포질체를 보여주는 대표적인 그래프이다.
도 3c는 제핵 24시간 후 세포질체(신선한 세포질체) 또는 제핵 후 냉동 저장(냉동보존)으로부터의 회수 24시간 후 세포질체의 상대적 생존능을 보여주는 대표적인 그래프이며, 신선한 세포질체 및 냉동보존된 세포질체는 제핵 4시간 후의 세포질체의 생존능에 대해 비교된다. 평균 ± SEM; n=10.
도 4a는 표시된 시간 동안 4℃에서 냉동동면으로부터 회복 직후 중간엽 줄기 세포(MSC) 및 MSC 유래된 세포질체의 생존능을 보여주는 대표적인 선 그래프이다. 트리판 블루 염료 배제를 이용하여 자동화된 세포 카운트(Cell Countess)에서 생존능을 평가하고, 입력 세포 수에 대한 비율로 표시하였다.
도 4b는 표시된 시간 동안 4℃에서 냉동동면으로부터 회복 직후 보이든(Boyden) 챔버 검정에서 이동된 MSC 및 MSC 유래된 세포질체를 비교하는 대표적인 막대 그래프이다. 세포 및 세포질체를 바닥 챔버에서 혈청 없이(음성 대조군) 또는 화학유인물질로서 10% 프리미엄 FBS(P-FBS)를 사용하여 3시간 동안 이동시키고, 카운트를 로딩 대조군에 대해 정규화하였다.
도 5a는 플오루조(FlowJo)에 의해 분석된 바와 같이 조작된 세포질체 및 조작된 모 MSC에 대한 형광 항체에 의한 세포 표면 C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4(CXCR4) 발현의 신호 강도에 걸쳐 계수된 이벤트의 수를 보여주는 대표적인 유동 세포측정 그래프이다.
도 5b는 로딩 대조군과 비교하여 보이든 챔버 막의 하부 표면으로 이동하는 이동된 세포 또는 세포질체의 비율을 보여주는 대표적인 막대 그래프이다. 평균 ± SEM; n=10. 조작된 CXCR4 수용체와 함께 또는 없이 MSC 및 MSC 유래된 세포질체는 보이든 챔버 검정에서 2시간 동안 표시된 농도의 간질 세포 유래된 인자 1α(SDF-1α) 쪽으로의 이동이 허용되었다.
도 6a는 플오루조에 의해 분석된 바와 같이 조작된 세포질체 및 조작된 모 MSC에 대한 형광 항체에 의한 세포 표면 P-셀렉틴 당단백질 리간드-1(PSGL1) 발현의 신호 강도에 걸쳐 계수된 이벤트의 수를 보여주는 대표적인 유동 세포측정 그래프이다.
도 6b는 유동 세포측정에 의해 결정된 바와 같이 P-셀렉틴과 조작된 MSC 및 MSC 유래된 세포질체의 세포 표면 결합을 보여주는 대표적인 그래프이다. MSC 대조= 모 MSC. 조작된 MSC= PSGL1/(푸코실트랜스퍼라제 7) Fut7 조작된 MSC. 조작된 세포질체 = PSGL1/Fut7 조작된 MSC 유래된 세포질체.
도 7a는 플오루조에 의해 분석된 바와 같이 조작된 세포질체 및 MSC에 대한 mCD47 발현의 세포 표면의 신호 강도에 걸쳐 계수된 이벤트의 수를 보여주는 대표적인 유동 세포측정 그래프이다.
도 7b는 대식세포(F4/80- 및 CD11b-)에 의해 포식되지 않은 살아있는 세포질체(DiD+)의 수를 보여주는 대표적인 막대 그래프이며, 이는 세포질체가 폐에서 대식세포 포식작용을 피했다는 것을 나타낸다. 평균 ± SEM; n=3. DiD 염료 표지된 대조군 세포질체 또는 조작된 세포질체(mCD47 세포질체)를 마우스의 혈관계에 안구뒤로 주사하였다. 24시간 후, 조직을 수거하고, 2개의 상이한 범-대식세포 마커(F4/80 및 CD11b)로 염색하였다.
도 7c는 대식세포(F4/80- 및 CD11b-)에 의해 포식되지 않은 살아있는 세포질체(DiD+)을 보여주는 대표적인 막대 그래프이며, 이는 세포질체가 간에서 대식세포 포식작용을 피했다는 것을 나타낸다. 평균 ± SEM; n=3. DiD 염료 표지된 대조군 세포질체 또는 조작된 세포질체(mCD47 세포질체)를 마우스의 혈관계에 안구뒤로 주사하였다. 24시간 후, 조직을 수거하고, 2개의 상이한 범-대식세포 마커(F4/80 및 CD11b)로 염색하였다.
도 8a는 폐에서 검출된 DiD 표지된 MSC 또는 세포질체의 수를 보여주는 대표적인 산점도이다. MSC는 표준 부착 조건(2D) 하에 또는 3D 세포질체를 생성하기 위해 핸들링 드롭 방법(3D)에 의해 현탁액에서 배양되었다. MSC 및 세포질체를 Vybrant® DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관계에 안구뒤로 주사하였다. 24시간 후에 조직을 수거하고, 세포 현탁액을 유동 세포측정으로 분석하였다. 평균 ± SEM; n=2.
도 8b는 간에서 검출된 DiD 표지된 MSC 또는 세포질체의 수를 보여주는 대표적인 산점도이다. MSC는 표준 부착 조건(2D) 하에 또는 3D 세포질체를 생성하기 위해 핸들링 드롭 방법(3D)에 의해 현탁액에서 배양되었다. MSC 및 세포질체를 Vybrant® DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관계에 안구뒤로 주사하였다. 24시간 후에 조직을 수거하고, 세포 현탁액을 유동 세포측정으로 분석하였다. 평균 ± SEM; n=2.
도 8c는 비장에서 검출된 Vybrant® DiD 표지된 MSC 또는 세포질체의 수를 보여주는 대표적인 산점도이다. MSC는 표준 부착 조건(2D) 하에 또는 3D 세포질체를 생성하기 위해 핸들링 드롭 방법(3D)에 의해 현탁액에서 배양되었다. MSC 및 세포질체를 DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관계에 안구뒤로 주사하였다. 24시간 후에 조직을 수거하고, 세포 현탁액을 유동 세포측정으로 분석하였다. 평균 ± SEM; n=2.
도 9는, 세포 생존능 분석을 위해 유동 세포측정으로 분석된, 중간엽 간질 세포(MSC) 또는 세포질체에 대한 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC) 표지된 아넥신 V의 세포 표면 염색을 도시한다.
도 10a는 비-형질감염된(hTERT) 세포 또는 단일 도메인 항체(scFv)를 코딩하는 벡터로 형질감염된 세포의 조건조절된 배지에서 효소 결합된 면역검정(ELISA)에 의해 측정된 분비된 단일 도메인 항체의 풍부도를 보여주는 대표적인 그래프이다. 형질감염된 세포를 제핵하고, 6 웰 플레이트(0.5 x 106개/웰)에 시딩하고, ELISA 검출을 위해 제핵 후 24시간 및 48시간 후에 조건조절된 배지를 수집하였다. 평균 ± SEM; n=3 생물학적 레플리케이트.
도 10b는 비-형질감염된(hTERT-MSC 단독) 또는 형질감염된(제핵 세포 + NB αPD-L1) 세포의 조건조절된 배지에서 ELISA에 의해 측정된 분비된 항-프로그래밍된 사멸 리간드 1(PD-L1) 나노바디, 단일 도메인 항체, 또는 scFv(NB)를 보여주는 대포적인 그래프이다. 세포를 6 웰 플레이트(0.5 x 106개/웰)에 시딩하고, ELISA 검출을 위해 제핵 후 24시간 및 48시간 후에 조건조절된 배지를 수집하였다. 평균 ± SEM; n=3 생물학적 레플리케이트.
도 10c는 비-형질감염된(hTERT-MSC 단독) 또는 형질감염된(제핵 세포 + NB αCTLA-4) 세포의 조건조절된 배지에서 ELISA에 의해 측정된 항-세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) NB를 보여주는 대포적인 그래프이다. 세포를 6 웰 플레이트(0.5 x 106개/웰)에 시딩하고, ELISA 검출을 위해 제핵 후 24시간 및 48시간 후에 조건조절된 배지를 수집하였다. 평균 ± SEM; n=3 생물학적 레플리케이트.
도 1은 본원에 기재된 다양한 실시양태에 따른 단일 도메인 항체의 전달을 위한 제핵 세포를 생성하는 과정을 도시한다.
도 2는 전형적인 생물학적 약물 개발 타임라인과 비교하여, 다양한 실시양태에 따른 단일 도메인 항체의 전달을 위한 제핵 세포의 생성 타임라인을 도시한다.
도 3a는 시간 경과에 따른 생존 세포 또는 제핵 세포("세포질체")의 상대적 배수 변화를 나타내는 대표적인 그래프이다.
도 3b는 냉동 저장(냉동보존)으로부터 회수 후 생존 세포 및 세포질체를 보여주는 대표적인 그래프이다.
도 3c는 제핵 24시간 후 세포질체(신선한 세포질체) 또는 제핵 후 냉동 저장(냉동보존)으로부터의 회수 24시간 후 세포질체의 상대적 생존능을 보여주는 대표적인 그래프이며, 신선한 세포질체 및 냉동보존된 세포질체는 제핵 4시간 후의 세포질체의 생존능에 대해 비교된다. 평균 ± SEM; n=10.
도 4a는 표시된 시간 동안 4℃에서 냉동동면으로부터 회복 직후 중간엽 줄기 세포(MSC) 및 MSC 유래된 세포질체의 생존능을 보여주는 대표적인 선 그래프이다. 트리판 블루 염료 배제를 이용하여 자동화된 세포 카운트(Cell Countess)에서 생존능을 평가하고, 입력 세포 수에 대한 비율로 표시하였다.
도 4b는 표시된 시간 동안 4℃에서 냉동동면으로부터 회복 직후 보이든(Boyden) 챔버 검정에서 이동된 MSC 및 MSC 유래된 세포질체를 비교하는 대표적인 막대 그래프이다. 세포 및 세포질체를 바닥 챔버에서 혈청 없이(음성 대조군) 또는 화학유인물질로서 10% 프리미엄 FBS(P-FBS)를 사용하여 3시간 동안 이동시키고, 카운트를 로딩 대조군에 대해 정규화하였다.
도 5a는 플오루조(FlowJo)에 의해 분석된 바와 같이 조작된 세포질체 및 조작된 모 MSC에 대한 형광 항체에 의한 세포 표면 C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4(CXCR4) 발현의 신호 강도에 걸쳐 계수된 이벤트의 수를 보여주는 대표적인 유동 세포측정 그래프이다.
도 5b는 로딩 대조군과 비교하여 보이든 챔버 막의 하부 표면으로 이동하는 이동된 세포 또는 세포질체의 비율을 보여주는 대표적인 막대 그래프이다. 평균 ± SEM; n=10. 조작된 CXCR4 수용체와 함께 또는 없이 MSC 및 MSC 유래된 세포질체는 보이든 챔버 검정에서 2시간 동안 표시된 농도의 간질 세포 유래된 인자 1α(SDF-1α) 쪽으로의 이동이 허용되었다.
도 6a는 플오루조에 의해 분석된 바와 같이 조작된 세포질체 및 조작된 모 MSC에 대한 형광 항체에 의한 세포 표면 P-셀렉틴 당단백질 리간드-1(PSGL1) 발현의 신호 강도에 걸쳐 계수된 이벤트의 수를 보여주는 대표적인 유동 세포측정 그래프이다.
도 6b는 유동 세포측정에 의해 결정된 바와 같이 P-셀렉틴과 조작된 MSC 및 MSC 유래된 세포질체의 세포 표면 결합을 보여주는 대표적인 그래프이다. MSC 대조= 모 MSC. 조작된 MSC= PSGL1/(푸코실트랜스퍼라제 7) Fut7 조작된 MSC. 조작된 세포질체 = PSGL1/Fut7 조작된 MSC 유래된 세포질체.
도 7a는 플오루조에 의해 분석된 바와 같이 조작된 세포질체 및 MSC에 대한 mCD47 발현의 세포 표면의 신호 강도에 걸쳐 계수된 이벤트의 수를 보여주는 대표적인 유동 세포측정 그래프이다.
도 7b는 대식세포(F4/80- 및 CD11b-)에 의해 포식되지 않은 살아있는 세포질체(DiD+)의 수를 보여주는 대표적인 막대 그래프이며, 이는 세포질체가 폐에서 대식세포 포식작용을 피했다는 것을 나타낸다. 평균 ± SEM; n=3. DiD 염료 표지된 대조군 세포질체 또는 조작된 세포질체(mCD47 세포질체)를 마우스의 혈관계에 안구뒤로 주사하였다. 24시간 후, 조직을 수거하고, 2개의 상이한 범-대식세포 마커(F4/80 및 CD11b)로 염색하였다.
도 7c는 대식세포(F4/80- 및 CD11b-)에 의해 포식되지 않은 살아있는 세포질체(DiD+)을 보여주는 대표적인 막대 그래프이며, 이는 세포질체가 간에서 대식세포 포식작용을 피했다는 것을 나타낸다. 평균 ± SEM; n=3. DiD 염료 표지된 대조군 세포질체 또는 조작된 세포질체(mCD47 세포질체)를 마우스의 혈관계에 안구뒤로 주사하였다. 24시간 후, 조직을 수거하고, 2개의 상이한 범-대식세포 마커(F4/80 및 CD11b)로 염색하였다.
도 8a는 폐에서 검출된 DiD 표지된 MSC 또는 세포질체의 수를 보여주는 대표적인 산점도이다. MSC는 표준 부착 조건(2D) 하에 또는 3D 세포질체를 생성하기 위해 핸들링 드롭 방법(3D)에 의해 현탁액에서 배양되었다. MSC 및 세포질체를 Vybrant® DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관계에 안구뒤로 주사하였다. 24시간 후에 조직을 수거하고, 세포 현탁액을 유동 세포측정으로 분석하였다. 평균 ± SEM; n=2.
도 8b는 간에서 검출된 DiD 표지된 MSC 또는 세포질체의 수를 보여주는 대표적인 산점도이다. MSC는 표준 부착 조건(2D) 하에 또는 3D 세포질체를 생성하기 위해 핸들링 드롭 방법(3D)에 의해 현탁액에서 배양되었다. MSC 및 세포질체를 Vybrant® DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관계에 안구뒤로 주사하였다. 24시간 후에 조직을 수거하고, 세포 현탁액을 유동 세포측정으로 분석하였다. 평균 ± SEM; n=2.
도 8c는 비장에서 검출된 Vybrant® DiD 표지된 MSC 또는 세포질체의 수를 보여주는 대표적인 산점도이다. MSC는 표준 부착 조건(2D) 하에 또는 3D 세포질체를 생성하기 위해 핸들링 드롭 방법(3D)에 의해 현탁액에서 배양되었다. MSC 및 세포질체를 DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관계에 안구뒤로 주사하였다. 24시간 후에 조직을 수거하고, 세포 현탁액을 유동 세포측정으로 분석하였다. 평균 ± SEM; n=2.
도 9는, 세포 생존능 분석을 위해 유동 세포측정으로 분석된, 중간엽 간질 세포(MSC) 또는 세포질체에 대한 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC) 표지된 아넥신 V의 세포 표면 염색을 도시한다.
도 10a는 비-형질감염된(hTERT) 세포 또는 단일 도메인 항체(scFv)를 코딩하는 벡터로 형질감염된 세포의 조건조절된 배지에서 효소 결합된 면역검정(ELISA)에 의해 측정된 분비된 단일 도메인 항체의 풍부도를 보여주는 대표적인 그래프이다. 형질감염된 세포를 제핵하고, 6 웰 플레이트(0.5 x 106개/웰)에 시딩하고, ELISA 검출을 위해 제핵 후 24시간 및 48시간 후에 조건조절된 배지를 수집하였다. 평균 ± SEM; n=3 생물학적 레플리케이트.
도 10b는 비-형질감염된(hTERT-MSC 단독) 또는 형질감염된(제핵 세포 + NB αPD-L1) 세포의 조건조절된 배지에서 ELISA에 의해 측정된 분비된 항-프로그래밍된 사멸 리간드 1(PD-L1) 나노바디, 단일 도메인 항체, 또는 scFv(NB)를 보여주는 대포적인 그래프이다. 세포를 6 웰 플레이트(0.5 x 106개/웰)에 시딩하고, ELISA 검출을 위해 제핵 후 24시간 및 48시간 후에 조건조절된 배지를 수집하였다. 평균 ± SEM; n=3 생물학적 레플리케이트.
도 10c는 비-형질감염된(hTERT-MSC 단독) 또는 형질감염된(제핵 세포 + NB αCTLA-4) 세포의 조건조절된 배지에서 ELISA에 의해 측정된 항-세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) NB를 보여주는 대포적인 그래프이다. 세포를 6 웰 플레이트(0.5 x 106개/웰)에 시딩하고, ELISA 검출을 위해 제핵 후 24시간 및 48시간 후에 조건조절된 배지를 수집하였다. 평균 ± SEM; n=3 생물학적 레플리케이트.
핵의 부재 하에 단일 도메인 항체 또는 이의 일부를 발현하도록 광범위하게 조작될 수 있는 제핵 세포가 본원에 개시된다. 이러한 제핵 세포는 전신 투여되는 경우에도 생체내에서 단일 도메인 항체 또는 이의 일부를 발현하고 이를 표적 세포 또는 조직에 전달하는 데 사용될 수 있다. 단일 도메인 항체 또는 이의 일부 또는 이의 단편은 치료 효능을 발휘할 수 있다. 예컨대, 단일 도메인 항체 또는 이의 일부 또는 이의 단편은 면역 체크포인트 분자를 표적화하고 이에 결합하여 대상체에서 면역 체크포인트 분자의 발현을 감소시키고 대상체에서 질환 또는 병태를 치료할 수 있다. 일부 측면에서, 제핵 세포는 외인성 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 발현하도록 조작될 수 있다. 일부 측면에서, 제핵 세포는 단일 도메인 항체 및 외인성 TNF를 모두 발현하도록 조작될 수 있다. 일부 측면에서, 외인성 TNF는 대상체에서 비정상적인 혈관계를 정상화한다. 일부 측면에서, 대상체의 비정상적인 혈관계의 정상화는 제핵 세포의 치료 효능을 증가시킨다. 예컨대, 정상화된 혈관계는 질환 또는 병태와 관련된 표적 부위에 단일 도메인 항체를 전달하는 것을 가능하게 한다.
본원에 기재된 제핵 세포는 제핵 세포에 의해 발현될 때(예컨대, 이의 표면에서) 제핵 세포를 생체내 표적 세포 또는 조직으로 안내하는 하나 이상의 표적화 모이어티를 발현하도록 조작될 수 있다. 생체내에서 제핵 세포의 의도하지 않은 청소를 피하기 위해, 제핵 세포는 또한 CD47, PD-L1, HLA-E, 또는 HLA-G와 같은 면역계 회피 모이어티("나를 먹지 마세요(don't eat me)" 신호전달 폴리펩티드)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제핵 세포는 치료제와 같은 추가적인 활성제를 포함한다.
통상적인 치료 세포의 전신 투여로 인해 발생하는 2가지 주요 문제가 있다. 첫째, 대부분의 세포는 폐 또는 다른 조직의 작은 모세혈관에 갇혀 치료 카고의 생체분포에 부정적인 영향을 미칠 수 있고 폐색전증과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 둘째, 의도된 세포 또는 조직을 표적화하는 조직 특이적 귀소 수용체 및 부착 분자(예컨대, SDF-1α/CXCR4, CCL2/CCR2, PSGL-1)가 결여된 통상적인 치료 세포는 이러한 의도된 세포 또는 조직으로 효율적으로 귀소할 수 없다.
본 개시내용의 제핵 세포는 일부 실시양태에서 종래의 치료 세포 및 이들의 모 세포보다 훨씬 작음으로써(모 세포 직경의 약 60% 및 부피의 1/8) 이러한 문제를 해결하며, 단단한 핵을 갖지 않는다. 따라서, 제핵 세포는 통상적인 카운터파트보다 작은 모세관 및 혈관을 더 잘 통과할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 제핵 세포는 기능적 표적화 모이어티(예컨대, 귀소 수용체, 부착 분자, 또는 막 결합된 단일 도메인 항체와 같은 막 결합된 항체)를 발현하도록 조작되어 대상체에게 전신적으로 투여되는 경우에도 표적 세포 또는 조직으로의 효율적인 귀소를 촉진할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적 세포 또는 조직은 암 세포 또는 조직이다. 암 세포 또는 조직을 표적화하는 제핵 세포의 경우, 제핵 세포는 암 세포 또는 조직에 의해 생성된 항원을 인식하는 표적화 모이어티를 발현하도록 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 케모카인, 인테그린, 부착 분자, 막 결합된 항체 또는 막 결합된 단일 도메인 항체를 포함하여 제핵 세포를 표적 조직으로 안내하는 다른 표적화 모이어티를 발현하도록 조작될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 일부는 제핵 세포 또는 이의 모 세포에 대해 외인성이다. 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 일부는 본원에 기재된 질환 또는 병태를 치료하는 것과 같은 치료 효과를 부여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 부분은 단일 에피토프 또는 다중 에피토프(예컨대, 이중특이적)를 표적화할 수 있는 복수의 항체 또는 복수의 단일 도메인 항체와 융합된다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체는 항체-약물 접합체(ADC)와 같은 소분자에 접합된다. 일부 실시양태에서, 소분자는 세포독성 약물 또는 이의 치료학적 유효 부분이다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포는 단일 도메인 항체 또는 이의 일부를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 제핵 세포 또는 이의 모 세포에 대해 외인성이다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 복수의 항체 또는 복수의 단일 도메인 항체와 융합된 단일 도메인 항체를 코딩한다.
또한, 본 개시내용의 제핵 세포 및 제핵 세포를 포함하는 조성물을 사용하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 제핵 세포를 함유하는 조성물을 대상체에게 전달함으로써 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 제핵 세포가 표적화하도록 조작된 표적 세포 또는 표적 조직과 관련되어 있다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 상피 세포이다. 일부 경우에서, 조직은 종양이다. 일부 실시양태에서, 조직은 폐 조직이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 특발성 폐 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 예컨대 융합유도 모이어티 또는 터널링 나노세관을 사용하여 표적 세포에 카고(예컨대, 단일 도메인 항체, 치료제)을 전달하기 위해 본 개시내용의 제핵 세포를 사용하는 단계를 포함한다.
예컨대, 모 세포의 분화를 거치지 않고 유핵 모 세포로부터 핵을 제거함으로써, 본원에 기재된 제핵 세포를 생성하는 방법이 본원에 개시된다. 예컨대, 핵을 포함하는 모 세포는 단일 도메인 항체 또는 이의 일부, 표적화 모이어티 또는 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드를 발현하도록 조작될 수 있으며; 이후에 모 세포의 핵이 제거될 수 있다. 또 다른 예에서, 핵을 함유하는 모 세포는 제핵되고, 제핵 세포는 도메인 항체 또는 이의 일부, 표적화 모이어티 또는 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 제핵은 핵을 기계적으로 제거하는 것을 포함한다.
모 세포의 제핵 후, 본원에 기재된 제핵 세포는 모 세포에 내인성인 하나 이상의 세포내 소기관을 보유한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 세포내 소기관 모두가 보유된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 세포내 소기관 전체보다 적은 수가 보유된다. 일부 실시양태에서, 단백질 합성 및 분비에 관여하는 골지체 및/또는 소포체가 보유된다. 하나 이상의 세포내 소기관의 보유는 적어도 부분적으로 핵의 부재 하에서 제핵 세포가 본원에 개시된 생체분자(예컨대, 단일 도메인 항체 또는 이의 일부, 표적화 모이어티, 면역 회피 모이어티 등)를 합성하거나 방출할 수 있게 한다.
일부 실시양태에서, 모 세포는 본원에 기재된 유핵 세포 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 성체 줄기 세포이다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 중간엽 간질 세포(MSC)이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 유도성 만능 줄기 세포(iPSC)로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 혈소판 세포이다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 내피 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 내피 전구 세포도 아니고 적혈구 전구 세포도 아니다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 혈소판 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 내피 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 내피 전구 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 보체 수용체 1(CR1)을 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 CD44를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 VLA-4를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 BCAM을 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 ICAM을 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 콜라겐에 대한 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 트롬보포이에틴에 대한 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 콜라겐에 대한 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 폰 빌레브란트 인자(VWF)에 대한 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 피브리노겐에 대한 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 GP1b-IX-V 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 GPIIb/IIIa 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 프로스타노이드 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 퓨린성 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 트롬복산 수용체를 발현하지 않는다.
조성물
단일 도메인 항체 또는 이의 일부를 포함하는 세포, 및 이러한 제핵 세포를 함유하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포는 제핵된다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체는 치료제이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 모 세포로부터의 제핵 세포에 의해 보유되는 하나 이상의 세포내 소기관을 사용하여 핵의 부재 하에서 단일 도메인 항체(예컨대, 치료제)를 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 일부(예컨대, 치료제)는 제핵 세포 또는 이의 모 세포에 대해 외인성이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 제핵 세포의 표면에서 단일 도메인 항체 또는 이의 일부(예컨대, 치료제)를 발현한다. 일부 실시양태에서, 단일-도메인 항체 또는 이의 일부는 제핵 세포에 의해 표적 조직(예컨대, 미세환경)에서 세포외 공간으로 분비된다. 일부 측면에서, 조성물은 본원에 기재된 제핵 세포를 포함한다. 일부 측면에서, 제핵 세포는 유핵 세포(예컨대, 모 세포)로부터 수득되거나 유래된다. 일부 측면에서, 제핵 세포는 막횡단 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 측면에서, 표적화 모이어티는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 본원에 기재된 약학 제제로 제제화된다.
제핵 세포
본 개시내용의 제핵 세포는 상응하는 유핵 세포(본원에서 "모 세포"로 지칭됨)로부터 수득되거나 유래된다. 모 세포는 진핵 세포를 포함하여 다양한 상이한 세포 유형으로부터 유래될 수 있다. 예컨대, 제핵 세포는 성체 줄기 세포, 중간엽 간질 세포(MSC), 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 근모세포, 호중구, 내피 세포, 내피 전구 세포 및/또는 섬유모세포로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 중간엽 간질 세포로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 유도성 만능 줄기 세포(iPSC)로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 적합한 방법을 이용하여 불멸화된 세포로부터 유래된다. 예컨대, 모 세포는 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), 종양유전자 또는 유인원 바이러스 40(SV40)과 같은 바이러스 유전자를 발현함으로써 불멸화된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 미국 특허 번호 10,927,349(전체가 참조로 본원에 포함됨)에 제공된 적합한 방법을 이용하여 모 세포로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 핵의 부재 하에서 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편의 합성을 위한 하나 이상의 세포내 소기관을 보유한다.
일부 실시양태에서, 세포는 하나 이상의 세포를 갖는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 세포의 비제한적인 예는 원핵 세포, 진핵 세포, 박테리아 세포, 고세균 세포, 단일 세포 진핵 유기체의 세포, 원생동물 세포, 식물로부터의 세포(예컨대, 농작물, 과일, 야채, 곡물, 대두, 옥수수(corn), 옥수수(maize), 밀, 씨앗, 토마토, 쌀, 카사바, 사탕수수, 호박, 건초, 감자, 목화, 대마초, 담배, 꽃 식물, 침엽수, 겉씨식물, 양치류, 클럽모스, 뿔이끼, 우산이끼, 이끼로부터의 세포), 조류 세포(예컨대, 보트리오코커스 브라우니이(Botryococcus braunii), 클라미도모나스 라인하르드티이(Chlamydomonas reinhardtii), 난노클로롭시스 가디타나(Nannochloropsis gaditana), 클로렐라 피레노이도사(Chlorella pyrenoidosa), 사르가섬 파텐스 씨. 아가드(Sargassum patens C. Agardh) 등), 해조류(예컨대, 다시마), 곰팡이 세포(예컨대, 효모 세포, 버섯 세포), 동물 세포, 무척추 동물(예컨대, 초파리, 자포동물, 극피동물, 선충류 등)로부터의 세포, 척추 동물(예컨대, 어류, 양서류, 파충류, 새, 포유동물)로부터의 세포, 포유동물(예컨대, 돼지, 소, 염소, 양, 설치류, 래트, 마우스, 비-인간 영장류, 인간 등)로부터의 세포 등을 포함한다. 때때로 세포는 천연 유기체에서 유래하지 않는다(예컨대, 세포는 합성으로 만들어질 수 있으며 때때로 인공 세포라고도 함). 일부 실시양태에서, 세포는 체세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 줄기 세포 또는 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 중간엽 줄기 또는 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 조혈 줄기 세포 또는 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 근육 세포, 피부 세포, 혈액 세포 또는 면역 세포이다. 세포의 다른 비제한적인 예는 림프 세포, 예컨대 B 세포, T 세포(세포독성 T 세포, 자연 살해 T 세포, 조절 T 세포, T 헬퍼 세포), 자연 살해 세포, 시토카인 유도된 살해(CIK) 세포; 골수 세포, 예컨대 과립구(호염기성 과립구, 호산성 과립구, 호중성 과립구/과분절형 호중구), 단핵구/대식세포, 적혈구(망상적혈구), 비만세포, 혈소판/거핵구, 수지상 세포; 갑상선(갑상선 상피 세포, 소포곁 세포), 부갑상선(부갑상선 수석 세포, 옥시필 세포), 부신(크로마핀 세포), 송과체(송과체세포) 세포를 포함하는 내분비계로부터의 세포; 신경교 세포(성상교세포, 소교세포), 거대세포 신경분비 세포, 성상 세포, 보에처 세포 및 뇌하수체(생식선 자극 세포, 부신 피질 자극 세포, 갑상선 자극 세포, 성장 자극 세포, 프로락틴 생성 세포)를 포함하는 신경계 세포; 폐세포(제I형 폐세포, 제II형 폐세포), 클라라 세포, 배상 세포, 먼지 세포를 포함하는 호흡기계 세포; 심근세포, 혈관주위세포를 포함하는 순환계 세포; 위(위 주요 세포, 벽 세포), 배상 세포, 파네스 세포, G 세포, D 세포, ECL 세포, I 세포, K 세포, S 세포를 포함하는 소화계 세포; 장크롬친화세포, APUD 세포, 간(간세포, 쿠퍼 세포), 연골/뼈/근육을 포함하는 장내분비 세포; 조골세포, 골세포, 파골세포, 치아(시멘트모세포, 에나멜모세포)를 포함하는 뼈 세포; 연골모세포, 연골세포를 포함하는 연골 세포; 트리코사이트, 각질세포, 멜라닌세포(모반 세포)를 포함하는 피부 세포; 근육세포를 포함한 근육 세포; 족세포, 사구체옆 세포, 사구체내 혈관사이 세포/사구체외 혈관사이 세포, 신장 근위세뇨관 브러시 경계 세포, 치밀반 세포를 포함하는 비뇨기계 세포; 정자, 세르톨리 세포, 레이디히 세포, 난자를 포함하는 생식계 세포; 및 지방세포, 섬유모세포, 힘줄 세포, 표피 각질세포(분화 표피세포), 표피 기저 세포(줄기 세포), 손톱 및 발톱의 각질세포, 손발톱 바닥 기저 세포(줄기 세포), 수질 모간 세포, 피질 모간 세포, 큐티클 모간세포, 큐티클 모근초 세포, 헉슬리층 모근초 세포, 헨레층 모근초 세포, 외부 모근초 세포, 모발 기질 세포(줄기 세포), 습식 중층 장벽 상피 세포, 각막, 혀, 구강, 식도, 항문관, 원위 요도 및 질의 중층 편평 상피의 표면 상피 세포, 각막, 혀, 구강, 식도, 항문관, 원위 요도 및 질 상피의 기저 세포(줄기 세포), 요로 상피 세포(방광 및 요로관을 라이닝), 외분비 분비 상피 세포, 침샘 점액 세포(다당류 풍부 분비), 침샘 장액 세포(당단백질 효소 풍부 분비), 혀의 폰 에브너선 세포(미뢰 세척), 유선 세포(우유 분비), 눈물샘 세포(눈물 분비), 귀 귀지선 세포(왁스 분비), 에크린 한선 다크 세포(당단백질 분비), 에크린 한선 투명 세포(소분자 분비). 아포크린 한선 세포(냄새 분비, 성호르몬 민감성), 눈꺼풀의 몰샘 세포(특수화된 한선), 피지선 세포(지질 풍부 피지 분비), 코의 보우만샘 세포(후각 상피 세척), 십이지장의 브루너샘 세포(효소 및 알칼리성 점액), 정낭 세포(정자가 헤엄치기 위한 프룩토스를 포함한 정액 성분 분비), 전립선 세포(정액 성분 분비), 요도구선 세포(점액 분비), 바르톨린선 세포(질 윤활제 분비), 리트레 세포의 선(점액 분비), 자궁 내막 세포(탄수화물 분비), 호흡기 및 소화관의 고립 배상 세포(점액 분비), 위 내층 점액 세포(점액 분비), 위선 효소원 세포(펩시노겐 분비), 위선 산분비 세포(염산 분비), 췌장 세엽 세포(비카르보네이트 및 소화 효소 분비), 소장의 파네드 세포(리소자임 분비), 폐의 유형 II 폐세포(계면활성제 분비), 폐의 클라라 세포, 호르몬 분비 세포, 뇌하수체 전엽 세포, 성장 자극 세포, 프로락틴 생성 세포, 갑상선 자극 세포, 생신선 자극 세포, 부신 피질 자극 세포, 뇌하수체 중엽 세포, 거대세포 신경분비 세포, 장 및 호흡기 세포, 갑상선 세포, 갑상선 상피 세포, 소포곁 세포, 부갑상선 세포, 부갑상선 주요 세포, 옥시필 세포, 부신 세포, 크로마핀 세포, 고환의 레이 디그 세포, 난소 난포의 내포막 세포, 파열된 난포의 황체 세포, 과립막 황체 세포, 난포막 황체 세포, 사구체옆 세포(레닌 분비), 신장의 밀집반 세포, 대사 및 저장 세포, 장벽 기능 세포(폐, 장, 외분비선 및 비뇨생식관), 신장, 유형 I 폐포세포(폐의 내층 공기 공간), 췌관 세포(중심선방 세포), 비횡문관 세포(땀샘, 타액선, 유선 등의 세포), 관 세포(정낭, 전립선 등의 세포), 폐쇄된 내부 체강을 라이닝하는 상피 세포, 추진 기능을 갖는 섬모 세포, 세포외 기질 분비 세포, 수축 세포; 골격근 세포, 줄기 세포, 심장 근육 세포, 혈액 및 면역계 세포, 적혈구(erythrocyte)(적혈구(red blood cell)), 거핵구(혈소판 전구체), 단핵구, 결합 조직 대식세포(다양한 유형), 표피 랑게르한스 세포, 파골세포(뼈 내), 수지상 세포(림프 조직 내), 소교 세포(중추 신경계 내), 호중성 과립구, 호산성 과립구, 호염기성 과립구, 비만 세포, 헬퍼 T 세포, 억제인자 T 세포, 세포독성 T 세포, 자연 살해 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포, 망상적혈구, 줄기 세포 및 혈액 및 면역계에 대한 수임된 전구세포(다양한 유형), 만능 줄기 세포, 전분화능 줄기 세포, 유도된 만능 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 감각 변환기 세포, 자율 뉴런 세포, 감각 기관 및 말초 뉴런 지지 세포, 중추 신경계 뉴런 및 교세포, 렌즈 세포, 색소 세포, 멜라닌 세포, 망막 색소 상피 세포, 생식 세포, 난원세포/난모세포, 정자세포, 정모세포, 정원 세포(정모세포에 대한 줄기 세포), 정자, 간호사 세포, 난소 난포 세포, 세르톨리 세포(고환 내), 흉선 상피 세포, 간질 세포 및 간질 신장 세포를 포함하는 기타 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포는 진핵 세포이다. 진핵 세포의 비제한적인 예는 포유류(예컨대, 설치류, 비-인간 영장류 또는 인간), 비-포유류 동물(예컨대, 어류, 새, 파충류 또는 양서류), 무척추 동물, 곤충, 곰팡이 또는 식물 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)와 같은 효모 세포이다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 포유동물, 조류, 식물 또는 곤충 세포와 같은 고등 진핵생물이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 일차 세포이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 면역 세포(예컨대, 림프구(예컨대, T 세포, B 세포), 대식세포, 자연 살해 세포, 호중구, 비만 세포, 호염기구, 수지상 세포, 단핵구, 골수 유래된 억제인자 세포, 호산구)이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 식세포 또는 백혈구이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 줄기 세포(예컨대, 성체 줄기 세포(예컨대, 조혈 줄기 세포, 유방 줄기 세포, 장 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 후각 성체 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포, 고환 세포), 배아 줄기 세포, 유도성 만능 줄기 세포(iPS))이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 세포주로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 현탁 세포이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 부착 세포이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 종양유전자의 발현에 의해 불멸화된 세포이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT) 또는 임의의 종양유전자의 발현에 의해 불멸화된다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 유인원 바이러스 40(SV40)과 같은 바이러스 유전자의 발현에 의해 불멸화된다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 환자 또는 대상체 유래된 세포(예컨대, 자가 환자 유래된 세포 또는 동종이계 환자 유래된 세포)이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 유핵 세포를 본원에 기재된 임의의 제핵 기술을 이용하여 제핵 전에 벡터(예컨대, 바이러스 벡터(예컨대, 레트로바이러스 벡터(예컨대, 렌티바이러스 벡터)), 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터, 수포성 바이러스 벡터(예컨대, 수포성 구내염 바이러스(VSV) 벡터), 또는 하이브리드 바이러스 벡터), 플라스미드)로 형질감염된다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 대상체의 자가 세포로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 대상체와 동종이계인 세포로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 면역 세포로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 자연 살해(NK) 세포, 호중구, 대식세포, 림프구, 섬유모세포, 성체 줄기 세포(예컨대, 조혈 줄기 세포, 유방 줄기 세포, 장 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 중간엽 간질 세포, 내피 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 후각 성체 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포, 피부 줄기 세포 또는 고환 세포), 비만 세포, 호염기구, 호산구, 내피 세포, 내피 세포 전구 세포, 또는 유도성 만능 줄기 세포로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 모 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 혈소판 세포이다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 내피 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 내피 전구 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 혈소판 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 내피 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 내피 전구 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 보체 수용체 1(CR1)을 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 CD44를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 VLA-4를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 BCAM을 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 ICAM을 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 콜라겐에 대한 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 트롬보포이에틴에 대한 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 콜라겐에 대한 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 폰 빌레브란트 인자(VWF)에 대한 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 피브리노겐에 대한 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 GP1b-IX-V 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 GPIIb/IIIa 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 프로스타노이드 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 퓨린성 수용체를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 트롬복산 수용체를 발현하지 않는다.
일부 실시양태에서, 모 세포는 치료적 사용을 위해 제핵되고 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 본원에 기재된 유핵 세포 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 성체 줄기 세포이다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 중간엽 간질 세포(MSC)이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 유도성 만능 줄기 세포(iPSC)로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 혈소판 세포이다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 내피 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 내피 전구 세포가 아니다. 모 세포는 시토칼라신으로 처리되어 피질 액틴 세포골격을 부드럽게 할 수 있다. 이어서, 피콜(Ficoll) 구배의 고속 원심분리에 의해 세포체로부터 핵을 물리적으로 추출하여 제핵 세포를 생성할 수 있다. 제핵 세포 및 온전한 유핵 세포는 피콜 구배에서 상이한 층으로 침전되기 때문에 제핵 세포는 치료 목적 또는 다른 세포(유핵 또는 제핵)와의 융합을 위해 쉽게 단리 및 제조될 수 있다. 제핵 과정은 수천만 개의 세포를 처리할 수 있도록 임상적으로 확장 가능하다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 다양한 질환을 치료하기 위해 임상적으로 관련된 카고/페이로드를 전달하기 위한 질환 귀소 비히클로 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포는 터널링 나노튜브(TNT) 또는 막 나노튜브를 형성하기 위해 하나 이상의 소기관 또는 세포골격을 함유한다. 본 개시내용의 발명자들은 세포의 핵을 제거하는 것이 일부 경우에서 세포 내 TNT를 증가시켜 치료적 이점을 제공할 수 있다는 것을 발견하였다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포의 TNT 증가는 제핵되지 않은 다른 동일한 세포에 의한 TNT 형성과 비교하여 TNT 형성의 증가된 수를 나타내는 제핵 세포에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포의 TNT 증가는 제핵되지 않은 다른 동일한 세포에 의한 TNT 형성의 길이와 비교하여 TNT 형성의 증가된 길이를 나타내는 제핵 세포에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포의 TNT 증가는 제핵되지 않은 다른 동일한 세포에 의한 TNT 형성의 직경과 비교하여 TNT 형성의 증가된 직경을 나타내는 제핵 세포에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 터널링 나노튜브는 본원에 기재된 적어도 하나의 외인성 작용제를 표적 세포에 전달한다. 일부 실시양태에서, 증가된 TNT 형성, 증가된 TNT 길이, 또는 증가된 TNT 직경은 제핵 세포에 의한 적어도 하나의 외인성 작용제를 표적 세포로 전달하는 효능을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 외인성 작용제는 치료제이다. 일부 실시양태에서, 외인성 작용제는 혈관계를 정상화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 터널링 나노튜브는 제핵 세포의 원형질막으로부터 연장되는 돌출부이며, 터널링 나노튜브는 약 1 μm 내지 약 1000 μm의 길이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 터널링 나노튜브는 약 0.1 nm 내지 약 10.0 μm의 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 터널링 나노튜브는 액틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 터널링 나노튜브는 액틴 및 미세소관을 모두 포함한다. 일부 실시양태에서, 터널링 나노튜브는 제핵 세포의 세포질 내용물을 포함한다. 예컨대, 터널링 나노튜브는 소포, 소기관 또는 본원에 기재된 적어도 하나의 외인성 작용제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 터널링 나노튜브는 표적 세포와 접촉함으로써 적어도 하나의 외인성 작용제를 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 터널링 나노튜브는 제핵 세포와 표적 세포 사이에 유체 연통을 형성함으로써 표적 세포에 적어도 하나의 외인성 작용제를 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포로부터 표적 세포로 적어도 하나의 외인성 작용제의 전달 시, 표적 세포는 다른 비-표적 세포와 추가적인 터널링 나노튜브를 형성할 수 있다. 이러한 시나리오(방관자 효과와 유사)에서, 표적 세포는 적어도 하나의 외인성 작용제 및 이의 효과를 다른 비-표적 세포에 전달할 수 있으며, 이에 따라 제핵 세포의 치료 효과를 다른 비-표적 세포에 전파할 수 있다.
모 세포의 제핵 후, 본원에 기재된 제핵 세포는 모 세포에 대해 내인성인 하나 이상의 세포내 소기관을 보유한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 세포내 소기관이 모두 보유된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 세포내 소기관 전체보다 적은 수가 보유된다. 일부 실시양태에서, 단백질 합성 및 분비에 관여하는 골지체 및/또는 소포체가 보유된다. 하나 이상의 세포내 소기관의 보유는 적어도 부분적으로 제핵 세포가 핵의 부재 하에서 본원에 개시된 생체분자(예컨대, 단일 도메인 항체 또는 이의 일부, 표적화 모이어티, 면역 회피 모이어티 등)를 합성하거나 방출할 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 TNT 형성을 위한 필라멘트 또는 세관과 같은 세포골격을 보유한다.
제핵 세포는 이의 유핵 대응물(예컨대, 유핵 모 세포)보다 작을 수 있으며, 이러한 이유로 혈관계 및 조직 실질의 작은 구멍을 통해 더 잘 이동할 수 있다. 또한, 크고 조밀한 핵을 제거하면 주요 물리적 장벽이 완화되어 세포가 혈관 및 조직 실질의 작은 구멍을 통해 자유롭게 이동할 수 있다. 따라서, 제핵 세포는 신체 내 생체분포 및 표적 조직으로의 이동이 향상되었다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 적어도 1 μm의 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 직경이 1 μm 초과이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 직경이 1-100 μm(예컨대, 1- 90 μm, 1-80 μm, 1-70 μm, 1-60 μm, 1-50 μm, 1-40 μm, 1-30 μm, 1-20 μm, 1-10 μm, 1-5 μm, 5- 90 μm, 5-80 μm, 5-70 μm, 5-60 μm, 5-50 μm, 5-40 μm, 5-30 μm, 5-20 μm, 5-10 μm, 10-90 μm, 10-80 μm, 10-70 μm, 10-60 μm, 10-50 μm, 10-40 μm, 10-30 μm, 10-20 μm, 10-15 μm 15-90 μm, 15-80 μm, 15-70 μm, 15-60 μm, 15-50 μm, 15-40 μm, 15-30 μm, 15-20 μm)이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 직경이 10-30 μm이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포의 직경은 5-25 μm(예컨대, 5-20 μm, 5-15 μm, 5-10 μm, 10-25 μm, 10-20 μm, 10-15 μm, 15- 25 μm, 15-20 μm, 또는 20-25 μm)이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 약 8 μm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 일부 제핵 세포는 유리하게는 표적 부위로의 더 나은 귀소 또는 전달을 허용할 만큼 충분히 작을 수 있다. 예컨대, 본원에 기재된 제핵 세포는 모 세포와 같은 대부분의 세포가 통과할 수 없는 좁은 폐 조직 또는 폐포관 또는 미세모세혈관과 같은 폐 구조의 통로를 통과할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포는 생존 가능하고, 다른 세포 유형으로 분화하지 않고, 생체활성 분자를 분비하고, 약 5일 이하 동안 물리적으로 이동/귀소할 수 있고, 특정 치료 기능을 수행하기 위해 생체외에서 광범위하게 제핵될 수 있고, 천연 또는 제핵된 원하는 생성물을 전달하기 위해 동일하거나 다른 세포 유형에 융합될 수 있기 때문에 상당한 치료 가치를 갖는다. 따라서, 제핵 세포는 유전자, 바이러스, 박테리아, mRNA, shRNA, siRNA, 폴리펩티드(항체 및 항원 결합 단편 포함), 플라스미드, 유전자 편집 시스템, 또는 나노입자를 포함하여 치료적으로 중요한 생체분자 및 질환 표적화 카고를 전달하는 세포 비히클로서 넓은 활용도를 갖는다. 본 개시내용은 인간에게 특정 질환 퇴치 및 건강 증진 카고를 전달하기 위해 유전적으로 제핵될 수 있는 안전하고(예컨대, 원치 않는 DNA가 대상체에게 전달되지 않음) 제어 가능한(예컨대, 세포 사멸이 3-4일 내에 발생함) 세포 기반 캐리어의 생성을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여 후 약 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간, 또는 5일 이상 동안 생존 가능한 상태로 유지되고 이동하거나 귀소하는 기능을 보유한다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포는 외인성 DNA 분자, 외인성 RNA 분자, 외인성 단백질, 또는 외인성 단백질, 유전자 편집 시스템 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 외인성 DNA 분자는 단일 가닥 DNA, 이중 가닥 DNA, 올리고뉴클레오티드, 플라스미드, 박테리아 DNA 분자, DNA 바이러스, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 외인성 RNA 분자는 메신저 RNA(mRNA), 작은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), RNA 바이러스 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단백질은 시토카인, 성장 인자, 호르몬, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 효소, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 항체는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 모 세포(예컨대, 유핵 세포)는 제핵 전에(예컨대, 핵 제거 전) 유전적으로 제핵된다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 제핵 후(예컨대, 핵 제거 후) 유전적으로 제핵된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제핵 세포는 막횡단 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 본원에 기재된 치료제, 또는 이들의 조합과 융합되거나 복합체를 형성하도록 유전적으로 변형된다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 본원에 기재된 치료제, 또는 이들의 조합에 융합되도록 유전적으로 변형된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 면역 회피 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 회피는 CD47, PD-L1, HLA-E, HLA-G, 이들의 단편, 또는 이들의 조합과 같은 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 제핵 세포를 포함하는 조성물은 냉동보존되거나(예컨대, 제핵 세포 또는 제핵 세포를 포함하는 조성물을 동결 온도에서 저장) 냉동동면될 수 있다(예컨대, 제핵 세포 또는 제핵 세포를 포함하는 조성물을 주변 온도와 동결 온도 사이의 온도에서 저장). 냉동보존 또는 냉동동면 기간은 약 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 또는 더 긴 기간 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동일한 기간의 냉동보존 또는 냉동동면 후 비교 가능한 세포(예컨대, 냉동보존되거나 냉동동면되지 않은 본원에 기재된 모 세포 또는 제핵 세포)와 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 유사한 냉동보존 또는 냉동동면 후의 생존능을 나타낸다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 생존능은 비교 가능한 세포와 비교하여 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 감소된다. 또 다른 예에서, 일부 실시양태에서, 생존능은 비교 가능한 세포와 비교하여 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 증가된다. 이와 관련하여 생존능은 본원에 기재된 바와 같이 트리판 블루 염료 배제에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 트립판 블루 염료 배제는 (a) 현탁액에서 핵이 없는 복수의 세포의 분취량을 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하고; (b) 무혈청 배지에 세포 펠렛을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하고; (c) 트립판 블루 염료 1부와 무혈청 세포 현탁액 1부를 혼합하고; (d) (c)의 3-5분 이내에 핵이 없는 복수의 세포를 계수함으로써 수행되며, 핵이 없는 복수의 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않으며, 이는 생존력을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 생존능은 아넥신-V 세포 표면 염색을 이용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 생존능은 외인성 폴리펩티드의 발현에 의해 측정된다. 예컨대, 제핵 세포의 생존능은 제핵 세포에 의해 발현되는 외인성 항체 또는 단일 도메인 항체의 발현에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생존능은 CD105, CD90, CD45, CXCR4, PSGL-1 또는 CCR2와 같은 본원에 기재된 세포 표면 마커 중 어느 하나의 세포 표면 마커의 발현에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 생존능은 제핵 세포의 세포 활성에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기재된 화학감지 또는 케모카인 귀소 활성에 의해 결정되는 바와 같이 제핵 세포의 귀소 능력에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 제핵 세포를 포함하는 조성물은 동결건조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동결건조로부터 재구성된 후 비교 가능한 세포(예컨대, 동결건조되지 않은 본원에 기재된 모 세포 또는 제핵 세포)와 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 유사한 생존능을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 제핵 세포를 포함하는 조성물은 탈수될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동결건조로부터 재수화된 후 비교 가능한 세포(예컨대, 재수화되지 않은 본원에 기재된 모 세포 또는 제핵 세포)와 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 유사한의 생존능을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 제핵 세포를 포함하는 조성물은 4℃에서 약 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 또는 더 긴 기간 이상 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 실온에서 약 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 또는 더 긴 기간 이상 동안 실온에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 또는 더 긴 기간 이상 동안 37℃에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 제핵 세포를 포함하는 조성물은 본원에 기재된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된 후 생존 가능한 상태로 남아 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포 또는 제핵 세포를 포함하는 조성물은 대상체에게 투여된 후 약 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 또는 더 긴 기간 이상 동안 생존 가능한 상태로 남아 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포는 본원에 기재된 제핵 세포에 의한 치료가 필요한 대상체에 대해 자가인 모 세포로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 본원에 기재된 제핵 세포에 의한 치료가 필요한 대상체에 대해 동종이계인 모 세포로부터 수득될 수 있다.
막횡단 모이어티
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 막횡단 모이어티를 포함하는 제핵 세포를 포함하는 세포 또는 조성물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 세포는 예컨대 본원에 개시된 제핵 방법으로 제핵된다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 본원에 개시된 치료제, 또는 이들의 조합과 같은 폴리펩티드에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 공유 결합에 의해 커플링된다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 본원에 개시된 치료제, 또는 이들의 조합을 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 막횡단 모이어티에 복합체화된다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 전장 단백질 또는 이의 변이체 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 제핵 세포를 수득하기 위해 제핵되는 모 세포에 대해 내인성이다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 모 세포 또는 제핵 세포에 대한 외인성 막횡단 모이어티일 수 있다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 단일 막횡단 α-나선(바이토픽(bitopic) 막 단백질을 포함한다. 막횡단 모이어티는 폴리토픽(polytopic) 막횡단 α-나선형 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 폴리토픽 막횡단 β-시트 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 유형 I, II, III 또는 IV 막횡단 단백질을 포함한다. 막횡단 단백질의 비제한적인 예는 CD4, CD14, 글리코포린 α(GPA), 또는 인테그린의 임의의 조합이 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 막횡단 모이어티는 변형을 통해 외인성 폴리펩티드에 추가된다. 예컨대, 외인성 폴리펩티드를 본원에 기재된 제핵 세포의 세포막에 삽입하기 위해 막횡단 모이어티가 외인성 폴리펩티드의 N 또는 C-말단에 추가될 수 있다. 막횡단 모이어티를 추가하기 위해 외인성 폴리펩티드에 수행되는 변형의 비제한적인 예는 앵커 분자를 추가하는 것을 포함할 수 있다. 앵커 분자는 세포막에 삽입되어 남아 있을 수 있는 임의의 분자(예컨대, 당지질)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 앵커 분자는 글리코실포스파티딜이노시톨, 파르네실, 팔미테이트, 미리스테이트, 또는 이들의 조합을 포함한다.
표적화 모이어티
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 세포가 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 세포는, 예컨대 본원에 개시된 제핵 방법으로 제핵된다. 본원에 기재된 표적화 모이어티는 제핵 세포를 대상체에게 전달(예컨대, 전신 전달)한 후 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경(예컨대, 조직)으로 제핵 세포를 안내하도록 설계된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 제핵 세포의 표면에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 본원에 기재된 막횡단 모이어티와 복합체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 제핵 세포에 의해 분비된다. 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 2배, 5배, 10배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 5,000배, 또는 10,000배 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 2배 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 5배 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 10배 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 20배 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 50배 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 5% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 10% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 20% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 30% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 40% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 50% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 60% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 70% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 80% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 90% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티를 포함하는 제핵 세포는 표적화 모이어티가 결여된 비교 가능한 제핵 세포의 국소화와 비교하여 적어도 100% 증가로 대상체의 표적 세포 또는 표적 환경에 국소화된다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 본원에 기재된 바이오마커를 표적화하기 위한 외인성 항체 또는 외인성 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 케모카인 신호전달에 관여하는 케모카인 수용체 또는 케모카인 리간드, 또는 이의 일부를 표적화하기 위한 외인성 항체 또는 외인성 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 항체는 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 표적 세포 또는 미세환경에 의해 발현되거나 이와 관련된 바이오마커를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 표적 세포에 의해 방출될 수 있다. 바이오마커는 질환 또는 병태의 존재를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 질환 또는 병태와 관련된 표적 세포 또는 미세환경에 반응하는 면역 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 에피토프 또는 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 에피토프를 포함하는 바이오마커는 치료 특성을 부여하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예컨대, 치료제)과 상이한 항체에 결합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 폐 세포 또는 폐암 세포에 의해 발현되거나 방출되는 바이오마커를 표적화한다. 암 세포 바이오마커의 비제한적 예는 탄산 안히드라제 9(CA9), 탄산 안히드라제 12(CA12), 기타-큐슈 폐암 항원 1(CXorf61), 데스모글레인 3(DSG3), FAT 비정형 카드헤린 2(FAT2), G-단백질 커플링된 수용체 87(GPR87), 키스펩틴 수용체(KISS1R), LY6/PLAUR 도메인 함유 3(LYPD3), 용질 캐리어 패밀리 7 구성원 11(SLC7A11), 막횡단 세린 프로테아제 4(TMPRSS4), 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 미드카인(MDK), 분비된 인단백질 1(OPN), 기질 메탈로펩티다제 2(MMP2), TIMP 메탈로펩티다제 억제제 1(TIMP1), 암배아 항원(CEA), 케라틴 19(CYFRA 21-1), SCC, 진행된 글리코실화 최종 생성물 특이적 수용체(AGER), 지방생성 조절 인자(C10orf116), 아두신 2(ADD2), 페리악신(PRX), 라미닌 서브유닛 베타 3(LAMB3), 시네민(SYNM), 스펙트린 알파, 에리트로사이틱 1(SPTA1), 안키린 1(ANK1), 헤모글로빈 서브유닛 엡실론 1(HBE1), 헤모글로빈 서브유닛 감마 1(HBG1), 탄산 안히드라제 1(CA1), 테나신 XB(TNXB), 멀티머린 2(MMRN2), 헤모글로빈 서브유닛 알파 1(HBA1), 카베올린 1(CAV1), 헤모글로빈 서브유닛 베타(HBB), 콜라겐 VI형 알파 6 쇄(COL6A6), 염색체 1 오픈 리딩 프레임 198(C1orf198), 클로라이드 세포내 채널 2(CLIC2), 혈청 박탈 반응 단백질(SDPR), EH 도메인 함유 2(EHD2), 아포지단백질 A2(APOA2), NADH:유비퀴논 산화환원효소 서브유닛 B7(NDUFB7), 단백질 키나제 C 델타 결합 단백질(PRKCDBP), 라미닌 서브유닛 알파 3(LAMA3), EvC 섬모 복합체 서브유닛 2(LBN), 액틴 유사 단백질(ACT), 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 3(IGFBP3), 프로스타글란딘 D2 신타제(L-PGDS), 하플리스(hapless)(HAP), 간세포 성장 인자(HGF), 진핵 번역 개시 인자 4 감마 2(AAG1/2), 클러스터린(CLU), 칼레티쿨린(SSA), tRNA 억제인자 안티코돈 2-1(TTA), 아포지단백질 A4(APOA4), 피브리노겐 알파 쇄(FIBA), 혈청 아밀로이드 A 클러스터(SAA), 세룰로플라스민(CP), 합토글로빈(HP), 트랜스티레틴(TTR), 케라틴 2(KRT2A), 용질 캐리어 패밀리 1(GLT1B), 카세인 키나제 1(CK1), 세린/트레오닌 키나제 1(AKT), MBL2(만노스 결합 렉틴 2), 피브리노겐 알파 쇄(FGA), 젤솔린(GSN), 피콜린 3(FCN3), 카르노신 디펩티다제 1(CNDP1), 칼시토닌 관련 폴리펩티드 알파(CALCA), 카르바모일-포스페이트 신타제 1(CPS1), 크로모그라닌 B(CHGB), 인볼루크린(IVL), 전방 구배 2, 단백질 디술파이드 이소머라제 패밀리 구성원(AGR2), 핵 자가항원성 정자 단백질(NASP), 포스포프룩토키나제, 혈소판(PFKP), 트롬보스폰딘 2(THBS2), 티오레독신 도메인 함유 17(TXNDC17), 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 1형(PCSK1), 세포 레티노산 결합 단백질 2(CRABP2), 아실-CoA 결합 도메인 함유 3(ACBD3), 데스모글레인 2(DSG2), LPS 반응성 베이지 유자 앵커 단백질(LRBA), 세린/트레오닌 키나제 수용체 관련 단백질(STRAP), VGF 신경 성장 인자 유도 가능(VGF), NOP2 핵소체 단백질(NOP2), 리포칼린 2(LCN2), 크레아틴 키나제, 미토콘드리아 1B(CKMT1B), 알도-케토 리덕타제 패밀리 1 구성원 B10(AKR1B10), 카르복시펩티다제 D(CPD), 프로테아좀 활성화제 서브유닛 3(PSME3), 빌린 1(VIL1), 세르핀 패밀리 B 구성원 5(SERPINB5), 리보솜 단백질 L5(RPL5), 플라코필린 1(PKP1), 리보솜 단백질 L10(RPL10), 알도-케토 리덕타제 패밀리 1 구성원 B10(AKR1B10), 알도-케토 리덕타제 패밀리 1 구성원 C1(AKR1C1), 증식 세포 핵 항원(PCNA), 리보솜 단백질 S2(RPS2), 알도-케토 리덕타제 패밀리 1 구성원 C3(AKR1C3), 아실-CoA 결합 도메인 3(ACBD3), 비시닌 유사 1(VSNL1), 아데노실호모시스테이나제(AHCY), 간질 상호작용 분자 1(STIM1 또는 IMMP10), p21(RAC1) 활성화된 키나제 2(PAK2), 인볼루크린(IVL), 이소류신-tRNA 신테타제(IARS), 프로테아좀 26S 서브유닛 유비퀴틴 수용체, 비-ATPase 2(PSMD2), 구아닐레이트 결합 단백질 5(GBP5), 미니염색체 유지 복합체 성분 6(MCM6), N-myc 하류 조절된 1(NDRG1), NOP58 리보핵단백질(NOP58), S100 칼슘 결합 단백질 A2(S100A2), 뉴레굴린 1(NRG1-2), 카르노신 디펩티다제 1(CNDP1), 유비퀴틴 교차 반응 단백질(UCRP), 세르베루스(CER), 플라스미노겐 활성화제, 우로키나제(UPA 또는 PLAU), 기질 메탈로펩티다제 14(MT1-MMP), 스트라티핀(SFN), 트랜스페린(TF), 알부민(ALB), S100 칼슘 결합 단백질 A9(S100A9), 스타트민 1(STMN), 에놀라제(ENO), 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 7(IGFBP7), 기질 메탈로펩티다제 14(MMP14), 트롬보스폰딘 1(THBS1) 및 트롬보스폰딘 2(THBS2)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 전이된 암 세포에 의해 발현되거나 방출되는 바이오마커를 표적화한다. 예컨대, 암 세포는 한 조직으로부터 발생하여 이후 상이한 위치로 전이될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전이된 암 세포는 본원에 기재된 암 바이오마커의 비제한적인 예를 발현한다. 일부 실시양태에서, 전이된 암 세포는 흑색종 관련 항원(MAGE-A3), 막 관련 당단백질(MUC-1), 당단백질-상피 세포 부착 분자(EpCAM), KRAS 원암유전자(KRAS), 역형성 림프종 키나제(ALK), 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4), 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1), 표피 성장 인자(EGF), 세린 프로테아제 이스터(EA), 텔로머라제 역전사효소(TERT), PRAME 핵 수용체 전사 조절인자(PRAME), 수용체 티로신 단백질 키나제 erbB-2(HER), 또는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 암배아 항원(CEA), MAGE-A1, MAGE-A4, 서바이빈, 전립선 1의 6개의 막횡단 상피 항원(STEAP1), SRY(성 결정 영역 Y)-박스 2(SOX2), 또는 암/고환 항원 1(CTAG1B)을 포함하는 암 바이오마커를 발현한다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 내피 세포에 의해 발현되거나 방출되는 바이오마커를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 내피 세포는 혈관 세포이다. 일부 실시양태에서, 내피 세포는 림프관 세포이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 혈관 세포에 의해 발현되거나 방출된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 림프관 세포에 의해 발현되거나 방출된다. 내피 세포 바이오마커의 비제한적인 예는 안지오텐신 I 전환 효소(ACE 또는 CD143), C1qR1/CD93, VE-카드헤린, CC 케모카인 수용체 D6, CD31/PECAM-1, CD34, CD36/SR-B3, CD151, CD160, CD300g/네프뮤신, CL-K1/COLEC11, CL-P1/COLEC12, 응고 인자 III/조직 인자, DC-SIGNR/CD299, DCBLD2/ESDN, ECSCR, EMMPRIN/CD147, 엔도글린/CD105, 엔도뮤신, 엔도시알린/CD248, EPCR, 에리스로포이에틴 R, 내피 세포 부착 분자(ESAM), 지방산 결합 단백질 5(FABP5 또는 E-FABP), 지방산 결합 단백질 6(FABP6), ICAM-1/CD54, ICAM-2/CD102, IL-1 RI, IL-13 R 알파 1, 인테그린 알파 4/CD49d, 인테그린 알파 4 베타 1, 인테그린 알파 4 베타 7/LPAM-1, 인테그린 베타 2/CD18, 크루펠 유사 인자 4(KLF4), 림프관 내피 히알루로난 수용체 1(LYVE-1), MCAM/CD146, 넥틴-2/CD112, PD-ECGF/티미딘 포스포릴라제, 포도칼릭신, 포도플라닌, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1P1 또는 EDG-1), 스핑고신-1-포스페이트 수용체 2(S1P2 또는 EDG-5), 스핑고신-1-포스페이트 수용체 3(S1P3 또는 EDG-3), 스핑고신-1-포스페이트 수용체 4(S1P4 또는 EDG-6), 스핑고신-1-포스페이트 수용체 5(S1P5 또는 EDG- 8) E-셀렉틴/CD62E, P-셀렉틴/CD62P, SLAM/CD150, 스타빌린-1, 스타빌린-2, 플렉신 도메인 함유 1(TEM7 또는 PLXDC1), ANTXR 세포 부착 분자 1(TEM8 또는 ANTXR1), 트롬보모듈린/BDCA-3, 트롬보스폰딘 1형 도메인 함유 1(THSD1), 트롬보스폰딘 1형 도메인 함유 7A(THSD7A), TEK 수용체 티로신 키나제(Tie-2), TNF RI/TNFRSF1A, TNF RII/TNFRSF1B, TRA-1-85/CD147, TRAIL R2/TNFRSF10B, TRAILR1/TNFRSF10A, VCAM-1/CD106, VE-Statin, VEGFR1/Flt-1, VEGFR2/KDR/Flk-1, VEGFR3/Flt-4, G-패치 및 FHA 도메인을 갖는 혈관신생 인자 1(VG5Q), 또는 폰 빌레브란트 인자(vWF-A2)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는, 예컨대 SDF-1α/CXCR4, CCL2/CCR2와 같은 케모카인 신호전달에 관여하는 케모카인 수용체 또는 케모카인 리간드, 또는 이의 일부, 또는 예컨대 PSGL-1과 같은 부착 분자를 포함한다. 본원에 나타난 바와 같이, 제핵 세포는 기능성 CXCR4, CCR2 뿐만 아니라 글리코실화된 PSGL-1을 발현하도록 제핵될 수 있으며, 이는 제핵 세포의 특이적 표적화를 크게 촉진할 수 있다. 일부 실시양태에서, CXCR4, CCR2 또는 PSGL-1과 같은 표적화 모이어티는 제핵 세포의 표면에서 발현될 수 있다. 표적화 모이어티로서 제핵 세포의 세포 표면에서 발현될 수 있는 세포 표면 단백질의 비제한적인 예는 CXCR4, CCR2, CCR1, CCR5, CXCR7, CXCR2, 및 CXCR1과 같은 케모카인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 표적화 모이어티를 분비하기 위해 제핵될 수 있거나 세포외 기질, 예컨대 SDF1α 또는 CCL2에 테더링된다. 제핵 세포에 의해 분비될 수 있는 표적화 모이어티의 비제한적 예는 SDF1α, CCL2, CCL3, CCL5, CCL8, CCL1, CXCL9, CXCL10, CCL11 및 CXCL12를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 세포-기질 수용체를 포함하고, 세포-세포 부착 분자는 인테그린, 카드헤린, 당단백질 및 헤파린 술페이트 프로테오글리칸을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포는 (예컨대, 조작에 의해 또는 이들이 수득된 세포로부터) 대상체 면역계의 회피를 돕는 표면 마커를 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 CD47, PD-L1, HLA-E, HLA-G, 이들의 단편, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 특정 이론에 구애됨이 없이, CD47, PD-L1, HLA-E, HLA-G, 이들의 단편 또는 이들의 조합은 제핵 세포가 대식세포에 의해 포식되는 것을 방지하는 데 도움이 되는 것으로 여겨진다. 세포-기질 수용체 및 세포-세포 부착 분자의 비제한적인 예는 인테그린, 카드헤린, 당단백질 또는 헤파린 술페이트 프로테오글리칸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포-기질 수용체 또는 세포-세포 부착 분자는 PD-L1, HLA-E 또는 HLA-G를 포함한다. 치료 분자의 비제한적인 예는 종양 항원 및 면역조절 펩티드, 폴리아민 및 ATP를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 분자는 면역 세포에 의해 인식될 수 있고 면역 반응을 유도할 수 있다. 예컨대, 치료 분자는 면역 반응을 유도하기 위해 4-1BB 또는 본원에 기재된 시토카인 중 어느 하나일 수 있다.
치료제
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 세포는 적어도 하나의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는, 예컨대 본원에 개시된 제핵 방법으로 제핵된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 DNA 분자, RNA 분자, 단백질(예컨대, 효소, 항체, 항원, 독소, 시토카인, 단백질 호르몬, 성장 인자, 세포 표면 수용체 또는 백신), 펩티드(예컨대, 펩티드 호르몬 또는 항원), 소분자(예컨대, 스테로이드, 폴리케티드, 알칼로이드, 독소, 항생제, 항바이러스제, 콜히친, 탁솔, 미토마이신 또는 엠탄신), 유전자 편집 인자, 나노입자 또는 또 다른 활성제(예컨대, 박테리아, 박테리아 포자, 박테리오파지, 박테리아 성분, 바이러스(예컨대, 종양용해성 바이러스), 엑소좀, 지질 또는 이온) 중 적어도 하나를 포함한다. RNA 분자의 비제한적 예는 메신저 RNA(mRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 작은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로RNA, 긴 비-코딩 RNA(lncRNA) 및 RNA 바이러스를 포함한다. DNA 분자의 비제한적인 예는 단일 가닥 DNA, 이중 가닥 DNA, 올리고뉴클레오티드, 플라스미드, 박테리아 DNA 분자 및 DNA 바이러스를 포함한다. 단백질의 비제한적인 예는 시토카인, 성장 인자, 호르몬, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 소형 펩티드 기반 약물, 및 효소를 포함한다. 종양용해성 바이러스의 비제한적인 예는 탈리모진 라헤르파렙벡, 오닉스-015, GL-ONC1, CV706, 보이저-V1, HSV-1716을 포함한다. 백시니아 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 폴리오 바이러스, 레오바이러스, 세네카바이러스, ECHO-7, 셈리키 포레스트 바이러스와 같은 일부 야생형 바이러스도 종양용해성 작용을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포는 치료제를 생성(예컨대, 발현 및 일부 경우에서 방출 또는 분비)하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포가 수득된 모 세포는 제핵 세포를 생성하기 위해 제핵 전에 치료제를 생성하도록 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 제핵 후(핵의 부재 하에서) 치료제를 생성하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 제핵 세포 또는 이의 모 세포에 대해 외인성이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 제핵 세포 또는 이의 모 세포에 대해 내인성이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제핵 세포는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 초과의 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 자연 발생 버전과 비교하여 DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제 및/또는 유전자 편집 인자의 변형된 버전을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제 및/또는 유전자 편집 인자의 교정된, 말단절단된, 또는 비-돌연변이된 버젼 및/또는 카피이다. 예컨대, 치료제는 폐암 치료의 일부로 표적 세포에서 돌연변이된 종양 단백질 p53(p53) 또는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)를 교정할 수 있다.
치료제는 본원에 기재된 표적화 모이어티일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 제핵 세포에 의해 생성되거나 이에 함유될 수 있는 표적화 모이어티의 비제한적인 예는 케모카인 수용체, 부착 분자 및 항원 결합 폴리펩티드(예컨대, 단일 도메인 항체 및 이의 항원 결합 단편) 또는 이의 일부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 본원에 기재된 막횡단 모이어티이거나 이를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제는 제핵 세포 또는 이의 모 세포에 의해 재조합적으로 발현된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포가 유래되거나 수득되는 모 세포는 치료제를 생성하거나 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 발현은 안정적이다(예컨대, 영구적). 일부 실시양태에서, 모 세포에 의한 치료제의 발현은 일시적이다(예컨대, 비-영구적). 일부 실시양태에서, 모 세포는 치료제를 재조합적으로 발현하도록 제핵 세포를 조작하기 전에 제핵된다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 제핵 전에 치료제를 재조합적으로 발현하도록 조작된다.
일부 실시양태에서, 치료제는 제핵 세포가 유래되거나 수득되는 세포에서 자연적으로(예컨대, 조작의 부재 하에서) 발현되지 않는다(예컨대, 치료제는 모 세포에 대해 외인성임). 일부 실시양태에서, 치료제는 대상체에서 자연적으로 발현되지 않는다(예컨대, 치료제는 대상체에 대해 외인성임). 일부 실시양태에서, 치료제는 대상체의 의도된 요법 부위(예컨대, 종양, 또는 특정 조직, 예컨대 뇌, 장, 폐, 심장, 간, 비장, 췌장, 근육, 눈 등)에서 자연적으로 발현되지 않는다(예컨대, 치료제는 의도된 요법 부위에 대해 외인성임). 일부 실시양태에서, 치료제의 수준은 치료제의 과다 발현 또는 낮은 발현과 같이 모 세포의 제핵 세포에서 자연적으로 발생하지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료제는 합성 세포로부터 유래되고 제핵 세포에 로딩된다. 예컨대, 치료제는 세포의 제핵 이전 또는 이후에 세포에 세포내이입될 수 있다. 대안적으로, 치료제는 세포에 의해 합성된 후 표적 세포로 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제는 적어도 2개(예컨대, 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과)의 상이한 DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제 또는 유전자 편집 인자를 임의의 조합으로 포함한다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 치료제는 DNA 분자 및 소분자 활성제를 포함한다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 치료제는 2개의 상이한 소분자 활성제를 포함한다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 치료제는 (예컨대, 표적화를 위한) 케모카인 수용체 및 소분자 활성제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 외인성이다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 모 세포 또는 제핵 세포로 전달된 외인성 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 제핵 세포의 적어도 하나의 세포내 소기관에 의해 합성되거나 방출된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 제핵 세포에 의해 방출된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 세포 표면 또는 제핵 세포에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 폴리펩티드를 표적 세포에 전달한다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 본원에 기재된 임의의 암의 암 바이오마커를 발현한다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 내피 세포이다. 일부 실시양태에서, 내피 세포는 본원에 기재된 내피 바이오마커를 발현한다. 일부 실시양태에서, 내피 세포는 혈관 세포이다. 일부 실시양태에서, 내피 세포는 림프관 세포이다.
