KR20140097336A - 인터페론 감마에 대한 항체를 이용한 치료 방법 - Google Patents

인터페론 감마에 대한 항체를 이용한 치료 방법 Download PDF

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앤드류 에이. 웰처
마이클 제이. 뵈디게이머
제임스 비. 정
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Abstract

본 발명은 IFN-γ 저해제, 예를 들면, 항-huIFN-γ 항체를 이용하여 인터페론 감마 (IFN-γ)-매개 질환의 치료 방법을 포함하고, 여기서 하나 또는 그 이상의 생물마커의 발현 수준이 IFN-γ 저해제의 투여 전 및/또는 투여 후에 결정된다. 또한, 항-huIFN-γ 항체의 특정 약력학적 효과량을 이용한 치료 방법이 예기된다.

Description

인터페론 감마에 대한 항체를 이용한 치료 방법{METHODS OF TREATMENT USING AN ANTIBODY AGAINST INTERFERON GAMMA}
우선권
본 출원은 각각 2011년 11월 23일, 2012년 3월 28일, 그리고 2012년 5월 25일자 제출된 US Provisional Application No. 61/563,357, 61/616,846, 그리고 61/651,900에 우선권을 주장하고, 이들 각각은 본원에 전체로서 참조로서 편입된다.
분야
본 발명은 인터페론 감마 (IFN-γ) 저해제를 이용한 환자 계층화 방법과 치료 방법뿐만 아니라 IFN-γ 저해제의 용도의 분야에 관계한다.
배경
IFN-γ은 면역계를 조절하는데 중요한 역할을 수행한다. 이것은 다면발현성 효과를 갖는 사이토킨이고, 그리고 다양한 자가면역 질환뿐만 아니라 감염원과 암 세포에 대한 면역 반응을 매개하는데 일정한 역할을 하는 것으로 생각된다. 예로서, Heremans et al., Develop. Biol. Standard., 71: 113-119, in Symposium on Monoclonal Antibodies for Therapy, Prevention and in vivo diagnosis of human disease, Ultrecht, The Netherlands, 1989, S. Karger, Basel, 1990을 참조한다. RNA와 단백질 수준의 비교적 최근 분석은 자가면역 질환을 앓는 환자로부터의 생물학적 시료에서 과다-와 과소-발현되는 유전자의 수집물의 정체에 관한 상세한 정보를 산출하였다. 가령, 다양한 자가면역 질환을 앓는 환자에서, 타입 I (즉, IFNα, IFNβ, IFNω, IFNε, 그리고 IFNκ) 및/또는 타입 II (즉, IFN -γ) 인터페론-유도된 유전자가 과다발현된다. Baechler et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. 100(5): 2610-2615; Mavragani et al. (2010), Arthr. & Rheum. 62(2): 392-401; Pietrzak et al. (2008), Clinica Chimica Acta 394: 7-21; van Baarsen et al. (2006), Genes and Immunity 7: 522-531; Reynier et al. (2010), Genes and Immunity 11: 269-278; Fiorentino (2008), Arch. Dermatol. 144(10): 1379-1382. 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)의 경우에, 이들 유전자의 과다발현은 질환 활성의 임상적 및 실험적 적도와 상관한다. 예로서, Bauer et al. (2006), PLoS Medicine 3(12): 2274-2284; Bauer et al. (2009), Arthr. & Rheum. 60(10): 3098-3107; Baechler et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. 100(5): 2610-2615를 참조한다. 타입 I과 타입 II 인터페론은 별개지만 겹쳐지는 일단의 유전자의 발현에 영향을 주고, 그리고 이런 효과는 검사된 조직에 따라 변할지도 모른다. 예로서, van Baarsen et al. (2006), Genes and Immunity 7: 522-531 및 Baechler et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. 100(5): 2610-2615를 참조한다.
