KR20220139926A - 인공 시냅스 - Google Patents

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KR20220139926A
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KR
South Korea
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domain
engineered
vesicle
protein
poi
Prior art date
Application number
KR1020227030677A
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English (en)
Inventor
미키 펜테코스트
보이치에흐 바트코프스키
Original Assignee
다이아뎀 바이오쎄라퓨틱스 인크
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Publication date
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Abstract

인공 시냅스의 생성 및 치료학적 용도와 관련된 조성물 및 기술이 본원에 기술된다. 인공 시냅스는 엑소좀을 포함한 조작된 세포외 소포로서, 표면에 점착성 결합제를 통합하여 수용체와 같은 생물학적 표적에 대한 신호전달 도메인을 고정한다. 이러한 조작된 첨가제는 포유동물 세포에서 발현되는 유전 벡터 작제물로 조직화될 수 있으며, 여기서 점착성 결합제는 엑소좀과 같은 세포외 소포에 부착되어 수용 세포에 의해 빠르게 흡수되는 결합된 신호전달 도메인을 제시한다. 인공 시냅스는 세포외 소포의 특징적인 생물물리학 및 생화학적 특징을 채택하여 신속한 배포 및 스케일업을 가능하게 한다. 중요하게, 이 전략은 동역학적으로 유리한 신호 생성 및 신호 전파를 허용할 수 있다. 여기에는 예를 들어 전통적인 수용체 표적화 전략에 대한 부담스러운 장벽인 수용체 클러스터링을 지지하기 위한 작용제 제시 밀도가 포함된다.

Description

인공 시냅스
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 5일에 출원된 미국 가출원 제62/970,374호의 35 U.S.C.§ 119(e) 하의 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 발명은 면역 질환 및 암의 치료를 포함한 치료 용도를 위해 신호 전달하도록 조작된 세포외 소포의 특징을 포함하는 인공 시냅스 또는 세포외 소포의 생성에 관한 것이다.
배경
세포외 소포 (extracellular vesicle, EV)는 microRNA, 지질, 및 단백질을 인접한 세포로 전달함으로써 세포간 통신에서 중요한 역할을 한다. EV 내에서 캡슐화된 분자를 전달하는 것은 세포외 소포 (EV)의 고유한 생물물리학 및 생화학적 특성을 활용하여 여러 상황에서 치료 플랫폼으로서 매우 유망한 전략이다. 그러나 특정 생물학적 신호가 오프-타겟 효과 없이 안정적으로 표적화될 수 있고 염증을 조절하는 것과 같은 치료 효과를 달성하기 위해 강력한 세포 반응을 제공하는 유연하고 동적인 플랫폼에 대한 기술 분야의 필요성이 여전히 크다.
요약
본원에 제공된 조성물 및 방법은 부분적으로 세포외 소포를 사용하여 생물학적 신호 생성을 조절할 수 있는 조작된 융합 폴리펩타이드를 발현할 수 있다는 발견에 기초한다. 인공 시냅스라고도 하는 이러한 조작된 소포는 세포외 소포의 특징적인 생물물리학 및 생화학적 특징을 채택하지만 특정 기능을 갖는 링커에 의해 선택적으로 연결되는 소포 표적화 도메인 (예를 들어, 점착성 결합제) 및 신호전달 도메인으로 추가로 조작된다. 본원에 제공된 융합 폴리펩타이드는 핵산 작제물 (예를 들어, 벡터)로 설계되고 생성되며 포유동물 세포와 같은 세포에서 발현된다. 특히, 각 융합 폴리펩타이드의 소포 표적화 도메인은 폴리펩타이드를 세포외 소포 지질막에 고정시켜 폴리펩타이드의 신호전달 도메인(들)을 제시한다. 소포 막 상의 또는 내부의 신호전달 도메인은 표적 폴리펩타이드를 통해 수용 세포 (예를 들어, 수용 세포의 세포외 표면 상의 수용체)와 접촉할 수 있다. 중요하게는, 이 전략은 동역학적으로 유리한 신호 생성 및 신호 전파를 허용할 수 있다. 여기에는 예를 들어 전통적인 수용체 표적화 전략에 대한 번거로운 장벽인 표적 세포 상에 위치한 표적 수용체의 수용체 클러스터링을 지원하기 위해 작용제 제시 밀도를 증가시키는 것이 포함된다.
이 전략은 세포에서 발현되며 엑소좀에 부착될 수 있는 프로그래밍된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 신호전달 도메인, 예를 들어 인간 프로그래밍된 사멸-리간드 1 (hPD-L1)과 연결된 지질 결합 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI) 점착성 결합제가 있는 유전자 작제물을 통해 인공 시냅스를 조작함으로써 면역 체크포인트 신호전달을 변경하기 위해 적용되었다. 인공 시냅스의 분리, 정제 및 분석을 통해 hPD-L1-GPI 융합 폴리펩타이드의 고밀도의 신호전달 도메인이 밝혀졌다. hPD-L1 인공 시냅스 엑소좀은 가용성 PD-L1 리간드 단독보다 증진된 작용제 신호전달을 추가로 입증함으로써 표적 세포에서 수용체 클러스터링을 지원한다. 실험적 자가면역 포도막염 (EAU)의 모델에 적용했을 때 EAU 증상의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다.
따라서, 한 측면에서, 적어도 하나의 관심 단백질 (protein of interest, POI) 도메인; 및 적어도 하나의 소포 표적화 도메인을 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는 조작된 세포외 소포 또는 인공 소포가 본원에 제공된다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 상기 조작된 세포외 소포는 엑소좀이다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 상기 융합 단백질은 적어도 하나의 링커를 추가로 포함한다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 상기 POI 도메인은 표적 폴리펩타이드에 실질적으로 결합할 수 있다.
또 다른 측면에서,
(i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인
을 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는 조작된 세포외 소포가 본원에 제공되고,
여기서 POI 도메인은 상기 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있다.
또 다른 측면에서,
(a) (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인
을 포함하되, 여기서 적어도 하나의 POI 도메인이 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있는, 제1 융합 폴리펩타이드,
(b) (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인
을 포함하되, 여기서 POI 도메인이 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있고, 여기서 적어도 하나의 소포 표적화 도메인이 세포외 소포의 지질막 내에 있는, 제2 융합 폴리펩타이드
를 포함하는 조작된 세포외 소포가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 복수의 인공 시냅스를 포함하는 세포외 소포가 본원에 제공되고, 여기서 상기 인공 시냅스 각각은 (i) 세포외 소포; (ii) 하나 이상의 점착성 결합제; 및 (iii) 하나 이상의 신호전달 도메인을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 2개 이상의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 3개 이상의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 조작된 세포외 소포 또는 조성물의 제조 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은:
(a) 하나 이상의 점착성 결합제 및 하나 이상의 신호 전달 도메인을 암호화하는 벡터 작제물을 발현하는 세포 집단을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 조작된 세포외 소포 또는 조성물의 제조 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은:
(a) 하나 이상의 점착성 결합제 및 하나 이상의 신호 전달 도메인을 암호화하는 벡터 작제물을 발현하는 세포 집단을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계; 및
(c) 상기 세포 집단으로부터 상기 복수의 인공 시냅스를 정제하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 대상체에서 염증을 조절하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 조작된 세포외 소포는 하기를 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함한다:
(i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인.
또 다른 측면에서, 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본원에 제공된 조성물 또는 조작된 세포외 소포의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 자가면역 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본원에 제공된 조성물 또는 조작된 세포외 소포의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암을 치료하기 위한 본원에 제공된 조성물 또는 조작된 세포외 소포의 용도가 본원에 제공된다.
임의의 측면 중 한 구현예에서, 상기 조작된 세포외 소포는 엑소좀이다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편은 상기 융합 폴리펩타이드의 N-말단 도메인이다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 POI 도메인은 하기 표 1로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 POI 도메인은 PD-L1 또는 이의 단편이다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 POI 도메인은 PD-L2 또는 이의 단편이다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 POI 도메인은 FGL1 또는 이의 단편이다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 POI 도메인은 4-1BBL 또는 이의 단편이다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 POI 도메인은 CTLA-4 또는 이의 단편이다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 HVEM 또는 이의 단편이다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 소포 표적화 도메인은 상기 융합 폴리펩타이드의 C-말단 도메인이다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 소포 표적화 도메인은 상기 세포외 소포의 상기 지질막에 대해 내강(luminal) 위치에 있다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 소포 표적화 도메인은 상기 세포외 소포의 상기 지질막에 대해 외부 위치에 있다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 소포 표적화 도메인은 하기 표 3으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 소포 표적화 도메인은 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI) 앵커, 지방 아세틸화 부위, 및 프레닐화 부위로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 소포 표적화 도메인은 C1C2이다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 소포 표적화 도메인은 GPI 앵커이다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 융합 폴리펩타이드는 적어도 2개의 POI 도메인 및/또는 적어도 2개의 엑소좀 표적화 도메인을 포함한다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 POI 도메인은 표적 폴리펩타이드 중 하나 이상에 실질적으로 결합한다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 표적 폴리펩타이드는 하기 표 2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 융합 폴리펩타이드는 펩타이드 링커를 추가로 포함한다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 융합 폴리펩타이드는 단편 결정화 영역 (Fc) 도메인을 추가로 포함한다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 링커는 상기 세포외 소포의 상기 지질막에 대해 외부 위치에 있다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 링커는 막횡단 링커이다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 링커는 상기 세포외 소포의 상기 지질막에 대해 내강 위치에 있다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 조작된 세포외 소포는 내인성 POI 폴리펩타이드를 포함하지 않는다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 하나 이상의 점착성 결합제 또는 상기 소포 표적화 도메인은 GPI 앵커, 지방 아세틸화 부위, 및 프레닐화 부위로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 신호전달 도메인 또는 상기 관심 단백질은 PD-L1, PD-L2, CTLA-4 (CD152), 4-1BBL (CD137L), HVEM (CD270), FGL1, OX-2 (CD200), 갈렉틴-9, PVR (CD155), 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 알파, 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 베타, 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 델타, IL-10, TSG-6, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), B7-H5 (VISTA), B7-H7 (HHLA2), BTNL1, VSIG8, VSIG3 (IGSF11), VSIG4, TIM-3 (HAVCR2), TIM-4 (TIMD4), CEACAM1, BTN3A1, BTN3A2, BTN2A1, BTNL8, BTN2A2, BTN1A1, TIGIT, CD27L (CD70), CD30L (CD153), GITRL, CD40L (CD154), LIGHT (CD258), TL1, CD80, CD86, LFA-3 (CD58), SLAM (CD150), CD40, CD28, CD28H, CD2, LFA-3 (CD58), CD48, CD226, DR3, DcR3, FasL, TIM-1 (CD365), PD-1, 또는 이들의 활성 단편 중 하나 이상을 포함한다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 분리하는 단계는 크기 배제 크로마토그래피를 통해 이루어진다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 정제하는 단계는 다중모드(multimodal) 크로마토그래피를 통해 이루어진다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 표적 폴리펩타이드에 대한 POI 결합에 대해 검정을 수행하는 단계를 추가로 포함한다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 벡터 작제물은 프로모터를 추가로 암호화한다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 프로모터는 조직-특이적 프로모터 또는 유도성 프로모터이다.
임의의 측면 중 한 구현예에서, 상기 방법은 자가면역 질환 또는 염증성 질환 또는 병태를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 염증성 질환 및/또는 병태는 급성이다. 임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 상기 염증 관련 질환 및/또는 병태는 만성이다.
임의의 측면 중 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 조성물을 투여하는 단계는 주사, 국소 투여, 또는 흡입을 포함한다.
도 1은 유형 I 막 단백질로 엑소좀 표면을 표지하기 위한 융합 폴리펩타이드의 작제물 표현을 나타낸다.
도 2a는 전장 포스파티딜세린 결합: 락타데린 (MFGE8) C1C2의 핵산 및 번역된 단백질 서열을 나타낸다. 밑줄이 그어진 핵산 서열은 C1C2 단백질로 번역된 서열을 강조한다. 굵고 밑줄이 그어진 텍스트는 관심 있는 신호전달 도메인 (즉, PD-L1 세포외 도메인)을 본 발명자의 인공 시냅스 표면 상에 고정하는 데 사용되는 C1C2 도메인을 강조한다. 도 2b는 전장 CD55 (DAF) 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI) 앵커의 핵산 및 번역된 단백질 서열을 나타낸다. 굵고 밑줄이 그어진 텍스트는 관심 있는 신호전달 도메인 (즉, PD-L1 세포외 도메인)을 엑소좀으로부터 조작된 본 발명자의 인공 시냅스 표면 상에 고정하는 데 사용되는 GPI 앵커 도메인을 강조한다.
도 3은 유전적으로 조작된 작제물에 사용된 Fc 링커에 대한 핵산 서열 및 번역된 단백질 서열이 굵고 밑줄이 그어져 표시되어 있음을 입증한다.
도 4a는 인간 PD-L1 (CD274)의 핵산 및 번역된 단백질 서열을 입증한다. 굵고 밑줄이 그어진 서열은 엑소좀으로부터 조작된 본 발명자의 인공 시냅스에 사용된 PD-L1 세포외 도메인을 강조한다. 도 4b는 인간 PD-L2의 핵산 및 단백질 서열을 입증한다. 굵고 밑줄이 그어진 서열은 엑소좀으로부터 조작된 본 발명자의 인공 시냅스에 사용된 PD-L2 세포외 도메인을 강조한다. 도 4c는 인간 CTLA-4 (CD152)의 mRNA 및 단백질 서열을 나타낸다. 굵고 밑줄이 그어진 서열은 본 발명자의 인공 시냅스에 사용된 CTLA-4 세포외 도메인을 강조한다.
도 5a는 다중 클로닝 부위에 삽입된 융합 폴리펩타이드를 코딩하는 유전자 서열을 갖는 pcDNA5-FRT 클로닝 벡터의 예시적인 구현예를 나타낸다. 도 5b는 다중 클로닝 부위에 삽입된 융합 폴리펩타이드를 코딩하는 유전자 서열을 갖는 Gateway® 데스티네이션 벡터 (destination vector) pEF5-FRT-V5-DEST의 예시적인 구현예를 나타낸다. 상기 벡터는 포유동물 세포에서 본원에 기술된 융합 폴리펩타이드의 구성적 고수준 발현을 위해 사용되었다. 도 5c는 hCTLA4-Fc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, Fc 링커는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5d는 hPDL1-GPI-P2A-hHVEM-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1 및 hHVEM에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, P2A 서열은 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 자가-절단성 펩타이드 서열인 P2A가 포함된 경우, 이 특징을 갖는 인공 시냅스는 표면 상에 로딩된 hPDL1-GPI 및 hHVEM-GPI 모두를 가질 것이다. 도 5e는 hPDL1-GPI-P2A-hFGL1-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1 및 hFGL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, P2A 서열은 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 자가-절단 펩타이드 서열인 P2A가 포함된 경우, 이 특징을 갖는 인공 시냅스는 표면 상에 로딩된 hPDL1-GPI 및 FGL1-GPI 모두를 가질 것이다. 도 5f는 hPDL1-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5g는 hPDL1-Fc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되며, Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5h는 hPDL2-Fc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL2에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5i는 hPDL1-C1C2 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 C1C2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5j는 hPDL2-C1C2 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL2에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 C1C2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5k는 4F2-h41BBL 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 h41BBL에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 4F2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5l은 hPDL1-4Fc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 4Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5m은 Myr-NanoLuc 루시페라제 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 서열 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 NanoLuc 루시페라제에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 Myr은 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5n은 Myr-mScarlet 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mScarlet에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 Myr은 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5o는 hPDL1 (SecPDL1) 융합 폴리펩타이드 hSecPDL1-GPI의 분비된 아이소폼에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hSecPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5p는 Tfr2-h41BBL 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 h41BBL에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 Tfr2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5q는 CD9tm3-h41BBL 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 h41BBL에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 CD9tm3는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5r은 Myr/Palm-4F2-h41BBL 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 h41BBL에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 Myr/Palm는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 4F2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5s는 Myr/Palm-Link-h41BBL 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 h41BBL에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 Myr/Palm는 이탤릭체로 표시되고 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 Link (이 구현예에서 GSSG 링커)는 일반 텍스트 (밑줄이 그어져 있지 않고 이탤릭체로 표시되지 않음)로 표시된다. 도 5t는 hPDL1-Link-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, Link는 밑줄이 그어져 있으며 (이 구현예에서 GSSG 링커), 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5u는 hPDL1 (SecPDL1) 융합 폴리펩타이드 hSecPDL1-CD9tm2의 분비된 아이소폼에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hSecPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 CD9tm2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5v는 hPDL1 (SecPDL1) 융합 폴리펩타이드 hSecPDL1-CD9tm2-KRAS의 분비된 아이소폼에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hSecPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 CD9tm2는 이탤릭체로 표시되며, 점착성 결합제 KRAS는 이탤릭체로 표시되고 밑줄이 그어져있다. 도 5w는 hPDL1 (SecPDL1) 융합 폴리펩타이드 hSecPDL1-CD9tm4의 분비된 아이소폼에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hSecPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 CD9tm4는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5x는 hPDL1 (SecPDL1) 융합 폴리펩타이드 hSecPDL1-CD81의 분비된 아이소폼에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hSecPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 CD81는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5y는 hCD200-Fc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hCD200에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있고, 스페이서 서열 도메인 (일반 텍스트, 밑줄이 그어져있지 않고 이탤릭체로 표시되지 않음)은 Fc 도메인으로부터 hCD200 서열을 분리하고, 스페이서 서열 도메인 (일반 텍스트, 밑줄이 그어져있지 않고 이탤릭체로 표시되지 않음)은 GPI로부터 Fc 서열을 분리한다. 도 5z는 hFGL1-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hFGL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시된다. 도 5aa는 hGal9-Fc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hGal9에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시된다. 도 5bb는 hCD200-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hCD200에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5cc는 hGal9-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hGal9에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5dd는 hHVEM-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hHVEM에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5ee는 hPDL2-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL2는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5ff는 hTSG6-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hTSG6에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5gg는 hHVEM-Fc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hHVEM에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5hh는 mCTLA4-Fc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mCTLA4에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5ii는 mPDL1-C1C2 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 C1C2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5jj는 mPDL1-Fc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5kk는 mPDL1-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5ll은 mPDL2-C1C2 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mPDL2에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 C1C2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5mm은 mPDL2-Fc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mPDL2에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5nn은 mPDL1-mFc-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mPDL2에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, mFc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5oo는 mPDL2-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mPDL2에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5pp는 mPDL1-GPI-P2A-mHVEM-GPI 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mPDL1 및 mHVEM에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, P2A 서열은 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 GPI는 이탤릭체로 표시되어 있다. 자가-절단성 펩타이드 서열인 P2A가 포함된 경우, 이 특징을 갖는 인공 시냅스는 표면 상에 로딩된 mPDL1-GPI 및 mHVEM-GPI 모두를 가질 것이다. 도 5qq는 hPDL1-ADAM10 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고 점착성 결합제 ADAM10는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5rr은 hPDL1-4Fc-CD9tm2 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 4Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 CD9tm2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5ss는 융합 폴리펩타이드 hPDL1-4Fc-CD9tm2-KRAS에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 4Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 CD9tm2는 이탤릭체로 표시되고, 점착성 결합제 KRAS는 이탤릭체로 표시되고 밑줄이 그어져 있다. 도 5tt는 hPDL1-Fc-CD9tm2 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 CD9tm2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5uu는 융합 폴리펩타이드 hPDL1-Fc-CD9tm2-KRAS에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 hPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 Fc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 CD9tm2는 이탤릭체로 표시되어 있고, 점착성 결합제 KRAS는 이탤릭체로 표시되고 밑줄이 그어져 있다. 도 5vv는 mPDL1-mFc-CD9tm2 융합 폴리펩타이드에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 마우스 PDL1 (mPDL1)에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 마우스 mFc (mFc)는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 CD9tm2는 이탤릭체로 표시되어 있다. 도 5ww는 융합 폴리펩타이드 mPDL1-mFc-CD9tm2-KRAS에 대한 핵산 및 단백질 서열을 나타내며, 여기서 신호전달 도메인 mPDL1에 대한 텍스트는 굵게 표시되고, 점착성 결합제 mFc는 밑줄이 그어져 있으며, 점착성 결합제 CD9tm2는 이탤릭체로 표시되어 있고, 점착성 결합제 KRAS는 이탤릭체로 표시되고 밑줄이 그어져 있다. 여기서 mPDL1 및 mFc는 각각 마우스 PDL1 및 마우스 Fc이다.
도 6은 엑소좀 정제용으로 시판되는 다중모드 수지를 통한 hPD-L1-Fc-GPI 인공 시냅스 정제를 나타낸다. 용출 1에서 높은 hPD-L1 농도와 인공 시냅스 양 (2.26E9 시냅스/ml)으로 도시된 바와 같이 큰 MW 인공 시냅스가 첫 번째 분획에서 용출된다. 제자리 세정 (clean in place, CIP) 분획은 본 발명자의 인공 시냅스 용출로부터 결합 및 제거된 단백질을 나타낸다.
도 7은 엑소좀 정제용으로 시판되는 수지를 사용한 크기 배제 크로마토그래피를 통한 hPDL1-Fc-GPI 엑소좀 정제를 나타낸다. 다중모드 수지를 통해 용출된 엑소좀으로부터 조작된 인공 시냅스는 여기에 나타낸 바와 같이 엑소좀 정제용으로 시판되는 수지를 사용한 크기 배제 크로마토그래피를 통해 추가로 정제될 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 인공 시냅스가 분획 7-9에서 용출된다. 각 분획의 전체 단백질 (qBit에 의해 결정됨) 및 hPD-L1 ng/ml (ELISA에 의해 결정됨)이 그래프에 도시된다. 막대는 ml당 엑소좀 수를 나타낸다 (즉, 1E10 엑소좀/ml 등). 분획 7-9는 >99% 정제된 인공 시냅스를 함유한다. 분획 7-9는 풀링되고 여과 장치, 예를 들어 10K MWCO 아미콘 (Amicon) 원심분리 필터를 사용하여 농축될 수 있다. 최종 정제 생성물은 저단백질 결합 필터, 예를 들어 0.2 μm 또는 0.45 μm PES 필터를 통해 여과될 수 있다.
도 8은 엑소좀 상에서의 hPD-L1 발현, 양 및 hPD-L1 농도가 크기 배제 크로마토그래피 분획 7-9에서 결정되었음을 나타낸다. 조작된 hPD-L1의 분자량을 알면, 본 발명자들은 엑소좀당 hPD-L1 분자의 수가 대략 12 내지 40 hPD-L1/엑소좀이 되도록 결정할 수 있다. 이 값은 다양한 정제 실행 및 작제물 사이에서 일관된다.
도 9는 엑소좀 정제용으로 시판되는 다중모드 수지를 통해 엑소좀으로부터 조작된 hPD-L2-Fc-GPI 인공 시냅스의 정제를 나타낸다. 이 그래프는 분획의 Abs 280 및 표시된 분획의 hPDL2의 양을 도시한다. 엑소좀은 용출 1에서 용출되었다. 제자리 세정 (CIP) 분획은 본 발명자의 인공 시냅스 용출로부터 결합 및 제거된 단백질을 나타낸다.
도 10은 엑소좀 정제용으로 시판되는 크기 배제 수지를 사용하여 여기에 나타낸 바와 같이 크기 배제 컬럼을 통한 hPD-L2-Fc-GPI 표지된 엑소좀의 정제를 나타낸다. 큰 분자량 엑소좀을 함유하는 분획 (분획 7-9)은 높은 hPD-L2 농도를 나타내어 정제된 엑소좀이 hPD-L2-Fc-GPI을 함유함을 나타낸다. 각 분획의 총 단백질 (qBit에 의해 결정됨) 및 hPD-L1 ng/ml (ELISA에 의해 결정됨)이 그래프에 도시된다. 더 낮은 분자량의 결합되지 않은 hPD-L2-Fc-GPI는 이후의 분획에서 용출되었다.
도 11은 엑소좀 정제용으로 시판되는 크기 배제 수지를 사용하여 여기에 나타낸 바와 같은 크기 배제 컬럼을 통한 hCTLA4-Fc-GPI를 나타낸다. 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여, 엑소좀은 분획 7-9에서 용출된다. 각 분획의 총 단백질 (qBit에 의해 결정됨) 및 hCTLA4 ng/ml (ELISA에 의해 결정됨)이 그래프에 도시된다. 분획 7-9는 풀링되고 >99% 정제된 엑소좀을 함유한다. 풀링된 엑소좀 분획은 이어서 여과 장치, 예를 들어 10K MWCO 아미콘 원심분리 필터를 사용하여 농축될 수 있다. 최종 정제된 생성물은 저단백질 결합 필터, 예를 들어, 0.2 μm 또는 0.45 um PES 필터를 통해 여과될 수 있다. 조작된 hCTLA-4의 분자량을 알면, 본 발명자들은 엑소좀당 hCTLA-4 분자의 수가 대략 233 hCTLA-4/엑소좀이 되도록 결정할 수 있다.
도 12a는 PD-1 신호전달 생물검정 방법을 나타낸다. 본 발명자들은 엑소좀으로부터 조작된 PD-L1 및 PD-L2 인공 시냅스가 PD-1 리간드를 발현하는 세포에 결합할 수 있음을 검증하는 방법을 확립하였다. 이 검증 방법을 수행하기 위해, 본 발명가는 DiscoverX로부터 PathHunter PD-1 신호전달 생물검정을 수정하였다. 간단히 말해서, PathHunter PD-1 신호전달 생물검정은 잘 확립된 PathHunter 효소 단편 보완 (Enzyme Fragment Complementation, EFC) 기술에 의존하여 수용체 활성을 조사한다. EFC는 분리된 β-갈락토시다제 (β-gal) 효소: 독립적으로 β-gal 활성이 없는 효소 공여체 (ED) 및 효소 수용체 (EA) 단편으로 구성되어 있다. 그러나 강제로 보완해야 할 때, 그들은 기질을 가수분해하여 화학발광 신호를 생성하는 활성 β-gal 효소를 형성한다. PathHunter PD-1 신호전달 생물검정은 ED-태그된 PD-1 수용체를 안정적으로 발현하도록 조작된 인간 세포로 구성되는 반면, EA는 세포 내 신호전달 단백질인 SHP1의 포스포티로신-결합 SH2 도메인에 융합된다. 수용체의 리간드 또는 항체-유도된 활성화는 수용체의 세포질 꼬리의 인산화를 일으킨다. 엑소좀으로부터 조작된 리간드-제시 인공 시냅스의 추가를 통한 리간드 결합은 PD-1의 인산화를 일으켜 SHP1-EA의 모집을 유도한다. 이것은 활성 β-gal 효소를 생성하기 위해 EFC 성분의 보완을 강제한다. 이 활성 효소는 기질을 가수분해하여 수용체 활성의 척도로서 화학발광을 생성한다. 길항제 (예를 들어, PD-L1에 대한 항체)를 추가하면 PD-1 신호전달이 차단되고 보완이 방지되어 신호의 손실을 초래할 것이다. 도 12b는 본 발명자가 각각 가용성 PD-L1-Fc 또는 PD-L2-Fc 리간드와 비교할 때 PD-L1 또는 PD-L2 표지된 인공 시냅스로 처리된 Jurkat 신호전달 세포에서 상대 광 단위 (RLU)의 대략 10,000X 더 높은 증가를 얻었다는 것을 나타낸다. 즉, 동일한 RLU 신호전달을 달성하기 위해 가용화된 PD-L1-Fc 또는 PD-L2 리간드보다 인공 시냅스에서 PD-L1 및 PD-L2의 10,000X 더 적은 ug/ml가 소요되었다. 엑소좀으로부터 조작된 PD-L1 및 PD-L2 인공 시냅스 대 가용성 PD-L1 및 PD-L2 신호전달 생물검정에 대한 용량-반응 곡선이 표시된다.
도 13a-13c는 실험적 EAU 개요를 나타낸다: 테스트 제제 A - 비변형 엑소좀, 텍스트 제제 B - 엑소좀 40 ug/ml로부터 조작된 mPDL1-Fc-GPI 인공 시냅스, 테스트 제제 C - 엑소좀 400 ug/ml로부터 조작된 mPDL1-Fc-GPI 인공 시냅스, IRBP - 광수용체 간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 펩타이드, BID - 하루 두번 (매일 2X) p.o. - os 당(Per os) (구강) (도 13b) EAU 증상은 6일 차에 나타난다. 1차 유리체내 주사 및 2차 정맥내 주사는 6일 차에 수행된다. 유리체내 및 정맥내 전달 모드를 통해 엑소좀 처리된 래트로부터 조작된 마우스 PD-L1 (mPD-L1) 인공 시냅스에서 EAU의 통계적으로 유의한 초기 감소가 있었다. 2차 유리체내 및 3차 정맥내 주사는 12일 차에 수행된다. 1X 유리체내 및 정맥내 그룹에서 보다 빠른 치유율이 있는 것으로 보인다. (도 13c) 연구 전반에 걸쳐 래트의 체중을 모니터링하였다. 3차 유리체내 및 4차 정맥내 주사는 16일 차에 수행된다. 임의의 테스트 그룹에서 EAU에 어떤 유의한 변화가 없는 것으로 보인다. 전술한 결과는 PD-L1과 인간 세포 유래된 인공 시냅스를 사용하여 자가면역 병태 (즉, EAU)를 성공적으로 치료하는 원리의 증거를 제공한다.
도 14는 엑소좀 표면 상에 디스플레이 되는 2가지 유형의 리간드 (유형 I 및 유형 II 막 단백질)를 나타낸다. 유형 I 막 단백질에서, N-말단은 엑소좀 막의 내강 (내부) 측에 있고, C-말단은 엑소좀의 외부에 있다. 유형 II 막 단백질에서, N-말단은 외부에 있는 반면 C-말단은 내부에 있다.
도 15는 PD-L1, PD-L2, FGL1, OX40L을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유형 I 막 단백질 작제물의 여러 구현예의 개략도를 나타낸다.
도 16은 가변 막 앵커를 갖는 유형 I 막 관심 단백질 (POI)로 조작된 세포외 소포의 표면의 여러 구현예의 개략도를 나타낸다. 4F2 (CD98)의 선택 서열, ADAM10, CD298, TFR2, CD9의 막횡단 부분, MARCKS, KRAS, 및 CD55로부터의 GPI와 같은 소포 표적화 서열. 표적화 서열 도메인을 포함하도록 조작된 단백질은 점착성 결합제와 신호전달 도메인 사이에서 하나 이상의 링커 (예를 들어, Fc 링커, 또는 이량체와 또는 다량체화 서열일 수 있는 결합 서열)를 포함할 수 있다.
도 17은 막횡단/엑소좀 표적화 도메인을 갖는 유형 II 막 관심 단백질 (POI)의 세포외 부분으로 조작된 엑소좀의 표면의 개략도를 나타낸다.
도 18은 유형 II 막 단백질 4-1BB의 세포외 부분으로 조작된 엑소좀의 개략도를 나타낸다.
도 19는 유형 II 막 단백질로 엑소좀 표면을 표지하기 위한 작제물 설계를 입증한다.
도 20은 절단가능한 (예를 들어, P2A) 링커에 의해 작동 가능하게 연결된 다중 POI 도메인으로 엑소좀 표면을 표지하기 위한 작제물 설계의 개략도를 나타낸다.
도 21은 본원에 제공된 정제 및 분석 과정의 흐름도를 나타낸다.
도 22는 PD-L1 표지된 엑소좀 작제물을 나타낸다.
도 23은 PD-L1으로 조작된 엑소좀의 표면의 여러 구현예를 나타낸다. PD-L1은 막-결합 PD-L1아이소타입 또는 분비된 PD-L1 (SecPD-L1)일 수 있다.
도 24는 인간 PD-L1-GPI (Fc 없음) 엑소좀을 정제하기 위한 크기 배제 크로마토그래피를 입증한다. 왼쪽 패널: SEC 분획에서의 단백질, RNA 및 DNA 측정값이 도시된다. Invitrogen Qubit 형광 검정을 사용하여 비변형 농축 세포 배지 SEC 분획 또는 hPD-L1-Exo-Tag 농축 세포 배지 SEC 분획으로부터 생체분자를 측정하였다. PD-L1은 R&D 시스템 PD-L1 ELISA 키트를 사용하여 측정되었다. 오른쪽 패널은 SEC 분획의 도트-블롯 면역블롯 분석을 나타낸다. 96-웰 도트 블롯 장치를 사용하여 50 ul의 각 SEC 분획을 PVDF 상에 고정하였다. 오른쪽 하단 도면: 엑소좀 크기 및 농도를 가변 저항 펄스 감지 (TRPS)에 의해 분획 7에서 측정하였다.
도 25는 GPI가 엑소좀 상에 hPD-L1을 고정시킨다는 것을 입증한다.
도 26은 엑소좀 정제용으로 시판되는 다중모드 수지가 엑소좀을 정제하고 분해한다는 것을 입증한다.
도 27은 hPD-L1-Fc-GPI에 의한 엑소좀 데코레이션을 나타낸다.
도 28a는 hPD-L1-Fc-GPI를 사용한 엑소좀 데코레이션을 나타낸다. 분획 7은 정제된 hPD-L1-Fc-GPI 소포를 함유하였다. 도 28b는 세포외 소포의 표면 상에 디스플레이된 인간 PD-L1의 다양한 구현예의 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 정제 결과를 나타낸다.
도 29는 마우스 PD-L1-Fc-GPI 엑소좀이 mPD-L1-GPI보다 더 높은 원자가를 가짐을 나타낸다.
도 30a-30c는 트랜스단백질 발현의 비교 단백질체학을 입증하고 본원에 제공된 조작된 세포외 소포 상의 표면 표지가 천연 및 연관 엑소좀 단백질의 상대적 발현에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다. 도 30a는 hPD-L1-Fc-GPI를 나타낸다. 도 30b는 hPD-L2-FcGPI를 나타낸다. 도 30c는 hCTLA4-Fc-GPI를 나타낸다.
도 31은 STR 생물반응기에서 mPD-L1-Fc-GPI의 생산을 나타낸다.
도 32는 SEC를 통한 mPD-L1-Fc-GPI (STR)의 정제를 나타낸다. 그래프는 mPD-L1 ng/ml 대 총 단백질 ug/ml를 나타낸다.
도 33은 정제 mPDL1-Fc-GPI (STR 생물반응기)를 나타낸다.
도 34는 4-1BBL 표지된 엑소좀의 개략도를 나타낸다. 최상단: N-말단 세포질 도메인, 막횡단 (TM) 도메인, 및 C-말단의 POI 도메인을 나타내는 벡터 맵. 최하단: 융합 단백질의 유형 II 막 디스플레이가 있는 조작된 EV의 구현예.
도 35는 4-1BBL 디스플레이 엑소좀의 구현예를 나타낸다.
도 36a-36b는 4F2-4-1BBL 표지된 엑소좀의 단백질 조작 및 정제를 나타낸다. 도 36b는 h4-1BBL가 조작된 엑소좀 상에 디스플레이된다는 것을 확인시켜 준다.
도 37은 엑소좀의 내부 융합 단백질 로딩을 나타낸다.
도 38은 mScarlet (RFP)을 사용한 엑소좀의 내부 로딩을 나타낸다.
도 39a는 NanoLuc 루시페라제를 사용한 엑소좀의 내부 로딩을 나타낸다. 도 39b는 NanoLuc 루시페라제가 내부적으로 로딩된 엑소좀의 테트라스파닌 특성분석을 나타낸다.
도 40a는 PD-L1 조작된 세포외 소포가 표적 세포에 대한 막 클러스터링 및 수용체 효능작용을 유도하는 메커니즘을 나타낸다. 표적 세포에 대한 수용체 클러스터링을 촉진하는 유형 I 막 단백질 신호전달 도메인 (PD-L1)을 갖는 세포외 소포의 제안된 메커니즘의 예시적인 모델에서, 상기 수용체 클러스터링은 표적 수용체의 신호 전달의 효능을 증가시키는 것을 촉진한다. 길항제 항체는 수용체를 차단하는 데 우수하게 기능한다. 항체는 수용체를 클러스터링하는 그들의 일반적인 무능력으로 인해 저조한 작용제 모델리티(modality)이다. 막 표면 상의 리간드는 강력한 작용제이지만, 세포 치료의 비용과 저온 체인 물류로 인해 상용화가 어렵고 비용이 많이 든다. 유형 I 막 단백질로 조작된 세포외 소포는 표적 수용체의 수용체 클러스터링을 유도하고 표적 세포에 대한 강력한 신호 반응을 개시 및 전파할 수 있다.
도 40b는 4-1BBL 조작된 세포외 소포가 표적 세포에 대한 막 클러스터링 및 수용체 효능작용을 유도하는 메커니즘을 나타낸다. 표적 세포에 대한 수용체 클러스터링을 촉진하는 유형 II 막 단백질 신호전달 도메인 (4-1BBL)을 갖는 세포외 소포의 제안된 메커니즘의 예시적인 모델에서, 상기 수용체 클러스터링은 표적 수용체의 신호 전달의 효능을 증가시키는 것을 촉진한다. 가용성 리간드는 수용체를 클러스터링하는 일반적인 무능력으로 인해 종종 저조한 작용제 모델리티이다. 막 표면 상에 디스플레이되는 리간드는 강력한 작용제이지만, 세포 요법의 비용과 저온 체인 물류로 인해 상용화가 어렵고 비용이 많이 든다. 유형 II 막 단백질로 조작된 세포외 소포는 표적 수용체의 수용체 클러스터링을 유도하고 표적 세포에 대한 강력한 신호 반응을 개시 및 전파할 수 있다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 부분적으로 조작된 융합 단백질 (예를 들어, PD-L1)을 발현하는 조작된 세포외 소포 (예를 들어, 엑소좀)가 자가면역 장애인 실험적 자가면역 포도막염 (EAU)의 동물 모델에서 염증을 감소시킨다는 발견에 부분적으로 기초한다. 본원에 제공된 조성물 및 방법은 부분적으로 조작된 세포외 소포가 동일한 양의 재조합 리간드와 비교하여 증진된 신호전달을 생성한다는 발견에 추가로 기초한다. 일부 세포 수용체 (예를 들어, PD-1)는 신호전달 반응을 촉진하기 위해 클러스터링 또는 슈퍼-클러스터링이 필요하기 때문에 그들의 표면 상에 리간드를 발현하도록 조작된 세포외 소포에서 상기 리간드가 표적 세포 상의 표적 수용체와 결합하고 상기 표적 수용체의 클러스터링을 촉진함으로써 상기 표적 세포에 대한 신호 반응을 촉진할 수 있다는 것은 당연하다.
한 측면에서, 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인; 및 적어도 하나의 표적화 도메인을 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는 조작된 세포외 소포가 본원에 제공된다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 상기 조작된 세포외 소포는 엑소좀이다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 상기 융합 단백질은 적어도 하나의 링커를 추가로 포함한다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 상기 POI 도메인은 표적 폴리펩타이드에 실질적으로 결합할 수 있다. 본원에 제공된 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 본원에 제공된 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 조작된 세포외 소포는 인공 시냅스이다.
일반적으로, 본원에 제공된 세포외 소포 (예를 들어, 엑소좀)는 세포 집단을 본원에 제공된 융합 단백질을 암호화하는 핵산 작제물과 접촉시키고 복수의 세포외 소포를 분리시킴으로써 생성된다. 이어서 세포외 소포는 본원에 제공된 방법에 의해 정제될 수 있고, 자가면역 질환, 암의 치료 또는 대상체의 염증 조절을 포함하지만 이에 한정되지 않는 치료 용도를 위해 제형화된다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 세포외 소포의 막 수송 메커니즘을 이용하고 엑소좀과 같은 세포외 소포, 예컨데 엑소좀의 생물물리학 및 생화학적 특성에 의존하도록 특별히 설계되었다. 본원에 제공된 소포/인공 시냅스는 표적 폴리펩타이드를 통해 생물학적 신호전달을 유도/작용하고 전파하도록 (예를 들어, 수용체 또는 효소를 활성화하거나 상기 수용체 또는 효소를 작용시킴으로써) 특이적으로 조작된다. 대안적으로, 본원에 제공된 조작된 세포외 소포는 예를 들어 내인성 리간드가 표적 세포 수용체에 결합하는 것을 차단하고 수용체의 활성화를 방지함으로써 세포 유인물로서 작용하거나 생물학적 신호전달을 감소 또는 길항할 수 있다.
본원에 제공된 세포외 소포의 조작은 선택되는 신호전달 도메인과 추가로 결합된 엑소좀과 같은 세포외 소포에 부착되는 점착성 결합제를 통합시킴으로써 이러한 능력을 상당히 확장시킨다. 예를 들어, 그들의 연결된 신호전달 도메인과 함께 엑소좀에 점착성 결합제를 부착하면 생물학적 신호 유도/효능작용 및 전파를 위한 수용체 클러스터링이 가능하지 않도록 한다. 이러한 측면에서, 전술한 설계는 표적 수용 세포에서 원하는 생물학적 신호전달을 유도함으로써 조작된 세포외 소포의 목적을 달성한다.
조성물 및 방법의 다양한 측면 및 구현예는 이하에서 상세히 본원에 제공된다.
조작된 세포외 소포 (EV)조성물
본원에 제공된 조성물은 적어도 하나의 세포외 소포 (인공 시냅스 또는 약어: EV라고도 함)를 포함하며, 여기서 세포외 소포는 적어도 하나의 표적화 도메인 (예를 들어, 점착성 결합제); 및 적어도 하나의 관심 단백질 도메인 또는 이의 단편 (신호전달 도메인이라고도 함)을 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드 또는 복수의 융합 폴리펩타이드를 포함한다.
세포외 소포 (EV)는 핵산 및 단백질과 같은 "카고 (cargo)"를 다른 세포로 전달하는 기능을 하는 다양한 세포 유형에서 방출되는 지질 입자이다. EV는 복제할 수 없지만 세포 메신저 역할을 한다. EV-매개 신호는 단백질, 지질, 핵산 및 당과 같은 모든 다른 생체분자 범주에 의해 전송될 수 있으며, 이 정보의 고유한 패키지는 소포 기원에서 멀리 떨어진 부위에도 여러 상이한 메신저를 동시에 전달할 수 있는 옵션과 보호 기능을 모두 제공한다. 예를 들어, 그 전체 내용이 참조로 본원에 포함된,
Figure pct00001
, Siljander PR, Andreu Z, et al. Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions. J Extracell Vesicles. 2015;4:27066. 2015년 5월 14일에 공개. doi:10.3402/jev.v4.27066을 참조한다. 또한, EV가 세포 신호전달 과정의 환경을 조절할 수 있다는 증거가 점점 증가하고 있다. 예를 들어, 그 전체 내용이 참조로 본원에 포함된, Yadid et al. Science Translation Medicine (2020); Cerqueira de Abreu et al. Nature Reviews Cardiology (2020); Zhang W. et al. Protein J. (2019); Zha QB et al. Tumor Biology. February 2017; Tan et al. (2016) Recent advances of exosomes in immune modulation and autoimmune diseases, Autoimmunity, 49:6, 357-365; Kalluri R, LeBleu VS. et al. The biology,　function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020 Feb 7;367(6478)을 참조한다.
세포의 기원 부위, 크기 및 구조적 및/또는 기능적 특성에 따라 명명된 다양한 유형의 세포외 소포가 있다. 본원에 제공된 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 세포외 소포는 당업자에게 공지된 엑소좀, 엑토좀, 거대소포, 마이크로입자, 세포자멸사체, 소포 소기관, 종양, 엑소스피어, 엑소머, 또는 세포 유래된 나노소포 (CDN) (예를 들어, 격자 또는 전단 세포를 통한 발생에 의함), 리포좀 등이다. 다양한 구현예에서, 세포외 소포는 외부 인지질 층 및 내부 인지질 층을 갖는 인지질 이중층을 포함하고, 여기서 외부 인지질 층은 외부 표면 및 내부 표면을 가지며, 여기서 내부 인지질 층은 내부 표면 및 외부 표면을 갖고, 외부 인지질층의 내부 표면은 내부 인지질 층의 내부 표면을 향하며, 인지질 이중층은 내부 공간을 둘러싸고, 여기서 내부 인지질층의 외부 표면은 내부 공간을 향하며, 여기서 외부 인지질층의 외부 표면은 세포외 환경을 향하고, 내부 인지질층의 외부 표면은 세포외 소포의 내부 표면이다.
다양한 구현예에서, 세포외 소포의 크기 범위는 30 나노미터 (nm) 내지 300 nm까지 다양하다. 다양한 구현예에서, 복수의 EV의 크기 범위는 약 30 nm 내지 약 150 nm까지 다양하다. 다양한 구현예에서, 복수의 EV 또는 인공 시냅스는 약 10 nm 내지 약 15 nm, 약 15 nm 내지 약 20 nm, 약 20 nm 내지 약 25 nm, 약 25 nm 내지 약 30 nm, 약 30 nm 내지 약 35 nm, 약 35 nm 내지 약 40 nm, 약 40 nm 내지 약 50 nm, 약 50 nm 내지 약 60 nm3 약 60 nm 내지 약 70 nm, 약 70 nm 내지 약 80 nm, 약 80 nm 내지 약 90 nm, 약 90 nm 내지 약 95 nm, 약 95 nm 내지 약 100 nm, 약 100 nm 내지 약 105 nm, 약 105 nm 내지 약 110 nm, 약 110 nm 내지 약 115 nm, 약 115 nm 내지 약 120 nm, 약 120 nm 내지 약 125 nm, 약 125 nm 내지 약 130 nm, 약 130 nm 내지 약 135 nm, 약 135 nm 내지 약 140 nm, 약 140 nm 내지 약 145 nm, 약 145 nm 내지 약 150 nm, 약 150 내지 약 200 nm, 약 200 nm 내지 약 250 nm, 약 250 nm 이상을 포함하는 직경이 약 10 nm 내지 약 250 nm인 하나 이상의 인공 시냅스를 포함한다.
대부분의 진핵 세포의 엔도조말 구획에서 생성되는 막-결합 EV이다. 엑소좀은 대부분의 진핵 세포의 엔도좀 구획에서 생성되는 막 결합 EV이다. 본원에서 사용되는 용어 "엑소좀"은 엔도좀 (예을 들어, 초기 또는 후기 엔도좀)의 막 부분의 내부 함입에 의해 직경이 약 20 nm 내지 약 400 μm, 예를 들어 직경이 약 30 nm 내지 200 nm인 세포외 소포의 종을 지칭하며, 여기서 엔도좀은 원형질 막을 포함하는 세포 내에 있고, 엑소좀은 원형질 막과 엔도좀 막의 다른 부분을 융합할 시 세포로부터 방출된다. 엑소좀은 직경이 20 nm 내지 400 μM, 보다 바람직하게는 직경이 30 nm 내지 200 nm인 세포외 소포의 종을 지칭할 수 있으며, 이는 세포로부터 원형질 막의 일부가 출아(budded)함으로써 발생하고, 여기서 원형질 막의 출아된 부분은 세포외 환경으로 방출된다.
본원에 제공된 EV (예를 들어, 엑소좀 또는 세포 유래된 소포)는 카고, 예를 들어 펩타이드, 단백질, 핵산, 지질, 대사산물, 탄수화물, 생체분자, 소분자, 대분자, 소포, 소기관, 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 엑소좀 카고는 엑소좀의 내부 공간 내에 위치할 수 있다. EV 카고는 엑소좀 인지질 이중층 (예를 들어, 막횡단 단백질)의 한 층 또는 두 층에 걸쳐있는 막 결합일 수 있다. EV 카고는 예를 들어 공유 결합 또는 비-공유 결합을 통해 엑소좀의 외부 또는 내부 표면과 접촉할 수 있다. 본원에 제공된 EV 또는 엑소좀의 인지질 이중층은 하나 이상의 막횡단 단백질을 포함할 수 있고, 여기서 하나 이상의 막횡단 막 단백질의 일부는 엑소좀의 내부 공간 내에 위치한다. 본원에 제공된 EV 또는 엑소좀의 인지질 이중층은 하나 이상의 막횡단 단백질을 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 막횡단 막 단백질의 일부는 EV 인지질 이중층을 횡단한다. EV의 인지질 이중층은 하나 이상의 막횡단 단백질을 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 막횡단 막 단백질은 엑소좀의 외부 상의 도메인을 포함한다.