일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 본원에 기재된 시토카인 중 어느 하나의 시토카인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 가용성 시토카인을 포함한다. 예컨대, 외인성 폴리펩티드는 세포외 도메인 또는 시토카인의 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 디메틸 술폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 포함하는 유기 용매, 또는 물 또는 포스페이트 완충된 식염수(PBS)를 포함한 무기 용매와 같은 용매에 외인성 폴리펩티드를 용해시킴으로써 비탁계적 용해도 검정 또는 열역학적 용해도 검정에 의해 측정되는 바와 같은 용해도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 적어도 0.0001 mg/ml, 0.0005 mg/ml, 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1.0 mg/ml, 5.0 mg/ml, 10 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, 500 mg/ml 1,000 mg/ml 5,000 mg/ml, 10,000 mg/ml, 50,000 mg/ml, 또는 100,000 mg/ml의 용해도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함한다. TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드의 비제한적 예는 림포톡신 알파(TNFβ), 종양 괴사 인자(TNFα), 림포톡신 베타(TNFγ), OX40 리간드(CD252, Gp34 또는 CD134L), CD40 리간드(CD154, TRAP, Gp39, 또는 T-BAM), Fas 리간드(CD178, APTL 또는 CD95L), CD27 리간드(CD70), CD30 리간드(CD153), CD137 리간드(4-1 BBL), TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드(CD253 또는 APO-2L), 핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성화제(CD254, OPGL, TRANCE 또는 ODF), TNF 관련된 약한 아폽토시스 유도제(APO-3L 또는 DR3L), 증식 유도 리간드(CD256, TALL-2, 또는 TRDL1), B 세포 활성화 인자(CD257, BLyS, TALL-1 또는 TNFSF20), LIGHT(CD258 또는 HVEML), 혈관 내피 성장 억제제(TL1 또는 TL-1A), TNF 슈퍼패밀리 멤버 18(GITRL, AITRL, 또는 TL-6), 또는 엑토디스플라신 A(ED1-A1 또는 ED1-A2)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 서열번호 1501, 1504, 1505, 또는 1508과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일한 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 LIGHT 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 서열번호 1508과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일한 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 LIGHT 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 서열번호 1511과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 외인성 폴리펩티드는 TNF 슈퍼패밀리의 가용성 구성원 또는 이의 가용성의 촉매적으로 활성인 단편을 포함한다. 일부 실시태양에서, 가용성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편은 서열번호 1501-1511과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일한 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시태양에서, 가용성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편은 서열번호 1508-1510과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일한 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시태양에서, 가용성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편은 서열번호 1511과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 본원에 기재된 면역 체크포인트 분자 중 어느 하나 또는 본원에 기재된 면역 체크포인트 분자 중 어느 하나를 억제하기 위한 면역 체크포인트 분자 억제제를 포함한다. 면역 체크포인트 분자의 비제한적인 예는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, VISTA, PDCD1LG2(CD273), B7-H3(CD276이라고도 함), A2AR, CD27, LAG3, TIM-3, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT), CD73, NKG2A, PVRIG, PVRL2, CEACAM1, CEACAM5, CEACAM6, FAK, CCR-2, CCL-2, LIF, CD47, SIRPα, M-CSF, CSF-1R, IL-3, IL-1RAP, IL-8, SEMA4D, 안지오포이에틴-2, CLEVER-1, Axl, 포스파티딜세린 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 본원에 기재된 단일 도메인 항체와 같은 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 단일 도메인 항체는 면역 체크포인트 분자에 결합한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체는 면역 체크포인트 분자에 결합하고 이의 발현 또는 활성을 조절한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체는 면역 체크포인트 분자의 활성 또는 발현의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체는 면역 체크포인트 분자의 활성 또는 발현의 활성화제이다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 단일 도메인 항체는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, VISTA, PDCD1LG2(CD273), B7-H3(CD276이라고도 함), A2AR, CD27, LAG3, TIM-3, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT), CD73, NKG2A, PVRIG, PVRL2, CEACAM1, CEACAM5, CEACAM6, FAK, CCR-2, CCL-2, LIF, CD47, SIRPα, M-CSF, CSF-1R, IL-3, IL-1RAP, IL-8, SEMA4D, 안지오포이에틴-2, CLEVER-1, Axl, 포스파티딜세린 또는 이의 단편에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 단일 도메인 항체를 포함하는 치료제는 PD-L1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 단일 도메인 항체를 포함하는 치료제는 CTLA-4에 결합한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 서열번호 155-164, 203, 204, 315-322, 511, 531-535, 551-554, 571, 594, 611-619, 또는 711 중 어느 하나와 약 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 801과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 데옥시리보핵산(DNA) 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 851과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 901과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 DNA 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 951과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 결합 조직 성장 인자(CTGF)에 결합하는 단일 도메인 항체와 같은 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1701과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 CTGF의 아미노산 서열에 결합하며, CTGF의 아미노산 서열은 서열번호 1601 또는 서열번호 1602를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 혈관신생 억제제를 포함하는 외인성 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체(VEGFR), 또는 이들의 조합(VEGF/VEGFR)을 억제하는 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, VEGF/VEGFR 억제제는 화합물, 소분자, 펩티드, 항체 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 태반 성장 인자(PIGF), 또는 이들의 조합을 억제한다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 VEGF-A 억제제이다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 VEGF-A를 표적화하고 억제하기 위한 항체 또는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 KDR 또는 FLT1 펩티드와 같은 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 VEGF-A 수용체를 표적화하고 억제하기 위한 항체 또는 단일 도메인 항체를 포함한다.
항체 및 단일 도메인 항체
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 제핵 세포가 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중화 항체, 비-중화 항체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 단일 도메인 항체이다. 단일 도메인 항체(sdAb)의 유용성 및 이점은 전장 항체에 비해 더 작은 크기, 더 많은 수의 접근 가능한 에피토프, 상대적으로 낮은 생산 비용 및 향상된 견고성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 예컨대 인간에게 투여하기 위해 제제화될 수 있는 인간화 항체, 변이체, 또는 이의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는, 예컨대 인간 항체 아미노산 서열로부터 또는 이와 유사한 아미노산 서열 및 비-인간 아미노산 서열을 포함하는 키메라 인간화 항체 또는 완전 인간 항체이다. 예컨대, 키메라 인간화 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 부분은 인간 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 유사할 수 있는 반면, 쇄(들)의 나머지 부분은, 예컨대 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 서브부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 유사한 비-인간일 수 있다. 비-인간 서열은, 예컨대 비-인간 동물에서 항체를 생성하는 유전자의 유전적 서열에 인간 DNA를 통합함으로써 표적 특이성을 보존하면서 면역원성의 가능성을 감소시키기 위해 인간화될 수 있다. 인간화 항체는, 예컨대 인간 항체 아미노산 서열인 아미노산 서열을 함유하는 완전한 인간 항체일 수 있다.
본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 기본 4개 쇄 항체 단위를 포함할 수 있다. 기본 4개 쇄 항체 단위는 2개의 중쇄(H) 폴리펩티드 서열 및 2개의 경쇄(L) 폴리펩티드 서열을 포함한다. 각각의 중쇄는 하나의 N-말단 가변(VH) 영역 및 3개 또는 4개의 C-말단 불변(CH1, CH2, CH3 및 CH4) 영역을 포함한다. 각각의 경쇄는 하나의 N-말단 가변(VL) 영역 및 하나의 C-말단 불변(CL) 영역을 포함한다. 경쇄 가변 영역은 중쇄 가변 영역과 정렬되고 경쇄 불변 영역은 제1 중쇄 불변 영역 CH1과 정렬된다. 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역의 쌍형성은 함께 단일 항원 결합 부위를 형성한다. 각각의 경쇄는 하나의 공유적 디술파이드 결합으로 중쇄에 연결된다. 2개의 중쇄는 중쇄 이소타입에 따라 하나 이상의 디술파이드 결합에 의해 서로 연결된다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적인 간격의 쇄내 디술파이드 브릿지를 포함할 수 있다. 중쇄의 C-말단 불변 영역은, 예컨대 Fc 수용체 또는 보체 단백질과의 상호작용을 통해 이펙터 기능을 매개할 수 있는 항체의 Fc 영역을 포함한다.
경쇄는 불변 영역의 아미노산 서열을 기준으로 하여 카파 또는 람다로 지정될 수 있다. 중쇄는 불변 영역의 아미노산 서열을 기준으로 하여 알파, 델타, 엡실론, 감마 또는 뮤로 지정될 수 있다. 항체는 중쇄를 기준으로 하여 5가지의 면역글로불린 부류 또는 이소타입으로 분류된다. IgA는 알파 중쇄를 포함하고, IgD는 델타 중쇄를 포함하고, IgE는 엡실론 중쇄를 포함하고, IgG는 감마 중쇄를 포함하고, IgM은 뮤 중쇄를 포함한다. IgG, IgD 및 IgE 부류의 항체는 상기에 기재된 4개의 쇄 단위(2개의 중쇄 및 2개의 경쇄)의 단량체를 포함하고, IgM 및 IgA 부류는 4개의 쇄 단위의 다량체를 포함한다. 알파 및 감마 부류는 중쇄 불변 영역의 서열 및 기능의 차이에 기초하여 서브부류로 추가로 분류될 수 있다. 인간에 의해 발현되는 IgA 및 IgG의 서브부류는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 포함한다. 본 개시내용의 항체는 인간 경쇄 불변 도메인 서열, 예컨대 카파(IgK) 또는 람다(IgL) 쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgK 불변 도메인, 이의 변이체, 유도체 또는 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgL 불변 도메인, 이의 변이체, 유도체 또는 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 신호 펩티다제를 포함한다. 신호 펩티드는 세포에 의한 단백질 발현 및/또는 분비를 더 높일 수 있다. 신호 펩티다제는, 예컨대 분비 과정 동안 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편에서 신호 펩티드를 절단하여 신호 펩티드 서열을 포함하지 않는 성숙한 항체를 생성할 수 있다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 불변 영역은 다양한 이펙터 기능을 매개할 수 있으며, 항원 결합에 최소한으로 관여할 수 있다. 상이한 IgG 이소타입 또는 서브부류는, 예컨대 상이한 Fc 수용체 및/또는 보체 단백질과의 상호작용으로 인해 상이한 이펙터 기능 또는 치료 특징과 관련될 수 있다. 활성화 Fc 수용체와 맞물리는 Fc 영역을 포함하는 항체는, 예컨대 항체 의존적 세포 매개된 세포독성(ADCC), 항체 의존적 세포 포식작용(ADCP), 보체 의존적 세포독성(CDC), 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 통한 신호전달 유도 및 시토카인 분비 유도에 참여할 수 있다. 억제 Fc 수용체와 맞물리는 Fc 영역을 포함하는 항체는, 예컨대 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM)를 통해 신호전달을 유도할 수 있다.
상이한 항체 서브부류는 면역 이펙터 기능을 유도하는 상이한 능력을 포함한다. 예컨대, IgG1 및 IgG3은 보체를 효과적으로 모집하여 CDC를 활성화시킬 수 있고, IgG2는 최소한의 ADCC를 유도한다. IgG4는 면역 이펙터 기능을 촉발하는 능력이 더 낮다. 불변 영역에 대한 변형은 또한 항체 특징, 예컨대 Fc 수용체 리게이션의 향상 또는 감소, ADCC의 향상 또는 감소, ADCP의 향상 또는 감소, CDC의 향상 또는 감소, ITAM을 통한 신호전달의 향상 또는 감소, 시토카인 유도의 향상 또는 감소, ITIM을 통한 신호전달의 향상 또는 감소, 반감기의 향상 또는 감소, 또는 Fc 수용체와 항원의 공동-인게이지먼트의 향상 또는 감소에 영향을 미칠 수 있다. 변형은, 예컨대 아미노산 돌연변이, 번역 후 변형 변경(예컨대, 글리코실화), 상이한 이소타입 또는 서브부류로부터의 도메인 조합, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적합한 항체 특징, 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 질환 또는 병태를 치료하기 위한 적합한 특징을 제공하도록 선택되거나 변형된 불변 영역 또는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, IgG1은, 예컨대 감염 치료를 위한 염증, 면역 활성화 및 면역 이펙터 기능을 촉진하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대 면역 이펙터 기능이 감소된 항체의 길항 특성이 바람직한 경우(예컨대, 코로나바이러스 항원을 중화시키고 염증 및 면역 활성화를 촉진시키지 않고 세포로의 바이러스 진입을 억제하기 위해) IgG4가 사용될 수 있다.
가변(V) 영역은 항원 결합을 매개하고 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 정의할 수 있다. 가변 영역은 프레임워크 영역이라 불리는 상대적으로 불변인 서열, 및 상이한 결합 특이성을 갖는 항체 사이에서 서열이 상당히 상이한 초가변 영역을 포함한다. 각각의 항체 중쇄 또는 경쇄의 가변 영역은 3개의 초가변 영역에 의해 분리된 4개의 프레임워크 영역을 포함한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 초가변 영역을 서로 근접하게 모아 항원 결합 부위를 생성하는 방식으로 접힌다. 4개의 프레임워크 영역은 주로 f3 시트 구성을 채택하고, 3개의 초가변 영역은 f3 시트 구조를 연결하고 경우에 따라 일부를 형성하는 루프를 형성한다.
초가변 영역 내에는 주로 항체의 결합 특이성을 결정하는 아미노산 잔기가 있다. 이들 잔기를 포함하는 서열은 상보성 결정 영역(CDR)으로 공지되어 있다. 항체의 하나의 항원 결합 부위는 6개의 CDR을 포함하며, 3개는 경쇄의 초가변 영역에, 3개는 중쇄의 초가변 영역에 있다. 경쇄의 CDR은 LCDR1, LCDR2, LCDR3으로 지정될 수 있고, 중쇄의 CDR은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3으로 지정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이의 변이체 또는 유도체를 포함한다. 예컨대, 비-인간 동물은 유전적으로 변형되어 항체 변이체 또는 유도체를 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 단일 도메인 항체(sdAb), 예컨대 중쇄 단독 항체(HCAb) VHH 또는 나노바디일 수 있다. 항원 결합 단편의 비제한적 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fab IL-6R의 이량체 및 삼량체, Fv, scFv, 미니바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 및 선형 항체를 포함한다. Fab 및 Fab'는 디술파이드 결합을 통해 경쇄의 VL 및 CL 도메인에 연결된 중쇄의 VH 및 CH1 도메인을 포함하는 항원 결합 단편이다. F(ab')2는 디술파이드 결합으로 연결된 2개의 Fab 또는 Fab'를 포함한다. Fv는 비-공유적 상호작용에 의해 함께 유지된 VH 및 VL 도메인을 포함한다. scFv(단일 쇄 가변 단편)는 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. VH 및 VL 도메인의 배향 및 링커 길이의 조작을 이용하여 단량체, 이량체(디아바디), 삼량체(트리아바디) 또는 사량체(테트라바디)일 수 있는 상이한 형태의 분자를 생성할 수 있다. 미니바디는 2가 이량체로 조립되는 scFv-CH3 융합 단백질이다.
다른 실시양태에서, 항체는 이의 결합 단편이다. 일부 경우에서, 항체는 인간화 항체 또는 이의 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 결합 단편, 모노클로날 항체 또는 이의 결합 단편, 다중특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 이중특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 이의 단일 도메인 항체(예컨대, nanobody®)이다. 일부 경우에서, 항체는 1가 Fab', 2가 Fab2, F(ab)'3 단편, 단일 쇄 가변 단편(scFv), 비스-scFv, (scFv)2, 디아바디, 미니바디, 나노바디, 트리아바디, 테트라바디, 디술파이드 안정화된 Fv 단백질("dsFv"), 단일 도메인 항체(sdAb), Ig NAR, 낙타류 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 이의 화학적으로 변형된 유도체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 다중특이적 항체일 수 있다. 일부 경우에서, 다중특이적 항체는 2개 이상의 표적 결합 모이어티 각각이 항원에 특이적으로 결합하고, 2개 이상의 항원이 상이한 2개 이상의 표적 결합 모이어티를 포함한다. 일부 경우에서, 다중특이적 항체는 3개 이상의 상이한 항원, 4개 이상의 상이한 항원, 또는 5개 이상의 상이한 항원에 특이적으로 결합하는 표적 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체일 수 있다. 일부 경우에서, 이중특이적 항체 또는 결합 단편에는 놉-인투-홀(Knob-into-Hole: KiH), 비대칭 재조작 기술-면역글로불린(ART-Ig), 트리오맙 쿼드로마, 이중특이적 모노클로날 항체(BiMAb, BsmAb, BsAb, bsMab, BS-Mab, 또는 Bi-MAb), FcΔAdp, XmAb, 아지메트릭(Azymetric), T 세포 수용체 기반 항체에 의한 이중특이적 인게이지먼트(BEAT), 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE), 비클로닉스(Biclonics), Fab-scFv-Fc, 투인원(Two-in-one)/이중 작용 Fab(DAF), FinomAb, scFv-Fc-(Fab)-융합, 독-앤드-록(Dock-and-Lock: DNL), 아답티르(Adaptir)(이전 SCORPION), 탠덤 디아바디(Tandem diAbody: TandAb), 이중 친화성-재표적화(DART) 또는 나노바디를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 삼작용성 항체 또는 이중특이적 미니항체이다. 일부 경우에서, 이중특이적 항체는 삼작용성 항체이다. 삼작용성 항체는 2개의 상이한 항원에 대한 결합 부위를 포함하는 전장 모노클로날 항체일 수 있다.
일부 경우에서, 이중특이적 항체는 이중특이적 미니항체이다. 일부 경우에서, 이중특이적 미니항체는 2가 Fab2, F(ab)'3 단편, 비스-scFv, (scFv)2, 디아바디, 미니바디, 트리아바디, 테트라바디 또는 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저는 2개의 scFv가 2개의 상이한 항원의 에피토프를 표적화하는 2개의 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 함유하는 융합 단백질이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 IgG 프레임워크, IgA 프레임워크, IgE 프레임워크, 또는 IgM 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에서, 항체는 IgG 프레임워크(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)를 포함한다. 일부 경우에서, 항체는 IgG1 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에서, 항체는 IgG2(예컨대, IgG2a 또는 IgG2b) 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에서, 항체는 IgG2a 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에서, 항체는 IgG2b 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에서, 항체는 IgG3 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에서, 항체는 IgG4 프레임워크를 포함한다.
일부 경우에서, 본원에 기재된 항체는 프레임워크 영역, 예컨대 CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 힌지 영역, 또는 이들의 조합에서 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 경우에서, 하나 이상의 돌연변이는 항체를 안정화하고/하거나 반감기를 증가시키기 위한 것이다. 일부 경우에서, 하나 이상의 돌연변이는 Fc 수용체 상호작용을 조절하고, FcγR, 항체 의존적 세포 매개된 세포독성(ADCC) 또는 보체 의존적 세포독성(CDC)과 같은 Fc 이펙터 기능을 감소 또는 제거하기 위한 것이다. 추가적인 경우에서, 하나 이상의 돌연변이는 글리코실화를 조절하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체 또는 이의 결합 단편 또는 키메라 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 다중특이적 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 IgG-scFv, 나노바디, BiTE, 디아바디, DART, TandAb, sc디아바디, sc디아바디-CH3, 삼중 바디, 미니-항체, 미니바디, TriBi 미니바디, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv-Fc KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2, F(ab')2-scFv2. scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 사가 HCAb, sc디아바디-Fc, 디아바디-Fc, 탠덤 scFv-Fc, 또는 인트라바디일 수 있다. 일부 경우에서, 항체는 1가 Fab', 2가 Fab2, F(ab)'3 단편, 단일 쇄 가변 단편(scFv), 비스-scFv, (scFv)2, 디아바디, 미니바디, 나노바디, 트리아바디, 테트라바디, 디술파이드 안정화된 Fv 단백질("dsFv"), 단일 도메인 항체(예컨대, scFv), Ig NAR, 낙타류 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 이의 화학적으로 변형된 유도체이다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 질환 또는 병태와 관련된 표적 세포에 의해 발현되는 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 미세환경과 관련된 에피토프에 결합한다. 에피토프의 비제한적인 예는 시토카인의 펩티드 단편, 면역 체크포인트 분자, 또는 질환 또는 병태와 관련된 임의의 다른 단백질을 포함한다. 시토카인의 비제한적인 예는 4-1BBL, 아실화 자극 단백질, 아디포카인, 알브인터페론, APRIL, Arh, BAFF, Bcl-6, CCL1, CCL1/TCA3, CCL11, CCL12/MCP-5, CCL13/MCP-4, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17/TARC, CCL18, CCL19, CCL2, CCL2/MCP-1, CCL20, CCL21, CCL22/MDC, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL3L3, CCL4, CCL4L1/LAG-1, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9, CCR10, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CD153, CD154, CD178, CD40LG, CD70, CD95L/CD178, 세르베루스(Cerberus)(단백질), 케모카인, CLCF1, CNTF, 콜로니 자극 인자, 공통 b 쇄(CD131), 공통 g 쇄(CD132), CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCL17, CXCL2, CXCL2/MIP-2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL9, CXCR3, CXCR4, CXCR5, EDA-A1, Epo, 에리스로포이에틴, FAM19A1, FAM19A2, FAM19A3, FAM19A4, FAM19A5, Flt-3L, FMS 유사 티로신 키나제 3 리간드, Foxp3, GATA-3, GcMAF, G-CSF, GITRL, GM-CSF, 과립구 콜로니 자극 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, 간세포 성장 인자, IFNA1, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA2, IFNA4, IFNA5/IFNaG, IFNA7, IFNA8, IFNB1, IFNE, IFNG, IFNZ, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IFNω/IFNW1, IL-1, IL-10, IL-10 패밀리, IL-10 유사, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-17 패밀리, IL-17A-F, IL-18, IL-18BP, IL-19, IL-1A, IL-1B, IL-1F10, IL-1F3/IL-1RA, IL-1F5, IL-1F6, IL-1F7, IL-1F8, IL-1F9, IL-1-like, IL-1RA, IL-1RL2, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-28A, IL-28B, IL-29, IL-3, IL-31, IL-33, IL-35, IL-4, IL-5, IL-6, IL-6-like, IL-7, IL-8/CXCL8, IL-9, 인플라마솜, 인터페롬, 인터페론, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 인터페론 유형 I, 인터페론 유형 II, 인터페론 유형 III, 인터페론, 인터류킨, 인터류킨 1 수용체 길항제, 인터류킨 8, IRF4, 렙틴, 백혈병 억제 인자(LIF), 백혈구 촉진 인자, LIGHT, LTA/TNFB, LT-β, 림포카인, 림프톡신, 림프톡신 알파, 림프톡신 베타, 대식세포 콜로니 자극 인자, 대식세포 염증 단백질, 대식세포 활성화 인자, M-CSF, MHC 부류 III, 기타 헤마토포이에틴, 모노카인, MSP, 미오카인, 미오넥틴, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제, 온코스타틴 M(OSM), 오프레베킨, OX40L, 혈소판 인자 4, 프로메가포이에틴, RANKL, SCF, STAT3, STAT4, STAT6, 간질 세포 유래된 인자 1, TALL-1, TBX21, TGF-α, TGF-β, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TNF, TNFSF10, TNFSF11, TNFSF12, TNFSF13, TNFSF14, TNFSF15, TNFSF4, TNFSF8, TNF-α, TNF-β, Tpo, TRAIL, TRANCE, TWEAK, 혈관 내피 성장 억제제, XCL1 또는 XCL2를 포함할 수 있다. 면역 체크포인트 분자의 예는 VISTA, PDCD1LG2(CD273), PD-L1, CTLA-4, PD-L2, B7-1(CD80), B7-2(CD86), B7-H3(CD276), B7-H2, B7-H4(VTCN1), HVEM(CD270, TNFRSF14), 갈렉틴 9, 갈렉틴3, CEACAM1(CD66a), OX-2(CD200), PVR(CD155), PVRL2(넥틴-2, CD112), FGL-1, PECAM-1, TSG-6, CD47, 스타빌린-1(클레버-1), 뉴로필린 1, 뉴로필린 2, CD158(패밀리), IGSF2(CD101), CD155, GITRL, CD137L, OX40L, LIGHT, CD70, PD-1, RGMB, CTLA-4(CD152), BTLA, CD160, Tim-3, CD200R, TIGIT, CD112R(PVRIG), LAG-3(CD223), PECAM-1, CD44, SIRP 알파(CD172a), 또는 IGSF11을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 LAG-3, P2X7, 알부민, 또는 이들의 임의의 조합 또는 부분으로부터 선택되는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예컨대, 단일 도메인 항체)은 특발성 폐 섬유증과 관련된 표적 세포에 의해 발현되는 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예컨대, 단일 도메인 항체)은 CTGF를 코딩하는 펩티드 서열을 포함하는 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1601-1602의 적어도 하나의 펩티드 서열을 포함하는 항원에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 단편은 서열번호 1701과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 외인성 항체 또는 단일 도메인 항체는 효능제 또는 길항제로서 기능하며, 본원에 기재된 에피토프 중 어느 하나에 결합하면 항체 또는 단일 도메인 항체의 결합은 효능제 또는 길항제 효과를 유도한다. 예컨대, 외인성 항체 또는 단일 도메인 항체는 PD-L1/PD-1 또는 CTLA-4와 같은 면역 체크포인트 억제제에 결합 시 면역 체크포인트 신호전달 경로(서열번호 801, 851, 901 및 951)에 효능적 또는 길항적 효과를 발휘한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포에 의해 발현되는 외인성 항체 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 801과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 851과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체는 또는 이의 단편은 서열번호 901과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 서열번호 951과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 경우에서, 에피토프는 병원체 단백질의 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 예컨대, 에피토프는 바이러스 단백질 또는 이의 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 코로나바이러스의 바이러스 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 관련 바이러스(SARS-CoV)일 수 있다. 일부 실시양태에서, SARS-CoV는 SARS-CoV-2이다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 orf1a, orf1ab, 스파이크 단백질(S 단백질), 3a, 3b, 외피 단백질(E 단백질), 기질 단백질(M 단백질), p6, 7a, 7b, 8b, 9b, 뉴클레오캡시드 단백질(N 단백질), orf14, nsp1(리더 단백질), nsp2, nsp3, nsp4, nsp5(3C 유사 프로테이나제), nsp6, nsp7, nsp8, nsp9, nsp10(성장 인자 유사 단백질), nsp12(RNA 의존적 RNA 폴리머라제 또는 RdRp), nsp13(RNA 5'-트리포스파타제), nsp14(3'-5' 엑소뉴클레아제), nsp15(endoRNAse) 및 nsp16(2'-O-리보스 메틸트랜스퍼라제), 이들의 일부 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 바이러스 단백질일 수 있다.
에피토프의 또 다른 예는 인플루엔자 바이러스의 바이러스 단백질의 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C 및 인플루엔자 바이러스 D로 이루어진 속으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 인플루엔자 A 바이러스는 서브타입 H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, H10N7, H7N9, 또는 H6N1의 것이다. 추가 실시양태에서, 인플루엔자 B 바이러스는 B/야마가타/16/88 유사 계통 또는 B/빅토리아/2/87 유사 계통의 것이다. 일부 실시양태에서, 인플루엔자는 인플루엔자 바이러스의 임의의 스트레인 또는 인플루엔자 바이러스의 스트레인 내의 임의의 혈청형일 수 있다. 일부 경우에서, 인플루엔자 바이러스는 바이러스 표면 당단백질 헤마글루티닌(H 또는 HA)과 뉴라미니다제(N 또는 NA)의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 에피토프는 서열번호 131-134, 142-152, 201, 202, 301-312, 501, 521-526, 541-545, 561, 584, 591-601, 및 701-705에 제공된 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 서열번호 131-134, 142-152, 201, 202, 301-312, 501, 521-526, 541-545, 561, 584, 591-601, 및 701-705에 제공된 핵산 서열과 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다.
일부 실시양태에서, 에피토프는 서열번호 155-164, 203, 204, 315-322, 511, 531-535, 551-554, 571, 594, 611-619, 및 711에 제공된 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 서열번호 155-164, 203, 204, 315-322, 511, 531-535, 551-554, 571, 594, 611-619, 및 711에 제공된 펩티드 서열과 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 경우에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예컨대, 단일 도메인 항체)은 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드 서열은 제핵 세포 또는 모 세포에 대해 외인성이다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 mRNA 또는 cDNA 서열과 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예컨대, 단일 도메인 항체)을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 본원의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 비제한적인 예는 서열번호 1-36, 101-111, 121-123, 165-192, 195, 205, 206, 211-213, 221-231, 241-245, 325-331, 및 401-404에서 찾아질 수 있다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포는 서열번호 1-36, 101-111, 121-123, 165-192, 195, 205, 206, 211-213, 221-231, 241-245, 325-331, 및 401-404에 제공된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편(예컨대, 단일 도메인 항체)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체는 서열번호 1-36, 101-111, 121-123, 165-192, 195, 205, 206, 211-213, 221-231, 241-245, 325-331, 및 401-404에 열거된 아미노산 서열과 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일-도메인 항체는 종양 괴사 인자(TNF)에 결합할 수 있다. TNF에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체의 펩티드 서열의 예는 서열번호 1-36에서 찾아질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일-도메인 항체는 알부민에 결합할 수 있다. 알부민에 대한 항체 또는 단일 도메인 항체의 펩티드 서열의 비제한적인 예는 서열번호 101-111에서 찾아질 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 단편은 서열번호 101-111과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 퓨린성 수용체 P2X7(P2X7)에 결합할 수 있다. P2x7에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체의 펩티드 서열의 예는 서열번호 121-123에서 찾아질 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 단편은 서열번호 121-123과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 131-152 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 인간 PD-L1에 결합 할 수 있다. 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 155-164 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 인간 PD-L1에 결합할 수 있다. 인간 PD-L1에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체의 펩티드서열의 예는 서열번호 165-192에서 찾아질 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 단편은 서열번호 165-192와 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일-도메인 항체는 마우스 CD274 항원(PD-L1)에 결합할 수 있다. 마우스 PD-L1에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체의 펩티드 서열의 예는 서열번호 195와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 201 또는 서열번호 202와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산에 의해 코딩되는 인간 CTLA-4에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 203 또는 서열번호 204와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 인간 CTLA-4에 결합할 수 있다. 인간 CTLA-4에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체의 펩티드 서열의 예는 서열번호 205 및 206에서 찾아질 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 단편은 서열번호 205 또는 206과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 마우스 CTLA-4에 결합할 수 있다. 마우스 CTLA-4에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체의 펩티드 서열의 예는 서열번호 211-213에서 찾아질 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 단편은 서열번호 211-213과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일-도메인 항체는 인터류킨-6 수용체(IL-6R)에 결합할 수 있다. IL-6R에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체의 펩티드 서열의 예는 서열번호 221-231 및 241-245에서 찾아질 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 단편은 서열번호 221-231 및 241-245와 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 301-312 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산에 의해 코딩되는 인간 림프구 활성화 유전자 3(LAG-3)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일-도메인 항체는 서열번호 315-321 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 인간 LAG-3에 결합할 수 있다. 인간 LAG-3에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체의 펩티드 서열의 예는 서열번호 325-331에서 찾아질 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 단편은 서열번호 325-331과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는, 예컨대 코로나바이러스의 스파이크 당단백질과 같은 스파이크 단백질에 결합할 수 있다. 스파이크 단백질에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 펩티드 서열의 예는 서열번호 401-404에서 찾아질 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 단편은 서열번호 401-404와 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 병원체 중 어느 하나의 에피토프에 결합할 수 있다. 병원체의 비제한적인 예는 표 1에서 찾아질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 501과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산에 의해 코딩되는 프로그래밍된 세포 사멸 1 리간드 2(PDCD1LG2)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 511과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 PDCD1LG2에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 521-526 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산에 의해 코딩되는 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PDCD-1 또는 PD-1)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일-도메인 항체는 서열번호 531-535 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 PDCD-1에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 541-545 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산에 의해 코딩되는 PD-1에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 551-554 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 PD-1에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 561과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산 서열로부터 코딩되는 PD-1에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 561 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산에 의해 코딩되는 LAG3 관련 단백질(LAG3P)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 571 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 LAG3P에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 581과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산에 의해 코딩되는 T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 3(TIM3)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 594 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 TIM3에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 591 내지 서열번호 601 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산에 의해 코딩되는 Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 611 내지 서열번호 619 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 TIGIT에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 701 내지 서열번호 705 중 어는 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산에 의해 코딩되는 T 세포 활성화의 V 도메인 Ig 억제인자(VISTA)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 서열번호 711과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 VISTA에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 인간 뇌 유래된 신경영양 인자(BDNF)에 결합하여 인간 BDNF에 대해 길항제 효과를 발휘할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일-도메인 항체는 마우스 BDNF에 결합하여 마우스 BDNF에 대해 길항제 효과를 발휘할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 인간 트로포미오신 수용체 키나제 B(TrkB)에 결합하여 인간 TrkB에 대해 길항제 효과를 발휘할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 마우스 TrkB에 결합하여 마우스 TrkB에 대해 길항제 효과를 발휘할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 인간 TrkB에 결합하여 인간 TrkB에 대해 작용제 효과를 발휘할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 마우스 TrkB에 결합하여 마우스 TrkB에 대해 작용제 효과를 발휘할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 인간 PD-1에 결합하여 인간 PD-1에 대해 효능제 효과를 발휘할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 마우스 PD-1에 결합하여 마우스 PD-1에 대해 효능제 효과를 발휘할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 인간 PD-L1에 결합하여 인간 PD-L1에 대해 길항제 효과를 발휘할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 마우스 PD-L1에 결합하여 마우스 PD-L1에 대해 길항제 효과를 발휘할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 여보이(이필리무맙)와 같은 CTLA-4에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 니볼루맙(옵디보), 펨브롤리주맙(키트루다) 또는 세미플리맙(립타요)과 같은 PD-1에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 아벨루맙(바벤시오), 두르발루맙(임핀지) 또는 아테졸리주맙(테센트리크)과 같은 PD-L1에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 헤르셉틴(트라스투주맙), 마르게툭시맙-cmkb(MARGENZA) 또는 페르투주맙(페르제타)과 같은 HER2에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 사시투주맙(트로델비)과 같은 TROP-2에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 실툭시맙(실반트)과 같은 IL-6에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 토실리주맙(Actemra)과 같은 IL-6R에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 리툭시맙(맙테라)과 같은 CD20에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약물과 접합되어 항체-약물 접합체(ADC)를 형성할 수 있다. ADC의 일부일 수 있는 약물 또는 화합물의 예는 화학요법제, 세포독성제, 시토카인, 성장 억제제, 항-호르몬제, 항-혈관신생 억제제, 심장 보호제 및/또는 체크포인트 억제제를 포함할 수 있다. 비제한적 체크포인트 억제제는 IMP321/에프틸라지모드 알파(임무텝), 렐라티맙 BMS-986016, 이필리무맙(여보이), 펨브롤리주맙(키트루다), 니볼루맙(옵디보), 세미플리맙(리브타요), 아테졸리주맙(테센트릭), 아벨루맙(바벤시오), 두르발루맙(임핀지), 이필리무맙(여보이), LAG525, MK-4280, 이리노테칸, 옥살리플라틴, REGN3767, TSR-033, BI754111, Sym022, FS118(이중특이적인 항-LAG3/PD-L1 길항적 mAb), MGD013(이중특이적인 항-LAG3/PD-1 길항적 mAb), TSR-022, 니라파립, 베바시주맙, MBG453, 데시타빈, 스파르탈리주맙, Sym023, INCAGN2390, LY3321367, 라무시루맙, 아베마시클립, 메레스티닙, BMS-986258, SHR-1702, 캄렐리주맙, MK-7684, 에티길리맙/OMP-313 M32, 티라골루맙/ MTIG7192A/RG-6058, BMS-986207, AB-154, ASP-8374, JNJ-61610588, CA-170d, 에노블리투주맙/MGA271, MGD009, I-8H9/옴부르타맙, 트라스투주맙, MGD013(항-PD-1, 항-LAG-3 이중 체크포인트 억제제), BGB-A1217, CM-24(MK-6018), BMS 986178, MEDI6469, PF-04518600, GSK3174998, MOXR0916, 우토밀리맙(PF-05082566), 우렐루맙(BMS-663513) ES101, BMS-986156, TRX-518, AMG 228, JTX-2011, GSK3359609, BMS-986226, MEDI-570 또는 바릴루맙(CDX-1127)을 포함한다. 이러한 화합물 또는 약물은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, ADC는 특발성 폐 섬유증을 치료하기 위한 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, ADC는 닌테다닙 또는 피르페니돈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 VEGF, VEGFR, 또는 이들의 조합(VEGF/VEGFR)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 태반 성장 인자(PIGF), 안지오포이틴-1, 안지오포이틴-2, 엔도스타틴, FGF, MMP, DII4, 부류 3 세마포린, FGF, VEGFR, NRP-1, PDGF(BB-단독이량체), PDGFR, TGF-β, 엔도글린, TGF-β 수용체, CCL2, 인테그린 αVβ3, αVβ5, 또는 α5β1, VE-카드헤린, CD31, 에프린, 플라스미노겐 활성화제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, eNOS, COX-2, AC133, ID1/ID3, 부류 3 세마포린, 또는 Nogo-A, 또는 이들의 조합에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체는 VEGF-A 수용체, VEGF-B 수용체, VEGF-C 수용체, VEGF-D 수용체, 태반 성장 인자 수용체(PIGF), 또는 이들의 조합에 결합할 수 있다.
약학 제제
본원에 기재된 제핵 세포 또는 조성물을 포함하는 약학 제제가 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 약학 제제는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 분무형 흡입제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 제제는 본원에 개시된 바와 같은 2개 이상의 활성제, 또는 2개 이상의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 예컨대 제핵 세포가 2개 이상의 치료제를 포함하는 경우와 같이, 2개 이상의 활성제는 단일 투여 단위에 함유된다. 실시양태에서, 제핵 세포가 추가적인 치료제 또는 애주번트와 별도로 투여되는 경우와 같이, 2개 이상의 활성제는 별도의 투여 단위에 함유된다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제일 수 있는 활성제는 화학요법제, 세포독성제, 시토카인, 성장 억제제, 항-호르몬제, 항-혈관생성제, 심장 보호제 및/또는 체크포인트 억제제를 포함한다. 비제한적 체크포인트 억제제는 IMP321/에프틸라지모드 알파(임무텝), 렐라티맙 BMS-986016, 이필리무맙(여보이), 펨브롤리주맙(키트루다), 니볼루맙(옵디보), 세미플리맙(리브타요), 아테졸리주맙(테센트릭), 아벨루맙(바벤시오), 두르발루맙(임핀지), 이필리무맙(여보이), LAG525, MK-4280, 이리노테칸, 옥살리플라틴, REGN3767, TSR-033, BI754111, Sym022, FS118(이중특이적인 항-LAG3/PD-L1 길항적 mAb), MGD013(이중특이적인 항-LAG3/PD-1 길항적 mAb), TSR-022, 니라파립, 베바시주맙, MBG453, 데시타빈, 스파르탈리주맙, Sym023, INCAGN2390, LY3321367, 라무시루맙, 아베마시클립, 메레스티닙, BMS-986258, SHR-1702, 캄렐리주맙, MK-7684, 에티길리맙/OMP-313 M32, 티라골루맙/ MTIG7192A/RG-6058, BMS-986207, AB-154, ASP-8374, JNJ-61610588, CA-170d, 에노블리투주맙/MGA271, MGD009, I-8H9/옴부르타맙, 트라스투주맙, MGD013(항-PD-1, 항-LAG-3 이중 체크포인트 억제제), BGB-A1217, CM-24(MK-6018), BMS 986178, MEDI6469, PF-04518600, GSK3174998, MOXR0916, 우토밀리맙(PF-05082566), 우렐루맙(BMS-663513) ES101, BMS-986156, TRX-518, AMG 228, JTX-2011, GSK3359609, BMS-986226, MEDI-570 또는 바릴루맙(CDX-1127)을 포함한다. 이러한 화합물 또는 약물은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제일 수 있는 활성제의 비제한적인 예는 CPI-006(CD73을 억제하고 T 세포 및 APC를 활성화시키기 위함); 모날리주맙(NKG2A를 억제하기 위함); COM701(PVRIG/PVRL2 억제하고 T 세포를 활성화시키기 위함); CM24(CEACAM1을 억제하고 T 및 NK 세포를 활성화시키기 위함); NEO-201(CEACAM5 및 CEACAM6 억제하고 종양 세포 성장을 방해하면서 T 세포를 활성화시키기 위함); 데팍티닙(FAK 억제하고 종양 성장을 방해하기 위함); PF-04136309(CCR-2 및 CCL-2를 억제하고 T 세포를 모집 및 활성화시키기 위함); MSC-1(LIF를 억제하고 암 성장을 방해하면서 T 세포 및 APC를 활성화시키기 위함); Hu5F9-G4(5F9), ALX148, TTI-662 및 RRx-001(CD47 또는 SIRPα를 억제하고 T 세포 및 APC를 활성화시키기 위함); 락노투주맙(MCS-110), LY3022855, SNDX-6352, 이멕투주맙(RG7155) 및 펙시다티닙(PLX3397) (M-CSF 또는 CSF-1R을 억제하고 APC를 활성화시키기 위함); CAN04 및 카나키누맙(ACZ885) (IL-3 또는 IL-1RAP를 억제하고 T 세포 및 APC를 활성화시키기 위함); BMS-986253(IL-8을 억제하고 종양 성장을 방해하면서 면역억제성 종양 미세환경을 감소시키기 위함); 페피네맙(VX15/2503)(SEMA4D를 억제하고 종양 성장을 방해하면서 면역억제성 종양 미세환경을 감소시키기 위함); 트레바나닙(안지오포이에틴-2를 억제하고 암 성장을 방해하면서 APC를 활성화시키기 위함); FP-1305(CLEVER-1을 억제하고 APC를 활성화시키기 위함); 에나포타맙 베도틴(EnaV)(Axl을 억제하고 암 성장을 방해하면서 APC를 활성화시키기 위함); 또는 바비툭시맙(포스파티딜세린을 억제하고 암 성장을 방해하면서 T 세포 및 APC를 활성화시키기 위함)을 포함한다.
본원에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 약학 제제는 치료될 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 암을 갖는 포유동물에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용된 치료제의 효능 및 다른 요인에 따라 크게 달라질 수 있다. 본원에 기재된 치료제 및 일부 경우 약학 제제는 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약학 제제는 정맥내, 동맥내, 경구, 비경구, 구강(buccal), 국소, 경피, 직장, 근육내, 피하, 골내, 경점막, 흡입 또는 복강내 투여 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는 적절한 투여 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 수성 액체 분산액, 자기 유화 분산액, 고용체, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용해 제제, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제, 혼합된 즉시 및 제어 방출 제제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
치료제를 포함하는 약학 제제는 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
약학 제제는 유리산 또는 유리 염기 형태, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 활성 성분으로서 적어도 외인성 치료제를 포함할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 N-옥사이드(적절한 경우), 결정질 형태, 무정형 상 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 비용매화된 형태로 존재하거나, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와 함께 용매화된 형태로 존재한다. 치료제의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 제제는 미생물 활성을 억제하기 위한 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 메르펜 및 티오메르살과 같은 수은 함유 물질; 안정화된 이산화염소; 염화벤잘코늄, 브롬화세틸트리메틸암모늄, 염화세틸피리디늄과 같은 4급 암모늄 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 제제는 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적 안정화제로부터 이익을 얻는다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, I 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v. 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 술페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 마그네슘 및 아연과 같은 2가 양이온; 또는 (n) 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 약학 제제는 수성 경구 분산액, 액체, 젤, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁액, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 제어 방출 제제, 신속 용해 제제, 발포성 제제, 동결건조 제제, 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 투여 형태로 제제화된다. 한 측면에서, 본원에 개시된 치료제, 예컨대 치료제는 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 약학 조성물로 제제화된다. 한 측면에서, 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 제제는 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재수화하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일) 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은, 예컨대 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용을 통해 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 피하 주사에 적합한 제제는 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분배제와 같은 첨가제를 함유한다. 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등과 같은 다양한 항세균제 및 항진균제를 사용하여 미생물의 성장을 방지할 수 있다. 일부 경우에서, 슈가, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직하다. 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 사용하면 주사 가능한 약학적 형태의 장기간 흡수가 이루어질 수 있다.
정맥 주사 또는 점적 또는 주입을 위해, 본원에 기재된 약학 제제는 수용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 버퍼와 같은 생리학적으로 적합한 버퍼에서 제제화된다. 경점막 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적합한 침투제를 제제에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 다른 비경구 주사의 경우, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을 포함하며, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 버퍼 또는 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 공지되어 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사를 위한 약학 제제는 보존제 첨가와 함께 단위 투여 형태, 예컨대 앰플 또는 다회 용량 용기에 제공될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예컨대 발열원이 없는 멸균수로 구성하기 위한 분말 형태이다.
흡입 투여를 위해, 치료제는 에어로졸, 미스트 또는 분말로 사용하도록 제제화된다. 본원에 기재된 약학 제제는 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 예컨대, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴과 같은 캡슐 및 카트리지는 본원에 기재된 치료제의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하도록 제제화될 수 있다. 조성물을 포함하는 제제는 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로 제조된다. 바람직하게는, 이들 조성물 및 제제는 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 성분으로 제조된다. 적합한 담체의 선택은 원하는 비강 투여 형태, 예컨대, 용액, 현탁액, 연고 또는 젤의 정확한 특성에 따라 달라진다. 비강 투여 형태는 일반적으로 활성 성분 외에 다량의 물을 함유한다. pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 젤화제 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제와 같은 소량의 다른 성분이 임의적으로 존재한다. 바람직하게는, 비강 투여 형태는 비강 분비물과 등장성이어야 한다.
경구 사용을 위한 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 하나 이상의 조성물과 혼합하고, 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 정제 또는 당의정 코어를 수득하기 위해, 원하는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 처리하여 수득된다. 적합한 부형제는, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 슈가와 같은 충전체; 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 다른 것들을 포함한다. 원하는 경우, 가교된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 이의 염과 같은 붕해제가 첨가된다. 일부 실시양태에서, 활성 치료제 용량의 다양한 조합을 확인하거나 특성화하기 위해 염료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가된다.
일부 실시양태에서, 외인성 치료제의 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시 핏 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함하는 캡슐 형태이다. 푸시 핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서 활성 치료제는 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁된다. 일부 실시양태에서, 안정화제가 추가된다. 예컨대, 치료제 제제의 벌크 블렌드를 캡슐 내부에 넣어 캡슐을 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제(비-수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐에 넣어진다. 다른 실시양태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 HPMC를 포함하는 캡슐과 같은 비-젤라틴 캡슐에 넣어진다. 다른 실시양태에서, 제제는 스프링클 캡슐에 넣어지며, 캡슐은 통째로 삼켜지거나 캡슐을 개봉하여 내용물을 음식을 먹기 전에 음식에 뿌린다.
경구 투여용 약학 제제는 이러한 투여에 적합한 용량으로 존재한다. 한 측면에서, 고체 경구 투여 형태는 조성물을 하기 중 하나 이상과 혼합하여 제조된다: 항산화제, 향미제, 및 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제와 같은 담체 물질. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고형 투여 형태는 정제(현탁 정제, 신속 용해 정제, 한입 붕해 정제, 신속 붕해 정제, 발포 정제 또는 캐플릿 포함), 알약, 분말, 캡슐, 고체 분산물, 고용체, 생체침식성 투여 형태, 제어 방출 제제, 박동 방출 투여 형태, 다중미립자 투여 형태, 비드, 펠릿, 과립의 형태이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 분말 형태이다. 압축 정제는 상기에 기재된 제제의 벌크 혼합물을 압축하여 제조된 고체 투여 형태이다. 다양한 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅은 제제로부터 치료제의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 환자의 순응도를 돕는다. 필름 코팅은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예컨대 정제, 발포 정제 및 캡슐은 치료제의 입자를 하나 이상의 약학적 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 벌크 블렌드는 정제, 알약, 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분화된다. 일부 실시양태에서, 개별 단위 용량은 필름 코팅을 포함한다. 이들 제제는 통상적인 제제화 기술에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 투여 형태는 마이크로캡슐화된 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 적합한 물질이 마이크로캡슐화 물질에 존재한다. 물질의 비제한적인 예는 pH 조절제, 침식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 및 희석제를 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 제제 투여 형태는 임의적으로 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭서, 젤 및 시럽을 포함하지만 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택되는 수성 현탁액이다. 치료제 이외에, 액상 투여 형태는 임의적으로 하기와 같은 첨가제를 포함한다: (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 적어도 하나의 보존제, (e) 점도 향상제, (f) 적어도 하나의 감미제, 및 (g) 적어도 하나의 향미제. 일부 실시양태에서, 수성 분산액은 결정 형성 억제제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 제제는 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이다. 에멀젼은 서로 섞이지 않는 상이 분산되어 있는 것으로, 일반적으로 액적 형태이다. 전형적으로. 에멀젼은 격렬한 기계적 분산에 의해 생성된다. SEDDS는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과 달리 과량의 물에 첨가하면 외부의 기계적 분산 또는 교반 없이 자발적으로 에멀젼을 형성한다. SEDDS의 장점은 용액 전체에 액적을 분산시키기 위해 부드러운 혼합만 필요하다는 것이다. 또한, 투여 직전에 임의적으로 물 또는 수성상을 첨가하여 불안정하거나 소수성인 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달을 위한 효과적인 전달 시스템을 제공한다. 일부 실시양태에서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률을 개선한다.
구강 제제는 당업계에 공지된 다양한 제제를 사용하여 투여된다. 또한, 본원에 기재된 구강 투여 형태는 투여 형태를 구강 점막에 부착시키는 역할도 하는 생체침식성(가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 구강 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 젤의 형태를 취할 수 있다.
정맥 주사의 경우, 약학 제제는 임의적으로 수용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 버퍼와 같은 생리학적으로 적합한 버퍼에 제제화된다. 경점막 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적합한 침투제를 제제에 사용한다. 다른 비경구 주사의 경우, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을 포함하며, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 버퍼 또는 부형제를 포함한다.
비경구 주사는 임의적으로 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함한다. 주사용 제제는 임의적으로 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예컨대 앰플 또는 다중 용량 용기로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태이며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유한다. 비경구 투여용 조성물은 수용성 형태로 경동맥체의 활성을 조정하는 작용제의 수용액을 포함한다. 또한, 경동맥체의 활성을 조정하는 작용제의 현탁액, 예컨대 유성 주사 현탁액이 임의적으로 적절하게 제조된다.
통상적인 제제 기술은, 예컨대 하기 방법 중 하나 또는 조합을 포함한다: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 다른 방법은, 예컨대 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예컨대, 워스터 코팅), 접선 코팅, 상부 분무, 정제화, 압출 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 경구 투여하기 위한 치료제 입자 및 적어도 하나의 분산제 또는 현탁제를 포함하는 조성물이 제공된다. 제제는 현탁액을 위한 분말 및/또는 과립일 수 있으며, 물과 혼합하면 실질적으로 균일한 현탁액이 수득된다.
또한, 약학 제제는 임의적으로 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 트리스-히드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄과 같은 버퍼를 포함한 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 버퍼는 조성물의 pH를 허용 가능한 범위로 유지하는 데 필요한 양으로 포함된다.
또한, 약학 제제는 임의적으로 조성물의 삼투질농도를 허용 가능한 범위로 유지하는 데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 염을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 약학 제제는 임의적으로 미생물 활성을 억제하기 위한 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 메르펜 및 티오메르살과 같은 수은 함유 물질; 안정화된 이산화염소; 및 염화벤잘코늄, 브롬화세틸트리메틸암모늄, 염화세틸피리디늄과 같은 4급 암모늄 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액은 적어도 4시간 동안 균질한 상태로 유지된다. 한 실시양태에서, 수성 현탁액은 1분 미만 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁된다. 또 다른 실시양태에서, 균질한 수성 분산액을 유지하기 위해 교반이 필요하지 않다.
비강 투여용 에어로졸 제제는 일반적으로 점적 또는 스프레이로 비강에 투여되도록 설계된 수용액이다. 비강 용액은 일반적으로 등장성이고 약하게 완충되어 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 유지한다는 점에서 비강 분비물과 유사할 수 있지만, 이 범위 밖의 pH 값도 추가로 사용될 수 있다. 항미생물제 또는 보존제도 제제에 포함될 수 있다.
흡입용 에어로졸 제제 및 흡입제는 비강 또는 경구 호흡 경로에 의해 투여될 때 작용제 또는 작용제의 조합이 대상체의 호흡수로 운반되도록 설계될 수 있다. 흡입 용액은, 예컨대 분무기에 의해 투여될 수 있다. 미세 분말 또는 액상 약물을 포함하는 흡입 또는 취입물은, 예컨대 분배를 돕기 위해 추진제 중의 작용제 또는 작용제 조합의 용액 또는 현탁액의 약학적 에어로졸로서 호흡기계에 전달될 수 있다. 추진제는 할로카본, 예컨대 플루오르화 염소화 탄화수소, 히드로클로로플루오로카본과 같은 플루오로카본, 및 히드로클로로카본 뿐만 아니라 탄화수소 및 탄화수소 에테르를 포함하는 액화 가스일 수 있다.
할로카본 추진제는 모든 수소가 불소로 대체되는 플루오로카본 추진제, 모든 수소가 염소 및 적어도 하나의 불소로 대체되는 클로로플루오로카본 추진제, 수소 함유 플루오로카본 추진제, 및 수소 함유 클로로플루오로카본 추진제를 포함할 수 있다. 유용한 탄화수소 추진제는, 예컨대 프로판, 이소부탄, n-부탄, 펜탄, 이소펜탄 및 네오펜탄을 포함한다. 탄화수소 블렌드를 추진제로 사용할 수도 있다. 에테르 추진제는, 예컨대 디메틸 에테르 뿐만 아니라 에테르를 포함한다. 에어로졸 제제는 또한 하나 초과의 추진제를 포함할 수 있다. 예컨대, 에어로졸 제제는 2개 이상의 플루오로카본과 같은 동일한 부류의 1개 초과의 추진제; 또는 플루오로탄화수소 및 탄화수소와 같은 상이한 부류의 1개 초과, 2개 초과, 3개 초과의 추진제를 포함한다. 본 개시내용의 조성물은 압축 가스, 예컨대 이산화탄소, 아산화질소 또는 질소와 같은 불활성 가스로 분배될 수도 있다.
에어로졸 제제는 또한 다른 성분, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜 뿐만 아니라 계면활성제 또는 오일 및 세제와 같은 다른 성분을 포함할 수도 있다. 이들 성분은 제제를 안정화시키고/시키거나 밸브 성분을 윤활시키는 역할을 할 수 있다.
에어로졸 제제는 압력 하에 포장될 수 있으며 용액, 현탁액, 에멀젼, 분말 및 반고체 제제를 사용하여 에어로졸로 제제화될 수 있다. 예컨대, 용액 에어로졸 제제는 (실질적으로) 순수한 추진제 내에 또는 추진제와 용매의 혼합물로서 수송체, 캐리어 또는 이온 채널 억제제와 같은 작용제의 용액을 포함한다. 용매는 작용제를 용해시키고/시키거나 추진제의 증발을 지연시키는 데 사용될 수 있다. 용매는, 예컨대 물, 에탄올 및 글리콜을 포함할 수 있다. 적합한 용매의 임의의 조합이 사용될 수 있고, 임의적으로 보존제, 항산화제 및/또는 다른 에어로졸 성분과 조합될 수 있다.
에어로졸 제제는 분산액 또는 현탁액일 수 있다. 현탁 에어로졸 제제는 작용제 또는 작용제의 조합, 예컨대 수송체, 캐리어 또는 이온 채널 억제제 및 분산제의 현탁액을 포함한다. 분산제는, 예컨대 소르비탄 트리올레이트, 올레일 알콜, 올레산, 레시틴 및 옥수수유를 포함할 수 있다. 현탁 에어로졸 제제는 또한 윤활제, 보존제, 항산화제 및/또는 다른 에어로졸 성분을 포함할 수 있다.
에어로졸 제제는 유사하게 에멀젼으로 제제화될 수 있다. 에멀젼 에어로졸 제제는, 예컨대 에탄올과 같은 알콜, 계면활성제, 물 및 추진제 뿐만 아니라 작용제 또는 작용제의 조합, 예컨대 수송체, 캐리어 또는 이온 채널을 포함할 수 있다. 사용되는 계면활성제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 에멀젼 에어로졸 제제의 한 예는, 예컨대 에탄올, 계면활성제, 물 및 추진제를 포함한다. 에멀젼 에어로졸 제제의 또 다른 예는, 예컨대 식물성 오일, 글리세릴 모노스테아레이트 및 프로판을 포함한다.
방법
일부 실시양태에서 본 개시내용의 세포를 제조하고 사용하는 방법이 본원에 개시된다. 본원에 개시된 방법은 고속 원심분리를 이용하여 유핵 세포(모 세포)로부터 제핵 세포를 생성하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제핵 세포를 생성하는 방법은 유핵 세포의 분화를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 세포의 생물학적 활성을 느리게 하거나 유예시키는 조건, 예컨대 냉동보존, 동결건조 또는 냉동동면 하에 저장된다. 일부 실시양태에서, 이러한 조건 하에 저장된 제핵 세포의 생물학적 활성은 필요한 시점에 복원될 수 있고, 임의적으로 필요에 따라 추가로 조작될 수 있다. 본원에 개시된 대상체에게 제핵 세포를 전달하는 방법도 제공된다. 일부 실시양태에서, 전달은, 예컨대 본원에 개시된 질환 또는 병태 또는 대상체를 치료하기 위해 제핵 세포 또는 제핵 세포를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에서 적어도 부분적으로 비정상적인 혈관계를 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 것이며, 방법은 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 핵의 부재 하에서 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함하는 외인성 폴리펩티드의 합성하거나 방출하는 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 세포에 의해 합성되거나 세포에 의해 합성되거나 방출되는 외인성 폴리펩티드는 대상체에서 비정상적인 혈관계를 정상화하는 데 치료학적으로 효과적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현하는 제핵 세포를 대상체에게 투여함으로써 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하고, 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 면역 체크포인트 분자를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현하는 제핵 세포를 대상체에게 투여함으로써 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하고, 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 면역 체크포인트 분자를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현하는 제핵 세포를 대상체에게 투여함으로써 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하고, 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CTGF를 표적화한다.
제핵 세포를 생성하는 방법
유핵 세포(모 세포)의 핵을 제거함으로써 본원에 기재된 제핵 세포를 생성하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포를 생성하는 방법은 모 세포의 분화를 필요로 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 핵을 함유하는 모 세포는 본원에 기재된 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 치료제, 막횡단 모이어티, 면역 회피 모이어티 및/또는 표적화 모이어티를 발현하도록 조작되고; 이후, 모 세포의 핵이 제거된다. 일부 실시양태에서, 핵을 함유하는 모 세포는 제핵되고, 제핵 세포는 본원에 기재된 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 치료제, 막횡단 모이어티, 면역 회피 모이어티 및/또는 표적화 모이어티를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 모 세포는 상기의 생체분자 중 하나 이상(예컨대, 면역 회피 모이어티 및/또는 표적화 모이어티)을 발현하도록 조작되고, 생성된 제핵 세포(예컨대, 이미 면역 회피 모이어티 및/또는 표적화 모이어티를 발현함)는 상기의 제2 생체분자(예컨대, 치료제)를 발현하도록 추가로 조작된다. 이러한 방식으로, 본 개시내용의 제핵 세포는 제핵 전에 광범위하게 조작되고, 필요에 따라 (예컨대, 동결건조, 냉동동면, 냉동보존을 통해) 장기간 저장되고, 필요한 시기에 더 근접하게 치료제를 발현하도록 신속하게 조작될 수 있다.
도 1에 도시된 바와 같이, 모 세포는 대상체에서 림프 조직(예컨대, 림프절)을 표적화하는 부착 분자, 케모카인 또는 보유 수용체 또는 둘 다를 발현하기 위해 제핵 전에 조작될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 생성된 제핵 세포는, 예컨대 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예컨대, 단일 도메인 항체)과 같은 치료제를 발현하고, 일부 경우에서, 분비하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
제핵 전후에 본원에 기재된 제핵된 세포를 광범위하게 조작하는 능력은 비교 가능한 생물학적 약물 개발 타임라인과 비교하여 제조 과정을 상당히 간소화한다. 본 개시내용의 제핵 세포를 제조하는 과정은 대략 2개월이며, 이는 통상적인 생물학적 약물 개발 타임라인이 12개월 이상인 것과 비교된다. 이제 도 2를 참조하면, 본 개시내용의 제핵 세포는 미리 제조되어 장기간 동안 냉동보존될 수 있다. 이는 본 개시내용의 제핵 세포(예컨대, 귀소 수용체, 면역 활성화제 등을 발현하도록 조작됨)가 신속하게 배치될 수 있음을 의미한다. 이러한 기술적 측면은 제핵 세포를 사용하여 병원체 노출 또는 감염의 발생으로 인한 질환 또는 병태를 치료하는 경우 특히 중요하다.
일부 실시양태에서, 제핵은 핵을 기계적으로 제거하는 것을 포함한다. 모 세포는 피질 액틴 세포골격을 부드럽게 하기 위해 시토칼라신으로 처리될 수 있다. 이어서, 피콜 농도 구배의 고속 원심분리를 통해 세포체로부터 핵을 물리적으로 추출하여 제핵 세포를 생성한다. 제핵 세포 및 온전한 유핵 세포는 피콜 구배에서 상이한 층으로 침전되기 때문에, 제핵 세포는 치료 목적 또는 다른 세포(유핵 또는 제핵)와의 융합을 위해 쉽게 단리 및 제조될 수 있다. 제핵 과정은 수천만 개의 세포를 처리할 수 있도록 임상적으로 확장 가능하다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 다양한 질환을 치료하기 위해 임상적으로 관련된 카고/페이로드를 전달하기 위한 질환 귀소 비히클로 사용될 수 있다.
생체분자(예컨대, 본원에 기재된 치료제, 막횡단 모이어티, 면역 회피 모이어티 및/또는 표적화 모이어티)를 본원에 기재된 모 세포 또는 제핵 세포에 도입하기 위해 다양한 방법이 이용될 수 있다. 생체분자를 모 세포 또는 제핵 세포에 도입하기 위해 이용될 수 있는 방법의 비제한적인 예는 리포솜 매개된 전달, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 레트로바이러스 기반 벡터, 렌티바이러스 벡터, 전기천공, 미세주사, 리포펙션, 형질감염, 인산칼슘 형질감염, 덴드리머 기반 형질감염, 양이온성 중합체 형질감염, 세포 압착, 초음파천공, 광학 형질감염, 임팔렉션(impalection), 유체역학적 전달, 자기주입, 나노입자 형질감염 또는 이들의 조합을 포함한다. 본원에 제공된 임의의 조성물 및 방법의 일부 실시양태에서, 치료제, 바이러스, 항체 또는 나노입자가 제핵 세포에 도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포는 냉동보존, 냉동동면 또는 동결건조를 통해 보존된다. 냉동보존은 제핵 세포를 동결시키는 것을 포함하고, 냉동동면은 제핵 세포를 동결하지 않고 실온보다 낮은 온도에서 제핵 세포를 저장하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 동결건조된다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 제핵 세포는 재구성될 수 있고, 재구성된 제핵 세포는 동결건조되지 않은 제핵 세포와 비교 가능한 생존능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 동결건조는 세포를 동결시키고; 진공을 사용하여 매우 낮은 압력(예컨대, <3000 mTorr)에서 세포를 건조시키는 것을 포함한다. 건조 성분은 세포 생존능 및 생물학적 기능을 유지하면서 세포를 승화시키고 탈수시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결 단계는 세포 생존능 및 안정성, 적절한 결정 형성 및 재구성 속도를 유지하기 위해 동결 기간 및 온도의 균형을 맞추는 것을 포함한다. 물질의 삼중점은 승화 곡선, 융합 곡선, 기화 곡선이 만나는 온도 및 압력이다. 상이한 물질에 따라 달라지는 삼중점 달성으로 인해 다음 건조 단계에서 용융보다는 승화가 발생할 것이다. 더 빠르고 효율적인 동결건조를 촉진하려면 더 큰 얼음 결정이 선호되며, 이는 승화 동안 더 빠른 수증기 제거를 촉진하는 생성물 내에 네트워크를 형성하기 때문이다. 더 큰 결정을 생성하려면 생성물을 천천히 냉동시켜야 하거나 어닐링이라는 과정에서 온도를 위아래로 순환시킬 수 있다. 신선하거나 냉동된 살아있는 조직 또는 세포는 단일한 균질한 융점(공융점)을 가지지 않으므로, 결과적으로 물질(세포 또는 조직)의 동결 단계는 물질의 고체, 액체 및 기체 상이 공존할 수 있는 온도 및 압력을 나타내는 삼중점 아래에서 냉각된다. 살아있는 세포는 상태도에서 객체 또는 물질의 액체 및 기체 상이 모두 동일한 밀도를 가지므로 구별할 수 없는 임계점을 갖는다. 불완전한 승화를 반영하는 1차 및 2차 건조 동안 발생하는 용융 백 또는 케이크 붕괴를 방지하기 위해 생성물 임계점 온도를 유지해야 한다. 살아있는 세포처럼 구조 보존이 필요한 물질의 경우, 큰 얼음 결정은 해로울 수 있으며 세포벽을 깨뜨려 질감이 점점 더 나빠지고 영양 성분이 손실될 수 있다. 이 경우, 물질을 임계점 아래로 신속하게 낮추고 큰 얼음 결정이 형성되는 것을 방지하기 위해 신속하게 동결해야 한다. 세포 또는 조직에 대한 동결 온도는 다양할 수 있지만 일반적으로 -50℃(-58°F) 내지 -80℃(-112°F)의 범위이다.
건조 단계 동안, 주위 압력은 수 밀리바 범위로 낮아진 다음, 얼음이 승화되도록 물질에 전도 또는 복사에 의해 열이 공급된다. 필요한 열량은 승화하는 분자의 승화 잠열을 사용하여 계산될 수 있다. 이 초기 건조 단계에서, 재료 또는 물질 중의 물의 약 95%가 승화된다. 이 단계는 종종 느리고 사용되는 물질 및 기술에 따라 며칠 동안 지속될 수도 있지만 너무 많은 열이 빠르게 추가되면 물질의 구조가 변경될 수 있다. 이 단계에서, 부분 진공을 적용하여 압력을 제어한다. 진공은 승화 속도를 높여 의도적인 건조 과정으로 유용하게 만든다. 차가운 응축기 챔버 및/또는 응축기 플레이트는 수증기가 다시 액화되고 응고되는 표면으로 사용된다. 이 압력 범위에서는 공기 밀도가 낮기 때문에 대류 효과에 의해 열이 제공될 수 없다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 동결로 인해 발생된 얼음이 1차 건조 단계에서 제거되어야 하므로, 건조 단계는 또한 잔류하는 동결되지 않은 물 분자를 제거하는 것이 목표이다. 동결 건조 과정의 이 부분은 물질의 흡착 등온선에 의해 결정된다. 이 단계에서, 온도는 1차 건조 단계보다 더 높으며 심지어 0℃(32°F) 초과여서 물 분자와 동결된 물질 사이에 형성된 물리화학적 상호 작용을 깨뜨릴 수 있다. 일반적으로, 이 단계 동안 탈착을 촉진하기 위해 압력도 낮아진다. 그러나, 압력 증가로 인해 이익을 얻는 생성물도 있다. 동결 건조 과정이 완료된 후, 일반적으로 물질을 밀봉하기 전에 질소와 같은 불활성 가스로 진공을 깨뜨린다. 작업이 끝나면 생성물의 잔류 수분 함량은 매우 낮으며 원래 농도의 <1% 내지 4% 범위여야 한다.
일부 실시양태에서, 제핵 세포의 동결건조는 세포 생존능 및 생물학적 기능을 유지하기 위한 동결건조 보호제의 사용을 포함한다. 동결보호제는 건조 과정 동안 세포를 보호하는 시약, 염 또는 첨가제의 첨가를 포함한다. 일반적인 동결보호제는 트레할로스, DMSO, 메틸셀룰로스, 슈크로스, 항산화제, 인간 또는 동물 혈청 단백질, 세포 스트레스 단백질을 포함한다. 또한, 현탁액 중의 세포 내부에 동결보호제의 수송을 증가시키는 방법은 동결건조 후 세포의 생존능 및 기능을 개선하는 방법으로 활용될 수 있다. 이러한 방법은 전기천공, 세포내 수송을 향상시키는 시약 첨가, 세포막의 기공 발현을 상향 조절하기 위한 세포의 유전적 변형, 세포막 완전성을 부분적으로 파괴하고 동결보호제의 세포내 수송을 잠재적으로 촉진하는 기계적 미세유체 장치를 포함한다.
사용 방법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물을 사용하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 조성물(예컨대, 치료제를 발현하도록 조작된 제핵 세포를 함유하는 약학 조성물)을 대상체에게 투여함으로써 대상체의 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (예컨대, 전체 조직을 위한 3D 바이오프린팅 및 이식을 위한 기관 개발, 피부 이식, 합성 고기 공급원의 개발, 바이오스캐폴드 등을 통해) 생체외에서 조직 또는 기관을 생성하기 위해 본원에 기재된 제핵 세포를 활용한다. 일부 실시양태에서, 방법은 VSV, 광견병 등과 같은 세포질 복제 바이러스를 증식 및 제조하기 위해 본원에 기재된 제핵 세포를 활용한다. 일부 실시양태에서, 방법은 신체에서 질환 또는 질환 위치를 검출하기 위한 진단 도구로서 본원에 기재된 제핵 세포를 활용한다. 일부 실시양태에서, 방법은 미용 적용을 위해 본원에 기재된 제핵 세포를 활용한다. 일부 실시양태에서, 방법은 단백질, 막, 지질, 다양한 RNA, 소기관, 또는 핵 DNA가 없어야 하는 임의의 세포 성분의 정제를 위한 공급원으로서 본원에 기재된 제핵 세포를 활용한다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 제핵 세포를 융합유도물질로서 활용하며, 제핵 세포는 유전자 편집 양식을 시험관내에서 다양한 세포 유형으로 전달하기 위한 생체외 공급원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 상처 치유를 촉진하기 위해 또는 재생 의학으로서 본원에 기재된 제핵 세포를 활용한다.
본 개시내용은 또한, 예컨대 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 치료제와 같은 본원에 기재된 생체분자를 향상 및/또는 전달하기 위해 다른 세포(치료 또는 천연)에 대한 융합 파트너로서 제핵 세포(천연 또는 제핵)를 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 생체분자는 DNA/유전자, RNA(mRNA, shRNA, siRNA, miRNA), 나노입자, 펩티드, 단백질 및 플라스미드, 박테리아, 바이러스, 소분자 약물, 이온, 시토카인, 성장 인자 및 호르몬을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 융합유도 모이어티를 발현하도록 조작된다. 융합유도 모이어티는 막의 융합을 촉진하는 임의의 생체분자(예컨대, 슈가, 지질 또는 단백질)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 융합유도 모이어티는 융합유도 단백질이다. 융합유도 단백질은 융합유도 단백질을 발현하는 제핵 세포가 표적 세포와 융합되도록 한다. 일부 실시양태에서, 융합유도 단백질은 융합유도 단백질을 발현하는 제핵 세포와 표적 세포의 병합을 촉진하여, 제핵 세포의 내용물이 표적 세포에 유입되도록 한다. 일부 실시양태에서, 융합유도 단백질은 바이러스 부류 I-III 또는 하플리스 2 전구체 HAP2 또는 SNARE와 같은 이형물이다. 일부 실시양태에서, 융합유도 단백질은 EFF-1/AFF-1과 같은 호몰렙틱(homoleptic)이다. 융합유도 단백질의 다른 비제한적인 예는 이주몰 또는 신시틴이다. 일부 실시양태에서, 융합유도 단백질은 바이러스 단백질이다. 일부 실시양태에서, 바이러스로부터의 융합유도 단백질은 VSV-g, hERV-W-ENV(신시틴) 또는 MV-Ed-F+MV-Ed-H(헤마글루티닌)이다. 유핵 세포와는 달리, 제핵 세포를 유사하거나 상이한 기원의 동일하거나 또 다른 세포 유형과 융합하면 문제가 되는 핵 전달이 결여된 독특한 세포 하이브리드가 생성되지만, 세포 표면 단백질, 신호 전달 분자, 분비된 단백질, 후성유전학적 변화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 바람직한 치료 속성은 유지된다. 일부 실시양태에서, 융합유도 단백질은 TNT에서 발현될 수 있으며, 이로써 TNT가 표적 세포와 접촉될 때 제핵 세포와 표적 세포 사이의 융합을 촉진할 수 있다.
일부 실시양태에서, 융합유도 단백질은 서열번호 1001-1106의 핵산 서열 중 어느 하나와 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 융합유도 단백질은 서열번호 1201-1205, 1207, 1209-1211, 1213-1229, 1231-1233, 1237-1247, 1249, 1251-1257, 및 1259-1305의 펩티드 서열 중 어느 하나와 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 융합유도 단백질은 서열번호 1001-1106 중 어느 하나와 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 융합유도 단백질은 서열번호 1201-1305 중 어느 하나와 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT) 세포 또는 암 세포와 같은 불멸화된 세포는, 제핵되는 경우, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 질환 또는 병태에 대해 대상체를 백신접종하기 위해 투여될 수 있다. 인간 불멸화된 세포의 비제한적 예는 HeLa(인간 상피) 세포, 293/293T/HEK-293T(인간 배아 신장) 세포, SH-SY5Y(인간 신경모세포종, 골수로부터 클로닝됨) 세포 등을 포함한다. 포유동물의 불멸화된 세포의 비제한적 예는 3T3(마우스 배아 섬유모세포) 세포, COS(원숭이 신장) 세포, MDCK(개 신장 상피) 세포, CHO(차이니즈 햄스터 난소) 세포, PC12(래트 크롬친화세포종 크로마핀) 세포 및 Neuro-2a/N2a(마우스 신경모세포종) 세포를 포함한다. 예컨대, 일단 제핵되면, 대상체로부터 수득된 암 세포는 전이 위험 없이 종양에 대한 면역을 유도하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 제핵 암 세포는 동종이계일 수 있으므로 대상체에 대한 다른 유해한 면역 반응을 유발하지 않는다. 일부 실시양태에서, 이와 관련하여 제핵 세포는 치료 페이로드(예컨대, 단일 도메인 항체 또는 치료제)를 갖지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 표적화 모이어티, 면역계 회피 모이어티, 치료제(예컨대, 면역 체크포인트 분자를 코딩하는 mRNA, 면역 체크포인트 분자 억제제, 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 종양용해성 바이러스), 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 대상체를 병원체 또는 항원으로 면역화함으로써 대상체의 선천 또는 적응 면역을 활성화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 대상체의 면역 반응을 활성화시킬 수 있는 치료제를 전달함으로써 대상체의 선천 또는 적응 면역을 활성화시킬 수 있다.