정확한 환자 군과 용량의 선별, 그리고 계속 진행하는 기초에서 특정 용량에 대한 환자 반응의 평가는 자가면역/염증성 질환의 치료를 위한 치료제로서 IFN-γ 저해제의 성공적인 이용에서 핵심 인자일 수 있다. 많은 자가면역/염증성 질환은 성격에서 삽화적이고, 그리고 가변적인 임상적 증후 및 아마도 또한, 가변적인 병인을 갖는다. 이들 질환 중에서 일부는 증상 사이에 또는 증상의 발생에 앞서 긴 무증상 기간을 갖는다. 환자가 특정 치료에 대한 후보인 지 및/또는 계속 진행하는 치료가 원하는 효과를 갖는 지를 결정하는 것이 필요하다. 동일한 질환을 갖는 것으로 임상적으로 진단된 환자 사이에 생물학적 편차로 인하여, IFN-γ 저해제는 특정 질환을 앓는 일부 환자에게는 유효하지만 일부 다른 환자에게는 유효하지 않을 수도 있다. 이런 편차는 예로서, 류머티스성 관절염 환자에서 관찰되었는데, 이들 중에서 일부는 TNF 저해제에 반응하지만 일부 다른 환자는 반응하지 않는다. 예로서, Potter et al. (2010), Ann. Rheum Dis. 69: 1315-1320을 참조한다. 따라서 IFN-γ의 저해가 도움이 될 가능성이 높은 환자와 도움이 되지 않는 환자를 식별하는 것이 매우 바람직하다. 게다가, 특정 IFN-γ 저해제의 최적 용량과 성격은 다른 중요한 기능 중에서 감염에 대한 내성에서 IFN-γ의 중요한 역할을 고려하면, 치료의 치료적 적합성에서 중요한 인자일 가능성이 높다. 따라서 질환의 무증상 기간뿐만 아니라 증상 기간에서 투약의 다양한 복용량 및/또는 빈도의 효능과 안전성을 평가하는 것이 필요하다. 본원에서 제시된 방법은 IFN-γ의 저해제를 이용하여 치료하고, 최적 복용량을 확인하고, 그리고 치료에 반응할 가능성이 높은, 및/또는 치료에 반응하거나 또는 치료에 반응하지 않는 개체를 확인하는 더욱 정밀화되고 효과적인 방법을 제공하기 위해, RNA와 단백질 수준에서 유전자 발현을 평가하기 위한 현행 기술을 이용한다.
요약
환자에 IFN-γ 저해제의 투여, 그리고 IFN-γ 저해제의 치료제로서 적합성 또는 생물학적 효과를 평가하기 위한 IFN-γ 저해제의 투여 전 및/또는 후에 환자로부터의 생물학적 시료 내 하나 또는 그 이상의 생물마커의 수준의 결정을 포함하는 치료 방법이 본원에서 설명된다. 이런 방법은 IFN-γ 저해제로 치료를 시작하거나 또는 지속할 지에 관한 결정에 정보를 제공할 수 있다. 또한, 건강한 대조 군으로부터 생물학적 시료 내 동일한 생물마커의 수준과 비교하여 환자로부터의 생물학적 시료 내 하나 또는 그 이상의 생물마커의 수준을 평가함으로써, IFN-γ 저해제로 치료로부터 편익을 얻을 가능성이 높은 환자를 편익을 얻을 가능성이 없는 환자와 식별하기 위한 방법이 설명된다. 게다가, 특정된 범위 내에 및/또는 특정된 투약 빈도에서 항-IFN-γ 항체의 복용량의 이용을 포함하는 치료 방법이 본원에서 설명된다.
IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 약 15 mg (mg) 내지 약 300 mg 또는 약 30, 40, 50, 또는 60 mg 내지 약 80, 120, 180, 200, 250, 300 또는 400 mg일 수 있는 복용량에서 단일클론 항-인간 인터페론 감마 (항-huIFN-γ) 항체를 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 항체가 투여되기 전에 환자로부터 채취된 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자(들)의 RNA 또는 단백질 수준의 발현은 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 상기 유전자(들)의 발현으로부터 일탈한다. 이에 더하여, IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제로서 단일클론 항-huIFN-γ 항체의 용도가 본원에서 설명되고, 여기서 투여된 항체의 복용량은 약 15, 30, 40, 50, 또는 60 밀리그램 내지 약 80, 120, 180, 200, 250, 또는 300 밀리그램이고, 그리고 여기서 항체가 투여되기 전에 환자로부터 채취된 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자(들)의 RNA 또는 단백질 수준의 발현은 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 상기 유전자(들)의 발현으로부터 일탈한다. 일부 구체예에서, 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 또는 40개 유전자의 발현은 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 이들 유전자의 발현으로부터 일탈한다. 환자로부터의 생물학적 시료는 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 발현으로부터 일탈하는, 하기 인간 유전자 중 하나 또는 그 이상의 RNA 또는 단백질 수준의 발현을 나타낼 수 있다: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 림프관 내피 히알루론난 수용체 1 (LYVE1), 세르핀 펩티다아제 저해제 클레이드 B (난백 알부민), 구성원 2 (SERPINB2), 기질 메탈로펩티다아제 19 (MMP19), 라디칼 S-아데노실 메티오닌 도메인 내포 2 (RSAD2), 헤파린 황산염 (글루코사민) 3-O-술포전달효소 1 (HS3ST1), 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 2 (IDO2), 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF-유사 2 (BATF2), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (FCGR1B 또는 CD64), 활성화 전사 인자 3 (ATF3), 피루브산 탈수소효소 키나아제, 이소자임 4 (미토콘드리아 단백질을 인코딩하는 핵 유전자; PDK4), 및/또는 CD274. 일부 구체예에서, 환자로부터의 생물학적 시료는 대조 생물학적 시료 내 발현과 비교하여 GBP1의 RNA 또는 단백질 수준에서 상승된 발현을 나타낼 수 있다. IFN-γ-매개 질환은 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 원판상 루푸스, 루푸스 신염, 건선, 또는 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환일 수 있다. 항-huIFN-γ 항체의 복용량은 약 40 mg 또는 60 mg 내지 약 300 mg, 약 20 mg 또는 80 mg 내지 약 200 또는 250 mg, 약 60 또는 100 mg 내지 약 180 mg, 또는 약 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 또는 180 mg일 수 있다. 항-huIFN-γ 항체는 피하 또는 정맥내 투여될 수 있다. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