임의의 측면 중 일부 구현예에서, 본원에 제공된 세포외 소포 또는 엑소좀은 CD81+, CD82+, CD37+, CD63+, CD9+, CD151+, CD105+, 또는 이들의 임의의 조합을 내인적으로 발현한다. 다양한 구현예에서, 복수의 인공 시냅스는 바이오마커를 발현하는 하나 이상의 인공 시냅스를 포함한다. 특정 구현예에서, 바이오마커는 테트라스파닌이다. 다른 구현예에서, 테트라스파닌은 CD63, CD81, CD82, CD53, CD151, 및 CD37을 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상이다. 다른 구현예에서, 인공 시냅스는 하나 이상의 지질 뗏목(lipid raft) 연관 단백질 (예를 들어, 글리코실포스파티딜이노시톨-고정된 단백질 및 플로틸린), 콜레스테롤, 스핑고미엘린과 같은 스핑고지질, 및/또는 헥소실세라마이드를 발현한다.
다른 구현예에서, 생물학적 단백질은 세포질 단백질, 예를 들어, Hsp70, Hsp90, 14-3-3엡실론, PKM2, GW182 및 AGO2의 엑소좀 형성 및 패키징과 관련된다. 특정 구현예에서, 인공 시냅스는 CD63, HSP70, CD105 또는 이들의 조합을 발현한다. 다른 구현예에서, 인공 시냅스는 CD9 또는 CD81을 발현하지 않거나, 어느 것도 발현하지 않는다. 예를 들어, 복수의 인공 시냅스는 CD63+, HSP+, CD105+, CD9-, 및 CD81-인 하나 이상의 인공 시냅스를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 EV는 표적 세포를 통해 생물학적 신호전달을 이끌어내는 융합 폴리펩타이드를 발현하도록 특별히 조작된다. 일부 구현예에서, 융합 폴리펩타이드는 표적 세포 또는 표적 폴리펩타이드에 대한 생물학적 반응을 이끌어내지 위해 과발현된다. 조작된 EV는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하고, 본원에 제공된 복수의 동일하거나 상이한 융합 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 융합 폴리펩타이드는 신호전달 도메인으로도 불리는 관심 단백질 도메인을 포함한다.
본원에 제공된 융합 폴리펩타이드는 상기 융합 폴리펩타이드의 발현이 허용되고 POI 도메인의 수가 단백질 발현 또는 폴딩을 방해하지 않도록 관심 단백질 도메인 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 EV는 하나 이상의 융합 단백질 (예를 들어, 여러 상이한 핵산 작제물에 의해 암호화됨)을 발현할 수 있다. 당업자는 조작된 EV가 상이한 신호전달 도메인 및/또는 소포 표적화 도메인의 하나 이상의 조합을 포함할 수 있거나 각각이 하나 이상의 소포 표적화 도메인 및 하나 이상의 신호전달 도메인을 포함하는 복수의 조작된 EV를 사용할 수 있음을 이해할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 EV는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상 또는 10개 이상의 융합 단백질을 포함한다. 융합 단백질은 동일한 벡터 또는 별도의 벡터에 의해 암호화될 수 있다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 조작된 세포외 소포는 적어도 2개의 POI 도메인 및/또는 적어도 2개의 소포 표적화 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 융합 폴리펩타이드는 동일한 폴리펩타이드 또는 상기 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 작제물 상에 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 POI 도메인을 포함한다. 예를 들어, 본원에 제공된 융합 폴리펩타이드는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 신호전달 도메인을 암호화하는 융합 폴리펩타이드를 발현할 수 있다. 또 다른 예에서, 본원에 제공된 융합 폴리펩타이드는 면역 체크포인트 단백질 또는 면역 또는 세포 시냅스에 관여하는 단백질 또는 이들의 임의의 조합 또는 단편을 암호화하는 융합 폴리펩타이드를 발현할 수 있다.
일부 구현예에서, EV는 동일한 EV 상에 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 융합 폴리펩타이드를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 융합 폴리펩타이드를 포함하는 EV에서, 상기 융합 폴리펩타이드는 신호전달 도메인을 암호화한다. 또 다른 예에서, 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 융합 폴리펩타이드를 포함하는 EV에서, 상기 융합 폴리펩타이드는 하나 이상의 면역 체크포인트 단백질 또는 면역 또는 세포 시냅스에 관여하는 단백질, 또는 이들의 임의의 조합 또는 단편을 암호화한다.
다양한 구현예에서, 신호전달 도메인은 관심 단백질 또는 펩타이드, 또는 이의 단편이다. 다양한 구현예에서, 관심 단백질 (신호전달 도메인)은 면역 체크포인트 단백질이다. 용어 "면역 체크포인트 단백질" 또는 "면역 또는 세포 시냅스에 관여하는 단백질"은 당업자에게 알려진, 아데노신 A2A 수용체 (A2AR), 갈렉틴 9, 피브리노겐-유사 단백질 1 (FGL-1), 혈소판 내피 부착 인자 -1 (PECAM-1), 종양 괴사 인자 유전자 6 단백질 (TSG-6), 클레버-1라고도 하는 스태빌린-1 (STAB-1), 뉴로필린 1 (NRP1), 뉴로필린 2 (NRP2), 세마포린-3A (SEMA3A), 세마포린-3F (SEMA3F), DRG11라고도 하는 반발 유도 분자 B (RGMB), T-세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3), Ig 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체 (TIGIT), 인간 백혈구 항원 (HLA) 클래스 I, HLA 클래스 II, 고 모빌리티 그룹 단백질 B1 (HMGB1), 포스파티딜세린, 암배아 항원-관련 세포 부착 분자 1 (CEACAM-1), T-세포 수용체 (TCR), Src 상동성 2 도메인-함유 단백질 티로신 포스파타제 1 (SHP-1), SHP-2, F-Box 단백질 38 (FBXO38), SH2D1A라고도 하는 신호전달 림프구 활성화 분자 (SLAM)-연관 단백질 (SAP), B7RP1, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), NADH 산화효소 2 (NOX2), 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR) 슈퍼패밀리 구성원 18 (TNFRSF18) (활성화 유도성 TNFR 패밀리 수용체 (AITR), 글루코코르티코이드-유도된 TNFR 관련 (GITR) 단백질, 및 CD357이라고도 함), V-세트 도메인 함유 T-세포 활성화 억제제 (VTCN1)라고도 하는 B7-H4, B7-H5 (T-세포 활성화의 V-도메인 lg 억제유전자 (VISTA), 혈소판 수용체 Gi24, 및 스트레스 유도 분비 단백질 1 (SISP1) 라고도 함, B7-H6 (NCR3LG1라고도 함), B7-H7 (인간 내인성 레트로바이러스-H (HERV-H) 긴 말단 반복-결합 단백질 2 (HHLA2), 아펠린 수용체 (APLNR), 인터페론 감마 (IFNγ) 수용체, 프로그래밍된 세포 사멸-1 (PD-1), 단백질 Wnt-5a (WNT5A), 세린/트레오닌-단백질 키나제 PAK4, 인터루킨 6 (IL-6), 인터루킨-10 (IL-10), C형 렉틴 수용체의 NKG2 패밀리(예를 들어 NKG2A, B, C, D, E, F 및 H), NKG2 패밀리의 리간드, 킬러세포 면역글로불린-유사 수용체, CD-2, 분화 클러스터 4 (CD4), CD8, CD27, CD27 리간드 (CD70라고도 하는 CD27L), CD28, CD28H (막횡단 및 면역글로불린 도메인 함유 2 (TMIGD2) 및 Ig 함유 및 프롤린-풍부 수용체 -1 (IGPR1)라고도 함), CD39, CD40, CD44, 인테그린 연관 단백질 (CD47), 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 1 (CD66a라고도 하는 CEACAM1), CD73, B7-1 (CD80라고도 함), B7-2 (CD86라고도 함), CD94, CD96, CD101라고도 하는 면역글로불린 슈퍼 패밀리 구성원 2 (IGSF2), 넥틴 세포 부착 분자 2 (넥틴2) (헤르페스바이러스 진입 매개체 B (HVEB), 폴리오바이러스 수용체 관련 2 (PRR2, PVRL2 및 PVRR2) 및 CD112라고도 함), CD112R라고도 하는 소아마비 바이러스 수용체 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질 (PVIRG), CD122 (IL5RB 및 P70-75라고도 함), OX40 (종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 (TNFRSF4) 및 CD134라고도 함), OX40 리간드 (OX40L), 4-1BB (CD137이라고도 함), CD134 (4-1BB 리단드 (4-1BBL) 및 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 9 (TNFSF9) 및 CD137L라고도 함), CD152라고도 하는 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4), CD154 (CD40L라고도 함), CD155라고도 하는 소아마비 바이러스 수용체 (PVR), 킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR) (예를 들어 CD158 패밀리, CD158a, CD158g, CD158h, KIR2DL1, KIR2DS1, KIRDS3, 및 KIR2DS5로 한정되지 않음), CD160, CD172a라고도 하는 신호-조절 단백질 알파 (SIRPα), CD200라고도 하는 OX-2, CD200R, CD223이라고도 하는 림프구-활성화 유전자 3 (LAG-3), CD226, CD252라고도 하는 OX40L, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 14 (TNFRSF14) 및 CD270이라고도 하는 헤르페스 바이러스 진입 매개체 (HVEM), CD272라고도 하는 B- 및 T-림프구 감쇠조절자 (BTLA), 프로그래밍된 세포 사멸 리간드-2 (PD-L2) (B7-DC, PDCD1LG2, 및 CD273이라고도 함), 프로그래밍된 세포 사멸-리간드 1 (PD-L1) (B7-H1 및 CD274라고도 함), B7-H2 (유도성 T-세포 공동-자극자 리간드 (ICOSLG), B7RP1, 및 CD275라고도 함), CD276라고도 하는 B7-H3, CD278이라고도 하는 유도성 T-세포 공동 자극자 (ICOS), CD279라고도 하는 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1), CD305라고도 하는 백혈구-연관 Ig-유사 수용체-1 (LAIR-1), 단백질의 콜라겐 패밀리 (예를 들어 콜라겐 I, 콜라겐 II, 콜라겐 III 알파 1, 콜라겐 IV, 콜라겐 XXIII 알파 1, 콜라겐 XXV 알파 1로 한정되지 않음), CD328이라고도 하는 시알산-결합 면역글로불린-유형 렉틴 7 (SIGLEC7), CD329라고도 하는 시알산-결합 면역글로불린-유형 렉틴 7 (SIGLEC9), CD337로도 알려진 천연 세포독성 유발 수용체 3 (NKp30), 또는 이들의 임의의 아이소폼, 단편, 변이체, 또는 이들의 전술한 단백질에 대한 리간드 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 모든 변이체가 본 발명에 포함된다.
본원에 제공된 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 관심 단백질 도메인 (POI 도메인) 은 표 1 (하기)로 구성된 그룹으로부터 선택된 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 상기 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 암호화하는 핵산을 포함한다. 본원에 제공된 POI 도메인을 암호화하는 핵산 서열의 비-제한적인 예는 또한 표 1에 제공되어있다.
표 1- 유형 I 관심 단백질 아미노산 서열
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상기 표 1에 제공된 폴리펩타이드는 면역계의 적응 아암 (예를 들어, PD-L1); 세포 부착 (예를 들어, 넥틴), 면역 활성화 (예를 들어, HVEM) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 생물학적 과정에 관여한다. POI 도메인은 또한 네이티브 EV (예를 들어, mScarlet 및 나노루시페라아제)로부터 조작된 EV를 추적, 정제, 또는 식별하는 데 사용될 수 있다. 유전자, 전사체, 폴리펩타이드, 변이체, 및 이의 단편은 본원에 제공된 조작된 EV에 의해 발현되도록 표 1의 임의의 조합에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, POI 도메인은 인간 폴리펩타이드이다. 일부 구현예에서, POI 도메인은 인간 폴리펩타이드 (예를 들어, 마우스)의 상동체이다.
임의의 측면 중 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조작된 세포 또는 EV는 표 1에 열거된 폴리펩타이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 외인성 폴리펩타이드(들)을 암호화하는 외인성 핵산을 포함한다.
임의의 측면 중 일부 구현예에서, POI 도메인은 PD-L1 또는 이의 단편이다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, POI 도메인은 PD-L2 또는 이의 단편이다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, POI 도메인은 FGL1 또는 이의 단편이다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, POI 도메인은 4-1BBL 또는 이의 단편이다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, POI 도메인은 CTLA 또는 이의 단편이다.
임의의 측면 중 일부 구현예에서, POI 도메인은 표적 펩타이드 중 하나 이상에 실질적으로 결합한다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 표적 폴리펩타이드는 세포 수용체이다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 표적 폴리펩타이드는 면역억제 폴리펩타이드이다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 표적 폴리펩타이드는 면역자극 폴리펩타이드이다. 본원에 제공된 조작된 엑소좀은 표적 폴리펩타이드에 결합하거나 표적 폴리펩타이드의 기능 또는 발현을 조절하는 적절한 POI 도메인으로 주어진 표적 폴리펩타이드를 활성화, 차단 또는 조절하도록 설계될 수 있다. 표적 폴리펩타이드의 비-제한적인 예는 표 2 (하기)에 열거된 것들을 포함한다.
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본원에 제공된 EV는 소포 표적화 도메인을 포함하는 적어도 하나의 융합 단백질을 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 본원에 제공된 소포 표적화 도메인은 예를 들어 인지질 이중층 막의 표적화를 통해 본원에 제공된 융합 폴리펩타이드를 세포외 소포에 결합시키거나 고정시킬 수 있다. 다양한 구현예에서, 소포 표적화 도메인은 GPI 도메인 (즉, GPI 링커, GPI 앵커), 지방 아세틸화 부위, 또는 프레닐화 부위이다. 당업자는 전술한 것이 공유 지질 부착이 세포 막 (즉, 인지질 이중층)에서 지질의 매립을 지지하는 펩타이드 또는 단백질 부위를 지칭한다는 것을 이해할 수 있다. EV 표적화 도메인을 EV 인지질 이중층에 고정하는 생화학적 힘은 정전기력, 고유 상주 단백질 (예를 들어, CD81, CD63, CD9, ALIX, TSG101. CD98, CD298, MARCKS, PTGFRN, 락타드헤린 (MFGe8))과의 단백질-단백질 상호작용을 통한 EV에 대한 친화성, 음 또는 양으로 구부러진 인지질에 대한 연관 또는 친화성, 상주 막 연관 단백질 등의 음 또는 양으로 하전된 도메인에 대한 연관 또는 친화성 등을 포함잘 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
사용될 수 있는 막 표적화 도메인의 추가적인 비-제한적인 예 및 그 특성은 다음과 같이 추가로 자세히 설명되어 있다: 예를 들어, Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al., Molecular Biology of the Cell, 4th edition, New York: Garland Science, 2002. Membrane Proteins, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26878/; Marilyn D.Resh, Fatty acylation of proteins: new insights into membrane targeting of myristoylated and palmitoylated proteins. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. Volume 1451, Issue 1,　12 August 1999, Pages 1-16, doi.org/10.1016/S0167-4889(99)00075-0; Ann　Apolloni,　et. al., H-ras but Not K-ras Traffics to the Plasma Membrane through the Exocytic Pathway, Molecular and Cellular Biology　Apr 2000,　20　(7)　2475-2487, DOI:　10.1128/MCB.20.7.2475-2487.2000; Rosie Dawaliby et. al., Phosphatidylethanolamine Is a Key Regulator of Membrane Fluidity in Eukaryotic Cells, Membrane Biology, VOLUME 291, ISSUE 7, doi.org/10.1074/jbc.M115.706523; R.J. Deschenes, Protein Palmitoylation, Encyclopedia of Biological Chemistry (Second Edition), Academic Press, 2013, Pages 645-647, ISBN 9780123786319, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-378630-2.00022-0.; Charuta C. Palsuledesai and Mark D. Distefano, Protein Prenylation: Enzymes, Therapeutics, and Biotechnology Applications, ACS Chemical Biology 2015 10 (1), 51-62, DOI: 10.1021/cb500791f; Hung ME, Leonard JN. Stabilization of exosome-targeting peptides via engineered glycosylation, J Biol Chem, 2015 Mar 27;290(13):8166-72, doi: 10.1074/jbc.M114.621383; Udenwobele Daniel Ikenna, et. al., Myristoylation: An Important Protein Modification in the Immune Response, Frontiers in Immunology, Vol:8, 2017, DOI=10.3389/fimmu.2017.00751; Kinoshita Taroh 2020Biosynthesis and biology of mammalian GPI-anchored proteins Open Biol. 10190290, http://doi.org/10.1098/rsob.190290, 그 내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함됨.
일부 구현예에서, 융합 폴리펩타이드는 동일한 폴리펩타이드 또는 상기 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 작제물 상에 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 소포 표적화 도메인을 포함한다. 예를 들어, 본원에 제공된 융합 폴리펩타이드는 PD-L1 및 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 소포 표적화 도메인은 프레닐화 단백질이다. 프레닐화 단백질은 적어도 하나의 프레닐화 부위를 갖는 단백질이다. 프레닐화는 15-탄소 또는 20-탄소, 파르네실 또는 게라닐게라닐 이소프레노이드가 각각 티오에테르 결합을 통해 단백질의 카르복시 말단 또는 그 근처에서 시스테인에 공유 결합될 때 발생한다. 일반적으로, 프레닐화 부위는 아미노산 서열 CAAX를 포함하는데, 여기서 C는 시스테인을 나타내고, A는 지방족 아미노산 (글리신, 알라닌, 발린, 류닌, 또는 이소류신)을 나타내고, X는 알라닌, 메티오닌, 세린, 류신, 또는 글루타민을 나타낸다.
일부 구현예에서, 소포 표적화 도메인은 지방 아실화 단백질이다. 지방 아실화 단백질은 일반적으로 미리스토일화를 통해 14-탄소 (예를 들어, 미리스트산)를 포함하고 팔미토일화를 통해 16-탄소 (예를 들어, 팔미트산)를 포함하는 포화 지방산과 하나 이상의 지방산의 공유 부착에 의해 번역 후 변형된 단백질이다. 예를 들어, 미리스토일화될 예정인 단백질은 아미노산 Met-Gly-X-X-X로 시작하여 위치 6에서 세린 또는 트리오닌이, 위치 7 및/또는 8에서 라이신 또는 아르기닌이 뒤따르며, 여기서 X는 임의의 아미노산 일 수 있다. 메티오닌은 제거되고 미리스테이트는 아미드 결합을 통해 글리신에 연결된다. 본원에서 팔미토일화는 시스테인 (S-팔미토일화), 세린 및/또는 트레오닌 (O-팔미토일화) 및 단백질의 라이신 (N-팔미토일화)의 아미노기에 대한 지방산 (예를 들어, 팔미트산)의 번역 후 공유 부착을 의미한다.
팔미토일화된 단백질은 시스테인의 설프히드릴기에 대한 티오에스테르 링키지의 부착에 의해, 또는 N-말단 시스테인의 아미노기에 연결된 팔미테이트를 통해 아실화될 수 있다. 팔미토일화 부위는 단백질의 N- 또는 C-말단 근처에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 소포 표적화 도메인은 글리코실포스파티딜이노시톨　(GPI) 앵커이다. 글리코실포스파티딜이노시톨　(GPI) 앵커 ("GPI 앵커") 또는 "GPI 점착성 결합제"는 상호교환적으로 사용되며 단백질을 세포 막의 외부 소엽 (예를 들어, 인지질 이중층의 외부층)에 안정적으로 고정시키는 수단을 지칭한다. GPI 앵커는 글리칸, 포스포에탄올아민 링커, 인지질 꼬리를 포함하며, 다양한 글리칸 측쇄에 의해 변형될 수 있다. 글리칸 코어는 포스포이노시톨, 글루코사민, 및 만노스 잔기를 포함하며, 여기서 상기 만노스 잔기는 예를 들어 포스포에탄올아민 또는 탄수화물로 변형될 수 있다. 포스포에탄올아민은 GPI 부착 과정 동안 단백질의 카르복실 말단에 아미도-결합된다. 일부 구현예에서, 소포 표적화 도메인은 EV 상주 단백질, 예를 들어 CD81, CD63, CD9, ALIX, TSG101, CD98, CD298, MARCKS, PTGFRN, 락타드헤린 (MFGe8)에 대한 친화성을 가질 수 있다.
점착성 결합제는 4F2 (CD98)로부터의 막횡단 도메인에 융합된 하나 이상의 미리스토일화 및/또는 팔미토일화 (Myr/Palm) 부위에 대한 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, MARCKS 단백질로부터의 미리스토일화 서열은 하나 이상의 미리스토일화 및 팔미토일화 부위를 암호화하도록 변형될 수 있으며, 여기서 변형된 MARCKS 단백질 서열은 공유 펩타이드 결합을 통해 4F2로부터의 막횡단 도메인의 단백질 서열에 융합된다. 4F2 막횡단 도메인이 뒤따르는 Myr/Palm은 4F2 막횡단 도메인 단독 또는 Myr/Palm 단독과 비교할 때 본원에 제공된 융합 단백질의 로딩을 개선할 수 있다.
세포외 소포에 대한 융합 폴리펩타이드 구조 및 기능을 증진시키는 소포 표적화 도메인의 비-제한적인 예는 표 3 (하기)에 제공되어 있다.
표 3- 엑소좀 표적화 도메인
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본원에 제공된 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 융합 폴리펩타이드는 펩타이드 링커를 추가로 포함한다. 링커는 유연성, 강성, 또는 절단성일 수 있다. 추가로, 링커는 직접적으로 또는 또 다른 링커 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 아미노산의 펩타이드)를 통해 본원에 기술된 융합 폴리펩타이드에 연결될 수 있다. 링커는 특정 필요에 따라, 예를 들어 다음의 특성 중 적어도 하나에 기초하여 구성될 수 있다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 링커는 표적 부위에서 절단 가능하도록 충분한 길이와 유연성을 갖도록 구성될 수 있다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 링커는 본원에 제공된 융합 폴리펩타이드의 다량체화를 허용하도록 구성될 수 있다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 링커는 본원에 제공된 융합 단백질 또는 조작된 세포외 소포의 발현 및 정제를 용이하게 하도록 구성될 수 있다.
임의의 측면 중 일부 구현예에서, 링커는 펩타이드, 펩타이드모방체, 압타머, 단백질, 핵산 (예를 들어, DNA 또는 RNA), 또는 이들의 임의의 조합의 형태로 임의의 길이를 갖도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 한 구현예에서, 링커는 당업자에게 공지된 바와 같이 Gly-Ser-Ser-Gly 또는 이의 변이체와 같은 폴리펩타이드 링커일 수 있다. 또 다른 구현예에서 링커는 자가-절단성 펩타이드에 대한 단백질 서열일 수 있다. 예를 들어, P2A, E2A, F2A, 및 T2A와 같은 2A 서열은 펩타이드 결합이 형성되는 것을 방지하는 2A 부위에서 mRNA에 리보좀 미끄러짐 (ribosomal slippage)를 유도하여 자가-절단성 펩타이드를 코딩한다. 미끄러짐으로 인해 번역 후 2개의 개별 펩타이드가 생성될 것이다. 이는 하나의 프로모터 영역에서 2개의 개별 단백질의 발현을 허용한다. 본원에 기술된 단백질의 임의의 조합은 당업자에게 공지된 바와 같이 자가-절단성 펩타이드로 발현될 수 있다.
임의의 측면 중 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 링커는 비-절단성 링커이다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 링커는 임의의 길이의 화학적 링커일 수 있다.
임의의 측면 중 일부 구현예에서, 링커는 Fc 링커이다. Fc 폴리펩타이드를 암호화하는 예시적인 핵산 서열을 다음과 같다:
>KY053479.1 합성 작제물 Fc-아디포넥틴 유전자, 완전한 cds
ATGTACAGGATGCAACTCCTGTCTTGCATTGCACTAAGTCTTGCACTTGTCACGAACTCGATATCGGCCA
TGGTTAGATCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAGCCAGCGGAAGTGGCGGAGGAGGCGGTCCTGGAGAAGGTGCCTATGTATACCGCTCAGCATTCAGTGTGGGATTGGAGACTTACGTTACTATCCCCAACATGCCCATTCGCTTTACCAAGATCTTCTACAATCAGCAAAACCACTATGATGGCTCCACTGGTAAATTCCACTGCAACATTCCTGGGCTGTACTACTTTGCCTACCACATCACAGTCTATATGAAGGATGTGAAGGTCAGCCTCTTCAAGAAGGACAAGGCTATGCTCTTCACCTATGATCAGTACCAGGAAAATAATGTGGACCAGGCCTCCGGCTCTGTGCTCCTGCATCTGGAGGTGGGCGACCAAGTCTGGCTCCAGGTGTATGGGGAAGGAGAGCGTAATGGACTCTATGCTGATAATGACAATGACTCCACCTTCACAGGCTTTCTTCTCTACCATGACACCAACTCTAGAAAGCTTCCTGGAGAAGGTGCCTATGTATACCGCTCAGCATTCAGTGTGGGATTGGAGACTTACGTTACTATCCCCAACATGCCCATTCGCTTTACCAAGATCTTCTACAATCAGCAAAACCACTATGATGGCTCCACTGGTAAATTCCACTGCAACATTCCTGGGCTGTACTACTTTGCCTACCACATCACAGTCTATATGAAGGATGTGAAGGTCAGCCTCTTCAAGAAGGACAAGGCTATGCTCTTCACCTATGATCAGTACCAGGAAAATAATGTGGACCAGGCCTCCGGCTCTGTGCTCCTGCATCTGGAGGTGGGCGACCAAGTCTGGCTCCAGGTGTATGGGGAAGGAGAGCGTAATGGACTCTATGCTGATAATGACAATGACTCCACCTTCACAGGCTTTCTTCTCTACCATGACACCAACACTAGTCCTGGAGAAGGTGCCTATGTATACCGCTCAGCATTCAGTGTGGGATTGGAGACTTACGTTACTATCCCCAACATGCCCATTCGCTTTACCAAGATCTTCTACAATCAGCAAAACCACTATGATGGCTCCACTGGTAAATTCCACTGCAACATTCCTGGGCTGTACTACTTTGCCTACCACATCACAGTCTATATGAAGGATGTGAAGGTCAGCCTCTTCAAGAAGGACAAGGCTATGCTCTTCACCTATGATCAGTACCAGGAAAATAATGTGGACCAGGCCTCCGGCTCTGTGCTCCTGCATCTGGAGGTGGGCGACCAAGTCTGGCTCCAGGTGTATGGGGAAGGAGAGCGTAATGGACTCTATGCTGATAATGACAATGACTCCACCTTCACAGGCTTTCTTCTCTACCATGACACCAACTAA (서열번호 219).
Fc 링커의 아미노산 서열은 다음과 같다:
>Fc 번역
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 220).
임의의 측면 중 일부 구현예에서, 링커는 P2A 펩타이드 링커이다. P2A는 하나의 프로모터로부터 2개의 단백질의 발현을 허용하는 자가-절단 펩타이드이다. 일부 구현예에서, P2A 링커는 다음의 핵산 서열에 의해 암호화된다: GCTACTAACTTCAGCCTGCTGAAGCAG (서열번호 221). P2A의 아미노산 서열은 다음과 같다: ATNFSLKQAGDVENPGP (서열번호 222).
임의의 측면 중 일부 구현예에서, 링커는 다량체화 (예를 들어, 이량체화) 도메인을 제공하며, 여기서 하나의 융합 폴리펩타이드는 각 융합 폴리펩타이드의 각각의 다량체화 도메인에서 다른 융합 폴리펩타이드와 연결될 수 있다. 다중 융합 폴리펩타이드의 다량체화는 표적 세포 상의 하나 이상의 표적 수용체에 서로 매우 근접한 다중 융합 폴리펩타이드를 제공할 것이며, 여기서 다중 융합 펩타이드는 표적 세포에 대한 수용체 클러스터링을 향상시킬 것이다. 표적 세포 상에 수용체를 클러스터링하면 신호 전달이 증진될 것이다. 수용체 클러스터링이 없으면 신호가 약하거나 함께 발생하지 않을 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 Fc 도메인 서열은 이량체화되어 그들 각각의 융합 폴리펩타이드 상에 2개의 Fc 도메인을 통해 공유 결합에 의해 연결된 2개의 융합 폴리펩타이드를 생성한다. Fc 도메인의 한 바람직한 구현예는 본원에서 4Fc로 표지된 lgG4로부터 유래한다. 다른 구현예에서 Fc는 본원에서 Fc로 표지된 IgG1으로부터 유래할 수 있다. 특정 구현예에서 다른 면역글로불린 (예를 들어, IgG2, IgG3 등)으로부터의 Fc가 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 링커의 추가적인 비-제한적인 예 및 및 그 특성은 다음에 추가로 자세히 설명되어 있다: 예를 들어, Chen X, Zaro JL, Shen WC. Fusion protein linkers: property, design and functionality.　Adv Drug Deliv Rev. 2013;65(10):1357-1369. doi:10.1016/j.addr.2012.09.039; O'Shea EK, Lumb KJ, Kim PS. Peptide 'Velcro': design of a heterodimeric coiled coil. Curr Biol. 1993 Oct 1;3(10):658-67. doi: 10.1016/0960-9822(93)90063-t. PMID: 15335856; and
Figure pct00128
KM, Arndt KM, Alber T. Protein fusions to coiled-coil domains. Methods Enzymol. 2000;328:261-82. doi: 10.1016/s0076-6879(00)28402-4. PMID: 11075350, 그 내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함됨.
본원에 제공된 조작된 세포외 소포 조성물은 POI 도메인, 링커, 및/또는 소포 표적화 도메인의 구성의 변형을 포함할 수 있다. 이들 도메인의 특이적 조합 및 국부화는 융합 폴리펩타이드 고정, 기능, 또는 치료 효과, 예를 들어 염증 조절을 증진시킬 수 있다.
따라서, 한 측면에서, (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및 (ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인을 포함하는 적어도 하나의 폴리펩타이드를 포함하는 조작된 세포가 본원에 제공되며, 여기서 상기 POI 도메인은 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있다.
일부 구현예에서, POI 도메인 또는 이의 단편은 융합 폴리펩타이드의 N-말단 도메인이다. 일부 구현예에서, 소포 표적화 도메인 또는 이의 단편은 융합 폴리펩타이드의 C-말단 도메인이다.
또 다른 측면에서, (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및 (ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인을 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는 조작된 세포외 소포가 본원에 제공되며, 여기서 POI 도메인은 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있고, 상기 소포 표적화 도메인은 세포외 소포의 지질막에 대한 막횡단 도메인이다.
일부 구현예에서, POI 도메인 또는 이의 단편은 융합 폴리펩타이드의 C-말단 도메인이다. 일부 구현예에서, 소포 표적화 도메인 또는 이의 단편은 융합 폴리펩타이드의 N-말단 도메인이다. 일부 구현예에서, 소포 표적화 도메인은 세포외 소포의 지질막에 대해 내강 위치에 있다.
일부 구현예에서, 링커는 세포외 소포의 지질막에 대해 외부 위치에 있다. 일부 구현예에서, 링커는 막횡단 링커이다. 일부 구현예에서, 링커는 세포외 소포의 지질막에 대해 내강 위치에 있다.
본원에 제공된 조작된 세포외 소포는 하기 표 4의 융합 폴리펩타이드 서열 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
표 4- 전장 작제물
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임의의 측면 중 일부 구현예에서, 본원에 제공된 융합 폴리펩타이드는 2개 이상의 POI 도메인을 포함한다. POI 도메인의 특정 조합은 염증 면역 반응을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 염증 신호전달 경로를 조절할 수 있는 POI의 추가적 및 상승적 조합의 비-제한적인 예가 표 5 (하기)에 제공되어 있다.
표 5- 염증 조절을 위한 예시적인 POI 조합 및 조합된 표적
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세포외 소포 조성물의 제조 방법
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 조작된 세포외 소포의 제조 방법이 본원에 제공된다. 일반적으로, 상기 방법은 하나 이상의 점착성 결합제 (소포 표적화 도메인) 및 하나 이상의 신호전달 도메인 (POI 도메인)을 암호화하는 벡터 작제물을 발현하는 세포 집단을 제공하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 EV는 임의의 생물학적 공급원, 예를 들어 세포로부터 분리 및 정제될 수 있다. 본원에 제공된 조작된 EV를 생성하는 세포는 임의의 생존 가능한 비-인간 공급원 또는 유기체로부터 유래할 수 있다. 일반적으로 유기체는 동물, 척추동물, 또는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 세포은 인간으로부터 유래한다. 본원에 기술된 세포는 당업계에 공지된 방법에 의해 유기체로부터 분리된 임의의 조직으로부터 유래할 수 있다. 학술 문헌은 본원에 기술된 조성물 및 방법에 사용하기 위해 필요에 따라 세포를 분리, 제조, 및 배양하기 위한 지침을 당업자에게 제공한다. 당업자는 EV의 세포 공급원이 EV 내의 세포 단백질 발현 및 천연 또는 내인성 카고를 변경할 수 있음을 이해할 수 있다. 치료되는 질환 또는 장애에 따라 이것이 치료 효과를 위해 활용될 수 있다는 것이 본원에서 고려된다.
일부 구현예에서, 세포 집단은 세포의 조절 상태를 변경하는 방식으로 복수의 인공 시냅스를 분리하는 시점에 또는 실질적으로 동시에 환경 조건 (예를 들어, 저산소증)에 대한 노출, 소분자 첨가, 외인성 인자 (예를 들어, 성장 인자, 사이토카인)의 존재/부재에 의해 변경되었다. 다양한 구현예에서, 상기 세포는 HEK 293 세포, MSC, PER.C, 섬유육종 HT-1080 또는 HuH7 세포주이다.
상기 방법은 세포 집단을 제공하는 단계 및 무혈청 또는 농축되지 않은 조정 배지에서 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 이는, 예를 들어 연속 계대할 수 있는 세포주를 추가로 포함하여 배양 중인 세포 집단에 의해 조정되는 배지로 분비되는 인공 시냅스를 포함한다. 특정 구현예에서, 인공 시냅스 (조작된 EV)가 분리될 때 배양 중인 세포는 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 90% 이상의 컨플루언시 (confluency)로 성장한다.
본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 세포를 본원에 제공된 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 벡터와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 벡터는 당업계에 공지되어 있고 하기에 추가로 논의되는 방법에 의해 세포의 세포 배양 배지에 첨가될 수 있다.
벡터는 숙주 세포로의 전달 또는 상이한 숙주 세포 사이의 유전 물질의 전달을 위해 설계된 핵산 작제물이다. 본원에 사용되는 벡터는 바이러스성 또는 비-바이러스성일 수 있다. 용어 "벡터"는 적절한 제어 요소와 연관될 때 복제할 수 있고 유전 물질을 세포로 전달할 수 있는 임의의 유전 요소를 포함한다. 벡터는 클로닝 벡터, 발현 벡터, 플라스미드, 파지, 트랜스포존, 코스미드, 인공 염색체, 바이러스, 비리온 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 임의의 측면의 일부 구현예에서, 벡터는 플라스미드, 코스미드 및 바이러스 벡터로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
"발현"은 RNA 및 단백질을 생성하고 적절한 경우 단백질을 분비하는 데 관여하는 세포 과정을 지칭하며, 적용 가능한 경우 예를 들어 전사, 전사체 처리, 번역 및 단백질 폴딩, 변형 및 처리가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. "발현 생성물"은 유전자로부터 전사된 RNA, 및 유전자로부터 전사된 mRNA의 번역에 의해 수득된 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 벡터는 포유동물 세포에서 하나 이상의 서열의 발현을 유도할 수 있고; 즉, 벡터는 포유동물 발현 벡터이다. 포유동물 발현 벡터의 예는 pCDM8 (Seed, 1987. Nature 329: 840) 및 pMT2PC (Kaufman, et al., 1987. EMBO J. 6: 187-195)를 포함한다. 포유동물 세포에서 사용될 때, 발현 벡터의 제어 기능은 전형적으로 하나 이상의 조절 요소에 의해 제공된다. 예를 들어, 일반적으로 사용되는 프로모터는 본원에 개시되고 당업계에 공지된 폴리오마, 아데노바이러스 2, 사이토메갈로 바이러스, 시미안(simian) 바이러스 40 등으로부터 유래된다. 원핵 및 진핵 세포 모두에 대한 다른 적합한 발현 시스템에 대해서는 예를 들어 Chapters 16 and 17 of Sambrook, et al., MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL. 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989를 참조한다.
일부 구현예에서, 재조합 발현 벡터는 (예를 들어, 조직-특이적 조절 요소를 통해) 특정 세포 유형에서 우선적으로 외인성 융합 폴리펩타이드 핵산 서열의 발현을 지시할 수 있다.
조직-특이적 및 유도성 조절 요소는 당업계에 공지되어 있다. 적합한 조직-특이적 프로모터의 비-제한적인 예는 알부민 프로모터 (간-특이적; Pinkert, et al., 1987. Genes Dev . 1: 268-277), 림프구-특이적 프로모터 (Calame and Eaton, 1988. Adv . hnmunol . 43: 235-275), 특히 T 세포 수용체의 프로모터 (Winoto and Baltimore, 1989. EMBO J. 8: 729-733) 및 면역글로불린 (Baneiji, et al., 1983. Cell 33: 729-740; Queen and Baltimore, 1983. Cell 33: 741-748), 뉴런-특이적 프로모터 (예를 들어, 뉴로필라멘트 프로모터; Byrne and Ruddle, 1989. Proc . Natl. Acad . Sci . USA 86: 5473-5477), 췌장-특이적 프로모터 (Edlund, et al., 1985. Science 230: 912-916), 및 유선-특이적 프로모터 (예를 들어, 우유 우장 프로모터; 미국 특허 번호 제4,873,316호 및 유럽 출원 공개 번호 제264,166호)를 포함한다. 발달적으로 조절되는 프로모터, 예를 들어 뮤린 혹스 프로모터 (Kessel and Gruss, 1990. Science 249: 374-379) 및 α-태아단백질 프로모터 (Campes and Tilghman, 1989. Genes Dev. 3: 537-546) 또한 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 적어도 하나의 핵산 서열은 통합 벡터를 통해 본원에 기술된 세포에 전달된다. 통합 벡터는 숙주 세포 염색에 영구적으로 통합된 그들의 전달된 유전 물질 (또는 이의 사본)을 갖는다. 비-통합 벡터는 에피좀으로 남아 있으며, 이는 그 안에 함유된 핵산이 숙주 세포 염색체에 통합되지 않는다는 것을 의미한다. 통합 벡터의 예에는 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 하이브리드 아데노바이러스 벡터, 및 단순 헤르페스 바이러스 벡터가 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 적어도 하나의 핵산 서열은 비-통합 벡터를 통해 본원에 기술된 세포에 전달된다. 비-통합 벡터는 비-통합 바이러스 벡터를 포함한다. 비-통합 바이러스 벡터는 그들의 게놈을 숙주 DNA에 통합하지 않기 때문에 통합 레트로바이러스가 일으키는 주요 위험 중 하나를 제거한다. 한 예로는 한정된 자가-복제가 가능하고 포유동물 세포에서 기능하는 것으로 알려진 엡스타인 바 (Epstein Barr) oriP/핵 항원-1 ("EBNA1") 벡터가 있다. 엡스타인 바 바이러스, oriP 및 EBNA1로부터의 두 가지 요소를 함유하는 EBNA1 단백질과 바이러스 레플리콘 영역 oriP의 결합은 포유동물 세포에서 플라스미드의 비교적 장기간 에피좀 존재를 유지한다. oriP/EBNA1 벡터의 이러한 특정 기능은 통합이 없는 숙주 세포를 생성하는 데 이상적이다. 다른 비-통합 바이러스 벡터는 아데노바이러스 벡터 및 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터를 포함한다.
또 다른 비-통합 바이러스 벡터는 감염된 세포의 핵에 들어가지 않고도 단백질을 생성할 수 있는 RNA 센다이 바이러스 벡터이다. F-결핍 센다이 바이러스 벡터는 감염된 세포의 세포질에 몇몇 계대 동안 남아 있지만 여러 계대 (예를 들어, 10회 계대) 후에 신속하고 완전히 소실된다. 이는 표적 세포에서 선택된 이종 유전자 또는 유전자들의 자기-한정 일시적 발현을 허용한다. 이 측면은 예를 들어 다른 용도 중에서 재프로그래밍 인자의 일시적인 도입에 도움이 될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 핵산 서열은 바이러스 벡터의 세포에서 발현된다.
"바이러스 벡터"는 바이러스 기원의 적어도 하나의 요소를 포함하고 바이러스 벡터 입자 내로 패키징될 수 있는 능력을 갖는 핵산 벡터 작제물을 포함한다. 바이러스 벡터는 비-필수적 바이러스 유전자 대신에 본원에 기술된 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 함유할 수 있다. 벡터 및/또는 입자는 시험관내 또는 생체내에서 핵산을 세포 내로 전달하기 위한 목적으로 이용될 수 있다.
본원에 기술된 핵산은 세포 내로 핵산의 진입을 용이하게 하는 임의의 형질감염 시약 또는 다른 물리적 수단을 사용하여 전달될 수 있다. 핵산의 비-바이러스 전달 방법은 리포펙션, 뉴클레오펙션, 미세주사, 전기천공, 바이오리스틱, 바이로좀, 리포좀, 면역리포좀, 폴리양이온 또는 지질:핵산 접합체, 네이키드 DNA, 인공 비리온, 및 제제-증진된 DNA 흡수를 포함한다. 리포펙션은 예를 들어 미국 특허 제5,049,386호, 제4,946,787호; 및 제4,897,355호에 기술되어 있고, 리포펙션 시약은 상업적으로 판매된다 (예를 들어, Transfectam™ 및 Lipofectin™). 폴리뉴클레오타이드의 효율적인 수용체-인식 리포펙션에 적합한 양이온성 및 중성 지질은 Felgner, WO 91/17424; WO 91/16024의 것을 포함한다. 전달은 세포 (예를 들어, 시험관내 또는 생체외 투여) 또는 표적 조직 (예를 들어, 생체내 투여)으로 이루어질 수 있다.
면역지질 복합체와 같은 표적화된 리포좀을 포함하는 지질:핵산 복합체의 제조는 당업자에게 잘 알려져있다: (예를 들어, 문헌 Crystal, Science 270:404-410 (1995); Blaese et al., Cancer Gene Ther. 2:291-297 (1995); Behr et al., Bioconjugate Chem. 5:382-389 (1994); Remy et al., Bioconjugate Chem. 5:647-654 (1994); Gao et al., Gene Therapy 2:710-722 (1995); Ahmad et al., Cancer Res. 52:4817-4820 (1992); 미국 특허 제4,186,183호, 제4,217,344호, 제4,235,871호, 제4,261,975호, 제4,485,054호, 제4,501,728호, 제4,774,085호, 제4,837,028호, 및 제4,946,787호 참조).
"세포 흡수를 증가시키는 제제"는 분자, 예를 들어, 핵산, 또는 펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 지질막을 가로질러 세포막을 달리 효율적으로 통과하지 않는 다른 분자의 수송을 촉진하는 분자이다. 예를 들어, 핵산은 친유성 화합물 (예를 들어, 콜레스테롤, 토코페롤 등), 세포 투과 펩타이드 (CPP) (예를 들어, 페네트라틴, TAT, Syn1B 등), 또는 폴리아민 (예를 들어, 스페르민)에 접합될 수 있다. 세포 흡수를 증가시키는 제제의 추가 예는 예를 들어 Winkler (2013). Oligonucleotide conjugates for therapeutic applications. Ther . Deliv. 4(7); 791-809에 개시되어 있다. 본원에 제공된 융합 폴리펩타이드를 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열은 상기 논의되거나 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 세포에 전달될 수 있다.
임의의 측면 중 일부 구현예에서, 본원에 제공된 벡터는 당업계에 공지된 방법에 의한 핵산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 각각이 하나 이상의 세포 표적화 도메인 및/또는 하나 이상의 신호전달 도메인을 암호화하는 하나 이상의 벡터를 발현하도록 유전적으로 조작될 수 있다. 특정 구현예에서, 세포 집단은 유전적으로 조작되었다. 여기에는 예를 들어 녹아웃 (KO) 또는 트랜스제닉 (TG) 세포주가 포함되며, 내인성 유전자가 제거되고/되거나 안정하고 지속적인 방식으로 외인성이 도입된다. 특정 구현예에서, 이는 dsRNA, siRNA, microRNA 등의 도입과 같이 당업계에 공지된 임의의 수의 방법을 통해 세포 집단 내에서 하나 이상의 유전자 및 연관된 코딩 및 비-코딩 전사체의 일시적인 녹다운을 추가로 포함한다. 이는 벡터, 플라스미드, 인공 플라스미드, 복제 및/또는 비-복제 바이러스의 도입과 같이 당업계에 공지된 임의의 수의 방법을 통해 세포 집단 내에서 하나 이상의 유전자 및 연관된 코딩 및 비-코딩 전사체의 일시적인 발현을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서 세포 집단은 메탈로엔도펩티다제를 암호화하는 하나 이상의 내인성 유전자의 발현을 녹아웃 (knockout)시키도록 조작되었다. 특정 구현예에서 세포 집단은 메탈로프로테이나제를 코딩하는 하나 이상의 내인성 유전자 서열의 발현을 녹아웃시키도록 조작되었다. 특정 구현예에서 세포 집단은 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제 (ADAM)를 암호화하는 하나 이상의 내인성 유전자 서열의 발현을 녹아웃시키도록 조작되었다. 예를 들어, 세포 집단은 ADAM1, ADAM2, ADAM7, ADAM8, ADAM9, ADAM10, ADAM11, ADAM12, ADAM15, ADAM17, ADAM18, ADAM19, ADAM20, ADAM21, ADAM22, ADAM23, ADAM28, ADAM29, ADAM30, ADAM33 등을 암호화하는 하나 이상의 유전자 서열의 발현을 노크 (knock)하도록 조작될 수 있다.
특정 구현예에서 세포 집단은 포스파티딜이노시톨 글리칸에 의해 고정된 단백질에서 이노시톨 포스페이트 링키지를 가수분해하는 효소를 암호화하는 하나 이상의 내인성 유전자의 발현을 녹아웃시켜 GPI 앵커를 통해 원형질 막에 부착된 단백질이 방출되는 것을 방지하도록 조작되었다. 예를 들어, 세포 집단은 포스파티딜이노시톨-글리칸-특이적 포스포리파제 D (GPLD1)의 발현을 노크하도록 조작될 수 있다.
특정 구현예에서, 세포 집단은 유전적으로 조작되었다. 이는 예를 들어 외인성 유전자 서열의 노크-인 (knock-in)을 포함하며, 여기서 외인성 유전자 서열은 안정적이고 지속적인 방식으로 발현된다. 특정 구현예에서, 세포 집단은 노크-인 재조합효소 인식 서열 (예를 들어, FRT), 형질전환 리포터, 예컨데 항생제 내성 유전자, 형광 또는 효소 리포터 유전자 등으로 조작되었다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 조작된 세포외 소포를 분리하는 단계를 포함한다. 배지 내의 미립자는 일련의 특정 원심분리 단계에 의해 제거되고 배지는 여과된다. 본원에 제공된 바와 같이 세포외 소포를 분리하는 일반적인 방법은 실시예의 도 21에 도시되어 있다. 세포외 소포 및 엑소좀을 분리 및 정제하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며 다음에 추가로 기술되어 있다: 예를 들어 Whitford W, Guterstam P. Exosome manufacturing status. Future Med Chem. 2019 May;11(10):1225-1236. doi: 10.4155/fmc-2018-0417. PMID: 31280675, Patel DB, Santoro M, Born LJ, Fisher JP, Jay SM. Towards rationally designed biomanufacturing of therapeutic extracellular vesicles: impact of the bioproduction microenvironment. Biotechnol Adv. 2018 Dec;36(8):2051-2059. doi: 10.1016/j.biotechadv.2018.09.001. Epub 2018 Sep 12. PMID: 30218694; PMCID: PMC6250573, Ng KS, Smith JA, McAteer MP, Mead BE, Ware J, Jackson FO, Carter A, Ferreira L, Bure K, Rowley JA, Reeve B, Brindley DA, Karp JM. Bioprocess decision support tool for scalable manufacture of extracellular vesicles. Biotechnol Bioeng. 2019 Feb;116(2):307-319. doi: 10.1002/bit.26809. Epub 2018 Nov 8. PMID: 30063243; PMCID: PMC6322973, Paganini C, Capasso Palmiero U, Pocsfalvi G, Touzet N, Bongiovanni A, Arosio P. Scalable Production and Isolation of Extracellular Vesicles: Available Sources and Lessons from Current Industrial Bioprocesses. Biotechnol J. 2019 Oct;14(10):e1800528. doi: 10.1002/biot.201800528. Epub 2019 Jul 8. PMID: 31140717, 그 전체가 참조로 본원에 포함됨.