치료 방법
본원에 기재된 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 투여는 전신 투여(예컨대, 정맥내, 흡입 등)를 포함하는 임의의 적합한 투여 방식에 의해 이루어진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 폐 조직의 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 특발성 폐 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PD-L1과 같은 면역 체크포인트 분자에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 치료제를 발현하고 일부 경우에는 분비하도록 조작된 본원에 개시된 제핵 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 CTGF와 같은 상피 바이오마커에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 치료제를 발현하고 일부 경우에는 분비하도록 조작된 본원에 개시된 제핵 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 감염(예컨대, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 샤가스 질환, 결핵), 신경계 질환(예컨대, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환), 자가면역 질환(예컨대, 당뇨병, 크론 질환, 다발성 경화증, 겸상 세포 빈혈), 심혈관 질환(예컨대, 급성 심근경색, 심부전, 불응성 협심증), 안과 질환, 골격 질환, 대사 질환(예컨대, 페닐케톤뇨증, 글리코겐 저장 결핍 유형 1A, 고셔 질환), 염증 질환(예컨대, 암, 염증성 장 질환), 또는 대상체의 외부 병원체 또는 독소에 의해 발생하는 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 특발성 폐 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이러한 제핵 세포 치료를 필요로 하거나 필요로 하는 것으로 결정되었다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제핵 세포는 암 세포에 의해 발현되는 에피토프 또는 종양 미세환경과 관련된 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예컨대, 단일 도메인 항체)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 에피토프에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합은 대상체에서 암을 치료하는 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 에피토프에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합은 암에 대한 면역 반응을 활성화시키기 위해 면역 세포를 모집한다. 일부 실시양태에서, 암은 폐 조직의 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 암의 비제한적 예는 극세포종, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자성 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 성숙을 동반한 급성 골수모구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 사기질종, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선종모양 치원성 종양, 부신피질암종, 성인 T 세포백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, AIDS 관련암, AIDS 관련 림프종, 폐포 연질 부분 육종, 법랑모세포 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모구 T 세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근영 종양, 기저 세포 암종, 기저형 암종, B 세포 백혈병, B 세포 림프종, 벨리니관 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너 종양, 기관지 종양, 기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 원발 부위를 알 수 없는 암, 유암종 종양, 암종, 상피내 암종, 음경 암종, 원발 부위를 알 수 없는 암종, 암육종, 캐슬만 질환, 중추신경계 배아 종양, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관 암종, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막 암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명 세포 종양, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 데고스 질환, 융기성 피부섬유 육종, 유피 낭종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 대형 B 세포 림프종, 배아형성 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 자궁내막양 종양, 장질환 관련 T 세포 림프종, 상의모세포종, 상의세포종, 상피양 육종, 적백혈병, 식도암, 유착신경모세포종, 유잉 패밀리 종양, 유잉 패밀리 육종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 생식선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트 질환, 나팔관암, 봉입 기형 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프종, 소포성 갑상선암, 담낭암, 담낭암, 신경절 교종, 신경절 신경종, 위암, 위 림프종, 위장암, 위장 유암종 종양, 위장관 간질 종양, 위장관 간질 종양, 생식 세포 종양, 종자 세포종, 임신성 융모막 암종, 임신성 융모성 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 성선아세포종, 과립막 세포 종양, 모 세포 백혈병, 모 세포 백혈병, 두경부암, 두경부암, 심장암, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액 악성 종양, 간세포 암종, 간비장 T 세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 신경교종, 염증성 유방암, 안구내 흑색종, 섬 세포 암종, 섬 세포 종양, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장암, 클라츠킨 종양, 크루켄버그 종양, 후두암, 후두암, 악성 흑색점 흑색종, 백혈병, 백혈병, 입술 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 거대 글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 뼈 섬유성 조직구종, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 횡문근 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식 세포 종양, 종격동 종양, 갑상선 수질암, 수모세포종, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러관 종양, 단핵구 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상식 육종, 균상식 육종, 골수이형성 질환, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질환, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두암종, 신생물, 신경종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비-호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비-소세포 폐암, 안 종양, 희돌기성상세포종, 희돌기신경교종, 종양세포종, 시신경초 수막종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 전위 종양, 유방의 파제트 질환, 범코스트 종양, 췌장암, 췌장암, 갑상선 유두암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 유상피 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 송과선 실질 종양, 송과선모세포종, 뇌하수체종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양, 흉막폐 모세포종, 다배종, 전구 T 림프모구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 원발성 간세포암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원발성 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막가성 점액종, 직장암, 신장 세포 암종, 15번 염색체의 NUT 유전자와 관련된 호흡기 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 변형, 천미골 기형종, 타액선암, 육종, 신경초종증, 피지선 암종, 2차 신생물, 정상피종, 장액 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성삭 간질 종양, 세자리 증후군, 반지 세포 암종, 피부암, 소 청색 원형 세포종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 소마토스타티노마, 그을음 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재성 확산 흑색종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피 간질 종양, 윤활막 육종, T 세포 급성 림프모구성 백혈병, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병, T 세포 백혈병, T 세포 림프종, T 세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말기 림프암, 고환암, 포막종, 인후암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 이행 세포 암종, 요막관암, 요도암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 베르너 모리슨 증후군, 사마귀양 암종, 시각경로 신경교종, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 워틴 종양, 윌름스 종양, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적 암 세포는 암 줄기 세포와 같은 암 세포 집단 내의 서브집단을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 암은 비-소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC)을 포함한 폐암, 또는 임의의 다른 폐암 유형일 수 있다. 예컨대, 폐암은 선암종, 편평 암종, 대세포(미분화) 암종, 대세포 신경내분비 암종, 선편평 암종, 육종양 암종, 폐 유암종 종양, 또는 선양 낭성 암종을 포함할 수 있다. 폐암의 다른 비제한적인 예는 림프종, 육종, 양성 폐 종양 또는 과오종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 상이한 조직 또는 공급원으로부터 폐로 전이되었다. 예컨대, 폐에서 발견될 수 있는 전이암은 유방암, 결장암, 전립선암, 육종, 방광암, 신경모세포종, 및 윌름스 종양을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 폐 질환 또는 병태를 치료하기 위한 제핵 세포 및 이러한 제핵 세포를 사용하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 폐 질환 또는 병태는 천식, 폐의 일부 또는 전부의 허탈(기흉 또는 무기폐), 폐로 공기를 운반하는 주요 통로(기관지)의 부종 및 염증(기관지염), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 본원에 기재된 폐암, 폐 감염(예컨대, 폐렴), 폐 내 비정상적인 체액 축적(폐부종), 폐동맥 폐색(폐색전증), 또는 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 비정상적인 혈관계와 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 제핵 세포 및 이러한 제핵 세포를 사용하는 방법이 본원에 기재된다. 비정상적인 혈관계는 염증(예컨대, IPF) 및 암(예컨대, 본원에 기재된 암 중 어느 하나)과 같은 질환 또는 병태와 관련될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제핵 세포는 비정상적인 혈관계와 접촉될 때 비정상적인 혈관계의 정상화를 증가시키며, 내피 세포 사이의 부착이 증가되어 혈관내 인자가 혈관계 밖으로 누출되는 것을 방지한다. 일부 실시양태에서, 비정상적인 혈관계의 정상화는 혈관계의 내피 세포의 세포 사멸과 같은 손상의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비정상적인 혈관계의 정상화는 미성숙 또는 누출 혈관의 혈관신생을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포에 의해 발휘되는 정상화는 혈관, 림프관, 또는 이들의 조합의 정상화를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 혈관 또는 림프관의 정상화는 표적 세포에 치료제를 전달할 수 있게 한다. 예컨대, 본원에 기재된 제핵 세포는 비정상적인 혈관 또는 림프관을 먼저 정상화하기 위해 외인성 작용제를 전달할 수 있으며, 비정상적인 혈관 또는 림프관은 질환 또는 병태와 관련된 세포(예컨대, 암 세포)가 혈류로부터의 영양분을 수용할 수 있게 하지만; 질환 또는 병태와 관련된 세포로의 효과적인 치료 전달을 방해할 만큼 충분히 작거나 누출된다. 이어서, 혈관 또는 림프관의 정상화는 질환 또는 병태와 관련된 세포를 치료하기 위한 치료제의 전달을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제핵 세포는 비정상적인 혈관 또는 림프관을 정상화하기 위한 외인성 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비정상적인 혈관 또는 림프관을 정상화하기 위한 외인성 작용제를 포함하는 동일한 제핵 세포는 질환 또는 병태의 치료를 위해 표적 세포에 전달될 제2의 외인성 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 암 또는 IPF를 포함한다. 예컨대, 제핵 세포는 먼저 TNF 구성원의 가용성 형태(예컨대, LIGHT의 가용성 형태)를 전달하여 비정상적인 혈관 또는 림프관을 정상화할 수 있다. 정상화 후, 동일한 제핵 세포는 질환 또는 병태와 관련된 세포를 치료하기 위해 면역 체크포인트 분자 억제제와 같은 항암 치료제를 전달할 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 병원체에 의해 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제핵 세포는 병원체에 의해 발현된 에피토프 또는 병원체와 관련된 미세환경과 관련된 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 경우에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체가 에피토프에 결합하면 병원체에 대한 치료 특성이 부여된다. 일부 실시양태에서, 에피토프에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체의 결합은 면역 세포를 모집하여 면역 반응을 활성화시켜 병원체에 대한 치료 특성을 부여한다. 예컨대, 질환 또는 병태는 바이러스, 박테리아, 곰팡이, 기생충 또는 해독으로 인한 분자에 의해 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 병원체는 사람에서 사람으로 쉽게 전파되거나 전염될 수 있고; 사망률이 높고 공중 보건에 중대한 영향을 미칠 가능성이 있고; 대중의 공황 및 사회적 혼란을 야기할 수 있고; 공중 보건 대비를 위한 특별한 조치가 필요하다. 이러한 병원체의 예는 탄저병(바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보툴리누스 중독(클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) 독소), 페스트(예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)), 천연두(대두창), 야토병(프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)) 또는 바이러스성 출혈열(필로바이러스(에볼라, 마르부르크) 및 아레나바이러스(라사, 마추포) 포함)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 병원체는 전파가 적당히 쉬울 수 있고; 중간 정도의 이환율 및 낮은 사망률을 초래하며; 진단 능력의 구체적인 향상 및 향상된 질환 감시가 필요하다. 이러한 병원체의 예는 브루셀라증(브루셀라(Brucella) 종), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens)의 엡실론 독소, 식품 안전 위협물(예컨대, 살모넬라(Brucella) 종, 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) O157: H7, 또는 쉬겔라(Shigella)), 마비저(부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei)), 유비저(부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei)), 앵무새병(클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci)), Q 열(콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii)), 리시누스 커뮤니스(Ricinus communis) (피마자씨)로부터의 리신 독소, 포도상구균 장독소 B, 티푸스 열(리케치아 프로와제키이(Rickettsia prowazekii)), 바이러스성 뇌염(동부 말 뇌염, 베네수엘라 말 뇌염, 서부 말 뇌염과 같은 알파 바이러스), 또는 수질 안전 위협물(예컨대, 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 및 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum))을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 병원체는 사망률 및 이환율이 높지만 그 범위가 완전히 이해되지 않는 부상하는 병원체를 포함할 수 있다. 이들 병원체의 비제한적인 예는 니파 바이러스 및 한타바이러를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 병원체는 독소를 포함한다. 일부 경우에서, 독소는 본원에 기재된 병원체 중 어느 하나에 의해 분비될 수 있다. 본원에 기재된 조성물로 치료될 수 있는 병원체 및 이들 병원체와 관련된 질환 또는 병태의 비제한적인 예는 표 1에서 찾아볼 수 있다.
투여 용량 및 빈도
본원에 기재된 제핵 세포 또는 이러한 제핵 세포를 함유하는 조성물(이 섹션에서 "조성물"로 지칭됨)은 의도된 효과에 따라 적합한 용량, 투여 방식 및 빈도로 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 일정 기간 동안(예컨대, 2일마다, 주 2회, 주 1회, 매주, 월 3회, 월 2회, 월 1회, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 7개월마다, 8개월마다, 9개월마다, 10개월마다, 11개월마다, 연 1회) 적어도 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 일정 기간 동안 2회 이상(예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회, 30회, 40회, 50회, 60회, 70회, 80회, 90회, 100회) 투여된다
일부 실시양태에서, 조성물은, 예컨대 경구 또는 국소 투여를 포함하는 다양한 형태 및 경로에 의해 치료학적 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 피내, 복강내, 뇌내, 거미막하, 안구내, 흉골내, 안과, 내피, 국소, 비강내, 폐내, 직장, 동맥내, 척수강내, 흡입, 병변내, 피내, 경막외, 피막내, 피막하, 심장내, 경기관, 표피하, 지주막하 또는 척수내 투여, 예컨대 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 상피 또는 피부 점막 내층(예컨대, 구강 점막, 직장 및 장 점막 투여)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 다중 투여 경로를 통해 전달된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내 주입으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 24시간 초과와 같은 장기간에 걸쳐 느린 연속 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정맥 주사 또는 단기 주입으로 투여된다.
조성물은 국소 방식으로, 예컨대 기관에 직접적으로 작용제를 주사함으로써, 임의적으로 데포 또는 지속 방출 제제 또는 임플란트로 투여될 수 있다. 조성물은 신속 방출 제제의 형태, 연장 방출 제제의 형태, 또는 중간 방출 제제의 형태로 제공될 수 있다. 신속 방출 형태는 즉시 방출을 제공할 수 있다. 연장 방출 제제는 제어 방출 또는 지속 지연 방출을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 전달을 위해 펌프가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대 본 개시내용의 조성물의 피하 전달을 위해 펜 전달 장치가 사용될 수 있다.
본원에 제공된 조성물은, 예컨대 항바이러스 요법, 화학요법, 항생제, 세포 요법, 시토카인 요법 또는 항염증제를 포함하는 본원에 개시된 다른 요법과 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 원형 폴리리보뉴클레오티드 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 선형 폴리리보뉴클레오티드 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
조성물(예컨대, 본원에 기재된 제핵 세포 또는 제핵 세포를 포함하는 약학 제제)은 질환 또는 병태의 발생 전, 도중 또는 후에 투여될 수 있고, 치료제를 함유하는 조성물의 투여 시기는 다양할 수 있다 . 일부 경우에서, 조성물은 예방제로 사용될 수 있으며, 코로나바이러스에 대한 감수성 또는 코로나바이러스와 관련된 병태 또는 질환에 대한 경향이 있는 대상체(예컨대, 면역접종 대상체 또는 치료 대상체)에게 지속적으로 투여될 수 있다. 예방적 투여는 감염, 질환 또는 병태의 발생 가능성을 줄이거나 감염, 질환 또는 병태의 중증도를 감소시킬 수 있다.
조성물은 증상이 발병되기 전에 대상체에게 투여될 수 있다. 조성물은 시험 결과, 예컨대 진단을 제공하는 시험 결과, 대상체(예컨대, 면역접종 대상체 또는 치료 대상체)에서 코로나바이러스의 존재를 나타내는 시험, 또는 병태의 진행, 예컨대 감소된 혈액 산소 수준을 나타내는 시험 후(예컨대, 가능한 한 빨리) 대상체(예컨대, 면역접종 대상체 또는 치료 대상체)에게 투여될 수 있다. 치료제는 질환 또는 병태의 발병이 검출되거나 의심된 후(예컨대, 실행 가능한 즉시) 투여될 수 있다. 치료제는 코로나바이러스에 대한 잠재적 노출 후(예컨대, 실행 가능한 즉시), 예컨대 대상체(예컨대, 면역접종 대상체 또는 치료 대상체)가 감염된 대상체와 접촉한 후, 또는 전염성이 있을 수 있는 감염된 대상체와 접촉했다는 사실을 알게 된 후 투어될 수 있다.
본 개시내용의 작용제(예컨대, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 치료제)의 실제 용량 수준은 대상체(예컨대, 면역접종 대상체 또는 치료 대상체)에게 독성을 나타내지 않으면서 특정 대상체, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기 위한 작용제의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다. 선택된 용량 수준은 사용된 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 배설 속도, 치료 기간, 사용된 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 치료되는 환자의 이전 병력, 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 요인을 포함한 다양한 약동학적 요인에 따라 달리질 수 있다.
용량 레지먼은 최적의 원하는 반응(예컨대, 치료 및/또는 예방 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다. 예컨대, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 시간 경과에 따라 여러 분할 용량이 투여될 수 있거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 대상체(예컨대, 면역접종 대상체 또는 치료 대상체)에 대한 단위 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성제를 함유한다. 본 개시내용의 투여 단위 형태에 대한 명세는 (a) 활성제의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 (b) 개체에서 민감성 치료를 위한 활성제와 같은 배합 기술에 내재된 제한에 의해 결정되고 이에 직접적으로 의존할 수 있다. 용량은 원형 폴리리보뉴클레오티드 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈장 농도 또는 국소 농도를 참조하여 결정될 수 있다. 용량은 선형 폴리리보뉴클레오티드 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈장 농도 또는 국소 농도를 참조하여 결정될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적절한 양의 조성물을 함유하는 단위 용량으로 나누어질 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 선형 폴리리보뉴클레오티드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및/또는 치료제를 함유하는 단위 용량으로 나누어질 수 있다. 단위 용량은 개별 양의 제제를 함유하는 패키지 형태일 수 있다. 비제한적인 예는 포장된 주사제, 바이알 및 앰풀이다. 본원에 개시된 수성 현탁액 조성물은 단일 용량의 재밀폐 불가능한 용기에 포장될 수 있다. 예컨대, 보존제와 함께 또는 보존제 없이 다중 용량 재밀폐 가능한 용기를 사용할 수 있다. 본원에 개시된 주사용 제제는 단위 투여 형태, 예컨대 앰플 또는 보존제와 함께 다중 투여 용기에 존재할 수 있다.
용량은 대상체(예컨대, 면역접종 대상체 또는 치료 대상체)의 체중 kg당 작용제의 양을 기준으로 할 수 있다. 작용제(예컨대, 항체)의 용량은 10-3000 mg/kg, 예컨대 1-10 또는 1-5일 동안 100-2000 mg/kg; 예컨대, 3-6일 동안 400 mg/kg/일; 예컨대, 2-3일 동안 1 g/kg/d의 범위이다. 일부 실시양태에서, 용량은 대상체의 체중 kg당 제핵 세포의 수를 기준으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000개 세포/kg 체중, 약 1,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000개 세포/kg 체중, 약 1,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000개 세포/kg 체중, 약 10,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중, 또는 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중 내지 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1000개 세포/kg 체중 내지 약 1000000000000개 세포/kg 체중. 약 1,000개 세포/kg 체중, 약 10,000개 세포/kg 체중, 약 100,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중, 또는 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1000개 세포/kg 체중 내지 약 1000000000000개 세포/kg 체중, 적어도 약 1,000개 세포/kg 체중, 약 10,000개 세포/kg 체중, 약 100,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중, 또는 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1000개 세포/kg 체중 내지 약 1000000000000개 세포/kg 체중, 최대 약 10,000개 세포/kg 체중, 약 100,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000,000개 세포/kg 체중, 약 1,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 10,000,000,000개 세포/kg 체중, 약 100,000,000,000개 세포/kg 체중, 또는 약 1,000,000,000,000개 세포/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 대상체에게 적어도 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 또는 4년 이내에 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 동일한 제핵 세포를 포함하는 조성물 또는 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 반복적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포를 포함하는 조성물 또는 약학 조성물의 1차 투여는 혈관 또는 림프관을 정상화한다. 일부 실시양태에서, 동일한 제핵 세포를 포함하는 조성물 또는 약학 조성물은 혈관 또는 림프관의 정상화를 유지하고; 본원에 기재된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 외인성 작용제를 전달하기 위해 대상체에게 후속적으로 투여될 수 있다.
키트
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물을 사용하기 위한 키트가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 키트는 대상체의 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 조성물과 별도로 물질 또는 성분의 집합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 본원에 개시된 단일 도메인 항체 또는 항원 결합 단편을 발현 (및 일부 경우에는 분비)하도록 조작된 제핵 세포를 포함하는, 본원에 개시된 약학 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 PD-L1과 같은 면역 체크포인트 분자에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 제핵 세포가 일단 투여되면 대상체의 표적 조직으로 효율적으로 이동할 수 있게 하는 케모카인 수용체, 인테그린 신호전달 분자 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 표적화 모이어티를 발현하도록 추가로 조작된다. 일부 실시양태에서, 표적 조직은 폐 조직을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 것과 같은 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 암과 같은 대상체의 질환 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 약학 제제 및/또는 추가적인 치료제를 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 폐 조직의 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 상피 마커, 예컨대 CTGF에 특이적인 단일 도메인 항체 또는 항원 결합 단편을 발현 (및 일부 경우에는 분비)하도록 조작된 제핵 세포를 포함하는 본원에 개시된 약학 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포는 제핵 세포가 일단 투여되면 대상체의 표적 조직으로 효율적으로 이동할 수 있게 하는 케모카인 수용체, 인테그린 신호전달 분자 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 표적화 모이어티를 발현하도록 추가로 조작된다. 일부 실시양태에서, 표적 조직은 폐 조직을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 것과 같은 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 대상체의 질환 또는 병태, 예컨대 폐 섬유증을 치료하기 위해 대상체에게 약학 제제 및/또는 추가적인 치료제를 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 제핵 세포의 균질한 집단을 선택하기 위한 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 제핵 세포의 이질 집단을 선택하기 위한 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 합성되고/되거나 제핵 세포에 의해 표면에 방출되거나 발현되는 생체분자(예컨대, 치료제)의 단위 수를 검정하기 위한 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 효소 결합된 면역흡착 검정(ELISA), 단일 분자 어레이(Simoa), PCR 및 qPCR과 같은 검정을 수행하기 위한 성분을 포함한다. 키트에 구성된 성분의 정확한 특성은 의도된 목적에 따라 다르다. 예컨대, 일부 실시양태는 대상체에서 본원에 개시된 질환 또는 병태(예컨대, 암)를 치료할 목적으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 키트는 특히 포유동물 대상체를 치료할 목적으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 키트는 특히 인간 대상체를 치료할 목적으로 구성된다.
사용 지침서가 키트에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 이를 필요로 하는 대상체에게 조성물을 투여하기 위한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 생체분자(예컨대, 치료제)를 발현하도록 조성물을 추가로 조작하기 위한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 저장 또는 운송 동안 냉동보존, 동결건조 또는 냉동동면되었을 수 있는 조성물의 생물학적 활성을 해동하거나 달리 복원하는 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 의도된 목적에 대한 효능(예컨대, 대상체를 치료하기 위해 사용되는 경우 치료 효능)을 보장하기 위해 복원된 조성물의 생존능을 측정하기 위한 지침서를 포함한다.
임의적으로, 키트는 희석제, 버퍼, 약학적으로 허용되는 담체, 주사기, 카테터, 어플리케이터, 피펫팅 또는 측정 도구, 붕대 물질 또는 다른 유용한 도구와 같은 다른 유용한 성분을 포함한다. 키트에 조립된 물질 또는 성분은 조작성 및 유용성을 보존하는 편리하고 적절한 방식으로 저장되어 의사에게 제공될 수 있다. 예컨대, 성분은 용해된 형태, 탈수된 형태 또는 동결건조된 형태일 수 있으며; 실온, 냉장 또는 냉동 온도에서 제공될 수 있다. 성분은 전형적으로 적합한 포장 물질(들)에 들어 있다.
정의
절대적 또는 연속적 용어, 예컨대 "일 것이다", "이지 않을 것이다", "할 것이다", "하지 않을 것이다", "해야 한다", "해서는 안 된다", "먼저", "처음에는", "다음에", "후속적으로", "이전에", "이후에", "마지막에" 및 "최종적으로"의 사용은 본원에 개시된 당해 실시양태의 범위를 제한하려는 것이 아니라 예시적인 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수 형태도 포함하도록 의도된다. 또한, 용어 "포함하는", "포함하다", "갖는", "갖다", "함께", 또는 이의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구범위에 사용되는 한, 이러한 용어는 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "적어도 하나", "하나 이상" 및 "및/또는"은 작동 시 결합형 및 분리형이 모두 사용되는 개방형 표현이다. 예컨대, "A, B 및 C 중 적어도 하나", "A, B 또는 C 중 적어도 하나", "A, B 및 C 중 하나 이상", "A, B 또는 C 중 하나 이상" 및 "A, B 및/또는 C"의 각각의 표현은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B, A와 C, B와 C, 또는 A와 B와 C를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "또는"은 "및", "또는", 또는 "및/또는"을 지칭할 수 있고, 배타적으로 및 포괄적으로 사용될 수 있다. 예컨대, 용어 "A 또는 B"는 "A 또는 B", "A이지만 B는 아님", "B이지만 A는 아님", "A와 B"를 지칭할 수 있다. 일부 경우에서, 문맥에 따라 특정 의미가 나타날 수 있다.
본원에 기재된 모든 시스템, 방법, 소프트웨어 및 플랫폼은 모듈식이다. 따라서, "제1" 및 "제2"와 같은 용어는 반드시 우선순위, 중요성 순서 또는 행위 순서를 의미하는 것은 아니다.
숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동성 (또는 통계적 실험 오차 내) 내의 근사치이며, 숫자 또는 수치 범위는, 예컨대 명시된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 다양할 수 있다. 예에서, 용어 "약"은 명시된 숫자 또는 값의 ±10%를 지칭한다.
용어 "증가된", "증가하는" 또는 "증가하다"는 일반적으로 통계적으로 유의미한 양의 증가를 의미하는 것으로 사용된다. 일부 측면에서, 용어 "증가된" 또는 "증가하다"는 참조 수준과 비교하여 적어도 10%의 증가, 예컨대 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 최대 100%의 증가를 포함하는 증가, 또는 참조 수준, 표준 또는 대조군과 비교하여 10%와 100% 사이의 임의의 증가를 의미한다. "증가하다"의 다른 예는 참조 수준과 비교하여 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배 또는 그 초과의 증가를 포함한다.
용어 "감소된", "감소하는" 또는 "감소하다"는 일반적으로 통계적으로 유의미한 양의 감소를 의미하기 위해 사용된다. 일부 측면에서, "감소된" 또는 "감소하다"는 참조 수준과 비교하여 적어도 10%의 감소, 예컨대 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 최대 100%의 감소(예컨대, 참조 수준과 비교하여 존재하지 않는 수준 또는 비-검출 가능한 수준)를 포함하는 감소, 또는 참조 수준과 비교하여 10%와 100% 사이의 임의의 감소를 의미한다. 마커 또는 증상과 관련하여, 이러한 용어는 이러한 수준이 통계적으로 유의미하게 감소함을 의미한다. 감소는, 예컨대 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 초과일 수 있고, 바람직하게는 주어진 질환이 없이 개체에 대해 정상 범위 내에서 허용되는 수준으로 낮아진다. "감소하다"의 다른 예는 참조 수준과 비교하여 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배 또는 그 초과의 감소를 포함한다.
용어 "개체" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용되며 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 비제한적 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 침팬지와 같은 비-인간 영장류, 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스, 기니피그 등과 같은 설치류를 포함한 실험 동물을 포함한다. 포유동물은 인간일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동물"은 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 한 실시양태에서, "비-인간 동물"은 포유동물, 예컨대 래트 또는 마우스와 같은 설치류이다. 본원에 사용된 "환자"는 본원에 기재된 질환 또는 병태를 갖거나 이에 대해 진단된 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "면역 회피 모이어티"는 대식세포 및 수지상 세포와 같은 포식 세포에 의해 발현되는 신호 수용체 단백질과의 상호작용을 통해 세포 포식작용을 감소시키는 신호전달 펩티드 또는 이의 일부를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역 회피 모이어티는 면역 세포 인식 또는 면역 세포 활성화를 차단한다.
본원에 사용된 용어 "표적화 모이어티"은, 예컨대 제핵 세포와 같은 세포를 표적 조직 또는 세포로 안내하는 실체를 지칭한다. 표적화 모이어티는 단백질, 폴리펩티드, 슈가, 핵산, 소분자 또는 이의 일부를 포함하는 사실상 모든 생체분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 표적화 모이어티는 케모카인 수용체, 케모카인, 인테그린 신호전달 분자, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "막횡단 모이어티"는 세포(예컨대, 제핵 세포)의 세포막에 (적어도 부분적으로) 걸쳐 있는 실체를 지칭한다.
용어 "발현" 또는 "발현하는"은 폴리뉴클레오티드가 DNA 주형으로부터 (예컨대, mRNA 또는 다른 RNA 전사체로) 전사되는 하나 이상의 과정 및/또는 전사된 mRNA가 이후 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질로 번역되는 과정을 지칭한다. 전사체 및 코딩된 폴리펩티드는 집합적으로 "유전자 생성물"로 지칭될 수 있다. 폴리뉴클레오티드가 게놈 DNA로부터 유래된 경우, 발현은 진핵 세포에서 mRNA의 스플라이싱을 포함할 수 있다. 발현과 관련하여 "상향 조절된"은 일반적으로 대조군, 예컨대 야생형 상태에서의 발현 수준에 비해 폴리뉴클레오티드(예컨대, mRNA와 같은 RNA) 및/또는 폴리펩티드 서열의 증가된 발현 수준을 지칭하고, "하향 조절된"은 일반적으로 대조군, 예컨대 야생형 상태에서의 발현과 비교하여 폴리뉴클레오티드(예컨대, mRNA와 같은 RNA) 및/또는 폴리펩티드 서열의 감소된 발현 수준을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "세포"는 일반적으로 생물학적 세포를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제핵"은, 예컨대 핵 제거를 통하는 것과 같이 세포를 비-복제 상태로 만드는 것이다.
본원에 사용된 용어 "세포질체", "핵이 없는 세포" 또는 "제핵 세포"는 이전의 유핵 세포(예컨대, 본원에 기재된 임의의 세포)로부터 수득된 핵이 없는 세포를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 세포 소기관을 포함하고, 유핵 세포로부터 유래된 세포질체는 이러한 소기관을 보유하며, 이는 일부 경우에서 세포 운동성, 단백질 합성, 단백질 분비, 터널링 나노튜브의 형성 등과 같은 세포 기능을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서 "수득하는"은 유핵 세포의 제핵을 포괄하는 과정을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제핵은 자연적 과정 등을 이용하여 유핵 세포를 제핵 세포로 분화시키는 것을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "유전자"는 임의적으로 관련된 조절 영역, 예컨대 코딩 서열의 상류 또는 하류에 위치될 수 있는 프로모터, 오퍼페이터, 터미네이터 등과 같은 관련된 조절 영역과 함께 개별 단백질 또는 RNA("코딩 서열" 또는 "코딩 영역"으로도 지칭됨)를 코딩하는 핵산의 세그먼트를 지칭한다. 용어 "유전자"는 광범위하게 해석되어야 하며, mRNA, cDNA, cRNA 및 유전자의 게놈 DNA 형태를 포괄할 수 있다. 일부 용도에서, 용어 "유전자"는 5' 및 3' 비번역 영역(5'-UTR 및 3'-UTR), 엑손 및 인트론을 포함하는 전사된 서열을 포괄한다. 일부 유전자에서, 전사된 영역은 폴리펩티드를 코딩하는 "오픈 리딩 프레임"을 함유할 수 있다. 이 용어의 일부 사용에서, "유전자"는 폴리펩티드를 코딩하는 데 필요한 코딩 서열(예컨대, "오픈 리딩 프레임" 또는 "코딩 영역")만을 포함한다. 일부 측면에서, 유전자, 예컨대 리보솜 RNA 유전자(rRNA) 및 전달 RNA(tRNA) 유전자는 폴리펩티드를 코딩하지 않는다. 일부 측면에서, 용어 "유전자"는 전사된 서열을 포함할 뿐만 아니라, 상류 및 하류 조절 영역, 인핸서 및 프로모터를 포함한 비-전사 영역도 포함한다. 용어 "유전자"는 mRNA, cDNA 및 유전자의 게놈 형태를 포괄할 수 있다.
용어 "포장 물질"은 조성물 등과 같은 키트의 내용물을 수용하는 데 사용되는 하나 이상의 물리적 구조를 지칭한다. 포장 물질은 바람직하게는 멸균되고 오염 물질이 없는 환경을 제공하기 위해 널리 공지된 방법으로 구성된다. 키트에 사용되는 포장 물질은 유전자 발현 검정 및 치료제 투여에 관례적으로 사용되는 것이다.
본원에 사용된 용어 "패키지"는 개별 키트 성분을 수용할 수 있는 유리, 플라스틱, 종이, 호일 등과 같은 적합한 고체 매트릭스 또는 물질을 지칭한다. 예컨대, 패키지는 적절한 양의 의약품을 담는 데 사용되는 유리 바이알 또는 미리 채워진 주사기일 수 있다. 포장 물질은 키트 및 이의 성분의 내용물 및/또는 목적을 나타내는 외부 라벨을 갖는다.
용어 "폴리뉴클레오티드", "올리고뉴클레오티드" 및 "핵산"은 단일 가닥, 이중 가닥, 다중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 또는 이의 유사체인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 폴리뉴클레오티드는 세포에 대해 외인성 또는 내인성일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 무세포 환경에서 존재할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 유전자 또는 이의 단편일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 DNA일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 RNA일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 임의의 3차원 구조를 가질 수 있으며 공지되거나 공지되지 않은 임의의 기능을 수행할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 유사체(예컨대, 변경된 백본, 슈가 또는 핵염기)를 포함한다. 폴리뉴클레오티드의 비제한적 예는 유전자 또는 유전자 단편의 코딩 또는 비-코딩 영역, 연계 분석으로부터 정의된 유전자좌, 엑손, 인트론, 메신저 RNA(mRNA), 전달 RNA(tRNA), 리보솜 RNA(rRNA), 짧은 간섭 RNA(siRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 마이크로 RNA(miRNA), 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오티드, 분지형 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 벡터, 임의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 무세포 DNA(cfDNA) 및 무세포 RNA(cfRNA)를 포함한 무세포 폴리뉴클레오티드, 핵산 프로브, 및 프라이머를 포함한다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 성분에 의해 중단될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 단백질은 코딩 오픈 리딩 프레임으로부터 번역되거나 성숙한 형태로 처리된 전장의 폴리펩티드를 지칭할 수 있고, 폴리펩티드 또는 펩티드는 특정 단백질에 독특하게 또는 확인 가능하게 매핑되는 단백질의 분해 단편 또는 처리 단편을 지칭한다. 폴리펩티드는 인접한 아미노산 잔기의 카르복실기와 아미노기 사이의 펩티드 결합에 의해 함께 결합된 아미노산의 단일 선형 중합체 쇄일 수 있다. 폴리펩티드는, 예컨대 탄수화물의 부가, 인산화 등에 의해 변형될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단편" 또는 "부분" 또는 등가 용어는 단백질의 전장보다 작은 부분을 갖고 임의적으로 단백질의 기능을 유지하는 단백질의 부분을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "상보체", "상보체들", "상보적" 및 "상보성"은 일반적으로 주어진 서열에 완전히 상보적이고 혼성화 가능한 서열을 지칭한다. 일부 경우에서, 예컨대, A-T, A-U, G-C 및 G-U 염기쌍이 형성되도록 주어진 영역에 대한 염기 서열이 결합 파트너의 염기 서열과 상보적으로 결합할 수 있는 경우, 주어진 핵산과 혼성화되는 서열은 주어진 분자의 "상보체" 또는 "역-상보체"로 지칭된다. 일반적으로, 제2 서열에 혼성화 가능한 제1 서열은 제2 서열에 특이적으로 또는 선택적으로 혼성화 가능하여, 제2 서열 또는 제2 서열 세트에 대한 혼성화는 혼성화 반응 동안 비-표적 서열과의 혼성화보다 바람직하다(예컨대, 당업계에서 일반적으로 사용되는 엄격한 조건과 같은 주어진 조건 세트 하에서 열역학적으로 더 안정함). 전형적으로, 혼성화 가능한 서열은 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 및 100% 이상의 서열 상보성을 포함하여 25%-100% 상보성과 같은 각각의 길이의 전부 또는 일부에 걸친 소정의 서열 상보성을 공유한다. 상보성 백분율 평가 목적과 같은 서열 동일성은 니들맨-운슈(Needleman-Wunsch) 알고리즘(예컨대, 임의적으로 디폴트 세팅과 함께 www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_needle/nucleotide.html에서 이용 가능한 EMBOSS 니들 정렬기 참조), BLAST 알고리즘을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 정렬 알고리즘에 의해 측정될 수 있다. 최적 정렬은 디폴트 파라미터를 포함하여 선택된 알고리즘의 임의의 적절한 파라미터를 사용하여 평가될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "동일성 백분율(%)"은 일반적으로, 서열을 정렬하고 필요한 경우 최대 동일성 백분율을 달성하기 위해 갭을 도입한 후(예컨대, 갭은 최적 정렬을 위한 후보 및 참조 서열 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있고, 비-상동성 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있음), 참조 서열의 아미노산 (또는 핵산) 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 (또는 핵산) 잔기의 백분율을 지칭한다. 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적으로 정렬은 일반적으로 공지된 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 두 서열의 동일성 백분율은 BLAST를 이용하여 시험 서열을 비교 서열과 정렬하고, 정렬된 시험 서열에서 비교 서열의 동일한 위치에 있는 아미노산 또는 뉴클레오티드와 동일한 아미노산 또는 뉴클레오티드의 수를 결정하고 동일한 아미노산 또는 뉴클레오티드의 수를 비교 서열의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 수로 나눔으로써 계산될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "생체내"는 대상체의 신체와 같은 유기체에서 발생하는 이벤트를 설명하는 데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "생체외"는 대상체의 신체와 같은 유기체 외부에서 발생하는 이벤트를 설명하는 데 사용될 수 있다. "생체외" 검정은 대상체에게 수행될 수 없다. 오히려, 대상체와 분리된 샘플에 대해 수행될 수 있다. 생체외는 대상체의 신체 외부에 있는 온전한 세포에서 발생하는 이벤트를 설명하는 데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시험관내"는 물질이 수득되는 살아있는 생물학적 공급원 유기체와 분리되도록 실험실 시약을 보유하기 위한 용기에서 일어나는 이벤트를 설명하는 데 사용될 수 있다. 시험관내 검정은 살아있거나 사멸된 세포를 사용하는 세포 기반 검정을 포괄할 수 있다. 시험관내 검정은 또한 온전한 세포가 사용되지 않는 무세포 검정을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 장애, 질환 또는 병태; 또는 장애, 질환 또는 병태와 관련된 증상 중 하나 이상을 완화 또는 없애거나; 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인을 완화 또는 근절하는 것을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발 예방, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이의 예방, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화 및 관해 또는 개선된 예후를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은 일반적으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여 시 목적하는 활성을 초래하기에 충분한 본 개시내용의 시스템을 포함하는 조성물, 예컨대 림프구(예컨대, T 림프구 및/또는 NK 세포)와 같은 면역 세포를 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 본 개시내용의 맥락에서, 용어 "치료적으로 유효한"은 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 장애의 징후를 지연시키거나, 진행을 정지시키거나, 적어도 하나의 증상을 완화 또는 경감시키기에 충분한 조성물의 양을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 성분은 약학 제제의 다른 성분과 양립 가능하다는 의미에서 "약학적으로 허용 가능"할 수 있다. 또한, 이는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하는 데 적합할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여", "투여하는" 및 이의 변형은 대상체에게 조성물 또는 작용제를 도입하는 것을 의미하며, 조성물 또는 작용제의 동시 및 순차적 도입을 포함한다. 대상체에게 조성물 또는 작용제의 도입은 경구, 폐, 비강, 비경구(정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하), 직장, 림프내 또는 국소를 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해 이루어진다. 투여는 자가 투여 및 타인에 의한 투여를 포함한다. 적합한 투여 경로는 조성물 또는 작용제가 의도된 기능을 수행하도록 허용한다. 예컨대, 적합한 경로가 정맥내인 경우, 대상체의 정맥에 조성물 또는 작용제를 도입함으로써 조성물이 투여된다. 투여는 임의의 적합한 경로로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 정맥내 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 폐 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 흡입이다.
용어 "약학 제제"은 본원에 개시된 조성물과 희석제 또는 담체(예컨대, 약학적으로 허용되는 비활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 향상제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합과 같은 다른 화학 성분의 혼합물을 지칭한다. 약학 제제는 유기체에 대한 조성물의 투여를 촉진할 수 있다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다양한 기술이 당업계에 존재한다.
본원에 사용된 용어 "융합유도 단백질"은 제핵 세포와 같은 세포의 표면에서 발현될 때 융합유도 단백질을 포함하는 세포와 표적 세포의 융합을 촉진하는 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 "앵커 분자"는 세포막에 삽입되고 남아있을 수 있는 분자를 포함한다. 예컨대, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)은 단백질과 복합체를 형성할 수 있는 앵커 분자이며, GPI는 세포막에 삽입되고 남아 단백질을 세포막에 고정시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 본 명세서 내에 제공된 특정 실시예에 의해 제한되도록 의도되지 않는다. 본 발명은 전술된 명세서를 참조하여 설명되었지만, 본원의 실시양태의 설명 및 예시는 제한적인 의미로 해석되는 것을 의미하지 않는다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자는 다양한 변형, 변화 및 대체를 할 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 모든 측면은 다양한 조건 및 변수에 따라 달라지는 본원에 제시된 특정 묘사, 구성 또는 상대적 비율에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 채용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 이러한 대안, 수정, 변형 또는 등가물도 포함해야 한다고 생각된다. 하기의 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고, 이러한 청구범위 및 이의 등가물 범위 내의 방법 및 구조가 이에 의해 포괄되도록 의도된다.
실시양태
실시양태 1. 핵의 부재 하에서 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 합성하기 위한 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는, 핵을 갖는 모 세포로부터 수득된 제핵 세포.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 제핵 세포에 캡슐화되는 것인 제핵 세포.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 하나 이상의 세포내 소기관에 의해 제핵 세포의 세포막의 외형질측에서 발현되는 것인 제핵 세포.
실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 하나 이상의 세포내 소기관에 의해 제핵 세포의 세포막의 세포질측에서 발현되는 것인 제핵 세포.
실시양태 5. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 막횡단 모이어티와 복합체를 형성하는 것인 제핵 세포.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 막횡단 모이어티가 막횡단 폴리펩티드를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 막횡단 폴리펩티드의 N-말단과 복합체를 형성하는 것인 제핵 세포.
실시양태 8. 실시양태 6에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 막횡단 폴리펩티드의 C-말단과 복합체를 형성하는 것인 제핵 세포.
실시양태 9. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 다른 동일한 참조 단일 도메인 항체 또는 이의 단편에 비해 변형을 포함하고, 변형은 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 제핵 세포의 세포막의 외형질 또는 세포질측에 고정시키는 것인 제핵 세포.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 변형이 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 글리코실포스파티딜이노시톨, 파르네실, 팔미테이트, 미리스테이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 앵커 분자에 복합체화하는 것을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 11. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 제핵 세포로부터 분비함으로써 제핵 세포에 의해 방출되는 것인 제핵 세포.
실시양태 12. 실시양태 10에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 제핵 세포의 사멸 시 방출되는 것인 제핵 세포.
실시양태 13. 실시양태 11에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 제핵 세포의 파열 시 방출되는 것인 제핵 세포.
실시양태 14. 실시양태 11에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 제핵 세포를 또 다른 세포와 융합시킴으로써 제핵 세포로부터 또 다른 세포로 전달되는 것인 제핵 세포.
실시양태 15. 실시양태 1-14 중 어느 하나에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 세포독성 약물에 접합되는 것인 제핵 세포.
실시양태 16. 실시양태 1에 있어서, 제핵 세포가 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편에 상응하는 폴리펩티드 서열을 코딩하는 외인성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 폴리펩티드 서열이 서열번호 1-36, 101-111, 121-123, 165-192, 195, 205, 206, 211-213, 221-231, 241-245, 325-331, 및 401-404에 제공된 서열을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 18. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 131-134, 142-152, 201-202, 301-312, 501, 521-526, 541-545, 561, 584, 591-601, 및 701-705의 적어도 하나의 핵산에 의해 코딩된 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 19. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 PD-L1을 코딩하는 펩티드 서열을 포함하는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 20. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 155-164, 203, 204, 315-322, 511, 531-535, 551-554, 571, 594, 611-619, 및 711의 적어도 하나의 펩티드 서열을 포함하는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 21. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 표 1의 적어도 하나의 병원체와 관련된 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 22. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 결합 조직 성장 인자(CTGF)를 코딩하는 적어도 하나의 펩티드 서열을 포함하는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 23. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 1601-1602의 적어도 하나의 펩티드 서열을 포함하는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 24. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 801과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩되는 것인 제핵 세포.
실시양태 25. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 851과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 26. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 901과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩되는 것인 제핵 세포.
실시양태 27. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 951과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 28. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 1701과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 29. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 폐 조직의 암 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 암 세포가 비-소세포 폐암(NSCLC) 세포인 제핵 세포.
실시양태 31. 실시양태 29에 있어서, 암 세포가 선암종, 편평 암종, 대세포(미분화) 암종, 대세포 신경내분비 암종, 선편평 암종, 또는 육종양 암종의 세포인 제핵 세포.
실시양태 32. 실시양태 29에 있어서, 암 세포가 소세포 폐암(SCLC)의 세포인 제핵 세포.
실시양태 33. 실시양태 29에 있어서, 암 세포가 폐 유암종 종양의 세포인 제핵 세포.
실시양태 34. 실시양태 29에 있어서, 암 세포가 선양 낭성 암종의 세포인 제핵 세포.
실시양태 35. 실시양태 29에 있어서, 암 세포가 림프종의 세포인 제핵 세포.
실시양태 36. 실시양태 29에 있어서, 암 세포가 육종의 세포인 제핵 세포.
실시양태 37. 실시양태 29에 있어서, 암 세포가 양성 폐 종양의 세포인 제핵 세포.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 암 세포가 과오종의 세포인 제핵 세포.
실시양태 39. 실시양태 1에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 폐 세포의 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 41. 실시양태 39에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 면역 세포의 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 42. 실시양태 39에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 폐포 세포의 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 43. 실시양태 39에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 폐포 상피 세포(AEC)의 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 44. 실시양태 39에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 기관지 세포의 특발성 폐 섬유증과 관련된 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적인 것인 제핵 세포.
실시양태 45. 실시양태 1-44 중 어느 하나에 있어서, 제핵 세포가 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제를 추가로 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 46. 실시양태 1에 있어서, 제핵 세포가 융합유도 모이어티를 추가로 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 융합유도 모이어티가 바이러스 융합유도 모이어티를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 48. 실시양태 46에 있어서, 융합유도 모이어티가 진핵 융합유도 모이어티를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 49. 실시양태 1에 있어서, 제핵 세포가 면역 회피 모이어티를 추가로 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 면역 회피 모이어티가 CD47, PD-L1, HLA-E, HLA-G, 이들의 단편, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 51. 실시양태 1에 있어서, 제핵 세포가 표적화 모이어티를 추가로 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 52. 실시양태 51에 있어서, 표적화 모이어티가 암 세포의 바이오마커를 표적화하는 것인 제핵 세포.
실시양태 53. 실시양태 52에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 암 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적이고, 바이오마커가 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편에 의해 표적화되는 항원과 분리된 별개의 실체인 제핵 세포.
실시양태 54. 실시양태 51에 있어서, 표적화 모이어티가 종양의 미세환경 내의 면역 세포의 바이오마커를 표적화하는 것인 제핵 세포.
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, 바이오마커가 면역 세포의 표면에서 발현되는 것인 제핵 세포.
실시양태 56. 실시양태 54에 있어서, 바이오마커가 면역 세포에 의해 방출되는 것인 제핵 세포.
실시양태 57. 실시양태 51-56 중 어느 하나에 있어서, 표적화 모이어티가 케모카인을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 58. 실시양태 51-56 중 어느 하나에 있어서, 표적화 모이어티가 케모카인 수용체를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 59. 실시양태 41-56 중 어느 하나에 있어서, 표적화 모이어티가 부착 분자를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 60. 실시양태 51-56 중 어느 하나에 있어서, 표적화 모이어티가 항원을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 61. 실시양태 51-56 중 어느 하나에 있어서, 표적화 모이어티가 암 세포에 의해 발현되는 항원과 분리된 별개의 실체인 항원을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 62. 실시양태 51-56 중 어느 하나에 있어서, 표적화 모이어티가 암 세포에 의해 발현되지 않는 항체를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 63. 실시양태 51-56 중 어느 하나에 있어서, 표적화 모이어티가 막 결합된 항체를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 64. 실시양태 63에 있어서, 막 결합된 항체가 막 결합된 단일 도메인 항체인 제핵 세포.
실시양태 65. 실시양태 1에 있어서, 제핵 세포가 약 1 마이크로미터(μm) 내지 약 100 μm를 포함하는 직경을 갖는 것인 제핵 세포.
실시양태 66. 실시양태 65에 있어서, 직경이 약 1 μm 내지 약 10 μm를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 67. 실시양태 65에 있어서, 직경이 약 10 μm 내지 약 100 μm를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 68. 실시양태 65에 있어서, 직경이 적어도 또는 약 1 μm, 5 μm, 8 μm, 10 μm, 20 μm, 30 μm, 40 μm, 50 μm, 60 μm, 70 μm, 80 μm, 90 μm, 또는 100 μm인 제핵 세포.
실시양태 69. 실시양태 68에 있어서, 직경이 약 8 μm를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 70. 실시양태 1에 있어서, 제핵 세포가 유핵 모 세포와 비교하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 더 작은 직경을 나타내는 것인 제핵 세포.
실시양태 71. 실시양태 1에 있어서, 모 세포가 줄기 세포, 유도성 만능 줄기 세포(iPSC), 성체 줄기 세포, 중간엽 간질 세포, 배아 줄기 세포, 섬유모세포, 및 세포주로부터의 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제핵 세포.
실시양태 72. 실시양태 71에 있어서, 모 세포가 중간엽 간질 세포인 제핵 세포.
실시양태 73. 실시양태 1에 있어서, 제핵 세포가 냉동동면 후에 생존능을 나타내는 것인 제핵 세포.
실시양태 74. 실시양태 73에 있어서, 제핵 세포가, 냉동동면 후 24시간에 측정 시, 냉동동면되지 않은 비교 가능한 제핵 세포의 생존능과 동일하거나 그 초과인 냉동동면 후 생존능을 나타내는 것인 제핵 세포.
실시양태 75. 실시양태 1에 있어서, 제핵 세포가 냉동보존 후 생존능을 나타내는 것인 제핵 세포.
실시양태 76. 실시양태 75에 있어서, 제핵 세포가, 냉동보존 후 24시간에 측정 시, 냉동보존되지 않은 비교 가능한 제핵 세포의 생존능과 동일하거나 그 초과인 냉동보존 후 생존능을 나타내는 것인 제핵 세포.
실시양태 77. 실시양태 1-76 중 어느 하나에 있어서, 제핵 세포가 단리된 것인 제핵 세포.
실시양태 78. 실시양태 1-77 중 어느 하나에 있어서, 제핵 세포가 정제된 것인 제핵 세포.
실시양태 79. 실시양태 1-77 중 어느 하나에 있어서, 제핵 세포가 동결건조된 것인 제핵 세포.
실시양태 80. 실시양태 1-79 중 어느 하나의 제핵 세포를 포함하는 세포주.
실시양태 81. 실시양태 1-79 중 어느 하나의 제핵 세포를 포함하는 복수의 세포.
실시양태 82. 실시양태 1-80 중 어느 하나의 제핵 세포; 및 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 83. 실시양태 82에 있어서, 단위 투여 형태를 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 84. 실시양태 82 또는 83에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에게 척수강내, 안구내, 유리체강내, 망막내, 정맥내, 근육내, 심실내, 뇌내, 소뇌내, 뇌실내, 실질내, 피하, 종양내, 폐, 기관내, 복강내, 방광내, 질내, 직장내, 경구, 설하, 경피, 흡입, 흡입 분무 형태, 관내 GI 경로, 또는 이들의 조합으로의 투여용으로 제제화된 것인 약학 조성물.
실시양태 85. 실시양태 82-84 중 어느 하나에 있어서, 정맥내 투여용으로 제제화된 것인 약학 조성물.
실시양태 86. 실시양태 82-84 중 어느 하나에 있어서, 종양내 투여용으로 제제화된 것인 약학 조성물.
실시양태 87. 실시양태 82-84 중 어느 하나에 있어서, 폐 투여용으로 제제화된 것인 약학 조성물.
실시양태 88. 실시양태 82-84 중 어느 하나에 있어서, 기관내 투여용으로 제제화된 것인 약학 조성물.
실시양태 89. 실시양태 82-84 중 어느 하나에 있어서, 흡입 분무 형태로의 투여용으로 제제화된 것인 약학 조성물.
실시양태 90. 실시양태 82-84 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 활성제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 91. 실시양태 90에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 활성제가 시토카인, 성장 인자, 호르몬, 항체, 효소, 소분자, 화합물, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 92. 실시양태 1-80 중 어느 하나의 제핵 세포, 실시양태 81의 세포주, 실시양태 71의 복수의 세포, 또는 실시양태 82-91 중 어느 하나의 약학 조성물; 및 용기를 포함하는 키트.
실시양태 93. 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 대상체의 표적 세포와 관련된 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 실시형태 1-80 중 어느 하나의 세포 또는 실시형태 82-91 중 어느 하나의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편은 대상체의 표적 세포에 의해 발현되는 항원에 결합하여 대상체의 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
실시양태 94. 실시양태 93에 있어서, 제핵 세포가 자가 세포인 방법.
실시양태 95. 실시양태 93에 있어서, 제핵 세포가 동종이계 세포인 방법.
실시양태 96. 실시양태 93에 있어서, 항원이 종양 관련 항원(TAA)을 포함하는 것인 방법.
실시양태 97. 실시양태 93에 있어서, 항원이 종양 특이적 항원(TSA)을 포함하는 것인 방법.
실시양태 98. 실시양태 93-97 중 어느 하나에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편의 항원에 대한 결합이 암 세포를 직접적으로 사멸시키는 것인 방법.
실시양태 99. 실시양태 93-97 중 어느 하나에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편의 항원에 대한 결합이 암 세포의 세포 주기 신호전달을 방해하는 것인 방법.
실시양태 100. 실시양태 93-97 중 어느 하나에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편의 항원에 대한 결합이 암 세포의 혈관신생 신호전달을 방해하는 것인 방법.
실시양태 101. 실시양태 93-97 중 어느 하나에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편의 항원에 대한 결합이 암 세포에 면역 세포를 모집하는 것인 방법.
실시양태 102. 실시양태 83에 있어서, 면역 세포가 T 세포인 방법.
실시양태 103. 실시양태 93-102 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 1-80 중 어느 하나의 제핵 세포 또는 실시양태 82-91 중 어느 하나의 약학 조성물이 대상체에게 척수강내, 안구내, 유리체강내, 망막내, 정맥내, 근육내, 심실내, 뇌내, 소뇌내, 뇌실내, 실질내, 피하, 종양내, 폐, 기관내, 복강내, 방광내, 질내, 직장내, 경구, 설하, 경피, 흡입, 흡입 분무 형태, 관내 GI 경로, 또는 이들의 조합으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 104. 실시양태 87에 있어서, 실시양태 1-80 중 어느 하나의 제핵 세포 또는 실시양태 82-91 중 어느 하나의 약학 조성물이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
실시양태 105. 실시양태 86에 있어서, 실시양태 1-80 중 어느 하나의 제핵 세포 또는 실시양태 82-91 중 어느 하나의 약학 조성물이 종양내로 투여되는 것인 방법.
실시양태 106. 실시양태 86에 있어서, 실시양태 1-80 중 어느 하나의 제핵 세포 또는 실시양태 82-91 중 어느 하나의 약학 조성물이 폐로 투여되는 것인 방법.
실시양태 107. 실시양태 86에 있어서, 실시양태 1-80 중 어느 하나의 제핵 세포 또는 실시양태 82-91 중 어느 하나의 약학 조성물이 기관내로 투여되는 것인 방법.
실시양태 108. 실시양태 86에 있어서, 실시양태 1-80 중 어느 하나의 제핵 세포 또는 실시양태 82-91 중 어느 하나의 약학 조성물이 흡입 분무 형태로 투여되는 것인 방법.
실시양태 109. 실시양태 93-108 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 1-80 중 어느 하나의 제핵 세포 또는 실시양태 82-91 중 어느 하나의 약학 조성물을 대상체에게 투여한 후, 제핵 세포가 대상체에서 14일 이하로 생존 가능한 것인 방법.
실시양태 110. 실시양태 93-109 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 1-90 중 어느 하나의 제핵 세포 또는 실시양태 92-101 중 어느 하나의 약학 조성물을 대상체에게 투여한 후, 제핵 세포가 대상체에서 4일 이하로 생존 가능한 것인 방법.
실시양태 111. 실시양태 93-110 중 어느 하나에 있어서, 표적 세포가 암 세포인 방법.
실시양태 112. 실시형태 93-111 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 병태가 암 또는 신생물인 방법.
실시양태 113. 실시양태 1-79 중 어느 하나에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 중화 항체를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 114. 실시양태 1-79 및 113 중 어느 하나에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 VEGF에 결합하는 것인 제핵 세포.
실시양태 115. 실시양태 114에 있어서, 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 VEGF-A에 결합하는 것인 제핵 세포.
실시양태 116. 실시양태 51-64 중 어느 하나에 있어서, 표적화 모이어티가 내피 세포 바이오마커를 표적화하는 것인 제핵 세포.
실시양태 117. 실시양태 116에 있어서, 내피 세포 바이오마커가 혈관계 세포에 의해 발현되는 것인 제핵 세포.
실시양태 118. 실시양태 116에 있어서, 내피 세포 바이오마커가 혈관 세포에 의해 발현되는 것인 제핵 세포.
실시양태 119. 실시양태 116에 있어서, 내피 세포 바이오마커가 림프관 세포에 의해 발현되는 것인 제핵 세포.
실시양태 120. 실시양태 45에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제가 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 121. 실시양태 120에 있어서, 용해도를 비탁계적 용해도 검정 또는 열역학적 용해도 검정으로 시험관내에서 측정 시, TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편이 수성 조건에서 가용성인 제핵 세포.
실시양태 122. 실시양태 120 또는 121에 있어서, TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드가 LIGHT를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 123. 실시양태 120-122 중 어느 하나에 있어서, TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드가 가용성 LIGHT를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 124. 실시양태 45에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제가 면역 체크포인트 분자를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 125. 실시양태 45에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제가 면역 체크포인트 억제제 분자를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 126. 실시양태 45에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제가 혈관신생 억제제를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 127. 실시양태 126에 있어서, 혈관신생 억제제가 VEGF/VEGFR 억제제를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 128. 실시양태 126에 있어서, VEGF/VEGFR 억제제가 VEGF-A 억제제를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 129. 핵의 부재 하에서 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함하는 외인성 폴리펩티드의 합성을 위한 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는, 핵을 갖는 모 세포로부터 수득된 제핵 세포.
실시양태 130. 실시양태 129에 있어서, 적어도 하나의 외인성 표적화 모이어티를 추가로 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 131. 실시양태 129 또는 130에 있어서, 용해도를 비탁계적 용해도 검정 또는 열역학적 용해도 검정으로 측정 시, 외인성 폴리펩티드가 수성 조건에서 적어도 0.0001 mg/ml, 0.0005 mg/ml, 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1.0 mg/ml, 5.0 mg/ml, 10 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, 500 mg/ml 1,000 mg/ml 5,000 mg/ml, 10,000 mg/ml, 50,000 mg/ml, 또는 100,000 mg/ml의 용해도를 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 132. 실시양태 129 또는 130에 있어서, 외인성 폴리펩티드가 하나 이상의 세포내 소기관에 의해 제핵 세포의 세포막의 외형질측에서 발현되는 것인 제핵 세포.
실시양태 133. 실시양태 129 또는 130에 있어서, 외인성 폴리펩티드가 제핵 세포에 의해 방출되는 것인 제핵 세포.
실시양태 134. 실시양태 129-133 중 어느 하나에 있어서, 외인성 폴리펩티드를 코딩하는 외인성 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 135. 실시양태 129-134 중 어느 하나에 있어서, 외인성 폴리펩티드가 서열번호 1501-1511과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 136. 실시양태 135에 있어서, 외인성 폴리펩티드가 서열번호 1511과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 137. 실시양태 129-136 중 어느 하나에 있어서, TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드가 LIGHT인 제핵 세포.
실시양태 138. 실시양태 129-136 중 어느 하나에 있어서, 제2의 외인성 폴리펩티드를 추가로 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 139. 실시양태 138에 있어서, 제2의 외인성 폴리펩티드가 항체, 면역 체크포인트 분자, 또는 이의 단편을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 140. 실시양태 138에 있어서, 제2의 외인성 폴리펩티드가 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 141. 실시양태 140에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중화 항체 또는 이의 중화 항원 결합 단편인 제핵 세포.
실시양태 142. 실시양태 141에 있어서, 중화 항체 또는 이의 중화 항원 결합 단편이 표적화하는 것인 제핵 세포.
실시양태 143. 실시양태 141에 있어서, 중화 항체 또는 이의 중화 항원 결합 단편이 안지오포이틴-1, 안지오포이틴-2, 엔도스타틴, FGF, MMP, DII4, 부류 3 세마포린, FGF, VEGFR, NRP-1, PDGF(BB-단독이량체), PDGFR, TGF-β, 엔도글린, TGF-β 수용체, CCL2, 인테그린 αVβ3, αVβ5, 또는 α5β1, VE-카드헤린, CD31, 에프린, 플라스미노겐 활성화제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, eNOS, COX-2, AC133, ID1/ID3, 부류 3 세마포린, 또는 Nogo-A를 표적화하는 것인 제핵 세포.
실시양태 144. 실시양태 141에 있어서, 중화 항체 또는 이의 중화 항원 결합 단편이 VEGF를 표적화하는 것인 제핵 세포.
실시양태 145. 실시양태 144에 있어서, 중화 항체 또는 이의 중화 항원 결합 단편이 VEGF-A를 표적화하는 것인 제핵 세포.
실시양태 146. 실시양태 139에 있어서, 면역 체크포인트 분자가 D-1, PD-L1, CTLA-4, VISTA, PDCD1LG2(CD273), B7-H3(CD276으로도 불림), A2AR, CD27, LAG3, TIM-3, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT), CD73, NKG2A, PVRIG, PVRL2, CEACAM1, CEACAM5, CEACAM6, FAK, CCR-2, CCL-2, LIF, CD47, SIRPα, M-CSF, CSF-1R, IL-3, IL-1RAP, IL-8, SEMA4D, 안지오포이에틴-2, CLEVER-1, Axl, 포스파티딜세린 또는 이의 단편을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 147. 실시양태 130에 있어서, 적어도 하나의 외인성 표적화 모이어티가 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 148. 실시양태 140에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 포함하는 것인 제핵 세포.
실시양태 149. 실시양태 148에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 암 세포 마커를 표적화하는 것인 제핵 세포.
실시양태 150. 실시양태 148에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 내피 세포 바이오마커를 표적화하는 것인 제핵 세포.
실시양태 151. 실시양태 150에 있어서, 내피 세포 바이오마커가 혈관계 세포에 의해 발현되는 것인 제핵 세포.
실시양태 152. 실시양태 150에 있어서, 내피 세포 바이오마커가 혈관 세포에 의해 발현되는 것인 제핵 세포.
실시양태 153. 실시양태 150에 있어서, 내피 세포 바이오마커가 림프관 세포에 의해 발현되는 것인 제핵 세포.
실시양태 154. 대상체에서 적어도 부분적으로 비정상적인 혈관계를 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 핵의 부재 하에서 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함하는 외인성 폴리펩티드를 합성하거나 방출하는 하나 이상의 세포내 소기관을 포함하는 제핵 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 세포에 의해 합성되거나 방출되는 외인성 폴리펩티드는 대상체에서 비정상적인 혈관계를 정상화하는 데 치료학적으로 효과적인 방법.
실시양태 155. 실시양태 154에 있어서, 외인성 폴리펩티드가 가용성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 156. 실시양태 154에 있어서, 외인성 폴리펩티드가 제핵 세포에 의해 방출되는 것인 방법.
실시양태 157. 실시양태 154-156 중 어느 하나에 있어서, 외인성 폴리펩티드가 서열번호 1501-1511과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 158. 실시양태 157에 있어서, 외인성 폴리펩티드가 서열번호 1508과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 159. 실시양태 157에 있어서, 외인성 폴리펩티드가 서열번호 1511과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 160. 실시형태 154-159 중 어느 하나에 있어서, TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드가 LIGHT인 방법.
실시양태 161. 실시양태 154에 있어서, 제핵 세포가 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 적어도 하나의 외인성 표적화 모이어티를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 162. 실시양태 161에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 외인성 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 포함하는 것인 방법.
실시양태 163. 실시양태 162에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 암 세포 마커를 표적화하는 것인 방법.
실시양태 164. 실시양태 162에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 내피 세포 바이오마커를 표적화하는 것인 방법.
실시양태 165. 실시양태 164에 있어서, 내피 세포 바이오마커가 혈관계 세포에 의해 발현되는 것인 방법.
실시양태 166. 실시양태 164에 있어서, 내피 세포 바이오마커가 혈관 세포에 의해 발현되는 것인 방법.
실시양태 167. 실시양태 164에 있어서, 내피 세포 바이오마커가 림프관 세포에 의해 발현되는 것인 방법.
실시양태 168. 실시양태 154-167 중 어느 하나에 있어서, 제핵 세포가 외인성 폴리펩티드를 대상체의 비정상적인 혈관계 내의 세포에 전달하는 것인 방법.
실시양태 169. 실시양태 154-168 중 어느 하나에 있어서, 제핵 세포가 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 170. 실시양태 169에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제가 면역 체크포인트 분자를 포함하는 것인 방법.
실시양태 171. 실시양태 169에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제가 면역 체크포인트 억제제 분자를 포함하는 것인 방법.
실시양태 172. 실시양태 169에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 외인성 작용제가 혈관신생 억제제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 173. 실시양태 172에 있어서, 혈관신생 억제제가 VEGF/VEGFR 억제제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 174. 실시양태 173에 있어서, VEGF/VEGFR 억제제가 VEGF-A 억제제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 175. 실시양태 169에 있어서, 적어도 하나의 외인성 작용제가 비정상적인 혈관계 내의 암을 사멸시키는 것인 방법.
실시양태 176. 실시양태 169의 방법에 있어서, 적어도 하나의 외인성 작용제가 내인성 면역 세포를 비정상적인 혈관계에 모집하여 비정상적인 혈관계 내의 암을 사멸시키는 방법.
실시양태 177. 실시양태 154-176 중 어느 하나에 있어서, 제핵 세포가 대상체에게 척수강내, 안구내, 유리체강내, 망막내, 정맥내, 근육내, 심실내, 뇌내, 소뇌내, 뇌실내, 실질내, 피하, 종양내, 폐, 기관내, 복강내, 방광내, 질내, 직장내, 경구, 설하, 경피, 흡입, 흡입 분무 형태, 관내 GI 경로, 또는 이들의 조합으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 178. 실시양태 154-177 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 제핵 세포를 투여한 후, 제핵 세포가 대상체에서 14일 이하로 생존 가능한 것인 방법.
실시양태 179. 실시양태 154-178 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 제핵 세포를 투여한 후, 제핵 세포가 대상체에서 4일 이하로 생존 가능한 것인 방법.
실시양태 180. 실시양태 154-179 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 병태가 암 또는 신생물인 방법.
실시양태 181. 실시양태 154-180 중 어느 하나에 있어서, 비정상적인 혈관계가 대상체의 폐에 있는 것인 방법.
실시양태 182. 실시양태 154-181 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 CPI-006, 모날리주맙, COM701, CM24, NEO-201, 데팍티닙, PF-04136309, MSC-1, Hu5F9-G4(5F9), ALX148, TTI-662, RRx-001, 락노투주맙(MCS110), LY3022855, SNDX-6352, 에막투주맙(RG7155), 펙시다르티닙(PLX3397), CAN04, 카나티누맙(ACZ885), BMS-986253, 페피네맙(VX15/2503), 트레바나닙, FP-1305, 에나포타맙 베도틴(EnaV), 바비툭시맙, 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시예
하기의 예시적인 실시예는 본원에 기재된 자극, 시스템 및 방법의 실시양태를 대표하며 어떤 방식으로든 제한하려는 의도는 없다.
실시예 1. 포유동물 세포의 성공적인 제핵 및 생존
다양한 유형의 포유동물 세포(예컨대, 중간엽 줄기 세포, 호중구, 섬유모세포 및 자연 살해 세포)의 제핵 효율 및 회수율을 결정하였다. 세포 배양 플레이트로부터 포유동물 세포를 떼어낸 후, 불연속 피콜 구배, 고속 원심분리를 이용하는 밀도 구배 원심분리로 포유동물 세포를 제핵하였다(도 2a-도 2d). 표 2는 현탁 프로토콜을 이용한 제핵 결과가 요약한다. 제핵 효율 및 세포 생존능은 hTERT 형질전환된 중간엽 줄기 세포(MSC) 및 일차 MSC 둘 모두에서, 그리고 섬유모세포 및 호중구에서 가장 높았다. 표 3은 부착 프로토콜을 이용한 제핵 결과를 요약한다. 중간엽 줄기 세포 및 대식세포 모두에서 제핵 효율은 70% 초과였다. 이 실험은 다양한 유형의 포유동물 세포가 본원에 기재된 임의의 방법을 이용하여 제핵를 겪을 수 있음을 나타내었다.
이어서, 세포질체의 생존을 96시간에 걸쳐 결정하였다(도 3a). MSC는 시간이 지남에 따라 증식하였지만 세포질체는 그렇지 않았다. 대신, 생존 가능한 세포질체의 상대적 배수 변화는 72시간 동안 상당히 일정하게 유지된 후 96시간에 감소하였다. 따라서, 세포질체 생존 기간은 3-4일이었다. 대부분의 세포 기반 요법은 즉시 이용되지 않기 때문에, 냉동보존 후 세포질체의 생존능이 결정되었다. 놀랍게도, 냉동보존 후 세포질체의 생존능은 냉동보존 후 MSC의 생존능보다 더 컸다(도 3b). 제핵 직후 플레이팅된 세포질체 및 냉동보존 후 회수된 세포질체는 24시간 후에 유사한 상대적 세포 생존능을 나타내었다(도 3c). 이 실험은 세포질체 생존이 냉동보존에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 나타내었다. 또한, 냉동동면 후 세포질체의 생존능은 냉동동면 후 MSC의 생존능과 유사하였다(도 4a). 다양한 시간 동안 냉동동면 후 회수된 세포질체는 보이든 챔버 검정에서 냉동동면 후 회복된 MSC와 유사한 유도된 이동을 겪을 수 있었다(도 4b).
세포질체의 추가적인 생존능 연구를 수행하였다. 도 9는 유동 세포측정으로 분석된 MSC 또는 세포질체의 FITC 표지된 아넥신 V의 세포 표면 염색을 도시한다. 데이터는 플오루조에서 분석되었으며 모드로 정규화되었다. 모 MSC = 비-조작된 MSC; 이소타입 대조군 = 이소타입 매칭 IgG로 염색된 MSC. 2시간(hr)/24시간/48시간/72시간 세포질체 = MSC 유래된 세포질체는 제핵 후 지정된 시점에 분석되었고; 열 쇼크 세포는 아폽토시스 MSC 세포 사멸에 대한 양성 대조군 역할을 하였다. 3개의 독립적인 실험으로부터의 대표적인 결과가 표시된다. 제핵 후 3일 후 세포질체는 아넥신 V 염색 및 FACS에 의해 표시된 바와 같이 아폽토시스를 나타내었다.
이어서, 세포의 대규모 생성을 생체외에서 설정한 후, 대용량 밀도 구배 원심분리 및 제핵를 수행하여 치료 세포질체를 생성하였다. 한 실시양태에서, 치료 세포질체에는 질환 치료를 위한 치료 카고(예컨대, mRNA, 약물, 펩티드 등)가 로딩된다. 또 다른 실시형태에서, 치료 세포질체는 즉시 사용을 위해(예컨대, 정맥내 주사(IV), 복강내 주사(IP), 조직 또는 시험관내 적용을 위해) 제조된다.
실시예 2. 제핵 세포는 온전하고 기능적인 소기관을 보유함
세포질체가 냉동보존 후 생존능을 보유할 수 있었는지의 여부를 결정한 후, MSC 유래된 세포질체의 세포 표면 마커 프로필이 골수 유래된 MSC와 상이한지의 여부를 결정하기 위해 유동 세포측정을 수행하였다. MSC 유래된 세포질체 및 골수 유래된 MSC는 모두 CD45, CD90, CD44, CD146 및 CD166의 세포 표면 발현을 유지하였다. 세포질체는 세포골격을 재구성하고, 2D 및 3D 배양 시스템의 기질 단백질에 퍼지며, 동일하거나 상이한 기원의 세포 간에 생체생성물을 전달할 수 있는 터널링 나노튜브를 형성하였다. 소기관 염색은 골지체, ER, F 액틴 세포골격, 리소좀, 엔도솜, 미세소관 및 미토콘드리아가 세포질체에 그대로 남아 있음을 나타내었다. 또한, 세포질체는 시험관내에서 귀소 가능성을 나타내었다. 세포질체는 세포외 기질 단백질로 쉽게 이동하고, (예컨대, 화학감지를 통해) 가용성 케모카인 구배 방향으로 이동하였다. 특히, 정제된 mRNA로 외인적으로 형질감염된 세포질체는 다양한 임상 용도 및 질환 상태를 위해 개발되고 있는 치료 mRNA 적용을 모방할 수 있는 기능성 세포내 단백질을 생성하였다. 이는 또한 mRNA 번역 및 단백질 합성을 위한 시스템이 핵의 부재 하에서 세포질체에서 정상적으로 작동하므로 치료 가치가 있는 생체활성 분자를 생성하는 데 사용될 수 있음을 입증한다.
공지된 분비 단백질을 코딩하는 정제된 mRNA로 외인적으로 형질감염된 세포질체는 조건조절된 배양 배지에서 기능성 세포외 단백질을 생성하며, 이는 ER/골지체 및 분비 경로가 핵의 부재 하에서 세포질체에서 정상적으로 작동함을 나타낸다. 또한, 분비된 단백질을 함유하는 세포질체 조절조절된 배지로 대식세포 및 내피 세포를 처리하면 이들 세포에서 주요 신호 전달 반응이 활성화되었다. 이러한 결과는 세포질체가 치료 가치가 있는 분비되는 단백질 및 생체분자를 생성하고 전달하는 새로운 비히클로 사용될 수 있다는 개념의 증거를 보여준다. 세포질체는 siRNA, shRNA, mRNA, DNA 플라스미드, 펩티드 및 화학치료제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 카고가 로딩될 수 있다.
실시예 3. 제핵 세포는 기능성 세포 표면 단백질을 발현할 수 있음
도 5a에 나타난 바와 같이, 조작된 MSC는 발현하도록 조작될 수 있으며, CXCR4를 발현하는 MSC 및 CXCR4를 발현하는 조작된 MSC 유래된 세포질체는 유동 세포측정에 의해 결정된 바와 같이 비교할 만한 수준의 CXCR4를 발현한다. 조작된 세포질체가 기능성 세포 표면 단백질을 발현할 수 있는지를 확인하기 위해, CXCR4 수용체를 발현하는 MSC 및 MSC 유래된 세포질체를 다양한 농도의 SDF-1α를 향해 이동할 수 있게 하였다. 도 5b에 나타난 바와 같이, 기능성 CXCR4를 발현하도록 조작된 MSC 유래된 세포질체는 SDF-1α를 향해 이동할 수 있으며, 세포 이동은 SDF-1α의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 또한, 이동하는 MSC 유래된 세포질체의 수는 CXCR4를 발현하는 이동하는 MSC의 수보다 컸다(도 5).
도 6a-b는 MSC 유래된 세포질체가 염증이 있는 혈관계에 대한 세포 부착을 매개하는 것으로 공지된 기능성 세포 부착 단백질을 발현하도록 조작될 수 있음을 나타낸다. 도 7a-c는 MSC 유래된 세포질체가 치료 세포의 대식세포 상호작용 및 포식작용을 조정하는 것으로 공지된 세포 단백질을 발현하도록 조작될 수 있음을 나타낸다.
실시예 4. 3D 배양된 제핵 세포는 생체내에서 더 나은 생체분포를 나타냄
MSC를 3D 행잉 드롭(3D-hanging drop: 3D MSC)에서 배양한 다음 제핵하여 3D 세포질체를 생성하였다. 행잉 드롭에 의한 MSC의 3D 배양 프로토콜은 문헌(Curr Protoc Stem Cell Biol. 2014 Feb 6; 28: Unit-2B.6. (Thomas J. Bartosh1 and Joni H. Ylostalo))으로부터 변형되었다.