다른 양상에서, IFN-γ 저해제로 IFN-γ-매개 질환, 예를 들면, SLE 또는 염증성 장 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)을 결정하고, 여기서 대조 생물학적 시료 내 동일한 유전자(들)의 발현 수준이 공지되거나 또는 결정되고; (b) 환자로부터의 생물학적 시료 및 대조 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)을 비교하고; 그리고 (c) 환자로부터의 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)이 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 상기 유전자(들)의 발현 수준으로부터 일탈하면, IFN-γ 저해제의 치료 효과량을 환자에 투여한다. 이에 더하여, IFN-γ-매개 질환, 예를 들면, SLE 또는 염증성 장 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제로서 IFN-γ 저해제의 용도가 본원에서 설명되고, (a) 여기서 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자(들)의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)이 결정되고, (b) 여기서 대조 생물학적 시료 내 동일한 유전자(들)의 발현 수준(들)이 공지되거나 또는 결정되고, (c) 여기서 환자로부터의 생물학적 시료 및 대조 생물학적 시료 내 동일한 유전자(들)의 발현 수준(들)이 비교되고, 그리고 (d) 여기서 환자로부터의 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)이 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 상기 유전자(들)의 발현 수준으로부터 일탈하면, IFN-γ 저해제의 치료 효과량이 투여된다. (a)의 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 또는 40개 유전자를 포함할 수 있다. IFN-γ 저해제는 인간 또는 인간화 항-huIFN-γ 항체일 수 있다. 투여된 항-huIFN-γ 항체의 복용량은 약 15, 30, 또는 60 mg 내지 약 300 mg, 약 20, 40, 또는 80 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 40, 50, 또는 60 mg 내지 약 120, 150, 180 또는 200 mg일 수 있다. 환자는 원판상 루푸스, 루푸스 신염, 건선, 궤양성 대장염, 또는 크론병을 앓을 수 있다. 환자로부터의 생물학적 시료는 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 발현으로부터 일탈하는, 하기 유전자 중 하나 또는 그 이상의 RNA 또는 단백질 수준의 발현을 나타낼 수 있다: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 림프관 내피 히알루론난 수용체 1 (LYVE1), 세르핀 펩티다아제 저해제 클레이드 B (난백 알부민), 구성원 2 (SERPINB2), 기질 메탈로펩티다아제 19 (MMP19), 라디칼 S-아데노실 메티오닌 도메인 내포 2 (RSAD2), 헤파린 황산염 (글루코사민) 3-O-술포전달효소 1 (HS3ST1), 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 2 (IDO2), 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF-유사 2 (BATF2), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (FCGR1B 또는 CD64), 활성화 전사 인자 3 (ATF3), 피루브산 탈수소효소 키나아제, 이소자임 4 (미토콘드리아 단백질을 인코딩하는 핵 유전자; PDK4), 및/또는 CD274. IFN-γ 저해제는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖는 항-huIFN-γ 항체일 수 있다. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
다른 양상에서, IFN-γ 저해제로 치료로부터 편익을 얻을 수 있는 IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 확인하기 위한 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자에서 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)을 결정하고, 여기서 대조 생물학적 시료 내 동일한 유전자(들)의 발현 수준(들)이 공지되거나 또는 결정되고; (b) 환자로부터의 생물학적 시료 및 대조 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준을 비교하고; 그리고 (c) 환자로부터의 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)이 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 수준(들)으로부터 일탈하면, 환자가 IFN-γ 저해제로 치료 및/또는 IFN-γ 저해제의 치료 효과량 투여로부터 편익을 얻을 수 있다는 것을 결정한다. (a)의 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 또는 40개 유전자를 포함할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 유전자는 표 1, 2, 4, 5, 또는 6으로부터 유래될 수 있다. 