일부 구현예에서, 복수의 조작된 EV (인공 시냅스)를 분리하는 단계는 침전, 원심분리, 여과, 면역-분리, 접선 유동, 액체 크로마토그래피, 및/또는 유동 분별을 포함한다. 예를 들어, 차등 초원심분리는 분비된 엑소좀을 배양된 세포의 상등액으로부터 분리하는 기술이 되었다. 이 접근법은 그들의 상대적으로 낮은 부력 밀도를 이용하여 비막 입자로부터 엑소좀을 분리할 수 있다. 크기 배제를 통해 최대 1,000 nm의 더 큰 직경을 갖는 생화학적으로 유사하지만 생물물리학적으로 상이한 미세소포로부터 분리할 수 있다. 부유 속도의 차이는 차등적으로 크기가 다른 엑소좀의 분리를 추가로 허용한다. 일반적으로, 엑소좀 크기는 30-150 nm의 크기를 포함하여 30-300 nm 범위의 직경을 가질 것이다. 추가 정제는 관심 있는 특정 엑소좀의 특정 특성에 의존할 수 있다. 여기에는 예를 들어 관심 단백질과 함께 면역 흡착을 사용하여 소포체 또는 외부 방향으로 특정 소포를 선택하는 것이 포함된다.
현재의 방법 (차등 원심분리, 불연속 밀도 구배, 면역친화성, 한외여과 및 액체 크로마토그래피 (예를 들어, 고속 단백질 액체 크로마토그래피 (FPLC)) 중에서, 차등 초원심분리가 엑소좀을 분리하는 데 가장 일반적으로 사용된다. 이 기술은 원심력을 2000xg에서 10,000xg로 증가시켜 100,000xg에서 엑소좀 펠릿으로부터 중형 및 대형 입자와 세포 파편을 분리한다. 다양한 단백질 응집체, 유전 물질, 배지의 미립자 및 일반적인 오염 물질인 세포 파편을 제거하는 것만으로는 충분하지 않지만 원심분리만으로도 조정 배지에서 엑소좀을 상당히 분리/수집할 수 있다. 엑소좀 정제의 증진된 특이성은 한외여과와 조합된 순차 원심분리, 또는 수크로스 밀도 구배에서 평형 밀도 구배 원심분리를 활용하여 엑소좀 제제의 더 높은 순도 (부양 밀도 1.1-1.2g/ml)를 제공하거나 제제에서 별개의 당 쿠션 (sugar cushion)의 적용을 제공할 수 있다.
한외여과를 사용하여 그들의 생물학적 활성을 손상시키지 않으면서 엑소좀을 정제할 수 있다. 100 kDa 분자량 컷-오프 (MWCO) 또는 300 kDa MWCO와 같은 다양한 기공 크기를 갖는 막 및 더 작은 입자를 제거하기 위한 겔 여과는 중성이 아닌 pH 또는 비-생리학적 염 농도의 사용을 피하기 위해 사용되었다. 현재 이용 가능한 접선 유동 여과 (TFF) 시스템은 확장 가능 (>10,000L까지)하여 엑소좀 분획을 정제할 뿐 아니라 농축할 수 있으며, 이러한 접근법은 차등 원심분리보다 시간이 덜 소요된다. 액체 크로마토그래피는 또한 엑소좀을 균일한 크기의 입자로 정제하고 제제가 생리학적 pH 및 염 농도에서 유지될 때 그들의 생물학적 활성을 보존하는 데 사용할 수 있다.
다른 화학적 방법은 침전 기술을 위해 엑소좀의 차등 용해도를 이용하고, 부피-배제 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG))에 첨가하여 추가 라운드의 원심분리 또는 여과를 조합할 수 있다. 예를 들어, 침전 시약인 ExoQuick®은 엑소좀 집단을 빠르고 신속하게 침전시키기 위해 조정된 세포 배지에 첨가될 수 있지만, 이 기술을 통해 제조된 펠릿의 재현탁은 어려울 수 있다. 흐름장-흐름 분획 (flow field-flow fractionation, FIFFF)은 거대분자 (예를 들어, 단백질) 및 나노에서 마이크로 크기의 입자 (예를 들어, 세포소기관 및 세포)를 분리하고 특성분석하는 데 사용되는 용리-기반 기술이며 배양 배지로부터 엑소좀을 분별하는 데 성공적으로 적용되었다.
일반적인 생화학적 및 생물물리학적 특징에 의존하는 이러한 기술 외에도 집중 기술이 관심 있는 분리된 특정 엑소좀에 적용될 수 있다. 여기에는 특정 엑소좀 연관 항원을 인식하기 위해 항체 면역 친화성에 의존하는 것이 포함된다. 자성 비드, 크로마토그래피 매트릭스, 플레이트 또는 미세유체 장치에 대한 접합은 관심 있는 모세포 또는 연관된 세포 조절 상태로부터의 그들의 생산과 관련될 수 있는 관심 있는 특정 엑소좀 집단의 분리를 허용한다. 다른 친화성-포획 방법은 엑소좀 표면의 특정 당류 잔기에 결합하는 렉틴을 사용한다.
몇몇 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 세포에 의해 조정된 배지의 원심분리를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 초원심분리가 사용된다 몇몇 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 크기-배제 여과를 통해 이루어진다. 다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 불연속 밀도 구배, 면역친화성, 한외여과, 접선 유동 및/또는 액체 크로마토그래피의 사용을 포함한다.
특정 구현예에서, 차등 초원심분리는 세포로부터 유래된 복수의 인공 시냅스로부터 더 큰 크기의 입자를 분리하도록 1000-2000xg, 2000-3000xg, 3000-4000xg, 4000-5000xg, 5000xg-6000xg, 6000-7000xg, 7000-8000xg, 8000-9000xg, 9000-10,000xg, 내지 10,000xg 이상의 원심력을 사용하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 여과 또는 한외여과의 사용을 포함한다. 특정 구현예에서, 상이한 기공 크기를 갖는 크기 배제 막이 사용된다. 예를 들어, 크기 배제 막은 기공 크기가 0.1-0.5 마이크론 (μm), 0.5-1.0 μm, 1-2.5 μm, 2.5-5 μm, 5 μm이상인 필터의 사용을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 기공 크기는 약 0.2 μm이다. 특정 구현예에서, 여과 또는 한외여과는 100-500 달톤 (Da), 500-1 kDa, 1-2 kDa, 2-5 kDa, 5-10 kDa, 10-25 kDa, 25-50 kDa, 50-100 kDa, 100-250 kDa, 250-500 kDa, 500 kDa 이상의 범위의 크기 배제를 포함한다. 특정 구현예에서, 크기 배제는 약 2-5 kDa이다. 특정 구현예에서, 크기 배제는 약 3 kDa이다. 다른 구현예에서, 여과 또는 한외여과는 100-500 달톤 (Da), 500-1 kDa, 1-2 kDa, 2-5 kDa, 5-10 kDa, 10-25 kDa, 25-50 kDa, 50-100 kDa, 100-250 kDa, 250-500 kDa, 500 kDa 이상의 범위의 입자를 분리할 수 있는 중공 섬유 막의 사용을 포함하는 크기 배제를 포함한다. 특정 구현예에서, 크기 배제는 약 2-5 kDa이다. 특정 구현예에서, 크기 배제는 약 3 kDa이다. 다른 구현예에서, 분자량 컷-오프 (MWCO) 겔 여과는 100-500 달톤 (Da), 500-1 kDa, 1-2 kDa, 2-5 kDa, 5-10 kDa, 10-25 kDa, 25-50 kDa, 50-100 kDa, 100-250 kDa, 250-500 kDa, 500 kDa 이상의 범위의 입자를 분리할 수 있다. 특정 구현예에서, 크기 배제는 약 2-5 kDa이다. 특정 구현예에서, 크기 배제는 약 3 kDa이다. 다양한 구현예에서, 이러한 시스템은 가변 유체 유동 시스템과 조합하여 사용된다. 특정 구현예에서, 크기 배제 막은 바람직하지 않은 단백질 또는 핵산을 포함하는 용액으로부터 세포외 소포를 정제하기 위해 사용된다.
다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 엑소좀 분획을 정제 및/또는 농축하는 데 사용되는 접선 유동 여과 (TFF) 시스템의 사용을 포함한다. 다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 액체 크로마토그래피의 사용을 포함하여 인공 시냅스를 균일한 크기의 입자로 정제하는 데 사용될 수도 있다. 다양한 구현예에서, 수크로스 밀도 구배에서의 원심분리 또는 제조 시 별개의 당 쿠션의 적용과 같은 밀도 구배가 사용된다.
다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 침전 시약의 사용을 포함한다. 예를 들어, 침전 시약인 ExoQuick®는 인공 시냅스 집단을 빠르고 신속하게 침전시키기 위해 조정된 세포 배지에 첨가될 수 있다. 다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 부피-배제 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG))이 사용되는 사용을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 용출 기반 기술인 흐름장-흐름 분획 (FIFFF)의 사용을 포함한다.
특정 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 특정 바이오마커를 보유하거나 특정 생물학적 분자를 함유하는 하나 이상의 인공 시냅스를 분리하기 위한 하나 이상의 포획제의 사용을 포함한다. 한 구현예에서, 하나 이상의 포획제는 적어도 하나의 항체를 포함한다. 예를 들어, 엑소좀-연관 항원을 인식하는 항체 면역친화성은 특정 인공 시냅스를 포획하는데 사용된다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 항체는 자성 비드, 크로마토그래피 매트릭스, 플레이트 또는 미세유체 장치와 같은 고정된 표면에 접합되어 관심 있는 특정 엑소좀 집단을 분리할 수 있다. 다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 항체가 아닌 하나 이상의 포획제의 사용을 포함한다. 여기에는 수용체 또는 다른 커플링 분자와 같은 엑소좀 표면 상의 관심 있는 해당 분자에 상보적인 항원 특징을 나타내는 "미끼" 분자의 사용이 포함된다. 한 구현예에서, 비-항체 포획제는 엑소좀 표면의 다당류 잔기에 결합할 수 있는 렉틴이다.
다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 이온 교환 크로마토그래피의 사용을 포함한다. 다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 음이온 교환 크로마토그래피의 사용을 포함한다. 다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 양이온 교환 크로마토그래피의 사용을 포함한다. 특정 구현예에서, 이온 교환 크로마토그래피는 디에틸아미노에틸 (DEAE), 4차 아미노에틸 (QAE), 4차 암모늄 (Q), 카르복시메틸 (CM), 설포프로필 (SP), 또는 메틸 설페이트 (S)로 구성된 그룹으로부터 선택된 작용기를 갖는 크로마토그래피 수지를 포함한다. 특정 구현예에서, 이온 교환 크로마토그래피는 약산, 강산, 약염기 또는 강염기의 특성을 가질 수 있는 크로마토그래피 수지를 포함한다. 특정 구현예에서, 이온 교환 크로마토그래피는 DEAE 셀룰로오스, DEAE 세파덱스, 모노 Q, 미니 Q, HiTrap 캡토, 캡토 코어 700, HiPrep Q, QAE 세파덱스, Q 세파로스, CM 셀룰로오스, SP 세파로스, SOURCE S, EAH-세파로스, 설폭시에틸 셀룰로오스, CM 세파덱스, 또는 CM 세파로스로 구성된 그룹으로부터 선택된 크로마토그래피를 포함한다. 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 당업계에 공지된 임의의 다양한 이온 교환 크로마토그래피 기술에 의해 제조될 수 있다.
다른 구현예에서, 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계는 뉴클레아제 효소 (예를 들어, DNase 또는 RNase)의 사용을 포함한다. 예를 들어, 작동 농도의 Benzonase® 뉴클레아제는 2가 양이온, 예를 들어 1-2 mM Mg2+, 2-5 mM Mg2+, 10-20 mM Mg2+, 20-50 mM Mg2+, 50-100 mM Mg2+, 또는 100 mM Mg2+ 초과의 존재 하에 세포외 소포 샘플 제제에 첨가될 수 있다.
본원에 제공된 조작된 EV의 분리 및 정제 후, EV는 당업계에 공지된 방법에 의해 원하는 구조적 및 기능적 특성에 대해 추가로 평가될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 조작된 엑소좀은 세포-기반 생물검정 (예를 들어, 상업적으로 입수 가능한 것, Promega DiscoverX®), 리간드-수용체 결합 검정, 소포 유동 세포측정 검정, 효소-연결 면역흡착 검정, 가변 저항 펄스 감지 (TRPS), 나노입자 추적 분석 (NTA), 표면 플라즈몬 공명 (SSPR), 뉴클레오타이드 시퀀싱, 지질학, 단백질체학, 비색 검정, 형광 검정, 발광 검정, 면역블롯팅, 방사선면역검정, 전자 현미경, 또는 EV 자동화 분석 (예를 들어, Exoview®)을 사용하여 표적 세포에 대한 기능적 활성에 대해 검정될 수 있다. EV를 특성분석하는 추가 방법은 다음에서 찾을 수 있다: 예를 들어, Zhang Y, Bi J, Huang J, Tang Y, Du S, Li P. Exosome: A Review of Its Classification, Isolation Techniques, Storage, Diagnostic and Targeted Therapy Applications. Int J Nanomedicine. 2020 Sep 22;15:6917-6934. doi: 10.2147/IJN.S264498. PMID: 33061359; PMCID: PMC7519827,
Figure pct00161
, Czernek L, Cypryk W,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
. Methods for the Determination of the Purity of Exosomes. Curr Pharm Des. 2019;25(42):4464-4485. doi: 10.2174/1381612825666191206162712. PMID: 31808383, Nolan JP, Duggan E. Analysis of Individual Extracellular Vesicles by Flow Cytometry. Methods Mol Biol. 2018;1678:79-92. doi: 10.1007/978-1-4939-7346-0_5. PMID: 29071676.; Doyle LM, Wang MZ. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis. Cells. 2019 Jul 15;8(7):727. doi: 10.3390/cells8070727. PMID: 31311206; PMCID: PMC6678302, Pugholm LH, Revenfeld AL,
Figure pct00164
EK,
Figure pct00165
MM. Antibody-Based Assays for Phenotyping of Extracellular Vesicles. Biomed Res Int. 2015;2015:524817. doi: 10.1155/2015/524817. Epub 2015 Dec 3. PMID: 26770974; PMCID: PMC4681819, Shao H, Im H, Castro CM, Breakefield X, Weissleder R, Lee H. New Technologies for Analysis of Extracellular Vesicles. Chem Rev. 2018 Feb 28;118(4):1917-1950. doi: 10.1021/acs.chemrev.7b00534. Epub 2018 Jan 31. PMID: 29384376; PMCID: PMC6029891, 그 전체 내용이 참조로 본원에 포함됨.
약제학적 조성물
본원에 제공된 조작된 세포외 소포 (인공 시냅스)를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본원에 제공된 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조성물 및 조작된 EV는 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 조성물의 임상적 사용을 위해, 본원에 제공된 조작된 EV/인공 시냅스의 투여는 비경구 투여, 예를 들어 정맥내; 점막, 예를 들어 비강내; 안구 또는 다른 투여 방식을 위한 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형으로의 제형화를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조작된 EV는 대상체에서 효과적인 치료를 초래하는 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 화합물, 물질, 또는 조성물과 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 방법에 사용하기 위한 약제학적 제형은 본원에 기술된 조작된 EV를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 성분과 조합하여 함유할 수 있다. 문구 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 본원에서 사용되는 문구 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본원에 기술된 바와 같은 조작된 EV의 안정성, 용해성, 또는 활성을 유지하는데 관여하는, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 소포, 예컨데 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 매질, 캡슐화 물질, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 탈크 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 용어 "부형제", "담체", "약제학적으로 허용되는 담체" 등은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 제공된 조작된 EV는 대상체에게 화합물을 투여하기 위해 다음에 적합한 것들을 포함하여 고체, 액체, 또는 겔 형태로 제형화될 수 있다: (1) 예를 들어, 무균 용액 또는 현탁액, 또는 서방성 제형으로서, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (2) 경피적으로; (3) 경점막으로; (4) 기관지폐포 세척을 통해.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 입자 또는 중합체-기반 소포를 포함한다. 예시적인 입자 또는 중합체-기반 소포는 나노입자, 마이크로입자, 중합체 미소구체, 또는 중합체-약물 접합체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
임의의 측면 중 한 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 지질 소포를 추가로 포함한다. 예시적인 지질 소포는 리포좀, 인지질, 미셀, 지질 에멀젼, 및 지질-약물 복합체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
제형은 예를 들어 호흡기 염증을 다루기 위해 기도로의 전달에 적합할 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어 흡입을 위해 에어로졸로 전달되도록 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 에어로졸 투여, 분무기(nebulizer) 투여, 기관 세척 투여, 또는 폐 전달 장치용으로 제형화된다.
본원에서 사용되는 용어 "폐 전달 장치"는 본 발명의 조성물의 치료 용량을 호흡계에 전달하기 위해 사용되는 장치를 지칭하며, 이는 분무기, 정량 흡입기, 또는 건조 분말 흡입기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
분무기의 예는 연무 흡입기 (예를 들어 Respimat® Boehringer Ingelheim) 제트 분무기 (압축 가스 또는 공기 사용), 초음파 분무기 (고주파에서 진동하는 압전 결정을 사용하여 에어로졸 생성), 및 진동 메쉬 분무기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "제트 분무기"는 에어로졸화를 위해 본 발명의 조성물을 통해 압축 공기 또는 가스를 유동시키는 장치를 지칭한다. 본 발명의 에어로졸화된 조성물은 환자에 의해 흡입될 수 있다. 제트 분무기는 주름진 튜브가 있는 제트 분무기, 수집 백이 있는 제트 분무기, 호흡 증진 제트 분무기, 호흡 작동식 제트 분무기, 및 정량 흡입기를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 제트 분무기의 예는 Circulaire (Westmed INC, Tucson, AZ), Pari Inhalierboy (PARI, Midlothian, VA), Pari LC Plus (PARI, Midlothian, VA), NebuTech (Salter Labs, Arvin, CA), AeroEclipse (Monoghan/Trudell Medical International, London, Ontario, Canada), 및 Maxin MA-2 (MA-2; Clinova Medical AB,
Figure pct00166
, Sweden) 를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 초음파 분무기는 DeVilbiss-Pulmosonic (Somerset, PA), Omron-Microair (Omron, Kyoto, Japan), Omron NE-U17 (Omron, Kyoto, Japan), Rhone Poulenc-Rorer-Fisoneb (Sanofi, Paris, France), 및 Beurer 분무기 IH30 (Beurer GmbH, Neu-Ulm, Germany)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "메쉬 분무기"는 에어로졸을 생성하기 위해 메쉬 또는 개구 플레이트(aperture plate)의 개구를 통해 액체, 겔, 유체, 용액, 팅크제 등을 강제하는 것을 지칭한다. 메쉬 분무기는 능동 메쉬 분무기 및 수동 메쉬 분무기를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 능동 메쉬 분무기의 예는 Aeroneb® (Aerogen, Galway, Ireland) 및 eFlow® (PARI, Midlothian, VA)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 수동 메쉬 분무기의 예는 I-neb (Philips Respironics, Newark, USA), AKITA (Activaero, Gemunden/Wohra, Germany), 및 Microair NE-U22® (Omron, Kyoto, Japan)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
에어로졸로 사용하기 위해, 본원에 기술된 조성물은 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있고, 적합한 추진제, 예를 들어 프로판, 부탄, 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 추진제와 통상적인 부형제가 함께 가압 에어로졸 용기에 패키징될 수 있다.
본원에 제공된 조작된 EV는 또한 액체를 미세한 스프레이로 감소시키는 분무기 또는 무화기 (atomizer)와 같은 비-가압 형태로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 분무에 의해 균일한 크기의 작은 액적이 제어된 방식으로 더 큰 액체 몸체로부터 생성된다. 분무는 오늘날 알려져 있고 시판되는 많은 분무기를 사용하는 것을 포함하여 이를 위한 임의의 적합한 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, Niles, Ill의 Inhalation Plastic, Inc로부터 입수 가능한 AEROMIST™ 공압 분무기가 있다.
활성 성분이 분무기(들)을 통해 함께 또는 개별적으로 투여되도록 조정될 때, 그들은 단위 용량 또는 다중 용량 장치로서 적합한 pH 또는 긴장도 조정이 있거나 없는 분무된 수성 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
또한, 분무 중에 압력을 가하기 위해 임의의 적합한 가스를 사용할 수 있으며, 현재까지 바람직한 가스는 화학적으로 불활성인 가스이다. 질소, 아르곤, 또는 헬륨을 포함하지만 이에 한정되지 않는 예시적인 가스가 유리하게 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 또한 건조 분말 형태로 기도에 직접 투여될 수 있다. 따라서, 조작된 EV는 흡입기를 통해 투여될 수 있다. 예시적인 흡입기는 정량 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 포함한다.
정량 흡입기 또는 "MDI"는 액화 추진제에 용해된 약제학적 조성물 또는 액화 추진제에 현탁된 미분화된 입자와 같은 제품으로 채워진 내압식 캐니스터 또는 용기이다. 사용될 수 있는 추진제는 클로로플루오로카본, 탄화수소 또는 하이드로플루오로알칸을 포함한다. 일반적으로 사용되는 추진제는 P134a (테트라플루오로에탄) 및 P227 (헵타플루오로프로판)이며, 이들 각각은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 선택적으로 하나 이상의 추진제 및/또는 하나 이상의 계면활성제 및/또는 하나 이상의 다른 부형제, 예를 들어 에탄올, 윤활제, 항산화제 및/또는 안정화제와 조합하여 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "건조 분말 흡입기"는 추진제 없이 분말 형태로 본 발명의 조성물의 치료 용량을 호흡계에 전달하는 장치를 지칭한다. 건조 분말 흡입기 (즉, Turbuhaler™ (Astra AB))는 매우 작은 부피로 압축된 약제학적 조성물의 건조 분말 입자를 생성하기 위해 압축 공기의 공급원으로 작동 가능한 시스템이다. 건조 분말 흡입기의 예는 Spinhaler® (Fisons Pharmaceuticals, Rochester, NY), Rotahaler® (GlaxoSmithKline, NC), Turbuhaler® (AstraZeneca, UK), 및 Diskhaler® (GlaxoSmithKline, NC)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
흡입 요법을 위한 건조 분말 에어로졸은 일반적으로 주로 <5μm 범위의 평균 직경으로 생성된다. 입자의 직경이 3μm를 초과함에 따라 대식세포에 의한 식균 작용이 점점 줄어든다. 그러나 입자 크기를 증가시키면 입인두 또는 비강 영역에 과도한 침착으로 인해 입자 (표준 질량 밀도 보유)가 기도 및 샘으로 들어갈 확률을 최소화하는 것으로 밝혀졌다.
적합한 분말 조성물은 예시로서 본원에 기술된 조작된 EV를 포함하는 분말 제제를 포함한다. 이들은 유당 또는 기관지내 투여에 허용되는 다른 불활성 분말과 혼합될 수 있다. 분말 조성물은 에어로졸 디스펜서를 통해 투여될 수 있거나 환자 또는 임상의가 캡슐에 구멍을 내고 흡입에 적합한 일정한 스트림으로 분말을 분출하는 장치에 삽입될 수 있는 깨지기 쉬운 캡슐에 담길 수 있다. 조성물은 추진제, 계면활성제, 및 공용매를 포함할 수 있고, 적합한 계량 밸브에 의해 폐쇄되는 통상적인 에어로졸 용기 내에 충전될 수 있다.
호흡기로 전달하기 위한 에어로졸은 예를 들어 다음에 기술되어 있다: Adjei, A. and Garren, J. Pharm. Res., 1: 565-569 (1990); Zanen, P. and Lamm, J.-W. J. Int. J. Pharm., 114: 111-115 (1995); Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313 (1990); Anderson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 140: 1317-1324 (1989)) and have potential for the systemic delivery of peptides and proteins as well (Patton and Platz, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:179-196 (1992)); Timsina et. al., Int. J. Pharm., 101: 1-13 (1995); and Tansey, I. P., Spray Technol. Market, 4:26-29 (1994); French, D. L., Edwards, D. A. and Niven, R. W., Aerosol Sci., 27: 769-783 (1996); Visser, J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)); Rudt, S. and R. H. Muller, J. Controlled Release, 22: 263-272 (1992); Tabata, Y, and Y. Ikada, Biomed. Mater. Res., 22: 837-858 (1988); Wall, D. A., Drug Delivery, 2: 10 1-20 1995); Patton, J. and Platz, R., Adv. Drug Del. Rev., 8: 179-196 (1992); Bryon, P., Adv. Drug. Del. Rev., 5: 107-132 (1990); Patton, J. S., et al., Controlled Release, 28: 15 79-85 (1994); Damms, B. and Bains, W., Nature Biotechnology (1996); Niven, R. W., et al., Pharm. Res., 12(9); 1343-1349 (1995); and Kobayashi, S., et al., Pharm. Res., 13(1): 80-83 (1996), 이들 각각의 내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함됨.
미세유화 기술은 일부 친유성 (수불용성) 약제학적 제제의 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 예는 트리메트린을 포함한다 (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 and REV 5901 (Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). 무엇보다도, 미세유화는 순환계 대신 림프계로의 흡수를 우선적으로 유도함으로써 증진된 생체 이용률을 제공하여 간을 우회하고 간담도 순환에서 세포 기반 조성물이 파괴되는 것을 방지한다.
본원에 기술된 조작된 EV는 양친매성 담체로 제형화될 수 있다. 양친매성 담체는 포화 또는 단일불포화 폴리에틸렌글리콜화된 지방산 글리세리드, 예컨데 완전히 또는 부분적으로 수소화된 다양한 식물성 오일에서 수득한 것이다. 이러한 오일은 유리하게는 트리-, 디- 및 모노-지방산 글리세리드 및 상응하는 지방산의 디- 및 모노-폴리에틸렌글리콜 에스테르로 구성될 수 있으며, 특히 바람직한 지방산 조성물은 카프르산 4-10, 카프르산 3-9, 라우르산 40-50, 미리스트산 14-24, 팔미트산 4-14 및 스테아르산 5-15%을 포함한다. 양친매성 담체의 또 다른 유용한 부류는 포화 또는 단일불포화 지방산 (SPAN-시리즈) 또는 상응하는 에톡실화 유사체 (TWEEN-시리즈)와 함께 부분적으로 에스테르화된 소르비탄 및/또는 소르비톨을 포함한다.
겔루시스-시리즈, 라브라필, 라브라솔, 또는 라우로글리콜 (모두 Gattefosse Corporation, Saint Priest, France에 의해 제조 및 배포됨), PEG-모노-올레이트, PEG-디-올레이트, PEG-모노-라우레이트 및 디-라우레이트, 레시틴, 폴리소르베이트 80 등 (미국 및 전 세계의 여러 회사에서 생산 및 배포됨)을 포함하여 상업적으로 입수 가능한 양친매성 담체가 특히 고려된다.
본원에 제공된 조작된 EV 조성물은 친수성 중합체와 함께 제형화될 수 있다. 친수성 중합체는 수용성이며 소포-형성 지질에 공유적으로 부착될 수 있으며 독성 효과 없이 생체 내에서 허용된다 (즉, 생체적합성이다). 적합한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리락트산 (폴리락타이드라고도 함), 폴리글리콜산 (폴리글리코라이드라고도 함), 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체, 및 폴리비닐 알코올을 포함한다. 적합할 수 있는 다른 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리메톡사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리하이드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 및 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 하이드록시에틸셀룰로오스와 같은 유도체화된 셀룰로오스를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물은 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리글리코라이드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 이의 공중합체, 셀룰로오스, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 락트산 및 글리콜산의 중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부트산), 폴리(발레르산), 폴리(락타이드-co-카프로락톤), 다당류, 단백질, 폴리히알루론산, 폴리시아노아크릴레이트, 및 이들의 블렌드, 혼합물, 또는 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생체적합성 중합체를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 리포좀으로 제형화된다. 리포좀은 당업계에 공지된 임의의 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,235,871호; 공개된 PCT 출원 WO 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993를 참조한다.
본원에 기술된 조작된 EV 조성물의 치료 제형은 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 함께 저장을 위해 제조될 수 있다. 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 포스페이트, 시트레이트, 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제 (예컨데, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류, 및 포도당, 만노오스, 또는 덱스트린을 포함한 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염-형성 반대 이온; 금속 복합체 (예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 조작된 EV 조성물을 포함하는 백신 또는 다른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 염, 전형적으로 예를 들어 염화나트륨을 바람직하게는 대략 생리학적 농도로 함유할 수 있다. 본원에 기술된 백신 또는 다른 약제학적 조성물의 제형은 약제학적으로 허용되는 방부제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 방부제 농도 범위는 0.1 내지 2.0%, 전형적으로 v/v 이다. 적합한 방부제는 제약 분야에 공지된 것들을 포함한다. 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, 메틸파라벤, 및 프로필파라벤이 방부제의 예이다. 본원에 기술된 백신 또는 다른 약제학적 조성물의 제형은 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 0.005 내지 0.02%의 농도로 포함할 수 있다.
본원에 기술된 치료용 약제학적 조성물은 또한 치료되는 특정 징후에 필요한 하나 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 상호 간에 불리한 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 것을 함유할 수 있다.
조작된 EV가 백신에서 또는 백신과 함께 사용하기 위해 제형화되는 일부 구현예에서, 백신 조성물은 보조제로서 조작된 EV와 함께 제형화될 수 있다. 다른 구현예에서 백신 조성물은 예를 들어 당업계에 공지된 바와 같이 조작된 EV 및 추가적인 보조제로 제형화될 수 있다.
면역화, 면역 반응 및 백신 접종의 맥락에서 본원에서 사용되는 용어 "보조제 (adjuvant)"는 특정 항원과 조합하여 사용될 때 항원 단독보다 더 강력한 면역 반응을 생성하는 임의의 물질을 지칭한다. 백신 제형에 통합될 때, 보조제는 일반적으로 백신 항원(들)에 대한 특정 면역 반응의 품질을 가속화, 연장, 또는 증진시키는 작용을 한다. 보조제는 전형적으로 항원-특이적 면역 반응을 증진시키기 위해 보조 세포 또는 인자의 축적 및/또는 활성화를 촉진하여 백신, 즉 항원에 대한 보호 면역을 유도하는 데 사용되는 항원-함유 또는 암호화 조성물의 효능을 증진시킨다.
보조제는 일반적으로 저장소 효과 (depot effect)를 생성하는 보조제, 면역-자극 보조제, 및 저장소 효과를 생성하고 면역계를 자극하는 보조제를 포함한다. 저장소 효과를 생성하는 보조제는 항원이 체내에서 천천히 방출되도록 하여 면역 세포가 항원에 노출되는 시간을 연장시키는 보조제이다. 이러한 부류의 보조제는 명반 (예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트); 광유, 비-광유, 유중수 또는 유중 유중수, 수중유 에멀젼, 예컨데 Montanide 보조제의 Seppic ISA 시리즈 (예를 들어, Montanide ISA 720; AirLiquide, Paris, France); MF-59 (Span 85 및 Tween 80으로 안정화된 수중 스쿠알렌; Chiron Corporation, Emeryville, Calif.); 및 PROVAX™ (안정화 세제 및 미셀-형성제를 함유하는 수중유 에멀젼; IDEC Pharmaceuticals Corporation, San Diego, Calif.)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
면역-자극 보조제는 면역계의 세포를 활성화시키는 보조제이다. 예를 들어, 면역 세포가 사이토카인과 인터페론을 생성하고 분비하도록 할 수 있다. 이 부류의 보조제는 QS21 (HPLC 분획으로 21번째 피크에서 용출되는 당지질; Aquila Biopharmaceuticals, Inc., Worcester, Mass.)과 같은 Q. 사포라니아 나무의 껍질로부터 정제된 사포닌; 폴리[디(카르복실라토페녹시)포스파젠 (PCPP 중합체; Virus Research Institute, USA); 모노포스포릴 지질 A (MPL; Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, Mont.), 무라밀 디펩타이드 (MDP; Ribi) 및 트레오닐-무라밀 디펩타이드 (t-MDP; Ribi)와 같은 지질다당류의 유도체; OM-174 (지질 A와 관련된 글루코사민 이당류; OM Pharma SA, Meyrin, Switzerland); 및 리슈마니아 (Leishmania ) 신장 인자 (정제된 리슈마니아 단백질; Corixa Corporation, Seattle, Wash.)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이 부류의 보조제는 또한 CpG DNA를 포함한다.
저장소 효과를 생성하고 면역계를 자극하는 보조제는 위에서 확인된 기능을 모두 갖는 화합물이다. 이 부류의 보조제는 ISCOMS (혼합 사포닌, 지질을 함유하고 항원을 보유할 수 있는 기공이 있는 바이러스 크기 입자를 형성하는 면역자극 복합체; CSL, Melbourne, Australia); SB-AS2 (MPL과 QS21를 함유하는 수중유 에멀젼인 SmithKline Beecham 보조제 시스템 #2: SmithKline Beecham Biologicals [SBB], Rixensart, Belgium); SB-AS4 (명반과 MPL를 함유하는 SmithKline Beecham 보조제 시스템 #4; SBB, Belgium); CRL 1005와 같은 미셀을 형성하는 비-이온성 블록 공중합체 (폴리옥시에틸렌의 사슬 옆에 소수성 폴리옥시프로필렌의 선형 사슬을 함유함; Vaxcel, Inc., Norcross, Ga.); 및 신텍스 보조제 제형 (SAF, Tween 80을 함유하는 수중유 에멀젼 및 비이온성 블록 공중합체; Syntex Chemicals, Inc., Boulder, Colo.)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 약제학적 조성물의 활성 성분은 또한 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 서방성 제제를 사용할 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예는 매트릭스가 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태인 본원에 기술된 조성물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 y 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, LUPRON DEPOT™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 미소구체)과 같은 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 100일 초과동안 분자를 방출할 수 있지만, 특정 하이드로겔은 더 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화될 때, 조성물은 37℃에서 수분에 노출된 결과 장기간 (예를 들어, 최대 약 1 시간, 1-12 시간, 12-24 시간, 24 시간 내지 2 일, 2-3 일, 3- 4 일, 4-5 일, 5-6 일, 6-7 일, 1-2 주, 3-4 주, 4 주 내지 2 개월, 2-3 개월, 3-4 개월, 4-5 개월, 5-6 개월, 6 개월 초과 또는 이의 변형) 체내에 남아 변성되거나 응집되어, 생물학적 활성이 손실되고 면역원성의 변화가 발생할 수 있다. 관여된 메커니즘에 따라 안정화를 위한 합리적인 전략을 고안할 수 있다. 예를 들어, 응집 메커니즘이 티오-디설파이드 교환을 통한 분자간 S-S 결합 형성인 것으로 밝혀지는 경우 설프하이드릴 잔기를 변형시키고 산성 용액으로부터 동결건조하고, 수분 함량을 조절하고, 적절한 첨가제를 사용하고, 특정 중합체 매트릭스 조성물을 개발함으로써 안정화를 달성할 수 있다.
투여, 투약, 효능
본원에 기술된 조작된 EV 조성물, 약제학적 조성물, 또는 백신 조성물은 우수한 의료 관행과 일치하는 방식으로 제형화, 투약 및 투여될 수 있다. 이러한 맥락에서 고려할 요인에는 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 대상체, 개별 대상체의 임상 상태, 장애의 원인, 백신 조성물의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 알려진 기타 요인이 포함된다.
일반적으로, 치료로서 인공 시냅스를 적용하는 것은 농도, 전달 시기, 및 상해/질환 부위에서의 지속적인 생체이용률을 포함한 다른 치료 전략과 유사한 매개변수를 고려할 것이다. 세포외 소포는 정맥내, 관상동맥 및 심근내와 같은 다양한 경로를 통해 전달될 수 있다. 세포외 소포 (예를 들어, 엑소좀)은 또한 흡입 또는 주사와 같이 이전에 세포 치료가 불가능했던 새로운 전달 경로를 허용한다. 주사, 국소 적용, 경장 투여, 및 폐 전달을 포함한 이러한 다양한 접근법이 하기에 기술되어 있다.
본원에 제공된 조작된 EV 조성물은 대상체에서 효과적인 치료를 야기하는 임의의 적절한 경로에 의해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "투여하는" 및 "도입하는"은 상호교환적으로 사용되며, 원하는 효과(들)가 생성되도록 염증 또는 종양 부위와 같은 원하는 부위에서 이러한 조성물의 적어도 부분적 국부화를 초래하는 방법 또는 경로에 의해 본원에 제공된 조성물을 대상체에게 배치하는 것을 지칭한다. 조성물은 조성물을 전신적으로 또는 원하는 표면 또는 표적에 전달하며 주사, 주입, 점적, 및 흡입 투여를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는 임의의 투여 모드에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 조성물이 장내 불활성화로부터 보호될 수 있을 정도까지, 경구 투여 형태가 또한 고려된다. "주사"는 제한 없이, 당업계에 공지된 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 뇌실내, 피막내, 안와내, 안와후, 유리체내, 안구내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 뇌내, 족근내, 및 흉골내, 종양내 주사, 및 주입 등을 포함한다.
본 발명의 치료 용량은 정맥 또는 동맥계에 대한 연속적인 접근을 제공하기 위해 예를 들어 이식가능한 펌프 및 이식가능한 캐뉼러에 한정되지 않는 제어 방출에 의해 환자에게 전달될 수 있다.
국소 도포는 본 발명의 조성물을 국부 및/또는 전신 치료를 위한 치료학적 유효량으로 내부 및/또는 외부 모두에서 신체 상에 또는 신체의 표면 상에 도포하거나 바르는 것을 지칭한다. 국소 도포는 본 발명의 조성물이 피부 또는 점막의 국부화된 표면 상에 직접 도포될 수 있는 피부 외피일 수 있다. 국소 도포는 본 발명의 조성물이 전신 전달 및 전신 분포를 얻기 위해 체내로 흡수될 수 있는 경피 도포를 포함할 수 있다. 국소 도포 제형은 크림, 폼, 젤, 로션, 용액, 연고, 피부 패치, 경피 패치, 분말, 고체, 스펀지, 테이프, 증기, 페이스트, 필름, 리포좀, 밤, 샴푸, 스프레이, 팅크제 등 또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물의 치료 용량은 질 (예를 들어, 질 좌약, 질내고리, 질 세정제, 자궁내 장치, 방광내 주입 등) 또는 요도 등 또는 이들의 조합으로 전달될 수 있다.
경장 투여는 국부 또는 전신 치료를 위한 치료학적 유효량으로 위장관을 통해 투여되는 본 발명의 조성물을 지칭한다. 경장 투여는 입, 설하, 식도, 위 (예를 들어, 위장), 소장, 대장 또는 직장을 통한 본 발명의 조성물의 전달을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 경구 전달은 캡슐, 캔디, 알약, 정제, 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 팅크제, 구강청결제, 로젠지, 츄잉껌, 롤리팝, 크림, 거품, 용액, 분말, 고체, 증기, 리포좀, 스프레이 또는 팅크제 삼투압-조절 방출 경구 전달 시스템 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 위 전달은 예를 들어 경피 내시경 위루관과 같이 위장으로 직접 이어지는 튜브 또는 비도의 사용을 포함할 수 있다. 위 전달은 복벽을 통한 직접 주입을 포함할 수 있다. 직장 전달은 좌약, 연고, 관장, 머피 드립(murphy drip) 등의 사용을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 치료 용량은 예를 들어 제어 방출 약물 전달 펠릿 또는 알약에 한정되지 않는 제어 방출에 의해 환자에게 전달될 수 있다.
흡입 (즉, 폐 전달, 폐 투여)은 국부 또는 전신 치료를 위한 치료학적 유효량의 비강내 투여, 경구 투여, 및 경구 흡입 투여 (예를 들어, 기관내 점적 및 기관내 흡입)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 호흡 경로를 통해 호흡계로의 전달을 의미한다. 본 발명의 조성물의 치료학적 유효량의 폐 전달은 분산에 의해, 예를 들어 주사기를 사용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 조성물의 폐 전달은 에어로졸 투여에 의해 달성될 수 있고, 여기서 에어로졸 투여는 중력 침강, 관성 충돌 또는 확산에 의해 본 발명의 치료학적 유효량을 침착시킬 수 있다.
정맥내 전달 기술은 말초 또는 중심 정맥 카테터를 통해 발생할 수 있다. 가장 간단한 전달 방식으로서 이 기술은 침습적 절차의 위험을 피한다. 그러나 주입된 세포 엑소좀의 높은 비율이 폐, 간, 또는 비장과 같은 장기에서 격리될 수 있기 때문에 정맥내 주사는 비교적 비효율적이고 덜 국부화된 전달 방법으로 간주될 수 있다. 이러한 격리는 더 넓은 순환에 도달하는 세포 엑소좀이 거의 없거나 전혀 발생하지 않거나 그들의 분포에 따라 의도하지 않은 전신 효과를 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 투여는 질환 및/또는 기능장애 조직의 부위와 동일한 조직 또는 장기 부위로의 전달을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 투여는 부위 또는 질환 및/또는 기능장애 조직과 상이한 조직 또는 장기 부위로의 전달을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 전달은 흡입 또는 경구 투여이다. 다양한 구현예에서, 인공 시냅스의 투여는 여러 전달 기술의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 에어로졸 투여, 분무기 투여, 또는 기관 세척 투여에 의해 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 질환 또는 장애 (예를 들어, 자가면역 질환 또는 암) 중 하나 이상의 증상을 완화 또는 예방하는 데 필요한 조작된 EV 조성물의 양을 지칭하며, 원하는 효과, 예를 들어 병리, 또는 질환과 연관되거나 질환에 의해 야기되는 임의의 증상을 감소시키는 효과를 제공하기에 충분한 양의 약리학적 조성물에 관한 것이다. 따라서 용어 "치료학적 유효량"은 전형적인 대상체에게 투여될 때 특정 질환 상태에 영향을 미치기에 충분한, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 본원에 기술된 조작된 EV 조성물 또는 백신 조성물의 양을 지칭한다. 본원에서 사용된 유효량은 또한 질환의 증상의 발병을 지연시키고, 증상 질환의 경과를 변경 (예를 들어, 질환의 증상의 진행을 늦추지만 이에 한정되지 않음)하거나 질환의 증상을 역전시키기에 충분한 양을 포함할 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 지정하는 것은 불가능하다. 그러나 임의의 주어진 경우에 대해, 적절한 "유효량"은 단지 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
유효량, 독성 및 치료 효능은 예를 들어 LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 이용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50/ED50 비율로 표현할 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 조성물 및 방법이 바람직하다. 치료학적 유효량은 초기에 세포 배양 검정에서 추정될 수 있다. 또한, 용량은 세포 배양, 또는 적절한 동물 모델에서 결정된 바와 같은 증상의 절반-최대 억제를 달성하는 IC50 (즉, 본원에 제공된 조작된 EV 또는 융합 폴리펩타이드의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 혈장 내 치료 조작된 EV의 수준은 예를 들어 액체 크로마토그래피, 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA), 유세포 분석, FACS 분류, 웨스턴 블롯, 질량 분광법, 가변 저항 펄스 감지, ExoView® qRT-PCR, 차세대 시퀀싱 (NGS), 또는 당업자에게 공지된 임의의 분석 기술에 의해 수행될 수 있다. 특정 투여량의 효과는 적합한 생물검정에 의해 모니터링될 수 있다. 투여량은 의사가 결정하고 필요에 따라 관찰된 치료 효과에 맞게 조정될 수 있다.
본원에 기술된 조작된 EV 조성물, 약제학적 조성물, 또는 백신 조성물은 일부 구현예에서 예를 들어 감염을 예방하거나 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 추가 치료제로 제형화될 수 있다. 이러한 다른 제제의 유효량은 제형 내 조작된 EV의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 위에서 논의된 기타 요인에 따라 달라진다. 이들은 일반적으로 이전에 또는 지금까지 사용된 투여량의 약 1 내지 99%로 본원에 사용된 것과 동일한 투여량 및 투여 경로로 사용된다.
본원에 기술된 약제학적 조성물에 대한 투여량 범위는 효능에 의존하고 원하는 효과를 생성하기에 충분히 큰 양을 포함한다. 투여량은 허용할 수 없는 부작용을 일으킬 정도로 많으면 안 된다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 상태, 건강, 및 성별에 따라 다양할 것이고 당업자에 의해 결정될 수 있다. 임의의 합병증의 경우 의사 개인이 투여량을 조정할 수도 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 0.001 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중 범위이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 5 μg/kg 체중 내지 100 μg/kg 체중이다. 대안적으로, 용량 범위는 0.1 μg/mL 내지 1000 μg/mL 사이의 혈청 수준을 유지하도록 적정될 수 있다. 전신 투여를 위해, 대상체는 예를 들어 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 또는 그 이상과 같은 치료량을 투여받을 수 있다. 이러한 용량은 1회 이상의 개별 투여, 또는 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 수일 이상에 걸친 반복 투여의 경우, 병태에 따라, 예를 들어 상기 기술되거나 당업계에 공지된 방법에 의해 측정된 바와 같이 감염이 치료될 때까지 치료가 지속된다. 그러나 다른 투여 요법이 유용할 수 있다.
다양한 구현예에서, 이러한 효과를 달성하기 위해 투여되는 인공 시냅스의 양은 1 x 106 내지 1 x 107, 1 x 107 내지 1 x 108, 1 x 108 내지 1 x 109, 1 x 109 내지 1 x 1010, 1 x 1010 내지 1 x 1011, 1 x 1011 내지 1 x 1012, 1 x 1012 내지 1 x 1013, 1 x 1013 내지 1 x 1014, 1 x 1014 내지 1 x 1015, 1 x 1015 이상의 EV/인공 시냅스 범위이다. 다른 구현예에서, 인공 시냅스의 수는 세포-치료 방법에 대해 임상적으로 적절한 용량에 사용된 세포의 수에 상대적이다. 예를 들어, 유효 용량 범위, 투약 요법 및 투여 경로를 정의하는 것은, 형광 표지된 인공 시냅스를 사용하고 스크리닝 기준으로 5, 10, 15, 30, 또는 30분 이상 측정된 바와 같이 >10X, >50X, 또는 >100X 배경일 수 있는 표적 조직 잔류를 측정한 연구에 의해 안내될 수 있다. 특정 구현예에서, 30분에 측정된 >100X 배경은 저용량 및 고용량에 대한 베이스라인 측정이며, 이는 그 다음 안정성 및 생체활성에 대해 평가된다 (예를 들어, MRI 엔드 포인트: 흉터 크기, 치료되는 표적 장기의 전체 및 지역적 기능 사용). 다양한 구현예에서, 1회 투여량은 2, 3, 4, 또는 4 이상의 순차적으로 적용되는 용량과 비교된다. 다양한 구현예에서, 급성 질환 및/또는 병태의 치료를 위해 반복되거나 순차적으로 적용되는 용량이 제공된다. 다양한 구현예에서, 만성 질환 및/또는 병태의 치료를 위해 반복되거나 순차적으로 적용되는 용량이 제공된다. 다른 구현예에서, 복수의 인공 시냅스의 투여는 표준 요법에 보조적이다.
다른 구현예에서, 조성물을 투여하는 단계는 단일 용량으로 1 x 1010개 이상의 인공 시냅스를 포함한다. 다양한 구현예에서, 엑소좀 양은 1-10, 10-25, 25-50, 50-75, 75-100, 또는 100 mg 이상의 엑소좀 단백질을 포함하는 투여량과 같이 단백질 양에 의해 정의될 수 있다. 다른 구현예에서, 단일 용량이 대상체에게 여러 번 투여된다. 다른 구현예에서, 조성물을 투여하는 단계는 주사, 국소 투여, 장내, 정맥내, 동맥내, 또는 흡입 중 하나 이상으로 구성된다.