건강한 MSC를 트립신에 의해 2D 배양 플레이트로부터 수거하였으며, 신선한 α-MEM(ThermoFisher 12561056) 전체 배지(16.5% 프리미엄 FBS, 1% 항생제-항진균제, 1% 글루타막스, 1% HEPES)에 143만개 세포/ml로 재현탁하였다. 15 cm 플레이트의 뚜껑을 완전히 열고, 20 ml PBS를 플레이트에 첨가하였다. 멀티채널 피펫을 사용하여 플레이트 뚜껑에 액적당 35 μl(약 50,000개 세포/액적)의 액적을 만들었다. 약 100-120개의 액적을 각각의 뚜껑에 배치하였다. 뚜껑을 닫고 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣었다. 액적을 2일 동안 배양한 후, 세포 리프터로 수거하고, 15 ml 튜브에 수집하였다(튜브당 약 300개의 액적). 튜브를 1,200 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상층액을 제거하고, 튜브를 PBS로 2회 세척하였다. 이어서, 모든 PBS를 제거하고, 7.5 ml의 새로 해동된 0.25% 트립신-EDTA(ThermoFisher 25200114)를 각각의 튜브에 첨가하였다. 튜브를 수조에서 4분 동안 인큐베이션하였다. 액적을 저잔류 팁이 있는 1 ml 피펫을 사용하여 약 10-20회 부드럽게 부드럽게 피펫팅하고, 수조에서 또 다른 4분 동안 인큐베이션하였다. 대부분의 액적이 분리될 때까지 액적을 저잔류 팁이 있는 1 ml 피펫을 사용하여 액적을 약 10-20회 다시 부드럽게 피펫팅하였다. 7.5 ml의 전체 혈청 배지(글루타막스 보충물(Gibco 35050061); 태아 소 혈청 - 프리미엄 선택(Atlanta Biologicals S11550); HEPES(1M)(Gibco 15630080); 항생제-항진균제(100X)(Gibco 15240062))를 각각의 튜브에 첨가하고, 튜브를 1,200 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 분리된 세포를 10 ml의 전체 혈청 배지로 세척하고, 세포를 5 ml의 전체 혈청 배지에 재현탁하였다. 세포를 70 μm 세포 필터에 통과시킨 후, 필터를 5 ml의 전체 혈청 배지로 세척하였다. 세포를 계수하고, 10 M/ml 초과로 전처리된 12.5% 피콜에 재현탁하였다. 각각의 제핵 튜브에 대해 30-40 M 세포가 사용되었다. 이 후, 상기에 기재된 제핵 프로토콜을 따랐다.
DiD 표지된 정상 2D 배양된 MSC(2D MSC), 3D MSC 또는 3D 세포질체를 각각 BalB/C 마우스에 안구뒤로 주사하였다. 주사 후 24시간에 표시된 조직을 수거하고, DiD 표지된 세포를 FACS로 분석하였다. 도 8a-도 8c는 3D 배양된 MSC로부터 3D 유래된 세포질체의 성공적인 생성을 나타내며, 또한 3D 유래된 세포질체가 순환계로 주사된 후 2D 배양된 세포보다 폐 포획이 적고 말초 기관에 더 나은 생체분포를 잦는다는 것을 나타낸다. 이는 카고를 찾차 조직에 전달하는 치료 능력을 크게 향상시킬 것으로 예상된다.
실시예 5. 제핵 세포의 생성
중간엽 간질 세포(MSC)의 제핵
50% 피콜 용액의 제조: 빛이 차단된 유리 비이커에서, 그램의 피콜(PM400, GE Healthcare 17-0300-500)을 실온에서 24시간 동안 연속 자석 교반에 의해 동등한 수의 밀리리터의 초순수(PM400, GE Healthcare 17-0300-500)에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 오토클레이빙하였다. 혼합물이 냉각되면 균일한 일관성을 보장하기 위해 다시 교반하였다. 굴절률을 굴절계(Reichert 13940000)로 측정하였으며, 1.4230-1.4290 범위였다. 분취량을 -20℃에 저장하였다.
2X MEM의 제조: 각각의 50 ml 양에 대해, 10 mL 10X MEM(Gibco, 11430-030), 정확히 2.94 mL 중탄산나트륨(7.5%, Gibco, 25080-094), 1 mL 100X Pen-Strep(Gibco 15140-122) 및 36 mL 초순수(Invitrogen 10977-015)를 사용하였다. 이어서, 용액을 0.22 um 멤브레인 플라스크(Olympus 25-227)를 통해 여과시키고, 4℃에서 저장하였다.
제핵 전날, MSC를 20 mL MSC 배지[DMEM 1X(Gibco 12561-056); 16.5% 프리미엄 FBS(Atlanta Biologics S1150); 1% HEPES 1 M(Gibco 15630-80); 1% 항-항 100X(Gibco 15240-062); 1% 글루타막스 100X(Gibco 35050-061)]에 15 cm 플레이트(Olympus 25-203)당 2.5 M로 시딩하였다. 이어서, 시토칼라신 B(Sigma Aldrich C6762)를 2X MEM(2 μM/mL 최종 농도)에 첨가하였다.
피콜 구배의 제조: 2X CytoB를 1:1 희석으로 50% 피콜 분취량에 첨가하여 25% 피콜 스톡 농도를 만들었다. 이어서, 25% 피콜을 적절한 부피의 1X MEM 버퍼(초순수에 1:1 희석으로 첨가된 시토칼라신 B를 함유한 2X MEM)로 희석하여 17%, 16%, 15% 및 12.5% 피콜을 만들었다. 희석액은 느슨한 캡으로 덮인 CO2 인큐베이터에서 적어도 1시간 동안 평형화되었다. 이어서, 피콜 구배를 13.2 mL 초투명 튜브(Beckman, 344059)에 붓고, CO2 인큐베이터에서 밤새(6-18시간) 인큐베이션하였다.
제핵 당일, 12-25 M MSC(이상적으로는 20 M)를 제핵을 위해 각각의 튜브에 수집하였다. 배지를 흡인하고, 세포를 포스페이트 완충된 식염수(PBS) (GIBCO 14190-144)로 1회 세척하였다. 5 mL의 트리플-실렉트(TrypLE-Select)(Gibco, 12563011)를 각각의 플레이트에 첨가하고, 최대 5분 동안 인큐베이션하였다. 90%의 세포가 분리되면 5 mL의 전체 MSC 배지를 첨가하고, 세포를 50 ml 튜브(3-4개 플레이트/튜브)에 수집하였다. 이어서, 튜브를 1,200 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 10 mL PBS에 재현탁하였다. 세포를 계수하고, 펠릿화하고, 12.5% 피콜로 재현탁하였다. 이어서, 세포-피콜 혼합물을 40 um 세포 스트레이너(Falcon 352340)를 통해 새로운 50 mL 튜브에 적가 통과시켰다. 주사기를 사용하여 3.2 mL의 세포 현탁액을 미리 만들어진 구배에 천천히 로딩하였다. 1 mL의 1X MEM 버퍼를 주사기를 사용하여 최종(상부) 층에 첨가하였다. 이어서, 튜브를 로터 버킷에 로딩하고, 균형을 맞춘 다음, 초원심분리기(Beckman, L8M)에서 60분 동안, 26,000 rpm, 31℃, Accel 7, Deccel 7로 실행하였다. 원심분리 종료 시, 3개 층: 12.5% 상단 근처에 하나(세포질체 및 잔해), 12.5/15% 인터페이스 근처에 하나(세포질체), 및 25% 하단에 펠릿(핵질체)이 있었다. 15% 피콜 용액 위의 층을 15 ml 원뿔형 튜브에 수집하였다. 이어서, 수집된 층을 4 초과 부피의 따뜻한 무혈청 MSC 배지(즉, 3 mL의 피콜 및 최대 15 mL의 배지로 채워짐)로 희석한다. 부드럽게 혼합한 후, 혼합물을 1,200 rpm에서 10분 동안 펠렛화하였다. 따뜻한 무혈청 MSC 배지로 3회 세척한 후, 세포를 실험 프로토콜에 따라 배지, 예컨대 형질감염 배지 대 이동 배지 대 무혈청 배지 대 완전 배지에 재현탁하였다. 1:2000 희석 Vybrant® DyecycleTM Green(Molecular Probes V35004) 또는 1:5000 희석 Hoechst 33342를 갖는 전체 MSC 배지를 첨가하여 12 웰 플레이트에서 제핵 효율을 결정하였다. 각각의 층의 적은 부피를 각각의 웰에 첨가하고, 인큐베이터에서 10분 동안 부착/염색되도록 하였다. 집단당 음성 세포질체의 비율을 표면형광(epifluorescent) 현미경으로 결정하였다.
세포질체 mRNA 형질감염
1 M 세포질체를 따뜻한 1 ml의 아미노산이 없는 α-MEM 완전 배지(ThermoFisher 12561056; 16.5% 프리미엄 태아 소 혈청(FBS), 1% 글루타막스(Gibco 35050061), 1% HEPES(Gibco 15630080))에 현탁하였다. 1 μg mRNA를 따뜻한 opti-MEM으로 희석하고, 피펫으로 적어도 20회 혼합하였다. 4 μl 리포펙타민-3000(ThermoFisher L300015)을 46 μl의 따뜻한 opti-MEM(ThermoFisher 31985062)에 첨가하고, 피펫으로 적어도 20회 혼합하였다. mRNA 및 리포펙타민-3000의 비율은 1:4(w/v)였다. mRNA 및 리포펙타민-3000 희석액을 피펫으로 적어도 20회 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. mRNA 및 리포펙타민-3000 혼합물을 세포질체 현탁액에 첨가하고, 잘 혼합한 후, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포 응집을 방지하기 위해 현탁액을 5분마다 흔들었다. 인큐베이션 후, 세포를 원심분리하고, 일반 α-MEM 완전 배지(16.5% 프리미엄 FBS, 1% 항생제-항진균제, 1% 글루타막스, 1% HEPES) 또는 PBS에 재현탁하였다.
세포질체 siRNA 형질감염
1 M 세포질체를 따뜻한 1 ml A/A 비함유 α-MEM 완전 배지(16.5% 프리미엄 FBS, 1% 글루타막스, 1% HEPES)에 현탁하였다. 2 μl siRNA를 따뜻한 opti-MEM으로 희석하고, 피펫으로 적어도 20회 혼합하였다. 8 μl 리포펙타민-3000을 92 μl의 따뜻한 opti-MEM으로 희석하고, 피펫으로 적어도 20회 혼합하였다. siRNA 및 리포펙타민-3000의 비율은 1:4(v/v)였다. siRNA 및 리포펙타민-3000 희석액을 피펫으로 적어도 20회 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. siRNA 및 리포펙타민-3000 혼합물을 세포질체 현탁액에 첨가하고, 잘 혼합한 후, 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 세포 응집을 방지하기 위해 현탁액을 5분마다 흔들었다. 20분 인큐베이션 후, 세포를 원심분리하고, 일반 α-MEM 완전 배지(16.5% 프리미엄 FBS, 1% 항생제-항진균제, 1% 글루타막스, 1% HEPES)로 재현탁하였다.
종양용해성 바이러스 감염된 세포질체의 생성
제핵 하루 전(일반적으로 제핵 18시간 전), 2.5*10^6개 hTERT-MSC를 15 cm 접시에 시딩하였다. 시딩 후 대략 2시간에 세포를 PBS로 1회 세척하였다. 이어서, 세포를 8 mL의 무혈청 opti-MEM을 사용하여 다양한 MOI(예컨대, 0.05 또는 0.5)에서 oHSV-GFP(Imanis OV3001)로 감염시켰다. 이어서, 세포를 가끔 흔들면서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 바이러스 접종물을 폐기하였다. 20 mL의 예열된 전체 배양 배지(α-MEM, 16.5% 프리미엄 FBS, 1% 항생제-항진균제, 1% 글루타막스, 1% HEPES)를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 제핵할 때까지 37℃에서 인큐베이션하였다.
세포질체에서 기능성 단백질을 과발현하는 렌티바이러스
표적 세포를 1-2 x 105개 세포/웰의 밀도로 6 웰 플레이트 중 하나의 웰에 플레이팅하거나, 0.5-1 M MSC로 10 cm 플레이트에 플레이팅하였다. 다음날, 농축된 재조합 렌티바이러스를 37℃ 수조에서 해동하고, 해동되면 즉시 수조에서 꺼내었다. 이어서, 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 200 μL 무혈청 배지 또는 2 mL 무혈청 배지(1:1250 SureENTRY)를 첨가하였다. 표적 세포를 6 웰 플레이트에 MOI 10:1로 감염시켰다. 다음날, 바이러스 상층액을 제거하고, 적절한 완전 성장 배지를 세포에 첨가하였다. 72시간 인큐베이션 후, 세포를 2×100 mm 접시에 서브배양하였다. 안정적인 세포주 생성을 위해 적절한 양의 선택 약물(즉, 퓨로마이신)을 첨가하였다. 선택 후 10-15일에, 확장을 위해 클론을 선택하고 양성 클론을 스크리닝하였다. 선택된 양성 클론을 제핵를 위해 확장하였다. 조작된 세포질체는 상기에 기재된 바와 같이 제조하였다. 세포질체에서의 표적 단백질 발현은 일반적인 생화학적 방법 또는 기능성 검정, 예컨대 형광 활성화된 세포 분류(FACS), 웨스턴 블롯 또는 보이든 챔버 검정에 의해 결정되었다.
세포질체에 펩티드 로딩
웰당 1 x 105개/ml를 전체 MSC 배지[DMEM 1X(Gibco 12561-056); 16.5% 프리미엄 FBS(Atlanta Biologics S1150); 1% HEPES 1M(Gibco 15630-80); 1% 항-항 100X(Gibco 15240-062); 1% 글루타맥스 100X(Gibco 35050-061)]에서 4 챔버 유리 슬라이드(LabTek II 4 챔버 유리 슬라이드, 155383)에 플레이팅하였다. 세포를 적어도 1시간 또는 밤새 부착되도록 하였다. 이어서, 세포를 PBS(Gibco 14190-144)로 세정하였다. Arg9(FAM) (10 mM, Anaspec, AS-61207)를 전체 배지에 1:100(100 uM)의 총 농도로 희석하였다. 이어서, 세포질체를 1 내지 2시간 동안 인큐베이션하고, PBS로 3회 세정하였다. Hoechst 33342(Invitrogen)를 전체 배지에 1:5000 희석으로 적어도 10분 동안 첨가하였다. 이어서, 세포를 PBS로 세척하고, 표면형광 현미경으로 이미지화하였다.
실시예 6. 암 치료를 위한 약학 제제의 생성
암 치료를 위한 약학 제제가 본원에 기재되며, 약학 제제는 본원에 기재된 제핵 세포를 포함한다. 약학 제제는 본원에 기재된 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함할 수 있다. 약학 제제는 애주번트를 포함할 수 있다. 약학 제제는 추가적인 치료제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제(예컨대, IMP321/에프틸라지모드 알파(임무텝), 렐라틀리맙 BMS-986016, 이필리무맙(여보이), 펨브롤리주맙(키트루다), 니볼루맙(옵디보), 세미플리맙(립타요), 아테졸리주맙(테센트리크), 아벨루맙(바벤시오), 두르발루맙(임핀지), 이필리무맙(여보이), LAG525, MK-4280, 이리노테칸, 옥살리플라틴, REGN3767, TSR-033, BI754111, Sym022, FS118(이중특이적인 항-LAG3/PD-L1 길항적 mAb), MGD013(이중특이적인 항-LAG3/PD-1 길항적 mAb), TSR-022, 니라파립, 베바시주맙, MBG453, 데시타빈, 스파르탈리주맙, Sym023, INCAGN2390, LY3321367, 라무시루맙, 아베마시클립, 메레스티닙, BMS-986258, SHR-1702, 캄렐리주맙, MK-7684, 에티길리맙/OMP-313 M32, 티라골루맙/MTIG7192A/RG-6058, BMS-986207, AB-154, ASP-8374, JNJ-61610588, CA-170d, 에노블리투주맙/MGA271, MGD009, I-8H9/옴부르타맙, 트라스투주맙, MGD013(항-PD-1, 항-LAG-3 이중 체크포인트 억제제), BGB-A1217, CM-24(MK-6018), BMS 986178, MEDI6469, PF-04518600, GSK3174998, MOXR0916, 우토밀리맙(PF-05082566), 우렐루맙(BMS-663513) ES101, BMS-986156, TRX-518, AMG 228, JTX-2011, GSK3359609, BMS-986226, MEDI-570, 또는 바릴루맙(CDX-1127))을 포함할 수 있다.
약학 제제는 정맥내, 동맥내, 경구, 비경구, 구강, 국소, 경피, 직장, 근육내, 피하, 골내, 경점막, 흡입 또는 복강내 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 투여 경로용으로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 수성 액체 분산액, 자가 유화 분산액, 고용체, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용해 제제, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉시 및 제어 방출 제제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
실시예 7. 제핵 세포를 사용한 암 치료
삼중 음성 유방암과 같은 암으로 진단된 대상체에게 면역 체크포인트 억제제(예컨대, 항-PD-1/PD-L1 모노클로날 항체 또는 단일 도메인 이의 항원 결합 단편, 또는 이의 항체-약물 접합체) 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편와 같은 항암 치료제를 함유하거나 발현하도록 조작된 복수의 세포질체를 포함하는 약학 제제가 투여된다. 약학 제제는 정맥내 투여 또는 흡입 투여용으로 제제화된다. 약학 제제는 정맥내 또는 흡입(유도 단계)에 의해 대상체에게 1회 투여된다. 이후, 약학 제제는 적어도 매주, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 5주에 1회, 6주에 1회, 7주에 1회, 2개월에 1회, 6개월에 1회, 또는 최적의 시간 간격 또는 주기에 1회의 빈도로 대상체에게 투여된다. 일부 경우에서, 약학 제제는 유지 단계를 위한 시간 간격 또는 주기로 투여된다. 종양 질량의 감소 및/또는 종양 바이오마커 수준(암배아 항원(CEA), 시토케라틴 단편 19(CYFRA21-1) 및 뉴런 특이적 에놀라제(NSE))의 감소가 치료 과정 동안 모니터링된다. 치료 유도 후, 종양 질량 및 바이오마커 수준은 감소하고, 용량 의존적 방식으로 계속 감소하며, 이는 약학 제제가 암을 치료하는 데 치료학적으로 효과적이라는 것을 예시한다.
본 실시예에서, 복수의 세포질체는 중간엽 간질 세포(MSC) 또는 유도성 만능 줄기 세포(iPSC)로부터 생성되고, 암 세포에서 발현되는 리간드(예컨대, 탄산 안히드라제 9(CA9), 탄산 안히드라제 12(CA12), 암/고환 항원 83(CT83), 데스모글레인(DSG3), FAT 비정형 카드헤린 2(FAT2), 확률 G 단백질 커플링된 수용체 87(GPR87), KISS1 수용체(KISS1R), LY6/PLAUR 도메인 함유 3(LYPD3), 용질 캐리어 패밀리 7 구성원 11(SLC7A11) 및 막횡단 세린 프로테아제 4(TMPRSS4))에 특이적인 귀소 수용체를 발현하도록 유전적으로 조작된다. MSC 또는 iPSC는 또한 CD47, PD-L1, HLA-E, HLA-G, 이들의 단편, 또는 이들의 조합과 같은 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드를 발현하도록 조작된다. 귀소 수용체 및 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드의 발현을 위한 MSC 및 iPSC의 조작은 MSC 또는 iPSC의 세포 표면에서 발현되는 귀소 수용체 및 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드를 갖는 세포질체를 생성하기 위해 MSC 또는 iPSC의 제핵 전에 본원에 기재된 적합한 방법을 이용하여 수행된다.
귀소 수용체 및 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드를 발현하는 MSC 또는 iPSC는 본원에 기재된 적합한 방법을 이용하여 제핵되고, 임의적으로 동결건조, 냉동동면 또는 냉동보존을 이용하여 보존된다. 필요한 시점에, 귀소 수용체 및 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드를 발현하도록 조작된 MSC 또는 iPSC는 본원에 기재된 적합한 방법(예컨대, 항-PD-1 항체 또는 단일 도메인 항체를 코딩하는 mRNA의 형질감염)을 이용하여 항암 치료제를 발현하도록 추가로 조작된다. 항암 치료제는 귀소 수용체 및 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드와 함께 세포질체에서 발현된다. 세포질체는 인간 투여용으로 제제화된다.
실시예 8. 제핵 세포를 사용한 탄저병 감염 치료
대상체는 탄저병(바실루스 안트라시스)에 노출되었으며, 감염을 중화시키기 위해 바실루스 안트라시스의 에피토프에 결합하는 항체 또는 단일 도메인 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하거나 발현하도록 조작된 복수의 세포질체를 포함하는 약학 제제가 투여된다. 약학 제제는 정맥내 투여 또는 흡입 투여용으로 제제화된다. 약학 제제는 정맥내 또는 흡입(유도 단계)에 의해 대상체에게 1회 투여된다. 이후, 약학 제제는 적어도 매주, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 5주에 1회, 6주에 1회, 7주에 1회, 2개월에 1회, 6개월에 1회, 또는 최적의 시간 간격 또는 주기에 1회의 빈도로 대상체에게 투여된다. 약학 제제를 투여한 후, 대상체에서 바실루스 안트라시스의 감소가 관찰되며, 이는 약학 제제가 바실루스 안트라시스에 의한 감염으로 인한 질환 또는 병태를 치료하는 데 치료학적으로 효과적이라는 것을 입증한다.
본 실시예에서, 복수의 세포질체는 중간엽 간질 세포(MSC) 또는 유도성 다능성 줄기 세포(iPSC)로부터 생성되고, 복수의 세포질체를 생성하기 위해 제핵 전 또는 후에 항체 또는 단일 도메인 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 발현하도록 유전적으로 조작된다. 바실루스 안트라시스에 의해 발현되는 에피토프 또는 바실루스 안트라시스의 포자의 에피토프에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단일 도메인 항체의 결합은 바실루스 안트라시스 또는 바실루스 안트라시스의 포자에 대한 면역 세포를 분해하거나 모집하고 활성화하기 위해 바실루스 안트라시스 또는 바실루스 안트라시스의 포자를 표적화함으로써 직접적으로 치료 특성을 부여한다. 일부 경우에서, 제핵 세포는 탄저병 발병을 예상하여 대량으로 제조하여 저장된다. 저장은 세포질체의 냉동보존, 냉동동면 또는 동결건조일 수 있다. 긴급한 필요가 있을 때, 세포질체의 생물학적 활성을 소생시킬 수 있고, 세포질체를 투여용 약학 제제로 제조할 수 있다.
실시예 9. 단일 쇄 항체를 발현하는 제핵 세포의 생성
MSC는 하나 이상의 외인성 단일 쇄 항체를 발현하도록 유전적으로 조작된다. 단일 쇄 항체를 코딩하는 핵산은 히스티딘 태그(6XHis 태그)(서열번호 1702)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 쇄 항체를 코딩하는 핵산은 마우스 α-글로빈의 5'- 및 3'-비번역 영역(UTR)이 측면에 있다. 슈도우리딘의 전체 치환이 전사체를 합성하는 데 사용된다. 5' 캡 구조(CleanCap® AG) 및 3' 폴리(A) 테일(120A)(서열번호 1703)을 추가한 후, 합성된 핵산(예컨대, mRNA)을 실리카 막으로 정제한다. TriLink로부터 미리 만들어진 mRNA는 리포펙타민 3000(ThermoFisher, # L3000008)을 사용하여 30분 동안 폐 귀소 세포질체(1μg/1 x 106)의 mRNA 형질감염에 직접적으로 사용된다. 형질감염된 세포질체를 세정하고, 24 웰 플레이트(웰당 25,000개, 1 ml 배지)에 플레이팅하였으며; 조건조건조절된 배지를 24, 48, 72 및 96시간에 수집하고; 항체 수준을 ELISA로 정량화한다. 96 웰 ELISA 플레이트를 항 6XHis 항체(서열번호 1702로 개시된 "6XHis") (Cell Signaling, #2365)로 코팅하고, 이어서 6XHis-항체(서열번호 1702로 개시된 "6XHis")를 함유하는 세포질체 조건조절된 배지에 결합한다. 퍼옥시다제 항체에 결합된 항-낙타류 VHH를 2차 항체(Jackson Immunoresearch, 128-035-232)로 사용하고, 이어서 TMB 인큐베이션하고, 정지 용액(Biolegend)을 사용하고, 450 nm의 파장에서 μQuant 플레이트 리더(Biotek)로 판독한다. 표준 곡선은 박테리아 정제된 6XHis-항체(서열번호 1702로 개시된 "6XHis")를 기반으로 한다.
실험은 3회 수행되고, 결과는 평균 ng/ml로 보고되며, 유의미한 차이는 스튜던트 t 시험을 통해 결정된다. 시험관내에서 표적 활성을 조정하기 위한 세포질체에 의해 생성되는 항체의 능력은 표적 항원을 발현하고 FACS에 의한 항체 결합에 반응하는 세포 기반 검정 또는 증식, 사멸, 면역 억제, 시토카인 분비 등과 같은 검출 가능한 세포 변화를 이용하여 시험된다. 예컨대, 대식세포 이동 억제 인자(MIF) 항체 생체활성 실험은 LPS 자극과 함께 또는 없이 뮤린 대식세포 세포주 RAW264.7(ATCC)을 사용하여 수행된다. 세포를 눈크 막시솝(Nunc Maxisorp) 96 웰 평저 조직 배양 플레이트에서 단독으로 또는 10 ng LPS와 함께, 125, 250 또는 500 nM의 세포질체 또는 박테리아 정제된 항-MIF 항체와 함께 또는 없이 인큐베이션한다. 세포를 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션한 후, 상층액을 수집하고, 마우스 TNF-α ELISA(R&D Systems)에서 시험한다. 실험은 3회 수행되고, 결과는 스튜던트 t 시험로 결정된 조건 및 유의미한 차이에 대한 IC50으로 보고된다.
도 10a-c는 본원에 기재된 항체(예컨대, 나노바디, 단일 도메인 항체, 또는 scFv)를 발현하는 제핵 세포 조작된 세포의 예시적인 실험적 관찰을 도시한다. 세포 제핵를 위해, 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT)-불멸화되고 지방 유래된 중간엽 간질 세포를 10 μg/ml의 최종 농도로 시토칼라신 B(Sigma Aldrich, #C6762)와 함께 피콜 구배(GE Healthcare, #17-0300-500)에 로딩하였다. 세포를 최소한의 제동으로 26,000 rpm 및 31℃에서 60분 동안 회전시켰다. 비브란트 다이사이클 그린(Vybrant Dyecycle Green) (Invitrogen, #V35004)으로 염색한 후, 표면형광 현미경(Nikon Eclipse Ti)으로 제핵 효율을 검사하였다. scFv 분비를 위해, 렌티바이러스 pLV-EF1A 마우스 CTLA-4 scFv를 벡터빌더(VectorBuilder)에서 구입하였으며, hTERT MSC를 8 μg/ml의 SureENTRY의 형질도입 시약(Qiagen, #336921)과 함께 Opti-MEM 배지(ThermoFisher, #31985088)에서 2 내지 5의 MOI로 형질도입하였다. 4시간의 공동 인큐베이션 후, 형질도입 복합체를 CCM으로 교체하였다. 세포를 6 웰당 5E5개 세포로 시딩하고, 24시간 및 48시간 후 조건조절된 배지를 수집하였다. scFv 검출은 고흡수성 ELISA 플레이트(Biolegend, #423501)를 항 CH3(BioRad, #MCA878G) 항체로 코팅하여 수행되었다. 플레이트를 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 차단하고 조건조절된 배지와 함께 실온에서 2시간 동안 흔들면서 인큐베이션하였다. scFv는 정제된 항-인간 IgG Fc(BioLegend, #409302)로 검출되었고, 신호는 TMD 기질(Biolegend, #421101)로 전개되었다. 흡광도는 μQuant 플레이트 리더(Biotek)로 450 nm에서 판독되었으며, 배경은 570 nm에서 측정되었다.
scFv 분비를 위해, 항 PD-L1 NB(나노바디 또는 단일 도메인 항체 또는 scFv) 또는 항 CTLA-4 NB(나노바디 또는 단일 도메인 항체 또는 scFv)를 코딩하는 1μg mRNA를 49 μl의 예열된 opti-MEM(ThermoFisher, #31985088)에 첨가하고, 별도로 4 μl 리포펙타민 3000(ThermoFisher, # L3000008)을 46 μl opti-MEM에 첨가하였다. 리포펙타민 및 mRNA 용액을 함께 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. MSC 또는 제핵 세포를 항생제 없이 αMEM에 1E6개 세포/ml로 현탁하였다. 100 μl의 혼합된 mRNA + 리포펙타민-3000 용액을 1 ml MSC 또는 제핵 세포 현탁액에 첨가하고, 완전히 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 세척하고, 2.5E4개의 세포를 각각의 24 웰에 시딩하고, 조건조절된 배지를 24시간마다 수집하였다. scFv 수준은 항 PD-L1 NB 검출을 위한 항-His 태그 항체(ThermoFisher, #MA121315) 및 항 CLTA4 NB 검출을 위한 항-FLAG 태그 항체(Sigma, #F3165)로 고흡수성 ELISA 플레이트(Biolegend, #423501)를 코팅하여 결정되었다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 차단하고, 실온에서 2시간 동안 흔들면서 조건조절된 배지와 함께 인큐베이션하였다. scFv는 퍼옥시다제 염소 항-알파카 IgG, VHH 도메인(Jackson Immunoreasearch, #128-035-232)으로 검출되었고, 신호는 TMD 기질(Biolegend, #421101)로 전개되었다. 흡광도는 μQuant 플레이트 리더(Biotek)에서 450 nm에서 판독되었으며, 배경은 570 nm에서 측정되었다. 도 10a는 형질감염되지 않은(hTERT) 세포 및 형질감염된(scFv) 세포의 조건조절된 배지에서 ELISA에 의해 측정된 분비된 scFv를 나타내는 대표적인 그래프이다. 세포를 제핵하고(제핵 세포 단독 및 제핵 세포 + scFv), 6 웰 플레이트에 시딩하고(0.5 x 106개/웰), ELISA 검출을 위해 제핵 후 24시간 및 48시간 후에 조건조절된 배지를 수집하였다. 평균 ± SEM; n=3 생물학적 레플리케이트. 도 10b는 형질감염되지 않은(hTERT-MSC 단독) 세포 및 형질감염된(제핵 세포 + NB αPD-L1) 세포의 조건조절된 배지에서 ELISA에 의해 측정된 분비된 항 PD-L1 NB를 나타내는 대표적인 그래프이다. 세포를 6 웰 플레이트(0.5 x 106개/웰)에 시딩하고, ELISA 검출을 위해 제핵 후 24시간 및 48시간 후에 조건조절된 배지를 수집하였다. 평균 ± SEM; n=3 생물학적 레플리케이트. 도 10c는 형질감염되지 않은(hTERT-MSC 단독) 세포 및 형질감염된(제핵 세포 + NB αCTLA-4) 세포의 조건조절된 배지에서 ELISA에 의해 측정된 분비된 항 CTLA-4 NB를 나타내는 대표적인 그래프이다. 세포를 6 웰 플레이트(0.5 x 106개/웰)에 시딩하고, ELISA 검출을 위해 제핵 후 24시간 및 48시간 후에 조건조절된 배지를 수집하였다. 평균 ± SEM; n=3 생물학적 레플리케이트. 도 10a-c는 제핵 세포가 (조건조절된 배지에서 항체를 검출함으로써 나타나는 바와 같이) scFv 또는 단일 도메인 항체를 발현하고 분비함을 입증한다.
실시예 10. 특발성 폐 섬유증(IPF)을 치료하기 위한 약학 제제의 생성
IPF 치료를 위한 약학 제제가 본원에 기재되며, 약학 제제는 본원에 기재된 제핵 세포를 포함한다. 약학 제제는 본원에 기재된 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함할 수 있다. 약학 제제는 애주번트를 포함할 수 있다. 약학 제제는 닌테다닙 또는 피르페니돈과 같은 추가적인 치료제를 포함할 수 있다.
약학 제제는 정맥내, 동맥내, 경구, 비경구, 구강, 국소, 경피, 직장, 근육내, 피하, 골내, 경점막, 흡입 또는 복강내 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 투여 경로용으로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 수성 액체 분산액, 자가 유화 분산액, 고용체, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용해 제제, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉시 및 제어 방출 제제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
실시예 11. 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료
IPF로 진단된 대상체에게 CTGF를 표적화하는 치료제, 예컨대 이의 항체-약물 접합체 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하거나 발현하도록 조작된 복수의 세포질체를 포함하는 약학 제제가 투여된다. 약학 제제는 닌테다닙 또는 피르페니돈과 같은 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함할 수 있다. 약학 제제는 정맥내 투여 또는 흡입 투여용으로 제제화된다. 약학 제제는 정맥내 또는 흡입(유도 단계)에 의해 대상체에게 1회 투여된다. 이후, 약학 제제는 적어도 매주, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 5주에 1회, 6주에 1회, 7주에 1회, 2개월에 1회, 6개월에 1회, 또는 최적의 시간 간격 또는 주기에 1회의 빈도로 대상체에게 투여된다. 일부 경우에서, 약학 제제는 유지 단계를 위한 시간 간격 또는 주기로 투여된다.
본 실시예에서, 복수의 세포질체는 중간엽 간질 세포(MSC) 또는 유도성 만능 줄기 세포(iPSC)로부터 생성되고, 본원에 기재된 폐 세포에 의해 발현되는 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 발현하도록 유전적으로 조작된다. 귀소 수용체 및 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드의 발현을 위한 MSC 및 iPSC의 조작은 MSC 또는 iPSC의 세포 표면에서 발현되는 귀소 수용체 및 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드를 갖는 세포질체를 생성하기 위해 MSC 또는 iPSC의 제핵 전에 본원에 기재된 적합한 방법을 이용하여 수행된다. 귀소 수용체 및 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드를 발현하는 MSC 또는 iPSC는 본원에 기재된 적합한 방법을 이용하여 제핵되고, 임의적으로 동결건조, 냉동동면 또는 냉동보존을 이용하여 보존된다. 필요한 시점에, 귀소 수용체 및 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드를 발현하도록 조작된 MSC 또는 iPSC는 본원에 기재된 적합한 방법(예컨대, 항-CTGF 항체 또는 단일 도메인 항체를 코딩하는 mRNA의 형질감염)을 이용하여 항암 치료제를 발현하도록 추가로 조작된다. 항암 치료제는 귀소 수용체 및 "나를 먹지 마세요" 신호전달 펩티드와 함께 세포질체에서 발현된다. 세포질체는 인간 투여용으로 제제화된다.
실시예 12. 제핵 세포의 동결건조
중간엽 간질 세포(MSC)는 치료 효과가 있는 것으로 나타났다. MSC 세포 요법의 이용은 비용이 많이 들고 까다로운 보관 및 이송 냉동보존 조건으로 인해 제한되어 왔다. 낮은 온도(예컨대, -80℃ 또는 -20℃)에서 시간 경과에 따라 세포 안정성 및 생존능을 보존함으로써 이 과정을 용이하게 하는 동결건조 기술이 본원에 기재된다. 제핵 세포의 생존능, 활성 및 단백질 발현을 그대로 유지하면서 제핵 세포 동결건조를 최적화하면 제핵 세포를 사용하는 요법을 더욱 사용하게 쉽게 할 수 있다. 액체 질소에 비해 더 높은 온도에서 제핵 세포의 생존능을 연장하면 기성품이 될 수 있으며, 운송, 배달 및 저장 비용을 줄일 수 있다. 또한, 동결건조된 제핵 세포는 동결 배지에 재현탁되고 액체 질소에 저장된 제핵 세포보다 일시적인 온난화 이벤트에 덜 민감할 것이다. 또한, 동결건조는 특히 (예컨대, 재결정화로부터의) 큰 부피에서 세포 손상이 발생하는 해동 과정을 포함하지 않는다.
실험 절차: 세포 생존능 검정
동결건조 공정이 제핵 생존능에 영향을 미치는지의 여부 및 방법을 결정하기 위해, 인간 hTERT MSC를 완전 αMEM 배지(16.6% FBS, 1X 글루타막스, 1X AA 및 HEPES)에서 성장시킨다. 제핵 24시간 전에 세포를 37℃의 완전 배지에서 0, 100 mM 또는 250 mM 트레할로스와 함께 인큐베이션한다. 제핵 후, 제핵 세포를 500 μl 중 최종 농도가 5 x 106개 세포/ml가 되도록 적절한 농도의 트레할로스를 함유한 PBS에 재현탁한다. 표 4의 그룹 목록이 시험된다.
동결건조는 밤새 수행할 수 있으며, 샘플은 -20℃ 또는 -80℃에서 1, 7, 14 또는 28일 동안 저장될 수 있다. 각각의 시점마다 세포를 적절한 트레할로스 농도를 갖는 0.5 ml의 PBS에 5분 동안 재현탁한 후, 4.5 ml의 완전히 예열된 αMEM을 첨가할 수 있다. 동결건조 전후의 세포 수 및 형태를 비교하는 자동화된 세포 계수기를 사용하여 세포를 계수하고 크기를 측정할 수 있다. 각각의 조건의 7,000개 세포를 96 웰 플레이트에 시딩하고, 대조군인 유핵 세포와 비교하여 1, 24, 48, 72 및 96시간 후 XTT를 사용하여 생존능을 분석할 수 있다. 나머지 세포는 세포 표면 발현, 카고 발현 및 세포 활성을 위해 시딩될 수 있다.
트레할로스와 함께 인큐베이션되고 -80℃에서 저장된 제핵 세포는 트레할로스 없이 -20℃에서 인큐베이션된 제핵 세포보다 더 생존 가능하다. 보관 기간이 길어지면 생존력이 떨어지는 제핵 세포가 발생할 수 있고 잠재적으로 최대 25%-30%의 제핵 세포가 사멸된다.
실험 절차: 표면 마커 발현
표 4에 기재된 각각의 샘플로부터의 100,000개 세포를 다양한 시점(1, 24, 48 및 96시간)에 FACS로 세포 표면 발현에 대해 분석한다. 각각의 샘플을 MSC 표면 마커(CD105+, CD90+ 또는 CD45-) 및 조작된 과발현된 마커(CXCR4, PSGL-1 또는 CCR2)에 대한 항체와 함께 인큐베이션한다. 동결건조된 제핵 세포는 막의 지질 구조를 회복하고 천연 및 형질감염된 수용체를 발현하게 된다.
실험 절차: 카고 표현
3D 삼중 hTERT 및 3D 삼중 NB hTERT 그룹의 700,000개 세포를 6 웰 플레이트에 시딩한다. 각각의 샘플로부터의 상층액을 상이한 시점(1, 24, 48 및 96시간)에 수집하고, ELISA를 이용하여 항-인간 PD-L1 단일 도메인 항체 농도에 대해 분석한다. 동결건조 후 mRNA 안정성에 대해 수행된 실험에서는 트레할로스를 첨가하면 최대 3개월 동안 mRNA 안정성 및 단백질 발현이 유지되는 것으로 나타났다. 이와 같이 트레할로스를 사용함으로써 제핵 세포는 새로 제조된 제핵 세포와 동일한 수준의 항체 발현을 유지할 수 있다.
실험 절차: 제핵 세포 활성
보이든 챔버 이동 검정을 이용하여 시험관내 제핵 세포 활성을 평가할 수 있다. 표 4의 각각의 그룹의 50,000개 세포를 피브로넥틴 코팅된 8 μm 기공 삽입물에 2시간 동안 시딩한다. 하부 챔버는 음성 대조군으로 0.25% BSA 또는 양성 대조군으로 10% FBS를 갖는 무혈청 αMEM으로 충전된다. 케모카인으로의 이동을 시험하기 위해, 하부 챔버는 SDF1α(100 ng/ml) 또는 CCL2(100 ng/ml)를 갖는다. 삽입물을 제거하고, 크리스탈 바이올렛으로 염색한다. 이동된 세포는 ImageJ로 이미지화되고 분석된다. 제핵 세포가 생존능, 카고 발현 및 수용체 발현을 유지하는 경우, 제핵 세포는 귀소 능력을 나타내며 이후 이동한다.
전술한 개시내용은 명확성 및 이해를 위해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 본 개시내용을 읽음으로써 당업자에게는 형태 및 세부 사항의 다양한 변경이 본 개시내용의 실제 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것이 명백해질 것이다. 예컨대, 상기에 기재된 모든 기술 및 장치는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 본 출원에 인용된 모든 공개문, 특허, 특허 출원 및/또는 기타 문서는 각각의 개별 공개문, 특허, 특허 출원 및/또는 기타 문서가 모든 목적을 위해 참조로 포함되도록 개별적이고 별도로 표시되는 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 전체가 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
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Tyr Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
180 185 190
Val Ser Glu Ile Asn Thr Asn Gly Leu Ile Thr Lys Tyr Pro Asp Ser
195 200 205
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
210 215 220
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Ala Arg Ser Pro Ser Gly Phe Asn Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
260 265 270
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg
275 280 285
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe Gly Met Ser
290 295 300
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val Ser Ser Ile
305 310 315 320
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
325 330 335
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met
340 345 350
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly
355 360 365
Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
370 375 380
<210> 15
<211> 400
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Arg Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Trp Arg Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Lys Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Val Val Glu Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser
165 170 175
Ala Ser Gly Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln
180 185 190
Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Leu Gly Asn Ile Ser Trp Arg Gly
195 200 205
Tyr Asn Ile Tyr Tyr Lys Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
210 215 220
Arg Asp Asp Ala Lys Asn Thr Ile Tyr Leu Gln Met Asn Arg Leu Lys
225 230 235 240
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu
245 250 255
Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
260 265 270
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
275 280 285
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg
290 295 300
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe Gly Met Ser
305 310 315 320
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val Ser Ser Ile
325 330 335
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
340 345 350
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met
355 360 365
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly
370 375 380
Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
385 390 395 400
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
130 135 140
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp
145 150 155 160
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
165 170 175
Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
210 215 220
Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
260 265 270
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala
275 280 285
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Glu Ile Asn Thr Asn Gly Leu
290 295 300
Ile Thr Lys Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
325 330 335
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Pro Ser Gly Phe Asn
340 345 350
Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
355 360
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Trp Arg Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Lys Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr
180 185 190
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
195 200 205
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Leu Ser Asn Tyr
275 280 285
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Leu
290 295 300
Gly Asn Ile Ser Trp Arg Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Lys Asp Ser Val
305 310 315 320
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ile Tyr
325 330 335
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
340 345 350
Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Tyr
355 360 365
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
370 375
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<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Pro
20 25 30
Ser Gly Tyr Thr Tyr Thr Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
35 40 45
Gly Arg Glu Phe Val Ala Arg Ile Tyr Trp Ser Ser Gly Leu Thr Tyr
50 55 60
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ala
65 70 75 80
Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Asp Gly Ile Pro Thr Ser Arg Ser
100 105 110
Val Gly Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 19
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Trp Arg Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Lys Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 20
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Trp Arg Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Lys Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 21
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Trp Arg Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Lys Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Trp Arg Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Lys Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Trp Arg Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Lys Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Asp Phe Ser Val Ser
20 25 30
Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Thr Asn Gly Leu Ile Thr Lys Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Ile Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Ser Gly Ser Phe Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Glu Pro
20 25 30
Ser Gly Tyr Thr Tyr Thr Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
35 40 45
Glu Arg Glu Phe Val Ala Arg Ile Tyr Trp Ser Ser Gly Leu Thr Tyr
50 55 60
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ala
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Asp Gly Ile Pro Thr Ser Arg Ser
100 105 110
Val Gly Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 27
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ser Gly Tyr Thr Tyr Thr Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
35 40 45
Glu Arg Glu Phe Val Ala Arg Ile Tyr Trp Ser Ser Gly Asn Thr Tyr
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Asp Gly Ile Pro Thr Ser Arg Ser
100 105 110
Val Glu Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 28
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ser Gly Tyr Thr Tyr Thr Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
35 40 45
Glu Arg Glu Phe Val Ala Arg Ile Tyr Trp Ser Ser Gly Asn Thr Tyr
50 55 60
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ala
65 70 75 80
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Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Asp Gly Ile Pro Thr Ser Arg Ser
100 105 110
Val Glu Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 29
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ala His
20 25 30
Ser Val Tyr Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Thr Val Asp Leu Leu Met Asn Cys Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Asp Gly Ile Pro Thr Ser Arg Ser Val Glu
100 105 110
Ala Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 30
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gln Leu Leu
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Trp Arg Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Lys Glu Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 31
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ile Phe Asp Leu Asn
20 25 30
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Gly Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Cys Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Met Asp Tyr Thr Lys Gln Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys
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Lys Ile Arg Arg Thr Trp His Ser Glu Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Glu Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ile Trp Asp Ile Asn
20 25 30
Leu Leu Gly Trp Tyr Arg Gln Gly Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Tyr Asp Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Ile Arg Arg Thr Trp His Ser Glu Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 34
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Gly Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Tyr Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Gly Arg Gly Asp Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Glu Tyr Tyr Cys
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Thr Val Ser Ser
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<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Gln Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asp Ser Ser Thr Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ile Gly Arg Gly Ser Pro Ser Ser Pro Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
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<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Gln Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asp Ser Ser Asp Lys Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ile Gly Arg Gly Ser Pro Ala Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Thr Asn Gly Leu Ile Thr Lys Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Ser Gly Phe Asn Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
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Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ser Gly Tyr Thr Tyr Thr Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
35 40 45
Glu Arg Glu Phe Val Ala Arg Ile Tyr Trp Ser Ser Gly Asn Thr Tyr
50 55 60
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ala
65 70 75 80
Lys Asn Thr Val Asp Leu Leu Met Asn Asn Leu Glu Pro Glu Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Asp Gly Ile Pro Thr Ser Arg Ser
100 105 110
Val Glu Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 103
Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ala His
20 25 30
Ser Val Tyr Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg
35 40 45
Glu Phe Val Ala Arg Ile Tyr Trp Ser Ser Ala Asn Thr Tyr Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
65 70 75 80
Thr Val Asp Leu Leu Met Asn Cys Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Asp Gly Ile Pro Thr Ser Arg Ser Val Glu
100 105 110
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115 120 125
<210> 104
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 104
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gln Leu Leu
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Trp Arg Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Lys Glu Ser Val
50 55 60
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Asn
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 105
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 105
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Arg Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Trp Arg Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Lys Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ala Ser Ile Leu Pro Leu Ser Asp Asp Pro Gly Trp Asn Thr Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ile Phe Asp Leu Asn
20 25 30
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Gly Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Cys Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Met Asp Tyr Thr Lys Gln Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Lys Ile Arg Arg Thr Trp His Ser Glu Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 107
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Glu Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ile Trp Asp Ile Asn
20 25 30
Leu Leu Gly Trp Tyr Arg Gln Gly Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Tyr Asp Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Ile Arg Arg Thr Trp His Ser Glu Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 108
<211> 115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 109
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 109
Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Gly Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Tyr Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Gly Arg Gly Asp Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Glu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Arg Ser Val Ser Arg Ser Arg Thr Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 110
<211> 585
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu
1 5 10 15
Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln
20 25 30
Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu
35 40 45
Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys
50 55 60
Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu
65 70 75 80
Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro
85 90 95
Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu
100 105 110
Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His
115 120 125
Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg
130 135 140
Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg
145 150 155 160
Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala
165 170 175
Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser
180 185 190
Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu
195 200 205
Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro
210 215 220
Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
225 230 235 240
Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp
245 250 255
Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser
260 265 270
Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His
275 280 285
Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser
290 295 300
Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg
325 330 335
Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr
340 345 350
Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu
355 360 365
Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
370 375 380
Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu
385 390 395 400
Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro
405 410 415
Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys
420 425 430
Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys
435 440 445
Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His
450 455 460
Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser
465 470 475 480
Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr
485 490 495
Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp
500 505 510
Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala
515 520 525
Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu
530 535 540
Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys
545 550 555 560
Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val
565 570 575
Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu
580 585
<210> 111
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 111
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Ser Asp Ala Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr His Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Val Leu Glu Thr Arg Ser Tyr Ser Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser Leu Glu
115 120
<210> 112
<400> 112
000
<210> 113
<400> 113
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<400> 115
000
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<400> 116
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000
<210> 120
<400> 120
000
<210> 121
<211> 592
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 121
Met Pro Ala Cys Cys Ser Cys Ser Asp Val Phe Gln Tyr Glu Thr Asn
1 5 10 15
Lys Val Thr Arg Ile Gln Ser Met Asn Tyr Gly Thr Ile Lys Trp Phe
20 25 30
Phe His Val Ile Ile Phe Ser Tyr Val Cys Phe Ala Leu Val Ser Asp
35 40 45
Lys Leu Tyr Gln Arg Lys Glu Pro Val Ile Ser Ser Val His Thr Lys
50 55 60
Val Lys Gly Ile Ala Glu Val Lys Glu Glu Ile Val Glu Asn Gly Val
65 70 75 80
Lys Lys Leu Val His Ser Val Phe Asp Thr Ala Asp Tyr Thr Phe Pro
85 90 95
Leu Gln Gly Asn Ser Phe Phe Val Met Thr Asn Phe Leu Lys Thr Glu
100 105 110
Gly Gln Glu Gln Arg Leu Cys Pro Glu Tyr Pro Thr Arg Arg Thr Leu
115 120 125
Cys Ser Ser Asp Arg Gly Cys Lys Lys Gly Trp Met Asp Pro Gln Ser
130 135 140
Lys Gly Ile Gln Thr Gly Arg Cys Val Val His Glu Gly Asn Gln Lys
145 150 155 160
Thr Cys Glu Val Ser Ala Trp Cys Pro Ile Glu Ala Val Glu Glu Ala
165 170 175
Pro Arg Pro Ala Leu Leu Asn Ser Ala Glu Asn Phe Thr Val Leu Ile
180 185 190
Lys Asn Asn Ile Asp Phe Pro Gly His Asn Tyr Thr Thr Arg Asn Ile
195 200 205
Leu Pro Gly Leu Asn Ile Thr Cys Thr Phe His Lys Thr Gln Asn Pro
210 215 220
Gln Cys Pro Ile Phe Arg Leu Gly Asp Ile Phe Arg Glu Thr Gly Asp
225 230 235 240
Asn Phe Ser Asp Val Ala Ile Gln Gly Gly Ile Met Gly Ile Glu Ile
245 250 255
Tyr Trp Asp Cys Asn Leu Asp Arg Trp Phe His His Cys Arg Pro Lys
260 265 270
Tyr Ser Phe Arg Arg Leu Asp Asp Lys Thr Thr Asn Val Ser Leu Tyr
275 280 285
Pro Gly Tyr Asn Phe Arg Tyr Ala Lys Tyr Tyr Lys Glu Asn Asn Val
290 295 300
Glu Lys Arg Thr Leu Ile Lys Val Phe Gly Ile Arg Phe Asp Ile Leu
305 310 315 320
Val Phe Gly Thr Gly Gly Lys Phe Asp Ile Ile Gln Leu Val Val Tyr
325 330 335
Ile Gly Ser Thr Leu Ser Tyr Phe Gly Leu Ala Ala Val Phe Ile Asp
340 345 350
Phe Leu Ile Asp Thr Tyr Ser Ser Asn Cys Cys Arg Ser His Ile Tyr
355 360 365
Pro Trp Cys Lys Cys Cys Gln Pro Cys Val Val Asn Glu Tyr Tyr Tyr
370 375 380
Arg Lys Lys Cys Glu Ser Ile Val Glu Pro Lys Pro Thr Leu Lys Tyr
385 390 395 400
Val Ser Phe Val Asp Glu Ser His Ile Arg Met Val Asn Gln Gln Leu
405 410 415
Leu Gly Arg Ser Leu Gln Asp Val Lys Gly Gln Glu Val Pro Arg Pro
420 425 430
Ala Met Asp Phe Thr Asp Leu Ser Arg Leu Pro Leu Ala Leu His Asp
435 440 445
Thr Pro Pro Ile Pro Gly Gln Pro Glu Glu Ile Gln Leu Leu Arg Lys
450 455 460
Glu Ala Thr Pro Arg Ser Arg Asp Ser Pro Val Trp Cys Gln Cys Gly
465 470 475 480
Ser Cys Leu Pro Ser Gln Leu Pro Glu Ser His Arg Cys Leu Glu Glu
485 490 495
Leu Cys Cys Arg Lys Lys Pro Gly Ala Cys Ile Thr Thr Ser Glu Leu
500 505 510
Phe Arg Lys Leu Val Leu Ser Arg His Val Leu Gln Phe Leu Leu Leu
515 520 525
Tyr Gln Glu Pro Leu Leu Ala Leu Asp Val Asp Ser Thr Asn Ser Arg
530 535 540
Leu Arg His Cys Ala Tyr Arg Cys Tyr Ala Thr Trp Arg Phe Gly Ser
545 550 555 560
Gln Asp Met Ala Asp Phe Ala Ile Leu Pro Ser Cys Cys Arg Trp Arg
565 570 575
Ile Arg Lys Glu Phe Pro Lys Ser Glu Gly Gln Tyr Ser Gly Phe Lys
580 585 590
<210> 122
<211> 270
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 122
Ile Phe Ser Tyr Val Cys Phe Ala Leu Val Ser Asp Lys Leu Tyr Gln
1 5 10 15
Arg Lys Glu Pro Val Ile Ser Ser Val His Thr Lys Val Lys Gly Ile
20 25 30
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35 40 45
His Ser Val Phe Asp Thr Ala Asp Tyr Thr Phe Pro Leu Gln Gly Asn
50 55 60
Ser Phe Phe Val Met Thr Asn Phe Leu Lys Thr Glu Gly Gln Glu Gln
65 70 75 80
Arg Leu Cys Pro Glu Tyr Pro Thr Arg Arg Thr Leu Cys Ser Ser Asp
85 90 95
Arg Gly Cys Lys Lys Gly Trp Met Asp Pro Gln Ser Lys Gly Ile Gln
100 105 110
Thr Gly Arg Cys Val Val His Glu Gly Asn Gln Lys Thr Cys Glu Val
115 120 125
Ser Ala Trp Cys Pro Ile Glu Ala Val Glu Glu Ala Pro Arg Pro Ala
130 135 140
Leu Leu Asn Ser Ala Glu Asn Phe Thr Val Leu Ile Lys Asn Asn Ile
145 150 155 160
Asp Phe Pro Gly His Asn Tyr Thr Thr Arg Asn Ile Leu Pro Gly Leu
165 170 175
Asn Ile Thr Cys Thr Phe His Lys Thr Gln Asn Pro Gln Cys Pro Ile
180 185 190
Phe Arg Leu Gly Asp Ile Phe Arg Glu Thr Gly Asp Asn Phe Ser Asp
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Val Ala Ile Gln Gly Gly Ile Met Gly Ile Glu Ile Tyr Trp Asp Cys
210 215 220
Asn Leu Asp Arg Trp Phe His His Cys Arg Pro Lys Tyr Ser Phe Arg
225 230 235 240
Arg Leu Asp Asp Lys Thr Thr Asn Val Ser Leu Tyr Pro Gly Tyr Asn
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<211> 296
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 123
Ile Phe Ser Tyr Val Cys Phe Ala Leu Val Ser Asp Lys Leu Tyr Gln
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Glu Val Lys Glu Glu Ile Val Glu Asn Gly Val Lys Lys Leu Val
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His Ser Val Phe Asp Thr Ala Asp Tyr Thr Phe Pro Leu Gln Gly Asn
50 55 60
Ser Phe Phe Val Met Thr Asn Phe Leu Lys Thr Glu Gly Gln Glu Gln
65 70 75 80
Arg Leu Cys Pro Glu Tyr Pro Thr Arg Arg Thr Leu Cys Ser Ser Asp
85 90 95
Arg Gly Cys Lys Lys Gly Trp Met Asp Pro Gln Ser Lys Gly Ile Gln
100 105 110
Thr Gly Arg Cys Val Val His Glu Gly Asn Gln Lys Thr Cys Glu Val
115 120 125
Ser Ala Trp Cys Pro Ile Glu Ala Val Glu Glu Ala Pro Arg Pro Ala
130 135 140
Leu Leu Asn Ser Ala Glu Asn Phe Thr Val Leu Ile Lys Asn Asn Ile
145 150 155 160
Asp Phe Pro Gly His Asn Tyr Thr Thr Arg Asn Ile Leu Pro Gly Leu
165 170 175
Asn Ile Thr Cys Thr Phe His Lys Thr Gln Asn Pro Gln Cys Pro Ile
180 185 190
Phe Arg Leu Gly Asp Ile Phe Arg Glu Thr Gly Asp Asn Phe Ser Asp
195 200 205
Val Ala Ile Gln Gly Gly Ile Met Gly Ile Glu Ile Tyr Trp Asp Cys
210 215 220
Asn Leu Asp Arg Trp Phe His His Cys Arg Pro Lys Tyr Ser Phe Arg
225 230 235 240
Arg Leu Asp Asp Lys Thr Thr Asn Val Ser Leu Tyr Pro Gly Tyr Asn
245 250 255
Phe Arg Tyr Ala Lys Tyr Tyr Lys Glu Asn Asn Val Glu Lys Arg Thr
260 265 270
Leu Ile Lys Val Phe Gly Ile Arg Phe Asp Ile Leu Val Phe Gly Thr
275 280 285
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tttacggtta cggttccgaa agacctgtat gtggttgaat acggctctaa tatgacgatt 60
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aatcatacgg cggaactggt tatcccggaa ctg 633
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 633
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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000
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 142
atgaggatat ttgctgtctt tatattcatg acctactggc atttgctgaa cgccccatac 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 143
atgaggatat ttgctgtctt tatattcatg acctactggc atttgctgaa cgcatttact 60
gtcacggttc ccaaggacct atatgtggta gagtatggta gcaatatgac aattgaatgc 120
aaattcccag tagaaaaaca attagacctg gctgcactaa ttgtctattg ggaaatggag 180
gataagaaca ttattcaatt tgtgcatgga gaggaagacc tgaaggttca gcatagtagc 240
tacagacaga gggcccggct gttgaaggac cagctctccc tgggaaatgc tgcacttcag 300
atcacagatg tgaaattgca ggatgcaggg gtgtaccgct gcatgatcag ctatggtggt 360
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attttggttg tggatccagt cacctctgaa catgaactga catgtcaggc tgagggctac 480
cccaaggccg aagtcatctg gacaagcagt gaccatcaag tcctgagtgg agattag 537
<210> 144
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 144
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tacagacaga gggcccggct gttgaaggac cagctctccc tgggaaatgc tgcacttcag 300
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<210> 145
<211> 531
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 145
atgaggatat ttgctgtctt tatattcatg acctactggc atttgctgaa cgccccatac 60
aacaaaatca accaaagaat tttggttgtg gatccagtca cctctgaaca tgaactgaca 120
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<211> 738
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 146
atgaggatat ttgctgtctt tatattcatg acctactggc atttgctgaa cgcatttact 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 147
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accaccaatt ccaagagaga ggagaagctt ttcaatgtga ccagcacact gagaatcaac 600
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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agttctgcgc agcttcccga ggctccgcac cagccgcgct tctgtccgcc tgcagggcat 60
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gattagatcc tgaggaaaac catacagctg aattggtcat cccagaacta cctctggcac 660
atcctccaaa tgaaaggact cacttgggag aatgatggat gtgaaaaaat gtggcatcca 720
agatacaaac tcaaagaagc aaagtgatac acatttggag gagacgtaat ccagcattgg 780
aacttctgat cttcaagcag ggattctcaa cctgtggttt aggggttcat cggggctgag 840
cgtgacaaga ggaaggaatg ggcccgtggg atgcaggcaa tgtgggactt aaaaggccca 900
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atatgttctt ctaaagatag tctacatttg gaaatgtatg ttaaaagcac gtatttttaa 2400
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gggtgcactg agtcaatcta gtcctaaaaa gcaatcttat tattaactct gtatgacaga 2760
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cactacacag ccctcctaag aggcttcctg gaggtttcga gattcagatg ccctgggaga 3000
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<211> 873
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 149
atgaggatat ttgctgtctt tatattcatg acctactggc atttgctgaa cgcatttact 60
gtcacggttc ccaaggacct atatgtggta gagtatggta gcaatatgac aattgaatgc 120
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gataagaaca ttattcaatt tgtgcatgga gaggaagacc tgaaggttca gcatagtagc 240
tacagacaga gggcccggct gttgaaggac cagctctccc tgggaaatgc tgcacttcag 300
atcacagatg tgaaattgca ggatgcaggg gtgtaccgct gcatgatcag ctatggtggt 360
gccgactaca agcgaattac tgtgaaagtc aatgccccat acaacaaaat caaccaaaga 420
attttggttg tggatccagt cacctctgaa catgaactga catgtcaggc tgagggctac 480
cccaaggccg aagtcatctg gacaagcagt gaccatcaag tcctgagtgg taagaccacc 540
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acaacaacta atgagatttt ctactgcact tttaggagat tagatcctga ggaaaaccat 660
acagctgaat tggtcatccc agaactacct ctggcacatc ctccaaatga aaggactcac 720
ttggtaattc tgggagccat cttattatgc cttggtgtag cactgacatt catcttccgt 780
ttaagaaaag ggagaatgat ggatgtgaaa aaatgtggca tccaagatac aaactcaaag 840
aagcaaagtg atacacattt ggaggagacg taa 873
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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accaccaatt ccaagagaga ggagaagctt ttcaatgtga ccagcacact gagaatcaac 600
acaacaacta atgagatttt ctactgcact tttaggagat tagatcctga ggaaaaccat 660
acagctgaat tggtcatccc agaactacct ctggcacatc ctccaaatga aaggactcac 720
ttggtaattc tgggagccat cttattatgc cttggtgtag cactgacatt catcttccgt 780
ttaagaaaag ggagaatgat ggatgtgaaa aaatgtggca tccaagatac aaactcaaag 840
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tacagacaga gggcccggct gttgaaggac cagctctccc tgggaaatgc tgcacttcag 300
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 165
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 166
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 167
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 168
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 169
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Arg Val Ala Lys Leu Leu Thr Thr Ser Gly Ser Thr Tyr Leu Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asn Asn Ala Lys Ser Thr
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Ala Asp Ser Phe Glu Asp Pro Thr Cys Thr Leu Val Thr
100 105 110
Ser Ser Gly Ala Phe Gln Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser Gly Ser Met Asp Pro Gly Gly Ser His His His His His His
130 135 140
His His
145
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 170
Met Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
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Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
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Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
35 40 45
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
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35 40 45
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65 70 75 80
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115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 172
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
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50 55 60
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65 70 75 80
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
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Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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65 70 75 80
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ala Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
20 25 30
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Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
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<400> 177
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
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50 55 60
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65 70 75 80
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<400> 178
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
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Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 179
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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100 105 110
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130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
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Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 180
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
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Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
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195 200 205
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Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
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Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Lys His Gln
245 250 255
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260 265 270
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
275 280 285
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
290 295 300
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val
305 310 315 320
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
420
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 181
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 182
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
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Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 183
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
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Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 184
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
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Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Ala Val Ile Thr Trp Ser Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
145 150 155 160
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
165 170 175
Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His Ala Met Gly Trp Phe Arg
180 185 190
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Val Ile Thr Trp Ser
195 200 205
Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
210 215 220
Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
225 230 235 240
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Lys His Gln
245 250 255
Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
260 265 270
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
275 280 285
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
290 295 300
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
305 310 315 320
Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr
325 330 335
Phe Ser Asp Tyr Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Arg Gly Asn Glu
340 345 350
Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Ser Glu Ser Gly Gly Arg Thr His Tyr
355 360 365
Ala Asp Ala Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
370 375 380
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala
385 390 395 400
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405 410 415
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Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
435 440 445
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
465 470 475 480
Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
485 490 495
Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Arg
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Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Ser Glu Ser Gly Gly Arg
515 520 525
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
595 600 605
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
610 615 620
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
645 650 655
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
660 665 670
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser
675 680 685
Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
705 710 715 720
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu
725 730 735
Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
740 745
<210> 185
<211> 749
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 185
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Thr Trp Ser Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Asp Lys His Gln Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
145 150 155 160
Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
165 170 175
Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His Ala Met Gly Trp Phe Arg
180 185 190
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Val Ile Thr Trp Ser
195 200 205
Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
210 215 220
Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
225 230 235 240
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Lys His Gln
245 250 255
Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
260 265 270
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
275 280 285
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
290 295 300
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val
305 310 315 320
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr
325 330 335
Phe Ser Asp Tyr Val Met Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg
340 345 350
Glu Phe Val Ala Ala Ile Ser Glu Ser Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala
355 360 365
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
370 375 380
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu
385 390 395 400
Tyr Tyr Cys Ala Thr Thr Leu Leu Trp Trp Thr Ser Glu Tyr Ala Pro
405 410 415
Ile Lys Ala Asn Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
420 425 430
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565 570 575
Tyr Ala Pro Ile Lys Ala Asn Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
580 585 590
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
595 600 605
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
610 615 620
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
645 650 655
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
660 665 670
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly
675 680 685
Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
690 695 700
Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
705 710 715 720
Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
725 730 735
Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
740 745
<210> 186
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 186
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 187
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 187
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcccacctt cggccaaggg 300
acacgactgg agattaaa 318
<210> 188
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 188
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttt cggcggaggg 300
accaaggtgg agatcaaa 318
<210> 189
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 189
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaa 318
<210> 190
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 190
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaa 318
<210> 191
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 191
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 192
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 192
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccgtg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 193
<400> 193
000
<210> 194
<400> 194
000
<210> 195
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 195
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Met His Ala Met Thr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Val Ile Thr Ser His Gly Asp Arg Ala Asn Tyr Thr Asp
50 55 60
Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Asn Val Pro Arg Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Leu Pro Glu Thr Gly Gly His His His His
115 120 125
His His
130
<210> 196
<400> 196
000
<210> 197
<400> 197
000
<210> 198
<400> 198
000
<210> 199
<400> 199
000
<210> 200
<400> 200
000
<210> 201
<211> 672
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 201
atggcttgcc ttggatttca gcggcacaag gctcagctga acctggctac caggacctgg 60
ccctgcactc tcctgttttt tcttctcttc atccctgtct tctgcaaagc aatgcacgtg 120
gcccagcctg ctgtggtact ggccagcagc cgaggcatcg ccagctttgt gtgtgagtat 180
gcatctccag gcaaagccac tgaggtccgg gtgacagtgc ttcggcaggc tgacagccag 240
gtgactgaag tctgtgcggc aacctacatg atggggaatg agttgacctt cctagatgat 300
tccatctgca cgggcacctc cagtggaaat caagtgaacc tcactatcca aggactgagg 360
gccatggaca cgggactcta catctgcaag gtggagctca tgtacccacc gccatactac 420
ctgggcatag gcaacggaac ccagatttat gtaattgatc cagaaccgtg cccagattct 480
gacttcctcc tctggatcct tgcagcagtt agttcggggt tgttttttta tagctttctc 540
ctcacagctg tttctttgag caaaatgcta aagaaaagaa gccctcttac aacaggggtc 600
tatgtgaaaa tgcccccaac agagccagaa tgtgaaaagc aatttcagcc ttattttatt 660
cccatcaatt ga 672
<210> 202
<211> 672
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 202
atggcttgcc ttggatttca gcggcacaag gctcagctga acctggctac caggacctgg 60
ccctgcactc tcctgttttt tcttctcttc atccctgtct tctgcaaagc aatgcacgtg 120
gcccagcctg ctgtggtact ggccagcagc cgaggcatcg ccagctttgt gtgtgagtat 180
gcatctccag gcaaagccac tgaggtccgg gtgacagtgc ttcggcaggc tgacagccag 240
gtgactgaag tctgtgcggc aacctacatg atggggaatg agttgacctt cctagatgat 300
tccatctgca cgggcacctc cagtggaaat caagtgaacc tcactatcca aggactgagg 360
gccatggaca cgggactcta catctgcaag gtggagctca tgtacccacc gccatactac 420
ctgggcatag gcaacggaac ccagatttat gtaattgatc cagaaccgtg cccagattct 480
gacttcctcc tctggatcct tgcagcagtt agttcggggt tgttttttta tagctttctc 540
ctcacagctg tttctttgag caaaatgcta aagaaaagaa gccctcttac aacaggggtc 600
tatgtgaaaa tgcccccaac agagccagaa tgtgaaaagc aatttcagcc ttattttatt 660
cccatcaatt ga 672
<210> 203
<211> 223
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala
1 5 10 15
Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro
20 25 30
Val Phe Cys Lys Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala
35 40 45
Ser Ser Arg Gly Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly
50 55 60
Lys Ala Thr Glu Val Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln
65 70 75 80
Val Thr Glu Val Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr
85 90 95
Phe Leu Asp Asp Ser Ile Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gln Val
100 105 110
Asn Leu Thr Ile Gln Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr Ile
115 120 125
Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly
130 135 140
Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser
145 150 155 160
Asp Phe Leu Leu Trp Ile Leu Ala Ala Val Ser Ser Gly Leu Phe Phe
165 170 175
Tyr Ser Phe Leu Leu Thr Ala Val Ser Leu Ser Lys Met Leu Lys Lys
180 185 190
Arg Ser Pro Leu Thr Thr Gly Val Tyr Val Lys Met Pro Pro Thr Glu
195 200 205
Pro Glu Cys Glu Lys Gln Phe Gln Pro Tyr Phe Ile Pro Ile Asn
210 215 220
<210> 204
<211> 223
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 204
Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala
1 5 10 15
Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro
20 25 30
Val Phe Cys Lys Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala
35 40 45
Ser Ser Arg Gly Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly
50 55 60
Lys Ala Thr Glu Val Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln
65 70 75 80
Val Thr Glu Val Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr
85 90 95
Phe Leu Asp Asp Ser Ile Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gln Val
100 105 110
Asn Leu Thr Ile Gln Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr Ile
115 120 125
Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly
130 135 140
Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser
145 150 155 160
Asp Phe Leu Leu Trp Ile Leu Ala Ala Val Ser Ser Gly Leu Phe Phe
165 170 175
Tyr Ser Phe Leu Leu Thr Ala Val Ser Leu Ser Lys Met Leu Lys Lys
180 185 190
Arg Ser Pro Leu Thr Thr Gly Val Tyr Val Lys Met Pro Pro Thr Glu
195 200 205
Pro Glu Cys Glu Lys Gln Phe Gln Pro Tyr Phe Ile Pro Ile Asn
210 215 220
<210> 205
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 205
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Tyr Ser Ala Tyr
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Gly Val
35 40 45
Ala Ala Ile Tyr Ile Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Val Ile Pro Thr Glu Thr Cys Leu Gly Gly Ser Trp Ser
100 105 110
Gly Pro Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Ser Met Asp Pro Gly Gly Ser His His His His His His His His
130 135 140
<210> 206
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 206
Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly
1 5 10 15
Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu
20 25 30
Val Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln Val Thr Glu Val
35 40 45
Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp
50 55 60
Ser Ile Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gln Val Asn Leu Thr Ile
65 70 75 80
Gln Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr Ile Cys Lys Val Glu
85 90 95
Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly Asn Gly Thr Gln
100 105 110
Ile Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp
115 120 125
<210> 207
<400> 207
000
<210> 208
<400> 208
000
<210> 209
<400> 209
000
<210> 210
<400> 210
000
<210> 211
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 211
Ile Gln Val Thr Gln Pro Ser Val Val Leu Ala Ser Ser His Gly Val
1 5 10 15
Ala Ser Phe Pro Cys Glu Tyr Ser Pro Ser His Asn Thr Asp Glu Val
20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Thr Asn Asp Gln Met Thr Glu Val Cys
35 40 45
Ala Thr Thr Phe Thr Glu Lys Asn Thr Val Gly Phe Leu Asp Tyr Pro
50 55 60
Phe Cys Ser Gly Thr Phe Asn Glu Ser Arg Val Asn Leu Thr Ile Gln
65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Val Asp Thr Gly Leu Tyr Leu Cys Lys Val Glu Leu
85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Phe Val Gly Met Gly Asn Gly Thr Gln Ile
100 105 110
Tyr Val Ile Asp Pro
115
<210> 212
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 212
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Ile Ser
20 25 30
Ser Val Ala Val Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Gln Arg Glu
35 40 45
Trp Val Ala Thr Ser Ser Thr Ser Ser Thr Thr Ala Thr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ile Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Lys Thr Gly Leu Thr Asn Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Leu Pro Glu Thr Gly Gly His His His His His
115 120 125
His
<210> 213
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 213
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Ile Ser
20 25 30
Ser Val Ala Val Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Gln Arg Glu
35 40 45