이에 더하여, IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제로서 IFN-γ 저해제의 용도가 본원에서 설명되고, 여기서 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자에서 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)이 결정되고, 여기서 대조 생물학적 시료 내 동일한 유전자(들)의 발현 수준(들)이 공지되거나 또는 결정되고; 여기서 환자로부터의 생물학적 시료 및 대조 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)이 비교되고; 그리고 여기서 환자로부터의 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)이 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 수준(들)으로부터 일탈하면, 환자가 IFN-γ 저해제로 치료 및/또는 IFN-γ 저해제의 치료 효과량 투여로부터 편익을 얻을 수 있다는 것을 결정한다. IFN-γ 저해제는 항-인간 IFN-γ 항체, 예를 들면, 서열 번호: 6과 8, 10과 12, 14와 16, 14와 31, 또는 30과 12의 아미노산 서열을 포함하는 항체일 수 있다. 치료 효과량은 60 mg 내지 500 mg, 80 mg 내지 400 mg, 100 mg 내지 350 mg, 60 mg 내지 180 mg, 또는 120 mg 내지 300 mg일 수 있다. IFN-γ-매개 질환은 본원에서 개시된 다른 IFN-γ-매개 질환 중에서, 원판상 루푸스와 루푸스 신염을 비롯한 SLE, 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 또는 건선일 수 있다. 유전자(들)는 하기 유전자 중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 림프관 내피 히알루론난 수용체 1 (LYVE1), 세르핀 펩티다아제 저해제 클레이드 B (난백 알부민), 구성원 2 (SERPINB2), 기질 메탈로펩티다아제 19 (MMP19), 라디칼 S-아데노실 메티오닌 도메인 내포 2 (RSAD2), 헤파린 황산염 (글루코사민) 3-O-술포전달효소 1 (HS3ST1), 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 2 (INDO2), 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF-유사 2 (BATF2), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (FCGR1B 또는 CD64), 활성화 전사 인자 3 (ATF3), 피루브산 탈수소효소 키나아제, 이소자임 4 (미토콘드리아 단백질을 인코딩하는 핵 유전자; PDK4), 및/또는 CD274. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 설명되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)을 결정하고; (b) 그 후, IFN-γ 저해제, 예를 들면, 항-huIFN-γ 항체의 약력학적 효과량을 환자에 투여하고; (c) 그 후, 환자로부터의 생물학적 시료 내 단계 (a)의 유전자(들)의 발현 수준을 결정하고; 그리고 (d) 단계 (a)에서 결정된 발현 수준(들)과 비교하여 단계 (c)에서 결정된 유전자(들)의 발현 수준(들)이 IFN-γ의 저해와 일치하는 방향으로 조정되면, 다른 약력학적 효과량의 IFN-γ 저해제로 환자의 치료를 지속한다. (a)의 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 또는 40개 유전자를 포함할 수 있다. 이에 더하여, IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제로서 IFN-γ 저해제 항체, 예를 들면, 항-huIFN-γ 항체의 용도가 본원에서 설명되고, 여기서 (a) 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준이 결정되고, (b) 그 후, IFN-γ 저해제의 약력학적 효과량이 환자에 투여되고, (c) 그 후, 환자로부터의 생물학적 시료 내 단계 (a)의 유전자(들)의 발현 수준(들)이 결정되고, 그리고 (d) 단계 (a)에서 결정된 발현 수준(들)과 비교하여 단계 (c)에서 결정된 유전자(들)의 발현 수준(들)이 IFN-γ의 저해와 일치하는 방향으로 조정되면, 다른 약력학적 효과량의 IFN-γ 저해제로 환자의 치료를 지속한다. 항-huIFN-γ 항체인 IFN-γ 저해제의 경우에, 약력학적 효과량은 약 15, 30, 또는 60 mg 내지 약 300 mg, 약 20, 40, 또는 80 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 180 또는 220 mg일 수 있다. IFN-γ-매개 질환은 SLE, 루푸스 신염, 원판상 루푸스, 건선, 그리고 궤양성 대장염과 크론병을 비롯한 염증성 장 질환으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 발현 수준(들)이 (a)와 (c)에서 결정되는 인간 유전자는 하기와 같이 구성된 군에서 선택될 수 있다: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 림프관 내피 히알루론난 수용체 1 (LYVE1), 세르핀 펩티다아제 저해제 클레이드 B (난백 알부민), 구성원 2 (SERPINB2), 기질 메탈로펩티다아제 19 (MMP19), 라디칼 S-아데노실 메티오닌 도메인 내포 2 (RSAD2), 헤파린 황산염 (글루코사민) 3-O-술포전달효소 1 (HS3ST1), 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 2 (IDO2), 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF-유사 2 (BATF2), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (FCGR1B 또는 CD64), 활성화 전사 인자 3 (ATF3), 피루브산 탈수소효소 키나아제, 이소자임 4 (미토콘드리아 단백질을 인코딩하는 핵 유전자; PDK4), 및/또는 CD274.