다양한 구현예에서, 엑소좀 양은 1-10, 10-25, 25-50, 50-75, 75-100, 또는 100 mg 이상의 엑소좀 단백질을 포함하는 투여량과 같이 단백질 양에 의해 정의될 수 있다. 다양한 구현예에서, 조성물을 투여하는 단계는 인공 시냅스의 다중 투여량을 포함한다. 다양한 구현예에서, 급성 질환 및/또는 병태의 치료를 위해 반복되거나 순차적으로 적용되는 용량이 제공된다. 다양한 구현예에서, 만성 질환 및/또는 병태의 치료를 위해 반복되거나 순차적으로 적용되는 용량이 제공된다.
다른 구현예에서, 복수의 인공 시냅스를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계는 표준 요법에 보조적이다.
본원에 기술된 방법을 사용한 요법의 지속 기간은 의학적으로 지시된 한 또는 원하는 치료 효과 (예를 들어, 본원에 기술된 효과)가 달성될 때까지 계속될 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 백신 조성물의 투여는 1개월, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 10년, 20년 또는 대상체의 수명까지의 기간 동안 계속된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 주어진 조성물에 대한 적절한 투약 요법은 단일 투여/면역화 또는 다중 투여를 포함할 수 있다. 후속 용량은 예를 들어 지속적인 예방 효과를 제공하기 위해 대상체의 일생에 걸쳐 예를 들어 약 2주 이상의 기간에 반복적으로 주어질 수 있다. 후속 용량은 1차 예방 접종 후 예를 들어 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 또는 약 1년의 간격을 둘 수 있다.
제형에 사용되는 정확한 용량 또한 투여 경로에 따라 달라지며 일반의의 판단과 환자 개개인의 상황에 따라 결정해야 한다. 궁극적으로, 일반의 또는 의사는 특정 대상체에게 투여할 조작된 EV 또는 이의 조성물의 양을 결정할 것이다.
염증 조절 및 자가면역 질환 치료 방법
본원에 제공된 인공 시냅스/조작된 EV 및 이의 조성물은 생물학적 신호전달을 변경하기 위한 플랫폼을 제공함으로써 사실상 모든 부상/질환에 대한 치료 전략에 사용될 수 있다. 여기에는 예를 들어 염증 및 면역 신호전달이 포함되며, 이는 살아있는 유기체의 사실상 모든 부상 및 질환에서 역할을 한다.
따라서, 염증 관련 질환 및/또는 병태로 고통받는 대상체를 선택하는 단계; 및 복수의 인공 시냅스 (조작된 EV)를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 조절 방법이 본원에 기술되며, 여기서 조성물의 투여는 염증을 조절한다.
본원에서 사용된 용어 "염증" 또는 "염증이 생긴"은 면역계 또는 면역 세포 (예를 들어, T 세포, B 세포, 대식세포)의 활성화 또는 모집을 지칭한다. 염증이 있는 조직은 붉어지고, 하얘지고, 부어오르고, 뜨겁고, 아프고, 민감해지고, 기능 상실을 나타내거나, 필름이나 점액이 생길 수 있다. 염증을 식별하는 방법은 당업계에 잘 알려져있다. 염증은 일반적으로 부상, 미생물에 의한 감염, 물질에 대한 노출 (예를 들어, 독소, 화학 물질 또는 먼지) 또는 자가면역 기능장애 후에 발생한다. 염증의 발병은 몇 분, 몇 시간, 며칠, 몇 개월, 몇 년 또는 개인의 일생 동안 빠르거나 (예를 들어, 부상 직후) 느릴 수 있다 (예를 들어, 시간이 지남에 따라 화학 물질과 같은 자극 물질에 반복 노출).
염증은 신체 내 잠재적인 위험 및 손상에 대해 면역계에 경고하는 데 있어 중요한 역할을 한다. 염증은 부상을 제어하고 복구시키는 데 필요하다. 예를 들어, 급성 염증은 신체적 외상, 감염, 및 스트레스에 대한 반응이다. 급성 염증은 추가 부상을 예방하고 치유와 회복을 유발한다. 불행히도, 염증은 과도해지고 부적절하게 활성화되어 부상 또는 감염으로 인한 전형적인 회복 시간을 초과할 수 있다. 건강한 염증은 신체가 부상에 반응하는 데 도움이 되는 반면, 만성 염증은 부상을 지속시키며 건강에 부정적인 결과를 초래할 수 있다. 특히, 자가면역질환은 종종 숙주의 비정상적인 생물학적 신호전달로 인해 숙주의 면역 체계가 스스로를 공격하는 만성 질환이다. 특히 면역 체크포인트를 표적으로 하는 인공 시냅스의 적용을 통해 정상적인 항상성 신호전달을 복원하는 것은 매우 유망한 방법을 나타낸다. 예를 들어, 표면 결합 면역-체크포인트 단백질 또는 이의 단편은 인공 시냅스를 통해 전달될 때 면역 세포 자극을 조절하고 면역 세포 기능의 억제에 영향을 미칠 수 있다. 표면 결합 면역-체크포인트 단백질 또는 이의 단편을 갖는 인공 시냅스의 주사, 흡입, 섭취 또는 국소 도포는 면역, 자가면역, 염증 및 자가 염증 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예로는 당업자에게 잘 이해되는 것들 중에서 염증성, 진행성, 생명을 위협하는 폐 질환인 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선, 통상의 만성 비전염성 염증성 피부 질환, 관절염, 쇠약하고 고통스러운 관절 퇴행이 있다.
다른 구현예에서, 염증 관련 질환 및/또는 병태는 급성, 예를 들어 폐혈증이다. 다른 구현예에서, 염증 관련 질환 및/또는 병태는 만성, 예를 들어 만성 폐쇄성 질환이다. 다른 구현예에서, 염증 상태는 자가면역 질환이며, 여기서 자가면역 질환 및/또는 병태는 다발성근염, 피부근염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 혈관염, 다발성 경화증, 건선, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 경피증, 전신 홍반 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 갑상선기능항진증, 자가면역부신기능부전, 쇼그렌 증후군, 제1형 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 중증 근무력증, 궤양성 대장염, 포도막염, 결절성 다발동맥염, 재발성 다발연골염, 베체트병, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 길랭-바레 증후군, 또는 시신경병증 중 하나 이상이다. 다른 구현예에서, 상기 질환 및/또는 병태는 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 포도막염, 건선, 및 습진이다. 다른 구현예에서, 상기 질환 및/또는 병태는 과민성 장 질환, 다발성 경화증 또는 루푸스이다.
다른 구현예에서, 염증 관련 질환 및/또는 병태는 안구 질환이다. 본원에서 사용되는 용어 "안구 질환", "눈 장애" 및 "눈 질환"은 상호교환적으로 사용되며, 한쪽 또는 양쪽 눈 또는 눈(들)의 일반적인 영역, 눈꺼풀(들), 또는 눈(들)을 둘러싸거나 이에 가까운 영역의 건강 및/또는 시력에 영향을 미치는 질환 또는 장애를 지칭한다. 눈-질환은 황반 변성 (예를 들어, 연령 관련 황반 변성), 백내장, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 안구 부종, 눈 깜빡임, 녹내장, 약시, 사시, 망막염 (예를 들어, CMV 망막염), 색맹, 원추각막, 망막박리, 눈꺼풀 떨림, 고안압증, 안검염, 포도막염, 비에티(bietti's) 결정성 이영양증, 안검경련, 각막 및 각막질환, 안구건조증, 히스토플라즈마증, 황반 구멍, 황반 주름, 결막염, 노안, 망막모세포종, 색소성 망막염, 망막병증, 스타가르트병, 어셔 증후군, 포도막 결장 및 유리체 박리 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
치료를 필요로 하는 대상체를 선택하고, 복수의 인공 시냅스를 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 본원에 기술되고, 여기서 조성물의 투여는 대상체를 치료한다. 특정 구현예에서, 대상체는 조직 손상 또는 기능 장애를 포함하는 질환 및/또는 병태에 대한 치료가 필요하다.
대상체에서 자가면역 질환, 염증, 염증성 질환 또는 상태, 또는 암을 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 상기 방법은 본원에 제공된 바와 같은 조작된 EV 또는 이의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
측정되거나 측정 가능한 매개변수는 임상적으로 검출 가능한 질환의 마커, 예를 들어 임상 또는 생물학적 마커의 상승 또는 저하된 수준, 뿐만 아니라 질환 또는 장애에 대한 증상 또는 마커의 임상적으로 허용되는 척도와 관련된 매개변수를 포함한다. 그러나 본원에 개시된 바와 같은 조성물 및 제형의 전체 사용이 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의인 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 필요한 정확한 양은 치료 중인 질환의 유형과 같은 요인에 따라 다를 것이다.
자가면역 질환, 염증 상태, 또는 염증 매개변수를 평가하는 데 사용될 수 있는 임상 테스트의 비-제한적인 예는 혈액 테스트, 피부 생검, MRI, 눈 검사, 안압 테스트 등을 포함한다. 필요하거나 원하는 경우, 상해 또는 질환의 동물 모델을 사용하여 본원에 기술된 특정 조성물의 효과를 측정할 수 있다. 예를 들어, 실시예에서 설명한 바와 같이 EAU 동물 모델을 사용할 수 있다.
다양한 구현예에서, 복수의 인공 시냅스의 투여는 손상되거나 기능장애가 있는 조직에서 유전자 발현을 변경하고, 손상된 조직의 생존력을 개선하고/하거나 개체에서 새로운 조직의 재생 및 생산을 증진시킨다. 다양한 구현예에서, 복수의 인공 시냅스의 투여는 손상되거나 기능 장애가 있는 조직에서 유전자 발현을 변경하고, 손상된 조직의 생존력을 개선하고/하거나 개체에서 새로운 조직의 재생 및 생산을 증진시킨다.
다양한 구현예에서, 손상되거나 기능장애가 있는 조직은 급성 사건으로 인해 복구, 재생 또는 기능 개선이 필요하다. 급성 사건은 열상, 짖눌림 또는 충격 부상과 같은 외상, 쇼크, 혈액 또는 산소 흐름의 손실, 감염, 화학물질 또는 열 노출, 독 또는 독 노출, 약물 남용 또는 과다 노출 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 손상의 다른 원인에는 또한 부상, 연령 관련 변성, 암 및 감염이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조작된 EV를 제조하는 데 사용되는 재생 세포는 수리 또는 재생이 필요한 것과 동일한 조직 유형으로부터 유래한다. 몇몇 다른 구현예에서, 재생 세포는 수리 또는 재생이 필요한 조직이 아닌 다른 조직 유형에서 유래한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조작된 EV는 치료 중인 대상체로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 조작된 EV는 공여 대상체로부터 유래한다.
다른 구현예에서, 손상되거나 기능장애가 있는 조직은 만성 질환으로 인한 손상으로 인해 복구, 재생, 또는 기능 개선이 필요하다.
일부 선택된 정의
본원에 인용된 모든 참고 문헌은 완전히 설명된 것처럼 그 전체 내용이 참조로 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. Allen et al., Remington : The Science and Practice of Pharmacy 22 nd ed., Pharmaceutical Press (September 15, 2012); Hornyak et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton and Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3 rd ed., revised ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); Smith, March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7 th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3 rd ed., Wiley-Blackwell (November 28, 2012); 및 Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012), 당업자에게 본 출원에서 사용되는 많은 용어에 대한 일반적인 가이드를 제공함. 항체 및 융합 폴리펩타이드의 제조 및 구조에 대한 참고 문헌은 예를 들어 다음을 참조한다: Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2 nd ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013);
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and Milstein, Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511-9; Queen and Selick, Humanized immunoglobulins, 미국 특허 제5,585,089호 (1996 Dec); 및 Riechmann et al., Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323-7. 또한, 다음을 참조한다: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991), Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)), Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 85, 5879-5883 (1988), Bird et al., Science 242, 423-426 (1988), Brinkman et al. mAbs Vol 9, No. 2, 182-212 (2017), Chothia & Lesk, J. Mol. Biol, 196:901-917 (1987), Chothia et al., Nature 342:877-883 (1989)), Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak (1994) Structure 2: 1121-1123); Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering, Springer-Verlag, N.Y. (2001), p. 790 (ISBN 3-540-41354-5, Zapata et al. (1995) Protein Eng. 8(10): 1057-1062; Morrison, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984), 미국 특허 제4,816,567호, 제5,693,780호, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함됨.
당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 실제로, 본 발명은 기술된 방법 및 물질에 결코 한정되지 않는다. 본 발명의 목적을 위해 다음의 용어가 하기에 정의된다.
본원에 사용된 용어 "세포외 소포" 및 "소포"는 상호교환적으로 사용되며 입자를 지칭하고, 여기서 입자는 내부 공간 및 외부 표면을 둘러싸고 세포로부터 유래될 수도 있고 아닐 수도 있는 인지질 이중층을 포함한다. 세포외 소포의 크기는 직경이 20 nm 내지 3 μm 범위일 수 있지만 20 nm 보다 작거나 3 μm 보다 클 수 있다. 세포외 소포의 예는 당업자에게 공지된 엑소좀 (소형 엑소좀 및 대형 엑소좀), 엑토좀, 거대소포, 마이크로입자, 세포자멸체, 소포성 소기관, 종양체 (예를 들어 대형 종양체), 외구, 엑소머, 세포 유래 나노소포 (CDN) (예를 들어 격자 또는 전단 세포를 통해 발생) 리포좀 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 세포외 소포는 공지되거나 공지되지 않은 생합성 경로를 통해 자연적으로 발생할 수 있다. 세포외 소포는 세포 격자 또는 세포 전단과 같은 기계적 방법을 사용하여 발생하도록 촉진될 수 있으며, 여기서 세포는 격자화되거나 전단되어 세포막의 부분 또는 일부가 소포로부터 나오게 한다. 예를 들어, CDN은 세포 격자 또는 세포 전단과 같은 기계적 방법을 사용하여 형성될 수 있으며, 여기서 세포는 격자화 또는 전단되어 세포막의 부분 또는 일부가 소포로부터 나오게 한다. 세포 유래 나노소포를 형성하기 위해 사용될 수 있는 기계적 방법의 추가적인 비-제한적인 예는 예를 들어 다음에 추가로 자세히 설명되어 있다: 예를 들어, Goh, W.J., Zou, S., Ong, W.Y.　et al.　Bioinspired Cell-Derived Nanovesicles　versus Exosomes as Drug Delivery Systems: a Cost-Effective Alternative.　Sci Rep　7, 　14322 (2017). https://doi.org/10.1038/s41598-017-14725-x, 그 내용은 전체가 참조로 본원에 포함됨.
세포외 소포는 카고를 포함하며, 여기서 용어 "카고"는 펩타이드, 단백질, 핵산, 지질, 대사산물, 탄수화물, 생체분자, 소분자, 대분자, 소포, 소기관, 또는 이의 단편을 지칭한다. 일부 구현예에서, 카고는 당업계에 공지된 기존의 약물 또는 치료제를 지칭할 수 있다. 세포외 소포 카고는 세포외 소포의 내부 공간 내에 위치할 수 있다. 세포외 소포 카고는 막 결합되어 세포외 소포 인지질 이중층 (예를 들어, 막횡단 단백질)의 한 층 또는 두 층 모두에 걸쳐 있을 수 있다. 세포외 소포 카고는 예를 들어 공유 결합 또는 비-공유 결합을 통해 세포외 소포의 외부 또는 내부 표면과 접촉할 수 있다. 세포외 소포의 인지질 이중층은 하나 이상의 막횡단 단백질을 포함할 수 있고, 여기서 하나 이상의 막횡단 막 단백질의 부분은 세포외 소포의 내부 공간 내에 위치한다. 세포외 소포의 인지질 이중층은 하나 이상의 막횡단 단백질을 포함할 수 있고, 여기서 하나 이상의 막횡단 막 단백질은 세포외 소포의 외부 상의 도메인을 포함한다. 세포외 소포의 인지질 이중층은 하나 이상의 막횡단 단백질을 포함할 수 있고, 여기서 하나 이상의 막횡단 막 단백질은 세포외 소포의 내부 상의 도메인을 포함한다. 카고는 세포외 소포의 내강 측 (예를 들어, 내부 공간) 상의 단백질을 지칭할 수 있으며, 여기서 상기 단백질은 세포외 소포의 내부 인지질 층과 접촉할 수 있는 소포 표적화 도메인을 암호화한다. 카고는 세포외 소포의 내강 측 (예를 들어, 내부 공간) 상의 단백질을 지칭할 수 있으며, 여기서 상기 단백질은 세포외 소포의 내부 인지질 층과 접촉할 수 있는 소포 표적화 도메인을 암호화하고, 여기서 상기 단백질은 세포외 소포의 내부 공간으로 제시될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "점착성 결합제" 및 "소포 표적화 도메인" 및 "앵커 단백질"은 상호교환적으로 사용되며, 적어도 하나의 지질에 공유 또는 비-공유적으로 부착된 단백질을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 지질은 막 (예를 들어, 세포막) 내에 내장되며, 지질은 단백질을 막에 고정시키는 역할을 한다. 용어 "점착성 결합제" 및 "소포 표적화 도메인" 및 "앵커 단백질"은 또한 하나 이상의 막횡단 도메인을 암호화하는 단백질 서열을 의미할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 막횡단 도메인은 인지질 이중층, 예를 들어 세포외 소포의 인지질 이중층을 통해 적어도 부분적으로 걸쳐 있다. 막횡단 도메인은 유형 I 또는 유형 II 막 단백질일 수 있다. 막횡단 도메인은 소수성 및 친수성 도메인을 식별하는 서열 분석 프로그램과 같은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 구조적으로 식별될 수 있다 (예를 들어 TMHMM Server, v. 2.0 - DTU, Erik L.L. Sonnhammer, Gunnar von Heijne, and Anders Krogh:　A hidden Markov model for predicting transmembrane helices in protein sequences.　In Proc. of Sixth Int. Conf. on Intelligent Systems for Molecular Biology, p 175-182　Ed J. Glasgow, T. Littlejohn, F. Major, R. Lathrop, D. Sankoff, and C. Sensen　Menlo Park, CA: AAAI Press, 1998, 그 내용은 전체가 참조로 본원에 포함됨.)
소포 표적화 도메인은 하나 이상의 프레닐화 부위, 지방 아실화 부위, 및/또는 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI) 연결 단백질을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 소포 표적화 도메인의 한 가지 바람직한 구현예는 CD55로부터의 GPI 서열이다. 소포 표적화 도메인의 또 다른 바람직한 구현예는 CD59로부터의 GPI 서열이다. 소포 표적화 도메인의 또 다른 구현예는 MFGE8로부터의 C1C2이다. 소포 표적화 도메인에 대한 서열의 다른 구현예는 CD9의 막횡단 영역 (예를 들어, 각각 CD9, CD9tm2 또는 CD9tm3의 막횡단 2 또는 3), K-Ras (예를 들어 K-Ras4A 및 K-Ras4B), A 디스인테그린으로부터의 막횡단 도메인 및 메탈로프로테이나제 도메인 함유 단백질 10 (CDw156 또는 CD156c라고도 하는 ADAM10) 또는 기타 ADAM 단백질을 포함한다. 소포 표적화 도메인은 4F2 (예를 들어 CD98의 중질 서브유닛을 구성하는 용질 담체 패밀리 3 구성원 2 (SLC3A2)에 의해 암호화된 4F2)로부터의 하나 이상의 서열을 포함할 수 있다. 소포 표적화 도메인은 하나 이상의 미리스토일화 부위에 대한 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미리스토일화된 알라닌이 풍부한 C-키나아제 기질 (MARCKS) 단백질로부터의 미리스토일화 부위에 대한 단백질 서열. 소포 표적화 도메인은 하나 이상의 팔미토일화 부위에 대한 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, MARCKS 단백질로부터의 미리스토일화 서열은 팔미토일화 부위를 암호화하도록 변형될 수 있다. 당업자에게 공지된 모든 변이체, 아이소폼, 또는 단편 등이 본 발명에 포함된다.
소포 표적화 도메인은 호모 사피엔스 트랜스페린 수용체 2 (TFR2), 전사체 변이체 1 (트랜스페린 수용체 단백질 2 아이소폼 1) 또는 이에 따른 버전의 막횡단 서열을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 소포 표적화 도메인은 CD298로부터의 막횡단 도메인일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질" 및 "펩타이드" 및 "폴리펩타이드"는 인접한 잔기의 알파-아미노 및 카르복시기 사이의 펩타이드 결합에 의해 서로 연결된 일련의 아미노산 잔기를 지정하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. "단백질"은 종종 상대적으로 큰 폴리펩타이드와 관련하여 사용되고, "펩타이드"는 종종 작은 폴리펩타이드와 관련하여 사용되지만, 당업계에서 이러한 용어의 사용은 중복되고 다양하다. 본원에서 사용되는 용어 "펩타이드"는 달리 언급되지 않는 한 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질 및 단백질의 단편을 지칭한다. 용어 "단백질" 및 "펩타이드"는 유전자 생성물 및 이의 단편을 언급할 때 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 예시적인 펩타이드 또는 단백질은 유전자 생성물, 자연 발생 단백질, 상동체, 이종상동체, 파라로그, 단편 및 전술한 것들의 다른 등가물, 변이체, 단편, 및 유사체를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "링커"는 펩타이드 결합을 통해 2개의 폴리펩타이드 도메인을 연결하는 데 사용되는 아미노산의 합성 단백질 서열을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "융합 단백질"은 외인성 단백질에 연결된 관심 단백질 (예를 들어, 체크포인트 단백질) 또는 단백질 단편 (앵커 단백질)을 포함하는 단일 키메라 단백질을 지칭하며, 여기서 융합 단백질의 구성성분은 직접 또는 펩타이드 링커를 통해 펩타이드 결합에 의해 서로 연결된다. 융합 단백질의 앵커 단백질은 소포, 예를 들어 엑소좀 막의 인지질 이중층의 내부 및/또는 외부 소엽의 막 상 및/또는 막 내로 융합 단백질의 통합을 증진시킬 수 있다. 융합 단백질은 면역 체크포인트 단백질 또는 면역 시냅스에 관여하는 단백질의 아미노산 서열의 적어도 일부를 가질 수 있다. 융합 단백질은 A2AR, VTCN1, 갈렉틴 9, FGL-1, PECAM-1, TSG-6, STAB-1, NRP1, NRP2, SEMA3A, SEMA3F, RGMB, TIM-3, TIGIT, HLA 클래스 I, HLA 클래스 II, VISTA, HMGB1, 포스파티딜세린, T-세포 수용체 (TCR), SHP-1, SHP-2, FBXO38, SH2D1A, B7RP1, IDO, NOX2, TNFRSF18, B7-H4, B7-H5, SISP1, B7-H6, B7-H7, APLNR, IFNγ, PD-1, WNT5A, IL-6, IL-10, C-형 렉틴 수용체의 NKG2 패밀리, NKG2 패밀리의 리간드, 사멸 세포 면역글로불린-유사 수용체, CD2, CD4, CD8, CD27, CD27 리간드 (CD70), CD28, CD28H, CD39, CD40, CD44, CD47, CD63, CD66a, CD80, B7-2, CD86, CD73, CD94, CD96, CD101, CD112, CD112R, CD122, CD134, CD137 (4-1BB), CD137 리간드 (4-1BBL), CD152, CD154, CD155, CD158, CD158a, CD158g, CD158h, KIR2DL1, KIR2DS1, KIRDS3, KIR2DS5, CD160, CD172a, CD200, CD200R, CD223, CD226, CD252, CD270, CD272, CD273, CD274, CD275, CD276, CD278, CD279 (PD-1), CD279 리간드 (PD-L1/PDL-2), CD328, CD329, 및/또는 CD337의 아미노산 서열의 적어도 일부를 가질 수 있다. 융합 단백질은 폴리펩타이드 링커 서열 (예를 들어, Fc 도메인 및/또는 GSSG 링커)에 이어, 당업계에 공지된 앵커 단백질 서열 또는 이의 임의의 아이소폼, 단편, 변이체 또는 그의 전술한 단백질에 대한 리간드 등을 코딩하는 아미노산 서열 (예를 들어, 프레닐화 부위, 지방 아실화 부위, 또는 GPI 서열)을 가질 수 있다. 모든 변형이 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "면역 시냅스" 및 "세포 시냅스"는 상호교환적으로 사용되며 세포간 상호 작용을 지칭하며, 여기서 상기 상호작용은 하나 이상의 세포의 활성화, 억제 및/또는 부착을 초래한다. 면역 시냅스 또는 세포 시냅스는 세포질, 막 결합, 막 연관, 및/또는 분비될 수 있는 단백질에 의해 매개된다. 면역 또는 세포 시냅스는 본원에서 면역 항상성 유지에 관여하거나 면역 활성화 또는 억제를 조절하는 역할을 하는 임의의 단백질을 지칭하는 하나 이상의 "면역 체크포인트 단백질"에 의해 매개될 수 있다. 면역 체크포인트 단백질은 세포질, 막 결합, 막 연관, 및/또는 분비될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단편" 또는 "활성 단편"은 본원에 제공된 조작된 EV에 의해 발현되는 능력을 보유하는 본원에 제공된 핵산 또는 폴리펩타이드의 일부를 지칭한다. 일부 구현예에서, 활성 단편은 표적 폴리펩타이드를 활성화하는 능력을 보유하고, 이에 의해 상기 표적 폴리펩타이드의 활성을 증가시킨다 (예를 들어, 면역 반응을 억제한다).
본원에서 사용된 용어 "특이적으로 결합한다" 및/또는 "특이적으로 인식한다" 또는 "실질적으로 결합한다"는 비-표적 분자에 대한 결합 분자의 친화성과 비교하여 표적 분자에 대한 결합 분자의 친화성을 지칭한다. 표적 분자 (예를 들어, 본원에 제공된 표적 폴리펩타이드)에 특이적으로 결합하는 결합 분자 (예를 들어, POI 도메인)는 비-표적 분자를 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는다. 예를 들어, 항체는 다른 분자에 "특이적으로 결합" 및/또는 "특이적으로 인식"하며, 이는 이러한 상호작용이 분자구조, 예를 들어, 항원 에피토프의 결합 특이성의 존재에 의존함을 의미한다. 본원에 사용된 "비-특이적 결합" 및 "배경 결합"은 특이적 구조 (예를 들어, 특이적 항원성 에피토프)의 존재에 의존하지 않는 상호 작용을 지칭한다. 표적에 대한 폴리펩타이드의 결합을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 시차 주사 열량법, 등온 적정 열량법, 분광학, 결정학, 표면 플라즈몬 공명, 공동 면역침전, 풀다운 검정, 가교, 효모 2-하이브리드 시스템, 탠덤 친화성 정제-질량 분광법, 단백질 마이크로어레이, 바이오층 간섭계, 파-웨스턴 (far-Western) 블롯, 컴퓨터 예측, 분석적 초원심분리, 광산란, 형광 분석법, 공명 에너지 전달, ELISA 또는 ELISPOT 검정, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 검정).
본원에서 사용된 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 또는 "개선"은 치료적 치료를 지칭하며, 여기서 목적은 질환 또는 장애와 연관된 병태의 진행 또는 중증도를 역전, 완화, 개선, 억제, 감속 또는 정지시키는 것이다. 용어 "치료하는"은 감염 또는 암과 관련된 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 부작용 또는 증상을 감소 또는 완화시키는 것을 포함한다. 치료는 일반적으로 하나 이상의 증상 또는 임상 마커가 감소하는 경우 "효과적"이다. 혹은 질환의 진행이 감소되거나 중단되면 치료가 "효과적"이다. 즉, "치료"는 증상 또는 마커의 개선뿐만 아니라 치료가 없을 때 예상되는 증상의 중단 또는 적어도 진행의 둔화 또는 악화를 포함한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 검출가능 여부와 상관없이 하나 이상의 증상(들)의 완화, 질환 정도의 감소, 질환 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해 (부분적이든 전체적이든)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 질환의 "치료"라는 용어는 또한 질환의 증상 또는 부작용으로부터의 경감을 제공하는 것을 포함한다 (완화 치료 포함).
본원에 사용된 "예방하는" 또는 "예방"은 방법론 (예를 들어, 본원에 기술된 조성물 또는 작제물의 투여)의 작용으로 인해 질환 상태가 발생하지 않는 임의의 방법론을 지칭한다. 한 측면에서, 예방은 또한 질환이 치료되지 않은 대조군에서 발생하는 정도로 질환이 확립되지 않았음을 의미할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 질환의 예방은 치료되지 않은 대상체 (예를 들어, 본원에 기술된 방법 또는 조성물로 치료되지 않은 대상체)에 비해 대상체에게 질환이 발병할 수 있는 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "자가면역 병태" 및 "자가면역 질환"은 상호교환적으로 사용되며 면역계의 비정상적인 기능을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭하며, 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 이완불능증, 애디슨병, 성인 스틸병, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항GBM/항TBM 신염, 항인지질 증후군, 자가면역 혈관부종, 자가면역 자율신경실조증, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환(AIED), 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 자가면역 두드러기, 축삭 및 신경 신경병증(AMAN), 발로병, 베체트병, 양성 점막 천포창, 수포성 천포창, 캐슬만병, 셀리악병 (celiac disease), 샤가스병, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증(CIDP), 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO), 처그-스트라우스 증후군(CSS), 호산구성 육아종증(EGPA), 간질 천포창, 코간 증후군, 한랭응집소병, 선천성 심장차단, 콕사키 심근염, CREST 증후군, 크론병, 포진성 피부염, 피부근염, 데빅병(시신경척수염), 원판상 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구성 식도염(EoE), 호산구성 근막염, 결절 홍반, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유성 폐포염, 거대세포동맥염(측두동맥염), 거대세포 심근염, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쇤라인 자반병(HSP), 임신성 헤르페스 또는 천포창 임신성(PG), 화농성 한선염(HS)(반사여드름), 저감마글로불린혈증, IgA 신병증, IgG4 관련 경화성 질환, 면역혈소판감소성 자반병(ITP), 봉입체 근염(IBM), 간질성 방광염(IC), 소아 관절염, 제1형 당뇨병, 소아 근염(JM), 가와사키병, 램버트-이튼 증후군, 백혈구 세포성 혈관염, 편평태선, 경화태선, 결막염, 선형 IgA병(LAD), 루푸스, 만성 라임병, 메니에르병, 현미경적 다발혈관염(MPA), 혼합 결합 조직병(MCTD), 무렌 궤양, 무하-하버만병, 다초점 운동 신경병증(MMN) 또는 MMNCB, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 기면증, 신생아 루푸스, 시신경 척수염, 호중구 감소증, 안구 반점 천포창, 시신경염, 회문 류머티즘(PR), PANDA, 종양성 소뇌 변성(PCD), 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 패리 롬버그 증후군, 평면염(말초 포도막염), 파소니지-터너 증후군, 천포창, 말초 신경병증, 뇌척수염, 악성 빈혈(PA), POEMS 증후군, 결절 다발 동맥염, 다선 증후군 유형 I, II, III, 류마티스성 다발 근육통, 다발성 근염, 심근 경색 후 증후군, 심낭 절제술 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 프로게스테론 피부염, 건선, 건선성 관절염, 순수한 적혈구 무형성증 (PRCA), 괴저성 농피증, 레이노 현상, 반응성 관절염, 반사 교감신경 이영양증, 재발성 다발연골염, 하지불안 증후군(RLS), 후복막 섬유증, 류마티스열, 류마티스 관절염, 유육종증, 슈미트 증후군, 공막염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직자 증후군 (SPS), 아급성 세균성 심내막염(SBE), 스삭증후군, 교감성 안염(SO), 타카야스 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 혈소판 감소성 자반병(TTP), 톨로사-헌트 증후군 (THS), 횡단성 척수염, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염(UC), 미분화 결합 조직 질환 (UCTD), 포도막염, 혈관염, 백반증, 보그트-고야나기-하라다 병. 자가면역 병태 또는 자가면역 질환은 자연적 소인, 감염 (예를 들어, 박테리아 또는 바이러스), 약물, 백신 접종, 환경적 요인 (예를 들어, 먼지, 실리카, 오일, 벤젠, 트리- 또는 퍼-클로로에틸렌 등), 스트레스, 암, 혈액 또는 조직 또는 장기 이식, 또는 원인불명병에 의해 유발될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 자가면역 장애는 신체 조직의 파괴, 장기 또는 조직의 비정상적인 성장, 장기 또는 조직 기능의 변화 (예를 들어 혈관, 결합 조직, 내분비선 기능, 관절, 근육, 혈액 세포, 피부 등의 변화)를 초래할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 조절되지 않은 성장, 분화 결여, 국부 조직 침습 및 전이를 초래하는 정상 세포 조절의 상실을 나타내는 세포의 과증식을 지칭한다. 본원에 기술된 방법 및 조성물은 고형 종양 (예를 들어, 암) 비-고형 종양, 예컨데, 백혈병, 혈구암 등을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 고형 종양은 뼈, 근육, 뇌 또는 장기에서 발견될 수 있으며, 육종 또는 암종일 수 있다. 본원에 기술된 방법 및 조성물이 치료 장벽 또는 전이 억제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 종양 치료 장벽을 극복할 수 있는 경우, 본원에 기술된 기술의 측면은 본 명세서에 열거되지 않은 암을 비롯한 모든 유형의 고형 및 비-고형 종양 암을 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 본원에 기술된 조성물 및 방법은 제한 없이 암을 치료하는 방법, 전이를 억제하는 방법, 및 항종양 면역 반응을 유도하는 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체", "개체", "숙주", 및 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 의료 또는 치료를 위해 본 발명의 조성물의 치료량을 받거나 받도록 등록된 임의의 동물, 포유동물, 조류, 어류, 파충류 및 양서류, 예를 들어 인간, 원숭이, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 황소, 당나귀, 토끼, 양, 염소, 마우스, 래트, 기니피그, 라마, 닭, 거위, 오리, 칠면조 등을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "주사"는 당업자가 침투에 의해 표적 부위에 임의의 치료제를 투여할 수 있게 하는 임의의 과정 또는 방법을 지칭한다. 주사의 예는 당업계에 공지된 바와 같이, 피하, 표피하, 피막하, 지주막, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 뇌실내, 피막내, 안와내, 안구내, 흉부내, 복강내, 유리체내, 안와후, 비강내, 뇌내, 흉선내, 척수내, 흉골내, 관절내, 해면체내, 심장내, 골내, 경막내, 기관내, 경막외 등이지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 치료 용량은 정맥 또는 동맥계로의 연속적인 접근을 제공하기 위해 예를 들어 이식가능한 펌프 및 이식가능한 캐뉼러와 같지만 이에 한정되지 않는 제어 방출에 의해 환자에게 전달될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "국소 도포"는 본 발명의 조성물을 국부 및/또는 전신 치료를 위한 치료학적 유효량으로 내부 및/또는 외부 모두에서 신체 상의 또는 신체의 표면 상에 도포하거나 바르는 것을 지칭한다. 국소 도포는 본 발명의 조성물이 피부 또는 점막의 국부 표면 상에 직접 도포될 수 있는 피부 외피일 수 있다. 국소 도포는 본 발명의 조성물이 전신 전달 및 전신 분포를 얻기 위해 체내로 흡수될 수 있는 경피 도포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 패치는 본원에 제공된 본 발명의 조성물의 치료 용량을 전달하기 위해 신체에 도포될 수 있다. 국소 도포 제형은 크림, 폼, 젤, 로션, 용액, 연고, 피부 패치, 경피 패치, 분말, 고체, 스펀지, 테이프, 증기, 페이스트, 필름, 리포좀, 밤, 샴푸, 스프레이, 또는 팅크제를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물의 치료 용량은 질 (예를 들어, 질 좌약, 질내고리, 질세정제, 자궁내 장치, 방광내 주입 등) 또는 요도로 전달될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "경장 투여"는 국부 또는 전신 치료를 위한 치료학적 유효량으로 위장관을 통해 투여되는 본 발명의 조성물을 지칭한다. 경장 투여는 입, 설파, 식도, 위 (예를 들어 위장), 소장, 대장 또는 직장을 통한 본 발명의 조성물의 전달을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 경구 전달은 캡슐, 캔디, 알약, 정제, 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 팅크제, 구강청결제, 로젠지, 츄잉껌, 롤리팝, 삼투압-조절 방출 경구 전달 시스템 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 위 전달은 예를 들어 경피 내시경 위루관과 같이 위장으로 직접 이어지는 튜브 또는 비도의 사용을 포함할 수 있다. 위 전달은 복벽을 통한 직접 주입을 포함할 수 있다. 직장 전달은 좌약, 연고, 관장, 머피 드립 등의 사용을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 치료 용량은 예를 들어 제어 방출 약물 전달 펠릿 또는 알약과 같지만 이에 한정되지 않는 제어 방출에 의해 환자에게 전달될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "폐계" 또는 "호흡계"는 상호교환적으로 사용되며, 전도 기도, 비강, 부비동, 비인두, 구인두, 후두, 기관, 기관지, 세기관지, 호흡 세기관지, 폐포관, 폐포낭, 호흡 상피 (예를 들어, 폐포 상피 세포), 내피 세포 등을 지칭하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "폐 전달" 및 "폐 투여"는 상호교환적으로 사용되며 국부 또는 전신 치료를 위한 치료학적 유효량의 비강내 투여, 경구 투여, 및 경구 흡입 투여 (예를 들어, 기관내 점적 및 기관내 흡입)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 호흡기 경로를 통해 본 발명의 조성물을 호흡계에 전달하는 것을 지칭한다. 본 발명의 조성물의 치료학적 유효량의 폐 전달은 예를 들어 주사기를 사용한 분산에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 조성물의 폐 전달은 에어로졸 투여에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 에어로졸 투여는 중력 침강, 관성 충돌, 또는 확산에 의해 본 발명의 치료학적 유효량을 침착시킬 수 있다.
본 발명의 조성물의 치료학적 유효량의 폐 전달은 예를 들어 전도 기도의 벽, 더 작은 기도 및/또는 폐포 공간을 코팅하는 점액층과 같지만 이에 한정되지 않는 호흡계의 임의의 점액층 상에 침착될 수 있다.
본원에서 사용되는 "적절한 대조군"은 치료되지 않은, 그렇지 않으면 동일한 세포 또는 집단 (예를 들어, 비-대조군 세포와 비교하여 본원에 기술된 조성물이 투여되지 않았거나 본원에 제공된 제제의 서브세트에 의해서만 투여된 대상체)을 지칭한다.
본원에 사용된 "참조 수준"은 정상, 그렇지 않으면 영향을 받지 않는 세포 집단 또는 조직 (예를 들어, 건강한 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플, 또는 이전 시점에 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플, 또는 본원에 기술된 바와 같이 아직 병원체와 접촉하지 않은 생물학적 샘플)에 대해 측정된 바와 같은 하나 이상의 매개변수 또는 마커를 지칭할 수 있다. 치료 효능을 측정하거나 모니터링하기 위해, 치료 전 또는 치료 초기에 결정된 수준은 또한 주어진 매개변수 또는 값에 대한 참조 수준을 제공할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조절하다"는 본원에 정의된 바와 같이 주어진 매개변수를 증가 또는 감소시키는 것을 포함하는 효과를 지칭한다.
용어 "증가된(increased)", "증가하다 (increase)", "증가하다 (increases)", 또는 "증진시키다" 또는 "활성화하다"는 모두 일반적으로 통계적으로 유의한 양만큼 특성, 수준, 또는 다른 매개변수의 증가를 의미하기 위해 본원에서 사용되며; 의심의 여지를 없애기 위해, 용어 "증가된", "증가하다", "증진시키다" 또는 "활성화하다"는 참조 수준과 비교하여 적어도 10%의 증가, 예를 들어 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 최대 약 90%, 또는 100%의 증가 또는 참조 수준과 비교하여 10-100% 사이의 모든 증가를 의미하거나, 참조 수준과 비교하여 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 3배, 또는 적어도 약 4배, 또는 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가, 적어도 약 20배 증가, 적어도 약 50배 증가, 적어도 약 100배 증가, 적어도 약 1000배 증가 또는 그 이상의 증가를 의미한다. 예를 들어, 활성 증가는 수용체 또는 신호전달 경로 (예를 들어, 항체 생산 또는 염증)를 활성화하는 것을 지칭할 수 있다.
용어 "감소하다(decrease)", "감소된(reduced)", "감소(reduction)", 또는 "억제하다"는 모두 통계적으로 유의한 양만큼 특성, 수준 또는 다른 매개변수의 감소(decrease) 또는 저하를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 임의의 측면 중 일부 구현예에서, "감소하다 (reduce)", "감소(reduction)" 또는 "감소하다 (decrease)" 또는 "억제하다"는 전형적으로 참조 수준 (예를 들어, 주어진 치료의 부재)와 비교하여 적어도 10%의 감소를 의미하고, 예를 들어 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 그 이상의 감소를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "감소(reduction)" 또는 "억제"는 참조 수준과 비교하여 완전한 억제 또는 감소를 포함하지 않는다. "완전한 억제"는 참조 수준과 비교하여 100% 억제이다. 감소(decrease)는 바람직하게는 주어진 장애가 없는 개체에 대해 정상 범위 내로 허용되는 수준까지 낮을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는" 또는 "포함하다"는 조성물, 방법 및 이의 각각의 구성성분(들)과 관련하여 사용되며, 이는 방법 또는 조성물에 필수적이지만 필수 여부에 관계없이 불특정 요소를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "본질적으로 ~로 구성되는"은 주어진 구현예에 필요한 요소들을 지칭한다. 이 용어는 해당 구현예의 기본 및 신규 또는 기능적 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 요소의 존재를 허용한다.
용어 "~로 구성되는"은 구현예의 설명에서 인용되지 않은 임의의 요소를 제외한 본원에 기술된 바와 같은 조성물, 방법 및 이들의 각각의 구성성분을 지칭한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a," "an," 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 따라서, "방법"에 대한 언급은 하나 이상의 방법, 및/또는 본원에 기술된 유형의 단계 및/또는 본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백한 것 등을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는"은 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 "및"을 포함하도록 의도된다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 및 테스트에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기술되어 있다.
약어, "예를 들어 (e.g.)"는 라틴어 exempli gratia에서 유래되었으며, 비-제한적인 예를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 따라서, 약어 "예를 들어 (e.g.)"는 용어 "예를 들어 (for example)"와 동의어이다.
약어 "etc."는 라틴어 et cetera에서 유래되었으며, 비-제한적인 목록을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 따라서, 약어 "etc.."는 용어 "및 기타 유사한 것" 또는 "등등"과 동의어이다.
실시예에서, 또는 달리 지시된 경우를 제외하고, 본원에서 사용된 성분의 양 또는 반응 조건을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수정된 것으로 이해되어야 한다. 백분율과 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 ±1%를 의미할 수 있다.
"통계적으로 유의한" 또는 "유의하게"라는 용어는 통계적 유의성을 나타내며 일반적으로 기준 값보다 높거나 낮은 2 표준 편차 (2SD) 차이를 의미한다. 추가 정의는 아래 개별 섹션의 텍스트에 제공된다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약 등에 한정되지 않으며 그 자체가 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 본원에서 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아니다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 참조를 포함하고 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 용어 "또는"은 예를 들어 "둘 중 하나"로 수정되지 않는 한 포괄적이다. 실시예 또는 달리 지시된 경우를 제외하고, 본원에 사용된 성분 또는 반응 조건의 양을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수정된 것으로 이해되어야 한다.
달리 설명되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
전술한 설명 및 하기 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주 되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 당업자에게 자명한 개시된 구현예에 대한 다양한 변경 및 수정은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 또한, 확인된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 예를 들어 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 그러한 간행물에 기술된 방법론을 설명하고 개시할 목적으로 본원에 참조로 명시적으로 포함된다. 이러한 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 개시를 위해서만 제공된다. 이와 관련하여, 어떤 것도 발명가의 선행 발명으로 인해 또는 다른 이유로 그러한 개시보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 대한 모든 진술은 출원인이 사용할 수 있는 정보를 기반으로 하며 이러한 문서의 날짜 또는 내용이 정확하다는 것을 인정하지 않는다.
확인된 모든 특허 및 기타 간행물은 예를 들어 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 그러한 간행물에 기술된 방법론을 설명하고 개시할 목적으로 본원에 참조로 명시적으로 포함된다. 이러한 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 개시를 위해서만 제공된다. 이와 관련하여 어떤 것도 발명가가 선행 발명으로 인해 또는 다른 이유로 그러한 개시보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 대한 모든 명세서는 출원인이 사용할 수 있는 정보를 기반으로 하며 이러한 문서의 날짜 또는 내용이 정확하다는 것을 인정하지 않는다.
본원에 기술된 기술의 일부 실시예는 다음의 번호가 매겨진 단락 중 하나에 따라 정의될 수 있다:
1. 조작된 세포외 소포로서,
(i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인
을 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하고,
상기 POI 도메인은 상기 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있는, 조작된 세포외 소포.
2. 단락 1에 있어서, 상기 세포외 소포는 엑소좀인, 조작된 세포외 소포.
3. 단락 1 또는 단락 2에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편은 융합 폴리펩타이드의 N-말단 도메인인, 조작된 세포외 소포.
4. 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 융합 폴리펩타이드의 C-말단 도메인인, 조작된 세포외 소포.
5. 단락 1 내지 단락 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 융합 폴리펩타이드는 적어도 2개의 POI 도메인 및/또는 적어도 2개의 엑소좀 표적화 도메인을 포함하는, 조작된 세포외 소포.
6. 단락 1 내지 단락 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 융합 폴리펩타이드는 펩타이드 링커를 추가로 포함하는, 조작된 세포외 소포.
7. 단락 1 내지 단락 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 융합 폴리펩타이드는 단편 결정화 영역 (fragment crystallizable region, Fc) 도메인을 추가로 포함하는, 조작된 세포외 소포.
8. 단락 1 내지 단락 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 세포외 소포의 지질막에 대해 내강 위치에 있는, 조작된 세포외 소포.
9. 단락 1 내지 단락 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 세포외 소포의 지질막에 대해 외부 위치에 있는, 조작된 세포외 소포.
10. 단락 1 내지 단락 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 POI 도메인은 표 1로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 조작된 세포외 소포.
11. 단락 1 내지 단락 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 POI 도메인은 PD-L1 또는 이의 단편인, 조작된 세포외 소포.
12. 단락 1 내지 단락 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 POI 도메인은 PD-L2 또는 이의 단편인, 조작된 세포외 소포.
13. 단락 1 내지 단락 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 POI 도메인은 FGL1 또는 이의 단편인, 조작된 세포외 소포.
14. 단락 1 내지 단락 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 POI 도메인은 4-1BBL 또는 이의 단편인, 조작된 세포외 소포.
15. 단락 1 내지 단락 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 POI 도메인은 CTLA-4 또는 이의 단편인, 조작된 세포외 소포.
16. 단락 1 내지 단락 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 POI 도메인은 표적 폴리펩타이드 중 하나 이상에 실질적으로 결합하는, 조작된 세포외 소포.
17. 단락 16에 있어서, 상기 표적 폴리펩타이드는 표 2로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 조작된 세포외 소포.
18. 단락 1 내지 단락 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 표 3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 조작된 세포외 소포.
19. 단락 1 내지 단락 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 상기 세포외 소포의 상기 지질막에 대해 외부 위치에 있는, 조작된 세포외 소포.
20. 단락 1 내지 단락 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 막횡단 링커인, 조작된 세포외 소포.
21. 단락 1 내지 단락 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 상기 세포외 소포의 상기 지질막에 대해 내강 위치에 있는, 조작된 세포외 소포.
22. 단락 1 내지 단락 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포외 소포는 내인성 POI 폴리펩타이드를 포함하지 않는, 조작된 세포외 소포.
23. 단락 1 내지 단락 22 중 어느 하나의 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물.
24. 단락 23에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 조성물.
25. 조작된 세포외 소포로서,
(a) (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인을 포함하되, 상기 적어도 하나의 POI 도메인이 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있는 제1 융합 폴리펩타이드;
(b) (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인을 포함하되, 상기 POI 도메인이 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있고, 상기 적어도 하나의 소포 표적화 도메인은 상기 세포외 소포의 지질막 내에 있는 제2 융합 폴리펩타이드
를 포함하는 조작된 세포외 소포.
26. 단락 1 내지 단락 25 중 어느 하나로부터 선택된 조작된 세포외 소포 중 둘 이상을 포함하는 조성물.
27. 세포외 소포 조성물로서,
복수의 인공 시냅스를 포함하고,
여기서 인공 시냅스 각각은 (i) 세포외 소포; (ii) 하나 이상의 점착성 결합제; 및 (iii) 하나 이상의 신호전달 도메인을 포함하는, 세포외 소포.
단락 27에 있어서, 상기 세포외 소포는 엑소좀을 포함하는, 세포외 소포 조성물.