Trp Val Ala Thr Ser Ser Thr Ser Ser Thr Thr Ala Thr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ile Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Lys Thr Gly Leu Thr Asn Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Leu Pro Glu Thr Gly Gly His His His His His
115 120 125
His
<210> 214
<400> 214
000
<210> 215
<400> 215
000
<210> 216
<400> 216
000
<210> 217
<400> 217
000
<210> 218
<400> 218
000
<210> 219
<400> 219
000
<210> 220
<400> 220
000
<210> 221
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 221
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Lys Ile Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Ile Thr Thr Glu Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Arg Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 222
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 222
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Lys Ile Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Ile Thr Thr Glu Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Arg Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
145 150 155 160
Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
195 200 205
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 223
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 223
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Thr Phe Arg Ile Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ile Thr Asn Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Val Thr Thr Asn Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 224
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 224
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Arg Val Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Val Ile Asn Gly Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Val Thr Thr Asn Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 225
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 225
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Thr Phe Lys Ile Asn
20 25 30
Ile Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Val Ile Thr Gly Gly Asn Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Val Thr Thr Asn Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 226
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 226
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Arg Ile Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Val Ile Asn Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Val Thr Thr Asn Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 227
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 227
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Lys Ile Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Val Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Ile Thr Thr Asn Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Arg Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 228
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Thr Phe Lys Val Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ile Asn Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Val Thr Thr Asn Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 229
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Lys Ile Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Val Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Ile Thr Thr Glu Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Arg Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 230
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Lys Ile Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Val Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Ile Thr Thr Glu Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Arg Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 231
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Lys Ile Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Val Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Ile Thr Thr Glu Ser Asp Tyr Asp Leu Gly Arg Arg Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<400> 232
000
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<400> 233
000
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<400> 234
000
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000
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<400> 236
000
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<400> 237
000
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000
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<400> 239
000
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<400> 240
000
<210> 241
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 241
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 242
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 242
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 243
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 243
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 244
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 244
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp
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Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
<210> 245
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 245
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<400> 280
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<400> 285
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<400> 286
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<400> 287
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<400> 289
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<400> 299
000
<210> 300
<400> 300
000
<210> 301
<211> 1081
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 301
atgtgggagg ctcagttcct gggcttgctg tttctgcagc cgctttgggt ggctccagtg 60
aagcctctcc agccaggggc tgaggtcccg gtggtgtggg cccaggaggg ggctcctgcc 120
cagctcccct gcagccccac aatccccctc caggatctca gccttctgcg aagagcaggg 180
gtcacttggc agcatcagcc agacagtggc ccgcccgctg ccgcccccgg ccatcccctg 240
gcccccggcc ctcacccggc ggcgccctcc tcctgggggc ccaggccccg ccgctacacg 300
gtgctgagcg tgggtcccgg aggcctgcgc agcgggaggc tgcccctgca gccccgcgtc 360
cagctggatg agcgcggccg gcagcgcggg gacttctcgc tatggctgcg cccagcccgg 420
cgcgcggacg ccggcgagta ccgcgccgcg gtgcacctca gggaccgcgc cctctcctgc 480
cgcctccgtc tgcgcctggg ccaggcctcg atgactgcca gccccccagg atctctcaga 540
gcctccgact gggtcatttt gaactgctcc ttcagccgcc ctgaccgccc agcctctgtg 600
cattggttcc ggaaccgggg ccagggccga gtccctgtcc gggagtcccc ccatcaccac 660
ttagcggaaa gcttcctctt cctgccccaa gtcagcccca tggactctgg gccctggggc 720
tgcatcctca cctacagaga tggcttcaac gtctccatca tgtataacct cactgttctg 780
ggtctggagc ccccaactcc cttgacagtg tacgctggag caggttccag ggtggggctg 840
ccctgccgcc tgcctgctgg tgtggggacc cggtctttcc tcactgccaa gtggactcct 900
cctgggggag gccctgacct cctggtgact ggagacaatg gcgactttac ccttcgacta 960
gaggatgtga gccaggccca ggctgggacc tacacctgcc atatccatct gcaggaacag 1020
cagctcaatg ccactgtcac attggcaatc atcacaggtc agcctcaggt gggaaaggag 1080
t 1081
<210> 302
<211> 1578
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 302
atgtgggagg ctcagttcct gggcttgctg tttctgcagc cgctttgggt ggctccagtg 60
aagcctctcc agccaggggc tgaggtcccg gtggtgtggg cccaggaggg ggctcctgcc 120
cagctcccct gcagccccac aatccccctc caggatctca gccttctgcg aagagcaggg 180
gtcacttggc agcatcagcc agacagtggc ccgcccgctg ccgcccccgg ccatcccctg 240
gcccccggcc ctcacccggc ggcgccctcc tcctgggggc ccaggccccg ccgctacacg 300
gtgctgagcg tgggtcccgg aggcctgcgc agcgggaggc tgcccctgca gccccgcgtc 360
cagctggatg agcgcggccg gcagcgcggg gacttctcgc tatggctgcg cccagcccgg 420
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gcctccgact gggtcatttt gaactgctcc ttcagccgcc ctgaccgccc agcctctgtg 600
cattggttcc ggaaccgggg ccagggccga gtccctgtcc gggagtcccc ccatcaccac 660
ttagcggaaa gcttcctctt cctgccccaa gtcagcccca tggactctgg gccctggggc 720
tgcatcctca cctacagaga tggcttcaac gtctccatca tgtataacct cactgttctg 780
ggtctggagc ccccaactcc cttgacagtg tacgctggag caggttccag ggtggggctg 840
ccctgccgcc tgcctgctgg tgtggggacc cggtctttcc tcactgccaa gtggactcct 900
cctgggggag gccctgacct cctggtgact ggagacaatg gcgactttac ccttcgacta 960
gaggatgtga gccaggccca ggctgggacc tacacctgcc atatccatct gcaggaacag 1020
cagctcaatg ccactgtcac attggcaatc atcacagtga ctcccaaatc ctttgggtca 1080
cctggatccc tggggaagct gctttgtgag gtgactccag tatctggaca agaacgcttt 1140
gtgtggagct ctctggacac cccatcccag aggagtttct caggaccttg gctggaggca 1200
caggaggccc agctcctttc ccagccttgg caatgccagc tgtaccaggg ggagaggctt 1260
cttggagcag cagtgtactt cacagagctg tctagcccag gtgcccaacg ctctgggaga 1320
gccccaggtg ccctcccagc aggccacctc ctgctgtttc tcatccttgg tgtcctttct 1380
ctgctccttt tggtgactgg agcctttggc tttcaccttt ggagaagaca gtggcgacca 1440
agacgatttt ctgccttaga gcaagggatt caccctccgc aggctcagag caagatagag 1500
gagctggagc aagaaccgga gccggagccg gagccggaac cggagcccga gcccgagccc 1560
gagccggagc agctctga 1578
<210> 303
<211> 1335
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 303
atgtgggagg ctcagttcct gggcttgctg tttctgcagc cgctttgggt ggctccagtg 60
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agagagggag gagggtggct gacctcccat tctgccagga cccttccctt tgatacaaaa 660
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cctccccagc aatacacact tccctgctaa cccacacaag acctagacac tgctgagccc 840
agtggaaagc taccagctct attgtgctga accaggcaca gagaaacagc ccagaaacag 900
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agtcaagcag ggaaatcctg ggtctcgtgt catccccagg tcggctgtat gtttcgtcac 1080
ctgccctcca actctccctg ggctgggctg gggagcggga gttgtatgac tcttgtcagt 1140
cttgggcctt ccctagtccc actgcctctg tttcccctga gtttgatctc tgttaggaga 1200
tttctaagat ttctgcattt ctccatctcc gcatggccct tgccttctcc tcttagttcg 1260
gaacctctgg actggaggat gcttctgagg gcatggggac ctgagttgga gtggggaggg 1320
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ggactacaca ctgtcacgca cacaggtaca ctcacagctt ttatcttcac gctccctaac 1440
cttggcaaat tgtacaattt ctttgaagct cagtttcctc atctgtacaa tggggaaaag 1500
cattagattt catgaattac tataagtaaa gtgtccaata cagtgcttag cacgtaatga 1560
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agccctgggg tgcggggggc gggccgggag gaggggaagt ggggaaggtg gagggaaggc 2100
cgggcacagg ggtgaaggcc cagagaccag cagaacggca tcccagccac gacggccact 2160
ttgctctgtc tgctgtccgc cacggccctg ctctgttccc tgggacaccc ccgcccccac 2220
ctcctcaggc tgcctgatct gcccagcttt ccagctttcc tctggattcc ggcctctggt 2280
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tccttttctg acctcctttt ggagggctca gcgctgccca gaccatagga gagatg 2456
<210> 312
<211> 1578
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 312
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cctggatccc tggggaagct gctttgtgag gtgactccag tatctggaca agaacgcttt 1140
gtgtggagct ctctggacac cccatcccag aggagtttct caggaccttg gctggaggca 1200
caggaggccc agctcctttc ccagccttgg caatgccagc tgtaccaggg ggagaggctt 1260
cttggagcag cagtgtactt cacagagctg tctagcccag gtgcccaacg ctctgggaga 1320
gccccaggtg ccctcccagc aggccacctc ctgctgtttc tcacccttgg tgtcctttct 1380
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<400> 314
000
<210> 315
<211> 360
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 315
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1 5 10 15
Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val
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260 265 270
Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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245 250 255
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Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val
275 280 285
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<213> Homo sapiens
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val
275 280 285
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<210> 318
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<213> Homo sapiens
<400> 318
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Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val
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<210> 319
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 319
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<211> 525
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<213> Homo sapiens
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Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly
435 440 445
His Leu Leu Leu Phe Leu Thr Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu
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465 470 475 480
Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln
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<211> 63
<212> PRT
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50 55 60
<210> 322
<211> 525
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
LAG-3 polypeptide sequence
<400> 322
Met Trp Glu Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gln Pro Leu Trp
1 5 10 15
Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val
20 25 30
Trp Ala Gln Glu Gly Ala Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile
35 40 45
Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln
50 55 60
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65 70 75 80
Ala Pro Gly Pro His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro
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Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly
100 105 110
Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln
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Arg Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala
130 135 140
Gly Glu Tyr Arg Ala Ala Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys
145 150 155 160
Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro
165 170 175
Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser
180 185 190
Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln
195 200 205
Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser
210 215 220
Phe Leu Phe Leu Pro Gln Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly
225 230 235 240
Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn
245 250 255
Leu Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala
260 265 270
Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val
275 280 285
Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu
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Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His
325 330 335
Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr
340 345 350
Val Thr Pro Lys Ser Phe Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu
355 360 365
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370 375 380
Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala
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Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln
405 410 415
Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser
420 425 430
Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly
435 440 445
His Leu Leu Leu Phe Leu Thr Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu
450 455 460
Val Thr Gly Ala Phe Gly Phe His Leu Trp Arg Arg Gln Trp Arg Pro
465 470 475 480
Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln
485 490 495
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<210> 324
<400> 324
000
<210> 325
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 325
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 326
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Trp Gln Pro Gly Gly Ser
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Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 327
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 328
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 329
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 330
Met Trp Glu Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gln Pro Leu Trp
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Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Trp Trp
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Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln Arg
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Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala Gly
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Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val Gly
275 280 285
Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly Pro
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Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu Glu
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325 330 335
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340 345 350
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Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln Gly
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Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser Pro
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Leu Leu Leu Phe Leu Ile Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 331
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ala Ser Ile His
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
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Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
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Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
465 470 475 480
Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
485 490 495
Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Arg
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 403
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<210> 450
<400> 450
000
<210> 451
<400> 451
000
<210> 452
<400> 452
000
<210> 453
<400> 453
000
<210> 454
<400> 454
000
<210> 455
<400> 455
000
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<400> 456
000
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<400> 457
000
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<400> 458
000
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<400> 459
000
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<400> 460
000
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<400> 461
000
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<400> 462
000
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<400> 463
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<400> 469
000
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000
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<400> 471
000
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<400> 472
000
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<400> 473
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<400> 474
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<400> 475
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<400> 476
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<400> 477
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<400> 478
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<400> 479
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<400> 480
000
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<400> 481
000
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<400> 482
000
<210> 483
<400> 483
000
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<400> 484
000
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<400> 485
000
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<400> 486
000
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<400> 487
000
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<400> 488
000
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<400> 489
000
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<400> 490
000
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<400> 491
000
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<400> 492
000
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<400> 493
000
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<400> 494
000
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<400> 495
000
<210> 496
<400> 496
000
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<400> 497
000
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<400> 498
000
<210> 499
<400> 499
000
<210> 500
<400> 500
000
<210> 501
<211> 822
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD1LG2 polypeptide sequence
<400> 501
atgatcttcc tcctgctaat gttgagcctg gaattgcagc ttcaccagat agcagcttta 60
ttcacagtga cagtccctaa ggaactgtac ataatagagc atggcagcaa tgtgaccctg 120
gaatgcaact ttgacactgg aagtcatgtg aaccttggag caataacagc cagtttgcaa 180
aaggtggaaa atgatacatc cccacaccgt gaaagagcca ctttgctgga ggagcagctg 240
cccctaggga aggcctcgtt ccacatacct caagtccaag tgagggacga aggacagtac 300
caatgcataa tcatctatgg ggtcgcctgg gactacaagt acctgactct gaaagtcaaa 360
gcttcctaca ggaaaataaa cactcacatc ctaaaggttc cagaaacaga tgaggtagag 420
ctcacctgcc aggctacagg ttatcctctg gcagaagtat cctggccaaa cgtcagcgtt 480
cctgccaaca ccagccactc caggacccct gaaggcctct accaggtcac cagtgttctg 540
cgcctaaagc caccccctgg cagaaacttc agctgtgtgt tctggaatac tcacgtgagg 600
gaacttactt tggccagcat tgaccttcaa agtcagatgg aacccaggac ccatccaact 660
tggctgcttc acattttcat ccccttctgc atcattgctt tcattttcat agccacagtg 720
atagccctaa gaaaacaact ctgtcaaaag ctgtattctt caaaagacac aacaaaaaga 780
cctgtcacca caacaaagag ggaagtgaac agtgctatct ga 822
<210> 502
<400> 502
000
<210> 503
<400> 503
000
<210> 504
<400> 504
000
<210> 505
<400> 505
000
<210> 506
<400> 506
000
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<400> 507
000
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<400> 508
000
<210> 509
<400> 509
000
<210> 510
<400> 510
000
<210> 511
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 511
Met Ile Phe Leu Leu Leu Met Leu Ser Leu Glu Leu Gln Leu His Gln
1 5 10 15
Ile Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile
20 25 30
Glu His Gly Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser
35 40 45
His Val Asn Leu Gly Ala Ile Thr Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn
50 55 60
Asp Thr Ser Pro His Arg Glu Arg Ala Thr Leu Leu Glu Glu Gln Leu
65 70 75 80
Pro Leu Gly Lys Ala Ser Phe His Ile Pro Gln Val Gln Val Arg Asp
85 90 95
Glu Gly Gln Tyr Gln Cys Ile Ile Ile Tyr Gly Val Ala Trp Asp Tyr
100 105 110
Lys Tyr Leu Thr Leu Lys Val Lys Ala Ser Tyr Arg Lys Ile Asn Thr
115 120 125
His Ile Leu Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln
130 135 140
Ala Thr Gly Tyr Pro Leu Ala Glu Val Ser Trp Pro Asn Val Ser Val
145 150 155 160
Pro Ala Asn Thr Ser His Ser Arg Thr Pro Glu Gly Leu Tyr Gln Val
165 170 175
Thr Ser Val Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys
180 185 190
Val Phe Trp Asn Thr His Val Arg Glu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Asp
195 200 205
Leu Gln Ser Gln Met Glu Pro Arg Thr His Pro Thr Trp Leu Leu His
210 215 220
Ile Phe Ile Pro Phe Cys Ile Ile Ala Phe Ile Phe Ile Ala Thr Val
225 230 235 240
Ile Ala Leu Arg Lys Gln Leu Cys Gln Lys Leu Tyr Ser Ser Lys Asp
245 250 255
Thr Thr Lys Arg Pro Val Thr Thr Thr Lys Arg Glu Val Asn Ser Ala
260 265 270
Ile
<210> 512
<400> 512
000
<210> 513
<400> 513
000
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<400> 514
000
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<400> 515
000
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<400> 516
000
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<400> 517
000
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<400> 518
000
<210> 519
<400> 519
000
<210> 520
<400> 520
000
<210> 521
<211> 2097
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 nucleic acid sequence
<400> 521
gctcacctcc gcctgagcag tggagaaggc ggcactctgg tggggctgct ccaggcatgc 60
agatcccaca ggcgccctgg ccagtcgtct gggcggtgct acaactgggc tggcggccag 120
gatggttctt agactcccca gacaggccct ggaacccccc caccttctcc ccagccctgc 180
tcgtggtgac cgaaggggac aacgccacct tcacctgcag cttctccaac acatcggaga 240
gcttcgtgct aaactggtac cgcatgagcc ccagcaacca gacggacaag ctggccgcct 300
tccccgagga ccgcagccag cccggccagg actgccgctt ccgtgtcaca caactgccca 360
acgggcgtga cttccacatg agcgtggtca gggcccggcg caatgacagc ggcacctacc 420
tctgtggggc catctccctg gcccccaagg cgcagatcaa agagagcctg cgggcagagc 480
tcagggtgac agagagaagg gcagaagtgc ccacagccca ccccagcccc tcacccaggc 540
cagccggcca gttccaaacc ctggtggttg gtgtcgtggg cggcctgctg ggcagcctgg 600
tgctgctagt ctgggtcctg gccgtcatct gctcccgggc cgcacgaggg acaataggag 660
ccaggcgcac cggccagccc ctgaaggagg acccctcagc cgtgcctgtg ttctctgtgg 720
actatgggga gctggatttc cagtggcgag agaagacccc ggagcccccc gtgccctgtg 780
tccctgagca gacggagtat gccaccattg tctttcctag cggaatgggc acctcatccc 840
ccgcccgcag gggctcagct gacggccctc ggagtgccca gccactgagg cctgaggatg 900
gacactgctc ttggcccctc tgaccggctt ccttggccac cagtgttctg cagaccctcc 960
accatgagcc cgggtcagcg catttcctca ggagaagcag gcagggtgca ggccattgca 1020
ggccgtccag gggctgagct gcctgggggc gaccggggct ccagcctgca cctgcaccag 1080
gcacagcccc accacaggac tcatgtctca atgcccacag tgagcccagg cagcaggtgt 1140
caccgtcccc tacagggagg gccagatgca gtcactgctt caggtcctgc cagcacagag 1200
ctgcctgcgt ccagctccct gaatctctgc tgctgctgct gctgctgctg ctgctgcctg 1260
cggcccgggg ctgaaggcgc cgtggccctg cctgacgccc cggagcctcc tgcctgaact 1320
tgggggctgg ttggagatgg ccttggagca gccaaggtgc ccctggcagt ggcatcccga 1380
aacgccctgg acgcagggcc caagactggg cacaggagtg ggaggtacat ggggctgggg 1440
actccccagg agttatctgc tccctgcagg cctagagaag tttcagggaa ggtcagaaga 1500
gctcctggct gtggtgggca gggcaggaaa cccctccacc tttacacatg cccaggcagc 1560
acctcaggcc ctttgtgggg cagggaagct gaggcagtaa gcgggcaggc agagctggag 1620
gcctttcagg cccagccagc actctggcct cctgccgccg cattccaccc cagcccctca 1680
caccactcgg gagagggaca tcctacggtc ccaaggtcag gagggcaggg ctggggttga 1740
ctcaggcccc tcccagctgt ggccacctgg gtgttgggag ggcagaagtg caggcaccta 1800
gggcccccca tgtgcccacc ctgggagctc tccttggaac ccattcctga aattatttaa 1860
aggggttggc cgggctccca ccagggcctg ggtgggaagg tacaggcgtt cccccggggc 1920
ctagtacccc cgccgtggcc tatccactcc tcacatccac acactgcacc cccactcctg 1980
gggcagggcc accagcatcc aggcggccag caggcacctg agtggctggg acaagggatc 2040
ccccttccct gtggttctat tatattataa ttataattaa atatgagagc atgctaa 2097
<210> 522
<211> 864
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 nucleic acid sequence
<400> 522
atgcagatcc cacaggcgcc ctggccagtc gtctgggcgg tgctacaact gggctggcgg 60
ccaggatggt tcttagactc cccagacagg ccctggaacc cccccacctt ctccccagcc 120
ctgctcgtgg tgaccgaagg ggacaacgcc accttcacct gcagcttctc caacacatcg 180
gagagcttcg tgctaaactg gtaccgcatg agccccagca accagacgga caagctggcc 240
gccttccccg aggaccgcag ccagcccggc caggactgcc gcttccgtgt cacacaactg 300
cccaacgggc gtgacttcca catgagcgtg gtcagggccc ggcgcaatga cagcggcacc 360
tacctctgtg gggccatctc cctggccccc aaggcgcaga tcaaagagag cctgcgggca 420
gagctcaggg tgacagagag aagggcagaa gtgcccacag cccaccccag cccctcaccc 480
aggccagccg gccagttcca aaccctggtg gttggtgtcg tgggcggcct gctgggcagc 540
ctggtgctgc tagtctgggt cctggccgtc atctgctccc gggccgcacg agggacaata 600
ggagccaggc gcaccggcca gcccctggag gacccctcag ccgtgcctgt gttctctgtg 660
gactatgggg agctggattt ccagtggcga gagaagaccc cggagccccc cgtgccctgt 720
gtccctgagc agacggagta tgccaccatt gtctttccta gcggaatggg cacctcatcc 780
cccgcccgca ggggctcagc tgacggccct cggagtgccc agccactgag gcctgaggat 840
ggacactgct cttggcccct ctga 864
<210> 523
<211> 597
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 nucleic acid sequence
<400> 523
atgcagatcc cacaggcgcc ctggccagtc gtctgggcgg tgctacaact gggctggcgg 60
ccaggatggt tcttagactc cccagacagg ccctggaacc cccccacctt ctccccagcc 120
ctgctcgtgg tgaccgaagg ggacaacgcc accttcacct gcagcttctc caacacatcg 180
gagagcttcg tgctaaactg gtaccgcatg agccccagca accagacgga caagctggcc 240
gccttccccg aggaccgcag ccagcccggc caggactgcc gcttccgtgt cacacaactg 300
cccaacgggc gtgacttcca catgagcgtg gtcagggccc ggcgcaatga cagcggcacc 360
tacctctgtg gggccatctc cctggccccc aaggcgcaga tcaaagagag cctgcgggca 420
gagctcaggg tgacagagag aagggcagaa gtgcccacag cccaccccag cccctcaccc 480
aggccagccg gccagttcca aaccctggtg gttggtgtcg tgggcggcct gctgggcagc 540
ctggtgctgc tagtctgggt cctggccgtc atctgctccc gggccgcacg aggctaa 597
<210> 524
<211> 867
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 nucleic acid sequence
<400> 524
atgcagatcc cacaggcgcc ctggccagtc gtctgggcgg tgctacaact gggctggcgg 60
ccaggatggt tcttagactc cccagacagg ccctggaacc cccccacctt ctccccagcc 120
ctgctcgtgg tgaccgaagg ggacaacgcc accttcacct gcagcttctc caacacatcg 180
gagagcttcg tgctaaactg gtaccgcatg agccccagca accagacgga caagctggcc 240
gccttccccg aggaccgcag ccagcccggc caggactgcc gcttccgtgt cacacaactg 300
cccaacgggc gtgacttcca catgagcgtg gtcagggccc ggcgcaatga cagcggcacc 360
tacctctgtg gggccatctc cctggccccc aaggcgcaga tcaaagagag cctgcgggca 420
gagctcaggg tgacagagag aagggcagaa gtgcccacag cccaccccag cccctcaccc 480
aggccagccg gccagttcca aaccctggtg gttggtgtcg tgggcggcct gctgggcagc 540
ctggtgctgc tagtctgggt cctggccgtc atctgctccc gggccgcacg agggacaata 600
ggagccaggc gcaccggcca gcccctgaag gaggacccct cagccgtgcc tgtgttctct 660
gtggactatg gggagctgga tttccagtgg cgagagaaga ccccggagcc ccccgtgccc 720
tgtgtccctg agcagacgga gtatgccacc attgtctttc ctagcggaat gggcacctca 780
tcccccgccc gcaggggctc agctgacggc cctcggagtg cccagccact gaggcctgag 840
gatggacact gctcttggcc cctctga 867
<210> 525
<211> 867
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 nucleic acid sequence
<400> 525
atgcagatcc cacaggcgcc ctggccagtc gtctgggcgg tgctacaact gggctggcgg 60
ccaggatggt tcttagactc cccagacagg ccctggaacc cccccacctt ctccccagcc 120
ctgctcgtgg tgaccgaagg ggacaacgcc accttcacct gcagcttctc caacacatcg 180
gagagcttcg tgctaaactg gtaccgcatg agccccagca accagacgga caagctggcc 240
gctttccccg aggaccgcag ccagcccggc caggactgcc gcttccgtgt cacacaactg 300
cccaacgggc gtgacttcca catgagcgtg gtcagggccc ggcgcaatga cagcggcacc 360
tacctctgtg gggccatctc cctggccccc aaggcgcaga tcaaagagag cctgcgggca 420
gagctcaggg tgacagagag aagggcagaa gtgcccacag cccaccccag cccctcaccc 480
aggccagccg gccagttcca aaccctggtg gttggtgtcg tgggcggcct gctgggcagc 540
ctggtgctgc tagtctgggt cctggccgtc atctgctccc gggccgcacg agggacaata 600
ggagccaggc gcaccggcca gcccctgaag gaggacccct cagccgtgcc tgtgttctct 660
gtggactatg gggagctgga tttccagtgg cgagagaaga ccccggagcc ccccgtgccc 720
tgtgtccctg agcagacgga gtatgccacc attgtctttc ctagcggaat gggcacctca 780
tcccccgccc gcaggggctc agccgacggc cctcggagtg cccagccact gaggcctgag 840
gatggacact gctcttggcc cctctga 867
<210> 526
<211> 366
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 nucleic acid sequence
<400> 526
caacacatcg gagagcttcg tgctaaactg gtaccgcatg agccccagca accagacgga 60
caagctggcc gccttccccg aggaccgcag ccagcccggc caggactgcc gcttccgtgt 120
cacacaactg cccaacgggc gtgacttcca catgagcgtg gtcagggccc ggcgcaatga 180
cagcggcacc tacctctgtg gggccatctc cctggccccc aaggcgcaga tcaaagagag 240
cctgcgggca gagctcaggg tgacagggac aataggagcc aggcgcaccg gccagcccct 300
gaaggaggac ccctcagccg tgcctgtgtt ctctgtggac tatggggagc tggatttcca 360
gtggcg 366
<210> 527
<400> 527
000
<210> 528
<400> 528
000
<210> 529
<400> 529
000
<210> 530
<400> 530
000
<210> 531
<211> 287
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 polypeptide sequence
<400> 531
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly Glu
210 215 220
Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro Cys
225 230 235 240
Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly Met
245 250 255
Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg Ser
260 265 270
Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 532
<211> 198
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 polypeptide sequence
<400> 532
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly
195
<210> 533
<211> 288
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 polypeptide sequence
<400> 533
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 534
<211> 288
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 polypeptide sequence
<400> 534
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 535
<211> 122
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PDCD-1 polypeptide sequence
<400> 535
Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser
1 5 10 15
Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro
20 25 30
Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp
35 40 45
Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr
50 55 60
Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser
65 70 75 80
Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr
85 90 95
Gly Gln Pro Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val
100 105 110
Asp Tyr Gly Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg
115 120
<210> 536
<400> 536
000
<210> 537
<400> 537
000
<210> 538
<400> 538
000
<210> 539
<400> 539
000
<210> 540
<400> 540
000
<210> 541
<211> 867
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PD-1 nucleic acid sequence
<400> 541
atgcagatcc cacaggcgcc ctggccagtc gtctgggcgg tgctacaact gggctggcgg 60
ccaggatggt tcttagactc cccagacagg ccctggaacc cccccacctt ctccccagcc 120
ctgctcgtgg tgaccgaagg ggacaacgcc accttcacct gcagcttctc caacacatcg 180
gagagcttcg tgctaaactg gtaccgcatg agccccagca accagacgga caagctggcc 240
gccttccccg aggaccgcag ccagcccggc caggactgcc gcttccgtgt cacacaactg 300
cccaacgggc gtgacttcca catgagcgtg gtcagggccc ggcgcaatga cagcggcacc 360
tacctctgtg gggccatctc cctggccccc aaggcgcaga tcaaagagag cctgcgggca 420
gagctcaggg tgacagagag aagggcagaa gtgcccacag cccaccccag cccctcaccc 480
aggtcagccg gccagttcca aaccctggtg gttggtgtcg tgggcggcct gctgggcagc 540
ctggtgctgc tagtctgggt cctggccgtc atctgctccc gggccgcacg agggacaata 600
ggagccaggc gcaccggcca gcccctgaag gaggacccct cagccgtgcc tgtgttctct 660
gtggactatg gggagctgga tttccagtgg cgagagaaga ccccggagcc ccccgtgccc 720
tgtgtccctg agcagacgga gtatgccacc attgtctttc ctagcggaat gggcacctca 780
tcccccgccc gcaggggctc agctgacggc cctcggagtg cccagccact gaggcctgag 840
gatggacact gctcttggcc cctctga 867
<210> 542
<211> 27
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PD-1 nucleic acid sequence
<400> 542
atgcagatcc cacaggcgcc ctggcca 27
<210> 543
<211> 1563
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PD-1 nucleic acid sequence
<400> 543
atggggaagc ccagttcaat ggatactaaa ttcaaggatg acttatttcg gaagtacgtg 60
cagttccatg agagcaaagt ggataccacc accagcaggc agcggcctgg cagcgatgag 120
tgcctgcggg tggcagcctc aaccctgctc agcctgcaca aggtggatcc cttttatcga 180
ttccggctga tccagttcta tgaggtggtg gagagctcct tgcgctcgct cagctcctct 240
agcctgcggg ctctgcacgg cgccttcagc atgctggaga cggtgggcat caacctcttc 300
ctctacccgt ggaagaagga attcagaagc atcaagacct acacgggccc ttttgtttat 360
tatgtcaagt cgacattact ggaagaggac atccgagcca tcctgagctg catgggctac 420
acacctgagc tgggcactgc atacaagctc agagagctcg tggagaccct ccaggtgaag 480
atggtctcct ttgagctctt tctggccaaa gtcgattgtg agcagatgct agaaatccac 540
tcacaagtga aggacaaggg ctactccgag ctggacattg tgagcgagcg caagagcagt 600
gcagaggatg tgcgcggctg ctcggacgcc ctgcggcggc gggcagaggg ccgggagcac 660
ctgacggcct ccatgtcacg agtggcactc cagaagtcgg ccagcgagcg ggcggccaag 720
gactactaca agccccgcgt gaccaagccc tcgaggtcag tggatgccta tgacagctac 780
tgggagagcc ggaagccacc cctgaaggcc tcattgagtc ttcggaagga gcctgtggca 840
acggatgtgg gggacgacct caaggatgag atcatccgcc catccccttc gctgctgacc 900
atggccagct ccccccacgg cagcccggat gtgcttccac ccgcctcccc cagcaacggc 960
ccggccctgc tgcgcggtac ctacttctcc actcaggatg acgtggatct gtacacagac 1020
tctgaaccca gggccaccta ccgtcggcag gatgctctgc ggccggatgt gtggctgctc 1080
agaaacgatg cccactccct ctaccacaag cgctcgcccc ctgccaaaga gtctgccctc 1140
tccaagtgcc aaagctgcgg gctgtcctgc agctcctccc tctgccagcg ctgtgacagc 1200
ctgctcacct gtcctccagc ttccaagccc agcgccttcc ccagcaaggc ctcgactcat 1260
gacagcctgg cccacggggc atctctgcgg gagaagtacc caggccagac tcagggcctc 1320
gaccgcctcc cgcaccttca ctccaaatcc aagccctcca ccacgcccac ttcccgctgt 1380
ggcttctgta accgcccagg cgccaccaac acctgcaccc agtgttcaaa agtctcatgt 1440
gacgcctgcc tcagcgctta ccattatgac ccctgctaca aaaagagtga gctgcacaag 1500
ttcatgccca acaaccagct gaactacaag tccacccagc tctcccatct cgtgtacaga 1560
tag 1563
<210> 544
<211> 201
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PD-1 nucleic acid sequence
<220>
<221> modified_base
<222> (142)..(142)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 544
atgcagatcc cacaggcgcc ctggccagtc gtctgggcgg tgctacaact gggctggcgg 60
ccaggatggt tcttagactc cccagacagg ccctggaacc cccccacctt ctccccagcc 120
ctgctcgtgg tgaccgaagg gnacaacgcc accttcacct gcagcttctc caacacatcg 180
gagagcttcg tgctaaactg a 201
<210> 545
<211> 50
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PD-1 nucleic acid sequence
<400> 545
cagggaaggt cagaagagct cctggctgtg gtgggcaggg caggaaaccc 50
<210> 546
<400> 546
000
<210> 547
<400> 547
000
<210> 548
<400> 548
000
<210> 549
<400> 549
000
<210> 550
<400> 550
000
<210> 551
<211> 288
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PD-1 polypeptide sequence
<400> 551
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Ser Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 552
<211> 9
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PD-1 polypeptide sequence
<400> 552
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro
1 5
<210> 553
<211> 520
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PD-1 polypeptide sequence
<400> 553
Met Gly Lys Pro Ser Ser Met Asp Thr Lys Phe Lys Asp Asp Leu Phe
1 5 10 15
Arg Lys Tyr Val Gln Phe His Glu Ser Lys Val Asp Thr Thr Thr Ser
20 25 30
Arg Gln Arg Pro Gly Ser Asp Glu Cys Leu Arg Val Ala Ala Ser Thr
35 40 45
Leu Leu Ser Leu His Lys Val Asp Pro Phe Tyr Arg Phe Arg Leu Ile
50 55 60
Gln Phe Tyr Glu Val Val Glu Ser Ser Leu Arg Ser Leu Ser Ser Ser
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ala Leu His Gly Ala Phe Ser Met Leu Glu Thr Val Gly
85 90 95
Ile Asn Leu Phe Leu Tyr Pro Trp Lys Lys Glu Phe Arg Ser Ile Lys
100 105 110
Thr Tyr Thr Gly Pro Phe Val Tyr Tyr Val Lys Ser Thr Leu Leu Glu
115 120 125
Glu Asp Ile Arg Ala Ile Leu Ser Cys Met Gly Tyr Thr Pro Glu Leu
130 135 140
Gly Thr Ala Tyr Lys Leu Arg Glu Leu Val Glu Thr Leu Gln Val Lys
145 150 155 160
Met Val Ser Phe Glu Leu Phe Leu Ala Lys Val Asp Cys Glu Gln Met
165 170 175
Leu Glu Ile His Ser Gln Val Lys Asp Lys Gly Tyr Ser Glu Leu Asp
180 185 190
Ile Val Ser Glu Arg Lys Ser Ser Ala Glu Asp Val Arg Gly Cys Ser
195 200 205
Asp Ala Leu Arg Arg Arg Ala Glu Gly Arg Glu His Leu Thr Ala Ser
210 215 220
Met Ser Arg Val Ala Leu Gln Lys Ser Ala Ser Glu Arg Ala Ala Lys
225 230 235 240
Asp Tyr Tyr Lys Pro Arg Val Thr Lys Pro Ser Arg Ser Val Asp Ala
245 250 255
Tyr Asp Ser Tyr Trp Glu Ser Arg Lys Pro Pro Leu Lys Ala Ser Leu
260 265 270
Ser Leu Arg Lys Glu Pro Val Ala Thr Asp Val Gly Asp Asp Leu Lys
275 280 285
Asp Glu Ile Ile Arg Pro Ser Pro Ser Leu Leu Thr Met Ala Ser Ser
290 295 300
Pro His Gly Ser Pro Asp Val Leu Pro Pro Ala Ser Pro Ser Asn Gly
305 310 315 320
Pro Ala Leu Leu Arg Gly Thr Tyr Phe Ser Thr Gln Asp Asp Val Asp
325 330 335
Leu Tyr Thr Asp Ser Glu Pro Arg Ala Thr Tyr Arg Arg Gln Asp Ala
340 345 350
Leu Arg Pro Asp Val Trp Leu Leu Arg Asn Asp Ala His Ser Leu Tyr
355 360 365
His Lys Arg Ser Pro Pro Ala Lys Glu Ser Ala Leu Ser Lys Cys Gln
370 375 380
Ser Cys Gly Leu Ser Cys Ser Ser Ser Leu Cys Gln Arg Cys Asp Ser
385 390 395 400
Leu Leu Thr Cys Pro Pro Ala Ser Lys Pro Ser Ala Phe Pro Ser Lys
405 410 415
Ala Ser Thr His Asp Ser Leu Ala His Gly Ala Ser Leu Arg Glu Lys
420 425 430
Tyr Pro Gly Gln Thr Gln Gly Leu Asp Arg Leu Pro His Leu His Ser
435 440 445
Lys Ser Lys Pro Ser Thr Thr Pro Thr Ser Arg Cys Gly Phe Cys Asn
450 455 460
Arg Pro Gly Ala Thr Asn Thr Cys Thr Gln Cys Ser Lys Val Ser Cys
465 470 475 480
Asp Ala Cys Leu Ser Ala Tyr His Tyr Asp Pro Cys Tyr Lys Lys Ser
485 490 495
Glu Leu His Lys Phe Met Pro Asn Asn Gln Leu Asn Tyr Lys Ser Thr
500 505 510
Gln Leu Ser His Leu Val Tyr Arg
515 520
<210> 554
<211> 66
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
PD-1 polypeptide sequence
<220>
<221> MOD_RES
<222> (48)..(48)
<223> Any amino acid
<400> 554
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Xaa
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn
65
<210> 555
<400> 555
000
<210> 556
<400> 556
000
<210> 557
<400> 557
000
<210> 558
<400> 558
000
<210> 559
<400> 559
000
<210> 560
<400> 560
000
<210> 561
<211> 1119
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
LAG3P nucleic acid sequence
<400> 561
atgaggaagc tacaaaagga acgtaaagtt tttgaaaagt atactacagc tgcaagaact 60
tttccagata aaaaggaacg tgaagaaata cagactttaa aacagcaaat agcagattta 120
cgggaagatt tgaaaagaaa ggaaaccaaa tggtcaagta cacacagccg tctcagaagc 180
cagatacaaa tgttagtcag agagaacaca gacctccggg aagaaataaa agtgatggaa 240
agattccgac tggatgcctg gaagagagca gaagccatag agagcagcct cgaggtggag 300
aagaaggaca agcttgcgaa cacatctgtt cgatttcaaa acagtcagat ttcttcagga 360
acccaggtag aaaaatacaa gaaaaattat cttccaatgc aaggcaatcc acctcgaaga 420
tccaagtctg cacctcctcg tgatttaggc aatttggata agggacaagc tgcctctccc 480
agggagccac ttgaaccact gaacttccca gatcctgaat ataaagagga ggaggaagac 540
caagacatac agggagaaat cagtcatcct gatggaaagg tggaaaaggt ttataagaat 600
gggtgccgtg ttatactgtt tcccaatgga actcgaaagg aagtgagtgc agatgggaag 660
accatcactg tcactttctt taatggtgac gtgaagcagg tcatgccaga ccaaagagtg 720
atctactact atgcagctgc ccagaccact cacacgacat acccggaggg actggaagtc 780
ttacatttct caagtggaca aatagaaaaa cattacccag atggaagaaa agaaatcacg 840
tttcctgacc agactgttaa aaacttattt cctgatggac aagaagaaag cattttccca 900
gatggtacaa ttgtcagagt acaacgtgat ggcaacaaac tcatagagtt taataatggc 960
caaagagaac tacatactgc ccagttcaag agacgggaat acccagatgg cactgttaaa 1020
accgtatatg caaacggtca tcaagaaacg aagtacagat ccggtcggat aagagttaag 1080
gacaaggagg gtaatgtgct aatggacacg gagctgtga 1119
<210> 562
<400> 562
000
<210> 563
<400> 563
000
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<400> 564
000
<210> 565
<400> 565
000
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<400> 566
000
<210> 567
<400> 567
000
<210> 568
<400> 568
000
<210> 569
<400> 569
000
<210> 570
<400> 570
000
<210> 571
<211> 372
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
LAG3P polypeptide sequence
<400> 571
Met Arg Lys Leu Gln Lys Glu Arg Lys Val Phe Glu Lys Tyr Thr Thr
1 5 10 15
Ala Ala Arg Thr Phe Pro Asp Lys Lys Glu Arg Glu Glu Ile Gln Thr
20 25 30
Leu Lys Gln Gln Ile Ala Asp Leu Arg Glu Asp Leu Lys Arg Lys Glu
35 40 45
Thr Lys Trp Ser Ser Thr His Ser Arg Leu Arg Ser Gln Ile Gln Met
50 55 60
Leu Val Arg Glu Asn Thr Asp Leu Arg Glu Glu Ile Lys Val Met Glu
65 70 75 80
Arg Phe Arg Leu Asp Ala Trp Lys Arg Ala Glu Ala Ile Glu Ser Ser
85 90 95
Leu Glu Val Glu Lys Lys Asp Lys Leu Ala Asn Thr Ser Val Arg Phe
100 105 110
Gln Asn Ser Gln Ile Ser Ser Gly Thr Gln Val Glu Lys Tyr Lys Lys
115 120 125
Asn Tyr Leu Pro Met Gln Gly Asn Pro Pro Arg Arg Ser Lys Ser Ala
130 135 140
Pro Pro Arg Asp Leu Gly Asn Leu Asp Lys Gly Gln Ala Ala Ser Pro
145 150 155 160
Arg Glu Pro Leu Glu Pro Leu Asn Phe Pro Asp Pro Glu Tyr Lys Glu
165 170 175
Glu Glu Glu Asp Gln Asp Ile Gln Gly Glu Ile Ser His Pro Asp Gly
180 185 190
Lys Val Glu Lys Val Tyr Lys Asn Gly Cys Arg Val Ile Leu Phe Pro
195 200 205
Asn Gly Thr Arg Lys Glu Val Ser Ala Asp Gly Lys Thr Ile Thr Val
210 215 220
Thr Phe Phe Asn Gly Asp Val Lys Gln Val Met Pro Asp Gln Arg Val
225 230 235 240
Ile Tyr Tyr Tyr Ala Ala Ala Gln Thr Thr His Thr Thr Tyr Pro Glu
245 250 255
Gly Leu Glu Val Leu His Phe Ser Ser Gly Gln Ile Glu Lys His Tyr
260 265 270
Pro Asp Gly Arg Lys Glu Ile Thr Phe Pro Asp Gln Thr Val Lys Asn
275 280 285
Leu Phe Pro Asp Gly Gln Glu Glu Ser Ile Phe Pro Asp Gly Thr Ile
290 295 300
Val Arg Val Gln Arg Asp Gly Asn Lys Leu Ile Glu Phe Asn Asn Gly
305 310 315 320
Gln Arg Glu Leu His Thr Ala Gln Phe Lys Arg Arg Glu Tyr Pro Asp
325 330 335
Gly Thr Val Lys Thr Val Tyr Ala Asn Gly His Gln Glu Thr Lys Tyr
340 345 350
Arg Ser Gly Arg Ile Arg Val Lys Asp Lys Glu Gly Asn Val Leu Met
355 360 365
Asp Thr Glu Leu
370
<210> 572
<400> 572
000
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<400> 573
000
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<400> 574
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<400> 575
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<400> 576
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<400> 577
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<210> 578
<400> 578
000
<210> 579
<400> 579
000
<210> 580
<400> 580
000
<210> 581
<400> 581
000
<210> 582
<400> 582
000
<210> 583
<400> 583
000
<210> 584
<211> 906
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIM3 nucleic acid sequence
<400> 584
atgttttcac atcttccctt tgactgtgtc ctgctgctgc tgctgctact acttacaagg 60
tcctcagaag tggaatacag agcggaggtc ggtcagaatg cctatctgcc ctgcttctac 120
accccagccg ccccagggaa cctcgtgccc gtctgctggg gcaaaggagc ctgtcctgtg 180
tttgaatgtg gcaacgtggt gctcaggact gatgaaaggg atgtgaatta ttggacatcc 240
agatactggc taaatgggga tttccgcaaa ggagatgtgt ccctgaccat agagaatgtg 300
actctagcag acagtgggat ctactgctgc cggatccaaa tcccaggcat aatgaatgat 360
gaaaaattta acctgaagtt ggtcatcaaa ccagccaagg tcacccctgc accgactctg 420
cagagagact tcactgcagc ctttccaagg atgcttacca ccaggggaca tggcccagca 480
gagacacaga cactggggag cctccctgat ataaatctaa cacaaatatc cacattggcc 540
aatgagttac gggactctag attggccaat gacttacggg actctggagc aaccatcaga 600
ataggcatct acatcggagc agggatctgt gctgggctgg ctctggctct tatcttcggc 660
gctttaattt tcaaatggta ttctcatagc aaagagaaga tacagaattt aagcctcatc 720
tctttggcca acctccctcc ctcaggattg gcaaatgcag tagcagaggg aattcgctca 780
gaagaaaaca tctataccat tgaagagaac gtatatgaag tggaggagcc caatgagtat 840
tattgctatg tcagcagcag gcagcaaccc tcacaacctt tgggttgtcg ctttgcaatg 900
ccatag 906
<210> 585
<400> 585
000
<210> 586
<400> 586
000
<210> 587
<400> 587
000
<210> 588
<400> 588
000
<210> 589
<400> 589
000
<210> 590
<211> 301
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIM3 polypeptide sequence
<400> 590
Met Phe Ser His Leu Pro Phe Asp Cys Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Ser Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln
20 25 30
Asn Ala Tyr Leu Pro Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu
35 40 45
Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly
50 55 60
Asn Val Val Leu Arg Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser
65 70 75 80
Arg Tyr Trp Leu Asn Gly Asp Phe Arg Lys Gly Asp Val Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Glu Asn Val Thr Leu Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Cys Cys Arg Ile
100 105 110
Gln Ile Pro Gly Ile Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val
115 120 125
Ile Lys Pro Ala Lys Val Thr Pro Ala Pro Thr Leu Gln Arg Asp Phe
130 135 140
Thr Ala Ala Phe Pro Arg Met Leu Thr Thr Arg Gly His Gly Pro Ala
145 150 155 160
Glu Thr Gln Thr Leu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Asn Leu Thr Gln Ile
165 170 175
Ser Thr Leu Ala Asn Glu Leu Arg Asp Ser Arg Leu Ala Asn Asp Leu
180 185 190
Arg Asp Ser Gly Ala Thr Ile Arg Ile Gly Ile Tyr Ile Gly Ala Gly
195 200 205
Ile Cys Ala Gly Leu Ala Leu Ala Leu Ile Phe Gly Ala Leu Ile Phe
210 215 220
Lys Trp Tyr Ser His Ser Lys Glu Lys Ile Gln Asn Leu Ser Leu Ile
225 230 235 240
Ser Leu Ala Asn Leu Pro Pro Ser Gly Leu Ala Asn Ala Val Ala Glu
245 250 255
Gly Ile Arg Ser Glu Glu Asn Ile Tyr Thr Ile Glu Glu Asn Val Tyr
260 265 270
Glu Val Glu Glu Pro Asn Glu Tyr Tyr Cys Tyr Val Ser Ser Arg Gln
275 280 285
Gln Pro Ser Gln Pro Leu Gly Cys Arg Phe Ala Met Pro
290 295 300
<210> 591
<211> 733
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIGIT nucleic acid sequence
<400> 591
atgggctggt gtctcctcct gatctgggcc caggggctga ggcaggctcc cctcgcctca 60
ggaatgatga caggcacaat agaaacaacg gggaacattt ctgcagagaa aggtggctct 120
atcatcttac aatgtcacct ctcctccacc acggcacaag tgacccaggt caactgggag 180
cagcaggacc agcttctggc catttgtaat gctgacttgg ggtggcacat ctccccatcc 240
ttcaaggatc gagtggcccc aggtcccggc ctgggcctca ccctccagtc gctgaccgtg 300
aacgatgcag gggagtactt ctgcatctat cacacctacc ctgatgggac gtacactggg 360
agaatcttcc tggaggtcct agaaagctca gtggctgagc acggtgccag gttccagatt 420
ccattgcttg gagccatggc cgcgacgctg gtggtcatct gcacagcagt catcgtggtg 480
gtcgcgttga ctagaaagaa gaaagccctc agaatccatt ctgtggaagg tgacctcagg 540
agaaaatcag ctggacagga ggaatggagc cccagtgctc cctcaccccc aggaagctgt 600
gtccaggcag aagctgcacc tgctgggctc tgtggagagc agcggggaga ggactgtgcc 660
gagctgcatg actacttcaa tgtcctgagt tacagaagcc tgggtaactg cagcttcttc 720
acagagactg gtt 733
<210> 592
<211> 733
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIGIT nucleic acid sequence
<400> 592
atgcgctggt gtctcctcct gatctgggcc caggggctga ggcaggctcc cctcgcctca 60
ggaatgatga caggcacaat agaaacaacg gggaacattt ctgcagagaa aggtggctct 120
atcatcttac aatgtcacct ctcctccacc acggcacaag tgacccaggt caactgggag 180
cagcaggacc agcttctggc catttgtaat gctgacttgg ggtggcacat ctccccatcc 240
ttcaaggatc gagtggcccc aggtcccggc ctgggcctca ccctccagtc gctgaccgtg 300
aacgatacag gggagtactt ctgcatctat cacacctacc ctgatgggac gtacactggg 360
agaatcttcc tggaggtcct agaaagctca gtggctgagc acggtgccag gttccagatt 420
ccattgcttg gagccatggc cgcgacgctg gtggtcatct gcacagcagt catcgtggtg 480
gtcgcgttga ctagaaagaa gaaagccctc agaatccatt ctgtggaagg tgacctcagg 540
agaaaatcag ctggacagga ggaatggagc cccagtgctc cctcaccccc aggaagctgt 600
gtccaggcag aagctgcacc tgctgggctc tgtggagagc agcggggaga ggactgtgcc 660
gagctgcatg actacttcaa tgtcctgagt tacagaagcc tgggtaactg cagcttcttc 720
acagagactg gtt 733
<210> 593
<211> 735
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIGIT nucleic acid sequence
<400> 593
atgcgctggt gtctcctcct gatctgggcc caggggctga ggcaggctcc cctcgcctca 60
ggaatgatga caggcacaat agaaacaacg gggaacattt ctgcagagaa aggtggctct 120
atcatcttac aatgtcacct ctcctccacc acggcacaag tgacccaggt caactgggag 180
cagcaggacc agcttctggc catttgtaat gctgacttgg ggtggcacat ctccccatcc 240
ttcaaggatc gagtggcccc aggtcccggc ctgggcctca ccctccagtc gctgaccgtg 300
aacgatacag gggagtactt ctgcatctat cacacctacc ctgatgggac gtacactggg 360
agaatcttcc tggaggtcct agaaagctca gtggctgagc acggtgccag gttccagatt 420
ccattgcttg gagccatggc cgcgacgctg gtggtcatct gcacagcagt catcgtggtg 480
gtcgcgttga ctagaaagaa gaaagccctc agaatccatt ctgtggaagg tgacctcagg 540
agaaaatcag ctggacagga ggaatggagc cccagtgctc cctcaccccc aggaagctgt 600
gtccaggcag aagctgcacc tgctgggctc tgtggagagc agcggggaga ggactgtgcc 660
gagctgcatg actacttcaa tgtcctgagt tacagaagcc tgggtaactg cagcttcttc 720
acagagactg gttag 735
<210> 594
<211> 735
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIGIT nucleic acid sequence
<400> 594
atgcgctggt gtctcctcct gatctgggcc caggggctga ggcaggctcc cctcgcctca 60
ggaatgatga caggcacaat agaaacaacg gggaacattt ctgcagagaa aggtggctct 120
atcatcttac aatgtcacct ctcctccacc acggcacaag tgacccaggt caactgggag 180
cagcaggacc agcttctggc catttgtaat gctgacttgg ggtggcacat ctccccatcc 240
ttcaaggatc gagtggcccc aggtcccggc ctgggcctca ccctccagtc gctgaccgtg 300
aacgatacag gggagtactt ctgcatctat cacacctacc ctgatgggac gtacactggg 360
agaatcttcc tggaggtcct agaaagctca gtggctgagc acggtgccag gttccagatt 420
ccattgcttg gagccatggc cgcgacgctg gtggtcatct gcacagcagt catcgtggtg 480
gtcgcgttga ctagaaagaa gaaagccctc agaatccatt ctgtggaagg tgacctcagg 540
agaaaatcag ctggacagga ggaatggagc cccagtgctc cctcaccccc aggaagctgt 600
gtccaggcag aagctgcacc tgctgggctc tgtggagagc agcggggaga ggactgtgcc 660
gagctgcatg actacttcaa tgtcctgagt tacagaagcc tgggtaactg cagcttcttc 720
acagagactg gttag 735
<210> 595
<211> 21389
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIGIT nucleic acid sequence
<400> 595
agtcggctac tttcagtggc agaagaggcc acatctgctt cctgtaggcc ctctgggcag 60
aagcatgcgc tggtgtctcc tcctgatctg ggcccagggg ctgaggcagg ctcccctcgc 120
ctcaggaatg atgacaggca caatagaaac aacggggaac atttctgcag agaaaggtgg 180
ctctatcatc ttacaatgtc acctctcctc caccacggca caagtgaccc aggtcaactg 240
ggagcagcag gaccagcttc tggccatttg taatgctgac ttggggtggc acatctcccc 300
atccttcaag gatcgagtgg ccccaggtcc cggcctgggc ctcaccctcc agtcgctgac 360
cgtgaacgat acaggggagt acttctgcat ctatcacacc taccctgatg ggacgtacac 420
tgggagaatc ttcctggagg tcctagaaag ctcagtggct gagcacggtg ccaggttcca 480
gattccattg cttggagcca tggccgcgac gctggtggtc atctgcacag cagtcatcgt 540
ggtggtcgcg ttgactagaa agaagaaagc cctcagaatc cattctgtgg aaggtgacct 600
caggagaaaa tcagctggac aggaggaatg gagccccagt gctccctcac ccccaggaag 660
ctgtgtccag gcagaagctg cacctgctgg gctctgtgga gagcagcggg gagaggactg 720
tgccgagctg catgactact tcaatgtcct gagttacaga agcctgggta actgcagctt 780
cttcacagag actggttagc aaccagaggc atcttctgga agatacactt ttgtctttgc 840
tattatagat gaatatataa gcagctgtac tctccatcag tgctgcgtgt gtgtgtgtgt 900
gtgtatgtgt gtgtgtgttc agttgagtga ataaatgtca tcctcttctc catcttcatt 960
tccttggcct tttcgttcta ttccattttg cattatggca ggcctagggt gagtaacgtg 1020
gatcttgatc ataaatgcaa aattaaaaaa tatcttgacc tggttttaaa tctggcagtt 1080
tgagcagatc ctatgtctct gagagacaca ttcctcataa tggccagcat tttgggctac 1140
aaggttttgt ggttgatgat gaggatggca tgactgcaga gccatcctca tctcattttt 1200
tcacgtcatt ttcagtaact ttcactcatt caaaggcagg ttataagtaa gtcctggtag 1260
cagcctctat ggggagattt gagagtgact aaatcttggt atctgccctc aagaacttac 1320
agttaaatgg ggagacaatg ttgtcatgaa aaggtattat agtaaggaga gaaggagaca 1380
tacacaggcc ttcaggaaga gacgacagtt tggggtgagg tagttggcat aggcttatct 1440
gtgatgaagt ggcctgggag caccaagggg atgttgaggc tagtctggga ggagcaggag 1500
ttttgtctag ggaacttgta ggaaattctt ggagctgaaa gtcccacaaa gaaggccctg 1560
gcaccaaggg agtcagcaaa cttcagattt tattctctgg gcaggcattt caagtttcct 1620
tttgctgtga catactcatc cattagacag cctgatacag gcctgtagcc tcttccggcc 1680
gtgtgtgctg gggaagcccc aggaaacgca catgcccaca cagggagcca agtcgtagca 1740
tttgggcctt gatctacctt ttctgcatca atacactctt gagcctttga aaaaagaacg 1800
tttcccacta aaaagaaaat gtggattttt aaaataggga ctcttcctag gggaaaaagg 1860
ggggctggga gtgatagagg gtttaaaaaa taaacacctt caaactaact tcttcgaacc 1920
cttttattca ctccctgacg actttgtgct ggggttgggg taactgaacc gcttatttct 1980
gtttaattgc attcaggctg gatcttagaa gacttttatc cttccaccat ctctctcaga 2040
ggaatgagcg gggaggttgg atttactggt gactgatttt ctttcatggg ccaaggaact 2100
gaaagagaat gtgaagcaag gttgtgtctt gcgcatggtt aaaaataaag cattgtcctg 2160
cttcctaaga cttagactgg ggttgacaat tgttttagca acaagacaat tcaactattt 2220
ctcctaggat ttttattatt attatttttt cacttttcta ccaaatgggt tacataggaa 2280
gaatgaactg aaatctgtcc agagctccaa gtcctttgga agaaagatta gatgaacgta 2340
aaaatgttgt tgtttgctgt ggcagtttac agcatttttc ttgcaaaatt agtgcaaatc 2400
tgttggaaat agaacacaat tcacaaattg gaagtgaact aaaatgtaat gacgaaaagg 2460
gagtagtgtt ttgatttgga ggaggtgtat attcggcaga ggttggactg agagttgggt 2520
gttatttaac ataattatgg taattgggaa acatttataa acactattgg gatggtgata 2580
aaatacaaaa gggcctatag atgttagaaa tgggtcaggt tactgaaatg ggattcaatt 2640
tgaaaaaaat ttttttaaat agaactcact gaactagatt ctcctctgag aaccagagaa 2700
gaccatttca tagttggatt cctggagaca tgcgctatcc accacgtagc cactttccac 2760
atgtggccat caaccactta agatggggtt agtttaaatc aagatgtgct gttataattg 2820
gtataagcat aaaatcacac tagattctgg agatttaata tgaataataa gaatactatt 2880
tcagtagttt tggtatattg tgtgtcaaaa atgataatat tttggatgta ttgggtgaaa 2940
taaaatatta acattagttt catgcttctt tttatctttt taacgtggct actggaaagt 3000
ctaaaattgc atatgtggct ctcatatttc tatgtgactg tgctgctcta gtagctaaac 3060
ccaagccaaa ctgataccca gggagggtgt ctatctatgt ctattggtct ccatttcttt 3120
ttctttcaaa atagtgtttg aggaagattt tcctgcttat gatgtctttt gggaaatatg 3180
tagggaagca tcacagagaa gattgaggaa ggggaacact cagtgctgac aggaagcgat 3240
gccaggcttt tctgggtccc ctcgtggatt ccctaacagg aggagcgaat agacaaatct 3300
atgaatgagc attcaaggag gaatacatta ctgattccct gaccacattc taagcctggg 3360
cgtacaagtc tgatctataa tcctgagaat tatactaaag aaacgtgaga aactttgagt 3420
catggagctt tgagatagat ggtcttcatg agtgaacagg acctcactat gcaattttat 3480
ttcctgcctt ttcccctttt catttctcac cactgtgagc cccagaaatg agtcgtcata 3540
cactcaggtt cattcagatt ccatcagtgc tgagctggac aggcagggag gctgggtgtg 3600
aggtccacca atgacagcat tctggtgggc acacctcacc ccacagagag ggggcaatgg 3660
gcagtgtggc tgtcatttgt ggggtgtgag ttttgtttag tctcctgatt ctttcaggtg 3720
ctgcttcata gctgtaactg gtagtttccc acacttactc caagtcacac ctgtcaagag 3780
gtacagggga gctttttgtg tggcaagagc ctgagctttc tggaagtcac aacgatatac 3840
tcaatgtttg aggtaattta tttgcataag gtagtgtagg acaatgctat ccaaagaact 3900
ttctgcaatt atggaaatgc tctatgtctg tcccatccag tatggtagcc attagctgca 3960
tgtggctgtt gagcacttga aatttggcta atgtgacaaa gaaactgaat tttaaatttt 4020
atttcattgt aattaacaaa tttaaatgta aatagcaaca tgtgactggt ggctagtata 4080
ttggacattc caattctagt aattgccttg catatagaga aaacacagac agctgtgttt 4140
ataggacatt ggatggctcg ccagttgtta tgcatttgaa atggctatca ccaggaagaa 4200
acttgaaggt tctcctctac tctcctatat ccatcctctg atcgagacaa accatgaggt 4260
caaagcaggc tgtacattta tttatttcag gttttttcaa aaaaaaaaat ctgaggcagc 4320
taagtggtcc agttcatgta aatagggcca aaattgtcaa gaaatttgca actcataggg 4380
gttatgcaga aatagactgt catcacagga cttaccatag actatattca ttctgacttc 4440
atgtaggctg tgaagagcac cttctctggg actaaaactc tgatggactt cacagagatc 4500
aaaaaagaag taatcatgga gtgtagtgga cagggaattt agaaacttgg tccaagtgct 4560
gagctctgca attagtttca cgactttgga taagccactt aacctatcaa agactcataa 4620
atatttcctc atttataaaa tggtaatatt actatctttc taagattctt aagaagatga 4680
ggcaggaacg tggctgactg ctttgtgagc tgcaagatgc tgggttaata ttattgtgtt 4740
ctgccccagg aacacgtgca ccaggtaatg ctaatgatgc cacagaagtt ttcatggagg 4800
caacaaaact ggcttggagc aactgaggta cagaagaaaa cttaagagtg tgtggatagt 4860
gcaaagagag atccaagact ttgggtgaag ctggctggca ttgttaagaa gatgttggtt 4920
cacagaaatg atatagagac aaattatgca tcatgaaaat attttcttcc tctttatact 4980
tctagactat caatcaggtt gacttagaag ttcagcaatt gagttgcaag aagtaaatat 5040
ttaaattcac agtggtaatg ttgaaatctc aggaatttat tgacatcctt tcagtctaga 5100
ggtctcttga tgactctccc catcccaagc tcatgcctgg atatttttgt gctcctcaca 5160
ctggtggaaa tgtctgtcca cactcagctt ctccaactca aagcttagtg ttcttgcgag 5220
tccccaaact agaccgctta ttctttggac cctttcttga ctcactctag ccattatcaa 5280
cttcctgtta gtttagaaac tcccttggca ttgagagtct gaatggcaca atctagctct 5340
tgattttata caaacctctc ttcatgtcta gttgttagat tttaagcctt ctcatggctg 5400
aaataatttc ctctctttta ttcatacatt gcacagtgct gactgaaata cagaagacat 5460
tgtgaattta atttgtgttg acttcaccaa ggacaaacaa gatataagtt ttcttcacca 5520
tattagcact ttctgtaaga atgatgagat cagagagctc tttatggcca gggtcactat 5580
aacaaagaat ctatgggcca aataggagtc ccttatgagt ctccaaagtc attaaagagg 5640
ggcatgtttt gtgccatgaa ctttcctttt ttgcatatgg agctgagaaa cccaaaagtt 5700
aaaaaggaga ctcagtgata gattcatgga taacagagat gggtggaaac aagaataggt 5760
gggcatagtg ttataatatg ggattgatta tttccacagc aggcagactg tgatttgcat 5820
gtggaaaagg aaaaaatgtg aatcaatttg tagagcaata agtgatcctt gtcatttttg 5880
aggtttgaat atgtataaga caatacacca atttgcttta tatttcctca aagtgacttc 5940
gacatcacca atcctgtctg tagttcctac ttcttgtatt gagaagacta atatactcag 6000
agtttttctg gccttgtagg tagagtcctc agtttggata aataatctca gattagacat 6060
agaatacaat gtgtgaaaga atgtggagaa ctgcctaaaa cagaaactac agtataaaga 6120
agacacaata ggaaaccaag agaagagttt tttttttttt aattattcct tcatattcaa 6180
acttcacaaa cagtgtgaac ttgtacaata cctcggaaag tgaaacttac aaaaaaagtg 6240
ctggtaacat ttaaaaaaaa aacaacaaaa accccaaaaa aacaaacatc attcttagca 6300
acatcaatta ctcttccaca caaaacagaa accttgtaaa atttattttc gtatttttaa 6360
ggcgtaatac ttccgtataa agtatatgca agagataaaa cttcacagta ttccaaaatg 6420
tcacaataat aataataata taatagtata atgaagcgct acagttaatt tttctttttt 6480
tgaatgtttt ttttcctgtt taaataacaa atacaagtca caggtaaata tacgtgagaa 6540
aaatacgagg ctaatattaa atggcaggta aggatactgt cactgtaaga aaaaactggc 6600
aggatgtgtg tatttagtct atattttaaa gcacttgata gaaaaggcgt atgcaaggtt 6660
tttccaaaca atttttctgt ttgtttgttt gataactgac aacaatttaa gagtataatg 6720
agaaaaaaaa aggaacaaac tccctctcaa aactattgac ctgctcatcc caaaccatgt 6780
atatgttgat ggatggatgt gtgtttttgt ggatatatgg atttataccg tgcacagagt 6840
gatacaagca gtgttccatg cccacctgca aagattggag ggtataacac tgcagtcatt 6900
cagcccaggt tcctcttagg aaattaacct ttcaatttaa agctctcttt ccttgcctct 6960
ccctctttcc aaactcttcc tcaattccca ggtctttgtt ctgaaaagac aatctggtta 7020
gaaaagttgc cctccactca taattcactg ggaaatggaa actgcataaa cagtgacaca 7080
cagacactgg aaacaccact tgaatgaatg aatgaatgga tatgtatgtg tgtgtgcatg 7140
tgtgtatgtt ttaggtcaca taaacataca gtgtgtgcgt gggtgtgtgt attttaggtc 7200
taaacataca gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtac acagtagcaa 7260
ttgcaaaaaa gggaccatat tcctttccat actaagatac aatgtgataa gaaacatttc 7320
tgtgcaggga aaaaggtttc ttcgaatctt atcacaacac tgcggcggga aaatcaggaa 7380
atgggttcac ctttcagcag tcaccacagt aaacttcatt gagaacatac atgcccagat 7440
atctcttctg tgcacatgta tatgttaaca gctagccatt cagccaacag gtaacagaaa 7500
gacagcagat agcaaacaca tcaataaggt gctcaaagaa aaaagtggca cccacttctc 7560
aaatggatgg ccacgttaag gtgcttcaaa aaaggttttt tgtttttttg tttttttttt 7620
cagtttttat ttcaaacatt aagagagtac tgattttcac atggtagttc tgagtcaggc 7680
caaaggtttt gaggtttctg acatctttca ctgaaaaggg ctttcactgt agtagttttg 7740
ttcagtttgt tgtgggtgac gagtttaaaa atgtttttca tagccagaaa ctgaaatcaa 7800
atcaacatga ctaaaagaaa taactgatga aatggtatat agaacattac tgcattcgca 7860
tcggatcaag atggtttcgc ccatttttcc tttttcacta acactgttcc tttttttcct 7920
tgttacaatc cattctttat gaacatacag aaatgaccaa agtcactgca agtagctgtt 7980
tttatttttt gtgatctgtt gcaagagtcc aaccttgttt cctctgctgc tgtttgtgta 8040
gcatctggtt ttgtaatgag catctggatt tgtaatgagc atctgatttt gttatgtgca 8100
tgtgtgtata tatgcacata tacacaccta tacatgtata atatatacac tatatatatg 8160
tggatacata taggaagtgt gtatacattt atacataata tagtgtatat cgtttcaact 8220
ggagataaac tgaactgggt tcagacacta gcacatgctt aactttcccc tgctccctct 8280
gtatatttta aacagtctgg agctttaatt tattttttaa agtgcatttt caatgcagaa 8340
aaactgtaat ccactgattc cttggaaaac atttttgatg agaaaaatct gacagttctc 8400
agccccaagc aagagaaacc tgggtttggt catgctgggg gctgacgtgg cagtgccagg 8460
ctcgtgcctg agtgattaat ggacattctg gactccgggc accttagcag cagcagcagc 8520
acctttatga gaaggtagag atagaaaagg aagaaggaag gaaagctcag atgaggaaga 8580
atgaagtatt gtgtttacgt atcaaaattg ctaactttga ctataatgga cttgtgcagt 8640
tcctgttggc ctcggctaag agatgccatc tagtcccttc tccaccaact gacaccaaac 8700
tccccatggc ccctgcatgc tcaaacatca cccatatgtc cccacgccta aggctgactt 8760
ctgtgtcagc ttcttgtggg tatgtgagtg ccagcatcaa gtaggaataa ggcaccagag 8820
aaatcaaaat gttacaaaaa gatgcaaacc ccatttcaaa gagcctctcc cattgctcca 8880
ttaaaatatt gcatgtgata ccattcgttt gtgtgtacct aaagtgtgtc aaatacagtc 8940
tctgaaagga actcgaggcc cttcagcacc agagatcttc aggaatgcat cttttttcta 9000
aacacaccca caccaccccc aaccccccat gcccacccca caccaaaagc aaaagcacca 9060
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atggttactc aatgctttaa atgtccaaag agtgtcatga aggggttgaa atgtttgtgt 9240
tcaatgttta gggggaatgt gttaaacaaa agttacttct caaacgatgc ccaaatcttc 9300
cactaacaca tcaacctccc ctatcacttt ttaaaaaaat tgtaaagagg aagaggttca 9360
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tccctccagc caaatgattt tttaaaaaaa tcacagtttt taaaaattat tttttcaatg 9780
ttgaaaaaat atggaaaagc tattgaacag ccttagggca ctgcctctcc atcttcacag 9840
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ctttacttac tcatctgaaa caaaataaac agcagtgggt acaaacttct tcttgtaaca 10680
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caataataaa ttcacaccct ggagtctcta gaatatcaaa caggatttag acattaatct 18840
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agaaccagag cctctcctcc tccatattat actttaaatg acagcatttt aggatttaaa 19020
agagtctttc ttcctttgga agccagtgcc taaggagagg attactttag ataaagagta 19080
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caaatcctca ctttaacagg taaatggaga tcctgagggc tggataccca agagccacca 21240
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ttagcctctg tggataaaga gttcctgaaa ctctggtttt actttttttg gaaaaaaaaa 21360
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<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
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ttcaaggatc gagtggcccc aggtcccggc ctgggcctca ccctccagtc gctgaccgtg 300
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<210> 597
<211> 735
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIGIT nucleic acid sequence
<400> 597
atgcgctggt gtctcctcct gatctgggcc caggggctga ggcaggctcc cctcgcctca 60
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gtcgcgttga ctagaaagaa gaaagccctc agaatccatt ctgtggaagg tgacctcagg 540
agaaaatcag ctggacagga ggaatggagc cccagtgctc cctcaccccc aggaagctgt 600
gtccaggcag aagctgcacc tgctgggctc tgtggagagc agcggggaga ggactgtgcc 660
gagctgcatg actacttcaa tgtcctgagt tacagaagcc tgggtaactg cagcttcttc 720
acagagactg gttag 735
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<211> 735
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIGIT nucleic acid sequence
<400> 598
atgcgctggt gtctcctcct gatctgggcc caggggctga ggcaggctcc cctcgcctca 60
ggaatgatga caggcacaat agaaacaacg gggaacattt ctgcagagaa aggtggctct 120
atcatcttac aatgtcacct ctcctccacc acggcacaag tgacccaggt caactgggag 180
cagcaggacc agcttctggc catttgtaat gctgacttgg ggtggcacat ctccccatcc 240
ttcaaggatc gagtggcccc aggtcccggc ctgggcctca ccctccagtc gctgaccgtg 300
aacgatgcag gggagtactt ctgcatctat cacacctacc ctgatgggac gtacactggg 360
agaatcttcc tggaggtcct agaaagctca gtggctgagc acggtgccag gttccagatt 420
ccattgcttg gagccatggc cgcgacgctg gtggtcatct gcacagcagt catcgtggtg 480
gtcgcgttga ctagaaagaa gaaagccctc agaatccatt ctgtggaagg tgacctcagg 540
agaaaatcag ctggacagga ggaatggagc cccagtgctc cctcaccccc aggaagctgt 600
gtccaggcag aagctgcacc tgctgggctc tgtggagagc agcggggaga ggactgtgcc 660
gagctgcatg actacttcaa tgtcctgagt tacagaagcc tgggtaactg cagcttcttc 720
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<211> 735
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<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIGIT nucleic acid sequence
<400> 599
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aacgatgcag gggagtactt ctgcatctat cacacctacc ctgatgggac gtacactggg 360
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ccattgcttg gagccatggc cgcgacgctg gtggtcatct gcacagcagt catcgtggtg 480
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acagagactg gttag 735
<210> 600
<211> 735
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIGIT nucleic acid sequence
<400> 600
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atcatcttac aatgtcacct ctcctccacc acggcacaag tgacccaggt caactgggag 180
cagcaggacc agcttctggc catttgtaat gctgacttgg ggtggcacat ctccccatcc 240
ttcaaggatc gagtggcccc aggtcccggc ctgggcctca ccctccagtc gctgaccgtg 300
aacgatacag gggagtactt ctgcatctat cacacctacc ctgatgggac gtacactggg 360
agaatcttcc tggaggtcct agaaagctca gtggctgagc acggtgccag gttccagatt 420
ccattgcttg gagccatggc cgcgacgctg gtggtcatct gcacagcagt catcgtggtg 480
gtcgcgttga ctagaaagaa gaaagccctc agaatccatt ctgtggaagg tgacctcagg 540
agaaaatcag ctggacagga ggaatggagc cccagtgctc cctcaccccc aggaagctgt 600
gtccaggcag aagctgcacc tgctgggctc tgtggagagc agcggggaga ggactgtgcc 660
gagctgcatg actacttcaa tgtcctgagt tacagaagcc tgggtaactg cagcttcttc 720
acagagactg gttag 735
<210> 601
<211> 735
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TIGIT nucleic acid sequence
<400> 601
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<213> Unknown
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<213> Unknown
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<223> Description of Unknown:
TIGIT polypeptide sequence
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<213> Unknown
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<223> Description of Unknown:
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<213> Unknown
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<213> Unknown
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<223> Description of Unknown:
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<223> Description of Unknown:
TIGIT polypeptide sequence
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TIGIT polypeptide sequence
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<223> Description of Unknown:
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<400> 648
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<210> 649
<400> 649
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<210> 650
<400> 650
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<210> 687
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<210> 694
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000
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000
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<400> 698
000
<210> 699
<400> 699
000
<210> 700
<400> 700
000
<210> 701
<211> 936
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
VISTA nucleic acid sequence
<400> 701
atgggcgtcc ccacggccct ggaggccggc agctggcgct ggggatccct gctcttcgct 60
ctcttcctgg ctgcgtccct aggtccggtg gcagccttca aggtcgccac gccgtattcc 120
ctgtatgtct gtcccgaggg gcagaacgtc accctcacct gcaggctctt gggccctgtg 180
gacaaagggc acgatgtgac cttctacaag acgtggtacc gcagctcgag gggcgaggtg 240
cagacctgct cagagcgccg gcccatccgc aacctcacgt tccaggacct tcacctgcac 300
catggaggcc accaggctgc caacaccagc cacgacctgg ctcagcgcca cgggctggag 360
tcggcctccg accaccatgg caacttctcc atcaccatgc gcaacctgac cctgctggat 420
agcggcctct actgctgcct ggtggtggag atcaggcacc accactcgga gcacagggtc 480
catggtgcca tggagctgca ggtgcagaca ggcaaagatg caccatccaa ctgtgtggtg 540
tacccatcct cctcccagga tagtgaaaac atcacggctg cagccctggc tacgggtgcc 600
tgcatcgtag gaatcctctg cctccccctc atcctgctcc tggtctacaa gcaaaggcag 660
gcagcctcca accgccgtgc ccaggagctg gtgcggatgg acagcaacat tcaagggatt 720
gaaaaccccg gctttgaagc ctcaccacct gcccagggga tacccgaggc caaagtcagg 780
caccccctgt cctatgtggc ccagcggcag ccttctgagt ctgggcggca tctgctttcg 840
gagcccagca cccccctgtc tcctccaggc cccggagacg tcttcttccc atccctggac 900
cctgtccctg actctccaaa ctttgaggtc atctag 936
<210> 702
<211> 3887
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
VISTA nucleic acid sequence
<400> 702
aaaaatagct aaaaaggctt cttagaagag cagtaataat agtaatacta tatatttgaa 60
agggttggga aatactgggt agtaaggaag tgtttaaaaa cacaccagcg ctgtttcttt 120
acactcccca agaaaaagac atactcccca agaaaaaaga ttcatgtgta cactccccaa 180
gaaaaaaaca tatattggag gatagaagac ttgagttata attttcatat ttgccaccaa 240
tgagcacagc catgtattta cttatttatc aaatatttat tgaatgtctt gtatgttcca 300
ggcactgtat tagatagata cactatagca aagctcctat tcttgtagag tttatatttg 360
gggatgggac aggcaataaa taagcttcga atgcctaata ataatgtaac aatgatgata 420
gcaacaaata taattataac tgctgtctag agtaaataat caattttaat aattaataat 480
aatacatgat atacagaaat ttcaagagga caacagatac agttgagctt atagagtgat 540
aacagagatg gtttcctaag acagcggtct atgacctgag tctcaaatag tgagaaggat 600
agagtcccaa aaagatctgg gggcagggct ttccaggcag ggaggagagc aaggcagagg 660
tcctgaggct ggagtgagtt tgttttatct gaggaacaaa aaaaggtaga tgtggctgga 720
atgaactgag actgggagag acaggctgga gatcagctag ggccagatta tcctggacct 780
gcaggcactg atggggagct tgattttatt ttaaatgcag tgtgacatcc tgcaagtcat 840
tctgtttctg tcaaatggca aggatggggt gatgaggatg gagcagctga atgattctca 900
cagtctggaa tgctaagtct aaccttatct aattcaggac ctgggagagg tgctttgagt 960
atctacagtg aggaaagtaa ggtagcaaaa agacctcaga tcctgcctcc cagaatcctg 1020
tcactagggc tggggaaaga aaggagtgga gagcgttcag ggctgggatg ctatattcct 1080
gtaaaaccag aacctgttct tcttccactt ttaatttttg aggtgcatag gatttttttt 1140
cactttgaca atctgcttct catattactt tagctttctg tagtgagaaa aagcacagga 1200
ttaggggtca ggtgcctcag gctccagaac cccatctgtt agtaaatagc taacctgatc 1260
cagaccattc ccggatctgg gcctccagac cctcatctgg ggaccatcat taggattcct 1320
tctgtgattt gattattttc ctccctgcca gagccgggga ggaggctaaa cccttgcatg 1380
caagtccacc aaagctgtcc taaaataata aagcaatttc ctttgaaatg gtcagaagaa 1440
aagtcaggag gcccttgcaa aatgtgatga aacccagccc cagctgaata ttaagttagc 1500
gaggggtctg caatgagggt ggggggctgg ggagagaaga gagatgcagg gttggggaga 1560
gagaaatttt aattgcaatt gtttggcctg ctgatcctag gcaaatgaca agaagccccc 1620
aagcagcctc aaacacagat atttgaaagg cagagacggc tgggggatgg tttggtttct 1680
ccctcccctc tgaggctgtt tgaggaacgg tctacagtgc tgacaagcac gggttttgga 1740
ggccattgaa aagttttggg cctaaatagg gtaggcagct tggcttaagt gttgctaagg 1800
aatacctggc aaccagcaac aataggcctt ttagagaatc cagggcaaac agtgaccgtg 1860
gtaatggggt gggcttaagg gtctccttgc ccggctgggc ccctcctctt ctcacacaga 1920
ggcctgggca ctgggctatg ttccggaaat tccctgcaca aagccccatt cagtgggagg 1980
agggccaatg cgtgtgcttt gggggcagtg ggggtggaga caggggatag ggagagggcg 2040
ggggaggggg taccggagaa ggagctttac tgccaaaaaa aaaaaaaaaa acctctcaag 2100
tctctttctt ctcgcaaaga ctaaaagagg cacagaaagt gctaagtttg taaaagagtc 2160
tgaaaaggtt cagaaaagta gcataaaagg aactggggaa cgccccgtga attttgaaca 2220
gagagcagaa aagggaccct aaaaagcaat tagtgatgct gcttgtaaat gaagaggcac 2280
ctagtttggg gtggggagct gagtctggag gtaggtgtgc aggggtgcag caggtggtgg 2340
gggttgaggg gcaggtgagg agaatgaagt ggggcgggaa gcgggtgagg ggaaggggag 2400
gccagtgaag aatggatgga tggaaactgg ggaactgtgg cctcagtccc cactctaacc 2460
acatgccttc aggctgctct ctccttgggc tgtgcagatg ccccacccac tcagtttctg 2520
tcccctggta aggcagcccc ccgaaagtca tgggtgcctg ggacagtgac cagcacccag 2580
agtctgagca gtctccccag tcccttcagt ctctgataac catgaaagaa gccctgacgt 2640
tctgtgtgag tgtagactgc acactcctca caagtaggca aatggcagga tgctccaggg 2700
agctgggtgt ctgcctgcgt tcctggggga ggctcacatg acagtcagtg aaggaaggcc 2760
agggagccaa caaattagcg ctctacaaat tccacgtgcc tgagctgcat aacattcatg 2820
ctgaaatacc ctactcaaag gctctaaaga taataatttt acatttccag cagaatgtgc 2880
acggtgacaa ttatctgtat tcctactgtg tcgcagcatc aaccgataat caagagaatt 2940
atgttccagt tgaaagcaga tttaaataaa cagacactaa atggaagcca ataatagatg 3000
taccaaaata gtccaggcaa ggaagcagcc attcagataa agagctgttt agtcgaggag 3060
acatgaggca tccagagcgc agagtttaca gctctctgtc tgtggctcag cctgtctgat 3120
tctttctagc tgtcctctgc agacccgacc agaggactat cctaaactga tccttttccc 3180
ctcctttcct tcctccctcc cttctccctc ttcctccctc ttctttgttt cttcaacaaa 3240
aattcactat ttattatcaa cgaggtacat ttgggcacca tcattaaaat taataaaccc 3300
tacccttctt tgatttttgt gtccttctgt tcaagattta aaccggatca tgttggccct 3360
gcatggggct agggaggagg gtattagtaa gttctttcaa ggaaaaatct aactgctgtt 3420
tctttaagaa gggagaatgg gatactaaag agacaaacta ttggagttct actacatatt 3480
ctttcaatga ttgcacattt gttggaggtc actgtgtgtt ccaggcattg tcctaggtac 3540
tgtgaattca aagataaaag cacttgttcc tgccctcaca aagcttccaa ccttgcaggg 3600
aaggaataag caggcctggt gacagctgga tgggcatggg tacaatgcat gatggaagca 3660
ccagagaaat gctctgccgg ggtaaggtga aggagacatc aagaggaggc agctgtgcct 3720
tgaaggaaaa taacttaaat gaatttacaa attcatctgg aaataattgt tgaagcacag 3780
gaacgagata aactgctgag agaacatgta gaatgaggca aagagaagtg tgtacacgca 3840
aaccaacatt aaagtcaagt tcaacaaaaa tattgagtct cctctga 3887
<210> 703
<211> 4492
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
VISTA nucleic acid sequence
<400> 703
cctcctccct tgtctttgta tgagggagct ggtctctttt ttcttccttc tttcttgcct 60
attaaacttt ttgctcctta aaaccaaaaa aagaaaaaat actttttggc tagttcagca 120
cacgcaccaa ccagtcggag tggacaccca gccaatcgga acaaatgcca gctgtcaaca 180
acaggaaaca ctgtactgta cctgacttag tgcaaagggg cctgggaaat ggagttgctg 240
gctgagcaat tgttgtgcag tgatgactca ccctgtggca ccagatgcac ccatcctggt 300
ggacggctag ctggccctgc ctcaaatcac ataaggtacc acaagcttcc atctcaggtg 360
tctgctttca acccctgcat gtcccctcca ccgcacccta tcatcaaggc cagctagtcc 420
acccaaacca tttcaatggc agcgaatgac acacctccaa tgtagttaag gaggggcagg 480
tgagggaaac tctcatctac agtggattct caagtcagca cacccacccc agccttcccg 540
ctctttgcta ttagacaaac gatgaaacta agagaggaaa aaggccctcc ttgggattac 600
ccagcaagtc aggagtagcc caggactctg gctgcctgca caaggctggc agcagcggga 660
catgtcagcc cacctttcat ggaagcagcc cagggaatta gtcctgatgc caacgcccag 720
ctctggagtt cctgacacct tttcttggat ctaggccctt tcaaaaggag catttcaaat 780
aagagccatc aacacttaca gagggtgggt cttaatccat agaggatcat tagcttcacc 840
caagtgatgg gccatccatc agcacctccc ctttttccac caattatcta tctgctaatt 900
atccgggatt aagaattgac acggagcgac atggtcatta accacatatt tgcacagctt 960
attcatgtta gttgggctgc tccatctcac tgagtctaat tggacacgcc cacaatgctg 1020
cacaacacat ttacatcgac ctggctgtca gcagccaata aaggactaca ggatgtgttt 1080
ggttccaaag ggacttggct ctcggcagaa gcttgtttgc aggcacactg ggtgtcttgg 1140
ctttctggca ctgtggacta cagcttaact cagagcatac attcaatcat ttctcaaaca 1200
tttgttagct caagcactgt accaggcaca gcactggccc tagcagggtc tacaaagatg 1260
aaccaggcac catttctgcc acctcgagga ggtttacctt ctgccctcca tgatgtgacc 1320
ctgtctagca ggccccctcc tgcccacctg gggcatgtgt gccatctacc agcccactcc 1380
acattctctg cgcaggtctc tgtgctcttc cttcagcctg gaattcttct gtccacctgg 1440
ctctgtctga agacgccacc tcctctgtga ggcctctcct gatttctgag accacacaaa 1500
tctctccctg ggctgcgttt tcatggcatg ctgccttcag tcaagggaac acatgcaagc 1560
agaaagagct cagagctgtg tgagaaagaa aagcagcatg tgtggtctca gaaatcagaa 1620
gaggcctcac ggaggaggtg gcatcttcag acagagccag gtggacagag ggattcaggc 1680
tgaaggagta gcacagagat cagcaaggag aatggtctag tgcgtggcac acatagtact 1740
gatgggaagg gtgtggcctg gcaggcaggg tcacatcatg gagatctatg agtgttctgt 1800
tagggtctgg aagtttctcc tcagggcatg aggaaccatg gaagagattt tgttttttca 1860
gtgtgtatgc ataggtggat gtgttttagt aaacttttta ttgaaatgta acatatgtat 1920
agaaaagtac aaaatttttc acaaactgac cgcatctacg taatagcact cagattaaaa 1980
caataacaaa ttattactaa aactccagag atccactctg gcctctttca ggaactactt 2040
acatacaaga aaaataacca tcctaacatc ataaactagt tttcactatt ttcttgtgtg 2100
tggctttttt cactccacat atgtttgcaa gactccccca tgttgttaga cataaatgca 2160
ctttgttctt gctcattgct ggttgatatc ccattgtatg gatgcactgc aattgttgat 2220
gagctttgtg cagtttccag tttggggctg taaaccttcc tgcacatgcc tttacgtgct 2280
cctctggggg taaatctgtt gcatgcatat ctaggagtgg aattgctggg ttgtgggcta 2340
tgcatatatc tacttgagta gatacttcta gtttcccaaa gttgttctac ccatgtacac 2400
gcccaccagg gatgcacagg agttctcatt gctctatatt cttgtcaaca cttggtattg 2460
tcagtctttt tgtgttttat gcttgttttt ttttttttag gggaatgacc acctggtgga 2520
ggtggagtcc cacttgggtt gaagtatact cactctggca ggaatgaaat cagtggtaat 2580
agagctagaa tgaaaaaggc caataagaag agacgccata gaagtggaat acacaggact 2640
tgcacacaag gtagaaatga acttaagagg gagatggagg aaggtttctg tatggggtgg 2700
ctggctggat gagggacttc agatttgaag ccaggagaaa acatcccaat tttataacat 2760
catgtttgaa atgtaggaca atgagatgaa gatgtccaat aaactgttag ctatatgagt 2820
ctgttgctta gggatgaggt caaggctgta gacagagtta ggagttatca cagagatggg 2880
ggttgaggct ggggggtggc tgagatttct caggtggttg tgtgcaatga aagagacaag 2940
ggctgaagac cagacgcctg gcttagggga tgagcggagg aagaacaaga gacaacatcg 3000
cttccctctg aaatgctggc acgggctgcg aagcatgagt cagacccttc tagccccagc 3060
agcagcctca acagcctggg tctatctcac cagccacaca gttttctcct gaatgaactt 3120
gcatcactaa cctcagaagc tgtgttgcga aatccgcatc agattgcgta cctctggtgg 3180
cgtcctaggg acaatgggca ctaaagactc atagcatcct ggggttggag tcctcctctc 3240
cgcctccaca acatccctgc caatcagtta tcgagcaccc caggcaggga actcataact 3300
tcccacggca tcccatttcc ttgttgagca agtgaagatc taagaaaacc ttttcttgca 3360
atctcacgat actgaaaagt caaagaaaaa gataacgcta taatttaatg gtaatgatcc 3420
aggacagagt gaaatgcaag gactctgcat cctggaaaat ccatgtctat taatgtaccc 3480
atcagcatct tcttgctggg gttagggtca tggtgtttga ctccccacag gaagctgcag 3540
tgatttcatt actatttgca cactggttgg gaatgtgctc atccgctgca ggcattcctc 3600
tggcttcatc aagcagtgag tacaagggcc ctggaatctg gccagtctct caggactgaa 3660
gcagtgcatg ctacagcaca aatctaccag gctggacacg tgggaagaat gagcggctgt 3720
tagatgagag cgagcccact gcaagcaaag agggcagaat gccattctgt tcaacatttt 3780
tttctgcgtg tttagcagca tgtggtcctg tgtgggtctc tggagaagaa gaaagaagat 3840
ggatctaaga aatggttctc acccagctgg gcacagtggc tcacgcctgt aatcccagca 3900
ctttgggagg gagaggcaag tggctcacct gaggtcagga gttcgagact agcctgacca 3960
atatggtaaa accctggctc gaataaaaat acaaaagaat ggccaggctc tgtggctcat 4020
gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggcaggcgga tcacaaggtc agaagttcga 4080
gaccagcctg gctagcatag tgaagcctca tctctactaa aaaatacaaa aattagccag 4140
gtgtcggggc aggcgcctat agtcccacct actcaagagg ctgaagcagg agaatcgctt 4200
gaaccaggaa ggtggttgca ctgagccgag attgcaccac tgcactccag cctgggcaac 4260
agagcgggac tccatctcaa aaaaaaaaaa aagaaaagaa aagaaaagaa agaaagaaaa 4320
agaaaagaaa aaaagaaagg gttcccaccc ttggggagat tggtggcaga ggcagagaca 4380
ggcatgcaaa aggaagatgt agctgaaact tttttttttc ttttgagatg gagtcttgcc 4440
ctgtcaccca ggctggaatg caatggcaca atctcagctc actgcaaact ct 4492
<210> 704
<211> 2459
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
VISTA nucleic acid sequence
<400> 704
atctcagtaa tttgagtgtg gtccttcccc aactaggctc aagaaaccca ggctcctcac 60
ccacaaaagg gccagattga tggattctca ggcattttaa agaaagatga gggtggagaa 120
gggagaagat taggaaaact taagtccttc agaaaagaga tgggagaaaa gtttttcaac 180
cagactttgc ccattgtatg ccctcctgag ggagtttagt ttgaacttca ggttaaaatg 240
cttacttctc ttaacctctg gttattaaaa aaaaactgga catatagtta cacattgagg 300
actactctcc caaaatattg gggaaaacat gtagcagaat cttgcaactt ctaaactttc 360
tgacttcaaa ccccaaagta caagtcttac ttttccttcc tttctttcct cctctccctg 420
gccccaatct gctgaaggtg atgggccaag cccaagggcc tcagcagcct tataaggcaa 480
gtgttctgaa aaaccttcaa ctcttaattt taacattaaa gaaaaagttg taatcagact 540
tggaggaaac ttagcttttt tccctccctc cttccccctt ctgggggtac gaggttgttt 600
ttgcatgctt catttgcttc ttatcctgat aggctgcatt aatcagtttt atttccattg 660
atagagaaac ctcgtctgtt ctgttcgagc tacaaagcgt cctgcgagct tttgtgaaag 720
tgcaaatcag tttaagcaat tatcatacca ggaatatgaa ggggaaagag gaggccttgc 780
ccagtggtct cctttaatct cttaatccac ggatccaggg gggctgcctg gacataattt 840
aggacaatct ccccaccctt tacactgtga taaggccaag ttacaatgca gggcaaaaat 900
acaagctttg ttaacatctt gccttgaaaa gttaagatta gacattccgt gcacgtgtgg 960
ggactatagg gcactatgga aattttttct tttttttctc ctcttctcta aagcagaatt 1020
cattctccgt ctctttctcc tttcccccat ctctgcctgt cttccacctc ccctctttcc 1080
ccccatttct gtccctctgt agaaacctgg ctgctcatag tgcattttca cagactcttc 1140
ttggaaggtg tgtgtgccgt gaggggatac accgccgccg ggagttgccg ggggaggagg 1200
gagacggggt ggcctcagga gacccgggct tgcgtctcac agggacaggt gcgcctcggg 1260
gtatcctgga aaccctcgtg gggcttccag gcgctttgac agcacgaccc tcagtgacca 1320
ccagctgtct caagcgcttt gcagtcagtg ctcccggaaa gcatcccttt ctcttcaaca 1380
agtacaaatt accttttcct tccactcacc ttccaaaacc cggaatacct caaacaccga 1440
gctcattctt aaacattctt aaaattcaga tggtctgtcc agaaaaaaaa aaaaattccg 1500
tcttaacaga aggtttactt ctgccgaaat tatatacttt atacttttta agtacaagaa 1560
aacggggctg gtggtgaaga tttttctttt tttgggtaaa tgtcctatgt agtgtaacag 1620
caataaaatc atcacagaat actattagct ttgaaaaaaa aactaaaagc tttattacaa 1680
accaagcttt gaaaataggg gggattaggc ggctgaaagg gtcccacaat ggtaagaaga 1740
aaaggtttca tgctaatgag gttaatgccc tttgtatctc aggcctccac atcttcatta 1800
cgcgctatct ccggctgcac ggagcggctc agagagccgc aatccactcc aacgcccccc 1860
ttcccggccc aaagaaggat ttgatagcag ctctgttcaa actagataat tatatctttt 1920
caagtcggaa ttaagataaa gaaagtgaag cagaggcggc tcgccttgat ccactgcaaa 1980
caaatttggc gcactttcga gtccttcctc cgcctcaaaa aggcaggaca gtcagcttat 2040
tagccgctcg tttgctttat taattcatct atttaaagtg gcaggattag agtgtctaat 2100
gtggacgcgg gctgccgtgg cgctgaggaa tataaatatt tgcgagatgc catcccacga 2160
tgactatctg ggagtggggc gcggggcagg gtgcgcgtgt gccctgcctc tgcgttccct 2220
tcgcagtgcg cgcgtgctga gctgagcagg gggttgtagg agccatgagc cgcaggtcta 2280
tgtgcccctt cgtgctatat gggtgccagc cctggatgct cccgggcagg gctcaatggg 2340
catcgtgggt cagattctgc gctccttctg ggacacggag aactgtatgc acgttgccat 2400
tgggtcctgc ctgggacccc taatggggat gtaggataca agtttgatcc atgttccgt 2459
<210> 705
<211> 4619
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
VISTA nucleic acid sequence
<400> 705
ttatccctcg ataataaagt aaatgttaaa aaggatatcc cccacaatct cttcttcttc 60
aggcctttcc tgatttaatc ttagatgttc ttgctatatc atgagtggct gagctccaat 120
cagagaaaat tcagcgatgg aaactcttta cttgggcttc ccactattta tgtgtggtat 180
tcccaatttg tagctgtatt tgtgctggag cagacagaaa taaccaatga aaaaaaatag 240
gagcaataca gttttatatt taaagtagtg tcatgaggca tcaaggcagt tagtaatcca 300
agaaggctca aattatgttt tttaactata aagtataaat ttagtaaaaa agactaattt 360
ctaataaata atagacaaat attggaatga aaaacatcac tttctatata aatttactaa 420
gggagaactt tcggtaaggt taccataatt ttattttaca gccataaaac ttttcaggaa 480
ataggttacc aatttgatat tgtagattaa ttaacctcag ttatatacat attttttaaa 540
tgctaatttt tggcaataca gttgagaaga attattttgt aattgcatat ctttctgtgt 600
ctggaattca tcccctataa agtcctctgg ccatgggtgg cagtggcctg cggtcaaaat 660
ctaaacataa gttcatcatc atcttttaat tttgtggtct tgagcttttg acccaaagag 720
gagttggggg ttcactaggg caggactaaa tggagcaaac acttgtcttt ggagcccaag 780
cgctgacctt aaagatgtaa aatgaattgc ctgctcccaa ggttattgtt ataatcaggt 840
atgtgaaaat gagcagtaag aatgtgaagg agagagcgga agagagagag agagaaagag 900
agaaaacatt ccttggtttg ctagaagtat ttagtgcata ttttatattt tttaatttta 960
ttttttaacc atgttctgct ttaaaaactg tacatagaag agtcaggctt ctgactttta 1020
atgaattgct gtgaaatttg gttacataca ttactccaac cctgtgaggg ggggacaatt 1080
atagttcatt atatgcatct caagttgttt attcattatg atgcacaagg atagtttaag 1140
gacttgtttc tgccaagagc tccccccacc aaataatttc acaacagagt aaaaacacat 1200
ggactttata taaagtaaaa atagaagtga tataagggtt gtatttttat agctgtattt 1260
gagtacattt caaatgaatg tttgttaaac agggggaaaa atcagactgg cattgtcgtg 1320
attctaagcg aattaggtga ggcaggaaca ggaagaatct gagtagcttg catttaatta 1380
gcacttactg gtacaaaata aattagacag atttgtcttg ttttatgagc aagatcctgt 1440
ttttctattt cattttcttt gtgcttttgg taaggacgga tctggcgctt tggatactaa 1500
ataggcaact aattcaattg gtgctttctc cgagggtctc cttgcaaacc ggtgccagac 1560
tcactggtcc tttgtgtact gcccgccctg catgtgtctg ggctcccctg gccagtccgt 1620
ttttttgtct ctgatggtta ataagctttg agcctagtag tcaaatgtgg tgggaacggg 1680
gacaagacga gggtccttag tgaaggtgtt tgttgttaaa tagaacaatt cagctgtctc 1740
tttagaaaac ttgacaaaag gaaatgctcc ctgctgaaaa ttttcttagc ctgttgcaca 1800
aaagatgaag tttgtttaag aaattgctgc taaagaaagc gtcaacccat taaggtaatt 1860
atatggaacc tgtgccgtat aacagcttaa ttgatgttaa tgtttgtcta attggtgatt 1920
gggagagtgc aaaggactaa aggtcttccg agcactttca gtcacggctc tgaaaggggc 1980
tcttctggtt ttcacagtta taacaatgcc tgcgcgtctt tctcagatta cgccttgttt 2040
tcagcccctt acagcattct gctccactac ttaaagcgta aaataagggt gaagagccat 2100
tgtctaatgc agcctttttc aaagagtgtt tctgacaggg attgttctag gaatcaggca 2160
ggagagaagg gagtgtgaga ggtgaaagcc actatcaccc acttgtgtca cctccccaat 2220
gagcagcaag agccgcctaa ttgctgcatc tgtttttttt ttcttttcct ccaagcctcc 2280
attctcttaa acaagatcct tacaccgatg ccacatgttc ctgtggaatc tatcaaacaa 2340
aacaaaacaa aaaaacaccc caacctggct gacatttttt aaattggcat aaaaagaacc 2400
gttaggaaaa catatataac aattaaatgc atgcacaaaa atatatgaac ttttctcttt 2460
cctaagattt cacacattgt atggacacat ttacaaatag aattagatga aagaatacac 2520
tgtgggtacc taaacacata tatgtgactt ttctgtgtaa agatacatgc atgattatta 2580
catggatact tacatatgca gacacaaatg tatagatttg gaaaccttgc ttttgtttcc 2640
atatgagaaa gccatttaaa tgtgtcatca atcttggtgt ttttttttta agtcatagta 2700
aacaccgttg atccaggtta taaaactcaa atgcttaaat attttacatt cctagataaa 2760
ctgattgaag agccaagact tgtcttaaaa aaaaattctc agcttacaca ctcattcatt 2820
cgcgcgtgca gacacacaca cacaatgcat ttaacatacc cacccccccc ccaccatcct 2880
gcaaagttat agttctcagg cttttcaatt tttatgtttt acattcctat atttaacaga 2940
ttgatatttt cctgtttgtt ctctttaaga tttcttttct acatacagag tgtattcatg 3000
tgctatccta atgaggaaat gacgagtttt tatcaacctt attaaacata cacccagaag 3060
atatccattt gaataagggg ccaattacta agtgtgtctt cagttagaaa gaacttagct 3120
tttaccttgt actttggctc tccatgtctc taattaattg aatcttgaaa tcgttggact 3180
ttcagcttaa gagaagactg aagaagggaa cttaacaaca ctgcctattc ctttatgtct 3240
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ggttggaata tgctaagaaa cacctttcct ttgcacaaga atgaatggca gttttttcat 3840
cattgtacca ccccctgctt gccactacat ttagactatg agacatgtca actgcctgtc 3900
acaattacaa tagacacagc aaaccagaat tttccccaaa tccaagggga acttcgcgaa 3960
caaagagtaa attttattgc acagattttg gagacctcca atttgtagag ccataatgaa 4020
tgcatcccac agacaaatag gtagttgtta attatcccag caatttcttt ttttaatgtg 4080
ctaacaacac agcacgctaa gccttcatat cctactctgt tacctgatga tctcatcaca 4140
tttgcaacga tggtagtctg ggaagaaggc attattttag caagtatgca tgacaataag 4200
ttacatgatt ataatccctt attttcatga tttaataaaa agaaagtgtg atattttgga 4260
aacaaatggg tttagctaca cctttactaa atcagttgaa gtagtttacc tatagaatca 4320
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VISTA polypeptide sequence
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Leu Leu Phe Ala Leu Phe Leu Ala Ala Ser Leu Gly Pro Val Ala Ala
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Phe Lys Val Ala Thr Pro Tyr Ser Leu Tyr Val Cys Pro Glu Gly Gln
35 40 45
Asn Val Thr Leu Thr Cys Arg Leu Leu Gly Pro Val Asp Lys Gly His
50 55 60
Asp Val Thr Phe Tyr Lys Thr Trp Tyr Arg Ser Ser Arg Gly Glu Val
65 70 75 80
Gln Thr Cys Ser Glu Arg Arg Pro Ile Arg Asn Leu Thr Phe Gln Asp
85 90 95
Leu His Leu His His Gly Gly His Gln Ala Ala Asn Thr Ser His Asp
100 105 110
Leu Ala Gln Arg His Gly Leu Glu Ser Ala Ser Asp His His Gly Asn
115 120 125
Phe Ser Ile Thr Met Arg Asn Leu Thr Leu Leu Asp Ser Gly Leu Tyr
130 135 140
Cys Cys Leu Val Val Glu Ile Arg His His His Ser Glu His Arg Val
145 150 155 160
His Gly Ala Met Glu Leu Gln Val Gln Thr Gly Lys Asp Ala Pro Ser
165 170 175
Asn Cys Val Val Tyr Pro Ser Ser Ser Gln Asp Ser Glu Asn Ile Thr
180 185 190
Ala Ala Ala Leu Ala Thr Gly Ala Cys Ile Val Gly Ile Leu Cys Leu
195 200 205
Pro Leu Ile Leu Leu Leu Val Tyr Lys Gln Arg Gln Ala Ala Ser Asn
210 215 220
Arg Arg Ala Gln Glu Leu Val Arg Met Asp Ser Asn Ile Gln Gly Ile
225 230 235 240
Glu Asn Pro Gly Phe Glu Ala Ser Pro Pro Ala Gln Gly Ile Pro Glu
245 250 255
Ala Lys Val Arg His Pro Leu Ser Tyr Val Ala Gln Arg Gln Pro Ser
260 265 270
Glu Ser Gly Arg His Leu Leu Ser Glu Pro Ser Thr Pro Leu Ser Pro
275 280 285
Pro Gly Pro Gly Asp Val Phe Phe Pro Ser Leu Asp Pro Val Pro Asp
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Ser Pro Asn Phe Glu Val Ile
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 801
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agcagcggcc tgagcggcgc tcaggttcaa ctggtcgaat caggaggtgg cttggctcaa 120
cctggtggat ccttgagact cagttgcgcc gctagtggaa gcaccatttc ttccgtagct 180
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 851
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1 5 10 15
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Leu Leu Leu Leu Ser Ser Gly Leu Ser Gly Ala Gln Val Gln Leu Val
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Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Met His Ala Met Thr Trp Tyr
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Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Val Ile Thr Ser
65 70 75 80
His Gly Asp Arg Ala Asn Tyr Thr Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr
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Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser
100 105 110
Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Val Pro Arg Tyr
115 120 125
Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1001
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gcaccccctc catgccgctg tatgaccagt agctcccctt accaagagtt tctatggaga 120
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catactcgcc tggtaagcct atttaatacc accctcactg ggctccatga ggtctcggcc 540
caaaacccta ctaactgttg gatatgcctc cccctgaact tcaggccata tgtttcaatc 600
cctgtacctg aacaatggaa caacttcagc acagaaataa acaccacttc cgttttagta 660
ggacctcttg tttccaatct ggaaataacc catacctcaa acctcacctg tgtaaaattt 720
agcaatacta catacacaac caactcccaa tgcatcaggt gggtaactcc tcccacacaa 780
atagtctgcc taccctcagg aatatttttt gtctgtggta cctcagccta tcgttgtttg 840
aatggctctt cagaatctat gtgcttcctc tcattcttag tgccccctat gaccatctac 900
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gtcgccgact ccctggtcac cttgcaagat caacttaact ccctagcagc agtagtcctt 1140
caaaatcgaa gagctttaga cttgctaacc gctgaaagag ggggaacctg tttattttta 1200
ggggaagaat gctgttatta tgttaatcaa tccggaatcg tcactgagaa agttaaagaa 1260
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ctactcctct ttggaccctg tatctttaac ctccttgtta actttgtctc ttccagaatc 1440
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<211> 1617
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1002
atggccctcc cttatcatat ttttctcttt actgttcttt taccctcttt cactctcact 60
gcaccccctc catgccgctg tatgaccagt agctcccctt accaagagtt tctatggaga 120
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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caaaacccta ctaactgttg gatatgcctc cccctgaact tcaggccata tgtttcaatc 600
cctgtacctg aacaatggaa caacttcagc acagaaataa acaccacttc cgttttagta 660
ggacctcttg tttccaatct ggaaataacc catacctcaa acctcacctg tgtaaaattt 720
agcaatacta catacacaac caactcccaa tgcatcaggt gggtaactcc tcccacacaa 780
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<210> 1004
<211> 1617
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1004
atggccctcc cttatcatat ttttctcttt actgttcttt taccctcttt cactctcact 60
gcaccccctc catgccgctg tatgaccagt agctcccctt accaagagtt tctatggaga 120
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accttcactg cccacaccca tatgccccgc aactgctatc actctgccac tctttgcatg 240
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ggagtcactg tctgttggac ttacttcacc caaactggta tgtctgatgg gggtggagtt 360
caagatcagg caagagaaaa acatgtaaaa gaagtaatct cccaactcac ccgggtacat 420
ggcacctcta gcccctacaa aggactagat ctctcaaaac tacatgaaac cctccgtacc 480
catactcgcc tggtaagcct atttaatacc accctcactg ggctccatga ggtctcggcc 540
caaaacccta ctaactgttg gatatgcctc cccctgaact tcaggccata tgtttcaatc 600
cctgtacctg aacaatggaa caacttcagc acagaaataa acaccacttc cgttttagta 660
ggacctcttg tttccaatct ggaaataacc catacctcaa acctcacctg tgtaaaattt 720
agcaatacta catacacaac caactcccaa tgcatcaggt gggtaactcc tcccacacaa 780
atagtctgcc taccctcagg aatatttttt gtctgtggta cctcagccta tcgttgtttg 840
aatggctctt cagaatctat gtgcttcctc tcattcttag tgccccctat gaccatctac 900
actgaacaag atttatacag ttatgtcata tctaagcccc gcaacaaaag agtacccatt 960
cttccttttg ttataggagc aggagtgcta ggtgcactag gtactggcat tggcggtatc 1020
acaacctcta ctcagttcta ctacaaacta tctcaagaac taaatgggga catggaacgg 1080
gtcgccgact ccctggtcac cttgcaagat caacttaact ccctagcagc agtagtcctt 1140
caaaatcgaa gagctttaga cttgctaacc gctgaaagag ggggaacctg tttattttta 1200
ggggaagaat gctgttatta tgttaatcaa tccggaatcg tcactgagaa agttaaagaa 1260
attcgagatc gaatacaacg tagagcagag gagcttcgaa acactggacc ctggggcctc 1320
ctcagccaat ggatgccctg gattctcccc ttcttaggac ctctagcagc tataatattg 1380
ctactcctct ttggaccctg tatctttaac ctccttgtta actttgtctc ttccagaatc 1440
gaagctgtaa aactacaaat ggagcccaag atgcagtcca agactaagat ctaccgcaga 1500
cccctggacc ggcctgctag cccacgatct gatgttaatg acatcaaagg cacccctcct 1560
gaggaaatct cagctgcaca acctctacta cgccccaatt cagcaggaag cagttag 1617
<210> 1005
<211> 1617
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1005
atggccctcc cttatcatat ttttctcttt actgttcttt taccctcttt cactctcact 60
gcaccccctc catgccgctg tatgaccagt agctcccctt accaagagtt tctatggaga 120
atgcagcgtc ccggaaatat tgatgcccca tcgtatagga gtctttctaa gggaaccccc 180
accttcactg cccacaccca tatgccccgc aactgctatc actctgccac tctttgcatg 240
catgcaaata ctcattattg gacaggaaaa atgattaatc ctagttgtcc tggaggactt 300
ggagtcactg tctgttggac ttacttcacc caaactggta tgtctgatgg gggtggagtt 360
caagatcagg caagagaaaa acatgtaaaa gaagtaatct cccaactcac ccgggtacat 420
ggcacctcta gcccctacaa aggactagat ctctcaaaac tacatgaaac cctccgtacc 480
catactcgcc tggtaagcct atttaatacc accctcactg ggctccatga ggtctcggcc 540
caaaacccta ctaactgttg gatatgcctc cccctgaact tcaggccata tgtttcaatc 600
cctgtacctg aacaatggaa caacttcagc acagaaataa acaccacttc cgttttagta 660
ggacctcttg tttccaatct ggaaataacc catacctcaa acctcacctg tgtaaaattt 720
agcaatacta catacacaac caactcccaa tgcatcaggt gggtaactcc tcccacacaa 780
atagtctgcc taccctcagg aatatttttt gtctgtggta cctcagccta tcgttgtttg 840
aatggctctt cagaatctat gtgcttcctc tcattcttag tgccccctat gaccatctac 900
actgaacaag atttatacag ttatgtcata tctaagcccc gcaacaaaag agtacccatt 960
cttccttttg ttataggagc aggagtgcta ggtgcactag gtactggcat tggcggtatc 1020
acaacctcta ctcagttcta ctacaaacta tctcaagaac taaatgggga catggaacgg 1080
gtcgccgact ccctggtcac cttgcaagat caacttaact ccctagcagc agtagtcctt 1140
caaaatcgaa gagctttaga cttgctaacc gctgaaagag ggggaacctg tttattttta 1200
ggggaagaat gctgttatta tgttaatcaa tccggaatcg tcactgagaa agttaaagaa 1260
attcgagatc gaatacaacg tagagcagag gagcttcgaa acactggacc ctggggcctc 1320
ctcagccaat ggatgccctg gattctcccc ttcttaggac ctctagcagc tataatattg 1380
ctactcctct ttggaccctg tatctttaac ctccttgtta actttgtctc ttccagaatc 1440
gaagctgtaa aactacaaat ggagcccaag atgcagtcca agactaagat ctaccgcaga 1500
cccctggacc ggcctgctag cccacgatct gatgttaatg acatcaaagg cacccctcct 1560
gaggaaatct cagctgcaca acctctacta cgccccaatt cagcaggaag cagttag 1617
<210> 1006
<211> 770
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (748)..(748)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1006
cacgaggttg cctatagcct taaaaaaaat ctgcaacttt ccccaaaaag cagacttagc 60
ccatacgaaa tgctgtatgg aaggcccttc ataaccaatg accttgtgct tgacccaaga 120
cagccaactt agttgcagac atcacctcct tagccaaata tcaacaagtt cttaaaacat 180
tacaaggaac ctatccctga gaagagggaa aagaactatt ccacccttgt gacatggtat 240
tagtcaagtc ccttccctct aattccccat ccctagatac atcctgggaa ggaccctacc 300
cagtcatttt atctacccca actgcggtta aagtggctgg agtggagtct tggatacatc 360
acacttgagt caaatcctgg atactgccaa aggaacctga aaatccagga gacaacgcta 420
gctattcctg tgaacctcta gaggatttgc gcctgctctt caaacaacaa ccaggaggaa 480
agtaactaaa atcataaatc cccatggccc tcccttatca tatttttctc tttactgttc 540
ttttaccctc tttcactctc actgcacccc ctccatgccg ctgtatgacc agtagctccc 600
cttaccaaga gtttctatgg agaatgcagc gtcccggaaa tattgatgcc ccatcgtata 660
ggagtctttc taagggaacc cccaccttca ctgcccacac ccatatgccc cgcaactgct 720
atcactctgc cactctttgc atgcatgnca atactcatta ttggacagga 770
<210> 1007
<211> 1617
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1007
atgggcctgc tcctgctggt tctcattctc acgccttcac tagcagccta ccgccatcct 60
gatttcccgt tattggaaaa agctcagcaa ctgctccaaa gtacaggatc cccttactcc 120
accaattgct ggttatgtac tagctcttcc actgaaacac cagggacagc ttatccagcc 180
tcgcccagag aatggacaag catagaggcg gaattacata tttcctatcg atgggaccct 240
aatctgaaag gactgatgag gcctgcaaat agtcttcttt caacagtaaa gcaagatttc 300
cctgatatcc gccagaaacc tcccattttc ggacccatct ttactaatat caacctaatg 360
ggaatagccc ctatttgtgt tatggccaaa aggaaaaatg gaacaaatgt aggcactctt 420
ccaagtacag tctgtaatgt tactttcact gtagattcta accaacagac ttaccaaaca 480
tacacccaca accaattccg ccatcaacca agattcccca aacctccaaa tattactttt 540
cctcagggaa ctttgctaga taaatccagc cggttttgcc agggacgccc aagctcatgc 600
agtactcgaa acttctggtt ccggcctgct gattataacc aatgtctgca aatttccaac 660
ctcagctcta cagcggaatg ggttctattg gaccaaactc gaaattctct tttttgggaa 720
aataaaacca agggagctaa ccagagccaa acaccctgcg tccaagtctt agcaggcatg 780
actatagcca ccagctacct gggcatatca gcagtctcag aattttttgg aacctccctc 840
acccccttat ttcatttcca tatctctaca tgccttaaaa ctcaaggagc cttttatatt 900
tgtggccagt cgattcacca atgcctcccc agtaactgga ctggaacttg taccataggc 960
tatgtaaccc cagacatctt catagcccct ggcaatctct ctcttccaat accaatctat 1020
gggaattccc cgttgcccag ggtgaggagg gcaatccatt tcattcccct tctcgcggga 1080
ctcggcattc tagctggtac gggaaccgga attgctggaa tcacaaaagc ttccctcacc 1140
tatagccagc tctcaaagga aatagccaac aacattgaca ccatggctaa agccttaacg 1200
accatgcaag aacaaatcga ctctttagca gccgtagtcc ttcaaaatcg tcgaggacta 1260
gacatgttaa cggcagcaca gggaggaatt tgtttggcct tagatgaaaa atgttgcttt 1320
tgggtaaatc aatcaggaaa agtacaagac aacatcagac aactcctaaa tcaagcctcc 1380
agtttacggg aacgagccac tcagggttgg ttaaattggg aaggaacttg gaaatggttc 1440
tcttgggttc ttccccttac aggcccactt gttagtctcc tacttttgct cctttttggt 1500
ccatgtctcc taaatctaat aacccaattt gtctcctctc gccttcaggc cataaagctc 1560
cagacgaatc tcagtgcagg acgccatcct cgcaatattc aagagtcacc cttctaa 1617
<210> 1008
<211> 1617
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1008
tgtcactgca ctccagcctg ggtgacagag tgaaaccctg tctcaaaaaa taaaaataaa 60
agtaaataca aaattcctcc tatagttagc ctggaatgag caaagacagc ttgtgaggtt 120
agaaggaaga tggagtcagt tatgttagat ttccctcact cataattttt gcaaaagtag 180
ttagtctttc ttgattaagt cctcctggtt gctgtaagct tttgcttagg ttctagaatt 240
ctaaaaaagt tgattctggc agtttttgcc agtttattta ttgctttttt ggagggactt 300
ttgatgttcc ttattcttcc ctgttcatgg atgtcacccc tacatgcttt tcttacaatg 360
tgacttttgc agtcctctca ccaagaggtg gggcctatgt tccattctat gagactgggt 420
gggacttacg actgctccaa ccaaacaagg acaacagagg ccatggtttg taactttcta 480
agctaggtta tgatacagct tctagctgac tcactttttt caagagctgg ggttagacaa 540
ttgctctggg gaagtcagct accacactgt gagaagccca gattcaccca tatggagaaa 600
aactaaggcc tcaagctgac agccagcctt gacctccaga cacaagaata ggctggtctt 660
cagatgcttc cagcgtccag ccttcaagct ctctagtaga gaccccagac ttcagagaaa 720
agctgtccct gctgtgccct gtctgaattc ctgacccaca gaatcttttg tctcttccag 780
aattgaagct gtaaagctac aaatgattct tcaaatggag ccccagaggc agtccatgac 840
taaaatctac tgcggaccct tagaccggcc tgccagccca tgctccaatg ttgatgacat 900
ccaaggtctg tgtttgttcc ggttcgaact gagctttcgc tcgccatcca ccactgctga 960
ttgctgtcgt cgcagatgcc gccgctgact tccacccctc cggatccggc aggatgtcca 1020
ctgcacttct gatccagtga ggcagcgccc actgctgctc ccaatcaggc tagaggctca 1080
ccattgttcc tgcgtcagct aagtgcctgg ggttcatcct aatcaaactg aagagagcta 1140
taacactcat tgcatggccc aagattccat tccttggaat ccgtgaggcc aagaacccca 1200
ggtcagagaa caagaggctt gctgccatct tggaagtggc ctgccaccat cttgggagct 1260
ttaagaacaa ggacccccca gtaacaccat gattcaatta cctcccactg ggtccctccc 1320
atgacacatg ggagttatgg gaactacagt tcaagatgag atttgggtgg aaacacagcc 1380
agaccatata aggcctgtgg ccacagcatg tctgactgtt ggaagaacac aaggaggcag 1440
agggacgaac agagagaagg aaaggtgtaa aggcagacct tgttaggcct tgtaaagcat 1500
tttaatgatt ggggttttta gtctgagtac aaggagttct gagtgctgag tgatgagtgc 1560
tgaagggttt taagcagaag agagatgacg atgtaagctt tttttttttt ttttttt 1617
<210> 1009
<211> 480
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1009
atgatgctgg tgggcttcct gggctgctgc ggggctgtgc aggagtccca gtgcatgctg 60
ggactgttct tcggcttcct cttggtgata ttcgccattg aaatagctgc ggccatctgg 120
ggatattccc acaaggatga ggtgattaag gaagtccagg agttttacaa ggacacctac 180
aacaagctga aaaccaagga tgagccccag cgggaaacgc tgaaagccat ccactatgcg 240
ttgaactgct gtggtttggc tgggggcgtg gaacagttta tctcagacat ctgccccaag 300
aaggacgtac tcgaaacctt caccgtgaag tcctgtcctg atgccatcaa agaggtcttc 360
gacaataaat tccacatcat cggcgcagtg ggcatcggca ttgccgtggt catgatattt 420
ggcatgatct tcagtatgat cttgtgctgt gctatccgca ggaaccgcga gatggtctag 480
<210> 1010
<211> 617
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1010
ccgggattgc tgtccttgcc attggactat ggctccgatt cgactctcag accaagagca 60
tcttcgagca agaaactaat aataataatt ccagcttcta cacaggagtc tatattctga 120
tcggagccgg cgccctcatg atgctggtgg gcttcctggg ctgctgcggg gctgtgcagg 180
agtcccagtg catgctggga ctgttcttcg gcttcctctt ggtgatattc gccattgaaa 240
tagctgcggc catctgggga tattcccaca aggatgaggt gattaaggaa gtccaggagt 300
tttacaagga cacctacaac aagctgaaaa ccaaggatga gccccagcgg gaaacgctga 360
aagccatcca ctatgcgttg aactgctgtg gtttggctgg gggcgtggaa cagtttatct 420
cagacatctg ccccaagaag gacgtactcg aaaccttcac cgtgaagtcc tgtcctgatg 480
ccatcaaaga ggtcttcgac aataaattcc acatcatcgg cgcagtgggc atcggcattg 540
ccgtggtcat gatatttggc atgatcttca gtatgatctt gtgctgtgct atccgcagga 600
accgcgagat ggtctag 617
<210> 1011
<211> 1125
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1011
atggtcacgt gtttccatgt tccctactcg gctctcacca tgttcatcag caccgagcag 60
actgagcggg attctgccac cgcctatcgg atgactgtgg aagtgctggg cacagtgctg 120
ggcacggcga tccagggaca aatcgtgggc caagcagaca cgccttgttt ccaggacctc 180
aatagctcta cagtagcttc acaaagtgcc aaccatacac atggcaccac ctcacacagg 240
gaaacgcaaa aggcatacct gctggcagcg ggggtcattg tctgtatcta tataatctgt 300
gctgtcatcc tgatcctggg cgtgcgggag cagagagaac cctatgaagc ccagcagtct 360
gagccaatcg cctacttccg gggcctacgg ctggtcatga gccacggccc atacatcaaa 420
cttattactg gcttcctctt cacctccttg gctttcatgc tggtggaggg gaactttgtc 480
ttgttttgca cctacacctt gggcttccgc aatgaattcc agaatctact cctggccatc 540
atgctctcgg ccactttaac cattcccatc tggcagtggt tcttgacccg gtttggcaag 600
aagacagctg tatatgttgg gatctcatca gcagtgccat ttctcatctt ggtggccctc 660
atggagagta acctcatcat tacatatgcg gtagctgtgg cagctggcat cagtgtggca 720
gctgccttct tactaccctg gtccatgctg cctgatgtca ttgacgactt ccatctgaag 780
cagccccact tccatggaac cgagcccatc ttcttctcct tctatgtctt cttcaccaag 840
tttgcctctg gagtgtcact gggcatttct accctcagtc tggactttgc agggtaccag 900
acccgtggct gctcgcagcc ggaacgtgtc aagtttacac tgaacatgct cgtgaccatg 960
gctcccatag ttctcatcct gctgggcctg ctgctcttca aaatgtaccc cattgatgag 1020
gagaggcggc ggcagaataa gaaggccctg caggcactga gggacgaggc cagcagctct 1080
ggctgctcag aaacagactc cacagagctg gctagcatcc tctag 1125
<210> 1012
<211> 1932
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1012
agagtgcgtt cctcgtctgc cagccggctt ggctagcgcg cggcggccgt ggctaaggct 60
gctacgaagc gagcttggga ggagcagcgg cctgcggggc agaggagcat cccgtctacc 120
aggtcccaag cggcgtggcc cgcgggtcat ggccaaagga gaaggcgccg agagcggctc 180
cgcggcgggg ctgctaccca ccagcatcct ccaaagcact gaacgcccgg cccaggtgaa 240
gaaagaaccg aaaaagaaga aacaacagtt gtctgtttgc aacaagcttt gctatgcact 300
tgggggagcc ccctaccagg tgacgggctg tgccctgggt ttcttccttc agatctacct 360
attggatgtg gctcaggtgg gccctttctc tgcctccatc atcctgtttg tgggccgagc 420
ctgggatgcc atcacagacc ccctggtggg cctctgcatc agcaaatccc cctggacctg 480
cctgggtcgc cttatgccct ggatcatctt ctccacgccc ctggccgtca ttgcctactt 540
cctcatctgg ttcgtgcccg acttcccaca cggccagacc tattggtacc tgcttttcta 600
ttgcctcttt gaaacaatgg tcacgtgttt ccatgttccc tactcggctc tcaccatgtt 660
catcagcacc gagcagactg agcgggattc tgccaccgcc tatcggatga ctgtggaagt 720
gctgggcaca gtgctgggca cggcgatcca gggacaaatc gtgggccaag cagacacgcc 780
ttgtttccag gacctcaata gctctacagt agcttcacaa agtgccaacc atacacatgg 840
caccacctca cacagggaaa cgcaaaaggc atacctgctg gcagcggggg tcattgtctg 900
tatctatata atctgtgctg tcatcctgat cctgggcgtg cgggagcaga gagaacccta 960
tgaagcccag cagtctgagc caatcgccta cttccggggc ctacggctgg tcatgagcca 1020
cggcccatac atcaaactta ttactggctt cctcttcacc tccttggctt tcatgctggt 1080
ggaggggaac tttgtcttgt tttgcaccta caccttgggc ttccgcaatg aattccagaa 1140
tctactcctg gccatcatgg tccatgctgc ctgatgtcat tgacgacttc catctgaagc 1200
agccccactt ccatggaacc gagcccatct tcttctcctt ctatgtcttc ttcaccaagt 1260
ttgcctctgg agtgtcactg ggcatttcta ccctcagtct ggactttgca gggtaccaga 1320
cccgtggctg ctcgcagccg gaacgtgtca agtttacact gaacatgctc gtgaccatgg 1380
ctcccatagt tctcatcctg ctgggcctgc tgctcttcaa aatgtacccc attgatgagg 1440
agaggcggcg gcagaataag aaggccctgc aggcactgag ggacgaggcc agcagctctg 1500
gctgctcaga aacagactcc acagagctgg ctagcatcct ctagggcccg ccacgttgcc 1560
cgaagccacc atgcagaagg ccacagaagg gatcaggacc tgtctgccgg cttgctgagc 1620
agctggactg caggtgctag gaagggaact gaagactcaa ggaggtggcc caggacactt 1680
gctgtgctca ctgtggggcc ggctgctctg tggcctcctg cctcccctct gcctgcctgt 1740
ggggccaagc cctggggctg ccactgtgaa tatgccaagg actgatcggg cctagcccgg 1800
aacactaatg tagaaacctt tttttttaca gagcctaatt aataacttaa tgactgtgta 1860
catagcaatg tgtgtgtatg tatatgtctg tgagctatta atgttattaa ttttcataaa 1920
agctggaaag ca 1932
<210> 1013
<211> 1587
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1013
atggccaaag gagaaggcgc cgagagcggc tccgcggcgg ggctgctacc caccagcatc 60
ctccaaagca ctgaacgccc ggcccagaaa gaaccgaaaa agaagaaaca acagttgtct 120
gtttgcaaca agctttgcta tgcacttggg ggagccccct accaggtgac gggctgtgcc 180
ctgggtttct tccttcagat ctacctattg gatgtggctc aggtgggccc tttctctgcc 240
tccatcatcc tgtttgtggg ccgagcctgg gatgccatca cagaccccct ggtgggcctc 300
tgcatcagca aatccccctg gacctgcctg ggtcgcctta tgccctggat catcttctcc 360
acgcccctgg ccgtcattgc ctacttcctc atctggttcg tgcccgactt cccacacggc 420
cagacctatt ggtacctgct tttctattgc ctctttgaaa caatggtcac gtgtttccat 480
gttccctact cggctctcac catgttcatc agcaccgagc agactgagcg ggattctgcc 540
accgcctatc ggatgactgt ggaagtgctg ggcacagtgc tgggcacggc gatccaggga 600
caaatcgtgg gccaagcaga cacgccttgt ttccaggacc tcaatagctc tacagtagct 660
tcacaaagtg ccaaccatac acatggcacc acctcacaca gggaaacgca aaaggcatac 720
ctgctggcag cgggggtcat tgtctgtatc tatataatct gtgctgtcat cctgatcctg 780
ggcgtgcggg agcagagaga accctatgaa gcccagcagt ctgagccaat cgcctacttc 840
cggggcctac ggctggtcat gagccacggc ccatacatca aacttattac tggcttcctc 900
ttcacctcct tggctttcat gctggtggag gggaactttg tcttgttttg cacctacacc 960
ttgggcttcc gcaatgaatt ccagaatcta ctcctggcca tcatgctctc ggccacttta 1020
accattccca tctggcagtg gttcttgacc cggtttggca agaagacagc tgtatatgtt 1080
gggatctcat cagcagtgcc atttctcatc ttggtggccc tcatggagag taacctcatc 1140
attacatatg cggtagctgt ggcagctggc atcagtgtgg cagctgcctt cttactaccc 1200
tggtccatgc tgcctgatgt cattgacgac ttccatctga agcagcccca cttccatgga 1260
accgagccca tcttcttctc cttctatgtc ttcttcacca agtttgcctc tggagtgtca 1320
ctgggcattt ctaccctcag tctggacttt gcagggtacc agacccgtgg ctgctcgcag 1380
ccggaacgtg tcaagtttac actgaacatg ctcgtgacca tggctcccat agttctcatc 1440
ctgctgggcc tgctgctctt caaaatgtac cccattgatg aggagaggcg gcggcagaat 1500
aagaaggccc tgcaggcact gagggacgag gccagcagct ctggctgctc agaaacagac 1560
tccacagagc tggctagcat cctctag 1587
<210> 1014
<211> 1593
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1014
atggccaaag gagaaggcgc cgagagcggc tccgcggcgg ggctgctacc caccagcatc 60
ctccaaagca ctgaacgccc ggcccaggtg aagaaagaac cgaaaaagaa gaaacaacag 120
ttgtctgttt gcaacaagct ttgctatgca cttgggggag ccccctacca ggtgacgggc 180
tgtgccctgg gtttcttcct tcagatctac ctattggatg tggctcaggt gggccctttc 240
tctgcctcca tcatcctgtt tgtgggccga gcctgggatg ccatcacaga ccccctggtg 300
ggcctctgca tcagcaaatc cccctggacc tgcctgggtc gccttatgcc ctggatcatc 360
ttctccacgc ccctggccgt cattgcctac ttcctcatct ggttcgtgcc cgacttccca 420
cacggccaga cctattggta cctgcttttc tattgcctct ttgaaacaat ggtcacgtgt 480
ttccatgttc cctactcggc tctcaccatg ttcatcagca ccgagcagac tgagcgggat 540
tctgccaccg cctatcggat gactgtggaa gtgctgggca cagtgctggg cacggcgatc 600
cagggacaaa tcgtgggcca agcagacacg ccttgtttcc aggacctcaa tagctctaca 660
gtagcttcac aaagtgccaa ccatacacat ggcaccacct cacacaggga aacgcaaaag 720
gcatacctgc tggcagcggg ggtcattgtc tgtatctata taatctgtgc tgtcatcctg 780
atcctgggcg tgcgggagca gagagaaccc tatgaagccc agcagtctga gccaatcgcc 840
tacttccggg gcctacggct ggtcatgagc cacggcccat acatcaaact tattactggc 900
ttcctcttca cctccttggc tttcatgctg gtggagggga actttgtctt gttttgcacc 960
tacaccttgg gcttccgcaa tgaattccag aatctactcc tggccatcat gctctcggcc 1020
actttaacca ttcccatctg gcagtggttc ttgacccggt ttggcaagaa gacagctgta 1080
tatgttggga tctcatcagc agtgccattt ctcatcttgg tggccctcat ggagagtaac 1140
ctcatcatta catatgcggt agctgtggca gctggcatca gtgtggcagc tgccttctta 1200
ctaccctggt ccatgctgcc tgatgtcatt gacgacttcc atctgaagca gccccacttc 1260
catggaaccg agcccatctt cttctccttc tatgtcttct tcaccaagtt tgcctctgga 1320
gtgtcactgg gcatttctac cctcagtctg gactttgcag ggtaccagac ccgtggctgc 1380
tcgcagccgg aacgtgtcaa gtttacactg aacatgctcg tgaccatggc tcccatagtt 1440
ctcatcctgc tgggcctgct gctcttcaaa atgtacccca ttgatgagga gaggcggcgg 1500
cagaataaga aggccctgca ggcactgagg gacgaggcca gcagctctgg ctgctcagaa 1560
acagactcca cagagctggc tagcatcctc tag 1593
<210> 1015
<211> 1248
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1015
atgccctgga tcatcttctc cacgcccctg gccgtcattg cctacttcct catctggttc 60
gtgcccgact tcccacacgg ccagacctat tggtacctgc ttttctattg cctctttgaa 120
acaatggtca cgtgtttcca tgttccctac tcggctctca ccatgttcat cagcaccgag 180
cagactgagc gggattctgc caccgcctat cggatgactg tggaagtgct gggcacagtg 240
ctgggcacgg cgatccaggg acaaatcgtg ggccaagcag acacgccttg tttccaggac 300
ctcaatagct ctacagtagc ttcacaaagt gccaaccata cacatggcac cacctcacac 360
agggaaacgc aaaaggcata cctgctggca gcgggggtca ttgtctgtat ctatataatc 420
tgtgctgtca tcctgatcct gggcgtgcgg gagcagagag aaccctatga agcccagcag 480
tctgagccaa tcgcctactt ccggggccta cggctggtca tgagccacgg cccatacatc 540
aaacttatta ctggcttcct cttcacctcc ttggctttca tgctggtgga ggggaacttt 600
gtcttgtttt gcacctacac cttgggcttc cgcaatgaat tccagaatct actcctggcc 660
atcatgctct cggccacttt aaccattccc atctggcagt ggttcttgac ccggtttggc 720
aagaagacag ctgtatatgt tgggatctca tcagcagtgc catttctcat cttggtggcc 780
ctcatggaga gtaacctcat cattacatat gcggtagctg tggcagctgg catcagtgtg 840
gcagctgcct tcttactacc ctggtccatg ctgcctgatg tcattgacga cttccatctg 900
aagcagcccc acttccatgg aaccgagccc atcttcttct ccttctatgt cttcttcacc 960
aagtttgcct ctggagtgtc actgggcatt tctaccctca gtctggactt tgcagggtac 1020
cagacccgtg gctgctcgca gccggaacgt gtcaagttta cactgaacat gctcgtgacc 1080
atggctccca tagttctcat cctgctgggc ctgctgctct tcaaaatgta ccccattgat 1140
gaggagaggc ggcggcagaa taagaaggcc ctgcaggcac tgagggacga ggccagcagc 1200
tctggctgct cagaaacaga ctccacagag ctggctagca tcctctag 1248
<210> 1016
<211> 1632
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1016
atggccaaag gagaaggcgc cgagagcggc tccgcggcgg ggctgctacc caccagcatc 60
ctccaaagca ctgaacgccc ggcccaggtg aagaaagaac cgaaaaagaa gaaacaacag 120
ttgtctgttt gcaacaagct ttgctatgca cttgggggag ccccctacca ggtgacgggc 180
tgtgccctgg gtttcttcct tcagatctac ctattggatg tggctcagaa ggatgaggaa 240
gttgtctttt gcttctcctc attccaggtg ggccctttct ctgcctccat catcctgttt 300
gtgggccgag cctgggatgc catcacagac cccctggtgg gcctctgcat cagcaaatcc 360
ccctggacct gcctgggtcg ccttatgccc tggatcatct tctccacgcc cctggccgtc 420
attgcctact tcctcatctg gttcgtgccc gacttcccac acggccagac ctattggtac 480
ctgcttttct attgcctctt tgaaacaatg gtcacgtgtt tccatgttcc ctactcggct 540
ctcaccatgt tcatcagcac cgagcagact gagcgggatt ctgccaccgc ctatcggatg 600
actgtggaag tgctgggcac agtgctgggc acggcgatcc agggacaaat cgtgggccaa 660
gcagacacgc cttgtttcca ggacctcaat agctctacag tagcttcaca aagtgccaac 720
catacacatg gcaccacctc acacagggaa acgcaaaagg catacctgct ggcagcgggg 780
gtcattgtct gtatctatat aatctgtgct gtcatcctga tcctgggcgt gcgggagcag 840
agagaaccct atgaagccca gcagtctgag ccaatcgcct acttccgggg cctacggctg 900
gtcatgagcc acggcccata catcaaactt attactggct tcctcttcac ctccttggct 960
ttcatgctgg tggaggggaa ctttgtcttg ttttgcacct acaccttggg cttccgcaat 1020
gaattccaga atctactcct ggccatcatg ctctcggcca ctttaaccat tcccatctgg 1080
cagtggttct tgacccggtt tggcaagaag acagctgtat atgttgggat ctcatcagca 1140
gtgccatttc tcatcttggt ggccctcatg gagagtaacc tcatcattac atatgcggta 1200
gctgtggcag ctggcatcag tgtggcagct gccttcttac taccctggtc catgctgcct 1260
gatgtcattg acgacttcca tctgaagcag ccccacttcc atggaaccga gcccatcttc 1320
ttctccttct atgtcttctt caccaagttt gcctctggag tgtcactggg catttctacc 1380
ctcagtctgg actttgcagg gtaccagacc cgtggctgct cgcagccgga acgtgtcaag 1440
tttacactga acatgctcgt gaccatggct cccatagttc tcatcctgct gggcctgctg 1500
ctcttcaaaa tgtaccccat tgatgaggag aggcggcggc agaataagaa ggccctgcag 1560
gcactgaggg acgaggccag cagctctggc tgctcagaaa cagactccac agagctggct 1620
agcatcctct ag 1632
<210> 1017
<211> 1509
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1017
atggccaaag gagaaggcgc cgagagcggc tccgcggcgg ggctgctacc caccagcatc 60
ctccaaagca ctgaacgccc ggcccaggtg aagaaagaac cgaaaaagaa gaaacaacag 120
ttgtctgttt gcaacaagct ttgctatgca cttgggggag ccccctacca ggtgacgggc 180
tgtgccctgg gtttcttcct tcagatctac ctattggatg tggctcaggt gggccctttc 240
tctgcctcca tcatcctgtt tgtgggccga gcctgggatg ccatcacaga ccccctggtg 300
ggcctctgca tcagcaaatc cccctggacc tgcctgggtc gccttatgcc ctggatcatc 360
ttctccacgc ccctggccgt cattgcctac ttcctcatct ggttcgtgcc cgacttccca 420
cacggccaga cctattggta cctgcttttc tattgcctct ttgaaacaat ggtcacgtgt 480
ttccatgttc cctactcggc tctcaccatg ttcatcagca ccgagcagac tgagcgggat 540
tctgccaccg cctatcggat gactgtggaa gtgctgggca cagtgctggg cacggcgatc 600
cagggacaaa tcgtgggcca agcagacacg ccttgtttcc aggacctcaa tagctctaca 660
gtagcttcac aaagtgccaa ccatacacat ggcaccacct cacacaggga aacgcaaaag 720
gcatacctgc tggcagcggg ggtcattgtc tgtatctata taatctgtgc tgtcatcctg 780
atcctgggcg tgcgggagca gagagaaccc tatgaagccc agcagtctga gccaatcgcc 840
tacttccggg gcctacggct ggtcatgagc cacggcccat acatcaaact tattactggc 900
ttcctcttca cctccttggc tttcatgctg gtggagggga actttgtctt gttttgcacc 960
tacaccttgg gcttccgcaa tgaattccag aatctactcc tggccatcat gtcagcagtg 1020
ccatttctca tcttggtggc cctcatggag agtaacctca tcattacata tgcggtagct 1080
gtggcagctg gcatcagtgt ggcagctgcc ttcttactac cctggtccat gctgcctgat 1140
gtcattgacg acttccatct gaagcagccc cacttccatg gaaccgagcc catcttcttc 1200
tccttctatg tcttcttcac caagtttgcc tctggagtgt cactgggcat ttctaccctc 1260
agtctggact ttgcagggta ccagacccgt ggctgctcgc agccggaacg tgtcaagttt 1320
acactgaaca tgctcgtgac catggctccc atagttctca tcctgctggg cctgctgctc 1380
ttcaaaatgt accccattga tgaggagagg cggcggcaga ataagaaggc cctgcaggca 1440
ctgagggacg aggccagcag ctctggctgc tcagaaacag actccacaga gctggctagc 1500
atcctctag 1509
<210> 1018
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1018
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa ggcgggac 348
<210> 1019
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1019
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa ggcgggactg a 351
<210> 1020
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1020
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg caaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggaacca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa tctacttttt tact 354
<210> 1021
<211> 352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1021
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg caaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa gtaagtatcg ct 352
<210> 1022
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1022
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa tctacttttt tacttga 357
<210> 1023
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1023
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa gtaagtatcg ctga 354
<210> 1024
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1024
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa ggcgggactg a 351
<210> 1025
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1025
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa gaagaggctg a 351
<210> 1026
<211> 965
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1026
agtaagttcc agcgcagcta gaccgcgggg tagtcggcgc gaggcggagc ttggcagttc 60
cgtccacttc agccgcagcg tccctcaccg ggtgtctcgc cgcagcctcc ggagaggaac 120
agaccctcac tctctctgtc agaaaaatgt ggtggacatc atacgtgtga acgtggacaa 180
ggtcctggag agggaccaga agctgtcaga gctggatgac cgagctgatg ccttgcaggc 240
aggagcatca caatttgaga gcagtgctgc caagctaaag aggaagtatt ggtggaaaaa 300
ctgcaagatg atgatcatgc tgggagccat ctgtgccatc atcgtggtag ttattgtaag 360
gcgggactga agagctggaa gaaagcagtc agtaccctcc caacggcccc cctcgaaggt 420
ctccactctc ctctgggctc ctccttgcct aatgcagggg gtcaccgctg gagaagaacc 480
accactgtcc tcgatgtgtc ccaagcctgg agcgaatccg tcctcttggc tctcccagcc 540
ctatcacagg aatcattcct gggtttctgt ccctctgagg ctcaccaggt gtagttggcc 600
ttgttctttg ggggtattag cccttctact ttctttctca cccaccctgt accctcttct 660
gtgtgtctct gctatccccc tttcctccca ccacccatgt gcatgagcaa atgtgcaaca 720
aaaccctggg actttgcagt caaatgaagc tgagcttccc acatcccgtt cttcggtttg 780
ccatgagacg atgtggggtt tccactgtgt gtctgtcatc acctctttgt ctttttttcc 840
taaccctgat ctcatacttg tatagagtaa taacaacagt tgtacttcca ccaaaggcat 900
gtggcatatt taccaatgtc atgtattctg aacaaaggca aaaaatacaa attcctacca 960
ttaaa 965
<210> 1027
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1027
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa tctacttttt tacttga 357
<210> 1028
<211> 200
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1028
agcggagaac agccttggga gtcatctttg ccagcagtct cttccttctt gcactgatgt 60
tcctggggct tcagagacgg caagcaccta caggacttgg gctgcttcag gctgaacgct 120
gggagaccac ttcctgtgct gacacacaga gctcccatct ccatgaagac cgcacagcgc 180
gtgtaagcca gcccagctga 200
<210> 1029
<211> 200
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1029
agcggagaac agccttggga gtcatctttg ccagcagtct cttccttctt gcactgatgt 60
tcctggggct tcagagacgg caagcaccta caggacttgg gctgcttcag gctgaacgct 120
gggagaccac ttcctgtgct gacacacaga gctcccatct ccatgaagac cgcacagcgc 180
gtgtaagcca gcccagctga 200
<210> 1030
<211> 286
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1030
gtctgctcca gctcagccac ctgctgaagg gacagaaggg actgccccag gtgggggtcc 60
ccctggccct cctcctaaca tgaccagtaa cagacgacta cagcaaaccc aggcacaagt 120
ggaggaggtg gtggacatca tacgtgtgaa cgtggacaag gtcctggaga gggaccagaa 180
gctgtcagag ctggatgacc gagctgatgc cttgcaggca ggagcatcac aatttgagag 240
cagtgctgcc aagctaaaga ggaagtattg gtggaaaaac tgcaag 286
<210> 1031
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1031
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg caaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa tctacttttt tact 354
<210> 1032
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1032
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg caaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa gtaagtatcg ctga 354
<210> 1033
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1033
atgtctgctc cagctctgcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaaaat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa tctacttttt tacttga 357
<210> 1034
<211> 501
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (436)..(436)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1034
gcacgaggcc gcggggtggt cggcgcgagg cggagcttgg cagttccgtc cacttcagcc 60
gcagcgtccc tcgccgggtg tctcgccgca gcctccggag aggaacagac cctcactctc 120
tctgtcagaa aaatgtctgc tccagctcag ccacctgctg aagggacaga agggactgcc 180
ccaggtgggg gtccccctgg ccctcctcct aacatgacca gtaacagacg actacagcaa 240
acccaggcac aagtggagga ggtggtggac atcatacgtg tgaacgtgga caaggtcctg 300
gagagggacc agaagctgtc agagctggat gaccgagctg atgccttgca ggcaggagca 360
tcacaatttg agagcagtgc tgccaagcta aagaggaagt attggtggaa aaactgcaag 420
atgatgatca tgctgngagc catctgtgcc atcatcgtgg tagttattgt aagtaagtat 480
cgctgaagtt gctggtgggt g 501
<210> 1035
<211> 706
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (568)..(568)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (585)..(585)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (645)..(645)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (681)..(681)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1035
cacgaggtcc gtccacttca gccgcagcgt ccctcgccgg gtgtctcgcc gcagcctccg 60
gagaggaaca gaccctcact ctctctgtca gaaaaatgtc tgctccagct cagccacctg 120
ctgaagggac agaagggact gccccaggtg ggggtccccc tggccctcct cctaacatga 180
ccagtaacag acgactacag caaacccagg cacaagtgga ggaggtggtg gacatcatac 240
gtgtgaacgt ggacaaggtc ctggagaggg accagaagct gtcagagctg gatgaccgag 300
ctgatgcctt gcaggcagga gcatcacaat ttgagagcag tgctgcaaag ctaaagagga 360
agtattggtg gaaaaactgc aagatgatga tcatgctggg agccatctgt gccatcatcg 420
tggtagttat tgtaagtaag tatcgctgaa gttgctggtg gggtgaagag gtgggaaggt 480
cctggagtct tctccctgcc tgcctgcctg cctggggagt ggggctgctc tgactgaggt 540
atggagaccg ctgctatggg atcgtcancc tggtccggga cgggnggaag ggcagagaca 600
agggatttct ttgatggaca agccttcccc ctgcaaagca ttgcnaggag atggcgcctc 660
ctgttctgag gaagtggggc ntatgctgtg tgtcactggg cttggg 706
<210> 1036
<211> 498
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1036
gcacgaggct gattcctgtg tccagtctac ttttttactt gagaatgtac caccccttcc 60
ctgttgtcca ttgccatcca cattcatgtc ctctgccctc tgtttgctct ctcaacacac 120
ttccccaccc accgtcctcc attccagccc aggcttctcc atcacccatt cctccttttt 180
cgttgcgttc atttgcactc tgtccctcaa cactagaaat gctgctcgtg gcacaatcta 240
agtcattacc cgaagagcaa cagctggcgc ctcctccctg cctgcttttt ctgtactctc 300
aagttccccc aaagccccaa agagttggag gccaagggaa ggggcaggga ggggagtggc 360
tgaggcgaag tacccatgaa gctgcccaga cttgggagga gaagagtatc ggtgcccatg 420
gtgacttcta gaaaacctgg ccactggtag gagctaggga ggggctggga agatggcagc 480
tcactcagta ctgcctgg 498
<210> 1037
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1037
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa ggcgggacga c 351
<210> 1038
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1038
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa ggcgggactg a 351
<210> 1039
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1039
atgtctgctc cagctcagcc acctgctgaa gggacagaag ggactgcccc aggtgggggt 60
ccccctggcc ctcctcctaa catgaccagt aacagacgac tacagcaaac ccaggcacaa 120
gtggaggagg tggtggacat catacgtgtg aacgtggaca aggtcctgga gagggaccag 180
aagctgtcag agctggatga ccgagctgat gccttgcagg caggagcatc acaatttgag 240
agcagtgctg ccaagctaaa gaggaagtat tggtggaaaa actgcaagat gatgatcatg 300
ctgggagcca tctgtgccat catcgtggta gttattgtaa ggcgggactg a 351
<210> 1040
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1040
atgtctgcta ccgctgccac ggccccccct gctgccccgg ctggggaggg tggtccccct 60
gcaccccctc caaacctcac cagtaacagg agactgcagc agacccaggc ccaggtggat 120
gaggtggtgg acatcatgag ggtgaacgtg gacaaggtcc tggagcgaga ccagaagctg 180
tcggagctgg acgaccgtgc agatgcactc caggcggggg cctcccagtt tgaaacaagc 240
gcagccaagc tcaagcgcaa atactggtgg aaaaacctca agatgatgat catcttggga 300
gtgatttgcg ccatcatcct catcatcatc atagtttact tcagctctta a 351
<210> 1041
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1041
atgtctgcta ccgctgccac ggccccccct gctgccccgg ctggggaggg tggtccccct 60
gcaccccctc caaacctcac cagtaacagg agactgcagc agacccaggc ccaggtggat 120
gaggtggtgg acatcatgag ggtgaacgtg gacaaggtcc tggagcgaga ccagaagctg 180
tcggagctgg acgaccgtgc agatgcactc caggcggggg cctcccagtt tgaaacaagc 240
gcagccaagc tcaagcgcaa atactggtgg aaaaacctca agatgatgat catcttggga 300
gtgatttgcg ccatcatcct catcatcatc atagtttact tcagcactta a 351
<210> 1042
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1042
atggacaggt ctgctaccgc tgccacggcc ccccctgctg ccccggctgg ggagggtggt 60
ccccctgcac cccctccaaa cctcaccagt aacaggagac tgcagcagac ccaggcccag 120
gtggatgagg tggtggacat catgagggtg aacgtggaca aggtcctgga gcgagaccag 180
aagctgtcgg agctggacga ccgtgcagat gcactccagg cgggggcctc ccagtttgaa 240
acaagcgcag ccaagctcaa gcgcaaatac tggtggaaaa acctcaagat gatgatcatc 300
ttgggagtga tttgcgccat catcctcatc atcatcatag tttacttcag cacttaa 357
<210> 1043
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1043
atgtctgcta ccgctgccac ggccccccct gctgccccgg ctggggaggg tggtccccct 60
gcaccccctc caaacctcac cagtaacagg agactgcagc agacccaggc ccaggtggat 120
gaggtggtgg acatcatgag ggtgaacgtg gacaaggtcc tggagcgaga ccagaagctg 180
tcggagctgg acgaccgtgc agatgcactc caggcggggg cctcccagtt tgaaacaagc 240
gcagccaagc tcaagcgcaa atactggtgg aaaaacctca agatgatgat catcttggga 300
gtgatttgcg ccatcatcct catcatcatc atagtttact tcagcactta a 351
<210> 1044
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1044
atgtctgcta ccgctgccac ggccccccct gctgccccgg ctggggaggg tggtccccct 60
gcaccccctc caaacctcac cagtaacagg agactgcagc agacccaggc ccaggtggat 120
gaggtggtgg acatcatgag ggtgaacgtg gacaaggtcc tggagcgaga ccagaagctg 180
tcggagctgg acgaccgtgc agatgcactc caggcggggg cctcccagtt tgaaacaagc 240
gcagccaagc tcaagcgcaa atactggtgg aaaaacctca agatgatgat catcttggga 300
gtgatttgcg ccatcatcct catcatcatc atagtttact tcagcactta a 351
<210> 1045
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1045
atgtctgcta ccgctgccac ggccccccct gctgccccgg ctggggaggg tggtccccct 60
gcaccccctc caaacctcac cagtaacagg agactgcagc agacccaggc ccaggtggat 120
gaggtggtgg acatcatgag ggtgaacgtg gacaaggtcc tggagcgaga ccagaagctg 180
tcggagctgg acgaccgtgc agatgcactc caggcggggg cctcccagtt tgaaacaagc 240
gcagccaagc tcaagcgcaa atactggtgg aaaaacctca agatgatgat catcttggga 300
gtgatttgcg ccatcatcct catcatcatc atagtttact tcagcactta a 351
<210> 1046
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1046
atgtcggcta ccgctgccac ggccccccct gctgccccgg ctggggaggg tggtccccct 60
gcacctcctc caaatcttac cagtaacagg agactgcagc agacccaggc ccaggtggat 120
gaggtggtgg acatcatgag ggtgaacgtg gacaaggtcc tggagcgaga ccagaagctg 180
tcggagctgg acgaccgtgc agatgcactc caggcggggg cctcccagtt tgaaacaagc 240
gcagccaagc tcaagcgcaa atactggtgg aaaaacctca agatgatgat catcttggga 300
gtgatttgcg ccatcatcct catcatcatc atagtttact tcagctctta a 351
<210> 1047
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1047
atggcaggaa tagagttgga gcggtgccag cagcaggcga acgaggtgac ggaaattatg 60
cgtaacaact tcggcaaggt cctggagcgt ggtgtgaagc tggccgaact gcagcagcgt 120
tcagaccaac tcctggatat gagctcaacc ttcaacaaga ctacacagaa cctggcccag 180
aagaagtgct gggagaacat ccgttaccgg atctgcgtgg ggctggtggt ggttggtgtc 240
ctgctcatca tcctgattgt gctgctggtc gtctttctcc ctcagagcag tgacagcagt 300
agtgccccac ggacccagga tgcaggcatt gcctcagggc ctgggaactg a 351
<210> 1048
<211> 632
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (21)..(22)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (28)..(30)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (36)..(36)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (586)..(591)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (597)..(601)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (604)..(604)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (606)..(606)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (608)..(608)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 1048
gcggtgcggc ggctgcgttt nnatgagnnn ctccangact ttgtgctgcc tgccgtgagg 60
tggggagggg gtacctccgt gccgacgtcc tactccgtga tgtgaggcac aggcatgctc 120