28. 단락 27에 있어서, 상기 하나 이상의 점착성 결합제는 GPI 앵커, 지방 아세틸화 부위, 및 프레닐화 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 세포외 소포 조성물.
30. 단락 27에 있어서, 상기 신호전달 도메인은　PD-L1, PD-L2, CTLA-4 (CD152), 4-1BBL (CD137L), HVEM (CD270), FGL1, OX-2 (CD200), 갈렉틴-9, PVR (CD155), 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 알파, 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 베타, 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 델타, IL-10, TSG-6, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), B7-H5 (VISTA), B7-H7 (HHLA2), BTNL1, VSIG8, VSIG3 (IGSF11), VSIG4, TIM-3 (HAVCR2), TIM-4 (TIMD4), CEACAM1, BTN3A1, BTN3A2, BTN2A1, BTNL8, BTN2A2, BTN1A1, TIGIT, CD27L (CD70), CD30L (CD153), GITRL, CD40L (CD154), LIGHT (CD258), TL1, CD80, CD86, LFA-3 (CD58), SLAM (CD150), CD40, CD28, CD28H, CD2, LFA-3 (CD58), CD48, CD226, DR3, DcR3, FasL, TIM-1 (CD365), PD-1,　또는 이들의 활성 단편 중 하나 이상을 포함하는, 세포외 소포 조성물.
29. 하기를 포함하는, 단락 1 내지 단락 30 중 어느 하나의 조작된 세포외 소포 또는 조성물의 제조 방법:
(a) 하나 이상의 점착성 결합제 및 하나 이상의 신호 전달 도메인을 암호화하는 벡터 작제물을 발현하는 세포 집단을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계.
30. 하기를 포함하는, 단락 1 내지 단락 30 중 어느 하나의 조작된 세포외 소포 또는 조성물의 제조 방법:
(a) 하나 이상의 점착성 결합제 및 하나 이상의 신호 전달 도메인을 암호화하는 벡터 작제물을 발현하는 세포 집단을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계; 및
(c) 상기 세포 집단으로부터 상기 복수의 인공 시냅스를 정제하는 단계.
33. 단락 31 또는 단락 32에 있어서, 상기 분리하는 단계는 크기 배제 크로마토그래피를 통해 이루어지는, 방법.
34. 단락 32에 있어서, 상기 정제하는 단계는 다중모드 크로마토그래피를 통해 이루어지는, 방법.
35. 단락 31 내지 단락 34에 있어서, 표적 폴리펩타이드에 대한 POI 결합에 대해 검정을 수행하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
36. 단락 35에 있어서, 상기 벡터 작제물은 프로모터를 추가로 암호화하는, 방법.
37. 단락 36에 있어서, 상기 프로모터는 조직-특이적 프로모터 또는 유도성 프로모터인, 방법.
38. 대상체에서 염증을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은:
복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
상기 조작된 세포외 소포는
(i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인
을 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는, 방법.
39. 단락 38에 있어서, 상기 세포외 소포는 엑소좀을 포함하는, 방법.
40. 단락 38 또는 단락 39에 있어서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환 또는 병태를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
41. 단락 38 내지 단락 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI) 앵커, 지방 아세틸화 부위, 및 프레닐화 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
42. 단락 38 내지 단락 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 GPI 앵커인, 방법.
43. 단락 38 내지 단락 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 C1C2인, 방법.
44. 단락 38 내지 단락 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 PD-L1, PD-L2, CTLA-4 (CD152), 4-1BBL (CD137L), HVEM (CD270), FGL1, OX-2 (CD200), 갈렉틴-9, PVR (CD155), 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 알파, 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 베타, 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 델타, IL-10, TSG-6, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), B7-H5 (VISTA), B7-H7 (HHLA2), BTNL1, VSIG8, VSIG3 (IGSF11), VSIG4, TIM-3 (HAVCR2), TIM-4 (TIMD4), CEACAM1, BTN3A1, BTN3A2, BTN2A1, BTNL8, BTN2A2, BTN1A1, TIGIT, CD27L (CD70), CD30L (CD153), GITRL, CD40L (CD154), LIGHT (CD258), TL1, CD80, CD86, LFA-3 (CD58), SLAM (CD150), CD40, CD28, CD28H, CD2, LFA-3 (CD58), CD48, CD226, DR3, DcR3, FasL, TIM-1 (CD365), PD-1,　또는 이들의 활성 단편 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
45. 단락 38 내지 단락 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 PD-L1 또는 이의 단편인, 방법.
46. 단락 38 내지 단락 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 PD-L2 또는 이의 단편인, 방법.
47. 단락 38 내지 단락 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 CTLA-4 또는 이의 단편인, 방법.
48. 단락 38 내지 단락 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 HVEM 또는 이의 단편인, 방법.
49. 단락 40에 있어서, 상기 염증성 질환 및/또는 병태는 급성인, 방법.
50. 단락 40에 있어서, 상기 염증 관련 질환 및/또는 병태는 만성인, 방법.
51. 단락 38에 있어서, 상기 조성물을 투여하는 단계는 주사, 국소 투여, 또는 흡입을 포함하는, 방법.
52. 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물의 용도로서, 상기 조작된 세포외 소포 각각은 하기를 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는, 용도:
(i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인
53. 자가면역 질환 또는 병태를 치료하기 위한 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물의 용도로서, 상기 조작된 세포외 소포 각각은 하기를 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는, 용도:
(i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인.
54. 암을 치료하기 위한 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물의 용도로서, 상기 조작된 세포외 소포 각각은 하기를 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는, 용도:
(i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
(ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인.
실시예
하기 실시예는 한정 없이 예시로 제공된다.
실시예 1
인공 시냅스의 설계
기술된 바와 같이, 인공 시냅스는 예를 들어 길항제 및 작용제 신호전달을 포함한 생물학적 신호전달을 유도하고 전파하도록 조작되었다. 인공 시냅스는 소포 표적화 도메인 및 신호전달 도메인을 추가로 포함하여 세포외 소포의 생물물리학 및 생화학적 특징을 포함하도록 설계되었다. 세포외 소포, 예컨데 엑소좀에 부착할 수 있는 소포 표적화 도메인, 선택적으로 링커 (예를 들어, Fc 링커)를 포함하는 신호전달 도메인은 유전자 벡터 작제물에서 조직화될 수 있다. 설계는 도 1에 도시되어 있다.
점착성 결합제는 세포외 소포 표적화 서열이다. 관심 예비 세포외 소포 표적화 서열은 4F2(CD98), ADAM10, CD298, TFR2, CD9, MARCKS, KRAS 등의 막횡단 도메인으로부터 유래하나 이에 한정되지 않으며, 이는 당업자가 인식한 바와 같다. 본 발명자들은 단백질이 GPI 도메인으로 조작될 때 효율성이 높다는 것을 발견하였다. 선택적으로, 소포 표적화 도메인과 신호 전달 도메인 사이에 Fc 링커와 같은 링커 영역이 추가될 수 있다.
PD-L1, PD-L2 및 CTLA-4 (CD152)를 포함하는 개념 증명 실시예와 함께 다양한 신호전달 도메인이 관심을 받고 있다. 이러한 3개의 신호전달 도메인을 포함하는 인공 시냅스는 도 2-5에 도시되어 있다.
이들 요소 각각은 하기 비-제한적인 실시예에서 설명된다.
실시예 2
유전적 작제물
3개의 가변 요소 (예를 들어, 점착성 결합제 GPI 또는 C1C2, 또는 PD-L1, PD-L2 및 CTLA-4 (CD152)를 포함하는 신호전달 도메인)를 포함하는 작제물의 예를 도 2-5에 도시된 벡터로 조작하였다.
실시예 3
엑소좀 정제용으로 판매되는 다중모드 모드 수지에 의한 hPD - L1태그 인공 시냅스의 정제
포유동물 세포에서 hPD-L1-Fc-GPI가 발현되면, 엑소좀 정제용으로 판매되는 크기 배제 수지를 사용하여 인공 시냅스를 추가로 정제하였다. 용출 1에서 높은 hPD-L1 농도 및 엑소좀 양 (2.26E9 인공 시냅스/ml)으로 나타난 바와 같이 큰 MW 인공 시냅스가 첫 번째 분획에서 용출된다. 제자리 세정 (CIP) 분획은 발명자의 엑소좀 용출로부터 결합 및 제거된 단백질을 보여준다. 결과는 도 6에 도시되어 있다.
실시예 4
hPDL1 - Fc - GPI 엑소좀 정제 - 크기 배제 크로마토그래피 컬럼
엑소좀 정제용으로 판매되는 크기 배제 수지에서 용출된 후 hPDL1-Fc-GPI와 같은 엑소좀으로부터 조작된 인공 시냅스는 여기에 도시된 바와 같이 크기 배제 컬럼을 통해 추가로 정제될 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 사용하여 인공 시냅스가 분획 7-9에서 용출된다. 각 분획의 총 단백질 (qBit에 의해 결정됨) 및 hPD-L1 ng/ml (ELISA에 의해 결정됨)이 그래프로 도시되어 있다. 막대는 ml당 엑소좀 수를 나타낸다 (즉, 1E10 인공 시냅스/ml 등). 분획 7-9는 >99% 정제된 인공 시냅스를 함유한다. 분획 7-9는 풀링되고 여과 장치, 예를 들어 10K MWCO 아미콘 원심분리 필터를 사용하여 농축될 수 있다. 최종 정제된 생성물은 저단백질 결합 0.2 μm 또는 0.45 μm 필터, 예를 들어 PES 필터를 통해 여과되었다. 결과는 도 7에 도시되어 있다.
실시예 5
인공 시냅스에서 hPD -L1 발현
엑소좀 양 및 hPD-L1 농도를 SEC 분획 7-9에서 결정하였다. 조작된 hPD-L1의 분자량을 알면, 본 발명자들은 엑소좀 당 hPD-L1 분자의 수가 대략 12 내지 40 PD-L1/엑소좀이 되도록 결정할 수 있다. 이 값은 다양한 정제 실행 및 작제물 간에 일관된다. 결과는 도 8에 도시되어 있다.
실시예 6
엑소좀 정제용으로 판매되는 다중모드 수지 크로마토그래피를 통한 hPD -L2- Fc - GPI 인공 시냅스의 정제
이 그래프는 다중모드 수지 크로마토그래피 분획의 Abs 280 및 표시된 분획에서의 hPDL2의 양을 보여준다. 인공 시냅스는 용출 1에서 용출된다.
제자리 세정 (CIP) 분획은 본 발명자의 엑소좀 용출에서 결합 및 제거된 단백질을 보여준다. 결과는 도 9에 도시되어 있다.
실시예 7
크기 배제 크로마토그래피를 통한 PD- L2정제
엑소좀 정제용으로 시판되는 크기 배제 수지 크기 배제 수지로부터의 용출 후 hPDL2- GPI와 같은 인공 시냅스로부터 조작된 인공 시냅스는 도시된 바와 같이 크기 배제 크로마토그래피를 통해 추가로 정제되었다. 결과는 도 10에 도시되어 있다.
실시예 8
크기 배제 크로마토그래피를 통한 hCTLA4 - Fc - GPI 엑소좀 정제
엑소좀 정제용으로 시판되는 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 인공 시냅스는 분획 7-9에서 용출되었다. 각 분획의 총 단백질 (qBit에 의해 결정됨) 및 hPD-L1 ng/ml (ELISA에 의해 결정됨)이 그래프에 도시되어 있다. 분획 7-9는 풀링되고 >99% 정제된 인공 시냅스를 함유한다. 그런 다음 인공 시냅스 분획으로부터 조작된 풀링된 인공 시냅스는 여과 장치, 예를 들어 10K MWCO 아미콘을 사용하여 농축될 수 있다. 최종 정제된 생성물은 저단백질 결합 필터, 0.2 μm 또는 0.45 um PES 필터를 통해 여과되었다. 결과는 도 11에 도시되어 있다.
실시예 9
DiscoverX로부터의 PD-L1 및 PD-L2 시험관내 검정
이 검증 방법을 수행하기 위해, 본 발명자들은 DiscoverX에서 PathHunter PD-1 신호전달 생물검정을 수정하였다. 간단히 말해서, PathHunter PD-1 신호전달 생물검정은 잘 확립된 PathHunter 효소 단편 보완 (EFC) 기술에 의존하여 수용체 활성을 조사한다. EFC는 분리된 β-갈락토시다제 (β-gal) 효소: 독립적으로 β-gal 활성이 없는 효소 공여체 (ED) 및 효소 수용체 (EA) 단편으로 구성되어 있다. 그러나 강제로 보완해야 하는 경우 기질을 가수분해하여 화학발광 신호를 생성하는 활성 β-gal 효소를 형성한다. PathHunter PD-1 신호전달 생물검정은 ED-태그된 PD-1 수용체를 안정적으로 발현하도록 조작된 인간 세포로 구성되는 반면, EA는 세포내 신호전달 단백질인 SHP1의 포스포티로신-결합 SH2 도메인에 융합된다. 수용체의 리간드 또는 항체-유도된 활성화는 수용체의 세포질 꼬리의 인산화를 일으킨다. EA에 융합된 SH2-도메인은 인산화된 수용체에 결합하여, ED와 EA의 보완을 강제하여 활성 β-gal 효소를 형성하고 기질을 가수분해하여 화학발광 신호를 생성한다. 전장 PD-1 수용체는 C-말단에 융합된 β-gal 단편 (빨간색 ED)으로 조작되었고, SHP1의 SH2-도메인은 보완 β-gal 단편 (EA)으로 조작되었다. 이러한 작제물은 Jurkat 세포 (DiscoverX에 의해 생성)에서 안정적으로 발현된 반면 PD-L1 및 PD-L2은 Diadem Biotherapeutics에서 생성된 인공 시냅스에서 안정적으로 발현되었다. 인공 시냅스는 인간 PD-L1 또는 PD-L2를 표면 발현하도록 조작되었다. 간단히 말해서, 인간 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 도메인을 코딩하는 유전자 서열은 링커와 PD-L1 또는 PD-L2 사이에 Fc 도메인 (PD-L1-Fc-GPI 및 PD-L2-Fc-GPI)이 있는 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI) 링커를 통해 엑소좀에 연결되었다. 본 발명자들의 PD-L1 및 PD-L2 인공 시냅스의 추가 변형에는 GPI 링커 대신에, 그리고 FC 도메인이 있거나 없는 C1C2 링커 (MFGE8로부터의)를 복제하는 것을 포함된다. 본 발명자들은 또한 인간 PD-L1 및 PD-L2 모든 변형 대신에 PD-L1 및 PD-L2 세포외 도메인의 뮤린 버전을 복제하였다. 리간드-제시 인공 시냅스의 추가를 통한 리간드 결합은 PD-1의 인산화를 초래하여 SHP1-EA의 모집으로 이어진다.
본 발명자들은 각각 가용성 PD-L1-Fc 또는 PD-L2-Fc 리간드와 비교할 때 PD-L1 또는 PD-L2 표지된 인공 시냅스로 처리된 Jurkat 신호전달 세포에서 상대 광 단위 (RLU)에서 약 1000X 더 높은 증가를 얻었다. 즉, 동일한 RLU 신호전달을 달성하기 위해 가용화된 PD-L1-Fc 또는 PD-L2-Fc 리간드보다 인공 시냅스에서 PD-L1 또는 PD-L2의 ug/ml가 1000X 더 적다. 결과는 도 12에 도시되어 있다.
실시예 10
PD-L1 생체내 검정 - 루이스 래트 바이오검정에서의 실험적 자가면역 포도막염 (EAU)
실험적 자가면역 포도막염 (EAU)은 장기-특이적 T 림프구-매개 자가면역 질환으로, 이는 명백히 자가면역 성질을 지닌 여러 인간 안구 염증의 모델 역할을 한다. 유리체내 및 정맥내 전달 모드를 통해 mPDL1 인공 시냅스 처리된 래트에서 EAU의 통계적으로 유의한 초기 감소가 있었다. 2차 유리체내 및 3차 정맥내 주사는 12일 차에 수행된다. 1X 유리체내 및 정맥내 그룹에서 보다 빠른 분해 속도가 있는 것으로 보인다. (C) 전술한 결과의 단순화된 도면 (D) 연구 전반에 걸쳐 래트의 체중을 모니터링하였다. 3차 유리체내 주사 및 4차 정맥내 주사는 16일 차에 수행되었다. 어떤 테스트 그룹에서도 EAU에 유의한 변화가 없는 것으로 보인다. 전술한 결과는 래트에게 주사된 마우스 PDL1와 인간 세포 유래 인공 시냅스로 래트를 성공적으로 면역시키는 원리의 증거를 제공한다. 결과는 도 13에 도시되어 있다.
실시예 11
조작된 엑소좀 다가 디스플레이
본 발명자들은 엑소좀 상의 또는 엑소좀 내의 다음 3가지 유형의 단백질 디스플레이를 개발하였다:
● N-말단이 엑소좀 막의 내강 (내부) 측에 있고 C-말단이 엑소좀 외부에 있는 유형 I 막 단백질.
● N-말단이 외부에 있고 C-말단이 내부에 있는 유형 II 막 단백질.
● 엑소좀의 내부에 단백질을 부착시키는 미리스토일화 / 팔미토일화 부위에 의해 엑소좀에 연결된 내강 내부 로딩된 단백질.
도 14-21은 조작된 세포외 소포의 다양한 구현예를 입증한다.
엑소좀 표면 (유형 I 및 유형 II 막 단백질) 및 내부 내강 디스플레이에 디스플레이되는 추가 구현예 또는 리간드는 다음을 포함할 수 있다:
● 유형 I: PD-L1, PD-L2, FGL1, OX40L
● 유형 II: 4-1BBL, GITRL, CD27L, CD30L
● 내강: NanoLuc® 루시페라제; 녹색 형광 단백질 (GFP) (예를 들어, eGFP 등); 적색 형광 단백질 (RFP) (예를 들어, mScarlet, mCherry, mRuby, tdTomato 등); 청록색 형광 단백질 (CFP); 황색 형광 단백질 (YFP); 치료 단백질; 및 CRISPR/CAS-9
도 20은 예시적인 다중 단백질 디스플레이 작제물을 도시한다. P2A, E2A, F2A, 및 T2A와 같은 서열은 펩타이드 결합 형성을 방지하는 리보좀 미끄러짐을 유도한다. 즉 2A 서열이 있는 단일 mRNA 전사체는 번역 후 2개의 개별 펩타이드를 생성할 것이다. 이것은 하나의 프로모터 영역에서 2개의 개별 단백질의 발현을 허용하고, 따라서 엑소좀에 2개의 단백질을 로딩한다. 본원에 제공된 관심 단백질 도메인의 임의의 조합이 조작될 수 있다. 또한, 별도의 프로모터 제어 하에 여러 이식유전자가 삽입된 세포주. 두 방법 모두 유형 I, 유형 II, 및 내강 디스플레이 단백질을 표지하는 데 사용될 수 있다.
실시예 12a
설계 및 조작된 융합 폴리펩타이드 작제물
본 발명자들은 치료 용도 (도 5a-도 5ww)를 위해 하기 인간 융합 폴리펩타이드 작제물을 설계, 조작 및 정제하였다:
● pEF5 - FRT - hPDL1 - C1C2 (도 5i)
● pEF5 - FRT - hPDL2 - C1C2 (도 5j)
● pEF5 - FRT - hPDL1 - GPI - P2A - hFGL1 - GPI (도 5e)
● pEF5 - FRT - hCTLA4 - Fc - GPI (도 5c)
● pEF5 - FRT - hPDL2 - Fc - GPI (도 5h)
● pEF5 - FRT - hPD -L1- GPI - P2A - hHVEM - GPI (도 5d)
● pEF5 - FRT - hPDL1 - GPI (도 5f)
● pcDNA5 - FRT - hSecPDL1 - GPI (도 5o)
● pcDNA5 - FRT - hPDL1 - GPI (도 5f)
● pcDNA5 - FRT - hPDL1 -Link- GPI (도 5t)
● pcDNA5 - FRT -4F2- h41BBL (도 5k)
● pcDNA5 - FRT - Tfr2 - h41BBL (도 5p)
● pEF5 - FRT - hPDL1 - Fc - GPI (도 5g)
● pcDNA5 - FRT - CD9tm3 - h41BBL (도 5q)
● pcDNA5 - FRT - hPDL1 - Fc - GPI (도 5g)
● pcDNA5 - FRT - hPDL1 - 4Fc - CD9tm2 (도 5rr )
● pcDNA5 - FRT - hPDL1 - Fc - CD9tm2KRAS (도 5uu )
● pcDNA5 - FRT - hPDL1 - 4Fc - CD9tm2KRAS (도 5ss )
● pcDNA5 - FRT - hPDL1 - 4Fc - GPI (도 5l)
● pcDNA5 - FRT - hPDL1 - ADAM10 (도 5qq )
● pcDNA5 - FRT - MyrPalm -4F2- h41BBL (도 5r)
● pcDNA5 - FRT - MyrPalm - h41BBL (도 5s)
● pcDNA5 - FRT - hPDL1 - Fc - CD9tm2 (도 5tt )
● pcDNA5 - FRT - hSecPDL1 - CD9tm4 (도 5w)
● pcDNA5 - FRT - hSecPDL1 - CD9tm2KRas (도 5v)
● pcDNA5 - FRT - hSecPDL1 - CD9tm2 (도 5u)
● pcDNA5 - FRT - hSecPDL1 -CD81 (도 5x)
● pEF5 - FRT - hCD200 - Fc - GPI (도 5y)
● pEF5 - FRT - hCD200 - GPI (도 5bb )
● pEF5 - FRT - hTSG6 - GPI (도 5ff )
● pEF5 - FRT - hPDL2 - GPI (도 5ee )
● pEF5 - FRT - hFGL -1- GPI (도 5z)
● pEF5 - FRT - hHVEM - GPI (도 5dd )
● pEF5 - FRT - hGal9 - GPI (도 5cc)
● pEF5 - FRT - hHVEM - Fc - GPI (도 5gg ); 및
● pEF5 - FRT - hGal9 - Fc - GPI (도 5aa )
실시예 12b
설계 및 조작된 융합 폴리펩타이드 작제물
본 발명자들은 치료 용도 (도 5a-도 5ww)를 위해 하기 마우스 융합 폴리펩타이드 작제물을 설계, 조작 및 정제하였다:
● pcDNA5 - FRT - mPDL1 -mFc- CD9tm2KRAS (도 5ww )
● pcDNA5 - FRT - mPDL1 -mFc- CD9tm2 (도 5vv )
● pcDNA5 - FRT - mPDL1 -mFc- GPI (도 5nn )
● pcDNA5 - FRT - mPDL1 - GPI (도 5kk )
● pEF5 - FRT - mPDL2 - GPI (도 5oo )
● pEF5 - FRT - mPDL1 - GPI - P2A - mHVEM - GPI (도 5pp )
● pEF5 - FRT - mPDL1 - GPI (도 5kk )
● pEF5 - FRT - mPDL2 - Fc - GPI (도 5mm)
● pEF5 - FRT - mPDL1 - Fc - GPI (도 5jj )
● pEF5 - FRT - mCTLA4 - Fc - GPI (도 5hh )
● pEF5 - FRT - mPDL1 - C1C2 (도 5ii ); 및
● pEF5 - FRT - mPDL2 - C1C2 (도 5ll ).
실시예 12c
설계 및 조작된 내강 로딩된 융합 폴리펩타이드 작제물
본 발명자들은 융합 폴리펩타이드의 내부 내강 로딩을 위해 다음의 융합 폴리펩타이드 작제물을 설계, 조작 및 정제하였다:
● pcDNA5 - FRT - Myr - NanoLuc (도 5m)
● pcDNA5 - FRT - Myr - mScarlet (도 5n)
실시예 13
유형 I 막 융합 폴리펩타이드로 표지된 엑소좀의 정제
본 발명자들은 hPD-L1-GPI; hPDL1-Fc-GPI; hPDL2-Fc-GPI; hCTLA4-Fc-GPI; mPDL1-GPI; 및 mPD-L1-Fc-GPI를 포함한 조작된 EV를 정제하였다. 조작된 EV의 정제 및 분석 처리를 위한 과정은 도 21에 제공된 흐름도에 도시되어 있다.
크기 배제 크로마토그래피를 수행하여 hPD-L1-GPI (Fc 없음) 엑소좀을 정제하였다 (도 24). SEC 분획에서 단백질, RNA 및 DNA 측정. Invitrogen Qubit 형광 검정은 비변형 농축 세포 배지 SEC 분획 또는 hPD-L1-Exo-Tag 농축 세포 배지 SEC 분획에서 생체분자를 측정하는 데 사용하였다. PD-L1은 R&D 시스템 PD-L1 ELISA 키트를 사용하여 측정하였다. SEC 분획의 도트-블롯 면역블롯 검정. 96-웰 도트 블롯 장치를 사용하여 각 SEC 분획 50 ul를 PVDF에 고정하였다. 엑소좀 크기 및 농도는 가변 저항 펄스 감지 (TRPS)에 의해 분획 7에서 측정하였다. GPI가 hPD-L1 융합 단백질을 엑소좀에 고정시키는 것을 확인하였다 (도 25).
또한, PD-L1-GPI 엑소좀 및 PD-L1-Fc-GPI 엑소좀을 정제 및 분리하기 위해 상업적으로 입수 가능한 다중모드 엑소좀 정제 수지 또한 사용하였다. 분획 7을 도트 블롯에 의해 추가로 분석하였다 (도 28a-28b). 특히, 도 28b는 세포외 소포의 표면에 디스플레이된 인간 PD-L1의 다양한 구현예의 SEC 정제 결과를 나타낸다. 한 구현예는 상부 도트 블롯 (토끼 단클론 항-PD-L1 항체로 염색됨)에서 볼 수 있는 hPD-L1-4Fc-GPI (CMV) 작제물이다. 또 다른 구현예는 상부 도트 블롯 (토끼 단클론 항-PD-L1 항체로 염색됨)에서 볼 수 있는 hPD-L1-4Fc-GPI (EF1a)이다.
용출 1에서 높은 hPD-L1 농도 및 엑소좀 양 (2.26E9 엑소좀/ml)으로 도시되는 바와 같이 큰 MW 엑소좀이 첫 번째 분획에서 용출된다. 제자리 세정 (CIP) 분획은 엑소좀 용출에서 결합 및 제거된 단백질을 보여준다. 엑소좀 양 및 hPD-L1 농도는 SEC 분획 7-9에서 결정되었다. 조작된 hPD-L1의 분자량을 알면, 조작된 hPD-L1 분자의 수를 대략 12 PD-L1/엑소좀으로 결정할 수 있다. 이 값은 서로 다른 정제 실행 및 작제물 간에 일치한다 (도 8).
인간 hPD-L2 및 hCTLA-4-Fc-GPI SEC 분획을 정제하였다. 또한 마우스 PD-L1-FcGPI 엑소좀의 정제를 수행하였다 (도 29). 엑소좀을 발현하는 마우스 Fc-PD-L1은 Fc 링커를 포함하지 않는 것보다 더 높은 원자가를 갖는다.
실시예 14
조작된 EV의 비교 단백질체학 분석
Fc-GPI는 고밀도 디스플레이가 가능하며, 내인성 PTGFRN 또는 CD81 보다 풍부하다. 따라서, 조작된 엑소좀, hPD-L1-Fc-GPI; hPD-L2-Fc-GPI; 및 hCTLA-Fc-GPI에 대한 트랜스단백질 발현 및 표면 표지의 비교 단백질체학을 수행하여 조작된 엑소좀에서 내인성 단백질 발현에 대한 효과를 결정하였다. 융합 폴리펩타이드의 발현은 천연 및 연관 엑소좀 단백질의 상대적인 발현에 영향을 미치지 않음을 확인하였다. 그러나 트랜스단백질은 CD81과 같은 풍부한 단백질을 밀어낼 수 있다 (데이터는 도시되지 않음).
실시예 15
교반 탱크 일회용 생물반응기 ( STR )에서 미세담체를 사용한 mPD -L1- Fc - GPI 엑소좀의 스케일업 생산 및 정제
1E7 HEK 293 세포를 mPDL1-Fc-GPI 엑소좀의 생산에 이용하였다. 세포는 포인트 세포가 2.5 L 교반 탱크 일회용 생물반응기에서 확장된 계대 4까지 SoloHill® 미세담체 (Microcarriers)에서 계대되었다. 계대 4 세포를 추가로 5일 동안 배양하고 5일 차에 배지를 수확하여 엑소좀 정제에 사용하였다. 일반적인 목표 및 과정은 하기에 제공된다.
목표: SoloHill의 Xeno-free 미세담체 기술을 활용하여 EV 조작을 위한 세포를 확장하고 Xeno-free 배지 조건에서 치료용 엑소좀의 생산을 위한 미세담체-교반 탱크 생물 반응기 기술을 평가한다.
계대 1:
세포의 바이알 (1.00E+07)을 해동하고 cm2 시드 밀도 당 1.00E+04 세포로 Corning T-150 및 CellSTACK2 조직 배양 처리 플라스크를 시딩한다.
3일 차에 두 플라스크에서 100% 배지 교환을 수행한다.
시딩 후 4일 차에 Corning T-150 & CellSTACK2 플라스크를 수확하고 스피너 미세담체 배양물을 시딩한다.
계대 2:
SoloHill의 Xeno-free 프로토타입 미세담체를 사용하여 10cm2/mL 미세담체 밀도에서 2 x 200mL 스피너 플라스크의 세포를 확장한다.
cm2 시드 밀도 당 1.00E+04 세포 및 플랫웨어 대조군 플라스크로서 T-25에서 미세담체 배양물을 시딩한다.
3일 차에 스피너와 T-25 플라스크에서 80% 배치 부피 배지 교환을 수행한다.
시딩 후 4일 차에 미세담체와 T-25 플라스크 모두를 수확하고, 스피너 미세담체 배양물을 시딩한다.
계대 3:
SoloHill의 Xeno-free 프로토타입 미세담체를 사용하여 10cm2/mL 미세담체 밀도에서 3 x 300 mL 스피너 플라스크의 세포를 확장한다.
cm2 시드 밀도 당 1.00E+04 세포 및 플랫웨어 대조군 플라스크로서 T-25에서 미세담체 배양물을 시딩한다.
3일 차에 스피너와 T-25 플라스크에서 80% 배치 부피 배지 교환을 수행한다.
시딩 후 4일 차에 미세담체와 T-25 플라스크를 모두 수확한다.
엑소좀 생산을 위해 미세담체 - 교반 탱크 생물반응기를 시딩한다.
계대 4:
10cm2/mL 표면적 대 중간 비율에서 2.5L 미세담체-교반 탱크로 세포를 확장한다.
cm2 시드 밀도 당 1.00E+04 세포 및 플랫웨어 대조군 플라스크로서 T-25에서 배양물을 시딩한다.
2일 차에 80% 배치 부피 배지 교환을 수행한다.
3일 차에 Ca 및 Mg를 함유하는 DPBS의 2 x 세포 배양 부피로 모든 배양물을 헹군다.
10cm2/mL 표면적 대 중간 부피 비율로 모든 배양물에 엑소좀 생산 배지 (DMEM-1%글루타맥스)를 첨가한다.
5일 차에 모든 배양물에서 소모된 수확 배지를 수집하고, 0.45μm 날진 (Nalgene) 급속 유동 시스템을 사용하여 여과하고 -20℃에서 동결시킨다.
절차:
중간 조성물
DMEM 1x (Corning ref# 10-013-CV)
1% 글루타맥스 (Thermo ref#35050061)
3% 인간 혈소판 용해물 (Cook Reagentec PG-NH-500로부터 유래)
평면 배양을 위한 세포 수확 프로토콜
미세담체를 침전시키고 미세담체를 제거하지 않고 소모된 배지의 최대 부피를 제거한다.
표면적 비율에 대한 0.1 mL/cm2 부피에서 DPBS 2x 시간으로 미세담체 배양물을 세척한다.
0.012 mL/cm2에서 37℃ 가온한 TrypLE 5x 효소를 첨가하고 플라스크를 실온에서 15분 동안 인큐베이션한다.
TrypLE 5x 활성을 켄칭하기 위해 0.024 mL/cm2의 완전한 배지를 첨가한다.
NC200 세포 계수 장비를 사용하여 생존 세포 계수를 수행한다.
미세담체 배양을 위한 핵 계수 프로토콜
생물 반응기 또는 스피너 플라스크에서 4-5mL의 미세담체 배양물을 얻는다.
미세담체를 침전시키고 미세담체를 제거하지 않고 소모된 배지의 최대 부피를 제거한다.
거대담체 샘플 튜브에 1.5mL Nucleocounter 시약 A를 첨가하고 1분 동안 고속으로 와동시킨다.
거대담체 샘플 튜브에 1.5mL Nucleocounter 시약 B를 첨가하고 1분 동안 고속으로 와동시킨다.
NC200 핵 계수 장비를 사용하여 핵 계수를 수행한다.
STR 생물반응기에서의 배지 수집
모든 제어를 중지하고 생물반응기 베젤에 미세담체를 침전시킨다.
연동 펌프를 사용하여 200mL/분 유속으로 스크린 백을 통해 수집 보틀로 배지를 펌핑한다.
BSC 내부에서 배지를 0.45μm 날진 급속 유동 필터 시스템에 붓고 자유 부유 세포(free floating cell)를 제거한다.
영하 20℃ 냉동고에서 중간 보틀을 동결시킨다.
스피너 플라스크에서의 중간 수집
BSC 내부에서 미세담체 배양물을 0.45μm 날진 급속 유동 필터 시스템에 붓고 자유 부유 세포와 미세담체를 제거한다.
영하 20℃ 냉동고에서 중간 보틀을 동결시킨다.
Figure pct00168
도 31은 교반 탱크 일회용 (STR) 생물반응기에서 2.6 L 배양물로부터의 mPDL1-Fc-GPI 생산, 성장 매개변수, 및 분석물 농도를 도시한다. 2일 차: 80% 배치 부피 배지가 교환되었다 (1차 포도당 증가 및 젖산 감소). 3일 차: Ca 및 Mg를 함유하는 DPBS의 2 x 세포 배양 부피로 배양물을 헹군다. (2차 포도당 증가 및 젖산 감소). 엑소좀 생산 배지 (DMEM-1%글루타맥스)를 10cm2/mL 표면적 대 배지 부피 비율로 배양물에 첨가한다.
mPDL1을 위에서 설명한 정제 과정을 사용하여 정제하였다 (도 32-33).
실시예 16
PD-L1- Fc - GPI 및 PDL2 - Fc - GPI엑소좀은 PD- 1신호전달을 증가시킨다
정제된 엑소좀을 도 12a의 변형된 DiscoverX 검정을 사용하여 테스트하였다. 각각 가용성 PD-L1-Fc 또는 PD-L2-Fc 리간드 단독과 비교할 때 PD-L1 또는 PD-L2 표지된 엑소좀으로 처리된 Jurkat 신호전달 세포에 대해 상대 광 단위 (RLU)가 대략 1000X 증가하였다. 따라서, 가용화된 리간드, PD-L1-Fc 또는 PD-L2보다 PD-1을 활성화하기 위해 조작된 엑소좀에서 PD-L1 또는 PD-L2의 1000X 미만 μg/ml가 필요하며 동일한 RLU 신호전달을 달성한다. 도 12b는 PD-L1 및 PD-L2 엑소좀 대 가용성 PD-L1 및 PD-L2 신호전달 생물검정에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. 도 12b는 Fc 링커 및 GPI 점착성 결합제를 포함하는 PD-L1 및 PD-L2 엑소좀 대 Fc 도메인 링커를 갖는 가용성 리간드에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. 이러한 결과는 EV의 Fc 및 GPI 도메인과 융합된 PD-L1 및 PD-L2 폴리펩타이드가 가용성 리간드 단독보다 PD-1 신호전달에 더 강력한 효과를 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 17
생체내 검정 - 루이스 래트(Lewis Rat)의 실험적 자가면역 포도막염 (EAU) 모델에서 mPD - L1엑 소좀의 치료 효과
루이스 래트에게 망막 항원 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 펩타이드를 투여하였다. 이 모델은 전방 및 후방 챔버 종속 EAU를 연구하는 데 사용될 수 있다. 1일 차에 래트를 면역화시켰고, EAU는 일반적으로 6일 차에 제시되었다. 래트의 임상 점수를 결정하였다. EAU 투여 일정은 도 13a에 도시되어 있다. EAU 투여 시험 항목은 하기 표에 도시되어 있다.
Figure pct00169
연구 설계는 하기에 설명되어 있다:
Figure pct00170
임상 점수는 다음과 같이 결정되었다:
Figure pct00171
처리되지 않은 동물과 비교하여 유리체내 및 정맥내 전달 모드를 통해 mPDL1 엑소좀 처리된 래트에서 통계적으로 유의한 초기 EAU 감소가 있는 것으로 밝혀졌다 (도 13a). 래트 체중은 면역화 후 변하지 않았다 (도 13c).
실시예 18
유형 II 막 단백질로 표지된 엑소좀의 정제
본 발명자들은 본원에 제공된 방법에 의해 pcDNA5-FRT-4F2-4-1BBL 엑소좀을 설계, 조작 및 정제하였다 (도 34). 4-1BBL 표지된 엑소좀의 여러 구현예가 도 35에 도시되어 있다. 4F2-4-1BBL의 세포 발현이 확인되었다 (데이터는 나타내지 않음). 도 92a-92b는 4F2-4-1BBL 엑소좀의 정제를 도시한다.
실시예 19
내강 표지된 엑소좀의 정제 (내부 로딩)
유형 I 및 유형 II는 EV 표면에 융합 단백질을 디스플레이하는 것 외에도 엑소좀의 인지질 이중층의 루멘에 국부화된 융합 단백질로 엑소좀을 로딩할 수 있다 (도 37). Myr/Palm 서열은 본원에서 세포외 소포의 내강 내부로 융합 단백질을 mScarlet에 융합할 때 사용된다. 470 nm의 여기 파장 및 665-720 nm의 방출 파장에서의 형광은 SEC 분획 7, 8, 및 9에서 피크이다. SEC 분획 7, 8, 및 9는 도트 블롯에 의해 입증된 엑소좀을 함유한다. 분획 8을 ExoView 시스템을 사용하여 엑소좀 정량을 위해 추가로 분석하였다 (도 38). 비변형 엑소좀은 형광을 나타내지 않는다. 엑소좀은 Myr/Palm-mScarlet으로 거의 80% 로딩을 보여준다. 나머지 20%는 검출 한계를 벗어났다. 따라서, 특정 Myr/Palm 서열을 사용하여 거의 100% 내부 로딩이 달성되었다.
엑소좀을 발현하는 NanoLuc 루시페라제를 또한 융합 폴리펩타이드를 암호화하는 벡터에 통합된 Myr/Palm 서열로 정제하였다. Qubit 형광계를 사용하여 총 단백질을 측정하고 Promega Nano-Glo 기질 및 플레이트 발광계를 사용하여 발광성을 측정하였다 (도 39a). 엑소좀의 테트라스파닌 특성분석을 수행하고 NanoLuc 루시페라제 엑소좀이 내부적으로 로딩되고 분획 8에서 정제되었음을 결정하였다 (도 39b).