agtagctgat gcctacccct cctctctcgg caacggtgcc tacaacactg agagaccgct 180
ggcagccgga gcggggccgg aaagccatct ttgcgggagc ggaggcagcg gcggtcggga 240
gccatgtctg ctccagctcc tacccaagga cccaccagta ctggggctgc agggccacct 300
cctgctacca atgtgtcaag taacaaacgg ctgcagcaga cgcaagccca agtggatgaa 360
gtggtagaca tcatgagaat gaacgtggac aaggtgttag aaagagacca gaagctgtca 420
gagcttgaca accgggcaga tgcattgcaa gcaggtgcct cacagtttga aaccagtgca 480
gccaaactga agagaaaata ttggtggaaa aattgcaaga tgatgatcat ccttggtgta 540
gtatgcacag tcattctcat tataattata atttatttct ccactnnnnn ngatgannnn 600
ngangncntg gcacaacttt gttcgtatca ac 632
<210> 1049
<211> 349
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1049
atgtctgcta ccgctgccac ggccccccct gctgccccgg ctggggaggg tggtccccct 60
gcaccccctc caaacctcac cagtaacagg agactgcagc agacccaggc ccaggtggat 120
gaggtggtgg acatcatgag ggtgaacgtg gacaaggtcc tggagcgaga ccagaagctg 180
tcggagctgg acgaccgtgc agatgcactc caggcggggg cctcccagtt tgaaacaagc 240
gcagccaagc tcaagcgcaa atactggtgg aaaaacctca agatgatgat catcttggga 300
gtgatttgcg ccatcatcct catcatcatc atagtttact tcagcactt 349
<210> 1050
<211> 439
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1050
gcacgaggcc agtcggagcc agcgcgagcc gccgccgcca tcactgccgc tgccaagtcc 60
tccacccgct gcccccgcca tgtctgctac cgctgccacg gccccccctg ctgccccggc 120
tggggagggt ggtccccctg caccccctcc aaacctcacc agtaacagga gactgcagca 180
cacccaggcc caggtggatg aggtggtgga catcatgagg gtgaacgtgg acaaggtcct 240
ggagcgagac cagaagctgt cggagctgga cgaccgtgca gatgcactcc aggcgggggc 300
ctcccagttt gaaacaagcg cagccaagct caagcgcaaa tactggtgga aaaacctcaa 360
gatgatgatc atcttgggag tgatttgcgc catcatcctc atcatcatca tagtttactt 420
cagcacttaa atccccgag 439
<210> 1051
<211> 300
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1051
atgtctacag gtccaactgc tgccactggc agtaatcgaa gacttcagca gacacaaaat 60
caagtagatg aggtggtgga cataatgcga gttaacgtgg acaaggttct ggaaagagac 120
cagaagctct ctgagttaga cgaccgtgca gacgcactgc aggcaggcgc ttctcaattt 180
gaaacgagcg cagccaagtt gaagaggaaa tattggtgga agaattgcaa gatgtgggca 240
atcgggatta ctgttctggt tatcttcatc atcatcatca tcgtgtgggt tgtctcttca 300
<210> 1052
<211> 303
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1052
atgtctacag gtccaactgc tgccactggc agtaatcgaa gacttcagca gacacaaaat 60
caagtagatg aggtggtgga cataatgcga gttaacgtgg acaaggttct ggaaagagac 120
cagaagctct ctgagttaga cgaccgtgca gacgcactgc aggcaggcgc ttctcaattt 180
gaaacgagcg cagccaagtt gaagaggaaa tattggtgga agaattgcaa gatgtgggca 240
atcgggatta ctgttctggt tatcttcatc atcatcatca tcgtgtgggt tgtctcttca 300
tga 303
<210> 1053
<211> 301
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1053
atgtctacag gtccaactgc tgccactggc agtaatcgaa gacttcagca gacacaaaat 60
caagtagatg aggtggtgga cataatgcga gttaacgtgg acaaggttct ggaaagagac 120
cagaagctct ctgagttaga cgaccgtgca gacgcactgc aggcaggcgc ttctcaattt 180
gaaacgagcg cagccaagtt gaagaggaaa tattggtgga agaattgcga gatgtgggca 240
atcgggatta ctgttctggt tatcttcatc atcatcatca tcgtgtgggt tgtctcttca 300
t 301
<210> 1054
<211> 301
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1054
atgtctacag gtccaactgc tgccactggc agtaatcgaa gacttcagca gacacaaaat 60
caagtagatg aggtggtgga cataatgcga gttaacgtgg acaaggttct ggaaagagac 120
cagaagctct ctgagttaga cgaccgtgca gacgcactgc aggcaggcgc ttctcaattt 180
gaaacgagcg cagccaagtt gaagaggaaa tattggtgga agaattgcaa gatgtgggca 240
atcgggatta ctgttctggt tatcttcatc atcatcatca tcgtgtgggt tgtctcttca 300
t 301
<210> 1055
<211> 303
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1055
atgtctacag gtccaactgc tgccactggc agtaatcgaa gacttcagca gacacaaaat 60
caagtagatg aggtggtgga cataatgcga gttaacgtgg acaaggttct ggaaagagac 120
cagaagctct ctgagttaga cgaccgtgca gacgcactgc aggcaggcgc ttctcaattt 180
gaaacgagcg cagccaagtt gaagaggaaa tattggtgga agaattgcaa gatgtgggca 240
atcgggatta ctgttctggt tatcttcatc atcatcatca tcgtgtgggt tgtctcttca 300
tga 303
<210> 1056
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1056
atgtctacag gtccaactgc tgccactggc agtaatcgaa gacttcagca gacacaaaat 60
caagtagatg aggtggtgga cataatgcga gttaacgtgg acaaggttct ggaaagagac 120
cagaagctct ctgagttaga cgaccgtgca gacgcactgc aggcaggcgc ttctcaattt 180
gaaacgagcg cagccaagtt gaagaggaaa tattggtgga agaattgcaa gatgtgggca 240
atcgggatta ctgttctggt tatcttcatc atcatcatca tcggtgagtt acccttttct 300
aaactgattg gaaaagtctt ctccatgtgt tcacagacca ttgattttgt gtacaagaac 360
tcagattaa 369
<210> 1057
<211> 300
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1057
atgtctacag gtccaactgc tgccactggc agtaatcgaa gacttcagca gacacaaaat 60
caagtagatg aggtggtgga cataatgcga gttaacgtgg acaaggttct ggaaagagac 120
cagaagctct ctgagttaga cgaccgtgca gacgcactgc aggcaggcgc ttctcaattt 180
gaaacgagcg cagccaagtt gaagaggaaa tattggtgga agaattgcaa gatgtgggca 240
atcgggatta ctgttctggt tatcttcatc atcatcatca tcgtgtgggt tgtctcttca 300
<210> 1058
<211> 1115
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1058
gtacaagaaa gttgggcatg aagagacaac ccacacgatg atgatgatga tgaagataac 60
cagaacagta atcccgattg cccacatctt gcaattcttc caccaatatt tcctcttcaa 120
cttggctgcg ctcgtttcaa attgagaagc tccagcctgc agtgcctctg ctcggtcgtc 180
taactcacag aggttatggt ctctttcaag aacctagtct acagttaact tgtattatga 240
caacctcctt cactacatga attcttaatt cagatcaact catcaatctc catcacaccg 300
ttttcagtag cgtaattatg tcattcatac ttctcatata ctattgcaga tatcaattgg 360
tttcgacatt tcatgttcta ttactgtcta cacgtatatg atttaccggt aatcatatta 420
tagttcgttc tcactgggtc ggcttatgat aatccatcat cagtacctat ttattatcca 480
atcttttttg gttgctcatt acctctttag cctattatta tacctttatt ctatggtcgt 540
cgtgaacatt tgtttattct ttagttcact gtttttcctt aatacatcgt aatctgtctc 600
agatcaactt gtttttacat ttattagtgt cggcctatat ttatatcatc attctattct 660
gtttgtcctg cccccggctg gatgtattga ctctgtatct tgtttgctca tatcatgtgt 720
acctttaggt gtctccctaa gctatatatc tcaccaaact acgcttactt tgcagcttgt 780
ttacctctcc accattgcta attttgtgtg ctcgatcgct tggtacattc gcttacagta 840
attgacttta ctacgtcgac aatcaatttt acggctcact tttttaaaag tttggactag 900
gataaatcaa tttcccctat cttggcttta ttaccactta ctagatctga cagaattatt 960
atttatatat tatatccttt catgtttttc tcaccctctc ttcgccttat cagttggtac 1020
ctgtctatac ctcacatgcg cttcttcgaa tccgatgcgt cccaacacta ttttcgctat 1080
actcctctac ccagtacaca ctaagaatga ctaga 1115
<210> 1059
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1059
atggcaggaa tagagttgga gcggtgccag cagcaggcga acgaggtgac ggaaattatg 60
cgtaacaact tcggcaaggt cctggagcgt ggtgtgaagc tggccgaact gcagcagcgt 120
tcagaccaac tcctggatat gagctcaacc ttcaacaaga ctacacagaa cctggcccag 180
aagaagtgct gggagaacat ccgttaccgg atctgcgtgg ggctggtggt ggttggtgtc 240
ctgctcatca tcctgattgt gctgctggtc gtctttctcc ctcagagcag tgacagcagt 300
agtgccccac ggacccagga tgcaggcatt gcctcagggc ctgggaactg a 351
<210> 1060
<211> 303
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1060
atggaggaag ccagtgaagg tggaggaaat gatcgtgtgc ggaacctgca aagtgaggtg 60
gagggagtta agaatattat gacccagaat gtggagcgga tcctggcccg gggggaaaac 120
ttggaacatc tccgcaacaa gacagaggat ctggaagcca catctgagca cttcaagacg 180
acatcgcaga aggtggctcg aaaattctgg tggaagaacg tgaagatgat tgtccttatc 240
cgcgtgattg tttttatcat catcctcttc attgtgctct ttgccactgg tgccttctct 300
taa 303
<210> 1061
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1061
atggcaggaa tagagttgga gcggtgccag cagcaggcga acgaggtgac ggaaattatg 60
cgtaacaact tcggcaaggt cctggagcgt ggtgtgaagc tggccgaact gcagcagcgt 120
tcagaccaac tcctggatat gagctcaacc ttcaacaaga ctacacagaa cctggcccag 180
aagaagtgct gggagaacat ccgttaccgg atctgcgtgg ggctggtggt ggttggtgtc 240
ctgctcatca tcctgattgt gctgctggtc gtctttctcc ctcagagcag tgacagcagt 300
agtgccccac ggacccagga tgcaggcatt gcctcagggc ctgggaactg a 351
<210> 1062
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1062
atggcaggaa tagagttgga gcggtgccag cagcaggcga acgaggtgac ggaaattatg 60
cgtaacaact tcggcaaggt cctggagcgt ggtgtgaagc tggccgaact gcagcagcgt 120
tcagaccaac tcctggatat gagctcaacc ttcaacaaga ctacacagaa cctggcccag 180
aagaagtgct gggagaacat ccgttaccgg atctgcgtgg ggctggtggt ggttggtgtc 240
ctgctcatca tcctgattgt gctgctggtc gtctttctcc ctcagagcag tgacagcagt 300
agtgccccac ggacccagga tgcaggcatt gcctcagggc ctgggaactg a 351
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1063
atggcgattc tttttgctgt tgttgccagg gggaccacta tccttgccaa acatgcttgg 60
tgtggaggaa acttcctgga ggtgacagag cagattctgg ctaagatacc ttctgaaaat 120
aacaaactaa cgtactcaca tggcaattat ttgtttcatt acatctgcca agacaggatt 180
gtatatcttt gtatcactga tgatgatttt gaacgttccc gagcctttaa ttttctgaat 240
gagataaaga agaggttcca gactacttac ggttcaagag cacagacagc acttccatat 300
gccatgaata gcgagttctc aagtgtctta gctgcacagc tgaagcatca ctctgagaat 360
aagggcctag acaaagtgat ggagactcaa gcccaagtgg atgaactgaa aggaatcatg 420
gtcagaaaca tagtctgtca ccttcaaaac taccagcaga aatcttgctc gagccatgtg 480
tatgaagaac ctcaagctca ctattatcat catcatcgta tcaattgtgt tcatctatat 540
cattgtttca cctctctgtg gtggatttac atggccaagc tgtgtgaaga aataggaaag 600
aagaagttac cattaaccaa ggatatgaga gaacaaggag ttaaaagcaa tccatgtgac 660
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tttaaaatct tgttccatgc ctccaggttt atctttgtct tatctaccag tttattcctg 780
tga 783
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<211> 540
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1064
atggcgattc tttttgctgt tgttgccagg gggaccacta tccttgccaa acatgcttgg 60
tgtggaggaa acttcctgga ggattttgaa cgttcccgag cctttaattt tctgaatgag 120
ataaagaaga ggttccagac tacttacggt tcaagagcac agacagcact tccatatgcc 180
atgaatagcg agttctcaag tgtcttagct gcacagctga agcatcactc tgagaataag 240
ggcctagaca aagtgatgga gactcaagcc caagtggatg aactgaaagg aatcatggtc 300
agaaacatag atctggtagc tcagcgagga gaaagattgg aattattgat tgacaaaaca 360
gaaaatcttg tggattcttc tgtcaccttc aaaactacca gcagaaatct tgctcgagcc 420
atgtgtatga agaacctcaa gctcactatt atcatcatca tcgtatcaat tgtgttcatc 480
tatatcattg tttcacctct ctgtggtgga tttacatggc caagctgtgt gaagaaatag 540
<210> 1065
<211> 663
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1065
atggcgattc tttttgctgt tgttgccagg gggaccacta tccttgccaa acatgcttgg 60
tgtggaggaa acttcctgga ggtgacagag cagattctgg ctaagatacc ttctgaaaat 120
aacaaactaa cgtactcaca tggcaattat ttgtttcatt acatctgcca agacaggatt 180
gtatatcttt gtatcactga tgatgatttt gaacgttccc gagcctttaa ttttctgaat 240
gagataaaga agaggttcca gactacttac ggttcaagag cacagacagc acttccatat 300
gccatgaata gcgagttctc aagtgtctta gctgcacagc tgaagcatca ctctgagaat 360
aagggcctag acaaagtgat ggagactcaa gcccaagtgg atgaactgaa aggaatcatg 420
gtcagaaaca tagatctggt agctcagcga ggagaaagat tggaattatt gattgacaaa 480
acagaaaatc ttgtggattc ttctgtcacc ttcaaaacta ccagcagaaa tcttgctcga 540
gccatgtgta tgaagaacct caagctcact attatcatca tcatcgtatc aattgtgttc 600
atctatatca ttgtttcacc tctctgtggt ggatttacat ggccaagctg tgtgaagaaa 660
tag 663
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<211> 663
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1066
atggcgattc tttttgctgt tgttgccagg gggaccacta tccttgccaa acatgcttgg 60
tgtggaggaa acttcctgga ggtgacagag cagattctgg ctaagatacc ttctgaaaat 120
aacaaactaa cgtactcaca tggcaattat ttgtttcatt acatctgcca agacaggatt 180
gtatatcttt gtatcactga tgatgatttt gaacgttccc gagcctttaa ttttctgaat 240
gagataaaga agaggttcca gactacttac ggttcaagag cacagacagc acttccatat 300
gccatgaata gcgagttctc aagtgtctta gctgcacagc tgaagcatca ctctgagaat 360
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tag 663
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<220>
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atggcgattc tttttgctgt tgttgccagg gggaccacta tccttgccaa acatgcttgg 60
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tag 663
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1069
atggaggaag ccagtgaagg tggaggaaat gatcgtgtgc ggaacctgca aagtgaggtg 60
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<210> 1070
<211> 303
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1070
atggaggaag ccagtgaagg tggaggaaat gatcgtgtgc ggaacctgca aagtgaggtg 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1071
atgaaggcaa tactagtagt tctgctatat acatttgcaa ccgcaaatgc agacacatta 60
tgtataggtt atcatgcgaa caattcaaca gacactgtag acacagtact agaaaagaat 120
gtaacagtaa cacactctgt taaccttcta gaagacaagc ataacgggaa actatgcaaa 180
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aatccagagt gtgaatcact ctccaccgca agttcatggt cctacattgt ggaaacatct 300
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caattgagct cagtgtcatc atttaaaagg tttgagatat tccccaagac aagttcatgg 420
cccaatcatg actcgaacaa aggtgtaacg gcagcatgtc ctcacgctgg agcaaaaagc 480
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gaaaagatga atacacagtt cacagcagtg gataaagagt tcaaccacct ggaaaaaaga 1260
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caatgtagaa tatgtattta a 1701
<210> 1072
<211> 1716
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1072
atggaccgcg cggttaacag agtcgtgcta gagaatgagg aaagagaagc aaagaacaca 60
tggcgcctgg tcttccggat cgcagtctta cttttaatgg taatgactct agctatctcc 120
gcagctgccc tggcatacag tatggaggcc agcacgccgc acgactttgc aggcatatcg 180
actgtgatct ctaagacaga agataaggtt acgtctttac tcagttcgag tcaagatgtg 240
atagatagga tatacaagca ggtggctctt gaatccccac tggcgctact aaacactgaa 300
tctacaatta tgaatgcaat aacctctctt tcttatcaaa ttaacggggc tgcgaacaat 360
agcggatgtg gggcgcctgt tcatgaccca gattatatcg gggggatagg caaagaactc 420
atagtggacg acatcagtga tgtcacatca ttttatcctt ctgcatatca agaacacctg 480
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agcaccaccc attattgtta tactcacaat gtaatactat ccggttgcag agatcactca 600
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ccttatacgt ttaatgcttt cactcggcca ggtagtgtcc cttgccaggc atcagcaaga 1380
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tattgtctta gtattgcaga gatatccaat accctattcg gggaatttag gatcgttccc 1680
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<210> 1073
<211> 2550
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1073
atgagagtga tggggataca gaagaattat ccactcttat ggagatgggg tatgacaata 60
tggggtatgg caatattttg gataatgata atttgcaatg ctgaagattt gtgggtcacg 120
gtctactatg gggtacctgt gtggaaagag gcagagacca ccctattttg tgcatcagat 180
gctaaggcat acgatacaga agtacataat gtttgggcta cacatgcctg cgtacccaca 240
gaccctaacc cacaagaaat acatttggaa aatgtaacag aaaattttaa catgtggaaa 300
aataacatgg tagagcagat gcatgaggat gtaattagtc tatgggatca aagcctaaag 360
ccatgtgtaa agttaacccc tctctgcgtt actttaaatt gtagtaacct caacaacatc 420
actagcaaca gcagcaacag cactagcaac aacagcacat tgagtgacat tgacatgaaa 480
aactgctctt tcattgtaac cacagaacta agagataaga aaaagagaga gtatgcactt 540
ttttataaac aagatgtagt ccaaataaat gaaaatgaaa gtaacagtag tcagtatatg 600
ttaataaatt gtaatacctc aaccattaca caggcttgtc caaaggtaac ctttgagcca 660
attcccatac attattgtgc tccagctggt tttgcaattc taaaatgtaa tgatagagag 720
ttcaatggaa cagggccatg cgaaaatgtc agcacagtac aatgtacaca tggaatcaag 780
ccagtagtaa caactcaact gctgttaaat ggcagtacag cagaagaaga gataataatt 840
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aacataacag gactactatt aacaagagat ggagggaata ataataatac aaatgagacc 1380
ttcagacctg gaggaggaga tatgagggac aattggagaa gtgaattata taagtataaa 1440
gtagtaaaaa ttgaaccact aggtgtagca cccacccatg caaaaagaag agtggtgcag 1500
agagaaaaaa gagcagttgg actgggagct gtcttccttg ggttcttagg agcagcagga 1560
agcactatgg gcgcggcgtc aataacgctg acggtacagg ccagacaatt gctatctggt 1620
atagtgcaac agcagagcaa tttgctgaag gctatagagg ctcaacaaca tctgttgaga 1680
ctcacggtct ggggcattaa acagctccag gcaagagtcc tggctctgga aagataccta 1740
aaggatcaac agctcctagg aatttggggc tgctctggaa aactcatctg ccacactact 1800
gtaccctgga actccagttg gagtaataaa actttccatg acatatggga caacatgacc 1860
tggctgcaat gggataaaga aattagtaat tacacaagca taatatatgg cctaattgaa 1920
gaatcgcaga accagcagga aaaaaatgaa caagacctat tggcattaga caagtgggca 1980
aatctgtgga attggtttga cataacaaat tggctatggt atataaaaat atttataata 2040
atagtaggag gtttgatagg tttacgaata atttttgctg tgcttaatat aataaataga 2100
gttaggcagg gatactcacc tttgtcattc cagaccctta cccaccacca gagggaaccc 2160
gacagacccg aaagaatcga agaaggaggt ggcgagcaag acagagacag atccgtgaga 2220
ttagtcaacg ggttcttagc gcttgcctgg gacgatctgc ggagcctgtg cctcttcagc 2280
taccaccaat tgagagactt tgtcttgatt gtagtgagga ttgtggaact tctgggacac 2340
agagggtggg aagccctcaa atatctgtgg aatcttctat catactgggg tcaggaacta 2400
aagaatagtg ctattaatct gattgataca acagcaatag cagtagctaa ctggacagac 2460
agagttatag aaataggaca aagagctggt agagctatcc gtaacatacc tacaagaatt 2520
agacagggcc tagaaagagc tttgctataa 2550
<210> 1074
<211> 813
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1074
ccagtagtat caactcaact actgttaaat ggcagtctag cagaagaaga ggtagtaatt 60
aggtctgaca atttcacaaa caatgctaaa atcataatag tacagctgaa tgaatctgta 120
aatattactt gtatgagacc caacaacaat acaagaagag atatacatat aggaccaggc 180
agagcatttt atgcaacaga cataatagga gatataagac aagcacattg taaccttagt 240
gaagcaaaat ggaataacac tttaaaacag atagttacaa gattaagaga ccaatttggg 300
aataaaacaa tagtctttaa tcaatcctca ggaggggatc cagaaattgt aatgcacagt 360
tttaattgtg gaggggaatt tttcttctgt aatacaaaca aactgtttaa tagtatttgg 420
catgttaatg atacttggaa tgttactgaa aagtcaaata gcactggagg aaatgaaaca 480
atcatactcc catgcagaat aaaacaaatt ataaacatgt ggcaggaggt aggaaaagca 540
atgtatgccc ctcccatcag aggagtaatt aaatgctcat caaatattac agggctgata 600
ttaacaagag atgggggtag cggtaacggg acaacaaaca ataccgagac cttcaggcct 660
ggaggaggag atatgaggga caattggaga agtgaattat ataaatataa agtagtacaa 720
attgaaccct taggaatagc acccaccagg gcaaagagaa gagtggtgca gagagaaaaa 780
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<210> 1075
<211> 414
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1075
tctggcatag tgcaacagca aagcaatttg ctcctgtata tagaggctca acagcatctg 60
ttgaaactca cggtctgggg cattaaacag ctccaggcac gagtcctggc tgtggaaaga 120
tacctaaagg atcaacagct cctagggatt tggggctgct ctggaaaact catctgcccc 180
actactgtgc cctggaactc tagttggagt aataaatcct acagtgagat atgggacaac 240
atgacctggc tgcaatggga taaagaagtt aacaattaca cacaggaaat atataggtta 300
attgaacaat cgcagaacca gcaggaaaag aatgaacaag acttattggc attggacaag 360
tgggcaaatc tgtggaattg gtttgacata tcaagctggc tgtggtatat aaaa 414
<210> 1076
<211> 10176
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1076
atgaatgacc aacggaaaaa ggcgaaaaac acgccattca atatgctgaa acgcgagaga 60
aaccgcgtgt cgactgtgca acagctgaca aagagattct cacttggaat gctacaggga 120
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<211> 1485
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1077
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1078
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<210> 1079
<211> 1536
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1079
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ctgaatccag gcttccctcc ccaaagttgt ggatatgcaa ctgtgacgga tgctgaagca 420
gtgattgtcc aggtgactcc tcaccatgtg cttgttgatg aatacacagg agaatgggtt 480
gattcacagt tcatcaacgg aaaatgcagc aatgacatat gcccaactgt ccataactcc 540
acaacctggc attctgacta taaggtcaaa gggctatgtg attctaacct catttccacg 600
gacatcacct tcttctcaga ggacggagag ttatcatctc taggaaaggg gggtacaggg 660
ttcagaagta accacttcgc ttatgaaact ggagacaagg cctgcaaaat gcagtactgc 720
aggcattggg gagtcagact cccatcaggt gtttggttcg agatggctga taaggatctc 780
tttgctgcag ccagattccc tgaatgccca gaagggtcaa gtatctctgc tccatctcag 840
acctcagtgg atgtaagtct cattcaggac gttgagagga tcttggatta ttccctctgc 900
caagaaacct ggagcaaaat cagggcaggt cttcccatct ctccagtgga tctcagctat 960
cttgctccta aaaacccagg aaccggccct gccttcacta taattaatgg taccctaaaa 1020
tactttgaga ccagatacat cagggttgat attgttgctc caatcctctc aagaatggtc 1080
ggaatgatca gtggaactac cacagaaagg gaactgtggg atgactgggc accatatgaa 1140
gacgtggaaa ttggacccaa tggagttctg aggaccagtt caggatataa gtttccttta 1200
tatatggttg gacatggtat gttggactcc gatcttcatc ttagctcaaa ggctcaggtg 1260
ttcgaacatc ctcacattca ggatgctgct tcgcagcttc ctgatgatga gactttgttt 1320
tttggtgaca ctgggttatc caaaaatcca atcgagcttg tagagggttg gttcagtggt 1380
tggaagagct ctattgcctc ttttttcttt atcatagggt taatcattgg actattcttg 1440
gttctccgag ttggtattta tctttgcatt aaattaaagc acaccaagaa aagacagatt 1500
tatacagata tagagatgaa tcgacttgga aagtaa 1536
<210> 1080
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1080
ctcacatggg actcagacag gaattcctgt tgagctaaca atgcccaagg gactaacaac 60
acatcaggtt 70
<210> 1081
<211> 514
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1081
cgagatggct gataaggctc tctttgctgc agccagattc cctgaatgcc cagaagggtc 60
aagtatctct gctccatctc agacctcagt ggatgtaagt ctcattcagg acattgagag 120
gatcttggat tattccctct gccaagaaac ctggagcaaa atcagagcgg gtcttcccat 180
ctctccagtg gatctcagct atcttgctcc taaaaaccca ggaaccggtc ctgtctttac 240
cataatcaat ggtaccctaa aatactttga gaccagatac atcagagtcg atattgctgc 300
tccaatcctc tcaagaatgg tcggaatgat cagtggaact accacagaaa gggtactgtg 360
ggatgactgg gctccatatg aagacgtgga aattggaccc aatggagttc tgaggaccag 420
ttcaggatat aagtttcctt tatatatgat tggacatggt atgttggact ccgatcttca 480
tcttagctca aaggctcagg tgtttgaaca tcct 514
<210> 1082
<211> 514
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1082
cgagatggct gataaggctc tctttgctgc agccagattc cctgaatgcc cagaagggtc 60
aagtatctct gctccatctc agacctcagt ggatgtaagt ctcattcagg acattgagag 120
gatcttggat tattccctct gccaagaaac ctggagcaaa atcagagcgg gtcttcccat 180
ctctccagtg gatctcagct atcttgctcc taaaaaccca ggaaccggtc ctgtctttac 240
cataatcaat ggtaccctaa aatactttga gaccagatac atcagagtcg atattgctgc 300
tccaatcctc tcaagaatgg tcggaatgat cagtggaact accacagaaa gggtactgtg 360
ggatgactgg gctccatatg aagacgtgga aattggaccc aatggagttc tgaggaccag 420
ttcaggatat aagtttcctt tatatatgat tggacatggt atgttggact ccgatcttca 480
tcttagctca aaggctcagg tgtttgaaca tcct 514
<210> 1083
<211> 444
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1083
gctccatctc agacctcagt ggatgtaagt ctcattcagg acattgagag gatcttggat 60
tattccctct gccaagaaac ctggagcaaa atcagagcgc gtcttcccat ctctccagtg 120
gatctcagct atcttgctcc taaaaaccca ggaaccggtc ctgtctttac cataatcaat 180
ggtaccctaa aatactttga gaccagatac atcagagtcg atattgctgc tccaatcctc 240
tcaagaatgg tcggaatgat cagtggaact accacagaaa gggtactgtg ggatgactgg 300
gctccatatg aagacgtgga aattggaccc aatggagttc tgaggaccag ttcaggatat 360
aagtttcctt tatatatgat tggacatggt atgttggact ccgatcttca tcttagctca 420
aaggctcagg tgtttgaaca tcct 444
<210> 1084
<211> 514
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1084
cgagatggct gataaggctc tctttgctgc agccagattc cctgaatgcc cagaagggtc 60
aagtatctct gctccatctc agacctcagt ggatgtaagt ctcattcagg acgttgagag 120
gatcttggat tattccctct gccaagaaac ctggagcaaa atcagagcgg gtcttcccat 180
ctctccagtg gatctcagct atcttgctcc taaaaaccca ggaaccggtc ctgtctttac 240
cataatcaat ggtaccctaa aatactttga gaccagatac atcagagtcg atattgctgc 300
tccaatcctc tcaagaatgg tcggaatgat cagtggaact accacagaaa gggtactgtg 360
ggatgactgg gctccatatg aagacgtgga aattggaccc aatggagttc tgaggaccag 420
ttcaggatat aagtttcctt tatatatgat tggacatggt atgttggact ccgatcttca 480
tcttagctca aaggctcagg tgtttgaaca tcct 514
<210> 1085
<211> 514
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1085
cgagatggct gataaggctc tctttgctgc agccagattc cctgaatgcc cagaagggtc 60
aagtatctct gctccatctc agacctcagt ggatgtaagt ctcattcagg acattgagag 120
gatcttggat tattccctct gccaagaaac ctggagcaaa atcagagcgg gtcttcccat 180
ctctccagtg gatctcagct atcttgctcc taaaaaccca ggaaccggtc ctgtctttac 240
cataatcaat ggtaccctaa aatactttga gaccagatac atcagagtcg atattgctgc 300
tccaatcctc tcaagaatgg tcggaatgat cagtggaact accacagaaa gggtactgtg 360
ggatgactgg gctccatatg aagacgtgga aattggaccc aatggagttc tgaggaccag 420
ttcaggatat aagtttcctt tatatatgat tggacatggt atgttggact ccgatcttca 480
tcttagctca aaggctcagg tgtttgaaca tcct 514
<210> 1086
<211> 1575
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1086
atggttcctc aggctctcct gtttgtaccc cttctggttt ttccattgtg ttttgggaaa 60
ttccctattt acacgatacc agacaagctt ggtccctgga gcccgattga catacatcac 120
ctcagatgcc caaacaattt ggtagtggag gacgaaggat gcaccaacct gtcagggttc 180
tcctacatgg aacttaaagt tggatacatc ttagccataa aaatgaacgg gttcacttgc 240
acaggcgttg tgacggaggc tgaaacctac actaacttcg ttggttatgt cacaaccacg 300
ttcaaaagaa agcatttccg cccaacacca gatgcatgta gagccgcgta caactggaag 360
atggccggtg accccagata tgaagagtct ctacacaatc cgtaccctga ctaccgctgg 420
cttcgaactg taaaaaccac caaggagtct ctcgttatca tatctccaag tgtggcagat 480
ttggacccat atgacagatc ccttcactcg agggtcttcc ctagcgggaa gtgctcagga 540
gtagcggtgt cttctaccta ctgctccact aaccacgatt acaccatttg gatgcccgag 600
aatccgagac tagggatgtc ttgtgacatt tttaccaata gtagagggaa gagagcatcc 660
aaagggagtg agacttgcgg ctttgtagat gaaagaggcc tatataagtc tttaaaagga 720
gcatgcaaac tcaagttatg tggagttcta ggacttagac ttatggatgg aacatgggtc 780
gcgatgcaaa catcaaatga aaccaaatgg tgccctcccg atcagttggt gaacctgcac 840
gactttcgct cagacgaaat tgagcacctt gttgtagagg agttggtcag gaagagagag 900
gagtgtctgg atgtactaga gtccatcatg acaaccaagt cagtgagttt cagacgtctc 960
agtcatttaa gaaaacttgt ccctgggttt ggaaaagcat ataccatatt caacaagacc 1020
ttgatggaag ccgatgctca ctacaagtca gtcagaactt ggaatgagat cctcccttca 1080
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cagcaacata tggagttgtt ggaatcctcg gttatccccc ttgtgcaccc cctggcagac 1260
ccgtctaccg ttttcaagga cggtgacgag gctgaggatt ttgttgaagt tcaccttccc 1320
gatgtgcaca atcaggtctc aggagttgac ttgggtctcc cgaactgggg gaagtatgta 1380
ttactgagtg caggggccct gactgccttg atgttgataa ttttcctgat gacatgttgt 1440
agaagagtca atcgatcaga acctacgcaa cacaatctca gagggacagg gagggaggtg 1500
tcagtcactc cccaaagcgg gaagatcata tcttcatggg aatcacacaa gagtgggggt 1560
gagaccagac tgtga 1575
<210> 1087
<211> 1575
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1087
atgattcttc aggcccttct gtttgtgcct ctcctaatct cttcattgtg tctcgggaaa 60
ttccccatct atacaatacc agataagctt ggtccttgga gccccatcga tatacatcac 120
ctcagctgtc caaataattt agttgtggag gacgaggggt gcaccaatct atcagggttc 180
tcttacatgg aactaaaggt gggatacatc tctgccataa aggtgaacgg gttcacttgt 240
accggtgtgg tgacagaggc tgagacctat accaactttg ttggttatgt caccaccaca 300
ttcaagagga aacattttcg ccctataccg gatgcatgca gggctgcata caactggaag 360
atggctggtg accctagata tgaggagtct cttcaaaatc cctatcctga ttaccactgg 420
ctacggactg taaagaccac taaggagtct cttatcatca tatctcctag tgtggctgat 480
ctagacccat acgacaaatc cctccattct agggtgttcc ctggtgggaa gtgtttggga 540
ataacggttt cttccaccta ctgctcaacc aaccatgatt acaccatctg gatgcccgag 600
gaaccaagac tcgggacatc ttgcgacatt tttaccagca gtaaagggaa gaaggcatct 660
aagggaggca agacttgcgg atttgtggat gaaaggggct tgtacaagtc tctaaaagga 720
gcatgtaaac tcaagctgtg cggagttctc ggacttagac ttatggacgg aacctgggtt 780
tcgattcaaa catcagacga taccaaatgg tgcccttcgg atcaattggt gaatctacat 840
gactttcact cagacgaaat agagcatctc gtcgtggagg agttggtcaa gaagagggaa 900
gagtgtttgg acgcattgga gtccatcatg accaccaaat ctgtaagttt tagacgtctc 960
agctatttga gaaaacttgt ccctgggttt ggaaaggcat acactatatt caacaagacc 1020
ttgatggagg ctgacgccca ctacaagtca gttcggactt ggaacgagat catcccctca 1080
aaagggtgtt taaaagtcag agaaaggtgt catcctcctg tggacggagt gttcttcaat 1140
ggcataattc tgggtccgga cgggaatgtc ctgatacctg aaatgcaatc gtctctactt 1200
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acggcaaccc cccaaactag gaaagtcgta tcttcatggg agttgtacaa aagtgaaggc 1560
gatgccaggt tgtga 1575
<210> 1088
<211> 1575
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1088
atgatctttc aggcccttct gtttgtgcct ctcctaatct cttcgttgtg tctcgggaaa 60
ttccccatct acacaatacc agacaagctt ggtccttgga gccccatcga tatacatcac 120
ctcagctgtc caaataattt agttgtggag gacgaagggt gcaccaatct atcaggattc 180
tcttacatgg aactaaaggt gggatacatc tctgccataa aggtgaacgg gttcacttgt 240
accggtgttg tgacagaggc tgaaacctat accaactttg ttggttatgt caccaccaca 300
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aaaggaggca agacttgcgg atttgtggat gaaaggggct tgtacaagtc tctaaaagga 720
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tcaattcaaa catcagacga taccaaatgg tgccctccgg atcaattggt gaatctacat 840
gactttcact cagacgaaat agagcatctc gtcgtggagg agctggtcaa gaagagggaa 900
gagtgtttgg acgcattgga gtctatcatg accaccaaat ctgtaagttt tagacgtctc 960
agctatttga gaaaacttgt ccctgggttt ggaaaggcat acactatatt caacaagact 1020
ttgatggagg ctgacgccca ctacaagtca gttcggactt ggaacgagat catcccctca 1080
aaagggtgtt tgaaagtcag agagaggtgt catcctcctg tggacagagt gttcttcaat 1140
ggcataattc tgggtccgga cgggaatgtc ctgataccag agatgcaatc gtctctactt 1200
caacaacata tggagctgtt ggagtcttct gtaatcccct taatgcatcc cttggcggac 1260
ccgtcaacag tcttcaagga gggggatgaa gcggaggatt ttgttgaagt ccacctccca 1320
gatgttcaca aacagatctc aggggttgac cttggtctcc cgagttgggg gaaatatctt 1380
ctgatgattg caggtggtct ggcgacactg gttctgataa tctgctcaat ggcatgctgt 1440
agaagaacca agcgaacaga gtcaagaaga cgaggctctc gagagtcaga gaaaaaggta 1500
acggcagccc cccagactag gaaagtcgta tcttcatggg agttgtacaa gagtaaaggc 1560
gatgccaggc tgtga 1575
<210> 1089
<211> 1575
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1089
atgattcttc aggcccttct gtttgtgcct ctcctaatct cttcattgtg tctcgggaaa 60
ttccccatct atacaatacc agataagctt ggtccttgga gccccatcga tatacatcac 120
ctcagctgtc caaataattt agttgtggag gacgaggggt gcaccaatct atcagggttc 180
tcttacatgg aactaaaggt gggatacatc tctgccataa aggtgaacgg gttcacttgt 240
accggtgtgg tgacagaggc tgagacctat accaactttg ttggttatgt caccaccaca 300
ttcaagagga aacattttcg ccctataccg gatgcatgca gggctgcata caactggaag 360
atggctggtg accctagata tgaggagtct cttcaaaatc cctatcctga ttaccactgg 420
ctacggactg taaagaccac taaggagtct cttatcatca tatctcctag tgtggctgat 480
ctagacccat atgacaaatc cctccattct agggtgttcc ctggtgggaa gtgtttggga 540
ataacggttt cttccaccta ctgctcaacc aaccatgatt acaccatctg gatgcccgag 600
gaaccaagac tcgggacatc ttgcgacatt tttaccagca gtaaagggaa gaaggcatct 660
aagggaggca agacttgcgg atttgtggat gaaaggggct tgtacaagtc tctaaaagga 720
gcatgtaaac tcaagctgtg cggagttctc ggacttagac ttatggacgg aacctgggtt 780
tcgattcaaa catcagacga taccaaatgg tgccctccgg atcaattggt gaatctacat 840
gactttcact cagacgaaat agagcatctc gtcgtggagg agttggtcaa gaagagggaa 900
gagtgtttgg acgcattgga gtccatcatg accaccaaat ctgtaagttt tagacgtctc 960
agctatttga gaaaacttgt ccctgggttt ggaaaggcat acactatatt caacaagacc 1020
ttgatggagg ctgacgccca ctacaagtca gttcggactt ggaacgagat catcccctca 1080
aaagggtgtt taaaagtcag agagaggtgt catcctcctg tggacggagt gttcttcaat 1140
ggcataattc tggttccgga cgggaatgtc ctgatacctg aaatgcaatc gtctctactt 1200
caacaacata tggagctgtt ggagtcttct gtaatcccgt taatgcatcc cttggcggac 1260
ccgtcaacag tcttcaagga aggggatgaa gcggaggact ttgttgaagt tcacctccca 1320
gatgttcaca aacagatctc tggggttgac cttggtctcc cgagttgggg gaaatatctc 1380
ctgatgattg caggtggtct ggcggcacta gttctgataa tctgctcgat ggcatgctgt 1440
agaagaacca agcgaacaga gtcaagaaga cgaggctctg gagagtcaga aaagaaggta 1500
acggcaaccc cccaaactag gaaagtcgta tcttcatggg agttgtacaa aagtgaaggc 1560
gatgccaggt tgtga 1575
<210> 1090
<211> 2715
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1090
atgcgccagg gcgcccccgc gcgggggtgc cggtggttcg tcgtatgggc gctcttgggg 60
ttgacgctgg gggtcctggt ggcgtcggcg gctccgagtt cccccggcac gcctggggtc 120
gcggccgcga cccaggcggc gaacgggggc cctgccactc cggcgccgcc cgcccttggc 180
gccgccccaa cgggggaccc gaaaccgaag aagaacaaaa aaccgaaaaa cccaacgccg 240
ccacgccccg ccggcgacaa cgcgaccgtc gccgcgggcc acgccaccct gcgcgagcac 300
ctgcgggaca tcaaggcgga gagcaccgat gcaaactttt acgtgtgccc accccccacg 360
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gccaccatgt actacaaaga cgtcaccgtt tcgcaggtgt ggttcggcca ccgctactcc 540
cagtttatgg ggatctttga ggaccgcgcc cccgtcccct tcgaggaggt gatcgacaag 600
atcaacgcca agggggtctg tcggtccacg gccaagtacg tgcgcaacaa cctggagacc 660
accgcgtttc accgggacga ccacgagacc gacatggagc tgaaaccggc caatgccgcg 720
acccgcacga gccggggctg gcacaccacc gacctcaagt acaacccctc gcgggtggag 780
gcgttccacc ggtacgggac gacggtaaac tgcatcgtcg aggaggtgga cgcgcgctcg 840
gtgtacccgt acgacgagtt tgtgctggcg actggcgact ttgtgtacat gtccccgttt 900
tacggctacc gggaggggtc gcacaccgaa cacaccagct acgccgccga ccgcttcaag 960
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gagtacccgc tctcgcgcgt ggacctgggg gactgcatcg gcaaggacgc ccgcgacgcc 1260
atggaccgca tcttcgcccg caggtacaac gcgacgcaca ttaaggtggg ccagccgcag 1320
tactacctgg ccaatggggg ctttctgatc gcgtaccagc cccttctcag caacacgctc 1380
gcggagctgt acgtgcggga acacctccga gagcagagcc gcaagccccc aaaccccacg 1440
cccccgccgc ccggggccag cgccaacgcg tccgtggagc gcatcaagac cacctcctcc 1500
atcgagttcg cccggctgca gtttacgtac aaccacatac agcgccatgt caacgatatg 1560
ttgggccgcg ttgccatcgc gtggtgcgag ctgcagaatc acgagctgac cctgtggaac 1620
gaggcccgca agctgaaccc caacgccatt gcatcggcca ccgtgggccg gcgggtgagc 1680
gcgcggatgc tcggcgacgt gatggccgtc tccacgtgcg tgccggtcgc cgcggacaac 1740
gtgatcgtcc aaaactcgat gcgcatcagc tcgcggcccg gggcctgcta cagccgcccc 1800
ctggtcagct ttcggtacga agaccagggc ccgttggtcg aggggcagct gggggagaac 1860
aacgagctgc ggctgacgcg cgatgcgatc gagccgtgca ccgtgggaca ccggcgctac 1920
ttcaccttcg gtgggggcta cgtgtacttc gaggagtacg cgtactccca ccagctgagc 1980
cgcgccgaca tcaccaccgt cagcaccttc atcgacctca acatcaccat gctggaggat 2040
cacgagtttg tccccctgga ggtgtacacc cgccacgaga tcaaggacag cggcctgctg 2100
gactacacgg aggtccagcg ccgcaaccag ctgcacgacc tgcgctttgc cgacatcgac 2160
acggtcatcc acgccgacgc caacgccgcc atgttcgcgg gcctgggtgc gtttttcgag 2220
gggatgggcg acctggggcg cgcggtcggc aaggtggtga tgggcatcgt gggcggcgtg 2280
gtatcggccg tgtcgggcgt gtcctccttc atgtccaacc cctttggggc gctggccgtg 2340
ggtctgttgg tcctggccgg cctggcggcg gccttcttcg cctttcgcta cgtcatgcgg 2400
ctgcagagca accccatgaa ggccctgtac ccgctaacca ccaaggagct caagaacccc 2460
accaacccgg acgcgtccgg ggagggcgag gagggcggcg actttgacga ggccaagcta 2520
gccgaggccc gggagatgat acggtacatg gccctggtgt cggccatgga gcacacggaa 2580
cacaaggcca agaagaaggg cacgagcgcg ctgcttagcg ccaaggtcac cgacatggtc 2640
atgcgcaagc gccgcaacac caactacacc caagttccca acaaagacgg tgacgccgac 2700
gaggacgacc tgtga 2715
<210> 1091
<211> 2715
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1091
atgcgccagg gcgcccccgc gcgggggcgc cggtggttcg tcgtatgggc gctcttgggg 60
ttgacgctgg gggtcctggt ggtgtcggcg gctccgagtt cccccggcac gcctggggtc 120
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<210> 1092
<211> 2715
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1092
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<210> 1093
<211> 2031
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1093
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<210> 1094
<211> 2031
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1094
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1095
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1096
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1098
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1099
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agtgatgatg aggatctcac aacatccggc tcggggtctg gggaacagga acccgacacg 840
acttctgatg cggtcaccaa gcaagggctt tcatcaacaa tgccacccac tccctcaccg 900
caaccaggca cgccacagca aggaggaaac aacacaaacc actcccaaga cgctgcaact 960
gaacttgaca acaccaatac aactgcacaa ccgcccacgc cctcccacaa caccaccaca 1020
atctccacca acaacacctc caaacacaac ctcagcaccc tctccgaact accacaaaac 1080
accaccaatc ccaacacaca aagcatggcc actgaaaatg agaaaaccag tgcctccccg 1140
aaaacaactc tgcctccaac agaaagtcct accacagaaa agagcaccaa caatacaaaa 1200
agccccacca caatggaacc aaatacaaca aatggacatt tcactagtcc ctcctccacc 1260
cccaactcga ctactcaaca tcttatatat ttcaggagga aacgaagtat cctctggagg 1320
gaaggcgaca tgttcccttt tctagatggg ttaataaatg ctccaattga ttttgatcca 1380
gttccaaata caaagacaat ctttgatgaa tcttctagtt ctggtgcttc agctaaggaa 1440
gatcaacatg catcctccaa tatcagttta actttatctt atcttcctca tacaagtgaa 1500
aacactgcct actctggaga aaatgaaaat gattgtgatg cagagctaag aatttggagt 1560
gttcaggagg acgacctggc agcagggctt agttggatac cattttttgg ccctggaatc 1620
gaaggacttt ataccgctgg tttaattaaa aatcaaaaca atttggtctg caggttgagg 1680
cgtctagcca atcaaactgc aaaatctttg gaactcttac taagggtcac aaccgaggaa 1740
agaacatttt ccttaatcaa tagacatgct attgactttc tactcacaag gtggggagga 1800
acatgcaaag tgcttggacc tgattgttgc ataggaatag aggacttgtc cagaaatatt 1860
tcagaacaga ttgaccaaat caagaaggac gaacaaaaag aagggactgg ttggggtctg 1920
ggtggtaaat ggtggacatc cgactggggt gttcttacta acttgggcat cttactacta 1980
ttgtccatag ctgtcttgat tgctctatcc tgtatttgtc gtatctttac taaatatatt 2040
ggatag 2046
<210> 1100
<211> 2046
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1100
atgaagacca tatattttct gattagtctc attttaatcc aaagtataaa aactctccct 60
gttttagaaa ttgctagtaa cagccaacct caagatgtag attcagtgtg ctccggaacc 120
ctccaaaaga cagaagatgt tcatctgatg ggatttacac tgagtgggca aaaagttgct 180
gattcccctt tggaagcatc taaacgatgg gctttcagga caggtgttcc tcccaagaac 240
gttgagtata cggaaggaga agaagccaaa acatgttaca atataagtgt aacagaccct 300
tctggaaaat ccttgctgct ggatcctccc agtaatatcc gcgattaccc taaatgtaaa 360
actgttcatc atattcaagg tcaaaaccct catgcacagg ggattgccct ccatttgtgg 420
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actgaaggaa atatagcagc tatgattgtt aataagacag ttcacagaat gattttttct 540
aggcaaggac aaggttatcg tcacatgaac ttgacctcca ccaataaata ttggacaagc 600
agcaatgaaa cgcagagaaa tgatacggga tgttttggca tcctccaaga atacaactcc 660
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agcattcact ctacaaatac tcaaattaat actgctaaat ctggaactat gaacccaagt 780
agcgacgatg aggaccttat gatttccggc tcaggatctg gagaacaggg gccccacaca 840
actcttaatg tagtcactga acagaaacaa tcgtcaacaa tattgtccac tccttcacta 900
catccaagca cctcacaaca tgagcaaaac agtacgaatc cttcccgaca tgctgtaact 960
gagcacaatg gaaccgaccc aacaacacaa ccagcaacgc tcctcaacaa tactaataca 1020
actcccacct ataacactct caagtacaac ctcagtactc cttcccctcc aacccgcaac 1080
atcaccaata atgatacaca acgtgaacta gcagaaagcg aacaaaccaa tgctcagttg 1140
aacacaactc tagatccaac agaaaatccc accacaggac aagacaccaa cagcacaacc 1200
aacatcatca tgacgacatc agatataaca agcaaacacc ccacaaattc ttctccggat 1260
tctagtccga caacccgccc tcctatatac tttagaaaga aacgaagcat tttctggaaa 1320
gaaggtgata tattcccgtt tttagatggg ttaataaata ctgaaattga ttttgatcca 1380
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gaacaacaca ctcccccgaa tatcagttta actttctctt attttcctga taaaaatgga 1500
gatactgcct actctgggga aaacgagaat gattgtgatg cagagttgag gatttggagt 1560
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cgcttagcta atcaaactgc taaatccttg gagctcttgt taagggtcac aaccgaggaa 1740
aggacatttt ccttaatcaa taggcatgca attgactttt tgcttacgag gtggggcgga 1800
acatgcaagg tgctaggacc tgattgttgc ataggaatag aagatctatc taaaaatatc 1860
tcagaacaaa tcgacaaaat cagaaaggat gaacaaaagg aggaaactgg ctggggtcta 1920
ggtggcaaat ggtggacatc tgactggggt gttctcacca atttgggcat cctgctacta 1980
ttatctatag ctgttctgat tgctctgtcc tgtatctgtc gtatcttcac taaatacatt 2040
ggatga 2046
<210> 1101
<211> 666
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1101
atggggacgc tggtggccaa gctgctcctg cccaccctca gcagcctggc cttcctcccc 60
actgtcagca tcgcggccaa gaggcggttc cacatggagg ccatggtcta cctcttcacc 120
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tcgctgatgg cactggccga cttcgacgaa cccaagaggt caacatttgt gatgttcggc 300
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cccatcggca cagccatcct catcatcgcg gcaaagtggc tacagaagat gaaggagaag 420
aagggcctgt acccagacaa gagcgtctac acccagcaga taggccccgg cctctgcttc 480
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gtctga 666
<210> 1102
<211> 255
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1102
atgcccacgc cactgctccc gctgctgctt cgattgctgc tgtcctgcct gctgctgcct 60
gctgcccgcc tggcccgcca atacctcctg cccctgctgc gccgattggc ccgccgcctg 120
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<210> 1103
<211> 255
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1103
atgcccacgc cactgctccc gctgctgctt cgattgctgc tgtcctgcct gctgctgcct 60
gctgcccgcc tggcccgcca atacctcctg cccctgctgc gccgattggc ccgccgcctg 120
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<210> 1104
<211> 2352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1104
atgtctacct tcataaggcg ctatagtaga tatttgaatg aaaaggcttt ttcttacaga 60
cagatggcct ttgattttgc cagggtgaag aaaggggccg atggtgtaat gaggacaatg 120
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ggggcagcag cagccgcagc accagcacca ccaccacctg ctggaggagc cactgcatgg 780
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gcttttggga caacgccttc aacttccagc agcagctcct ttgatccatc aggtgatctt 1800
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gccagtcaga gtcccaagaa acctccagca aaggacccat tagcggatct taacatcaag 2340
gatttcttgt aa 2352
<210> 1105
<211> 2724
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1105
atgtcgggcc aaacgctcac ggatcggatc gccgccgctc agtacagcgt tacaggctct 60
gctgtagcaa gagcggtctg caaagccact actcatgaag taatgggccc caagaaaaag 120
cacctggact atttgatcca ggctaccaac gagaccaatg ttaatattcc tcagatggcc 180
gacactctct ttgagcgggc aacaaacagt agctgggtgg ttgtgtttaa ggctttagtg 240
acaacacatc atctcatggt gcatggaaat gagagattta ttcaatattt ggcttctaga 300
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tctaccttca taaggcgcta tagtagatat ttgaatgaaa aggctttttc ttacagacag 420
atggcctttg attttgccag ggtgaagaaa ggggccgatg gtgtaatgag gacaatggct 480
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ttcaaagatc ttatcaaact ttttgcttgc tacaatgatg gtgttattaa cttactcgaa 660
aagttttttg aaatgaagaa aggacaatgt aaagatgctc tagaaattta caaacgattt 720
ctaactagaa tgacacgagt gtctgaattt ctcaaggttg cagagcaagt tggtattgat 780
aaaggtgaca ttcctgacct cacacaggct cccagcagtc ttatggagac gcttgaacag 840
catctaaata cattagaagg aaagaaacct ggaaacaatg aaggatctgg tgctccctct 900
ccattaagta agtcttctcc agccacaact gttacgtctc ctaattctac accagctaaa 960
actattgaca catccccacc ggttgattta tttgcaactg catctgcggc tgtcccagtc 1020
agcacttcta aaccatctag tgatctcctg gacctccagc cagacttttc ctctggaggg 1080
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gcctctcctg tgcctgagag ttctctcact gctgacctct tatctgtgga tgcatttgca 1860
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ctttttgggg atgcatttgg aagtagtgct tctgaacccc aacctgcatc tcaggctgct 1980
tctagttcat cagcatcggc agacctacta gctggatttg ggggttcttt catggcgcct 2040
tccccatctc cagtgactcc agctcagaat aacctgctac agcccaattt tgaggcagct 2100
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cagtggaatg ctggagagaa aaagttgact ggtggagcca actggcagcc taaagtagct 2400
ccagcaacct ggtcagcagg cgttccacca agtgcacctt tgcaaggagc tgtacctcca 2460
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cttaacatca aggatttctt gtaa 2724
<210> 1106
<211> 4152
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1106
gcagctcgga gcgctagaga gacgcggcgg cgctggcaga agaggcggcg gcgggcgggt 60
actggcttct ggggccaggg gccaggggcg gtgggcgccg ggaccgcgga gctgaggagc 120
ggggcccggc cagggctgga gactttgcgc ccgggggcac cggggctacg cgcggtcgca 180
cacatccacc ggcgcggctt ccctcggcgg cccgggctcc gctcatcctg cggcgggcgg 240
cgccgctcag gggcgggaag aggaggcggt agacgcgacc acagaagatg tcgggccaaa 300
cgctcacgga tcggatcgcc gccgctcagt acagcgttac aggctctgct gtagcaagag 360
cggtctgcaa agccactact catgaagtaa tgggccccaa gaaaaagcac ctggactaga 420
tttattcaat atttggcttc tagaaataca ctattcaatc tcagcaattt tttggacaaa 480
agtggatccc atggttatga tatgtctacc ttcataaggc gctatagtag atatttgaat 540
gaaaaggctt tttcttacag acagatggcc tttgattttg ccagggtgaa gaaaggggcc 600
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ggacaaattg atgcactgct tgaatttgat gtgcatccaa atgaactaac aaatggtgtc 720
ataaatgcag catttatgct tcttttcaaa gatcttatca aactttttgc ttgctacaat 780
gatggtgtta ttaacttact cgaaaagttt tttgaaatga agaaaggaca atgtaaagat 840
gctctagaaa tttacaaacg atttctaact agaatgacac gagtgtctga atttctcaag 900
gttgcagagc aagttggtat tgataaaggt gacattcctg acctcacaca ggctcccagc 960
agtcttatgg agacgcttga acagcatcta aatacattag aaggaaagaa acctggaaac 1020
aaatctggtg ctccctctcc attaagtaag ctaaaactat tgacacatcc ccaccggttg 1080
atttatttgc aactgcatct gcggctgtcc cagtcagcac ttctaaacca tctagtgatc 1140
tcctggacct ccagccagac ttttcctctg gaggggcagc agcagccgca gcaccagcac 1200
caccaccacc tgctggagga gccactgcat ggggagacct tttgggagag gattctttgg 1260
ctgcactttc ctctgttccc tctgaagcac agatttcaga tccatttgca ccagaaccta 1320
cccctcctac tacaactgct gaaattgcaa ctgcctcagc ttctgcctcc actactacaa 1380
ctgttactgc tgtcactgct gaagtggatc tctttggaga tgcctttgca gcttctcctg 1440
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cagcacttga tgcatgttca ggaaatgacc cctttgcccc gtctgaaggt agtgcagagg 1560
ctgcacctga gctggacctc tttgcaatga agccacctga gaccagtgtt cctgtagtta 1620
cccctacagc tagcacagcc cctccagttc ccgcaactgc tccttctcct gctcctgccg 1680
ttgcagctgc tgctgctgcc actactgctg ccaccgccgc tgccaccacc actaccacca 1740
cctccgctgc caccgccacc actgctcctc ctgctctaga tatctttggt gatgctttct 1800
cctctccacc acaaggggcc tctcctgtgc ctgagagttc tctcactgct gacctcttat 1860
ctgtggatgc atttgcagca ccatctcctg caaccactgc ctcgccagca aaggtggatt 1920
cttcaggtgt catagacctt tttggggatg catttggaag tagtgcttct gaaccccaac 1980
ctgcatctca ggctgcttct agttcatcag catcggcaga cctactagct ggatttgggg 2040
gttctttcat ggcgccttcc ccatctccag tgactccagc tcagaataac ctgctacagc 2100
ccaattttga ggcagctttt gggacaacgc cttcaacttc cagcagcagc tcctttgatc 2160
catcagtgtt tgatggtcta ggtgatcttt tgatgccaac catggcacca gctgggcagc 2220
ctgcacctgt ctcaatggta ccacccagtc ctgcaatggc agccagcaaa gcccttggaa 2280
gtgatcttga ttcatctctt gccagcttag taggcaatct tggaatttct ggtaccacaa 2340
caaaaaaggg agatcttcag tggaatgctg gagagaaaaa gttgactggt ggagccaact 2400
ggcagcctaa agtagctcca gcaacctggt cagcaggcgt tccaccaagt gcacctttgc 2460
aaggagctgt acctccaacc agttcagttc ctcctgttgc cggggcccca tcggttggac 2520
aacctggagc aggatttgga atgcctcctg ctgggacagg catgcccatg atgcctcagc 2580
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ttactgatgc cgttagtgct tttttggact tcacctgagg acagatgatg cagctgttgt 3060
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tagtgtgata ataccagata ataaggaaaa cactcataaa tatacaaaac tttttcagtg 3240
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tatcactgct atattaaaat atatatattt taattatatt tgacaggttt tgcatctaaa 3480
ttgacctatt tattcattct tgattaaatg cactgaaaag taaagggtct gtttgtgtca 3540
tgttcatgaa aatgcggtta gagaggtgct attcaagtga ttctgaaggc accccaaggt 3600
atatctgtaa tttaaagatt actgcaaata tctttacttt actgtgggtt tttagtacat 3660
ctgttaattt agtgtttctt tgtgtgtttt gtagactagt gttcttccat ccttcaactg 3720
agctcaaagt aggttttgtt gtaacattgt gattaggatt taaactaatt cagagaattg 3780
tatcttttac tgtacatact gtattcttta agttttaatt tgttgtcata ctgtctgtgc 3840
tgatggcttg gcttaagatt ttgatgcata aatgaggtca ctgttgatca gtgttgctag 3900
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attatttaat agatgtatgg taccatttaa aagtggttgt atctgaattt actgtgggga 4020
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atttcagttt aaaaacccag tgcatgtacg ccctctgaga tgcaataaac accttgaaca 4140
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Leu Tyr Ser Tyr Val Ile Ser Lys Pro Arg Asn Lys Arg Val Pro Ile
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Leu Pro Phe Val Ile Gly Ala Gly Val Leu Gly Ala Leu Gly Thr Gly
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Ile Gly Gly Ile Thr Thr Ser Thr Gln Phe Tyr Tyr Lys Leu Ser Gln
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Glu Leu Asn Gly Asp Met Glu Arg Val Ala Asp Ser Leu Val Thr Leu
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Lys Val Lys Glu Ile Arg Asp Arg Ile Gln Arg Arg Ala Glu Glu Leu
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<400> 1206
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1207
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1209
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1213
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Leu Gly Phe Arg Asn Glu Phe Gln Asn Leu Leu Leu Ala Ile Met Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1214
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530
<210> 1215
<211> 415
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1215
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1216
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<210> 1217
<211> 502
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1217
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115 120 125
Ala Tyr Phe Leu Ile Trp Phe Val Pro Asp Phe Pro His Gly Gln Thr
130 135 140
Tyr Trp Tyr Leu Leu Phe Tyr Cys Leu Phe Glu Thr Met Val Thr Cys
145 150 155 160
Phe His Val Pro Tyr Ser Ala Leu Thr Met Phe Ile Ser Thr Glu Gln
165 170 175
Thr Glu Arg Asp Ser Ala Thr Ala Tyr Arg Met Thr Val Glu Val Leu
180 185 190
Gly Thr Val Leu Gly Thr Ala Ile Gln Gly Gln Ile Val Gly Gln Ala
195 200 205
Asp Thr Pro Cys Phe Gln Asp Leu Asn Ser Ser Thr Val Ala Ser Gln
210 215 220
Ser Ala Asn His Thr His Gly Thr Thr Ser His Arg Glu Thr Gln Lys
225 230 235 240
Ala Tyr Leu Leu Ala Ala Gly Val Ile Val Cys Ile Tyr Ile Ile Cys
245 250 255
Ala Val Ile Leu Ile Leu Gly Val Arg Glu Gln Arg Glu Pro Tyr Glu
260 265 270
Ala Gln Gln Ser Glu Pro Ile Ala Tyr Phe Arg Gly Leu Arg Leu Val
275 280 285
Met Ser His Gly Pro Tyr Ile Lys Leu Ile Thr Gly Phe Leu Phe Thr
290 295 300
Ser Leu Ala Phe Met Leu Val Glu Gly Asn Phe Val Leu Phe Cys Thr
305 310 315 320
Tyr Thr Leu Gly Phe Arg Asn Glu Phe Gln Asn Leu Leu Leu Ala Ile
325 330 335
Met Ser Ala Val Pro Phe Leu Ile Leu Val Ala Leu Met Glu Ser Asn
340 345 350
Leu Ile Ile Thr Tyr Ala Val Ala Val Ala Ala Gly Ile Ser Val Ala
355 360 365
Ala Ala Phe Leu Leu Pro Trp Ser Met Leu Pro Asp Val Ile Asp Asp
370 375 380
Phe His Leu Lys Gln Pro His Phe His Gly Thr Glu Pro Ile Phe Phe
385 390 395 400
Ser Phe Tyr Val Phe Phe Thr Lys Phe Ala Ser Gly Val Ser Leu Gly
405 410 415
Ile Ser Thr Leu Ser Leu Asp Phe Ala Gly Tyr Gln Thr Arg Gly Cys
420 425 430
Ser Gln Pro Glu Arg Val Lys Phe Thr Leu Asn Met Leu Val Thr Met
435 440 445
Ala Pro Ile Val Leu Ile Leu Leu Gly Leu Leu Leu Phe Lys Met Tyr
450 455 460
Pro Ile Asp Glu Glu Arg Arg Arg Gln Asn Lys Lys Ala Leu Gln Ala
465 470 475 480
Leu Arg Asp Glu Ala Ser Ser Ser Gly Cys Ser Glu Thr Asp Ser Thr
485 490 495
Glu Leu Ala Ser Ile Leu
500
<210> 1218
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1218
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
35 40 45
Arg Val Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu
50 55 60
Leu Asp Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu
65 70 75 80
Ser Ser Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Cys Lys
85 90 95
Met Met Ile Met Leu Gly Ala Ile Cys Ala Ile Ile Val Val Val Ile
100 105 110
Val Arg Arg Asp
115
<210> 1219
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1219
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
35 40 45
Arg Val Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu
50 55 60
Leu Asp Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu
65 70 75 80
Ser Ser Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Cys Lys
85 90 95
Met Met Ile Met Leu Gly Ala Ile Cys Ala Ile Ile Val Val Val Ile
100 105 110
Val Arg Arg Asp
115
<210> 1220
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1220
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
35 40 45
Arg Val Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu
50 55 60
Leu Asp Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu
65 70 75 80
Ser Ser Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Cys Lys
85 90 95
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100 105 110
Val Ile Tyr Phe Phe Thr
115
<210> 1221
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1221
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
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20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
35 40 45
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50 55 60
Leu Asp Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu
65 70 75 80
Ser Ser Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Cys Lys
85 90 95
Met Met Ile Met Leu Gly Ala Ile Cys Ala Ile Ile Val Val Val Ile
100 105 110
Val Ser Lys Tyr Arg
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1222
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
35 40 45
Arg Val Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Ser Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Cys Lys
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Met Met Ile Met Leu Gly Ala Ile Cys Ala Ile Ile Val Val Val Ile
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Val Ile Tyr Phe Phe Thr
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1223
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
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115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1224
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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Val Arg Arg Asp
115
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<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1225
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
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Ser Ser Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Cys Lys
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000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1227
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
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Val Ile Tyr Phe Phe Thr
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1228
Met Thr Glu Thr Thr Val Lys Thr Ala Ala Trp Phe Met Ala Asn Met
1 5 10 15
Gln Val Ser Gly Gly Gly Pro Ser Ile Ser Leu Val Met Lys Thr Pro
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Ile Ala Gly Tyr Tyr Pro Leu Asp Val Val Val Thr Trp Thr Arg Glu
195 200 205
Glu Leu Gly Gly Ser Pro Ala Gln Val Ser Gly Ala Ser Phe Ser Ser
210 215 220
Leu Arg Gln Ser Val Ala Gly Thr Tyr Ser Ile Ser Ser Ser Leu Thr
225 230 235 240
Ala Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ala Thr Tyr Thr Cys Gln Val Thr His
245 250 255
Ile Ser Leu Glu Glu Pro Leu Gly Ala Ser Thr Gln Val Val Pro Pro
260 265 270
Glu Arg Arg Thr Ala Leu Gly Val Ile Phe Ala Ser Ser Leu Phe Leu
275 280 285
Leu Ala Leu Met Phe Leu Gly Leu Gln Arg Arg Gln Ala Pro Thr Gly
290 295 300
Leu Gly Leu Leu Gln Ala Glu Arg Trp Glu Thr Thr Ser Cys Ala Asp
305 310 315 320
Thr Gln Ser Ser His Leu His Glu Asp Arg Thr Ala Arg Val Ser Gln
325 330 335
Pro Ser
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<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1229
Met Gly Thr Gln Glu Gly Trp Cys Leu Leu Leu Cys Leu Ala Leu Ser
1 5 10 15
Gly Ala Ala Glu Thr Lys Pro His Pro Ala Glu Gly Gln Trp Arg Ala
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Gly Ala Leu Ala Ser Ser Glu Asp Arg Ala Arg Ala Ser Leu Val Leu
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165 170 175
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180 185 190
Val Met Thr Gln Thr Gln Ser Leu Ser Phe Leu Leu Gly Ser Ser Ala
195 200 205
Ser Leu Asp Cys Gly Phe Ser Met Ala Pro Gly Leu Asp Leu Ile Ser
210 215 220
Val Glu Trp Arg Leu Gln His Lys Gly Arg Gly Gln Leu Val Tyr Ser
225 230 235 240
Trp Thr Ala Gly Gln Gly Gln Ala Val Arg Lys Gly Ala Thr Leu Glu
245 250 255
Pro Ala Gln Leu Gly Met Ala Arg Asp Ala Ser Leu Thr Leu Pro Gly
260 265 270
Leu Thr Ile Gln Asp Glu Gly Thr Tyr Ile Cys Gln Ile Thr Thr Ser
275 280 285
Leu Tyr Arg Ala Gln Gln Ile Ile Gln Leu Asn Ile Gln Ala Ser Pro
290 295 300
Lys Val Arg Leu Ser Leu Ala Asn Glu Ala Leu Leu Pro Thr Leu Ile
305 310 315 320
Cys Asp Ile Ala Gly Tyr Tyr Pro Leu Asp Val Val Val Thr Trp Thr
325 330 335
Arg Glu Glu Leu Gly Gly Ser Pro Ala Gln Val Ser Gly Ala Ser Phe
340 345 350
Ser Ser Leu Arg Gln Ser Val Ala Gly Thr Tyr Ser Ile Ser Ser Ser
355 360 365
Leu Thr Ala Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ala Thr Tyr Thr Cys Gln Val
370 375 380
Thr His Ile Ser Leu Glu Glu Pro Leu Gly Ala Ser Thr Gln Val Val
385 390 395 400
Pro Pro Glu Arg Arg Thr Ala Leu Gly Val Ile Phe Ala Ser Ser Leu
405 410 415
Phe Leu Leu Ala Leu Met Phe Leu Gly Leu Gln Arg Arg Gln Ala Pro
420 425 430
Thr Gly Leu Gly Leu Leu Gln Ala Glu Arg Trp Glu Thr Thr Ser Cys
435 440 445
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450 455 460
Ser Gln Pro Ser
465
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<400> 1230
000
<210> 1231
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1231
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
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Arg Val Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu
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Leu Asp Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu
65 70 75 80
Ser Ser Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Cys Lys
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100 105 110
Val Ile Tyr Phe Phe Thr
115
<210> 1232
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1232
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
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Leu Asp Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu
65 70 75 80
Ser Ser Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Cys Lys
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Met Met Ile Met Leu Gly Ala Ile Cys Ala Ile Ile Val Val Val Ile
100 105 110
Val Ser Lys Tyr Arg
115
<210> 1233
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1233
Met Ser Ala Pro Ala Leu Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
35 40 45
Arg Val Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu
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Leu Asp Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu
65 70 75 80
Ser Ser Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Cys Lys
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<400> 1234
000
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000
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<400> 1236
000
<210> 1237
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1237
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
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Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
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115
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<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1238
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
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Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
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Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
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100 105 110
Val Arg Arg Asp
115
<210> 1239
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1239
Met Ser Ala Pro Ala Gln Pro Pro Ala Glu Gly Thr Glu Gly Thr Ala
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Pro Pro Gly Pro Pro Pro Asn Met Thr Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Leu Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Glu Glu Val Val Asp Ile Ile
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Arg Val Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu
50 55 60
Leu Asp Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu
65 70 75 80
Ser Ser Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Cys Lys
85 90 95
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100 105 110
Val Arg Arg Asp
115
<210> 1240
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1240
Met Ser Ala Thr Ala Ala Thr Ala Pro Pro Ala Ala Pro Ala Gly Glu
1 5 10 15
Gly Gly Pro Pro Ala Pro Pro Pro Asn Leu Thr Ser Asn Arg Arg Leu
20 25 30
Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Asp Glu Val Val Asp Ile Met Arg Val
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65 70 75 80
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100 105 110
Tyr Phe Ser Ser
115
<210> 1241
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1241
Met Ser Ala Thr Ala Ala Thr Ala Pro Pro Ala Ala Pro Ala Gly Glu
1 5 10 15
Gly Gly Pro Pro Ala Pro Pro Pro Asn Leu Thr Ser Asn Arg Arg Leu
20 25 30
Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Asp Glu Val Val Asp Ile Met Arg Val
35 40 45
Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu Leu Asp
50 55 60
Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu Thr Ser
65 70 75 80
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Ile Ile Leu Gly Val Ile Cys Ala Ile Ile Leu Ile Ile Ile Ile Val
100 105 110
Tyr Phe Ser Thr
115
<210> 1242
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1242
Met Asp Arg Ser Ala Thr Ala Ala Thr Ala Pro Pro Ala Ala Pro Ala
1 5 10 15
Gly Glu Gly Gly Pro Pro Ala Pro Pro Pro Asn Leu Thr Ser Asn Arg
20 25 30
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35 40 45
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<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1243
Met Ser Ala Thr Ala Ala Thr Ala Pro Pro Ala Ala Pro Ala Gly Glu
1 5 10 15
Gly Gly Pro Pro Ala Pro Pro Pro Asn Leu Thr Ser Asn Arg Arg Leu
20 25 30
Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Asp Glu Val Val Asp Ile Met Arg Val
35 40 45
Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu Leu Asp
50 55 60
Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu Thr Ser
65 70 75 80
Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Leu Lys Met Met
85 90 95
Ile Ile Leu Gly Val Ile Cys Ala Ile Ile Leu Ile Ile Ile Ile Val
100 105 110
Tyr Phe Ser Thr
115
<210> 1244
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1244
Met Ser Ala Thr Ala Ala Thr Ala Pro Pro Ala Ala Pro Ala Gly Glu
1 5 10 15
Gly Gly Pro Pro Ala Pro Pro Pro Asn Leu Thr Ser Asn Arg Arg Leu
20 25 30
Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Asp Glu Val Val Asp Ile Met Arg Val
35 40 45
Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu Leu Asp
50 55 60
Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu Thr Ser
65 70 75 80
Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Leu Lys Met Met
85 90 95
Ile Ile Leu Gly Val Ile Cys Ala Ile Ile Leu Ile Ile Ile Ile Val
100 105 110
Tyr Phe Ser Thr
115
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<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1245
Met Ser Ala Thr Ala Ala Thr Ala Pro Pro Ala Ala Pro Ala Gly Glu
1 5 10 15
Gly Gly Pro Pro Ala Pro Pro Pro Asn Leu Thr Ser Asn Arg Arg Leu
20 25 30
Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Asp Glu Val Val Asp Ile Met Arg Val
35 40 45
Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Arg Asp Gln Lys Leu Ser Glu Leu Asp
50 55 60
Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu Thr Ser
65 70 75 80
Ala Ala Lys Leu Lys Arg Lys Tyr Trp Trp Lys Asn Leu Lys Met Met
85 90 95
Ile Ile Leu Gly Val Ile Cys Ala Ile Ile Leu Ile Ile Ile Ile Val
100 105 110
Tyr Phe Ser Thr
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1246
Met Ser Ala Thr Ala Ala Thr Ala Pro Pro Ala Ala Pro Ala Gly Glu
1 5 10 15
Gly Gly Pro Pro Ala Pro Pro Pro Asn Leu Thr Ser Asn Arg Arg Leu
20 25 30
Gln Gln Thr Gln Ala Gln Val Asp Glu Val Val Asp Ile Met Arg Val
35 40 45
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Asp Arg Ala Asp Ala Leu Gln Ala Gly Ala Ser Gln Phe Glu Thr Ser
65 70 75 80
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Tyr Phe Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1247
Met Ala Gly Ile Glu Leu Glu Arg Cys Gln Gln Gln Ala Asn Glu Val
1 5 10 15
Thr Glu Ile Met Arg Asn Asn Phe Gly Lys Val Leu Glu Arg Gly Val
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100 105 110
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<400> 1248
000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1249
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1 5 10 15
Gly Gly Pro Pro Ala Pro Pro Pro Asn Leu Thr Ser Asn Arg Arg Leu
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65 70 75 80
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000
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1251
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100
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1253
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1254
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1255
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1256
Met Ser Thr Gly Pro Thr Ala Ala Thr Gly Ser Asn Arg Arg Leu Gln
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Gln Thr Gln Asn Gln Val Asp Glu Val Val Asp Ile Met Arg Val Asn
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1257