SEQUENCE LISTING <110> DIADEM BIOTHERAPEUTICS INC. <120> ARTIFICIAL SYNAPSES <130> 085172-000001WO00 <140> PCT/US2021/016949 <141> 2021-02-05 <150> 62/970,374 <151> 2020-02-05 <160> 319 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3634 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 agttctgcgc agcttcccga ggctccgcac cagccgcgct tctgtccgcc tgcagggcat 60 tccagaaaga tgaggatatt tgctgtcttt atattcatga cctactggca tttgctgaac 120 gcatttactg tcacggttcc caaggaccta tatgtggtag agtatggtag caatatgaca 180 attgaatgca aattcccagt agaaaaacaa ttagacctgg ctgcactaat tgtctattgg 240 gaaatggagg ataagaacat tattcaattt gtgcatggag aggaagacct gaaggttcag 300 catagtagct acagacagag ggcccggctg ttgaaggacc agctctccct gggaaatgct 360 gcacttcaga tcacagatgt gaaattgcag gatgcagggg tgtaccgctg catgatcagc 420 tatggtggtg ccgactacaa gcgaattact gtgaaagtca atgccccata caacaaaatc 480 aaccaaagaa ttttggttgt ggatccagtc acctctgaac atgaactgac atgtcaggct 540 gagggctacc ccaaggccga agtcatctgg acaagcagtg accatcaagt cctgagtggt 600 aagaccacca ccaccaattc caagagagag gagaagcttt tcaatgtgac cagcacactg 660 agaatcaaca caacaactaa tgagattttc tactgcactt ttaggagatt agatcctgag 720 gaaaaccata cagctgaatt ggtcatccca gaactacctc tggcacatcc tccaaatgaa 780 aggactcact tggtaattct gggagccatc ttattatgcc ttggtgtagc actgacattc 840 atcttccgtt taagaaaagg gagaatgatg gatgtgaaaa aatgtggcat ccaagataca 900 aactcaaaga agcaaagtga tacacatttg gaggagacgt aatccagcat tggaacttct 960 gatcttcaag cagggattct caacctgtgg tttaggggtt catcggggct gagcgtgaca 1020 agaggaagga atgggcccgt gggatgcagg caatgtggga cttaaaaggc ccaagcactg 1080 aaaatggaac ctggcgaaag cagaggagga gaatgaagaa agatggagtc aaacagggag 1140 cctggaggga gaccttgata ctttcaaatg cctgaggggc tcatcgacgc ctgtgacagg 1200 gagaaaggat acttctgaac aaggagcctc caagcaaatc atccattgct catcctagga 1260 agacgggttg agaatcccta atttgagggt cagttcctgc agaagtgccc tttgcctcca 1320 ctcaatgcct caatttgttt tctgcatgac tgagagtctc agtgttggaa cgggacagta 1380 tttatgtatg agtttttcct atttattttg agtctgtgag gtcttcttgt catgtgagtg 1440 tggttgtgaa tgatttcttt tgaagatata ttgtagtaga tgttacaatt ttgtcgccaa 1500 actaaacttg ctgcttaatg atttgctcac atctagtaaa acatggagta tttgtaaggt 1560 gcttggtctc ctctataact acaagtatac attggaagca taaagatcaa accgttggtt 1620 gcataggatg tcacctttat ttaacccatt aatactctgg ttgacctaat cttattctca 1680 gacctcaagt gtctgtgcag tatctgttcc atttaaatat cagctttaca attatgtggt 1740 agcctacaca cataatctca tttcatcgct gtaaccaccc tgttgtgata accactatta 1800 ttttacccat cgtacagctg aggaagcaaa cagattaagt aacttgccca aaccagtaaa 1860 tagcagacct cagactgcca cccactgtcc ttttataata caatttacag ctatatttta 1920 ctttaagcaa ttcttttatt caaaaaccat ttattaagtg cccttgcaat atcaatcgct 1980 gtgccaggca ttgaatctac agatgtgagc aagacaaagt acctgtcctc aaggagctca 2040 tagtataatg aggagattaa caagaaaatg tattattaca atttagtcca gtgtcatagc 2100 ataaggatga tgcgagggga aaacccgagc agtgttgcca agaggaggaa ataggccaat 2160 gtggtctggg acggttggat atacttaaac atcttaataa tcagagtaat tttcatttac 2220 aaagagaggt cggtacttaa aataaccctg aaaaataaca ctggaattcc ttttctagca 2280 ttatatttat tcctgatttg cctttgccat ataatctaat 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Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 130 135 140 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 145 150 155 160 Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser 165 170 175 Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn 180 185 190 Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr 195 200 205 Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu 210 215 220 Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His 225 230 235 240 Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr 245 250 255 Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys 260 265 270 Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu 275 280 285 Glu Thr 290 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ctctcagatt tctgttcttc agccactgtc 1680 ctttcaggat agaatttgtc gttaagaaat taatttaaaa actgattatt gagtagcatt 1740 gtatatcaat cacaacatgc cttgtgcact gtgctggcct ctgagcataa agatgtacgc 1800 cggagtaccg gtcggacatg tttatgtgtg ttaaatactc agagaaatgt tcattaacaa 1860 ggagcttgca ttttagagac actggaaagt aactccagtt cattgtctag cattacattt 1920 acctcatttg ctatccttgc catacagtct cttgttctcc atgaagtgtc atgaatcttg 1980 ttgaatagtt cttttatttt ttaaatgttt ctatttaaat gatattgaca tctgaggcga 2040 tagctcagtt ggtaaaaccc tttcctcaca agtgtgaaac cctgagtctt atccctagaa 2100 cccacataaa aaacagttgc gtatgtttgt gcatgctttt gatcccagca ctagggaggc 2160 agaggcaggc agatcctgag ctctcattga ccacccagcc tagcctacat ggttagctcc 2220 aggcctacag gagctggcag agcctgaaaa acgatgccta gacacacaca cacacacaca 2280 cacacacaca cacacacaca cacaccatgt actcatagac ctaagtgcac cctcctacac 2340 atgcacacac atacaattca aacacaaatc aacagggaat tgtctcagaa tggtccccaa 2400 gacaaagaag aagaaaaaca ccaaaccagc tctattccct cagcctatcc tctctactcc 2460 ttcctagaag caactactat tgtttttgta 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acgtagtgag atcctgtctc aaaggaaaga 3360 cgagcatagc cgaacccccg gtggaacccc ctctgttacc tgttcacaca agcttattga 3420 tgagtctcat gttaatgtct tgtttgtatg aagtttaaga aaatatcggg ttgggcaaca 3480 cattctattt attcatttta tttgaaatct taatgccatc tcatggtgtt ggattggtgt 3540 ggcactttat tcttttgtgt tgtgtataac cataaatttt attttgcatc agattgtcaa 3600 tgtattgcat taatttaata aatattttta tttattaaaa aaaaaaaaaa aaa 3653 <210> 4 <211> 290 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Met Arg Ile Phe Ala Gly Ile Ile Phe Thr Ala Cys Cys His Leu Leu 1 5 10 15 Arg Ala Phe Thr Ile Thr Ala Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu 35 40 45 Asp Leu Leu Ala Leu Val Val Tyr Trp Glu Lys Glu Asp Glu Gln Val 50 55 60 Ile Gln Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn 65 70 75 80 Phe Arg Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Cys Cys Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp 130 135 140 Pro Ala Thr Ser Glu His Glu Leu Ile Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro 145 150 155 160 Glu Ala Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly 165 170 175 Lys Arg Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val 180 185 190 Thr Ser Ser Leu Arg Val Asn Ala Thr Ala Asn Asp Val Phe Tyr Cys 195 200 205 Thr Phe Trp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asn His Thr Ala Glu Leu Ile 210 215 220 Ile Pro Glu Leu Pro Ala Thr His Pro Pro Gln Asn Arg Thr His Trp 225 230 235 240 Val Leu Leu Gly Ser Ile Leu Leu Phe Leu Ile Val Val Ser Thr Val 245 250 255 Leu Leu Phe Leu Arg Lys Gln Val Arg Met Leu Asp Val Glu Lys Cys 260 265 270 Gly Val Glu Asp Thr Ser Ser Lys Asn Arg Asn Asp Thr Gln Phe Glu 275 280 285 Glu Thr 290 <210> 5 <211> 2432 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 actctcatgt tacggcaaac cttaagctga atgaacaact tttcttctct tgaatatatc 60 ttaacgccaa attttgagtg cttttttgtt acccatcctc atatgtccca 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gaataacaca 1120 <210> 24 <211> 314 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 24 Met Gly Lys Ile Tyr Ser Phe Val Leu Val Ala Ile Ala Leu Met Met 1 5 10 15 Gly Arg Glu Gly Trp Ala Leu Glu Ser Glu Asn Cys Leu Arg Glu Gln 20 25 30 Val Arg Leu Arg Ala Gln Val His Gln Leu Glu Thr Arg Val Lys Gln 35 40 45 Gln Gln Thr Met Ile Ala Gln Leu Leu His Glu Lys Glu Val Gln Phe 50 55 60 Leu Asp Lys Gly Ser Glu Asn Ser Phe Ile Asp Leu Gly Gly Lys Lys 65 70 75 80 Gln Tyr Ala Asp Cys Ser Glu Ile Tyr Asn Asp Gly Phe Lys Gln Ser 85 90 95 Gly Phe Tyr Lys Ile Lys Pro Leu Gln Ser Leu Ala Glu Phe Ser Val 100 105 110 Tyr Cys Asp Met Ser Asp Gly Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln Arg Arg 115 120 125 Ser Asp Gly Ser Glu Asn Phe Asn Arg Gly Trp Asn Asp Tyr Glu Asn 130 135 140 Gly Phe Gly Asn Phe Val Gln Asn Asn Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn 145 150 155 160 Lys Asn Ile Asn Leu Leu Thr Ile Gln Gly Asp Tyr Thr Leu Lys Ile 165 170 175 Asp Leu Thr Asp Phe Glu Lys Asn Ser Ser Phe Ala Gln Tyr Gln Ser 180 185 190 Phe Lys Val Gly Asp Lys 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gacaagataa acattaccca gctgggactc 360 caaaactcaa ccatcacctt ctggaatatc accctggagg atgaagggtg ttacatgtgt 420 ctcttcaata cctttggttt tgggaagatc tcaggaacgg cctgcctcac cgtctatgta 480 cagcccatag tatcccttca ctacaaattc tctgaagacc acctaaatat cacttgctct 540 gccactgccc gcccagcccc catggtcttc tggaaggtcc ctcggtcagg gattgaaaat 600 agtacagtga ctctgtctca cccaaatggg accacgtctg ttaccagcat cctccatatc 660 aaagacccta agaatcaggt ggggaaggag gtgatctgcc aggtgctgca cctggggact 720 gtgaccgact ttaagcaaac cgtcaacaaa ggctattggt tttcagttcc gctattgcta 780 agcattgttt ccctggtaat tcttctcgtc ctaatctcaa tcttactgta ctggaaacgt 840 caccggaatc aggaccgaga gccctaaata agtcacacag caccctgaaa gtgattccct 900 ggtctacttg aatttgacac aagagaaaag caggaggaaa aggggccatt ctccaaagga 960 cctgaaagag caaaagaggt gggagcgaaa gccttaagga tcccacgact ttttactgcc 1020 atctgagcta ctcagtgttt gaatcccaag aggaagtcag tttacctctc aggtctgttg 1080 taggacttga ttttgtaaag caatgccatg ttatgtggtt gaaagggcac tggacttagt 1140 tagtatcagg agcactgagc tcacagactg acttgggctc ctactggtgg ggacctctgt 1200 tagtcacttt acctcatcca aagtataaag gaattggacc aaataattta ccacatagct 1260 ctaaaactta atttaaaatg taattccaga aaaaaaaagg gaataagcaa agggggaaga 1320 attgaaagag agagagaaga aagaatacag agagcttacc ttttgccttt ctgttgatgt 1380 tacatctctt cttcctatgt tcttaggtct atgagtctgt ttccccatca tttggtatct 1440 agtccagttc ctgcttactg ctttgctaat agctggcctt gctagaatcc ttggtttcac 1500 tgctgttctt catgtgcttc tatgagattt actccaacac aaataggact gaatttattg 1560 tgaagtaaca ttggcaatct taacttattc atttaactta tttttatagc tagataaata 1620 ttgttagtct tagacaatag ctcacatttt ttgagaagca tgccctccct gtccatttgt 1680 cttataacat gacccagccc tattttacgt cattctaaat tcagcctcat ataatgaaaa 1740 tacattatga aaacagatgt ttaggagatt tcctgtatag cagtcagcca attcatatgc 1800 tttgtctctg ctggcttctt tttccatgcg ttaacttttc ccaatagcag aggaggcaaa 1860 tatgagcata caatcccttt gttctaaaga tattgttcca gctagtggaa tgatgttgaa 1920 tctttaataa ccataattag ttgctttttc agtatcttct gctttgtctg tgtctatcca 1980 gtggcctagg aattaaagtg taagttgttt tcgctgttaa attggatatt tatatatata 2040 tatagcaaga ttttcatgtg ttatttaatt ctgtattgtt tcttatattt gtagtaaaat 2100 attgaacaat taaaagtgtt gactccaaa 2129 <210> 26 <211> 269 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Met Glu Arg Leu Val Ile Arg Met Pro Phe Ser His Leu Ser Thr Tyr 1 5 10 15 Ser Leu Val Trp Val Met Ala Ala Val Val Leu Cys Thr Ala Gln Val 20 25 30 Gln Val Val Thr Gln Asp Glu Arg Glu Gln Leu Tyr Thr Pro Ala Ser 35 40 45 Leu Lys Cys Ser Leu Gln Asn Ala Gln Glu Ala Leu Ile Val Thr Trp 50 55 60 Gln Lys Lys Lys Ala Val Ser Pro Glu Asn Met Val Thr Phe Ser Glu 65 70 75 80 Asn His Gly Val Val Ile Gln Pro Ala Tyr Lys Asp Lys Ile Asn Ile 85 90 95 Thr Gln Leu Gly Leu Gln Asn Ser Thr Ile Thr Phe Trp Asn Ile Thr 100 105 110 Leu Glu Asp Glu Gly Cys Tyr Met Cys Leu Phe Asn Thr Phe Gly Phe 115 120 125 Gly Lys Ile Ser Gly Thr Ala Cys Leu Thr Val Tyr Val Gln Pro Ile 130 135 140 Val Ser Leu His Tyr Lys Phe Ser Glu Asp His Leu Asn Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Ala Thr Ala Arg Pro Ala Pro Met Val Phe Trp Lys Val 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cctttgacaa aactagtgaa gttgttttct gtatcttttg cttcatctgt ctttatagag 2160 tgacctagga attcaagtgt aagttgtttc cattgttgaa ctggatattt atatacttgg 2220 tatgcttttc acgtgttatt taattctgta taatttccta tatttgtatt aaaatattga 2280 gcaattaaaa gtgtcaacta aatatttgat gtggcattcc cttgagaaat atagaaataa 2340 agaataaaaa aaaaaaaaaa aaa 2363 <210> 28 <211> 278 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 28 Met Gly Ser Leu Val Phe Arg Arg Pro Phe Cys His Leu Ser Thr Tyr 1 5 10 15 Ser Leu Ile Trp Gly Met Ala Ala Val Ala Leu Ser Thr Ala Gln Val 20 25 30 Glu Val Val Thr Gln Asp Glu Arg Lys Ala Leu His Thr Thr Ala Ser 35 40 45 Leu Arg Cys Ser Leu Lys Thr Ser Gln Glu Pro Leu Ile Val Thr Trp 50 55 60 Gln Lys Lys Lys Ala Val Ser Pro Glu Asn Met Val Thr Tyr Ser Lys 65 70 75 80 Thr His Gly Val Val Ile Gln Pro Ala Tyr Lys Asp Arg Ile Asn Val 85 90 95 Thr Glu Leu Gly Leu Trp Asn Ser Ser Ile Thr Phe Trp Asn Thr Thr 100 105 110 Leu Glu Asp Glu Gly Cys Tyr Met Cys Leu Phe Asn Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gln Lys Val Ser Gly Thr Ala Cys 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gccgtggggg gaacattgct ggtgctactc ctggctgggg ggttcctggc 1380 cttgatcctg ctgaggggga ggaggaggcg gaagagccct ggaggaggag gaaatgatgg 1440 cgacagagga tcctacgatc caaagactca ggtgtttggg aacgggggtc ctgtcttctg 1500 gaggtcagca tcccctgagc ccatgaggcc agatggcagg gaggaagatg aggaggagga 1560 ggaagaaatg aaggcagagg aaggtctcat gctacctcca cacgagtcac ctaaggacga 1620 catggagtcc catctggatg gctccctcat ctctcggcgg gcagtttacg tgtgacccta 1680 cgatatagac actggacaca tggaaacacc aagttccacc ctcactgcca accacaccaa 1740 tgccagccag caacgatggc tagggaccgg ttggactggt tcttctgggg cacactggag 1800 ttggaagggc accgcccctg ctttcaggat agaggacaag tggaaccaca cagactccta 1860 tctttagggc ctcatggagt aggggacccc aggagcgcca tggtgcacac tcaggactcc 1920 tcagagcttg ctttcggccc cagcctagcc ctggccccga aacactcagg agctaataaa 1980 tgccttgtcg gaaaaaaaaa aaaaaaaaa 2009 <210> 40 <211> 467 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 40 Met Ala Arg Ala Ala Val Leu Pro Pro Ser Arg Leu Ser Pro Thr Leu 1 5 10 15 Pro Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gln Glu Thr Gly Ala 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gcccagaagg tcacgttcag ccaggaccct acgacagtgg ccctctgcat 780 ctccaaagag ggccgcccac ctgcccggat ctcctggctc tcatccctgg actgggaagc 840 caaagagact caggtgtcag ggaccctggc cggaactgtc actgtcacca gccgcttcac 900 cttggtgccc tcgggccgag cagatggtgt cacggtcacc tgcaaagtgg agcatgagag 960 cttcgaggaa ccagccctga tacctgtgac cctctctgta cgctaccctc ctgaagtgtc 1020 catctccggc tatgatgaca actggtacct cggccgtact gatgccaccc tgagctgtga 1080 cgtccgcagc aacccagagc ccacgggcta tgactggagc acgacctcag gcaccttccc 1140 gacctccgca gtggcccagg gctcccagct ggtcatccac gcagtggaca gtctgttcaa 1200 taccaccttc gtctgcacag tcaccaatgc cgtgggcatg ggccgcgctg agcaggtcat 1260 ctttgtccga gagaccccca acacagcagg cgcaggggcc acaggcggca tcatcggggg 1320 catcatcgcc gccatcattg ctactgctgt ggctgccacg ggcatcctta tctgccggca 1380 gcagcggaag gagcagacgc tgcagggggc agaggaggac gaagacctgg agggacctcc 1440 ctcctacaag ccaccgaccc caaaagcgaa gctggaggca caggagatgc cctcccagct 1500 cttcactctg ggggcctcgg agcacagccc actcaagacc ccctactttg atgctggcgc 1560 ctcatgcact gagcaggaaa 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gagccctagg atcggcttgg cgaagagggg cggggcctgt gacgtcatga gtccggcccg 60 ctggagctaa gcgaggggcc ggggggcgcg gatcctgaga gccaggcgag ggaaagctgg 120 gccgaacgaa ctgatccggg gagccgtgag cggcggaagc cggcctggag ccggacactt 180 cagacccctg actgccctcc cagccgatcg gtacacgaag agtggtccct aggcaccccc 240 tgcccgggcc cagtccctcc ccgggccccc catggcccgg gccgcagtcc tcccgccgtc 300 cagattgtca ccgacgctgc cgttgttgcc gctgctactg ctcctgcttc aggaaacagg 360 agcccaagat gtgcgggtac gagtgcttcc cgaggtccgg ggccgcttgg gaggcaccgt 420 ggagttaccg tgccacctgc tcccacccac gacggagcgc gtctctcagg tgacctggca 480 gcgcctggat ggcacagttg tggctgcttt ccacccatcc ttcggagtgg atttccccaa 540 ctctcagttc agcaaggacc gtctgtcctt tgtcagagcg agaccagaaa caaacgcaga 600 cctgcgggat gccacactgg ccttccgggg actgagggta gaggacgagg gcaattacac 660 ctgcgagttt gccacgtttc ccaacggtac ccgcaggggg gtgacctggc tcagagtcat 720 agcccagcct gagaaccacg ctgaagccca ggaggtcaca attggccccc agtcggtggc 780 tgtagcccgc tgtgtctcca ctgggggccg cccccctgcc cgaatcacct ggatctcatc 840 tctgggtgga gaggccaaag 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ccattccaag 960 cctgaccacg ctttctagct gttgagctgt tttccctgac ctccctctaa tttatcttgt 1020 ctctgggctt ggggcttcct aactgctaca aatactctta ggaagagaaa ccagggagcc 1080 cctttgatga ttaattcacc ttccagtgtc tcggagggat tcccctaacc tcattcccca 1140 accacttcat tcttgaaagc tgtggccagc ttgttattta taacaaccta aatttggttc 1200 taggccgggc gcggtggctc acgcctgtaa tcccagcact ttgggaggct gaggcgggtg 1260 gatcacttga ggtcaggagt tcctaaccag cctggtcaac atggtgaaac cccgtctcta 1320 ctaaaaatac aaaaattagc cgggcatggt ggcgcgcacc tgtaatccca gctacttggg 1380 aggctgaggc aagagaattg cttgaaccca ggagatggaa gttgcagtga gctgatatca 1440 tgcccctgta ctccagcctg ggtgacagag caagactctg tctcaaaaaa taaaaataaa 1500 aataaatttg gttctaatag aactcagttt taactagaat ttattcaatt cctctgggaa 1560 tgttacattg tttgtctgtc ttcatagcag attttaattt tgaataaata aatgtatctt 1620 attcacatca 1630 <210> 46 <211> 178 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Met His Ser Ser Ala Leu Leu Cys Cys Leu Val Leu Leu Thr Gly Val 1 5 10 15 Arg Ala Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys 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actcatgggt cttgggaaga gaaaccaggg 1080 agatcctttg atgatcattc ctgcagcagc tcagagggtt cccctactgt catcccccag 1140 ccgcttcatc cctgaaaact gtggccagtt tgttatttat aaccacctaa aattagttct 1200 aatagaactc atttttaact agaagtaatg caattcctct gggaatggtg tattgtttgt 1260 ctgcctttgt agcagactct aattttgaat aaatggatct tattcg 1306 <210> 48 <211> 178 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 48 Met Pro Gly Ser Ala Leu Leu Cys Cys Leu Leu Leu Leu Thr Gly Met 1 5 10 15 Arg Ile Ser Arg Gly Gln Tyr Ser Arg Glu Asp Asn Asn Cys Thr His 20 25 30 Phe Pro Val Gly Gln Ser His Met Leu Leu Glu Leu Arg Thr Ala Phe 35 40 45 Ser Gln Val Lys Thr Phe Phe Gln Thr Lys Asp Gln Leu Asp Asn Ile 50 55 60 Leu Leu Thr Asp Ser Leu Met Gln Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys 65 70 75 80 Gln Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Val Glu Val Met Pro 85 90 95 Gln Ala Glu Lys His Gly Pro Glu Ile Lys Glu His Leu Asn Ser Leu 100 105 110 Gly Glu Lys Leu Lys Thr Leu Arg Met Arg Leu Arg Arg Cys His Arg 115 120 125 Phe Leu Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala 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aggcttcctg 2820 gatacctcac ccccatccca cccataattc ttacccagag catggggttg gggcggaaac 2880 ctggagagag ggacatagcc cctcgccacg gctagagaat ctggtggtgt ccaaaatgtc 2940 tgtccaggtg tgggcaggtg ggcaggcacc aaggccctct ggacctttca tagcagcaga 3000 aaaggcagag cctggggcag ggcagggcca ggaatgcttt ggggacaccg aggggactgc 3060 cccccacccc caccatggtg ctattctggg gctggggcag tcttttcctg gcttgcctct 3120 ggccagctcc tggcctctgg tagagtgaga cttcagacgt tctgatgcct tccggatgtc 3180 atctctccct gccccaggaa tggaagatgt gaggacttct aatttaaatg tgggactcgg 3240 agggattttg taaactgggg gtatattttg gggaaaataa atgtctttgt aaaaa 3295 <210> 54 <211> 534 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54 Met Leu Arg Arg Arg Gly Ser Pro Gly Met Gly Val His Val Gly Ala 1 5 10 15 Ala Leu Gly Ala Leu Trp Phe Cys Leu Thr Gly Ala Leu Glu Val Gln 20 25 30 Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu 35 40 45 Cys Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn 50 55 60 Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Ala 65 70 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1500 acgcaccacc cccacaccct tgctcctcca aagccatgca gactgtgtaa ctgctattat 1560 tctccaaggg gcatcctgtg cagatgaaac cctgctttat ttccctgaag acagctgcac 1620 agtgacctct tagttcttgc tcccatggcc ctgatgtatc ctagttacca gccctcaacc 1680 tcagttctga gggtgggatc ccatcgctca gcaaggcttc atcctgacct ccctgccctg 1740 atctgatctg gccctggctt ttgttgtctc gctccctgac taagtgagat ggggcactct 1800 cccgcccccg ccccccccag gtcacagata cctacctgca gctgtgcgtg ctggatcacg 1860 cacatacttg ccttgcatgg tctcctggct gccctgggct gtgcctgttc ttccatagga 1920 agcaagttct tgtctccctg gttctcaggg cccctcaggg gctcagcctt cagccctgtg 1980 cttccccatg ttgggaatct ttgttacctt tttcttcttt gtaaattaac atctgataac 2040 aaccacaggg tccaatggga ctttcacaga cctgccagct agataaataa tgacaacaga 2100 agtttattaa tattttaaga cttaggcctt ttgctgggca gcctcccaac tattctatcc 2160 tgactaatcc tggcactatg tcccaccaca tggccaggtc tacctctctg ctccactctc 2220 catccacctc catgtctgcc agcaaatctc ccgtgattca gttcttctcc cagagtccct 2280 atctctgccc agaagtacca tcttcgactt cctgcccaac tattggccgt cagctcttca 2340 ttaaagccga tcagatgtaa ttctagattg ccttaggcag gtgaggaaga aacaagtatt 2400 tgtaaaatat gagaccagca atgggccata gaaataacag caccagatcc tgccagcatt 2460 tagccctctg ttggtacaaa attaacaatt gaatatacag agacctactt ccagagtgta 2520 ccccaacaac aggcgtgagc atggtgctgg gtactagggt cctgctggaa aatcagagac 2580 cttacctaca gctgggacat gaccttgctt ccgacttacc caccacttct ggatacctca 2640 ccctcagccc acactatccc tggcctaggg cccagggtag agccagaaac atggagaaag 2700 catggcccct tgccgtacct ggagaactgg gtattttcca gagtctttat agatgtggac 2760 tggaaggcag gtggccacag ccgtgcagac ctgggtcagg tcagaaacct atgccatgct 2820 gggacctact caacagcaga agcatgaaga gggcctgagg acaagaaagg ccttcttacc 2880 atggtgctat tctggagctg ggatatatac ctggcttgtc tctgactgcc ctggcttctg 2940 gcagaacttc tgatgtcctc ctgaaggcct ctctcccacc ccagtacctg agaacctgag 3000 gataatttaa acatgggact ctggccagca cctgggagag acaggtagat ctctgatttt 3060 tgactcagcc tggtctatcg agtgagttcc aggacatctg gggctacaca gagaaaccat 3120 cttaaagact aaaaataata aacatgagac tgtaaactgg gtgtattttg ggagaaataa 3180 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gaactagaca agtgtgttaa gagtgataag taaaatgcac 1200 gtggagacaa gtgcatcccc agatctcagg gacctccccc tgcctgtcac ctggggagtg 1260 agaggacagg atagtgcatg ttctttgtct ctgaattttt agttatatgt gctgtaatgt 1320 tgctctgagg aagcccctgg aaagtctatc ccaacatatc cacatcttat attccacaaa 1380 ttaagctgta gtatgtaccc taagacgctg ctaattgact gccacttcgc aactcagggg 1440 cggctgcatt ttagtaatgg gtcaaatgat tcacttttta tgatgcttcc aaaggtgcct 1500 tggcttctct tcccaactga caaatgccaa agttgagaaa aatgatcata attttagcat 1560 aaacagagca gtcggcgaca ccgattttat aaataaactg agcaccttct ttttaaacaa 1620 acaaatgcgg gtttatttct cagatgatgt tcatccgtga atggtccagg gaaggacctt 1680 tcaccttgtc tatatggcat tatgtcatca caagctctga ggcttctcct ttccatcctg 1740 cgtggacagc taagacctca gttttcaata gcatctagag cagtgggact cagctggggt 1800 gatttcgccc cccatctccg ggggaatgtc tgaagacaat tttggttacc tcaatgaggg 1860 agtggaggag gatacagtgc tactaccaac tagtggatag aggccaggga tgctgctcaa 1920 cctcctacca tgtacaggac gtctccccat tacaactacc caatccgaag tgtcaactgt 1980 gtcagggcta agaaaccctg 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agaatgtgac 720 catgaaggtc gtatctgtgc tctacaatgt cacaatcaac aacacatact cctgtatgat 780 tgaaaacgac attgccaaag ccaccgggga catcaaagtg acagattcag aggtcaaaag 840 gcgaagtcag ctgcagttgc tgaactctgg gccttccccg tgtgtttttt cttctgcctt 900 tgtggctggc tgggcactcc tatctctctc ctgttgcctg atgctaagat gaggggccct 960 ggctacacaa aagcatgcaa cgttgctggt ccaacagaat cccggagaac tacagaaata 1020 ttttcctcaa gacatgacct agttttatat ttctagaaga agatgaaatc atgtctagaa 1080 gtctggagag agcagacagg aacaagatgt ggaaggaaaa caaaagtaac ccacagacac 1140 ccccgatcgg aacaagatgg acctagaaaa taattcaacc aaactagagt atactaagtg 1200 tgctgttaca atgtgtgtag ggtaggtgtc ctcccacatc tcaggggcct cccctggtcc 1260 accagctcct gagttaggat gggctgttat gatgtcactc tgaaggttcc tggatggttc 1320 ctactgccat atactcattt tatattcagc acattaaacc atagtgaatg ctatgaaaag 1380 ctgctaatca gctgccactc cgagattcgg aggtggcaac gtctgagtga caggtccagt 1440 gattcgcttc tccttaggat gcttttacaa gctctttggc gtctcctccc acctggcaaa 1500 tgccaaatgc ataggggagg gtgatcatca ttctagggca aacaaaatag ttgagggatg 1560 ctgatttccc aaatcatccg aatcacttct cccttgagca aacaagcgcc ctgttatttc 1620 tcaaatgctg ctttgtgaat cagtccaggg caaggcgctc tcctcatccc gctatgtggc 1680 cttaagtcat cgtaaggttt gaagtttcta ctttcgatcc tgcatggaga gctataatct 1740 cagctccccc gcccccccca cacacacctc tgcacacaca ccccccccca acactgggag 1800 taaaccagga tgatgtccgt cttctcattc cccatgtgac cgttggcagt gtagagagac 1860 tgattgtcac agctaaagga agagggacaa cagggtcact ggtgtctaca gagattatat 1920 tctacgtgtc tcactgaatt tacacaactc caagtgccaa ccacatcaag gtcaggaaat 1980 cctgaactgg aataagaaag acccagaaga tgaatgtgaa cagatccatt tgcttcccga 2040 cagtgggcac agacttcagt ctctggctac tgttccaaga cccagggctc tgcaattgtg 2100 tgacatcctt cagtgaaccc acatgggaaa ttctccatgg aattatcttc agcccactgt 2160 acttctgaat ccctcttcct tccttctgtg ccacacagca agtctggctt aaatgctgcc 2220 tgatctccat ttcaagtttt ctgcctctgg atttttagat ctcaagacca tggacgaaac 2280 atcagttaca gcaacaaaag tgaattttcc gtgcagagac ttctaggggt tctgtttgtt 2340 ttcagggtgc tagagatcac actcagatgc tcatatatgt taggtaaatg ttctcccact 2400 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aaaaactaca tggggaaaca ggtgcaaacc ctggagatgg attgtaagag 1980 ccagtttaaa tctgcactct gctgctcctc ccccaccccc accttccact ccatacaatc 2040 tgggcctggt ggagtcttcg cttcagagcc attcggccag gtgcgggtga tgttcccatc 2100 tcctgcttgt gggcatgccc tggctttgtt tttatacaca taggcaaggt gagtcctctg 2160 tggaattgtg attgaaggat tttaaagcag gggaggagag tagggggcat ctctgtacac 2220 tctgggggta aaacagggaa ggcagtgcct gagcatgggg acaggtgagg tggggctggg 2280 cagaccccct gtagcgttta gcaggatggg ggccccaggt actgtggaga gcatagtcca 2340 gcctgggcat ttgtctccta gcagcctaca ctggctctgc tgagctgggc ctgggtgctg 2400 aaagccagga tttggggcta ggcgggaaga tgttcgccca attgcttggg gggttggggg 2460 gatggaaaag gggagcacct ctaggctgcc tggcagcagt gagccctggg cctgtggcta 2520 cagccaggga accccacctg gacacatggc cctgcttcta agccccccag ttaggcccaa 2580 aggaatggtc cactgagggc ctcctgctct gcctgggctg ggccaggggc tttgaggaga 2640 gggtaaacat aggcccggag atggggctga cacctcgagt ggccagaata tgcccaaacc 2700 ccggcttctc ccttgtccct aggcagaggg gggtcccttc ttttgttccc tctggtcacc 2760 acaatgcttg 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tcactgggtt ctgatctgtt gggtgtggct 4320 tcctggaaaa tatggtgaga ggaattctgc taaggataca gttgataaga aagttctgag 4380 attgattagt aatgcctgcc ttggactcag gaagggaagt ggcagtatga atgccatgtc 4440 ttaatcattt tggttaaaat atgcttccca aaagatttcc acgtgtgttc ttgtttattt 4500 gacatctgtc tccatatcag tcttgaaagc ctttctgtgt gtatatatat gatgtttgcg 4560 tgtatatatg tttttgtgtg tgcatatgga agtcagaaat cactgggtgt cttcctccat 4620 tcctttgcaa tgtatgtttt tttttttttt acgatttatt tactatatga atgttttgcc 4680 tgaatacatg cataggtgtc acgtacatgc ctgctggaac gcttggaact ggagttacag 4740 gtggctatga gctacagtgt gagcactggg aatcaaacct gggtcttctg caagagcaac 4800 aaattaaaag tcagctctta actacttgag ctatttttcc aactcc 4846 <210> 64 <211> 309 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 64 Met Gly Val Pro Ala Val Pro Glu Ala Ser Ser Pro Arg Trp Gly Thr 1 5 10 15 Leu Leu Leu Ala Ile Phe Leu Ala Ala Ser Arg Gly Leu Val Ala Ala 20 25 30 Phe Lys Val Thr Thr Pro Tyr Ser Leu Tyr Val Cys Pro Glu Gly Gln 35 40 45 Asn Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ile Leu Gly Pro Val Ser Lys Gly 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catcactgtc ctgctgggga ctgaagccac 480 cctgccctgc cagctgtctc ctgaacagag tgcagctcgc atgcacatcc gatggtaccg 540 tgcccagccc acccctgctg tgctggtgtt ccacaacgga caggagcagg gagaggtgca 600 gatgccggaa tacaggggca ggacccagat ggtgagacaa gccattgaca tgggaagtgt 660 ggctctgcag atacagcagg tccaggcctc tgatgatggc ctgtaccact gtcagtttac 720 agatggcttc acctcccaag aggtctccat ggagcttcga gtcataggtt taggctctgc 780 ccctcttgtt cacatgacag gacctgagaa tgatgggatc cgagtgttgt gctcctcaag 840 tggctggttc ccaaaaccca aagtgcaatg gagagacacc tccgggaaca tgctactgtc 900 ctcctctgag ttgcagaccc aagacagaga agggctcttc caggtggaag tgtctctttt 960 ggtcacagat agagctattg gcaatgtgat ctgctccatc caaaatccca tgtatgacca 1020 ggagaaatcg aaggccatcc tcctcccaga gcccttcttc cccaagacgt gtccatggaa 1080 agtagccctg gtttgttctg tcctcatact attggtcctg ctcggtggga tcagccttgg 1140 aatctggaaa gaacatcaag tcaaaaggag agaaattaaa aaatggtcaa aggaacatga 1200 agaaatgctt ctgttgaaga aggggacaaa atctgtactg aagatcagag atgacctcca 1260 ggccgaccta gatcggagga aggcgctgta caaagaagac 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gatgcctttt gtactgaggt 2580 atgtaacttt ctccttattt gacaagtaga agttaactta cttgtcaggg agggcagacg 2640 tttttttgtt ctgtttcgtt tttcaaaata atgctttttg caaaagaggt aagactgaga 2700 ctaaaggtgt tatcttctgg tgtgctcctg gaagtgtcta ccctacattt gtgtcagctc 2760 agggttgcag tgttgcccag atgcatttta catcactgta aagagattac ttttgtggtt 2820 actacctggc ttggctggcc ttgcggttca ccagattaat ttacaaactc ccccacttta 2880 ttttgtgcta tgtagatctg gccatacttg cattagtgac tgtcttgcct taaccacact 2940 taagcaaccc acaaatttct tctcagattt gtttcctaga ttacttatga tactcatccc 3000 atgtctcaat aagagtgtct tttctttctg gatgtgttct cttactccct cttaccacca 3060 tactttttgc tctcttctcc tgcaagcgta gtcttcacag ggagtggctt cctgacattt 3120 ttttcagtta tgtgaatgaa tggaaaccaa cagctgctgc aaacactgtt tttccaagaa 3180 ggctacactc agaacctaac cattgccaac catttcagta ttgataaaaa gctgaattta 3240 ctttagcatt acttattttt ttttccattt gatggttctt actttgtaaa aatttaaata 3300 aatgaatgtc tatacttttt ataaagaaaa gtgaaaatac catgacactg aaaagatgat 3360 gctatcagat gctgtttaga aagcatttat cttgcatttc tttattcttt ctaattatct 3420 aaaattcaat aaaattttat tcatataaaa taagttgtca ttaattatca atactaacga 3480 gtatgtcatt ttaaaactta gtattctctt taatgttaca aga 3523 <210> 74 <211> 431 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 74 Met Thr Ser Gln Arg Ser Pro Leu Ala Pro Leu Leu Leu Leu Ser Leu 1 5 10 15 His Gly Val Ala Ala Ser Leu Glu Val Ser Glu Ser Pro Gly Ser Ile 20 25 30 Gln Val Ala Arg Gly Gln Pro Ala Val Leu Pro Cys Thr Phe Thr Thr 35 40 45 Ser Ala Ala Leu Ile Asn Leu Asn Val Ile Trp Met Val Thr Pro Leu 50 55 60 Ser Asn Ala Asn Gln Pro Glu Gln Val Ile Leu Tyr Gln Gly Gly Gln 65 70 75 80 Met Phe Asp Gly Ala Pro Arg Phe His Gly Arg Val Gly Phe Thr Gly 85 90 95 Thr Met Pro Ala Thr Asn Val Ser Ile Phe Ile Asn Asn Thr Gln Leu 100 105 110 Ser Asp Thr Gly Thr Tyr Gln Cys Leu Val Asn Asn Leu Pro Asp Ile 115 120 125 Gly Gly Arg Asn Ile Gly Val Thr Gly Leu Thr Val Leu Val Pro Pro 130 135 140 Ser Ala Pro His Cys Gln Ile Gln Gly Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asp 145 150 155 160 Val Ile Leu Leu Cys Ser Ser Glu Glu Gly 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tgttattgct tttcaagaca tggtttcact gtgtatttct 2760 ggctgataag ctgattttga attcacagag atctgcctct gcctcctgag tgctgggatt 2820 aaaggtgtgt tacactacgc ctggcttcac tctatctctt cagtgtgggg attataggtt 2880 tatactatca tgcctaacta atgtctgttg ctgcatatga catttgaact ttagaacaga 2940 aaaacaacta tacatattaa tatatattaa actaataata agc 2983 <210> 104 <211> 514 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 104 Met Glu Pro Thr Thr Ser Leu Arg Ser Cys Pro Ile Ala Ser Leu Leu 1 5 10 15 Phe Phe Leu Val Leu Ser Leu Phe Val Leu Val Ser Ala Gln Phe Thr 20 25 30 Val Ile Gly Pro Ala Glu Pro Ile Leu Ala Met Val Gly Glu Asn Thr 35 40 45 Thr Leu His Cys His Leu Ser Pro Glu Arg Asn Ala Glu Glu Met Glu 50 55 60 Val Arg Trp Phe Arg Trp Arg Phe Phe Pro Ala Val Leu Val Tyr Arg 65 70 75 80 Gly His Gln Glu Arg Pro Glu Glu Gln Met Val Ala Tyr Arg Gly Arg 85 90 95 Thr Thr Phe Met Arg Thr Asp Ile Ser Lys Gly Arg Val Ala Leu Ile 100 105 110 Ile His Asn Val Thr Ala Tyr Asp Asn Gly Ile Tyr Cys Cys Tyr Phe 115 120 125 Gln Glu Gly Arg Ser Tyr Asp Gln 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agaagggtgg gagatggcag 120 ttttcccaag ctccggtctc cccagatgtc tgctcaccct cattctcctc cagctgccca 180 aactggattc agctcccttt gacgtgattg gacccccgga gcccatcctg gccgttgtgg 240 gtgaggacgc cgagctgccc tgtcgcctgt ctccgaacgc gagcgccgag cacttggagc 300 tacgctggtt ccgaaagaag gtttcgccgg ccgtgctggt gcatagggac gggcgcgagc 360 aggaagccga gcagatgccc gagtaccgcg ggcgggcgac gctggtccag gacggcatcg 420 ccaaggggcg cgtggccttg aggatccgtg gcgtcagagt ctctgacgac ggggagtaca 480 cgtgcttttt cagggaggat ggaagctacg aagaagccct ggtgcatctg aaggtggctg 540 ctctgggctc tgaccctcac atcagtatgc aagttcaaga gaatggagaa atctgtctgg 600 agtgcacctc agtgggatgg tacccagagc cccaggtgca gtggagaact tccaagggag 660 agaagtttcc atctacatca gagtccagga atcctgatga agaaggtttg ttcactgtgg 720 ctgcttcagt gatcatcaga gacacttctg cgaaaaatgt gtcctgctac atccagaatc 780 tccttcttgg ccaggagaag aaagtagaaa tatccatacc agcttcctcc ctcccaaggc 840 tgactccctg gatagtggct gtggctgtca tcctgatggt tctaggactt ctcaccattg 900 ggtccatatt tttcacttgg agactataca acgaaagacc cagagagagg 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ttgtgtcaag ggccttcaaa gctgcccaga agtgatctgg 2820 atggcttggg aatttatcca agacaggaat ttcctgacag ccaaagatgc ttgagtcctt 2880 gtgcctgaca tgcatttatt ttgcccctgt ttattgaaga ctgtaactgt tgatttgtgg 2940 gtatacatac atacatacat acatacatac atacatacat acatatgctg tcatgaaggc 3000 agcatcaaac attactaatt ggactcaaac cagcatttct gtttccaaga tactaagtat 3060 tcccatgcaa acaggagcat gctatttttc taaagcaaaa tgaaaaaaat agttttgaaa 3120 gtatatatat gatggagtca agtgtaatgg catacatctg taaacccagc acatgggatg 3180 ctgagccagg aggattgccg tgagtttgag gagaacaggg gctaaatagt aattttcagg 3240 aaagccttgc ctatataaca agaccttgtc tcaaatgaaa aaaaaaaaaa aaatagaccc 3300 caggctggtc cttggagata aggtaatata ttcattgggt gagggggtgt gtgttttgga 3360 aaatagttaa tttagtgaga aatgcttttc ggtcaaatgc atctcaaagg ctgctgaatt 3420 caaatcgggt ctgtaaatgc ttacctagtg cttgcttgcc ctggggacag agacataaat 3480 tactttagtc tcagatccac tcgttctaac agattggcat ctccatcgtc tgtggagctt 3540 ttaatcactc tgtttgtatt agctaattaa ttagctaact tgagacacac tgatattttc 3600 ttattataaa catgggtgcc 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gggaccttga agaacggctg tccagctgtc ttcaccattt 2160 gtatagtgct ttgaattatt cagaggtttt aaagtcagga agacctggtt taaaaaacat 2220 ttcattatga gttaaatggc ctcaggcaag tcactgttca tccaagtcta tgactcctca 2280 actgtaagat ggccacactg aaacttgcta agatcctctg gcctctgcct cccaagagtt 2340 gggatttcag gagtgcacaa tcatgaccca aactcgtgat aatctctcag cttcaataac 2400 tttccagcta attggaatat cctgtaatca aacatgaggc atttcccctc cccccactgt 2460 ttttgtgtat aaagagatct ttaaactttt tttttaatat gaggggtaag aaaagatagg 2520 aatcttttaa ttctagacag aagatattgt gctttggttt tttttttttt taatggcttc 2580 tattctgtgc ttttaattaa accagagaag gccaagatta gccctacttg tgtgataaaa 2640 gaatgctggc ccttgtgatt gcagtcagcc tcttgacaca tagagttctt gaatctaagt 2700 tataaaatta tatttgaaaa tgacagagct ggagaattta tagaaagggt catagcaaat 2760 aacaaaccat ttttttttaa acggaaagat ttggtctttg gcaatcaata actttgtttt 2820 ctaactggaa aaggaggttt actggagatg aatcacacct gaaagttttc atacctcctc 2880 tgaacacaac cgaaacatag gtgtccaaag cctttcgctc tcggtatgaa ccaacaggcg 2940 ggttaaaaac actgggtcag 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cagctcacca ttgtactctt acacaacaga 1080 tgggaatgac accgtgacag agtcttcaga tggcctttgg aataacaatc aaactcaact 1140 gttcctagaa catagtctac tgacggccaa taccactaaa ggaatctatg ctggagtctg 1200 tatttctgtc ttggtgcttc ttgctctttt gggtgtcatc attgccaaaa agtatttctt 1260 caaaaaggag gttcaacaac taagtgtttc atttagcagc cttcaaatta aagctttgca 1320 aaatgcagtt gaaaaggaag tccaagcaga agacaatatc tacattgaga atagtcttta 1380 tgccacggac taagacccag tggtgctctt tgagagttta cgcccatgag tgcagaagac 1440 tgaacagaca tcagcacatc agacgtcttt tagaccccaa gacaattttt ctgtttcagt 1500 ttcatctggc attccaacat gtcagtgata ctgggtagag taactctctc actccaaact 1560 gtgtatagtc aacctcatca ttaatgtagt cctaattttt tatgctaaaa ctggctcaat 1620 ccttctgatc attgcagttt tctctcaaat atgaacactt tataattgta tgttcttttt 1680 agaccccata aatcctgtat acatcaaaga gaa 1713 <210> 186 <211> 364 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 186 Met His Pro Gln Val Val Ile Leu Ser Leu Ile Leu His Leu Ala Asp 1 5 10 15 Ser Val Ala Gly Ser Val Lys Val Gly Gly Glu Ala Gly Pro Ser Val 20 25 30 Thr 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tctctcaaac atgaacgttt tagaagtttg tgtttccctt 1200 agtcaatgta atcattggta atactattct attcttggtt actaaaacca ttactaagag 1260 agggatagga attaaaagtt ggtgtgaggg gcctcctgaa tttagaagca cttgattctg 1320 ttttatctac tttcttgaaa tgttacttct acccttccca atgggtaaaa tcatgggagc 1380 atggtgccct catagataaa tagaagagag tctattgctg ccaatataga tggttatgct 1440 ttctcatagc tctgaaaata tgacacattt attatgaggt tgatcttagg ataaggatag 1500 gtgttttatg tcaggagagg ttatcatggt gaatatggac cagcagacag cagtggagga 1560 aaataatgaa ccaagggatt gagttcatta gtgctaattc tactccactc ctgtctttat 1620 gctcctaaac ttactgactg agctctgaat taggtgctag gaggagacaa tgcagacatg 1680 aaaggggaag gagcgccttc aggacacagg ctctctgctg agagaagtcc tatttgcagg 1740 tgtgatagag gttgggacaa tctctgagtt gtaaatttct aattgtcttc aggccatatt 1800 tatagttaaa ttcatttccg aaagacatag catcttcccc aatgggtcag tttgtcaaaa 1860 tcaataaaat attttgtttt gctaagaatt aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 1909 <210> 188 <211> 305 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 188 Met Asn Gln Ile Gln Val Phe Ile Ser Gly Leu Ile Leu 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cgggcagagc 480 tcagggtgac agagagaagg gcagaagtgc ccacagccca ccccagcccc tcacccaggc 540 cagccggcca gttccaaacc ctggtggttg gtgtcgtggg cggcctgctg ggcagcctgg 600 tgctgctagt ctgggtcctg gccgtcatct gctcccgggc cgcacgaggg acaataggag 660 ccaggcgcac cggccagccc ctgaaggagg acccctcagc cgtgcctgtg ttctctgtgg 720 actatgggga gctggatttc cagtggcgag agaagacccc ggagcccccc gtgccctgtg 780 tccctgagca gacggagtat gccaccattg tctttcctag cggaatgggc acctcatccc 840 ccgcccgcag gggctcagct gacggccctc ggagtgccca gccactgagg cctgaggatg 900 gacactgctc ttggcccctc tgaccggctt ccttggccac cagtgttctg cagaccctcc 960 accatgagcc cgggtcagcg catttcctca ggagaagcag gcagggtgca ggccattgca 1020 ggccgtccag gggctgagct gcctgggggc gaccggggct ccagcctgca cctgcaccag 1080 gcacagcccc accacaggac tcatgtctca atgcccacag tgagcccagg cagcaggtgt 1140 caccgtcccc tacagggagg gccagatgca gtcactgctt caggtcctgc cagcacagag 1200 ctgcctgcgt ccagctccct gaatctctgc tgctgctgct gctgctgctg ctgctgcctg 1260 cggcccgggg ctgaaggcgc cgtggccctg cctgacgccc cggagcctcc tgcctgaact 1320 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gagacctcaa caagatatcc cagcccctcg 540 cccaaaccag aaggccggtt tcaaggcatg gtcattggta tcatgagtgc cctagtgggt 600 atccctgtat tgctgctgct ggcctgggcc ctagctgtct tctgctcaac aagtatgtca 660 gaggccagag gagctggaag caaggacgac actctgaagg aggagccttc agcagcacct 720 gtccctagtg tggcctatga ggagctggac ttccagggac gagagaagac accagagctc 780 cctaccgcct gtgtgcacac agaatatgcc accattgtct tcactgaagg gctgggtgcc 840 tcggccatgg gacgtagggg ctcagctgat ggcctgcagg gtcctcggcc tccaagacat 900 gaggatggac attgttcttg gcctctttga ccagattctt cagccattag catgctgcag 960 accctccaca gagagcaccg gtccgtccct cagtcaagag gagcatgcag gctacagttc 1020 agccaaggct cccagggtct gagctagctg gagtgacagc ccagcgcctg caccaattcc 1080 agcacatgca ctgttgagtg agagctcact tcaggtttac cacaagctgg gagcagcagg 1140 cttcccggtt tcctattgtc acaaggtgca gagctggggc ctaagcctat gtctcctgaa 1200 tcctactgtt gggcacttct agggacttga gacactatag ccaatggcct ctgtgggttc 1260 tgtgcctgga aatggagaga tctgagtaca gcctgctttg aatggccctg tgaggcaacc 1320 ccaaagcaag ggggtccagg tatactatgg gcccagcacc 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aagggtggcc ccctgccctt ctcctgggac 180 atcctgtccc ctcagttcat gtacggctcc agggccttca ccaagcaccc cgccgacatc 240 cccgactact ataagcagtc cttccccgag ggcttcaagt gggagcgcgt gatgaacttc 300 gaggacggcg gcgccgtgac cgtgacccag gacacctccc tggaggacgg caccctgatc 360 tacaaggtga agctccgcgg caccaacttc cctcctgacg gccccgtaat gcagaagaag 420 acaatgggct gggaagcgtc caccgagcgg ttgtaccccg aggacggcgt gctgaagggc 480 gacattaaga tggccctgcg cctgaaggac ggcggccgct acctggcgga cttcaagacc 540 acctacaagg ccaagaagcc cgtgcagatg cccggcgcct acaacgtcga ccgcaagttg 600 gacatcacct cccacaacga ggactacacc gtggtggaac agtacgaacg ctccgagggc 660 cgccactcca ccggcggcat ggacgagctg tacaag 696 <210> 193 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 193 Met Val Ser Lys Gly Glu Ala Val Ile Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys 1 5 10 15 Val His Met Glu Gly Ser Met Asn Gly His Glu Phe Glu Ile Glu Gly 20 25 30 Glu Gly Glu Gly Arg Pro Tyr Glu Gly Thr Gln Thr Ala Lys Leu Lys 35 40 45 Val 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<400> 194 ggcctaactg gcctcaatat tggccattag ccatattatt cattggttat atagcataaa 60 tcaatattgg ctattggcca ttgcatacgt tgtatctata tcataatatg tacatttata 120 ttggctcatg tccaatatga ccgccatgtt ggcattgatt attgactagt tattaatagt 180 aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc catatatgga gttccgcgtt acataactta 240 cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca acgacccccg cccattgacg tcaataatga 300 cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt 360 tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc aagtgtatca tatgccaagt ccgcccccta 420 ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct ggcattatgc ccagtacatg accttacggg 480 actttcctac ttggcagtac atctacgtat tagtcatcgc tattaccatg gtgatgcggt 540 tttggcagta caccaatggg cgtggatagc ggtttgactc acggggattt ccaagtctcc 600 accccattga cgtcaatggg agtttgtttt ggcaccaaaa tcaacgggac tttccaaaat 660 gtcgtaataa ccccgccccg ttgacgcaaa tgggcggtag gcgtgtacgg tgggaggtct 720 atataagcag agctcgttta gtgaaccgtc agatcactag aagctttatt gcggtagttt 780 atcacagtta aattgctaac gcagtcagtg ggcctcggcg gccaagcttg gcaatccggt 840 actgttggta aagccaccat ggtcttcaca ctcgaagatt tcgttgggga ctggcgacag 900 acagccggct acaacctgga ccaagtcctt gaacagggag gtgtgtccag tttgtttcag 960 aatctcgggg tgtccgtaac tccgatccaa aggattgtcc tgagcggtga aaatgggctg 1020 aagatcgaca tccatgtcat catcccgtat gaaggtctga gcggcgacca aatgggccag 1080 atcgaaaaaa tttttaaggt ggtgtaccct gtggatgatc atcactttaa ggtgatcctg 1140 cactatggca cactggtaat cgacggggtt acgccgaaca tgatcgacta tttcggacgg 1200 ccgtatgaag gcatcgccgt gttcgacggc aaaaagatca ctgtaacagg gaccctgtgg 1260 aacggcaaca aaattatcga cgagcgcctg atcaaccccg acggctccct gctgttccga 1320 gtaaccatca acggagtgac cggctggcgg ctgtgcgaac gcattctggc gtaattctag 1380 agtcggggcg gccggccgct tcgagcagac atgataagat acattgatga gtttggacaa 1440 accacaacta gaatgcagtg aaaaaaatgc tttatttgtg aaatttgtga tgctattgct 1500 ttatttgtaa ccattataag ctgcaataaa caagttaaca acaacaattg cattcatttt 1560 atgtttcagg ttcaggggga ggtgtgggag gttttttaaa gcaagtaaaa cctctacaaa 1620 tgtggtaaaa tcgataagga tccgtcgacc gatgcccttg agagccttca acccagtcag 1680 ctccttccgg tgggcgcggg gcatgactat cgtcgccgca cttatgactg tcttctttat 1740 catgcaactc gtaggacagg tgccggcagc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc 1800 tgcgctcggt cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt 1860 tatccacaga atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg 1920 ccaggaaccg taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg 1980 agcatcacaa aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat 2040 accaggcgtt tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta 2100 ccggatacct gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct 2160 gtaggtatct cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc 2220 ccgttcagcc cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa 2280 gacacgactt atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg 2340 taggcggtgc tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag 2400 tatttggtat ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt 2460 gatccggcaa acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta 2520 cgcgcagaaa 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accgcgccac atagcagtac tttgaaagtg ctcatcatcg ggaatcgttc 3420 ttcggggcgg aaagactcaa ggatcttgcc gctattgaga tccagttcga tatagcccac 3480 tcttgcaccc agttgatctt cagcatcttt tactttcacc agcgtttcgg ggtgtgcaaa 3540 aacaggcaag caaaatgccg caaagaaggg aatgagtgcg acacgaaaat gttggatgct 3600 catactcgtc ctttttcaat attattgaag catttatcag ggttactagt acgtctctca 3660 aggataagta agtaatatta aggtacggga ggtattggac aggccgcaat aaaatatctt 3720 tattttcatt acatctgtgt gttggttttt tgtgtgaatc gatagtacta acatacgctc 3780 tccatcaaaa caaaacgaaa caaaacaaac tagcaaaata ggctgtcccc agtgcaagtg 3840 caggtgccag aacatttctc t 3861 <210> 195 <211> 171 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 195 Met Val Phe Thr Leu Glu Asp Phe Val Gly Asp Trp Arg Gln Thr Ala 1 5 10 15 Gly Tyr Asn Leu Asp Gln Val Leu Glu Gln Gly Gly Val Ser Ser Leu 20 25 30 Phe Gln Asn Leu Gly Val Ser Val Thr Pro Ile Gln Arg Ile Val Leu 35 40 45 Ser Gly Glu Asn Gly Leu Lys Ile Asp Ile His Val Ile Ile 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360 agagttctgc aatcgtagct gcgaggtgcc aacaaggcta aattctgcat ccctcaaaca 420 gccttatatc actcagaatt attttccagt cggtactgtt gtggaatatg agtgccgtcc 480 aggttacaga agagaacctt ctctatcacc aaaactaact tgccttcaga atttaaaatg 540 gtccacagca gtcgaatttt gtaaaaagaa atcatgccct aatccgggag aaatacgaaa 600 tggtcagatt gatgtaccag gtggcatatt atttggtgca accatctcct tctcatgtaa 660 cacagggtac aaattatttg gctcgacttc tagtttttgt cttatttcag gcagctctgt 720 ccagtggagt gacccgttgc cagagtgcag agaaatttat tgtccagcac caccacaaat 780 tgacaatgga ataattcaag gggaacgtga ccattatgga tatagacagt ctgtaacgta 840 tgcatgtaat aaaggattca ccatgattgg agagcactct atttattgta ctgtgaataa 900 tgatgaagga gagtggagtg gcccaccacc tgaatgcaga ggaaaatctc taacttccaa 960 ggtcccacca acagttcaga aacctaccac agtaaatgtt ccaactacag aagtctcacc 1020 aacttctcag aaaaccacca caaaaaccac cacaccaaat gctcaagcaa cacggagtac 1080 acctgtttcc aggacaacca agcattttca tgaaacaacc ccaaataaag gaagtggaac 1140 cacttcaggt actacccgtc ttctatctgg gcacacgtgt ttcacgttga caggtttgct 1200 tgggacgcta gtaaccatgg gcttgctgac ttagccaaag aagagttaag aagaaaatac 1260 acacaagtat acagactgtt cctagtttct tagacttatc tgcatattgg ataaaataaa 1320 tgcaattgtg ctcttcattt aggatgcttt cattgtcttt aagatgtgtt aggaatgtca 1380 acagagcaag gagaaaaaag gcagtcctgg aatcacattc ttagcacacc tacacctctt 1440 gaaaatagaa caacttgcag aattgagagt gattcctttc ctaaaagtgt aagaaagcat 1500 agagatttgt tcgtatttag aatgggatca cgaggaaaag agaaggaaag tgattttttt 1560 ccacaagatc tgtaatgtta tttccactta taaaggaaat aaaaaatgaa aaacattatt 1620 tggatatcaa aagcaaataa aaacccaatt cagtctcttc taagcaaaat tgctaaagag 1680 agatgaacca cattataaag taatctttgg ctgtaaggca ttttcatctt tccttcgggt 1740 tggcaaaata ttttaaaggt aaaacatgct ggtgaaccag gggtgttgat ggtgataagg 1800 gaggaatata gaatgaaaga ctgaatcttc ctttgttgca caaatagagt ttggaaaaag 1860 cctgtgaaag gtgtcttctt tgacttaatg tctttaaaag tatccagaga tactacaata 1920 ttaacataag aaaagattat atattatttc tgaatcgaga tgtccatagt caaatttgta 1980 aatcttattc ttttgtaata tttatttata tttatttatg acagtgaaca ttctgatttt 2040 acatgtaaaa caagaaaagt tgaagaagat atgtgaagaa aaatgtattt ttcctaaata 2100 gaaataaatg atcccatttt ttggtatcat gtagtatgtg aaatttattc ttaaacgtga 2160 ctactttatt tctaaataag aaattcccta cctgcttcct acaagcagtt cagaatgcca 2220 tgccttggtt gtcctagtgt gaataatttt cagctacttt aaaattatat tgtactttct 2280 caagcatgtc atatcctttc ctattagagt atctatatta cttgttactg atttacctga 2340 aggcaatctg attaatttct aggtttttac catattcttg tcatcttgcc aattacattt 2400 taagtgttag actagactaa gatgtactag ttgtatagaa tataactaga tttattatgg 2460 caatgtttat tttgtcattt tgcttcatct gttttgttgt tgaagtactt taaatttcat 2520 acgttcatgg catttcactg taaagacttt aatgtgtatt tcttaaaata aaactttttt 2580 tcctccttaa 2590 <210> 197 <211> 381 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 197 Met Thr Val Ala Arg Pro Ser Val Pro Ala Ala Leu Pro Leu Leu Gly 1 5 10 15 Glu Leu Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val Leu Leu Cys Leu Pro Ala Val 20 25 30 Trp Gly Asp Cys Gly Leu Pro Pro Asp Val Pro Asn Ala Gln Pro Ala 35 40 45 Leu Glu Gly Arg Thr Ser Phe Pro Glu Asp Thr Val Ile Thr Tyr Lys 50 55 60 Cys Glu Glu Ser Phe Val Lys Ile Pro Gly Glu Lys Asp Ser Val Ile 65 70 75 80 Cys Leu Lys Gly Ser Gln Trp Ser Asp Ile Glu Glu Phe Cys Asn Arg 85 90 95 Ser Cys Glu Val Pro Thr Arg Leu Asn Ser Ala Ser Leu Lys Gln Pro 100 105 110 Tyr Ile Thr Gln Asn Tyr Phe Pro Val Gly Thr Val Val Glu Tyr Glu 115 120 125 Cys Arg Pro Gly Tyr Arg Arg Glu Pro Ser Leu Ser Pro Lys Leu Thr 130 135 140 Cys Leu Gln Asn Leu Lys Trp Ser Thr Ala Val Glu Phe Cys Lys Lys 145 150 155 160 Lys Ser Cys Pro Asn Pro Gly Glu Ile Arg Asn Gly Gln Ile Asp Val 165 170 175 Pro Gly Gly Ile Leu Phe Gly Ala Thr Ile Ser Phe Ser Cys Asn Thr 180 185 190 Gly Tyr Lys Leu Phe Gly Ser Thr Ser Ser Phe Cys Leu Ile Ser Gly 195 200 205 Ser Ser Val Gln Trp Ser Asp Pro Leu Pro Glu Cys Arg Glu Ile Tyr 210 215 220 Cys Pro Ala Pro Pro Gln Ile Asp Asn Gly Ile Ile Gln Gly Glu Arg 225 230 235 240 Asp His Tyr Gly Tyr Arg Gln Ser Val Thr Tyr Ala Cys Asn Lys Gly 245 250 255 Phe Thr Met Ile Gly Glu His Ser Ile Tyr Cys Thr Val Asn Asn Asp 260 265 270 Glu Gly Glu Trp Ser Gly Pro Pro Pro Glu Cys Arg Gly Lys Ser Leu 275 280 285 Thr Ser Lys Val Pro Pro Thr Val Gln Lys Pro Thr Thr Val Asn Val 290 295 300 Pro Thr Thr Glu Val Ser Pro Thr Ser Gln Lys Thr Thr Thr Lys Thr 305 310 315 320 Thr Thr Pro Asn Ala Gln Ala Thr Arg Ser Thr Pro Val Ser Arg Thr 325 330 335 Thr Lys His Phe His Glu Thr Thr Pro Asn Lys Gly Ser Gly Thr Thr 340 345 350 Ser Gly Thr Thr Arg Leu Leu Ser Gly His Thr Cys Phe Thr Leu Thr 355 360 365 Gly Leu Leu Gly Thr Leu Val Thr Met Gly Leu Leu Thr 370 375 380 <210> 198 <211> 128 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 198 Met Gly Ile Gln Gly Gly Ser Val Leu Phe Gly Leu Leu Leu Val Leu 1 5 10 15 Ala Val Phe Cys His Ser Gly His Ser Leu Gln Cys Tyr Asn Cys Pro 20 25 30 Asn Pro Thr Ala Asp Cys Lys Thr Ala Val Asn Cys Ser Ser Asp Phe 35 40 45 Asp Ala Cys Leu Ile Thr Lys Ala Gly Leu Gln Val Tyr Asn Lys Cys 50 55 60 Trp Lys Phe Glu His Cys Asn Phe Asn Asp Val Thr Thr Arg Leu Arg 65 70 75 80 Glu Asn Glu Leu Thr Tyr Tyr Cys Cys Lys Lys Asp Leu Cys Asn 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gaggctcagt acgtgagatt gtaccccacg agctgccaca cggcctgcac tctgcgcttt 720 gagctactgg gctgtgagct gaacggatgc gccaatcccc tgggcctgaa gaataacagc 780 atccctgaca agcagatcac ggcctccagc agctacaaga cctggggctt gcatctcttc 840 agctggaacc cctcctatgc acggctggac aagcagggca acttcaacgc ctgggttgcg 900 gggagctacg gtaacgatca gtggctgcag gtggacctgg gctcctcgaa ggaggtgaca 960 ggcatcatca cccagggggc ccgtaacttt ggctctgtcc agtttgtggc atcctacaag 1020 gttgcctaca gtaatgacag tgcgaactgg actgagtacc aggaccccag gactggcagc 1080 agtaagatct tccctggcaa ctgggacaac cactcccaca agaagaactt gtttgagacg 1140 cccatcctgg ctcgctatgt gcgcatcctg cctgtagcct ggcacaaccg catcgccctg 1200 cgcctggagc tgctgggctg ttagtggcca cctgccaccc ccaggtcttc ctgctttcca 1260 tgggcccgct gcctcttggc ttctcagccc ctttaaatca ccatagggct ggggactggg 1320 gaaggggagg gtgttcagag gcagcaccac cacacagtca cccctccctc cctctttccc 1380 accctccacc tctcacgggc cctgccccag cccctaagcc ccgtccccta acccccagtc 1440 ctcactgtcc tgttttctta ggcactgagg gatctgagta ggtctgggat ggacaggaaa 1500 gggcaaagta gggcgtgtgg tttccctgcc cctgtccgga ccgccgatcc caggtgcgtg 1560 tgtctctgtc tctcctagcc cctctctcac acatcacatt cccatggtgg cctcaagaaa 1620 ggcccggaag cgccaggctg gagataacag cctcttgccc gtcggccctg cgtcggccct 1680 ggggtaccat gtggccacaa ctgctgtggc cccctgtccc caagacactt ccccttgtct 1740 ccctggttgc ctctcttgcc ccttgtcctg aagcccagcg acacagaagg gggtggggcg 1800 ggtctatggg gagaaaggga gcgaggtcag aggagggcat gggttggcag ggtgggcgtt 1860 tggggccctc tatgctggct tttcacccca gaggacacag gcagcttcca aaatatattt 1920 atcttcttca cgggaa 1936 <210> 200 <211> 387 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 200 Met Pro Arg Pro Arg Leu Leu Ala Ala Leu Cys Gly Ala Leu Leu Cys 1 5 10 15 Ala Pro Ser Leu Leu Val Ala Leu Asp Ile Cys Ser Lys Asn Pro Cys 20 25 30 His Asn Gly Gly Leu Cys Glu Glu Ile Ser Gln Glu Val Arg Gly Asp 35 40 45 Val Phe Pro Ser Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Lys Gly Tyr Ala Gly Asn 50 55 60 His Cys Glu Thr Lys Cys Val Glu Pro Leu Gly Leu Glu Asn Gly Asn 65 70 75 80 Ile Ala Asn Ser Gln Ile Ala Ala Ser Ser Val Arg Val Thr Phe Leu 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180 cctgctgaaa atgactgaat ataaacttgt ggtagttgga gctggtggcg taggcaagag 240 tgccttgacg atacagctaa ttcagaatca ttttgtggac gaatatgatc caacaataga 300 ggattcctac aggaagcaag tagtaattga tggagaaacc tgtctcttgg atattctcga 360 cacagcaggt caagaggagt acagtgcaat gagggaccag tacatgagga ctggggaggg 420 ctttctttgt gtatttgcca taaataatac taaatcattt gaagatattc accattatag 480 agaacaaatt aaaagagtta aggactctga agatgtacct atggtcctag taggaaataa 540 atgtgatttg ccttctagaa cagtagacac aaaacaggct caggacttag caagaagtta 600 tggaattcct tttattgaaa catcagcaaa gacaagacag ggtgttgatg atgccttcta 660 tacattagtt cgagaaattc gaaaacataa agaaaagatg agcaaagatg gtaaaaagaa 720 gaaaaagaag tcaaagacaa agtgtgtaat tatgtaaata caatttgtac ttttttctta 780 aggcatacta gtacaagtgg taatttttgt acattacact aaattattag catttgtttt 840 agcattacct aatttttttc ctgctccatg cagactgtta gcttttacct taaatgctta 900 ttttaaaatg acagtggaag tttttttttc ctctaagtgc cagtattccc agagttttgg 960 tttttgaact agcaatgcct gtgaaaaaga aactgaatac ctaagatttc tgtcttgggg 1020 cttttggtgc atgcagttga ttacttctta tttttcttac caattgtgaa tgttggtgtg 1080 aaacaaatta atgaagcttt tgaatcatcc ctattctgtg ttttatctag tcacataaat 1140 ggattaatta ctaatttcag ttgagacctt ctaattggtt tttactgaaa cattgaggga 1200 acacaaattt atgggcttcc tgatgatgat tcttctaggc atcatgtcct atagtttgtc 1260 atccctgatg aatgtaaagt tacactgttc acaaaggttt tgtctccttt ccactgctat 1320 tagtcatggt cactctcccc aaaatattat attttttcta taaaaagaaa aaaatggaaa 1380 aaaattacaa ggcaatggaa actattataa ggccatttcc ttttcacatt agataaatta 1440 ctataaagac tcctaatagc ttttcctgtt aaggcagacc cagtatgaaa tggggattat 1500 tatagcaacc attttggggc tatatttaca tgctactaaa tttttataat aattgaaaag 1560 attttaacaa gtataaaaaa ttctcatagg aattaaatgt agtctccctg tgtcagactg 1620 ctctttcata gtataacttt aaatcttttc ttcaacttga gtctttgaag atagttttaa 1680 ttctgcttgt gacattaaaa gattatttgg gccagttata gcttattagg tgttgaagag 1740 accaaggttg caaggccagg ccctgtgtga acctttgagc tttcatagag agtttcacag 1800 catggactgt gtccccacgg tcatccagtg ttgtcatgca ttggttagtc aaaatgggga 1860 gggactaggg cagtttggat agctcaacaa gatacaatct cactctgtgg tggtcctgct 1920 gacaaatcaa gagcattgct tttgtttctt aagaaaacaa actctttttt aaaaattact 1980 tttaaatatt aactcaaaag ttgagatttt ggggtggtgg tgtgccaaga cattaatttt 2040 ttttttaaac aatgaagtga aaaagtttta caatctctag gtttggctag ttctcttaac 2100 actggttaaa ttaacattgc ataaacactt ttcaagtctg atccatattt aataatgctt 2160 taaaataaaa ataaaaacaa tccttttgat aaatttaaaa tgttacttat tttaaaataa 2220 atgaagtgag atggcatggt gaggtgaaag tatcactgga ctaggaagaa ggtgacttag 2280 gttctagata ggtgtctttt aggactctga ttttgaggac atcacttact atccatttct 2340 tcatgttaaa agaagtcatc tcaaactctt agtttttttt ttttacaact atgtaattta 2400 tattccattt acataaggat acacttattt gtcaagctca gcacaatctg taaattttta 2460 acctatgtta caccatcttc agtgccagtc ttgggcaaaa ttgtgcaaga ggtgaagttt 2520 atatttgaat atccattctc gttttaggac tcttcttcca tattagtgtc atcttgcctc 2580 cctaccttcc acatgcccca tgacttgatg cagttttaat acttgtaatt cccctaacca 2640 taagatttac tgctgctgtg gatatctcca tgaagttttc ccactgagtc acatcagaaa 2700 tgccctacat cttatttcct cagggctcaa gagaatctga cagataccat aaagggattt 2760 gacctaatca ctaattttca ggtggtggct gatgctttga acatctcttt gctgcccaat 2820 ccattagcga cagtaggatt tttcaaacct ggtatgaata gacagaaccc tatccagtgg 2880 aaggagaatt taataaagat agtgctgaaa gaattcctta ggtaatctat aactaggact 2940 actcctggta acagtaatac attccattgt tttagtaacc agaaatcttc atgcaatgaa 3000 aaatacttta attcatgaag cttacttttt ttttttggtg tcagagtctc gctcttgtca 3060 cccaggctgg aatgcagtgg cgccatctca gctcactgca acctccatct cccaggttca 3120 agcgattctc gtgcctcggc ctcctgagta gctgggatta caggcgtgtg ccactacact 3180 caactaattt ttgtattttt aggagagacg gggtttcacc ctgttggcca ggctggtctc 3240 gaactcctga cctcaagtga ttcacccacc ttggcctcat aaacctgttt tgcagaactc 3300 atttattcag caaatattta ttgagtgcct accagatgcc agtcaccaca caaggcactg 3360 ggtatatggt atccccaaac aagagacata atcccggtcc ttaggtagtg ctagtgtggt 3420 ctgtaatatc ttactaaggc ctttggtata cgacccagag ataacacgat gcgtatttta 3480 gttttgcaaa gaaggggttt ggtctctgtg ccagctctat aattgttttg ctacgattcc 3540 actgaaactc ttcgatcaag ctactttatg taaatcactt cattgtttta aaggaataaa 3600 cttgattata ttgttttttt atttggcata actgtgattc ttttaggaca attactgtac 3660 acattaaggt gtatgtcaga tattcatatt gacccaaatg tgtaatattc cagttttctc 3720 tgcataagta attaaaatat acttaaaaat taatagtttt atctgggtac aaataaacag 3780 gtgcctgaac tagttcacag acaaggaaac ttctatgtaa aaatcactat gatttctgaa 3840 ttgctatgtg aaactacaga tctttggaac actgtttagg tagggtgtta agacttacac 3900 agtacctcgt ttctacacag agaaagaaat ggccatactt caggaactgc agtgcttatg 3960 aggggatatt taggcctctt gaatttttga tgtagatggg cattttttta aggtagtggt 4020 taattacctt tatgtgaact ttgaatggtt taacaaaaga tttgtttttg tagagatttt 4080 aaagggggag aattctagaa ataaatgtta cctaattatt acagccttaa agacaaaaat 4140 ccttgttgaa gtttttttaa aaaaagctaa attacataga cttaggcatt aacatgtttg 4200 tggaagaata tagcagacgt atattgtatc atttgagtga atgttcccaa gtaggcattc 4260 taggctctat ttaactgagt cacactgcat aggaatttag aacctaactt ttataggtta 4320 tcaaaactgt tgtcaccatt gcacaatttt gtcctaatat atacatagaa actttgtggg 4380 gcatgttaag ttacagtttg cacaagttca tctcatttgt attccattga tttttttttt 4440 cttctaaaca ttttttcttc aaacagtata taactttttt taggggattt ttttttagac 4500 agcaaaaact atctgaagat ttccatttgt caaaaagtaa tgatttcttg ataattgtgt 4560 agtaatgttt tttagaaccc agcagttacc ttaaagctga atttatattt agtaacttct 4620 gtgttaatac tggatagcat gaattctgca ttgagaaact gaatagctgt cataaaatga 4680 aactttcttt ctaaagaaag atactcacat gagttcttga agaatagtca taactagatt 4740 aagatctgtg ttttagttta atagtttgaa gtgcctgttt gggataatga taggtaattt 4800 agatgaattt aggggaaaaa aaagttatct gcagatatgt tgagggccca tctctccccc 4860 cacaccccca cagagctaac tgggttacag tgttttatcc gaaagtttcc aattccactg 4920 tcttgtgttt tcatgttgaa aatacttttg catttttcct ttgagtgcca atttcttact 4980 agtactattt cttaatgtaa catgtttacc tggaatgtat tttaactatt tttgtatagt 5040 gtaaactgaa acatgcacat tttgtacatt gtgctttctt ttgtgggaca tatgcagtgt 5100 gatccagttg ttttccatca tttggttgcg ctgacctagg aatgttggtc atatcaaaca 5160 ttaaaaatga ccactctttt aattgaaatt aacttttaaa tgtttatagg agtatgtgct 5220 gtgaagtgat ctaaaatttg taatattttt gtcatgaact gtactactcc taattattgt 5280 aatgtaataa aaatagttac agtgac 5306 <210> 212 <211> 188 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 212 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys 1 5 10 15 Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 20 25 30 Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly 35 40 45 Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr 50 55 60 Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 65 70 75 80 Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr 85 90 95 Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 100 105 110 Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 115 120 125 Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr 130 135 140 Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val 145 150 155 160 Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys 165 170 175 Lys Lys Lys Lys Ser 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attgctggtt tatgacctta 2160 ataaagtgta attatgtatt accagcaggg tgtttttaac tgtgactatt gtataaaaac 2220 aaatcttgat atccagaagc acatgaagtt tgcaactttc caccctgccc atttttgtaa 2280 aactgcagtc atcttggacc ttttaaaaca caaattttaa actcaaccaa gctgtgataa 2340 gtggaatggt tactgtttat actgtggtat gtttttgatt acagcagata atgctttctt 2400 ttccagtcgt ctttgagaat aaaggaaaaa aaatcttcag atgcaatggt tttgtgtagc 2460 atcttgtcta tcatgttttg taaatactgg agaagctttg accaatttga cttagagatg 2520 gaatgtaact ttgcttacaa aaattgctat taaactcctg cttaaggtgt tctaattttc 2580 tgtgagcaca ctaaaagcga aaaataaatg tgaataaaat gtacaaattt gttgtgtttt 2640 tttatgttct aataatactg agacttctag gtcttaggtt aatttttagg aagatcttgc 2700 atgccatcag gagtaaattt tattgtggtt cttaatctga agttttcaag ctctgaaatt 2760 cataatccgc agtgtcagat tacgtagagg aagatcttac aacatttcca tgtcaaatct 2820 gttaccattt attggcattt agttttcatt taagaattga acataattat ttttattgta 2880 gctatatagc atgtcagatt aaatcattta caacaaaagg ggtgtgaacc taagactatt 2940 taaatgtctt atgagaaaat ttcataaagc cattctcttg tcattcaggt ccagaaacaa 3000 attttaaact gagtgagagt ctatagaatc catactgcag atgggtcatg aaatgtgacc 3060 aaatgtgttt caaaaattga tggtgtatta cctgctattg taattgctta gtgcttggct 3120 aatttccaaa ttattgcata atatgttcta ccttaagaaa acaggtttat gtaacaaagt 3180 aatggtgttg aatggatgat gtcagttcat gggcctttag catagtttta agcatccttt 3240 tttttttttt tttttgaaag tgtgttagca tcttgttact caaaggataa gacagacaat 3300 aatacttcac tgaatcttaa taatctttac tagtttacct cctctgctct ttgccacccg 3360 ataactggat atcttttcct tcaaaggacc ctaaactgat tgaaatttaa gatatgtatc 3420 aaaaacatta tttcatttaa tgcacatctg ttttgctgtt tttgagcagt gtgcagttta 3480 gggttcatga taaatcattg aaccacatgt gtaacaactg aatgccaaat cttaaactca 3540 ttagaaaaat aacaaattag gttttgacac gcattcttaa ttggaataat ggatcaaaaa 3600 tagtggttca tgaccttacc aaacaccctt gctactaata aaatcaaata acacttagaa 3660 gggtatgtat ttttagttag ggtttcttga tcttggagga tgtttgaaag ttaaaaattg 3720 aatttggtaa ccaaaggact gatttatggg tctttcctat cttaaccaac gttttcttag 3780 ttacctagat ggccaagtac agtgcctggt atgtagtaag 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ccaagacaaa gccgcgggag 300 gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 360 ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 420 aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 480 tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 540 cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 600 acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct caccgtggac 660 aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcacga ggctctgcac 720 aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tctccgggta aagccagcgg aagtggcgga 780 ggaggcggtc ctggagaagg tgcctatgta taccgctcag cattcagtgt gggattggag 840 acttacgtta ctatccccaa catgcccatt cgctttacca agatcttcta caatcagcaa 900 aaccactatg atggctccac tggtaaattc cactgcaaca ttcctgggct gtactacttt 960 gcctaccaca tcacagtcta tatgaaggat gtgaaggtca gcctcttcaa gaaggacaag 1020 gctatgctct tcacctatga tcagtaccag gaaaataatg tggaccaggc ctccggctct 1080 gtgctcctgc atctggaggt gggcgaccaa gtctggctcc aggtgtatgg ggaaggagag 1140 cgtaatggac tctatgctga taatgacaat gactccacct tcacaggctt tcttctctac 1200 catgacacca actctagaaa gcttcctgga gaaggtgcct atgtataccg ctcagcattc 1260 agtgtgggat tggagactta cgttactatc cccaacatgc ccattcgctt taccaagatc 1320 ttctacaatc agcaaaacca ctatgatggc tccactggta aattccactg caacattcct 1380 gggctgtact actttgccta ccacatcaca gtctatatga aggatgtgaa ggtcagcctc 1440 ttcaagaagg acaaggctat gctcttcacc tatgatcagt accaggaaaa taatgtggac 1500 caggcctccg gctctgtgct cctgcatctg gaggtgggcg accaagtctg gctccaggtg 1560 tatggggaag gagagcgtaa tggactctat gctgataatg acaatgactc caccttcaca 1620 ggctttcttc tctaccatga caccaacact agtcctggag aaggtgccta tgtataccgc 1680 tcagcattca gtgtgggatt ggagacttac gttactatcc ccaacatgcc cattcgcttt 1740 accaagatct tctacaatca gcaaaaccac tatgatggct ccactggtaa attccactgc 1800 aacattcctg ggctgtacta ctttgcctac cacatcacag tctatatgaa ggatgtgaag 1860 gtcagcctct tcaagaagga caaggctatg ctcttcacct atgatcagta ccaggaaaat 1920 aatgtggacc aggcctccgg ctctgtgctc ctgcatctgg aggtgggcga ccaagtctgg 1980 ctccaggtgt atggggaagg agagcgtaat ggactctatg ctgataatga caatgactcc 2040 accttcacag gctttcttct ctaccatgac accaactaa 2079 <210> 220 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 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gcccagcctg ctgtggtact ggccagcagc cgaggcatcg ccagctttgt gtgtgagtat 180 gcatctccag gcaaagccac tgaggtccgg gtgacagtgc ttcggcaggc tgacagccag 240 gtgactgaag tctgtgcggc aacctacatg atggggaatg agttgacctt cctagatgat 300 tccatctgca cgggcacctc cagtggaaat caagtgaacc tcactatcca aggactgagg 360 gccatggaca cgggactcta catctgcaag gtggagctca tgtacccacc gccatactac 420 ctgggcatag gcaacggaac ccagatttat gtaattgatc cagaaccgtg cccagattct 480 gacatcgatg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 540 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 600 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 660 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 720 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 780 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 840 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 900 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 960 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1020 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1080 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcacgagg ctctgcacaa ccactacacg 1140 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa atcgatccaa ataaaggaag tggaaccact 1200 tcaggtacta cccgtcttct atctgggcac acgtgtttca cgttgacagg tttgcttggg 1260 acgctagtaa ccatgggctt gctgacttag 1290 <210> 224 <211> 429 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 224 Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala 1 5 10 15 Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro 20 25 30 Val Phe Cys Lys Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala 35 40 45 Ser Ser Arg Gly Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly 50 55 60 Lys Ala Thr Glu Val Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln 65 70 75 80 Val Thr Glu Val Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr 85 90 95 Phe Leu Asp Asp Ser Ile Cys Thr Gly Thr 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gttgaaggac cagctctccc tgggaaatgc tgcacttcag 300 atcacagatg tgaaattgca ggatgcaggg gtgtaccgct gcatgatcag ctatggtggt 360 gccgactaca agcgaattac tgtgaaagtc aatgccccat acaacaaaat caaccaaaga 420 attttggttg tggatccagt cacctctgaa catgaactga catgtcaggc tgagggctac 480 cccaaggccg aagtcatctg gacaagcagt gaccatcaag tcctgagtgg taagaccacc 540 accaccaatt ccaagagaga ggagaagctt ttcaatgtga ccagcacact gagaatcaac 600 acaacaacta atgagatttt ctactgcact tttaggagat tagatcctga ggaaaaccat 660 acagctgaat tggtcatccc agaactacct ctggcacatc ctccaaatga aaggccaaat 720 aaaggaagtg gaaccacttc aggtactacc cgtcttctat ctgggcacac gtgtttcacg 780 ttgacaggtt tgcttgggac gctagtaacc atgggcttgc tgacttag 828 <210> 226 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 226 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu 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ggaaaaccat 660 acagctgaat tggtcatccc agaactacct ctggcacatc ctccaaatga aaggatcgat 720 gtcgagccac tgggcatgga gaatgggaac attgccaact cacagatcgc cgcctcatct 780 gtgcgtgtga ccttcttggg tttgcagcat tgggtcccgg agctggcccg cctgaaccgc 840 gcaggcatgg tcaatgcctg gacacccagc agcaatgacg ataacccctg gatccaggtg 900 aacctgctgc ggaggatgtg ggtaacaggt gtggtgacgc agggtgccag ccgcttggcc 960 agtcatgagt acctgaaggc cttcaaggtg gcctacagcc ttaatggaca cgaattcgat 1020 ttcatccatg atgttaataa aaaacacaag gagtttgtgg gtaactggaa caaaaacgcg 1080 gtgcatgtca acctgtttga gacccctgtg gaggctcagt acgtgagatt gtaccccacg 1140 agctgccaca cggcctgcac tctgcgcttt gagctactgg gctgtgagct gaacggatgc 1200 gccaatcccc tgggcctgaa gaataacagc atccctgaca agcagatcac ggcctccagc 1260 agctacaaga cctggggctt gcatctcttc agctggaacc cctcctatgc acggctggac 1320 aagcagggca acttcaacgc ctgggttgcg gggagctacg gtaacgatca gtggctgcag 1380 atcttccctg gcaactggga caaccactcc cacaagaaga acttgtttga gacgcccatc 1440 ctggctcgct atgtgcgcat cctgcctgta gcctggcaca accgcatcgc cctgcgcctg 1500 gagctgctgg gctgttag 1518 <210> 228 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 228 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 130 135 140 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 145 150 155 160 Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser 165 170 175 Gly Lys 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gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1140 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1200 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1260 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1320 aacgtcttct catgctccgt gatgcacgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1380 ctctccctgt ctccgggtaa aatcgatcca aataaaggaa gtggaaccac ttcaggtact 1440 acccgtcttc tatctgggca cacgtgtttc acgttgacag gtttgcttgg gacgctagta 1500 accatgggct tgctgactta g 1521 <210> 230 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 230 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His 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catggagaat gggaacattg ccaactcaca gatcgccgcc 720 tcatctgtgc gtgtgacctt cttgggtttg cagcattggg tcccggagct ggcccgcctg 780 aaccgcgcag gcatggtcaa tgcctggaca cccagcagca atgacgataa cccctggatc 840 caggtgaacc tgctgcggag gatgtgggta acaggtgtgg tgacgcaggg tgccagccgc 900 ttggccagtc atgagtacct gaaggccttc aaggtggcct acagccttaa tggacacgaa 960 ttcgatttca tccatgatgt taataaaaaa cacaaggagt ttgtgggtaa ctggaacaaa 1020 aacgcggtgc atgtcaacct gtttgagacc cctgtggagg ctcagtacgt gagattgtac 1080 cccacgagct gccacacggc ctgcactctg cgctttgagc tactgggctg tgagctgaac 1140 ggatgcgcca atcccctggg cctgaagaat aacagcatcc ctgacaagca gatcacggcc 1200 tccagcagct acaagacctg gggcttgcat ctcttcagct ggaacccctc ctatgcacgg 1260 ctggacaagc agggcaactt caacgcctgg gttgcgggga gctacggtaa cgatcagtgg 1320 ctgcagatct tccctggcaa ctgggacaac cactcccaca agaagaactt gtttgagacg 1380 cccatcctgg ctcgctatgt gcgcatcctg cctgtagcct ggcacaaccg catcgccctg 1440 cgcctggagc tgctgggctg ttag 1464 <210> 232 <211> 487 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 232 Met Ile Phe Leu Leu Leu Met Leu Ser Leu Glu Leu Gln Leu His Gln 1 5 10 15 Ile Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile 20 25 30 Glu His Gly Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser 35 40 45 His Val Asn Leu Gly Ala Ile Thr Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn 50 55 60 Asp Thr Ser Pro His Arg Glu Arg Ala Thr Leu Leu Glu Glu Gln Leu 65 70 75 80 Pro Leu Gly Lys Ala Ser Phe His Ile Pro Gln Val Gln Val Arg Asp 85 90 95 Glu Gly Gln Tyr Gln Cys Ile Ile Ile Tyr Gly Val Ala Trp Asp Tyr 100 105 110 Lys Tyr Leu Thr Leu Lys Val Lys Ala Ser Tyr Arg Lys Ile Asn Thr 115 120 125 His Ile Leu Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln 130 135 140 Ala Thr Gly Tyr Pro Leu Ala Glu Val Ser Trp Pro Asn Val Ser Val 145 150 155 160 Pro Ala Asn Thr Ser His Ser Arg Thr Pro Glu Gly Leu Tyr Gln Val 165 170 175 Thr Ser Val Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys 180 185 190 Val Phe Trp Asn Thr His Val 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cagaaacaga tgaggtagag 420 ctcacctgcc aggctacagg ttatcctctg gcagaagtat cctggccaaa cgtcagcgtt 480 cctgccaaca ccagccactc caggacccct gaaggcctct accaggtcac cagtgttctg 540 cgcctaaagc caccccctgg cagaaacttc agctgtgtgt tctggaatac tcacgtgagg 600 gaacttactt tggccagcat tgaccttcaa agtcagatgg aacccaggac ccatccaact 660 atcgatgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 236 Met Ser Gln Asp Thr Glu Val Asp Met Lys Glu Val Glu Leu Asn Glu 1 5 10 15 Leu Glu Pro Glu Lys Gln Pro Met Asn Ala Ala Ser Gly Ala Ala Met 20 25 30 Ser Leu Ala Gly Ala Glu Lys Asn Gly Leu Val Lys Ile Lys Val Ala 35 40 45 Glu Asp Glu Ala Glu Ala Ala Ala Ala Ala Lys Phe Thr Gly Leu Ser 50 55 60 Lys Glu Glu Leu Leu Lys Val Ala Gly Ser Pro Gly Trp Val Arg Thr 65 70 75 80 Arg Trp Ala Leu Leu Leu Leu Phe Trp Leu Gly Trp Leu Gly Met Leu 85 90 95 Ala Gly Ala Val Val Ile Ile Val Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly 100 105 110 Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly 115 120 125 Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln 130 135 140 Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly 145 150 155 160 Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr 165 170 175 Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys 180 185 190 Ala Gly 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aaaggaagtg gaaccacttc aggtactacc cgtcttctat ctgggcacac gtgtttcacg 780 ttgacaggtt tgcttgggac gctagtaacc atgggcttgc tgactggaag cggagctact 840 aacttcagcc tgctgaagca ggctggcgac gtggaggaga accctggacc tatggcaaag 900 gtgttcagtt tcatccttgt taccaccgct ctgacaatgg gcagggaaat ttcggcgctc 960 gaggactgtg cccaggagca gatgcggctc agagcccagg tgcgcctgct tgagacccgg 1020 gtcaaacagc aacaggtcaa gatcaagcag cttttgcagg agaatgaagt ccagttcctt 1080 gataaaggag atgagaatac tgtcattgat cttggaagca agaggcagta tgcagattgt 1140 tcagagattt tcaatgatgg gtataagctc agtggatttt acaaaatcaa acctctccag 1200 agcccagcag aattttctgt ttattgtgac atgtccgatg gaggaggatg gactgtaatt 1260 cagagacgat ctgatggcag tgaaaacttt aacagaggat ggaaagacta tgaaaatggc 1320 tttggaaatt ttgtccaaaa acatggtgaa tattggctgg gcaataaaaa tcttcacttc 1380 ttgaccactc aagaagacta cactttaaaa atcgaccttg cagattttga aaaaaatagc 1440 cgttatgcac aatataagaa tttcaaagtt ggagatgaaa agaatttcta cgagttgaat 1500 attggggaat attctggaac agctggagat tcccttgcgg ggaattttca tcctgaggtg 1560 cagtggtggg ctagtcacca aagaatgaaa ttcagcacgt gggacagaga tcatgacaac 1620 tatgaaggga actgcgcaga agaagatcag tctggctggt ggtttaacag gtgtcactct 1680 gcaaacctga atggtgtata ctacagcggc ccctacacgg ctaaaacaga caatgggatt 1740 gtctggtaca cctggcatgg gtggtggtat tctctgaaat ctgtggttat gaaaattagg 1800 ccaaatgatt ttattccaaa tgtaattcca aataaaggaa gtggaaccac ttcaggtact 1860 acccgtcttc tatctgggca cacgtgtttc acgttgacag gtttgcttgg gacgctagta 1920 accatgggct tgctgactta g 1941 <210> 240 <211> 646 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 240 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser 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gctgaaggtg 180 accaagggtg gccccctgcc cttctcctgg gacatcctgt cccctcagtt catgtacggc 240 tccagggcct tcaccaagca ccccgccgac atccccgact actataagca gtccttcccc 300 gagggcttca agtgggagcg cgtgatgaac ttcgaggacg gcggcgccgt gaccgtgacc 360 caggacacct ccctggagga cggcaccctg atctacaagg tgaagctccg cggcaccaac 420 ttccctcctg acggccccgt aatgcagaag aagacaatgg gctgggaagc gtccaccgag 480 cggttgtacc ccgaggacgg cgtgctgaag ggcgacatta agatggccct gcgcctgaag 540 gacggcggcc gctacctggc ggacttcaag accacctaca aggccaagaa gcccgtgcag 600 atgcccggcg cctacaacgt cgaccgcaag ttggacatca cctcccacaa cgaggactac 660 accgtggtgg aacagtacga acgctccgag ggccgccact ccaccggcgg catggacgag 720 ctgtacaag 729 <210> 242 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 242 Met Gly Cys Cys Phe Ser Lys Thr Gly Ser Ser Gly Val Ser Lys Gly 1 5 10 15 Glu Ala Val Ile Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys Val His Met Glu Gly 20 25 30 Ser Met Asn Gly His Glu Phe Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 243 atgggttgct gtttctccaa gaccggctcg agcggcgtct tcacactcga agatttcgtt 60 ggggactggc gacagacagc cggctacaac ctggaccaag tccttgaaca gggaggtgtg 120 tccagtttgt ttcagaatct cggggtgtcc gtaactccga tccaaaggat tgtcctgagc 180 ggtgaaaatg ggctgaagat cgacatccat gtcatcatcc cgtatgaagg tctgagcggc 240 gaccaaatgg gccagatcga aaaaattttt aaggtggtgt accctgtgga tgatcatcac 300 tttaaggtga tcctgcacta tggcacactg gtaatcgacg gggttacgcc gaacatgatc 360 gactatttcg gacggccgta tgaaggcatc gccgtgttcg acggcaaaaa gatcactgta 420 acagggaccc tgtggaacgg caacaaaatt atcgacgagc gcctgatcaa ccccgacggc 480 tccctgctgt tccgagtaac catcaacgga gtgaccggct ggcggctgtg cgaacgcatt 540 ctggcgtaa 549 <210> 244 <211> 182 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 244 Met Gly Cys Cys Phe Ser Lys Thr Gly Ser Ser Gly Val Phe Thr Leu 1 5 10 15 Glu Asp Phe Val Gly Asp Trp Arg Gln Thr Ala Gly Tyr Asn Leu Asp 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aaattcccag tagaaaaaca attagacctg gctgcactaa ttgtctattg ggaaatggag 180 gataagaaca ttattcaatt tgtgcatgga gaggaagacc tgaaggttca gcatagtagc 240 tacagacaga gggcccggct gttgaaggac cagctctccc tgggaaatgc tgcacttcag 300 atcacagatg tgaaattgca ggatgcaggg gtgtaccgct gcatgatcag ctatggtggt 360 gccgactaca agcgaattac tgtgaaagtc aatgccccat acaacaaaat caaccaaaga 420 attttggttg tggatccagt cacctctgaa catgaactga catgtcaggc tgagggctac 480 cccaaggccg aagtcatctg gacaagcagt gaccatcaag tcctgagtgg taagaccacc 540 accaccaatt ccaagagaga ggagaagctt ttcaatgtga ccagcacact gagaatcaac 600 acaacaacta atgagatttt ctactgcact tttaggagat tagatcctga ggaaaaccat 660 acagctgaat tggtcatccc aggtaatatt ctgaatgtgt ccattaaaat atgtctaaca 720 ctgtccccta gcaccccaaa taaaggaagt ggaaccactt caggtactac ccgtcttcta 780 tctgggcaca cgtgtttcac gttgacaggt ttgcttggga cgctagtaac catgggcttg 840 ctgacttag 849 <210> 246 <211> 282 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 246 Met Arg 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cctgagtgcc 600 ggccagcgcc tgggcgtcca tcttcacact gaggccaggg cacgccatgc ctggcagctt 660 acccagggcg ccacagtctt gggactcttc cgggtgaccc ccgaaatccc agccggactc 720 ccttcaccga ggtcggaata a 741 <210> 250 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 250 Met Gly Cys Cys Gly Ala Val Gln Glu Ser Gln Cys Met Leu Gly Leu 1 5 10 15 Phe Phe Gly Phe Leu Leu Val Ile Phe Ala Ile Glu Ile Ala Ala Ala 20 25 30 Ile Trp Gly Tyr Ser His Lys Asp Glu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser 35 40 45 Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu 50 55 60 Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg 65 70 75 80 Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp 85 90 95 Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu 100 105 110 Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala 115 120 125 Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val 130 135 140 Val Ala Gly 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ctagagctgc ggcgcgtggt ggccggcgag 420 ggctcaggct ccgtttcact tgcgctgcac ctgcagccac tgcgctctgc tgctggggcc 480 gccgccctgg ctttgaccgt ggacctgcca cccgcctcct ccgaggctcg gaactcggcc 540 ttcggtttcc agggccgctt gctgcacctg agtgccggcc agcgcctggg cgtccatctt 600 cacactgagg ccagggcacg ccatgcctgg cagcttaccc agggcgccac agtcttggga 660 ctcttccggg tgacccccga aatcccagcc ggactccctt caccgaggtc ggaataa 717 <210> 254 <211> 238 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 254 Met Gly Cys Cys Phe Ser Lys Thr Gly Ser Ser Gly Trp Ala Leu Val 1 5 10 15 Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe 20 25 30 Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser 35 40 45 Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp 50 55 60 Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val 65 70 75 80 Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp 85 90 95 Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr 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gataagaaca ttattcaatt tgtgcatgga gaggaagacc tgaaggttca gcatagtagc 240 tacagacaga gggcccggct gttgaaggac cagctctccc tgggaaatgc tgcacttcag 300 atcacagatg tgaaattgca ggatgcaggg gtgtaccgct gcatgatcag ctatggtggt 360 gccgactaca agcgaattac tgtgaaagtc aatgccccat acaacaaaat caaccaaaga 420 attttggttg tggatccagt cacctctgaa catgaactga catgtcaggc tgagggctac 480 cccaaggccg aagtcatctg gacaagcagt gaccatcaag tcctgagtgg taagaccacc 540 accaccaatt ccaagagaga ggagaagctt ttcaatgtga ccagcacact gagaatcaac 600 acaacaacta atgagatttt ctactgcact tttaggagat tagatcctga ggaaaaccat 660 acagctgaat tgggctcgag cggcccaaat aaaggaagtg gaaccacttc aggtactacc 720 cgtcttctat ctgggcacac gtgtttcacg ttgacaggtt tgcttgggac gctagtaacc 780 atgggcttgc tgacttag 798 <210> 256 <211> 265 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 256 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 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tagatcctga ggaaaaccat 660 acagctgaat tggtcatccc aggtaatatt ctgaatgtgt ccattaaaat atgtctaaca 720 ctgtccccta gcaccttcta cacaggagtc tatattctga tcggagccgg cgccctcatg 780 atgctggtgg gcttcctggg ctgctgcggg gctgtgcagg agtcccagtg ctag 834 <210> 258 <211> 277 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 258 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 263 atgaggatat ttgctgtctt tatattcatg acctactggc atttgctgaa cgcatttact 60 gtcacggttc ccaaggacct atatgtggta gagtatggta gcaatatgac aattgaatgc 120 aaattcccag tagaaaaaca attagacctg gctgcactaa ttgtctattg ggaaatggag 180 gataagaaca ttattcaatt tgtgcatgga gaggaagacc tgaaggttca gcatagtagc 240 tacagacaga gggcccggct gttgaaggac cagctctccc tgggaaatgc tgcacttcag 300 atcacagatg tgaaattgca ggatgcaggg gtgtaccgct gcatgatcag ctatggtggt 360 gccgactaca agcgaattac tgtgaaagtc aatgccccat acaacaaaat caaccaaaga 420 attttggttg tggatccagt cacctctgaa catgaactga catgtcaggc tgagggctac 480 cccaaggccg aagtcatctg gacaagcagt gaccatcaag tcctgagtgg taagaccacc 540 accaccaatt ccaagagaga ggagaagctt ttcaatgtga ccagcacact gagaatcaac 600 acaacaacta atgagatttt ctactgcact tttaggagat tagatcctga ggaaaaccat 660 acagctgaat tggtcatccc aggtaatatt ctgaatgtgt ccattaaaat atgtctaaca 720 ctgtccccta gcaccctgta cctcatcggc attgctgcca tcgtggtcgc tgtgatcatg 780 atcttcgaga 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cagcctgacc 1140 tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1200 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1260 tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1320 gtgatgcacg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1380 aaaatcgatc caaataaagg aagtggaacc acttcaggta ctacccgtct tctatctggg 1440 cacacgtgtt tcacgttgac aggtttgctt gggacgctag taaccatggg cttgctgact 1500 tag 1503 <210> 266 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 266 Met Glu Arg Leu Val Ile Arg Met Pro Phe Ser His Leu Ser Thr Tyr 1 5 10 15 Ser Leu Val Trp Val Met Ala Ala Val Val Leu Cys Thr Ala Gln Val 20 25 30 Gln Val Val Thr Gln Asp Glu Arg Glu Gln Leu Tyr Thr Pro Ala Ser 35 40 45 Leu Lys Cys Ser Leu Gln Asn Ala Gln Glu Ala Leu Ile Val Thr Trp 50 55 60 Gln Lys Lys Lys Ala Val Ser Pro Glu Asn Met Val Thr Phe Ser Glu 65 70 75 80 Asn His Gly Val Val Ile Gln Pro Ala Tyr Lys 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 267 atggcaaagg tgttcagttt catccttgtt accaccgctc tgacaatggg cagggaaatt 60 tcggcgctcg aggactgtgc ccaggagcag atgcggctca gagcccaggt gcgcctgctt 120 gagacccggg tcaaacagca acaggtcaag atcaagcagc ttttgcagga gaatgaagtc 180 cagttccttg ataaaggaga tgagaatact gtcattgatc ttggaagcaa gaggcagtat 240 gcagattgtt cagagatttt caatgatggg tataagctca gtggatttta caaaatcaaa 300 cctctccaga gcccagcaga attttctgtt tattgtgaca tgtccgatgg aggaggatgg 360 actgtaattc agagacgatc tgatggcagt gaaaacttta acagaggatg gaaagactat 420 gaaaatggct ttggaaattt tgtccaaaaa catggtgaat attggctggg caataaaaat 480 cttcacttct tgaccactca agaagactac actttaaaaa tcgaccttgc agattttgaa 540 aaaaatagcc gttatgcaca atataagaat ttcaaagttg gagatgaaaa gaatttctac 600 gagttgaata ttggggaata ttctggaaca gctggagatt cccttgcggg gaattttcat 660 cctgaggtgc agtggtgggc tagtcaccaa agaatgaaat tcagcacgtg ggacagagat 720 catgacaact atgaagggaa ctgcgcagaa gaagatcagt ctggctggtg gtttaacagg 780 tgtcactctg caaacctgaa tggtgtatac tacagcggcc cctacacggc taaaacagac 840 aatgggattg tctggtacac ctggcatggg tggtggtatt ctctgaaatc tgtggttatg 900 aaaattaggc caaatgattt tattccaaat gtaattccaa ataaaggaag tggaaccact 960 tcaggtacta