Met Ser Thr Gly Pro Thr Ala Ala Thr Gly Ser Asn Arg Arg Leu Gln
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1259
Met Ala Gly Ile Glu Leu Glu Arg Cys Gln Gln Gln Ala Asn Glu Val
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Thr Glu Ile Met Arg Asn Asn Phe Gly Lys Val Leu Glu Arg Gly Val
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115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1260
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1261
Met Ala Gly Ile Glu Leu Glu Arg Cys Gln Gln Gln Ala Asn Glu Val
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1262
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Gly Pro Gly Asn
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1263
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1 5 10 15
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Phe Lys Ile Leu Phe His Ala Ser Arg Phe Ile Phe Val Leu Ser Thr
245 250 255
Ser Leu Phe Leu
260
<210> 1264
<211> 179
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1264
Met Ala Ile Leu Phe Ala Val Val Ala Arg Gly Thr Thr Ile Leu Ala
1 5 10 15
Lys His Ala Trp Cys Gly Gly Asn Phe Leu Glu Asp Phe Glu Arg Ser
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Gly Ile Met Val Arg Asn Ile Asp Leu Val Ala Gln Arg Gly Glu Arg
100 105 110
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Thr Phe Lys Thr Thr Ser Arg Asn Leu Ala Arg Ala Met Cys Met Lys
130 135 140
Asn Leu Lys Leu Thr Ile Ile Ile Ile Ile Val Ser Ile Val Phe Ile
145 150 155 160
Tyr Ile Ile Val Ser Pro Leu Cys Gly Gly Phe Thr Trp Pro Ser Cys
165 170 175
Val Lys Lys
<210> 1265
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1265
Met Ala Ile Leu Phe Ala Val Val Ala Arg Gly Thr Thr Ile Leu Ala
1 5 10 15
Lys His Ala Trp Cys Gly Gly Asn Phe Leu Glu Val Thr Glu Gln Ile
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Leu Ala Lys Ile Pro Ser Glu Asn Asn Lys Leu Thr Tyr Ser His Gly
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Glu Ile Lys Lys Arg Phe Gln Thr Thr Tyr Gly Ser Arg Ala Gln Thr
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Ile Ile Ile Val Ser Ile Val Phe Ile Tyr Ile Ile Val Ser Pro Leu
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Cys Gly Gly Phe Thr Trp Pro Ser Cys Val Lys Lys
210 215 220
<210> 1266
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1266
Met Ala Ile Leu Phe Ala Val Val Ala Arg Gly Thr Thr Ile Leu Ala
1 5 10 15
Lys His Ala Trp Cys Gly Gly Asn Phe Leu Glu Val Thr Glu Gln Ile
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100 105 110
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Ile Ile Ile Val Ser Ile Val Phe Ile Tyr Ile Ile Val Ser Pro Leu
195 200 205
Cys Gly Gly Phe Thr Trp Pro Ser Cys Val Lys Lys
210 215 220
<210> 1267
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1267
Met Ala Ile Leu Phe Ala Val Val Ala Arg Gly Thr Thr Ile Leu Ala
1 5 10 15
Lys His Ala Trp Cys Gly Gly Asn Phe Leu Glu Val Thr Glu Gln Ile
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Leu Ala Lys Ile Pro Ser Glu Asn Asn Lys Leu Thr Tyr Ser His Gly
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Asp Leu Val Ala Gln Arg Gly Glu Arg Leu Glu Leu Leu Ile Asp Lys
145 150 155 160
Thr Glu Asn Leu Val Asp Ser Ser Val Thr Phe Lys Thr Thr Ser Arg
165 170 175
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180 185 190
Ile Ile Ile Val Ser Ile Val Phe Ile Tyr Ile Ile Val Ser Pro Leu
195 200 205
Cys Gly Gly Phe Thr Trp Pro Ser Cys Val Lys Lys
210 215 220
<210> 1268
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1268
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<210> 1269
<211> 99
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1269
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<210> 1270
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1270
Met Glu Glu Ala Ser Glu Gly Gly Gly Asn Asp Arg Val Arg Asn Leu
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Gly Ala Phe Ser
100
<210> 1271
<211> 566
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1271
Met Lys Ala Ile Leu Val Val Leu Leu Tyr Thr Phe Ala Thr Ala Asn
1 5 10 15
Ala Asp Thr Leu Cys Ile Gly Tyr His Ala Asn Asn Ser Thr Asp Thr
20 25 30
Val Asp Thr Val Leu Glu Lys Asn Val Thr Val Thr His Ser Val Asn
35 40 45
Leu Leu Glu Asp Lys His Asn Gly Lys Leu Cys Lys Leu Arg Gly Val
50 55 60
Ala Pro Leu His Leu Gly Lys Cys Asn Ile Ala Gly Trp Ile Leu Gly
65 70 75 80
Asn Pro Glu Cys Glu Ser Leu Ser Thr Ala Ser Ser Trp Ser Tyr Ile
85 90 95
Val Glu Thr Ser Ser Ser Asp Asn Gly Thr Cys Tyr Pro Gly Asp Phe
100 105 110
Ile Asn Tyr Glu Glu Leu Arg Glu Gln Leu Ser Ser Val Ser Ser Phe
115 120 125
Lys Arg Phe Glu Ile Phe Pro Lys Thr Ser Ser Trp Pro Asn His Asp
130 135 140
Ser Asn Lys Gly Val Thr Ala Ala Cys Pro His Ala Gly Ala Lys Ser
145 150 155 160
Phe Tyr Lys Asn Leu Ile Trp Leu Val Lys Lys Gly Asn Ser Tyr Pro
165 170 175
Lys Leu Ser Gln Ser Tyr Ile Asn Asp Lys Gly Lys Glu Val Leu Val
180 185 190
Leu Trp Gly Ile His His Pro Ser Thr Thr Ala Asp Gln Gln Ser Leu
195 200 205
Tyr Gln Asn Ala Asp Ala Tyr Val Phe Val Gly Thr Ser Arg Tyr Ser
210 215 220
Lys Lys Phe Lys Pro Glu Ile Ala Ile Arg Pro Lys Val Arg Asp Gln
225 230 235 240
Glu Gly Arg Met Asp Tyr Tyr Trp Thr Leu Val Glu Pro Gly Asp Lys
245 250 255
Ile Thr Phe Glu Ala Thr Gly Asn Leu Val Val Pro Arg Tyr Ala Phe
260 265 270
Thr Met Glu Arg Asn Ala Gly Ser Gly Ile Ile Ile Ser Asp Thr Pro
275 280 285
Val His Asp Cys Asn Thr Thr Cys Gln Thr Pro Glu Gly Ala Ile Asn
290 295 300
Thr Ser Leu Pro Phe Gln Asn Ile His Pro Ile Thr Ile Gly Lys Cys
305 310 315 320
Pro Lys Tyr Val Lys Ser Thr Lys Leu Arg Leu Ala Thr Gly Leu Arg
325 330 335
Asn Val Pro Ser Ile Gln Ser Arg Gly Leu Phe Gly Ala Ile Ala Gly
340 345 350
Phe Ile Glu Gly Gly Trp Thr Gly Met Val Asp Gly Trp Tyr Gly Tyr
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His His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Ser
370 375 380
Thr Gln Asn Ala Ile Asp Lys Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Val Ile
385 390 395 400
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405 410 415
Leu Glu Lys Arg Ile Glu Asn Leu Asn Lys Lys Val Asp Asp Gly Phe
420 425 430
Leu Asp Ile Trp Thr Tyr Asn Ala Glu Leu Leu Val Leu Leu Glu Asn
435 440 445
Glu Arg Thr Leu Asp Tyr His Asp Ser Asn Val Lys Asn Leu Tyr Glu
450 455 460
Lys Val Arg Asn Gln Leu Lys Asn Asn Ala Lys Glu Ile Gly Asn Gly
465 470 475 480
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485 490 495
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Asn Arg Glu Lys Ile Asp Gly Val Lys Leu Glu Ser Thr Arg Ile Tyr
515 520 525
Gln Ile Leu Ala Ile Tyr Ser Thr Val Ala Ser Ser Leu Val Leu Val
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Val Ser Leu Gly Ala Ile Ser Phe Trp Met Cys Ser Asn Gly Ser Leu
545 550 555 560
Gln Cys Arg Ile Cys Ile
565
<210> 1272
<211> 571
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1272
Met Asp Arg Ala Val Asn Arg Val Val Leu Glu Asn Glu Glu Arg Glu
1 5 10 15
Ala Lys Asn Thr Trp Arg Leu Val Phe Arg Ile Ala Val Leu Leu Leu
20 25 30
Met Val Met Thr Leu Ala Ile Ser Ala Ala Ala Leu Ala Tyr Ser Met
35 40 45
Glu Ala Ser Thr Pro His Asp Phe Ala Gly Ile Ser Thr Val Ile Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Ile Asp Arg Ile Tyr Lys Gln Val Ala Leu Glu Ser Pro Leu Ala Leu
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100 105 110
Gln Ile Asn Gly Ala Ala Asn Asn Ser Gly Cys Gly Ala Pro Val His
115 120 125
Asp Pro Asp Tyr Ile Gly Gly Ile Gly Lys Glu Leu Ile Val Asp Asp
130 135 140
Ile Ser Asp Val Thr Ser Phe Tyr Pro Ser Ala Tyr Gln Glu His Leu
145 150 155 160
Asn Phe Ile Pro Ala Pro Thr Thr Gly Phe Gly Cys Thr Arg Ile Pro
165 170 175
Ser Phe Asp Met Ser Thr Thr His Tyr Cys Tyr Thr His Asn Val Ile
180 185 190
Leu Ser Gly Cys Arg Asp His Ser His Ser His Gln Tyr Leu Ala Leu
195 200 205
Gly Val Leu Arg Thr Ser Ala Thr Gly Arg Val Phe Phe Ser Thr Leu
210 215 220
His Ser Ile Asn Leu Asp Asp Ala Gln Asn Arg Lys Ser Cys Ser Val
225 230 235 240
Ser Ala Thr Pro Leu Gly Cys Asp Met Leu Cys Ser Lys Val Thr Gly
245 250 255
Thr Glu Glu Glu Asp Tyr Lys Ser Ala Ala Pro Thr Ser Met Val His
260 265 270
Gly Arg Leu Gly Phe Asp Gly Gln Tyr His Glu Lys Asp Leu Asp Thr
275 280 285
Thr Val Leu Phe Lys Asp Trp Val Ala Asn Tyr Pro Gly Val Gly Gly
290 295 300
Gly Ser Phe Ile Asp Asp Arg Val Trp Phe Pro Val Tyr Gly Gly Leu
305 310 315 320
Lys Pro Asn Ser Pro Ser Asp Thr Ala Gln Glu Gly Lys Tyr Val Ile
325 330 335
Tyr Lys Arg His Asn Asn Thr Cys Pro Asp Gly Gln Asp Tyr Gln Ile
340 345 350
Arg Met Ala Lys Ser Ser Tyr Lys Pro Gly Arg Phe Gly Gly Lys Arg
355 360 365
Val Gln Gln Ala Ile Leu Ser Ile Lys Val Ser Thr Ser Leu Gly Lys
370 375 380
Asp Pro Val Leu Thr Ile Pro Pro Asn Thr Ile Thr Leu Met Gly Ala
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Glu Gly Arg Ile Leu Thr Val Gly Thr Ser His Phe Leu Tyr Gln Arg
405 410 415
Gly Ser Ser Tyr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Tyr Pro Met Thr Val Asn
420 425 430
Asn Lys Thr Ala Thr Leu His Ser Pro Tyr Thr Phe Asn Ala Phe Thr
435 440 445
Arg Pro Gly Ser Val Pro Cys Gln Ala Ser Ala Arg Cys Pro Asn Ser
450 455 460
Cys Ile Thr Gly Val Tyr Thr Asp Pro Tyr Pro Leu Ile Phe Tyr Arg
465 470 475 480
Asn His Thr Leu Arg Gly Val Phe Gly Thr Met Leu Asp Ala Glu Gln
485 490 495
Ala Arg Leu Asn Pro Val Ser Ala Val Phe Asp Asn Ile Ser Arg Ser
500 505 510
Arg Val Thr Arg Val Ser Ser Ser Ser Thr Lys Ala Ala Tyr Thr Thr
515 520 525
Ser Thr Cys Phe Lys Val Val Lys Thr Asn Lys Ala Tyr Cys Leu Ser
530 535 540
Ile Ala Glu Ile Ser Asn Thr Leu Phe Gly Glu Phe Arg Ile Val Pro
545 550 555 560
Leu Leu Val Glu Ile Leu Lys Asp Asp Arg Val
565 570
<210> 1273
<211> 849
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1273
Met Arg Val Met Gly Ile Gln Lys Asn Tyr Pro Leu Leu Trp Arg Trp
1 5 10 15
Gly Met Thr Ile Trp Gly Met Ala Ile Phe Trp Ile Met Ile Ile Cys
20 25 30
Asn Ala Glu Asp Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Asn Met Trp Lys Asn Asn Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Val Ile
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Ser Leu Trp Asp Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu
115 120 125
Cys Val Thr Leu Asn Cys Ser Asn Leu Asn Asn Ile Thr Ser Asn Ser
130 135 140
Ser Asn Ser Thr Ser Asn Asn Ser Thr Leu Ser Asp Ile Asp Met Lys
145 150 155 160
Asn Cys Ser Phe Ile Val Thr Thr Glu Leu Arg Asp Lys Lys Lys Arg
165 170 175
Glu Tyr Ala Leu Phe Tyr Lys Gln Asp Val Val Gln Ile Asn Glu Asn
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Glu Ser Asn Ser Ser Gln Tyr Met Leu Ile Asn Cys Asn Thr Ser Thr
195 200 205
Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val Thr Phe Glu Pro Ile Pro Ile His
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Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala Ile Leu Lys Cys Asn Asp Arg Glu
225 230 235 240
Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Glu Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr
245 250 255
His Gly Ile Lys Pro Val Val Thr Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser
260 265 270
Thr Ala Glu Glu Glu Ile Ile Ile Arg Ser Glu Asp Ile Ile Asn Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Ile Ile Val Gln Leu Val Lys Pro Val Asn Ile Thr Cys
290 295 300
Val Arg Pro Gly Asn Asn Thr Arg Lys Ser Val Arg Ile Gly Pro Gly
305 310 315 320
Gln Ala Phe Tyr Thr Thr Gly Glu Val Ile Gly Asn Ile Arg Lys Ala
325 330 335
Tyr Cys Ile Val Asn Gly Thr Glu Trp Asn Asp Thr Phe Tyr Arg Val
340 345 350
Ala Glu Lys Leu Ala Lys Tyr Phe Asn Ser Lys Thr Ile Ile Phe Asn
355 360 365
Gln Pro Ser Gly Gly Asp Val Glu Ile Thr Thr His Ser Phe Asn Cys
370 375 380
Gly Gly Glu Phe Phe Tyr Cys Asn Thr Ser Asp Leu Phe Asn Ala Ser
385 390 395 400
Ser Thr Trp Gly Asn Asn Ile Thr Leu Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile
405 410 415
Val Asn Met Trp Gln Lys Val Gly Arg Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile
420 425 430
Pro Gly Glu Ile Arg Cys Glu Ser Asn Ile Thr Gly Leu Leu Leu Thr
435 440 445
Arg Asp Gly Gly Asn Asn Asn Asn Thr Asn Glu Thr Phe Arg Pro Gly
450 455 460
Gly Gly Asp Met Arg Asp Asn Trp Arg Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys
465 470 475 480
Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Val Ala Pro Thr His Ala Lys Arg
485 490 495
Arg Val Val Gln Arg Glu Lys Arg Ala Val Gly Leu Gly Ala Val Phe
500 505 510
Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met Gly Ala Ala Ser Ile
515 520 525
Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln
530 535 540
Gln Ser Asn Leu Leu Lys Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Arg
545 550 555 560
Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Val Leu Ala Leu
565 570 575
Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser
580 585 590
Gly Lys Leu Ile Cys His Thr Thr Val Pro Trp Asn Ser Ser Trp Ser
595 600 605
Asn Lys Thr Phe His Asp Ile Trp Asp Asn Met Thr Trp Leu Gln Trp
610 615 620
Asp Lys Glu Ile Ser Asn Tyr Thr Ser Ile Ile Tyr Gly Leu Ile Glu
625 630 635 640
Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Asp Leu Leu Ala Leu
645 650 655
Asp Lys Trp Ala Asn Leu Trp Asn Trp Phe Asp Ile Thr Asn Trp Leu
660 665 670
Trp Tyr Ile Lys Ile Phe Ile Ile Ile Val Gly Gly Leu Ile Gly Leu
675 680 685
Arg Ile Ile Phe Ala Val Leu Asn Ile Ile Asn Arg Val Arg Gln Gly
690 695 700
Tyr Ser Pro Leu Ser Phe Gln Thr Leu Thr His His Gln Arg Glu Pro
705 710 715 720
Asp Arg Pro Glu Arg Ile Glu Glu Gly Gly Gly Glu Gln Asp Arg Asp
725 730 735
Arg Ser Val Arg Leu Val Asn Gly Phe Leu Ala Leu Ala Trp Asp Asp
740 745 750
Leu Arg Ser Leu Cys Leu Phe Ser Tyr His Gln Leu Arg Asp Phe Val
755 760 765
Leu Ile Val Val Arg Ile Val Glu Leu Leu Gly His Arg Gly Trp Glu
770 775 780
Ala Leu Lys Tyr Leu Trp Asn Leu Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Glu Leu
785 790 795 800
Lys Asn Ser Ala Ile Asn Leu Ile Asp Thr Thr Ala Ile Ala Val Ala
805 810 815
Asn Trp Thr Asp Arg Val Ile Glu Ile Gly Gln Arg Ala Gly Arg Ala
820 825 830
Ile Arg Asn Ile Pro Thr Arg Ile Arg Gln Gly Leu Glu Arg Ala Leu
835 840 845
Leu
<210> 1274
<211> 271
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1274
Pro Val Val Ser Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu
1 5 10 15
Glu Val Val Ile Arg Ser Asp Asn Phe Thr Asn Asn Ala Lys Ile Ile
20 25 30
Ile Val Gln Leu Asn Glu Ser Val Asn Ile Thr Cys Met Arg Pro Asn
35 40 45
Asn Asn Thr Arg Arg Asp Ile His Ile Gly Pro Gly Arg Ala Phe Tyr
50 55 60
Ala Thr Asp Ile Ile Gly Asp Ile Arg Gln Ala His Cys Asn Leu Ser
65 70 75 80
Glu Ala Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys Gln Ile Val Thr Arg Leu Arg
85 90 95
Asp Gln Phe Gly Asn Lys Thr Ile Val Phe Asn Gln Ser Ser Gly Gly
100 105 110
Asp Pro Glu Ile Val Met His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe
115 120 125
Phe Cys Asn Thr Asn Lys Leu Phe Asn Ser Ile Trp His Val Asn Asp
130 135 140
Thr Trp Asn Val Thr Glu Lys Ser Asn Ser Thr Gly Gly Asn Glu Thr
145 150 155 160
Ile Ile Leu Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp Gln Glu
165 170 175
Val Gly Lys Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Arg Gly Val Ile Lys Cys
180 185 190
Ser Ser Asn Ile Thr Gly Leu Ile Leu Thr Arg Asp Gly Gly Ser Gly
195 200 205
Asn Gly Thr Thr Asn Asn Thr Glu Thr Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asp
210 215 220
Met Arg Asp Asn Trp Arg Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val Gln
225 230 235 240
Ile Glu Pro Leu Gly Ile Ala Pro Thr Arg Ala Lys Arg Arg Val Val
245 250 255
Gln Arg Glu Lys Arg Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly
260 265 270
<210> 1275
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1275
Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Ser Asn Leu Leu Leu Tyr Ile Glu Ala
1 5 10 15
Gln Gln His Leu Leu Lys Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln
20 25 30
Ala Arg Val Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu
35 40 45
Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Pro Thr Thr Val Pro
50 55 60
Trp Asn Ser Ser Trp Ser Asn Lys Ser Tyr Ser Glu Ile Trp Asp Asn
65 70 75 80
Met Thr Trp Leu Gln Trp Asp Lys Glu Val Asn Asn Tyr Thr Gln Glu
85 90 95
Ile Tyr Arg Leu Ile Glu Gln Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu
100 105 110
Gln Asp Leu Leu Ala Leu Asp Lys Trp Ala Asn Leu Trp Asn Trp Phe
115 120 125
Asp Ile Ser Ser Trp Leu Trp Tyr Ile Lys
130 135
<210> 1276
<211> 3391
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1276
Met Asn Asp Gln Arg Lys Lys Ala Lys Asn Thr Pro Phe Asn Met Leu
1 5 10 15
Lys Arg Glu Arg Asn Arg Val Ser Thr Val Gln Gln Leu Thr Lys Arg
20 25 30
Phe Ser Leu Gly Met Leu Gln Gly Arg Gly Pro Leu Lys Leu Tyr Met
35 40 45
Ala Leu Val Ala Phe Leu Arg Phe Leu Thr Ile Pro Pro Thr Ala Gly
50 55 60
Ile Leu Lys Arg Trp Gly Thr Ile Lys Lys Ser Lys Ala Ile Asn Val
65 70 75 80
Leu Arg Gly Phe Arg Lys Glu Ile Gly Arg Met Leu Asn Ile Leu Asn
85 90 95
Arg Arg Arg Arg Ser Ala Gly Met Ile Ile Met Leu Ile Pro Thr Val
100 105 110
Met Ala Phe His Leu Thr Thr Arg Asn Gly Glu Pro His Met Ile Val
115 120 125
Ser Arg Gln Glu Lys Gly Lys Ser Leu Leu Phe Lys Thr Glu Asp Gly
130 135 140
Val Asn Met Cys Thr Leu Met Ala Met Asp Leu Gly Glu Leu Cys Glu
145 150 155 160
Asp Thr Ile Thr Tyr Lys Cys Pro Leu Leu Arg Gln Asn Glu Pro Glu
165 170 175
Asp Ile Asp Cys Trp Cys Asn Ser Thr Ser Thr Trp Val Thr Tyr Gly
180 185 190
Thr Cys Thr Thr Met Gly Glu His Arg Arg Gln Lys Arg Ser Val Ala
195 200 205
Leu Val Pro His Val Gly Met Gly Leu Glu Thr Arg Thr Glu Thr Trp
210 215 220
Met Ser Ser Glu Gly Ala Trp Lys His Val Gln Arg Ile Glu Thr Trp
225 230 235 240
Ile Leu Arg His Pro Gly Phe Thr Met Met Ala Ala Ile Leu Ala Tyr
245 250 255
Thr Ile Gly Thr Thr His Phe Gln Arg Ala Leu Ile Phe Ile Leu Leu
260 265 270
Thr Ala Val Thr Pro Ser Met Thr Met Arg Cys Ile Gly Met Ser Asn
275 280 285
Arg Asp Phe Val Glu Gly Val Ser Gly Gly Ser Trp Val Asp Ile Val
290 295 300
Leu Glu His Gly Ser Cys Val Thr Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr
305 310 315 320
Leu Asp Phe Glu Leu Ile Lys Thr Glu Ala Lys Gln Pro Ala Thr Leu
325 330 335
Arg Lys Tyr Cys Ile Glu Ala Lys Leu Thr Asn Thr Thr Thr Glu Ser
340 345 350
Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Pro Ser Leu Asn Glu Glu Gln Asp Lys
355 360 365
Arg Phe Val Cys Lys His Ser Met Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly
370 375 380
Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Gly Ile Val Thr Cys Ala Met Phe Arg
385 390 395 400
Cys Lys Lys Asn Met Glu Gly Lys Val Val Gln Pro Glu Asn Leu Glu
405 410 415
Tyr Thr Ile Val Ile Thr Pro His Ser Gly Glu Glu His Ala Val Gly
420 425 430
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435 440 445
Ser Thr Thr Glu Ala Glu Leu Thr Gly Tyr Gly Thr Val Thr Met Glu
450 455 460
Cys Ser Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Asn Glu Met Val Leu Leu Gln
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Met Glu Asn Lys Ala Trp Leu Val His Arg Gln Trp Phe Leu Asp Leu
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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595 600 605
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660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
Leu Gly Gly Val Phe Thr Ser Ile Gly Lys Ala Leu His Gln Val Phe
705 710 715 720
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725 730 735
Ile Leu Ile Gly Val Ile Ile Thr Trp Ile Gly Met Asn Ser Arg Ser
740 745 750
Thr Ser Leu Ser Val Thr Leu Val Leu Val Gly Ile Val Thr Leu Tyr
755 760 765
Leu Gly Val Met Val Gln Ala Asp Ser Gly Cys Val Val Ser Trp Lys
770 775 780
Asn Lys Glu Leu Lys Cys Gly Ser Gly Ile Phe Ile Thr Asp Asn Val
785 790 795 800
His Thr Trp Thr Glu Gln Tyr Lys Phe Gln Pro Glu Ser Pro Ser Lys
805 810 815
Leu Ala Ser Ala Ile Gln Lys Ala His Glu Glu Gly Ile Cys Gly Ile
820 825 830
Arg Ser Val Thr Arg Leu Glu Asn Leu Met Trp Lys Gln Ile Thr Pro
835 840 845
Glu Leu Asn His Ile Leu Ser Glu Asn Glu Val Lys Leu Thr Ile Met
850 855 860
Thr Gly Asp Ile Lys Gly Ile Met Gln Ala Gly Lys Arg Ser Leu Arg
865 870 875 880
Pro Gln Pro Thr Glu Leu Lys Tyr Ser Trp Lys Thr Trp Gly Lys Ala
885 890 895
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1355 1360 1365
Asn Asp Ile Pro Met Thr Gly Pro Leu Val Ala Gly Gly Pro Leu
1370 1375 1380
Thr Val Cys Tyr Val Leu Thr Gly Arg Ser Ala Asp Leu Glu Leu
1385 1390 1395
Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Asp Gln Ala Glu Ile Ser
1400 1405 1410
Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp Gly Ser
1415 1420 1425
Met Ser Ile Lys Asn Glu Glu Glu Glu Gln Thr Leu Thr Ile Leu
1430 1435 1440
Ile Arg Thr Gly Leu Leu Val Ile Ser Gly Leu Phe Pro Val Ser
1445 1450 1455
Ile Pro Ile Thr Ala Ala Ala Trp Tyr Leu Trp Glu Val Lys Lys
1460 1465 1470
Gln Arg Ala Gly Val Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Pro Pro Met
1475 1480 1485
Gly Lys Ala Glu Leu Glu Asp Gly Ala Tyr Arg Ile Lys Gln Lys
1490 1495 1500
Gly Ile Leu Gly Tyr Ser Gln Ile Gly Ala Gly Val Tyr Lys Glu
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Gly Thr Phe His Thr Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu
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Met His Lys Gly Lys Arg Ile Glu Pro Ser Trp Ala Asp Val Lys
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Lys Asp Leu Ile Ser Tyr Gly Gly Gly Trp Lys Leu Glu Gly Glu
1550 1555 1560
Trp Lys Glu Gly Glu Glu Val Gln Val Leu Ala Leu Glu Pro Gly
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1580 1585 1590
Asn Ala Gly Thr Ile Gly Ala Val Ser Leu Asp Phe Ser Pro Gly
1595 1600 1605
Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asp Lys Lys Gly Lys Val Val Gly
1610 1615 1620
Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Arg Ser Gly Ala Tyr Val Ser
1625 1630 1635
Ala Ile Ala Gln Thr Glu Lys Ser Ile Glu Asp Asn Pro Glu Ile
1640 1645 1650
Glu Asp Asp Ile Phe Arg Lys Arg Arg Leu Thr Ile Met Asp Leu
1655 1660 1665
His Pro Gly Ala Gly Lys Thr Lys Arg Tyr Leu Pro Ala Ile Val
1670 1675 1680
Arg Glu Ala Ile Lys Arg Gly Leu Arg Thr Leu Ile Leu Ala Pro
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Thr Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly Leu
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Arg Glu Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg
1730 1735 1740
Leu Leu Ser Pro Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Ile Met
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Asp Glu Ala His Phe Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Ala Arg Gly
1760 1765 1770
Tyr Ile Ser Thr Arg Val Glu Met Gly Glu Ala Ala Gly Ile Phe
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Asn Ala Pro Ile Ile Asp Glu Glu Arg Glu Ile Pro Glu Arg Ser
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Val Trp Phe Val Pro Ser Ile Lys Ala Gly Asn Asp Ile Ala Ala
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Leu Leu Asp Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ser Met
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2015 2020 2025
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Asn Ile Leu Asp Ile Asp Leu Arg Pro Ala Ser Ala Trp Thr Leu
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2420 2425 2430
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2435 2440 2445
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2450 2455 2460
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Leu Phe Ser Ile Met Lys Asn Thr Thr Asn Ala Arg Arg Gly Thr
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Asn Ala Leu Gly Lys Ser Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Lys Ser Gly
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Leu Val Arg Leu Gln Ser Gly Val Asp Val Phe Phe Ile Pro Pro
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Gln Arg Lys Tyr Gly Gly Ala Leu Val Arg Asn Pro Leu Ser Arg
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Asn Leu Asp Ile Ile Gly Lys Arg Ile Glu Lys Ile Lys Gln Glu
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2930 2935 2940
Asn Ile Met Gly Lys Arg Glu Lys Lys Leu Gly Glu Phe Gly Lys
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Phe Ser Arg Glu Asn Ser Leu Ser Gly Val Glu Gly Glu Gly Leu
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His Lys Leu Gly Tyr Ile Leu Arg Asp Val Ser Lys Lys Glu Gly
3005 3010 3015
Gly Ala Met Tyr Ala Asp Asp Thr Ala Gly Trp Asp Thr Arg Ile
3020 3025 3030
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3050 3055 3060
Tyr Gln Asn Lys Val Val Arg Val Gln Arg Pro Thr Pro Arg Gly
3065 3070 3075
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3080 3085 3090
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3125 3130 3135
Ala Arg Val Gly Arg Glu Arg Leu Ser Arg Met Ala Ile Ser Gly
3140 3145 3150
Asp Asp Cys Val Val Lys Pro Leu Asp Asp Arg Leu Pro Ser Ala
3155 3160 3165
Leu Thr Ala Leu Asn Asp Thr Gly Lys Ile Arg Lys Asp Ile Gln
3170 3175 3180
Gln Trp Glu Pro Ser Arg Gly Trp Asn Asp Trp Thr Gln Val Pro
3185 3190 3195
Phe Cys Ser His His Phe His Glu Leu Ile Met Lys Asp Gly Arg
3200 3205 3210
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3215 3220 3225
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3230 3235 3240
Cys Leu Gly Lys Ser Tyr Asp Gln Met Trp Ser Leu Met Tyr Phe
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His Arg Arg Asp Leu Arg Leu Ala Ala Asn Ala Ile Cys Ser Ala
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Thr Pro Val Glu Ser Trp Glu Glu Ile Pro Tyr Leu Gly Lys Arg
3320 3325 3330
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Thr Trp Ala Lys Asn Ile Gln Ala Ala Ile Asn Gln Val Arg Ser
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Leu Ile Gly Asn Glu Glu Tyr Thr Asp Tyr Met Pro Ser Met Lys
3365 3370 3375
Arg Phe Arg Arg Glu Glu Glu Glu Ala Gly Val Leu Trp
3380 3385 3390
<210> 1277
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1277
Met Arg Cys Val Gly Val Gly Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly Val Ser
1 5 10 15
Gly Gly Ala Trp Val Asp Leu Val Leu Glu His Gly Gly Cys Val Thr
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Thr Ala Lys Glu Val Ala Leu Leu Arg Thr Tyr Cys Ile Glu Ala Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Leu Lys Glu Glu Gln Asp Gln Gln Tyr Ile Cys Arg Arg Asp Val
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Lys Val Pro His Ala Lys Arg Gln Asp Val Thr Val Leu Gly Ser Gln
245 250 255
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Gly Asp Gly Asn His Met Phe Ala Gly His Leu Lys Cys Lys Val Arg
275 280 285
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340 345 350
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Ser Ala Leu Thr Leu His Trp Phe Arg Lys Gly Ser Ser Ile Gly Lys
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Gly Lys Ala Val His Gln Val Phe Gly Ser Val Tyr Thr Thr Met Phe
435 440 445
Gly Gly Val Ser Trp Met Val Arg Ile Leu Ile Gly Phe Leu Val Leu
450 455 460
Trp Ile Gly Thr Asn Ser Arg Asn Thr Ser Met Ala Met Thr Cys Ile
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Ala Val Gly Gly Ile Thr Leu Phe Leu Gly Phe Thr Val Gln Ala
485 490 495
<210> 1278
<211> 501
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1278
Phe Asn Cys Leu Gly Met Ser Asn Arg Asp Phe Leu Glu Gly Val Ser
1 5 10 15
Gly Ala Thr Trp Val Asp Leu Val Leu Glu Gly Asp Ser Cys Val Thr
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50 55 60
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65 70 75 80
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Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser
100 105 110
Ile Asp Thr Cys Ala Lys Phe Ala Cys Thr Thr Lys Ala Thr Gly Trp
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Ile Ile Gln Lys Glu Asn Ile Lys Tyr Glu Val Ala Ile Phe Val His
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Thr Leu Lys Leu Gly Glu Tyr Gly Glu Val Thr Val Asp Cys Glu Pro
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Lys Ser Phe Leu Val His Arg Glu Trp Phe Met Asp Leu Asn Leu Pro
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Glu Phe Glu Glu Pro His Ala Thr Lys Gln Ser Val Val Ala Leu Gly
245 250 255
Ser Gln Glu Gly Ala Leu His Gln Ala Leu Ala Gly Ala Ile Pro Val
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Glu Phe Ser Ser Asn Thr Val Lys Leu Thr Ser Gly His Leu Lys Cys
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Lys Val Pro Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu Asn Asp Leu Thr Pro Val
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Gly Arg Leu Val Thr Val Asn Pro Phe Val Ser Val Ala Thr Ala Asn
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Gly Ser Ser Ile Gly Lys Ala Phe Thr Thr Thr Leu Arg Gly Ala Gln
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420 425 430
Gly Val Phe Thr Ser Val Gly Lys Ala Ile His Gln Val Phe Gly Gly
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Ile Ala Met Thr Phe Leu Ala Val Gly Gly Val Leu Leu Phe Leu Ser
485 490 495
Val Asn Val His Ala
500
<210> 1279
<211> 511
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1279
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Cys Asp Ser Asn Leu Ile Ser Thr Asp Ile Thr Phe Phe Ser Glu Asp
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Gly Glu Leu Ser Ser Leu Gly Lys Gly Gly Thr Gly Phe Arg Ser Asn
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His Phe Ala Tyr Glu Thr Gly Asp Lys Ala Cys Lys Met Gln Tyr Cys
225 230 235 240
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Asp Lys Asp Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys Pro Glu Gly
260 265 270
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<210> 1280
<211> 517
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1280
Met Leu Ser Tyr Leu Ile Leu Ala Ile Ile Val Ser Pro Ile Leu Gly
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Lys Ile Glu Ile Val Phe Pro Gln His Thr Thr Gly Asp Trp Lys Arg
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Ser Cys Gly Tyr Gly Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala His Ile Ile Thr
130 135 140
Val Thr Pro His Ser Val Lys Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Ile
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Asp Pro His Phe Ile Gly Gly Arg Cys Lys Gly Lys Ile Cys Glu Thr
165 170 175
Val His Asn Ser Thr Lys Trp Phe Thr Ser Ser Asp Gly Glu Ser Val
180 185 190
Cys Ser Gln Leu Phe Thr Leu Val Gly Gly Thr Phe Phe Ser Asp Ser
195 200 205
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210 215 220
Tyr Phe Pro Tyr Ile Ser Thr Glu Gly Ile Cys Lys Met Pro Phe Cys
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Arg Lys Pro Gly Tyr Lys Leu Lys Asn Asp Leu Trp Phe Gln Ile Thr
245 250 255
Asp Pro Asp Leu Asp Lys Thr Val Arg Asp Leu Pro His Ile Lys Asp
260 265 270
Cys Asp Leu Ser Ser Ser Ile Ile Thr Pro Gly Glu His Ala Thr Asp
275 280 285
Ile Ser Leu Ile Ser Asp Val Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ala Leu Cys
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Gln Asn Thr Trp Ser Lys Ile Glu Ala Gly Glu Pro Ile Thr Pro Val
305 310 315 320
Asp Leu Ser Tyr Leu Gly Pro Lys Asn Pro Gly Val Gly Pro Val Phe
325 330 335
Thr Val Ile Asn Gly Ser Leu His Tyr Phe Thr Ser Lys Tyr Leu Arg
340 345 350
Val Glu Leu Glu Ser Pro Val Ile Pro Arg Met Glu Gly Arg Val Ala
355 360 365
Gly Thr Lys Ile Val Arg Gln Leu Trp Asp Gln Trp Phe Pro Phe Gly
370 375 380
Glu Ala Glu Ile Gly Pro Asn Gly Val Leu Lys Thr Lys Gln Gly Tyr
385 390 395 400
Lys Phe Pro Leu His Ile Ile Gly Thr Gly Glu Val Asp Ser Asp Ile
405 410 415
Lys Met Glu Arg Ile Val Lys His Trp Glu His Pro His Ile Glu Ala
420 425 430
Ala Gln Thr Phe Leu Lys Lys Asp Asp Thr Glu Glu Val Ile Tyr Tyr
435 440 445
Gly Asp Thr Gly Val Ser Lys Asn Pro Val Glu Leu Val Glu Gly Trp
450 455 460
Phe Ser Gly Trp Arg Ser Ser Ile Met Gly Val Val Ala Val Ile Ile
465 470 475 480
Gly Phe Val Ile Leu Ile Phe Leu Ile Arg Leu Ile Gly Val Leu Ser
485 490 495
Ser Leu Phe Arg Gln Lys Arg Arg Pro Ile Tyr Lys Ser Asp Val Glu
500 505 510
Met Thr His Phe Arg
515
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1281
Glu Met Ala Asp Lys Ala Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1282
Glu Met Ala Asp Lys Ala Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys
1 5 10 15
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1283
Glu Met Ala Asp Lys Ala Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys
1 5 10 15
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20 25 30
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Glu Met Ala Asp Lys Ala Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1285
Glu Met Ala Asp Lys Ala Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys
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Leu Ser Ser Lys Ala Gln Val Phe Glu His Pro
165 170
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<211> 524
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1286
Met Val Pro Gln Ala Leu Leu Phe Val Pro Leu Leu Val Phe Pro Leu
1 5 10 15
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340 345 350
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<210> 1287
<211> 524
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1287
Met Ile Leu Gln Ala Leu Leu Phe Val Pro Leu Leu Ile Ser Ser Leu
1 5 10 15
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130 135 140
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Leu Asp Pro Tyr Asp Lys Ser Leu His Ser Arg Val Phe Pro Gly Gly
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195 200 205
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Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Val Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp
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435 440 445
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<210> 1288
<211> 524
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1288
Met Ile Phe Gln Ala Leu Leu Phe Val Pro Leu Leu Ile Ser Ser Leu
1 5 10 15
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Glu Ser Leu Gln Asn Pro Tyr Pro Asp Tyr His Trp Leu Arg Thr Val
130 135 140
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Leu Asp Pro Tyr Asp Lys Ser Leu His Ser Arg Val Phe Pro Ser Gly
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Lys Cys Leu Gly Ile Thr Val Ser Ser Thr Tyr Cys Ser Thr Asn His
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195 200 205
Asp Ile Phe Thr Ser Ser Lys Gly Lys Lys Ala Ser Lys Gly Gly Lys
210 215 220
Thr Cys Gly Phe Val Asp Glu Arg Gly Leu Tyr Lys Ser Leu Lys Gly
225 230 235 240
Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Val Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp
245 250 255
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340 345 350
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435 440 445
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515 520
<210> 1289
<211> 524
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1289
Met Ile Leu Gln Ala Leu Leu Phe Val Pro Leu Leu Ile Ser Ser Leu
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Pro Asp Gln Leu Val Asn Leu His Asp Phe His Ser Asp Glu Ile Glu
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Ser Tyr Leu Arg Lys Leu Val Pro Gly Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile
325 330 335
Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His Tyr Lys Ser Val Arg
340 345 350
Thr Trp Asn Glu Ile Ile Pro Ser Lys Gly Cys Leu Lys Val Arg Glu
355 360 365
Arg Cys His Pro Pro Val Asp Gly Val Phe Phe Asn Gly Ile Ile Leu
370 375 380
Val Pro Asp Gly Asn Val Leu Ile Pro Glu Met Gln Ser Ser Leu Leu
385 390 395 400
Gln Gln His Met Glu Leu Leu Glu Ser Ser Val Ile Pro Leu Met His
405 410 415
Pro Leu Ala Asp Pro Ser Thr Val Phe Lys Glu Gly Asp Glu Ala Glu
420 425 430
Asp Phe Val Glu Val His Leu Pro Asp Val His Lys Gln Ile Ser Gly
435 440 445
Val Asp Leu Gly Leu Pro Ser Trp Gly Lys Tyr Leu Leu Met Ile Ala
450 455 460
Gly Gly Leu Ala Ala Leu Val Leu Ile Ile Cys Ser Met Ala Cys Cys
465 470 475 480
Arg Arg Thr Lys Arg Thr Glu Ser Arg Arg Arg Gly Ser Gly Glu Ser
485 490 495
Glu Lys Lys Val Thr Ala Thr Pro Gln Thr Arg Lys Val Val Ser Ser
500 505 510
Trp Glu Leu Tyr Lys Ser Glu Gly Asp Ala Arg Leu
515 520
<210> 1290
<211> 904
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1290
Met Arg Gln Gly Ala Pro Ala Arg Gly Cys Arg Trp Phe Val Val Trp
1 5 10 15
Ala Leu Leu Gly Leu Thr Leu Gly Val Leu Val Ala Ser Ala Ala Pro
20 25 30
Ser Ser Pro Gly Thr Pro Gly Val Ala Ala Ala Thr Gln Ala Ala Asn
35 40 45
Gly Gly Pro Ala Thr Pro Ala Pro Pro Ala Leu Gly Ala Ala Pro Thr
50 55 60
Gly Asp Pro Lys Pro Lys Lys Asn Lys Lys Pro Lys Asn Pro Thr Pro
65 70 75 80
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100 105 110
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
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290 295 300
Glu Gly Ser His Thr Glu His Thr Ser Tyr Ala Ala Asp Arg Phe Lys
305 310 315 320
Gln Val Asp Gly Phe Tyr Ala Arg Asp Leu Thr Thr Lys Ala Arg Ala
325 330 335
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<210> 1294
<211> 676
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1294
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675
<210> 1295
<211> 83
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1295
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<210> 1296
<211> 81
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1298
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<211> 681
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1300
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<210> 1301
<211> 221
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1301
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1302
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<210> 1303
<211> 84
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1303
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1304
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ser Leu Met Glu Thr Leu Glu Gln His Leu Asn Thr Leu Glu Gly Lys
275 280 285
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Ser Ser Pro Ala Thr Thr Val Thr Ser Pro Asn Ser Thr Pro Ala Lys
305 310 315 320
Thr Ile Asp Thr Ser Pro Pro Val Asp Leu Phe Ala Thr Ala Ser Ala
325 330 335
Ala Val Pro Val Ser Thr Ser Lys Pro Ser Ser Asp Leu Leu Asp Leu
340 345 350
Gln Pro Asp Phe Ser Ser Gly Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro Ala
355 360 365
Pro Pro Pro Pro Ala Gly Gly Ala Thr Ala Trp Gly Asp Leu Leu Gly
370 375 380
Glu Asp Ser Leu Ala Ala Leu Ser Ser Val Pro Ser Glu Ala Gln Ile
385 390 395 400
Ser Asp Pro Phe Ala Pro Glu Pro Thr Pro Pro Thr Thr Thr Ala Glu
405 410 415
Ile Ala Thr Ala Ser Ala Ser Ala Ser Thr Thr Thr Thr Val Thr Ala
420 425 430
Val Thr Ala Glu Val Asp Leu Phe Gly Asp Ala Phe Ala Ala Ser Pro
435 440 445
Gly Glu Ala Pro Ala Ala Ser Glu Gly Ala Ala Ala Pro Ala Thr Pro
450 455 460
Thr Pro Val Ala Ala Ala Leu Asp Ala Cys Ser Gly Asn Asp Pro Phe
465 470 475 480
Ala Pro Ser Glu Gly Ser Ala Glu Ala Ala Pro Glu Leu Asp Leu Phe
485 490 495
Ala Met Lys Pro Pro Glu Thr Ser Val Pro Val Val Thr Pro Thr Ala
500 505 510
Ser Thr Ala Pro Pro Val Pro Ala Thr Ala Pro Ser Pro Ala Pro Ala
515 520 525
Val Ala Ala Ala Ala Ala Ala Thr Thr Ala Ala Thr Ala Ala Ala Thr
530 535 540
Thr Thr Thr Thr Thr Ser Ala Ala Thr Ala Thr Thr Ala Pro Pro Ala
545 550 555 560
Leu Asp Ile Phe Gly Asp Leu Phe Glu Ser Thr Pro Glu Val Ala Ala
565 570 575
Ala Pro Lys Pro Asp Ala Ala Pro Ser Ile Asp Leu Phe Ser Thr Asp
580 585 590
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595 600 605
Leu Thr Ala Asp Leu Leu Ser Val Asp Ala Phe Ala Ala Pro Ser Pro
610 615 620
Ala Thr Thr Ala Ser Pro Ala Lys Val Asp Ser Ser Gly Val Ile Asp
625 630 635 640
Leu Phe Gly Asp Ala Phe Gly Ser Ser Ala Ser Glu Pro Gln Pro Ala
645 650 655
Ser Gln Ala Ala Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ala Asp Leu Leu Ala Gly
660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
Pro Ser Thr Ser Ser Ser Ser Ser Phe Asp Pro Ser Val Phe Asp Gly
705 710 715 720
Leu Gly Asp Leu Leu Met Pro Thr Met Ala Pro Ala Gly Gln Pro Ala
725 730 735
Pro Val Ser Met Val Pro Pro Ser Pro Ala Met Ala Ala Ser Lys Ala
740 745 750
Leu Gly Ser Asp Leu Asp Ser Ser Leu Ala Ser Leu Val Gly Asn Leu
755 760 765
Gly Ile Ser Gly Thr Thr Thr Lys Lys Gly Asp Leu Gln Trp Asn Ala
770 775 780
Gly Glu Lys Lys Leu Thr Gly Gly Ala Asn Trp Gln Pro Lys Val Ala
785 790 795 800
Pro Ala Thr Trp Ser Ala Gly Val Pro Pro Ser Ala Pro Leu Gln Gly
805 810 815
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820 825 830
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835 840 845
Met Pro Met Met Pro Gln Gln Pro Val Met Phe Ala Gln Pro Met Met
850 855 860
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865 870 875 880
Ser Pro Thr Pro Ala Ser Gln Ser Pro Lys Lys Pro Pro Ala Lys Asp
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<213> Unknown
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TNF polypeptide sequence
<400> 1501
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser
115 120 125
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130 135 140
Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala
145 150 155 160
Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro
165 170 175
Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu
180 185 190
Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu
195 200 205
Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly
210 215 220
Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu
225 230
<210> 1502
<211> 35
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TNF polypeptide sequence
<400> 1502
Met Ser Thr Glu Ser Met Ile Arg Asp Val Glu Leu Ala Glu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys Leu Phe
20 25 30
Leu Ser Leu
35
<210> 1503
<211> 177
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TNF polypeptide sequence
<400> 1503
Gly Pro Gln Arg Glu Glu Phe Pro Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro
1 5 10 15
Leu Ala Gln Ala Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro
20 25 30
Val Ala His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp
35 40 45
Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg
50 55 60
Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser
65 70 75 80
Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu
85 90 95
Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn
100 105 110
Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly
115 120 125
Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe
130 135 140
Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp
145 150 155 160
Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala
165 170 175
Leu
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<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TNF polypeptide sequence
<400> 1504
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1 5 10 15
Leu His Leu Leu Leu Leu Gly Leu Leu Leu Val Leu Leu Pro Gly Ala
20 25 30
Gln Gly Leu Pro Gly Val Gly Leu Thr Pro Ser Ala Ala Gln Thr Ala
35 40 45
Arg Gln His Pro Lys Met His Leu Ala His Ser Thr Leu Lys Pro Ala
50 55 60
Ala His Leu Ile Gly Asp Pro Ser Lys Gln Asn Ser Leu Leu Trp Arg
65 70 75 80
Ala Asn Thr Asp Arg Ala Phe Leu Gln Asp Gly Phe Ser Leu Ser Asn
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Asn Ser Leu Leu Val Pro Thr Ser Gly Ile Tyr Phe Val Tyr Ser Gln
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Val Val Phe Ser Gly Lys Ala Tyr Ser Pro Lys Ala Thr Ser Ser Pro
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Leu Tyr Leu Ala His Glu Val Gln Leu Phe Ser Ser Gln Tyr Pro Phe
130 135 140
His Val Pro Leu Leu Ser Ser Gln Lys Met Val Tyr Pro Gly Leu Gln
145 150 155 160
Glu Pro Trp Leu His Ser Met Tyr His Gly Ala Ala Phe Gln Leu Thr
165 170 175
Gln Gly Asp Gln Leu Ser Thr His Thr Asp Gly Ile Pro His Leu Val
180 185 190
Leu Ser Pro Ser Thr Val Phe Phe Gly Ala Phe Ala Leu
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<213> Unknown
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<223> Description of Unknown:
TNF polypeptide sequence
<400> 1505
Met Gly Ala Leu Gly Leu Glu Gly Arg Gly Gly Arg Leu Gln Gly Arg
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Gly Ser Leu Leu Leu Ala Val Ala Gly Ala Thr Ser Leu Val Thr Leu
20 25 30
Leu Leu Ala Val Pro Ile Thr Val Leu Ala Val Leu Ala Leu Val Pro
35 40 45
Gln Asp Gln Gly Gly Leu Val Thr Glu Thr Ala Asp Pro Gly Ala Gln
50 55 60
Ala Gln Gln Gly Leu Gly Phe Gln Lys Leu Pro Glu Glu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Thr Asp Leu Ser Pro Gly Leu Pro Ala Ala His Leu Ile Gly Ala Pro
85 90 95
Leu Lys Gly Gln Gly Leu Gly Trp Glu Thr Thr Lys Glu Gln Ala Phe
100 105 110
Leu Thr Ser Gly Thr Gln Phe Ser Asp Ala Glu Gly Leu Ala Leu Pro
115 120 125
Gln Asp Gly Leu Tyr Tyr Leu Tyr Cys Leu Val Gly Tyr Arg Gly Arg
130 135 140
Ala Pro Pro Gly Gly Gly Asp Pro Gln Gly Arg Ser Val Thr Leu Arg
145 150 155 160
Ser Ser Leu Tyr Arg Ala Gly Gly Ala Tyr Gly Pro Gly Thr Pro Glu
165 170 175
Leu Leu Leu Glu Gly Ala Glu Thr Val Thr Pro Val Leu Asp Pro Ala
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Arg Arg Gln Gly Tyr Gly Pro Leu Trp Tyr Thr Ser Val Gly Phe Gly
195 200 205
Gly Leu Val Gln Leu Arg Arg Gly Glu Arg Val Tyr Val Asn Ile Ser
210 215 220
His Pro Asp Met Val Asp Phe Ala Arg Gly Lys Thr Phe Phe Gly Ala
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Val Met Val Gly
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<223> Description of Unknown:
TNF polypeptide sequence
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Met Gly Ala Leu Gly Leu Glu Gly Arg Gly Gly Arg Leu Gln Gly Arg
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Gly Ser
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<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TNF polypeptide sequence
<400> 1507
Gln Asp Gln Gly Gly Leu Val Thr Glu Thr Ala Asp Pro Gly Ala Gln
1 5 10 15
Ala Gln Gln Gly Leu Gly Phe Gln Lys Leu Pro Glu Glu Glu Pro Glu
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Leu Leu Leu Glu Gly Ala Glu Thr Val Thr Pro Val Leu Asp Pro Ala
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Gly Leu Val Gln Leu Arg Arg Gly Glu Arg Val Tyr Val Asn Ile Ser
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Val Met Val Gly
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<213> Unknown
<220>
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TNF polypeptide sequence
<400> 1508
Met Glu Glu Ser Val Val Arg Pro Ser Val Phe Val Val Asp Gly Gln
1 5 10 15
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20 25 30
Cys Ser Val Ala Arg Val Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Met Gly
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Ala Gly Leu Ala Val Gln Gly Trp Phe Leu Leu Gln Leu His Trp Arg
50 55 60
Leu Gly Glu Met Val Thr Arg Leu Pro Asp Gly Pro Ala Gly Ser Trp
65 70 75 80
Glu Gln Leu Ile Gln Glu Arg Arg Ser His Glu Val Asn Pro Ala Ala
85 90 95
His Leu Thr Gly Ala Asn Ser Ser Leu Thr Gly Ser Gly Gly Pro Leu
100 105 110
Leu Trp Glu Thr Gln Leu Gly Leu Ala Phe Leu Arg Gly Leu Ser Tyr
115 120 125
His Asp Gly Ala Leu Val Val Thr Lys Ala Gly Tyr Tyr Tyr Ile Tyr
130 135 140
Ser Lys Val Gln Leu Gly Gly Val Gly Cys Pro Leu Gly Leu Ala Ser
145 150 155 160
Thr Ile Thr His Gly Leu Tyr Lys Arg Thr Pro Arg Tyr Pro Glu Glu
165 170 175
Leu Glu Leu Leu Val Ser Gln Gln Ser Pro Cys Gly Arg Ala Thr Ser
180 185 190
Ser Ser Arg Val Trp Trp Asp Ser Ser Phe Leu Gly Gly Val Val His
195 200 205
Leu Glu Ala Gly Glu Lys Val Val Val Arg Val Leu Asp Glu Arg Leu
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Val Arg Leu Arg Asp Gly Thr Arg Ser Tyr Phe Gly Ala Phe Met Val
225 230 235 240
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<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TNF polypeptide sequence
<400> 1509
Met Glu Glu Ser Val Val Arg Pro Ser Val Phe Val Val Asp Gly Gln
1 5 10 15
Thr Asp Ile Pro Phe Thr Arg Leu Gly Arg Ser His Arg Arg Gln Ser
20 25 30
Cys Ser Val Ala Arg
35
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TNF polypeptide sequence
<400> 1510
Leu Gln Leu His Trp Arg Leu Gly Glu Met Val Thr Arg Leu Pro Asp
1 5 10 15
Gly Pro Ala Gly Ser Trp Glu Gln Leu Ile Gln Glu Arg Arg Ser His
20 25 30
Glu Val Asn Pro Ala Ala His Leu Thr Gly Ala Asn Ser Ser Leu Thr
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Pro Leu Leu Trp Glu Thr Gln Leu Gly Leu Ala Phe
50 55 60
Leu Arg Gly Leu Ser Tyr His Asp Gly Ala Leu Val Val Thr Lys Ala
65 70 75 80
Gly Tyr Tyr Tyr Ile Tyr Ser Lys Val Gln Leu Gly Gly Val Gly Cys
85 90 95
Pro Leu Gly Leu Ala Ser Thr Ile Thr His Gly Leu Tyr Lys Arg Thr
100 105 110
Pro Arg Tyr Pro Glu Glu Leu Glu Leu Leu Val Ser Gln Gln Ser Pro
115 120 125
Cys Gly Arg Ala Thr Ser Ser Ser Arg Val Trp Trp Asp Ser Ser Phe
130 135 140
Leu Gly Gly Val Val His Leu Glu Ala Gly Glu Lys Val Val Val Arg
145 150 155 160
Val Leu Asp Glu Arg Leu Val Arg Leu Arg Asp Gly Thr Arg Ser Tyr
165 170 175
Phe Gly Ala Phe Met Val
180
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<211> 167
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
TNF polypeptide sequence
<400> 1511
Asp Gly Pro Ala Gly Ser Trp Glu Gln Leu Ile Gln Glu Arg Arg Ser
1 5 10 15
His Glu Val Asn Pro Ala Ala His Leu Thr Gly Ala Asn Ser Ser Leu
20 25 30
Thr Gly Ser Gly Gly Pro Leu Leu Trp Glu Thr Gln Leu Gly Leu Ala
35 40 45
Phe Leu Arg Gly Leu Ser Tyr His Asp Gly Ala Leu Val Val Thr Lys
50 55 60
Ala Gly Tyr Tyr Tyr Ile Tyr Ser Lys Val Gln Leu Gly Gly Val Gly
65 70 75 80
Cys Pro Leu Gly Leu Ala Ser Thr Ile Thr His Gly Leu Tyr Lys Arg
85 90 95
Thr Pro Arg Tyr Pro Glu Glu Leu Glu Leu Leu Val Ser Gln Gln Ser
100 105 110
Pro Cys Gly Arg Ala Thr Ser Ser Ser Arg Val Trp Trp Asp Ser Ser
115 120 125
Phe Leu Gly Gly Val Val His Leu Glu Ala Gly Glu Lys Val Val Val
130 135 140
Arg Val Leu Asp Glu Arg Leu Val Arg Leu Arg Asp Gly Thr Arg Ser
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Tyr Phe Gly Ala Phe Met Val
165
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<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CTGF polypeptide sequence
<400> 1601
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1 5 10 15
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Ala Lys Asp Gly Ala Pro Cys Ile Phe Gly Gly Thr Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Gly Glu Ser Phe Gln Ser Ser Cys Lys Tyr Gln Cys Thr Cys Leu Asp
115 120 125
Gly Ala Val Gly Cys Met Pro Leu Cys Ser Met Asp Val Arg Leu Pro
130 135 140
Ser Pro Asp Cys Pro Phe Pro Arg Arg Val Lys Leu Pro Gly Lys Cys
145 150 155 160
Cys Glu Glu Trp Val Cys Asp Glu Pro Lys Asp Gln Thr Val Val Gly
165 170 175
Pro Ala Leu Ala Ala Tyr Arg Leu Glu Asp Thr Phe Gly Pro Asp Pro
180 185 190
Thr Met Ile Arg Ala Asn Cys Leu Val Gln Thr Thr Glu Trp Ser Ala
195 200 205
Cys Ser Lys Thr Cys Gly Met Gly Ile Ser Thr Arg Val Thr Asn Asp
210 215 220
Asn Ala Ser Cys Arg Leu Glu Lys Gln Ser Arg Leu Cys Met Val Arg
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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<211> 348
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CTGF polypeptide sequence
<400> 1602
Met Leu Ala Ser Val Ala Gly Pro Ile Ser Leu Ala Leu Val Leu Leu
1 5 10 15
Ala Leu Cys Thr Arg Pro Ala Met Gly Gln Asp Cys Ser Ala Gln Cys
20 25 30
Gln Cys Ala Ala Glu Ala Ala Pro His Cys Pro Ala Gly Val Ser Leu
35 40 45
Val Leu Asp Gly Cys Gly Cys Cys Arg Val Cys Ala Lys Gln Leu Gly
50 55 60
Glu Leu Cys Thr Glu Arg Asp Pro Cys Asp Pro His Lys Gly Leu Phe
65 70 75 80
Cys Asp Phe Gly Ser Pro Ala Asn Arg Lys Ile Gly Val Cys Thr Ala
85 90 95
Lys Asp Gly Ala Pro Cys Val Phe Gly Gly Ser Val Tyr Arg Ser Gly
100 105 110
Glu Ser Phe Gln Ser Ser Cys Lys Tyr Gln Cys Thr Cys Leu Asp Gly
115 120 125
Ala Val Gly Cys Val Pro Leu Cys Ser Met Asp Val Arg Leu Pro Ser
130 135 140
Pro Asp Cys Pro Phe Pro Arg Arg Val Lys Leu Pro Gly Lys Cys Cys
145 150 155 160
Glu Glu Trp Val Cys Asp Glu Pro Lys Asp Arg Thr Ala Val Gly Pro
165 170 175
Ala Leu Ala Ala Tyr Arg Leu Glu Asp Thr Phe Gly Pro Asp Pro Thr
180 185 190
Met Met Arg Ala Asn Cys Leu Val Gln Thr Thr Glu Trp Ser Ala Cys
195 200 205
Ser Lys Thr Cys Gly Met Gly Ile Ser Thr Arg Val Thr Asn Asp Asn
210 215 220
Thr Phe Cys Arg Leu Glu Lys Gln Ser Arg Leu Cys Met Val Arg Pro
225 230 235 240
Cys Glu Ala Asp Leu Glu Glu Asn Ile Lys Lys Gly Lys Lys Cys Ile
245 250 255
Arg Thr Pro Lys Ile Ala Lys Pro Val Lys Phe Glu Leu Ser Gly Cys
260 265 270
Thr Ser Val Lys Thr Tyr Arg Ala Lys Phe Cys Gly Val Cys Thr Asp
275 280 285
Gly Arg Cys Cys Thr Pro His Arg Thr Thr Thr Leu Pro Val Glu Phe
290 295 300
Lys Cys Pro Asp Gly Glu Ile Met Lys Lys Asn Met Met Phe Ile Lys
305 310 315 320
Thr Cys Ala Cys His Tyr Asn Cys Pro Gly Asp Asn Asp Ile Phe Glu
325 330 335
Ser Leu Tyr Tyr Arg Lys Met Tyr Gly Asp Met Ala
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000
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<210> 1697
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<400> 1699
000
<210> 1700
<400> 1700
000
<210> 1701
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1701
Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
1 5 10 15
Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Cys Ser Ser Tyr Cys Met Gly Trp Phe
20 25 30
Arg Gln Ala Pro Gly Met Gly Arg Glu Gly Val Ala Arg Ile Gly Arg
35 40 45
Ser Gly Val Gln Tyr Glu Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
50 55 60
Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Ser Arg Pro Phe Ala Trp Cys
85 90 95
Phe Glu Trp Ser Phe Asn Asp Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala
115
<210> 1702
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 1702
His His His His His His
1 5
<210> 1703
<211> 120
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1703
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120
Claims (80)
- 제핵 세포로서,
면역 체크포인트 분자에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및
단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 메신저 리보핵산(mRNA) 분자를 번역하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관
을 포함하는 제핵 세포. - 제1항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 제핵 세포에 함유된 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 제핵 세포에 의해 방출된 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 세포막을 추가로 포함하며, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 세포막의 외형질측(exoplasmic side)에서 발현되는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 세포막을 추가로 포함하며, 세포막은 단일 도메인 항체 또는 이의 단편에 커플링된 막횡단 모이어티를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제5항에 있어서, 막횡단 모이어티가 막횡단 폴리펩티드를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제6항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 막횡단 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단과 커플링된 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 단편이 제핵 세포의 세포 표면에 커플링된 앵커 분자에 커플링되며, 앵커 분자는 글리코실포스파티딜이노시톨, 파르네실, 팔미테이트, 미리스테이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 제핵 세포에서 다른 세포로 전달하도록 구성된 융합 단백질을 추가로 포함하는 제핵 세포.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 세포독성 약물에 커플링된 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 면역 체크포인트 분자가 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1 또는 PDCD-1), 프로그래밍된 사멸 리간드 1(PD-L1), 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4, 분화 클러스터 152 또는 CD152로도 공지됨), T 세포 활성화의 V 도메인 Ig 억제인자(VISTA), 프로그래밍된 세포 사멸 1 리간드 2(PDCD1LG2, 분화 클러스터 273 또는 CD273으로도 공지됨), B7 상동체 3(B7-H3, 분화 클러스터 276 또는 CD276으로도 공지됨), 아데노신 A2A 수용체(A2AR), 분화 클러스터 27(CD27), 림프구 활성화 유전자 3(LAG3), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유-3(TIM-3, A형 간염 바이러스 세포 수용체 2 또는 HAVCR2로도 공지됨), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT), 분화 클러스터 73(CD73), CD94/NK 그룹 2 구성원 A(NKG2A, 분화 클러스터 159 또는 CD159로도 공지됨), 폴리오바이러스 수용체 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG), 폴리오바이러스 수용체 관련 2(PVRL2), 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 1(CEACAM1), 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 5(CEACAM5), 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 6(CEACAM6), 병소 부착 키나제(FAK), C-C 케모카인 수용체 유형 2(CCR-2), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL-2), 백혈병 억제 인자(LIF), 분화 클러스터 47(CD47), 신호 조절 단백질 알파(SIRPα), 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF-1R), 인터류킨 3(IL-3), 인터류킨-1 수용체 부속 단백질(IL-1RAP), 인터류킨 8(IL-8), 세마포린-4D(SEMA4D), 안지오포이에틴-2, CLEVER-1, 티로신 단백질 키나제 수용체 UFO(Axl), 포스파티딜세린 또는 이의 단편을 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제11항에 있어서, 면역 체크포인트 분자가 PD-L1을 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제11항에 있어서, 면역 체크포인트 분자가 CTLA-4를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 면역 체크포인트 분자가 서열번호 155-164, 203, 204, 315-322, 511, 531-535, 551-554, 571, 594, 611-619, 또는 711 중 어느 하나와 약 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 801과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 데옥시리보핵산(DNA) 서열에 의해 코딩되는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 851과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 901과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 DNA 서열로부터 코딩되는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 951과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 표적화 모이어티를 추가로 포함하는 제핵 세포.
- 제19항에 있어서, 표적화 모이어티가 폐 조직의 세포에 의해 발현되는 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제19항에 있어서, 표적화 모이어티가 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일 도메인 항체 또는 이의 단편과 상이한 것인 제핵 세포.
- 제19항에 있어서, 표적화 모이어티가 케모카인 수용체를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제20항에 있어서, 세포가 암 세포인 제핵 세포.
- 제23항에 있어서, 암 세포가 비-소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 선암종, 편평 암종, 대세포(미분화) 암종, 대세포 신경내분비 암종, 선편평 암종 또는 육종양 암종의 세포인 제핵 세포.
- 제20항에 있어서, 암 세포가 양성 폐 종양의 세포인 제핵 세포.
- 제20항에 있어서, 암 세포가 과오종의 세포인 제핵 세포.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제핵 세포가 치료제를 추가로 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제27항에 있어서, 치료제가 인터류킨 12(IL-12)를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 분화 클러스터(CD47), PD-L1, 주요 조직적합성 복합체, 부류 I, E(HLA-E), 주요 조직적합성 복합체, 부류 I, G(HLA-G), 이들의 단편, 또는 이들의 조합을 포함하는 면역 회피 모이어티를 추가로 포함하는 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 제핵 세포가 약 1 마이크로미터(μm) 내지 약 100 μm를 포함하는 직경을 갖는 것인 제핵 세포.
- 제30항에 있어서, 직경이 약 5 μm 내지 25 μm를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제31항에 있어서, 직경이 약 8 μm 내지 12 μm를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 제핵 세포가 다른 동일한 유핵 세포에 비해 감소된 직경을 나타내며, 여기서 직경은 약 50% 이상 감소된 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 외인성 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 추가로 포함하는 제핵 세포.
- 제34항에 있어서, 외인성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편이 수성 조건에서 가용성인 제핵 세포.
- 제35항에 있어서, 외인성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드가 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14(LIGHT) 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제1항에 있어서, 제핵 세포가 모 세포로부터 수득되며, 여기서 모 세포는 줄기 세포를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제37항에 있어서, 줄기 세포가 유도성 만능 줄기 세포(iPSC), 성체 줄기 세포, 중간엽 간질 세포, 배아 줄기 세포 또는 섬유모세포를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 제핵 세포가 정제된 것인 제핵 세포.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 제핵 세포가 동결건조된 것인 제핵 세포.
- 복수의 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 제핵 세포를 포함하는 복수의 세포.
- 약학 제제로서,
a) 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 제핵 세포; 및
b) 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제
를 포함하는 약학 제제. - 대상체에게 제핵 세포를 전달하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 제핵 세포를 전달하는 단계를 포함하는, 대상체에게 제핵 세포를 전달하는 방법.
- 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 제핵 세포, 또는 제42항의 약학 제제를 투여하여 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 제핵 세포가 자가 세포인 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 제핵 세포가 동종이계 세포인 방법.
- 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 전신 투여에 의해 수행되는 것인 방법.
- 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후, 제핵 세포가 5일 이하 동안 대상체에서 생존 가능한 것인 방법.
- 제핵 세포로서,
결합 조직 성장 인자(CTGF)에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편; 및
(i) 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 외인성 mRNA 분자를 번역하고, (ii) 제핵 세포로부터 단일 도메인 항체 또는 이의 단편을 방출하도록 구성된 하나 이상의 세포내 소기관
을 포함하는 제핵 세포. - 제49항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 서열번호 1701과 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제49항에 있어서, 단일 도메인 항체 또는 이의 단편이 CTGF의 아미노산 서열에 결합하며, 여기서 CTGF의 아미노산 서열은 서열번호 1601 또는 서열번호 1602를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제49항에 있어서, 폐 조직의 세포에 의해 발현되는 리간드에 특이적인 표적화 모이어티를 추가로 포함하는 제핵 세포.
- 제52항에 있어서, 표적화 모이어티가 폐 조직의 세포에 의해 발현되는 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제52항에 있어서, 세포가 폐포 상피 세포(AEC)인 제핵 세포.
- 제52항에 있어서, 세포가 기관지 세포인 제핵 세포.
- 제49항에 있어서, CD47, PD-L1, HLA-E, HLA-G, 이들의 단편, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 면역 회피 모이어티를 추가로 포함하는 제핵 세포.
- 제52항에 있어서, 표적화 모이어티가 케모카인 수용체를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제52항에 있어서, 표적화 모이어티가 부착 분자를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제52항에 있어서, 표적화 모이어티가 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일 도메인 항체 또는 이의 단편과 상이한 것인 제핵 세포.
- 제49항에 있어서, 제핵 세포가 약 1 마이크로미터(μm) 내지 약 100 μm를 포함하는 직경을 갖는 것인 제핵 세포.
- 제60항에 있어서, 직경이 약 5 μm 내지 25 μm인 제핵 세포.
- 제61항에 있어서, 직경이 약 8 μm 내지 12 μm를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제49항에 있어서, 제핵 세포가 다른 동일한 유핵 세포에 비해 감소된 직경을 나타내며, 여기서 직경은 약 50% 이상 감소된 것인 제핵 세포.
- 제49항에 있어서, 외인성 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 추가로 포함하는 제핵 세포.
- 제64항에 있어서, 외인성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편이 수성 조건에서 가용성인 제핵 세포.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 외인성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드가 LIGHT 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편을 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제49항에 있어서, 제핵 세포가 모 세포로부터 수득되었으며, 여기서 모 세포는 줄기 세포를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제67항에 있어서, 줄기 세포가 유도성 만능 줄기 세포(iPSC), 성체 줄기 세포, 중간엽 간질 세포, 배아 줄기 세포 또는 섬유모세포를 포함하는 것인 제핵 세포.
- 제49항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 제핵 세포가 정제된 것인 제핵 세포.
- 제49항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 제핵 세포가 동결건조된 것인 제핵 세포.
- 복수의 제49항 내지 제70항 중 어느 한 항의 제핵 세포를 포함하는 복수의 세포.
- 약학 제제로서,
a) 제49항 내지 제70항 중 어느 한 항의 제핵 세포; 및
b) 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제
를 포함하는 약학 제제. - 대상체에게 제핵 세포를 전달하는 방법으로서, 대상체에게 제49항 내지 제70항 중 어느 한 항의 제핵 세포, 또는 제72항의 약학 제제를 전달하는 단계를 포함하는, 대상체에게 제핵 세포를 전달하는 방법.
- 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 특발성 폐 섬유증(IPF)을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 제49항 내지 제70항 중 어느 한 항의 제핵 세포, 또는 제72항의 약학 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 특발성 폐 섬유증(IPF)을 치료하는 방법.
- 제73항 또는 제74항에 있어서, 제핵 세포가 자가 세포인 방법.
- 제73항 또는 제74항에 있어서, 제핵 세포가 동종이계 세포인 방법.
- 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 전신 투여에 의해 수행되는 것인 방법.
- 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후, 제핵 세포가 5일 이하 동안 대상체에서 생존 가능한 것인 방법.
- 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 대상체의 표적 세포와 관련된 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 제34항 내지 제36항, 및 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항의 제핵 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 외인성 TNF 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편은 질환 또는 병태와 관련된 혈관계를 정상화하고, 혈관계의 정상화는 혈관계를 정상화하지 않는 비교 가능한 방법의 치료 효능과 비교하여 질환 또는 병태를 치료하는 치료 효능을 증가시키는 것인, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
- 대상체에서 적어도 부분적으로 비정상적인 혈관계를 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 제34항 내지 제36항, 및 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항의 제핵 세포를 투여하는 단계를 포함하며, 제핵 세포에 의해 합성되거나 방출되는 외인성 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원 폴리펩티드 또는 이의 촉매적으로 활성인 단편은 대상체에서 비정상적인 혈관계를 정상화하는 데 치료학적으로 효과적인 것인, 대상체에서 적어도 부분적으로 비정상적인 혈관계를 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
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