cccgtcttct atctgggcac acgtgtttca cgttgacagg tttgcttggg 1020 acgctagtaa ccatgggctt gctgacttag 1050 <210> 268 <211> 349 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 268 Met Ala Lys Val Phe Ser Phe Ile Leu Val Thr Thr Ala Leu Thr Met 1 5 10 15 Gly Arg Glu Ile Ser Ala Leu Glu Asp Cys Ala Gln Glu Gln Met Arg 20 25 30 Leu Arg Ala Gln Val Arg Leu Leu Glu Thr Arg Val Lys Gln Gln Gln 35 40 45 Val Lys Ile Lys Gln Leu Leu Gln Glu Asn Glu Val Gln Phe Leu Asp 50 55 60 Lys Gly Asp Glu Asn Thr Val Ile Asp Leu Gly Ser Lys Arg Gln Tyr 65 70 75 80 Ala Asp Cys Ser Glu Ile Phe Asn Asp Gly Tyr Lys Leu Ser Gly Phe 85 90 95 Tyr Lys Ile Lys Pro Leu Gln Ser Pro Ala Glu Phe Ser Val Tyr Cys 100 105 110 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gttctctact cccgccatcc cacctatgat gtacccccac 660 cccgcctatc cgatgccttt catcaccacc attctgggag ggctgtaccc atccaagtcc 720 atcctcctgt caggcactgt cctgcccagt gctcagaggt tccacatcaa cctgtgctct 780 gggaaccaca tcgccttcca cctgaacccc cgttttgatg agaatgctgt ggtccgcaac 840 acccagatcg acaactcctg ggggtctgag gagcgaagtc tgccccgaaa aatgcccttc 900 gtccgtggcc agagcttctc agtgtggatc ttgtgtgaag ctcactgcct caaggtggcc 960 gtggatggtc agcacctgtt tgaatactac catcgcctga ggaacctgcc caccatcaac 1020 agactggaag tggggggcga catccagctg acccatgtgc agacaatcga tgacaaaact 1080 cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa ctcctggggg gaccgtcagt cttcctcttc 1140 cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 1200 gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 1260 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1320 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1380 tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1440 cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1500 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1560 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1620 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1680 tcatgctccg tgatgcacga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1740 tctccgggta aaatcgatcc aaataaagga agtggaacca cttcaggtac tacccgtctt 1800 ctatctgggc acacgtgttt cacgttgaca ggtttgcttg ggacgctagt aaccatgggc 1860 ttgctgactt ag 1872 <210> 270 <211> 623 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 270 Met Ala Phe Ser Gly Ser Gln Ala Pro Tyr Leu Ser Pro Ala Val Pro 1 5 10 15 Phe Ser Gly Thr Ile Gln Gly Gly Leu Gln Asp Gly Leu Gln Ile Thr 20 25 30 Val Asn Gly Thr Val Leu Ser Ser Ser Gly Thr Arg Phe Ala Val Asn 35 40 45 Phe Gln Thr Gly Phe Ser Gly Asn Asp Ile Ala Phe His Phe Asn Pro 50 55 60 Arg Phe Glu Asp Gly Gly Tyr Val Val Cys Asn Thr Arg Gln Asn Gly 65 70 75 80 Ser Trp Gly 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cttcagcgag 240 aaccatgggg tggtgatcca gcctgcctat aaggacaaga taaacattac ccagctggga 300 ctccaaaact caaccatcac cttctggaat atcaccctgg aggatgaagg gtgttacatg 360 tgtctcttca atacctttgg ttttgggaag atctcaggaa cggcctgcct caccgtctat 420 gtacagccca tagtatccct tcactacaaa ttctctgaag accacctaaa tatcacttgc 480 tctgccactg cccgcccagc ccccatggtc ttctggaagg tccctcggtc agggattgaa 540 aatagtacag tgactctgtc tcacccaaat gggaccacgt ctgttaccag catcctccat 600 atcaaagacc ctaagaatca ggtggggaag gaggtgatct gccaggtgct gcacctgggg 660 actgtgaccg actttaagca aaccgtcaac aaaggcccaa ataaaggaag tggaaccact 720 tcaggtacta cccgtcttct atctgggcac acgtgtttca cgttgacagg tttgcttggg 780 acgctagtaa ccatgggctt gctgacttag 810 <210> 272 <211> 269 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 272 Met Glu Arg Leu Val Ile Arg Met Pro Phe Ser His Leu Ser Thr Tyr 1 5 10 15 Ser Leu Val Trp Val Met Ala Ala Val Val Leu Cys Thr Ala Gln Val 20 25 30 Gln Val Val Thr Gln Asp Glu Arg Glu 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acgggcacag tgtgtgaacc ctgccctcca 240 ggcacctaca ttgcccacct caatggccta agcaagtgtc tgcagtgcca aatgtgtgac 300 ccagccatgg gcctgcgcgc gagccggaac tgctccagga cagagaacgc cgtgtgtggc 360 tgcagcccag gccacttctg catcgtccag gacggggacc actgcgccgc gtgccgcgct 420 tacgccacct ccagcccggg ccagagggtg cagaagggag gcaccgagag tcaggacacc 480 ctgtgtcaga actgcccccc ggggaccttc tctcccaatg ggaccctgga ggaatgtcag 540 caccagacca agtgcagctg gctggtgacg aaggccggag ctgggaccag cagctcccac 600 tgggtaccaa ataaaggaag tggaaccact tcaggtacta cccgtcttct atctgggcac 660 acgtgtttca cgttgacagg tttgcttggg acgctagtaa ccatgggctt gctgacttag 720 <210> 276 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 276 Met Glu Pro Pro Gly Asp Trp Gly Pro Pro Pro Trp Arg Ser Thr Pro 1 5 10 15 Lys Thr Asp Val Leu Arg Leu Val Leu Tyr Leu Thr Phe Leu Gly Ala 20 25 30 Pro Cys Tyr Ala Pro Ala Leu Pro Ser Cys Lys Glu Asp Glu Tyr Pro 35 40 45 Val Gly Ser Glu Cys Cys Pro Lys Cys Ser Pro Gly 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atgatcttcc tcctgctaat gttgagcctg gaattgcagc ttcaccagat agcagcttta 60 ttcacagtga cagtccctaa ggaactgtac ataatagagc atggcagcaa tgtgaccctg 120 gaatgcaact ttgacactgg aagtcatgtg aaccttggag caataacagc cagtttgcaa 180 aaggtggaaa atgatacatc cccacaccgt gaaagagcca ctttgctgga ggagcagctg 240 cccctaggga aggcctcgtt ccacatacct caagtccaag tgagggacga aggacagtac 300 caatgcataa tcatctatgg ggtcgcctgg gactacaagt acctgactct gaaagtcaaa 360 gcttcctaca ggaaaataaa cactcacatc ctaaaggttc cagaaacaga tgaggtagag 420 ctcacctgcc aggctacagg ttatcctctg gcagaagtat cctggccaaa cgtcagcgtt 480 cctgccaaca ccagccactc caggacccct gaaggcctct accaggtcac cagtgttctg 540 cgcctaaagc caccccctgg cagaaacttc agctgtgtgt tctggaatac tcacgtgagg 600 gaacttactt tggccagcat tgaccttcaa agtcagatgg aacccaggac ccatccaact 660 ccaaataaag gaagtggaac cacttcaggt actacccgtc ttctatctgg gcacacgtgt 720 ttcacgttga caggtttgct tgggacgcta gtaaccatgg gcttgctgac ttag 774 <210> 278 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 278 Met Ile Phe Leu Leu Leu Met Leu Ser Leu Glu Leu Gln Leu His Gln 1 5 10 15 Ile Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile 20 25 30 Glu His Gly Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser 35 40 45 His Val Asn Leu Gly Ala Ile Thr Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn 50 55 60 Asp Thr Ser Pro His Arg Glu Arg Ala Thr Leu Leu Glu Glu Gln Leu 65 70 75 80 Pro Leu Gly Lys Ala Ser Phe His Ile Pro Gln Val Gln Val Arg Asp 85 90 95 Glu Gly Gln Tyr Gln Cys Ile Ile Ile Tyr Gly Val Ala Trp Asp Tyr 100 105 110 Lys Tyr Leu Thr Leu Lys Val Lys Ala Ser Tyr Arg Lys Ile Asn Thr 115 120 125 His Ile Leu Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln 130 135 140 Ala Thr Gly Tyr Pro Leu Ala Glu Val Ser Trp Pro Asn Val Ser Val 145 150 155 160 Pro Ala Asn Thr Ser His Ser Arg Thr Pro Glu Gly Leu Tyr Gln Val 165 170 175 Thr Ser Val Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys 180 185 190 Val Phe Trp Asn Thr His Val Arg Glu Leu Thr Leu Ala Ser 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acctgagttt tttagatttt 540 gaccttgaag atgacccagg ttgcttggct gattatgttg aaatatatga cagttacgat 600 gatgtccatg gctttgtggg aagatactgt ggagatgagc ttccagatga catcatcagt 660 acaggaaatg tcatgacctt gaagtttcta agtgatgctt cagtgacagc tggaggtttc 720 caaatcaaat atgttgcaat ggatcctgta tccaaatcca gtcaaggaaa aaatacaagt 780 actacttcta ctggaaataa aaacttttta gctggaagat ttagccactt aatcgatcca 840 aataaaggaa gtggaaccac ttcaggtact acccgtcttc tatctgggca cacgtgtttc 900 acgttgacag gtttgcttgg gacgctagta accatgggct tgctgactta g 951 <210> 280 <211> 316 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 280 Met Ile Ile Leu Ile Tyr Leu Phe Leu Leu Leu Trp Glu Asp Thr Gln 1 5 10 15 Gly Trp Gly Phe Lys Asp Gly Ile Phe His Asn Ser Ile Trp Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Ala Gly Val Tyr His Arg Glu Ala Arg Ser Gly Lys Tyr Lys 35 40 45 Leu Thr Tyr Ala Glu Ala Lys Ala Val Cys Glu Phe Glu Gly Gly His 50 55 60 Leu Ala Thr Tyr Lys Gln Leu Glu Ala Ala Arg Lys Ile Gly Phe His 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tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 660 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 720 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 780 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 840 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 900 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 960 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1020 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1080 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1140 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1200 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcacg aggctctgca caaccactac 1260 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaaatcgatc caaataaagg aagtggaacc 1320 acttcaggta ctacccgtct tctatctggg cacacgtgtt tcacgttgac aggtttgctt 1380 gggacgctag taaccatggg cttgctgact tag 1413 <210> 282 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 282 Met Glu Pro Pro Gly Asp Trp Gly Pro Pro Pro Trp Arg Ser Thr Pro 1 5 10 15 Lys Thr Asp Val Leu Arg Leu Val Leu Tyr Leu Thr Phe Leu Gly Ala 20 25 30 Pro Cys Tyr Ala Pro Ala Leu Pro Ser Cys Lys Glu Asp Glu Tyr Pro 35 40 45 Val Gly Ser Glu Cys Cys Pro Lys Cys Ser Pro Gly Tyr Arg Val Lys 50 55 60 Glu Ala Cys Gly Glu Leu Thr Gly Thr Val Cys Glu Pro Cys Pro Pro 65 70 75 80 Gly Thr Tyr Ile Ala His Leu Asn Gly Leu Ser Lys Cys Leu Gln Cys 85 90 95 Gln Met Cys Asp Pro Ala Met Gly Leu Arg Ala Ser Arg Asn Cys Ser 100 105 110 Arg Thr Glu Asn Ala Val Cys Gly Cys Ser Pro Gly His Phe Cys Ile 115 120 125 Val Gln Asp Gly Asp His Cys Ala Ala Cys Arg Ala Tyr Ala Thr Ser 130 135 140 Ser Pro Gly Gln Arg Val Gln Lys Gly Gly Thr Glu Ser Gln Asp Thr 145 150 155 160 Leu Cys Gln Asn Cys Pro Pro Gly Thr Phe Ser Pro Asn Gly Thr Leu 165 170 175 Glu Glu Cys Gln His Gln Thr Lys Cys Ser Trp Leu Val Thr Lys Ala 180 185 190 Gly Ala Gly Thr Ser Ser 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tgagggctac 480 cccaaggccg aagtcatctg gacaagcagt gaccatcaag tcctgagtgg taagaccacc 540 accaccaatt ccaagagaga ggagaagctt ttcaatgtga ccagcacact gagaatcaac 600 acaacaacta atgagatttt ctactgcact tttaggagat tagatcctga ggaaaaccat 660 acagctgaat tggtcatccc agaactacct ctggcacatc ctccaaatga aaggccaaat 720 aaaggaagtg gaaccacttc aggtactacc cgtcttctat ctgggcacac gtgtttcacg 780 ttgacaggtt tgcttgggac gctagtaacc atgggcttgc tgactggaag cggagctact 840 aacttcagcc tgctgaagca ggctggcgac gtggaggaga accctggacc tatggagcct 900 cctggagact gggggcctcc tccctggaga tccaccccca aaaccgacgt cttgaggctg 960 gtgctgtatc tcaccttcct gggagccccc tgctacgccc cagctctgcc gtcctgcaag 1020 gaggacgagt acccagtggg ctccgagtgc tgccccaagt gcagtccagg ttatcgtgtg 1080 aaggaggcct gcggggagct gacgggcaca gtgtgtgaac cctgccctcc aggcacctac 1140 attgcccacc tcaatggcct aagcaagtgt ctgcagtgcc aaatgtgtga cccagccatg 1200 ggcctgcgcg cgagccggaa ctgctccagg acagagaacg ccgtgtgtgg ctgcagccca 1260 ggccacttct gcatcgtcca ggacggggac cactgcgccg cgtgccgcgc ttacgccacc 1320 tccagcccgg gccagagggt gcagaaggga ggcaccgaga gtcaggacac cctgtgtcag 1380 aactgccccc cggggacctt ctctcccaat gggaccctgg aggaatgtca gcaccagacc 1440 aagtgcagct ggctggtgac gaaggccgga gctgggacca gcagctccca ctgggtacca 1500 aataaaggaa gtggaaccac ttcaggtact acccgtcttc tatctgggca cacgtgtttc 1560 acgttgacag gtttgcttgg gacgctagta accatgggct tgctgactta g 1611 <210> 284 <211> 536 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 284 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 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cagtacaaca 720 gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg 780 agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca 840 aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga 900 tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg 960 ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc 1020 tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc 1080 agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcacgaggc tctgcacaac cactacacgc 1140 agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaaa tcgatccaaa taaaggaagt ggaaccactt 1200 caggtactac ccgtcttcta tctgggcaca cgtgtttcac gttgacaggt ttgcttggga 1260 cgctagtaac catgggcttg ctgacttag 1289 <210> 286 <211> 429 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 286 Met Ala Cys Leu Gly Leu Arg Arg Tyr Lys Ala Gln Leu Gln Leu Pro 1 5 10 15 Ser Arg Thr Trp Pro Phe Val Ala Leu Leu Thr Leu Leu Phe Ile Pro 20 25 30 Val Phe Ser Glu Ala Ile Gln 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287 atgaggatat ttgctggcat tatattcaca gcctgctgtc acttgctacg ggcgtttact 60 atcacggctc caaaggactt gtacgtggtg gagtatggca gcaacgtcac gatggagtgc 120 agattccctg tagaacggga gctggacctg cttgcgttag tggtgtactg ggaaaaggaa 180 gatgagcaag tgattcagtt tgtggcagga gaggaggacc ttaagcctca gcacagcaac 240 ttcaggggga gagcctcgct gccaaaggac cagcttttga agggaaatgc tgcccttcag 300 atcacagacg tcaagctgca ggacgcaggc gtttactgct gcataatcag ctacggtggt 360 gcggactaca agcgaatcac gctgaaagtc aatgccccat accgcaaaat caaccagaga 420 atttccgtgg atccagccac ttctgagcat gaactaatat gtcaggccga gggttatcca 480 gaagctgagg taatctggac aaacagtgac caccaacccg tgagtgggaa gagaagtgtc 540 accacttccc ggacagaggg gatgcttctc aatgtgacca gcagtctgag ggtcaacgcc 600 acagcgaatg atgttttcta ctgtacgttt tggagatcac agccagggca aaaccacaca 660 gcggagctga tcatcccaga actgcctgca acacatcctc cacagaacag gactatcgat 720 gtcgagccac tgggcatgga gaatgggaac attgccaact cacagatcgc cgcctcatct 780 gtgcgtgtga ccttcttggg tttgcagcat tgggtcccgg agctggcccg cctgaaccgc 840 gcaggcatgg 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gaactaatat gtcaggccga gggttatcca 480 gaagctgagg taatctggac aaacagtgac caccaacccg tgagtgggaa gagaagtgtc 540 accacttccc ggacagaggg gatgcttctc aatgtgacca gcagtctgag ggtcaacgcc 600 acagcgaatg atgttttcta ctgtacgttt tggagatcac agccagggca aaaccacaca 660 gcggagctga tcatcccaga actgcctgca acacatcctc cacagaacag gactatcgat 720 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 780 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 840 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 900 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 960 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1020 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1080 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1140 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1200 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1260 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 292 Met Arg Ile Phe Ala Gly Ile Ile Phe Thr Ala Cys Cys His Leu Leu 1 5 10 15 Arg Ala Phe Thr Ile Thr Ala Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu 35 40 45 Asp Leu Leu Ala Leu Val Val Tyr Trp Glu Lys Glu Asp Glu Gln Val 50 55 60 Ile Gln Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn 65 70 75 80 Phe Arg Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Cys Cys Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp 130 135 140 Pro Ala Thr Ser Glu His Glu Leu Ile Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro 145 150 155 160 Glu Ala Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly 165 170 175 Lys Arg Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val 180 185 190 Thr Ser Ser Leu Arg Val Asn 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gaactggaag ggataagagc cagtttgcag 180 aaggtagaaa atgatacgtc tctgcaaagt gaaagagcca ccctgctgga ggagcagctg 240 cccctgggaa aggctttgtt ccacatccct agtgtccaag tgagagattc cgggcagtac 300 cgttgcctgg tcatctgcgg ggccgcctgg gactacaagt acctgacggt gaaagtcaaa 360 gcttcttaca tgaggataga cactaggatc ctggaggttc caggtacagg ggaggtgcag 420 cttacctgcc aggctagagg ttatccccta gcagaagtgt cctggcaaaa tgtcagtgtt 480 cctgccaaca ccagccacat caggaccccc gaaggcctct accaggtcac cagtgttctg 540 cgcctcaagc ctcagcctag cagaaacttc agctgcatgt tctggaatgc tcacatgaag 600 gagctgactt cagccatcat tgaccctctg agtcggatgg aacccaaagt ccccagaacg 660 atcgatgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg cacgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaaatc gatccaaata aaggaagtgg aaccacttca 1380 ggtactaccc gtcttctatc tgggcacacg tgtttcacgt tgacaggttt gcttgggacg 1440 ctagtaacca tgggcttgct gacttag 1467 <210> 296 <211> 488 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 296 Met Leu Leu Leu Leu Pro Ile Leu Asn Leu Ser Leu Gln Leu His Pro 1 5 10 15 Val Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Ala Pro Lys Glu Val Tyr Thr Val 20 25 30 Asp Val Gly Ser Ser Val Ser Leu Glu Cys Asp Phe Asp Arg Arg Glu 35 40 45 Cys Thr Glu Leu Glu Gly Ile Arg Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn 50 55 60 Asp Thr Ser 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aagccttgca tatgtacagt cccagaagta tcatctgtct tcatcttccc cccaaagccc 780 aaggatgtgc tcaccattac tctgactcct aaggtcacgt gtgttgtggt agacatcagc 840 aaggatgatc ccgaggtcca gttcagctgg tttgtagatg atgtggaggt gcacacagct 900 cagacgcaac cccgggagga gcagttcaac agcactttcc gctcagtcag tgaacttccc 960 atcatgcacc aggactggct caatggcaag gagttcaaat gcagggtcaa cagtgcagct 1020 ttccctgccc ccatcgagaa aaccatctcc aaaaccaaag gcagaccgaa ggctccacag 1080 gtgtacacca ttccacctcc caaggagcag atggccaagg ataaagtcag tctgacctgc 1140 atgataacag acttcttccc tgaagacatt actgtggagt ggcagtggaa tgggcagcca 1200 gcggagaact acaagaacac tcagcccatc atggacacag atggctctta cttcgtctac 1260 agcaagctca atgtgcagaa gagcaactgg gaggcaggaa atactttcac ctgctctgtg 1320 ttacatgagg gcctgcacaa ccaccatact gagaagagcc tctcccactc tcctggtaaa 1380 ccaaataaag gaagtggaac cacttcaggt actacccgtc ttctatctgg gcacacgtgt 1440 ttcacgttga caggtttgct tgggacgcta gtaaccatgg gcttgctgac ttag 1494 <210> 298 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 298 Met Arg Ile Phe Ala Gly Ile Ile Phe Thr Ala Cys Cys His Leu Leu 1 5 10 15 Arg Ala Phe Thr Ile Thr Ala Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu 35 40 45 Asp Leu Leu Ala Leu Val Val Tyr Trp Glu Lys Glu Asp Glu Gln Val 50 55 60 Ile Gln Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn 65 70 75 80 Phe Arg Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Cys Cys Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp 130 135 140 Pro Ala Thr Ser Glu His Glu Leu Ile Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro 145 150 155 160 Glu Ala Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly 165 170 175 Lys Arg Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val 180 185 190 Thr Ser Ser Leu Arg Val Asn Ala Thr Ala Asn 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cactaggatc ctggaggttc caggtacagg ggaggtgcag 420 cttacctgcc aggctagagg ttatccccta gcagaagtgt cctggcaaaa tgtcagtgtt 480 cctgccaaca ccagccacat caggaccccc gaaggcctct accaggtcac cagtgttctg 540 cgcctcaagc ctcagcctag cagaaacttc agctgcatgt tctggaatgc tcacatgaag 600 gagctgactt cagccatcat tgaccctctg agtcggatgg aacccaaagt ccccagaacg 660 ccaaataaag gaagtggaac cacttcaggt actacccgtc ttctatctgg gcacacgtgt 720 ttcacgttga caggtttgct tgggacgcta gtaaccatgg gcttgctgac ttag 774 <210> 300 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 300 Met Leu Leu Leu Leu Pro Ile Leu Asn Leu Ser Leu Gln Leu His Pro 1 5 10 15 Val Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Ala Pro Lys Glu Val Tyr Thr Val 20 25 30 Asp Val Gly Ser Ser Val Ser Leu Glu Cys Asp Phe Asp Arg Arg Glu 35 40 45 Cys Thr Glu Leu Glu Gly Ile Arg Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn 50 55 60 Asp Thr Ser Leu Gln Ser Glu Arg Ala Thr Leu Leu Glu Glu Gln Leu 65 70 75 80 Pro Leu Gly Lys Ala Leu Phe His 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900 ctcccaggat gggggtcggc accctggagc caggccccta cagacaacac cttcaggctg 960 gtgccttgtg tcttcctttt gaacttgctg cagcgcatct ctgcccagcc ctcatgcaga 1020 caggaggagt tccttgtggg agacgagtgc tgccccatgt gcaacccagg ttaccatgtg 1080 aagcaggtct gcagtgagca tacaggcaca gtgtgtgccc cctgtccccc acagacatat 1140 accgcccatg caaatggcct gagcaagtgt ctgccctgcg gagtctgtga tccagacatg 1200 ggcctgctga cctggcagga gtgctccagc tggaaggaca ctgtgtgcag atgcatccca 1260 ggctacttct gtgagaacca ggatgggagc cactgttcca catgcttgca gcacaccacc 1320 tgccctccag ggcagagggt agagaagaga gggactcacg accaggacac tgtatgtgct 1380 gactgcctaa cagggacctt ctcacttgga gggactcagg aggaatgcct gccctggacc 1440 aactgcagtg catttcaaca ggaagtaaga cgtgggacca acagcacaga caccacctgc 1500 tcctcccagc caaataaagg aagtggaacc acttcaggta ctacccgtct tctatctggg 1560 cacacgtgtt tcacgttgac aggtttgctt gggacgctag taaccatggg cttgctgact 1620 tag 1623 <210> 302 <211> 540 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 302 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tacagacaga gggcccggct gttgaaggac cagctctccc tgggaaatgc tgcacttcag 300 atcacagatg tgaaattgca ggatgcaggg gtgtaccgct gcatgatcag ctatggtggt 360 gccgactaca agcgaattac tgtgaaagtc aatgccccat acaacaaaat caaccaaaga 420 attttggttg tggatccagt cacctctgaa catgaactga catgtcaggc tgagggctac 480 cccaaggccg aagtcatctg gacaagcagt gaccatcaag tcctgagtgg taagaccacc 540 accaccaatt ccaagagaga ggagaagctt ttcaatgtga ccagcacact gagaatcaac 600 acaacaacta atgagatttt ctactgcact tttaggagat tagatcctga ggaaaaccat 660 acagctgaat tggtcatccc agaactacct ctggcacatc ctccaaatga aaggtgtgga 720 aatggaatgg tagaacaagg tgaagaatgt gattgtggct atagtgacca gtgtaaagat 780 gaatgctgct tcgatgcaaa tcaaccagag ggaagaaaat gcaaactgaa acctgggaaa 840 cagtgcagtc caagtcaagg tccttgttgt acagcacagt gtgcattcaa gtcaaagtct 900 gagaagtgtc gggatgattc agactgtgca agggaaggaa tatgtaatgg cttcacagct 960 ctctgcccag catctgaccc taaaccaaac ttcacagact gtaataggca tacacaagtg 1020 tgcattaatg ggcaatgtgc aggttctatc tgtgagaaat atggcttaga ggagtgtacg 1080 tgtgccagtt ctgatggcaa agatgataaa gaattatgcc atgtatgctg tatgaagaaa 1140 atggacccat caacttgtgc cagtacaggg tctgtgcagt ggagtaggca cttcagtggt 1200 cgaaccatca ccctgcaacc tggatcccct tgcaacgatt ttagaggtta ctgtgatgtt 1260 ttcatgcggt gcagattagt agatgctgat ggtcctctag ctaggcttaa aaaagcaatt 1320 tttagtccag agctctatga aaacattgct gaatggattg tggctcattg gtgggcagta 1380 ttacttatgg gaattgctct gatcatgcta atggctggat ttattaagat atgcagtgtt 1440 catactccaa gtagtaatcc aaagttgcct cctcctaaac cacttccagg cactttaaag 1500 aggaggagac ctccacagcc cattcagcaa ccccagcgtc agcggccccg agagagttat 1560 caaatgggac acatgagacg ctaa 1584 <210> 304 <211> 527 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 304 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys 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cctaacccaa ctgctgactg caaaacagcc gtcaattgtt catctgattt 420 tgatgcgtgt ctcattacca aagctgggtt acaagtgtat aacaagtgtt ggaagtttga 480 gcattgcaat ttcaacgacg tcacaacccg cttgagggaa aatgagctaa cgtactactg 540 ctgcaagaag gacctgtgta actttaacga acagcttgaa aatggtggga catccttatc 600 agagaaaaca gttcttctgc tggtgactcc atttctggca gcagcctgga gccttcatcc 660 ctaagtcaac accaggagag cttctcccaa actccccgtt cctgcgtagt ccgctttctc 720 ttgctgccac attctaaagg cttgatattt tccaaatgga tcctgttggg aaagaataaa 780 attagcttga gcaacctggc taagatagag gggctctggg agactttgaa gaccagtcct 840 gtttgcaggg aagccccact tgaaggaaga agtctaagag tgaagtaggt gtgacttgaa 900 ctagattgca tgcttcctcc tttgctcttg ggaagaccag ctttgcagtg acagcttgag 960 tgggttctct gcagccctca gattattttt cctctggctc cttggatgta gtcagttagc 1020 atcattagta catctttgga gggtggggca ggagtatatg agcatcctct ctcacatgga 1080 acgctttcat aaacttcagg gatcccgtgt tgccatggag gcatgccaaa tgttccatat 1140 gtgggtgtca gtcagggaca acaagatcct taatgcagag ctagaggact tctggcaggg 1200 aagtggggaa gtgttccaga 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gttgatgccg ttccctgaac ataggaaaat agaaacttgc 2100 ttatcaaaac ttagcattac cttggtgctc tgtgttctct gttagctcag tgtctttcct 2160 tacatcaata ggtttttttt tttttttttg gcctgaggaa gtactgacca tgcccacagc 2220 caccggctga gcaaagaagc tcatttcatg tgagttctaa ggaatgagaa acaattttga 2280 tgaatttaag cagaaaatga atttctggga acttttttgg gggcgggggg gtggggaatt 2340 cagccacact ccagaaagcc aggagtcgac agttttggaa gcctctctca ggattgagat 2400 tctaggatga gattggctta ctgctatctt gtgtcatgta cccacttttt ggccagacta 2460 cactgggaag aaggtagtcc tctaaagcaa aatctgagtg ccactaaatg gggagatggg 2520 gctgttaagc tgtccaaatc aacaagggtc atataaatgg ccttaaactt tggggttgct 2580 ttctgcaaaa agttgctgtg actcatgcca tagacaaggt tgagtgcctg gacccaaagg 2640 caatactgta atgtaaagac atttatagta ctaggcaaac agcaccccag gtactccagg 2700 ccctcctggc tggagagggc tgtggcaata gaaaattagt gccaactgca gtgagtcagc 2760 ctaggttaaa tagagagtgt aagagtgctg gacaggaacc tccaccctca tgtcacattt 2820 cttcaatgtg acccttctgg cccctctcct cctgacagcg gaacaatgac tgccccgata 2880 ggtgaggctg gaggaagaat 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cttgcacctc actttacaca agaggaaact atgcaaagtt 3780 agctggatcg ctcaaggtca cttaggtaag ttggcaagtc catgcttccc actcagctcc 3840 tcaggtcagc aagtctactt ctctgcctat tttgtatact ctctttaata tgtgcctagc 3900 tttggaaagt ctagaatggg tccctggtgc ctttttactt tgaagaaatc agtttctgcc 3960 tctttttgga aaagaaaaca aagtgcaatt gttttttact ggaaagttac ccaatagcat 4020 gaggtgaaca ggacgtagtt aggccttcct gtaaacagaa aatcatatca aaacactatc 4080 ttcccatctg tttctcaatg cctgctactt cttgtagata tttcatttca ggagagcagc 4140 agttaaaccc gtggattttg tagttaggaa cctgggttca aaccctcttc cactaattgg 4200 ctatgtctct ggacaagttt tttttttttt ttttttttaa accctttctg aactttcact 4260 ttctatgtct acctcaaaga attgttgtga ggcttgagat aatgcatttg taaagggtct 4320 gccagatagg aagatgctag ttatggattt acaaggttgt taaggctgta agagtctaaa 4380 acctacagtg aatcacaatg catttacccc cactgacttg gacataagtg aaaactagcc 4440 agaagtctct ttttcaaatt acttacaggt tattcaatat aaaatttttg taatggataa 4500 tcttatttat ctaaactaaa gcttcctgtt tatacacact cctgttattc tgggataaga 4560 taaatgacca cagtacctta atttctaggt gggtgcctgt gatggttcat tgtaggtaag 4620 gacattttct ctttttcagc agctgtgtag gtccagagcc tctgggagag gaggggggta 4680 gcatgcaccc agcaggggac tgaactggga aactcaaggt tctttttact gtggggtagt 4740 gagctgcctt tctgtgatcg gtttccctag ggatgttgct gttcccctcc ttgctattcg 4800 cagctacata caacgtggcc aaccccagta ggctgatcct atatatgatc agtgctggtg 4860 ctgactctca atagccccac ccaagctggc tataggttta cagatacatt aattaggcaa 4920 cctaaaatat tgatgctggt gttggtgtga cataatgcta tggccagaac tgaaacttag 4980 agttataatt catgtattag ggttctccag agggacagaa ttagtaggat atatgtatat 5040 atgaaaggga ggttattagg gagaactggc tcccacagtt agaaggcgaa gtcgcacaat 5100 aggccgtctg caagctgggt tagagagaag ccagtagtgg ctcagcctga gttcaaaaac 5160 ctcaaaactg gggaagctga cagtgcagcc agccttcagt ctgtggccaa aggcccaaga 5220 gcccctggca accaacccac tggtgcaagt cctagattcc aaaggctgaa gaacctggag 5280 tctgatgtcc aagagcagga agagtggaag aaagccagaa gactcagcaa acaaggtaga 5340 cagtgtctac caccatagtg gccataccaa agaggctacc gattccttcc tgctacctgg 5400 atccctgaag ttgccctggt ctctgcacct tctaaaccta gttcttaaga gctttccatt 5460 acatgagctg tctcaaagcc ctccaataaa ttctcagtgt aagcttctgt tgcttgtgga 5520 cagaaaattc tgacagacct accctataag tgttactgtc aggataacat gagaacgcac 5580 aacagtaagt ggtcactaag tgttagctac ggttattttg cccaaggtag catggctagt 5640 tgatgccggt tgatggggct taaacccagc tccctcatct tccaggcctc tgtactccct 5700 attccactaa actacctctc aggtttattt ttttaaattc ttactctgca agtacatagg 5760 accacattta cctgggaaaa caagaataaa ggctgctctg cattttttag aaactttttt 5820 gaaagggaga tgggaatgcc tgcaccccca agtccagacc aacacaatgg ttaattgaga 5880 tgaataataa aggaaagact gttctgggct tcccagaata gcttggtcct taaattgtgg 5940 cacaaacaac ctcctgtcag agccagcctc ctgccaggaa gaggggtagg agactagagg 6000 ccgtgtgtgc agccttgccc tgaaggctag ggtgacaatt tggaggctgt ccaaacaccc 6060 tggcctctag agctggcctg tctatttgaa atgccggctc tgatgctaat cggcgaccct 6120 caggcaagtt acttaacctt acatgcctca gttttctcat ctggaaaatg agaaccctag 6180 gtttagggtt gttagaaaag ttaaatgagt taagacaagt gcctgggaca cagtagcctc 6240 ttgtgtgtgt ttatcattat 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gcctgctgcc aaggcctgtg actttctaac ctggcctcac 7140 gctgggtaag cttaaggtag aggtgcagga ttagcaagcc cacctggcta ccaggccgac 7200 agctacatct ttcaactgac cctgatcaac gaagagggac ttgtgtctct cagttggttc 7260 caaatgaaac cagggagcag gggcgttagg aagctccaac aggatggtac ttaatggggc 7320 atttgagtgg agaggtaggt gacatagtgc tttggagccc agggagggaa aggttctgct 7380 gaagttgaat tcaagactgt tctttcatca caaacttgag tttcctggac atttgtttgc 7440 agaaacaacc gtagggtttt gccttaacct cgtgggttta ttattacctc atagggactt 7500 tgcctcctga cagcagttta tgggtgttca ttgtggcact tgagttttct tgcatacttg 7560 ttagagaaac caagtttgtc atcaacttct tatttaaccc cctggctata acttcatgga 7620 ttatgttata attaagccat ccagagtaaa atctgtttag attatcttgg agtaaggggg 7680 aaaaaatctg taattttttc tcctcaacta gatatataca taaaaaatga ttgtattgct 7740 tcatttaaaa aatataacgc aaaatctctt ttccttctaa aaaaaaaaaa aaaaaa 7796 <210> 319 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 319 Gly Ser Ser Gly 1

Claims (54)

  1. 조작된 세포외 소포로서,
    (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (protein of interest, POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
    (ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인
    을 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하고,
    상기 POI 도메인은 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있는, 조작된 세포외 소포.
  2. 제1항에 있어서, 상기 세포외 소포는 엑소좀인, 조작된 세포외 소포.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편은 상기 융합 폴리펩타이드의 N-말단 도메인인, 조작된 세포외 소포.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 상기 융합 폴리펩타이드의 C-말단 도메인인, 조작된 세포외 소포.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 폴리펩타이드는 적어도 2개의 POI 도메인 및/또는 적어도 2개의 엑소좀 표적화 도메인을 포함하는, 조작된 세포외 소포.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 폴리펩타이드는 펩타이드 링커를 추가로 포함하는, 조작된 세포외 소포.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 폴리펩타이드는 단편 결정화 영역 (fragment crystallizable region, Fc) 도메인을 추가로 포함하는, 조작된 세포외 소포.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 세포외 소포의 지질막에 대해 내강 (luminal) 위치에 있는, 조작된 세포외 소포.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 세포외 소포의 지질막에 대해 외부 위치에 있는, 조작된 세포외 소포.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 POI 도메인은 표 1로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 조작된 세포외 소포.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 POI 도메인은 PD-L1 또는 이의 단편인, 조작된 세포외 소포.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 POI 도메인은 PD-L2 또는 이의 단편인, 조작된 세포외 소포.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 POI 도메인은 FGL1 또는 이의 단편인, 조작된 세포외 소포.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 POI 도메인은 4-1BBL 또는 이의 단편인, 조작된 세포외 소포.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 POI 도메인은 CTLA-4 또는 이의 단편인, 조작된 세포외 소포.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 POI 도메인은 표적 폴리펩타이드 중 하나 이상에 실질적으로 결합하는, 조작된 세포외 소포.
  17. 제16항에 있어서, 상기 표적 폴리펩타이드는 표 2로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 조작된 세포외 소포.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 표 3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 조작된 세포외 소포.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 상기 세포외 소포의 상기 지질막에 대해 외부 위치에 있는, 조작된 세포외 소포.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 막횡단 링커인, 조작된 세포외 소포.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 세포외 소포의 지질막에 대해 내강 위치에 있는, 조작된 세포외 소포.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포외 소포는 내인성 POI 폴리펩타이드를 포함하지 않는, 조작된 세포외 소포.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 조성물.
  25. 조작된 세포외 소포로서,
    (a) (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
    (ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인을 포함하되, 상기 적어도 하나의 POI 도메인이 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있는, 제1 융합 폴리펩타이드,
    (b) (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
    (ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인을 포함하되, 상기 POI 도메인이 세포외 소포의 지질막에 대해 세포외 위치에 있고, 상기 적어도 하나의 소포 표적화 도메인이 세포외 소포의 지질막 내에 있는, 제2 융합 폴리펩타이드
    를 포함하는, 조작된 세포외 소포.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항으로부터 선택된 조작된 세포외 소포 중 2개 이상을 포함하는 조성물.
  27. 세포외 소포 조성물로서,
    복수의 인공 시냅스를 포함하고,
    여기서 인공 시냅스 각각은 (i) 세포외 소포; (ii) 하나 이상의 점착성 결합제; 및 (iii) 하나 이상의 신호전달 도메인을 포함하는, 세포외 소포 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 세포외 소포는 엑소좀을 포함하는, 세포외 소포 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 점착성 결합제는 GPI 앵커, 지방 아세틸화 부위, 및 프레닐화 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 세포외 소포 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 상기 신호전달 도메인은 PD-L1, PD-L2, CTLA-4 (CD152), 4-1BBL (CD137L), HVEM (CD270), FGL1, OX-2 (CD200), 갈렉틴-9, PVR (CD155), 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 알파, 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 베타, 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 델타, IL-10, TSG-6, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), B7-H5 (VISTA), B7-H7 (HHLA2), BTNL1, VSIG8, VSIG3 (IGSF11), VSIG4, TIM-3 (HAVCR2), TIM-4 (TIMD4), CEACAM1, BTN3A1, BTN3A2, BTN2A1, BTNL8, BTN2A2, BTN1A1, TIGIT, CD27L (CD70), CD30L (CD153), GITRL, CD40L (CD154), LIGHT (CD258), TL1, CD80, CD86, LFA-3 (CD58), SLAM (CD150), CD40, CD28, CD28H, CD2, LFA-3 (CD58), CD48, CD226, DR3, DcR3, FasL, TIM-1 (CD365), PD-1, 또는 이들의 활성 단편 중 하나 이상을 포함하는, 세포외 소포 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 조작된 세포외 소포 또는 조성물의 제조 방법으로서,
    (a) 하나 이상의 점착성 결합제 및 하나 이상의 신호 전달 도메인을 암호화하는 벡터 작제물을 발현하는 세포 집단을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 조작된 세포외 소포 또는 조성물의 제조 방법으로서,
    (a) 하나 이상의 점착성 결합제 및 하나 이상의 신호전달 도메인을 암호화하는 벡터 작제물을 발현하는 세포 집단을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 세포 집단으로부터 복수의 인공 시냅스를 분리하는 단계; 및
    (c) 상기 세포 집단으로부터 상기 복수의 인공 시냅스를 정제하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 분리하는 단계는 크기 배제 크로마토그래피를 통해 이루어지는, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 정제하는 단계는 다중모드 크로마토그래피(multimodal chromatography)를 통해 이루어지는, 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 폴리펩타이드에 대한 POI 결합에 대해 검정을 수행하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 벡터 작제물은 프로모터를 추가로 암호화하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 프로모터는 조직-특이적 프로모터 또는 유도성 프로모터인, 방법.
  38. 대상체에서 염증을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은
    복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 조작된 세포외 소포는
    (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
    (ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인
    을 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 세포외 소포는 엑소좀을 포함하는, 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환 또는 병태를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI) 앵커, 지방 아세틸화 부위, 및 프레닐화 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 GPI 앵커인, 방법.
  43. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소포 표적화 도메인은 C1C2인, 방법.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 PD-L1, PD-L2, CTLA-4 (CD152), 4-1BBL (CD137L), HVEM (CD270), FGL1, OX-2 (CD200), 갈렉틴-9, PVR (CD155), 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 알파, 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 베타, 넥틴-2 (CD112) 아이소폼 델타, IL-10, TSG-6, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), B7-H5 (VISTA), B7-H7 (HHLA2), BTNL1, VSIG8, VSIG3 (IGSF11), VSIG4, TIM-3 (HAVCR2), TIM-4 (TIMD4), CEACAM1, BTN3A1, BTN3A2, BTN2A1, BTNL8, BTN2A2, BTN1A1, TIGIT, CD27L (CD70), CD30L (CD153), GITRL, CD40L (CD154), LIGHT (CD258), TL1, CD80, CD86, LFA-3 (CD58), SLAM (CD150), CD40, CD28, CD28H, CD2, LFA-3 (CD58), CD48, CD226, DR3, DcR3, FasL, TIM-1 (CD365), PD-1, 또는 이들의 활성 단편 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 PD-L1 또는 이의 단편인, 방법.
  46. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 PD-L2 또는 이의 단편인, 방법.
  47. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 CTLA-4 또는 이의 단편인, 방법.
  48. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관심 단백질 (POI) 도메인은 HVEM 또는 이의 단편인, 방법.
  49. 제40항에 있어서, 상기 염증성 질환 및/또는 병태는 급성인, 방법.
  50. 제40항에 있어서, 상기 염증 관련 질환 및/또는 병태는 만성인, 방법.
  51. 제38항에 있어서, 상기 조성물을 투여하는 단계는 주사, 국소 투여, 또는 흡입을 포함하는, 방법.
  52. 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물의 용도로서, 상기 조작된 세포외 소포 각각은 하기를 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는, 용도:
    (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
    (ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인.
  53. 자가면역 질환 또는 병태를 치료하기 위한 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물의 용도로서, 상기 조작된 세포외 소포 각각은 하기를 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는, 용도:
    (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
    (ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인.
  54. 암을 치료하기 위한 복수의 조작된 세포외 소포를 포함하는 조성물의 용도로서, 상기 조작된 세포외 소포 각각은 하기를 포함하는 적어도 하나의 융합 폴리펩타이드를 포함하는, 용도:
    (i) 적어도 하나의 관심 단백질 (POI) 도메인 또는 이의 단편; 및
    (ii) 적어도 하나의 소포 표적화 도메인.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023512562A (ja) 2020-02-05 2023-03-27 ダイアデム バイオセラピューティクス インコーポレイテッド 人工シナプス
GB202114441D0 (en) * 2021-10-08 2021-11-24 Reneuron Ltd Proteins and extracellular vesicles
CN116139278B (zh) * 2022-09-19 2023-09-26 山东大学 一种tim-3棕榈酰化修饰及靶向多肽在肿瘤免疫治疗中的应用
WO2024148233A1 (en) * 2023-01-06 2024-07-11 Diadem Biotherapeutics Inc. Agonist extracellular vesicles
CN117603362A (zh) * 2023-03-22 2024-02-27 北京恩康医药有限公司 工程化细胞外囊泡

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704964B2 (en) 2001-08-17 2010-04-27 Exothera L.L.C. Methods and compounds for the targeting of protein to exosomes
CA2441653A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-19 William Herman Targeted ligands
US9085778B2 (en) 2006-05-03 2015-07-21 VL27, Inc. Exosome transfer of nucleic acids to cells
FR2928926B1 (fr) 2008-03-18 2015-08-21 Centre Nat Rech Scient Polynucleotides et polypeptides chimeriques permettant la secretion d'un polypeptide d'interet en association avec des exosomes et leur utilisation pour la production de compositions immunogenes
FR2950350B1 (fr) 2009-09-24 2013-12-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux polynucleotides et polypeptides chimeriques permettant la secretion d'un polypeptide d'interet en association avec des exosomes et leurs utilisations
JP6391582B2 (ja) 2012-11-13 2018-09-19 コディアック バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療剤の送達方法
JP6542197B2 (ja) 2013-04-12 2019-07-10 エヴォックス・セラピューティクス・リミテッド 治療的送達小胞
WO2016069607A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for natural killer cells
US10702581B2 (en) * 2015-05-04 2020-07-07 Ilias Biologics Inc. Compositions containing protein loaded exosome and methods for preparing and delivering the same
US10624849B2 (en) * 2015-09-28 2020-04-21 Northwestern University Targeted extracellular vesicles comprising membrane proteins with engineered glycosylation sites
RU2018136151A (ru) 2016-03-15 2020-04-15 Кодиак Байосайнсиз, Инк. Терапевтические мембранные везикулы
GB201609216D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 Evox Therapeutics And Isis Innovation Ltd Exosomes comprising therapeutic polypeptides
GB2552460A (en) 2016-07-11 2018-01-31 Evox Therapeutics Ltd CPP-Mediated EV Loading
GB2552301A (en) 2016-07-11 2018-01-24 Evox Therapeutics Ltd Metabolic drug loading of EVs
US10617768B2 (en) 2016-07-12 2020-04-14 Santa Clara University Engineered exosomes for the delivery of bioactive cargo using transmembrane tetraspanins
US10758486B2 (en) 2017-07-12 2020-09-01 Santa Clara University Engineered exosomes for the delivery of bioactive cargo using transmembrane VSV-G
GB2552774A (en) 2016-07-12 2018-02-14 Evox Therapeutics Ltd EV-Mediated delivery of binding protein-small molecule conjugates
GB2552473A (en) 2016-07-21 2018-01-31 Evox Therapeutics Ltd Surface decoration of extracellular vesicles
JP2020504177A (ja) 2017-01-04 2020-02-06 ナノティックス，エルエルシー 捕捉粒子をアセンブルするための方法
GB201702863D0 (en) 2017-02-22 2017-04-05 Evox Therapeutics Ltd Improved loading of EVs with therapeutic proteins
EP3600151A4 (en) 2017-05-05 2021-01-13 Capricor, Inc. METHOD OF TREATMENT OF SYSTEMIC TRANSPLANT REJECTION WITH EXTRACELLULAR VESICLES
US20200163998A1 (en) 2017-07-17 2020-05-28 Codiak Biosciences, Inc. Nanovesicles produced from mesenchymal stromal cells for anti-inflammatory applications
CA3073162C (en) * 2017-08-17 2023-07-04 Ilias Biologics Inc. Exosomes for target specific delivery and methods for preparing and delivering the same
SG11202001008RA (en) 2017-08-25 2020-03-30 Codiak Biosciences Inc Preparation of therapeutic exosomes using membrane proteins
WO2019099942A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Codiak Biosciences, Inc. Compositions of engineered exosomes and methods of loading luminal exosomes payloads
BR112020013131A2 (pt) * 2017-12-28 2020-12-08 Codiak Biosciences, Inc. Exossomos para imuno-oncologia e terapia anti-inflamatória
EP3765032A4 (en) * 2018-03-14 2022-06-22 The Regents of The University of California SUPPRESSIVE EXOSOMES IN CANCER AND FOR IMMUNOSUPPRESSION
US20210379192A1 (en) 2019-01-25 2021-12-09 Mantra Bio, Inc. Skeletal muscle targeting moieties and uses thereof
WO2020257710A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Entelexo Biotherapeutics Inc. Platforms, compositions, and methods for therapeutics delivery
JP2023512562A (ja) 2020-02-05 2023-03-27 ダイアデム バイオセラピューティクス インコーポレイテッド 人工シナプス

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