다른 양상에서, IFN-γ-매개 질환, 예를 들면, SLE, 루푸스 신염, 원판상 루푸스, 건선, 또는 염증성 장 질환을 앓는 환자를 IFN-γ 저해제, 예를 들면, 항-huIFN-γ 항체로 치료하기 위한 방법이 설명되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)을 결정하고; (b) 그 후, IFN-γ 저해제의 약력학적 효과량을 환자에 투여하고; (c) 그 후, 환자로부터 두 번째 생물학적 시료 내 (a)의 유전자(들)의 발현 수준(들)을 결정하고; 그리고 (d) (c)의 두 번째 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)이 (a)의 생물학적 시료 내 발현 수준과 실질적으로 동일하거나 또는 (c)의 두 번째 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준이 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, (a)의 생물학적 시료 내 발현 수준으로부터 일탈하면, IFN-γ 저해제로 치료가 중단될 수 있다. 다른 양상에서, IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제로서 IFN-γ 저해제, 예를 들면, 항-huIFN-γ 항체의 용도가 본원에서 설명되고, 여기서 (a) 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)이 결정될 수 있고; (b) 그 후, IFN-γ 저해제의 약력학적 효과량이 환자에 투여될 수 있고; (c) 그 후, 두 번째 환자로부터의 생물학적 시료 내 (a)의 유전자(들)의 발현 수준(들)이 결정될 수 있고; 그리고 (d) (c)의 두 번째 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)이 (a)의 생물학적 시료 내 발현 수준과 실질적으로 동일하거나 또는 (c)의 두 번째 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준이 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, (a)의 생물학적 시료 내 발현 수준으로부터 일탈하면, IFN-γ 저해제로 치료가 중단될 수 있다. (a)의 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 또는 40개 유전자를 포함할 수 있다. IFN-γ 저해제가 항-huIFN-γ 항체인 경우에, 약력학적 효과량은 약 15, 30, 또는 60 mg 내지 약 80, 100, 120, 150, 200, 250, 또는 300 mg, 약 20, 40, 또는 80 mg 내지 약 90, 100, 120, 150, 180, 또는 250 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 180 또는 220 mg일 수 있다. 환자는 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염 및/또는 원판상 루푸스를 앓을 수 있다. 환자는 건선, 또는 크론병 또는 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환을 앓을 수 있다. 발현 수준(들)이 (a)와 (c)에서 결정되는 유전자는 하기와 같이 구성된 군에서 선택될 수 있다: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 림프관 내피 히알루론난 수용체 1 (LYVE1), 세르핀 펩티다아제 저해제 클레이드 B (난백 알부민), 구성원 2 (SERPINB2), 기질 메탈로펩티다아제 19 (MMP19), 라디칼 S-아데노실 메티오닌 도메인 내포 2 (RSAD2), 헤파린 황산염 (글루코사민) 3-O-술포전달효소 1 (HS3ST1), 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 2 (IDO2), 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF-유사 2 (BATF2), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (FCGR1B 또는 CD64), 활성화 전사 인자 3 (ATF3), 피루브산 탈수소효소 키나아제, 이소자임 4 (미토콘드리아 단백질을 인코딩하는 핵 유전자; PDK4), 및/또는 CD274. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
항-huIFN-γ 항체를 이용하는 상기 또는 하기에서 설명된 임의의 방법 또는 용도는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가질 수 있는 항-huIFN-γ 항체를 이용할 수 있다. 특정한 구체예에서, 중쇄 CDR3은 서열 번호:36의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 경쇄 CDR1은 서열 번호:38의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 경쇄 CDR2는 서열 번호:41의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 경쇄 CDR3은 서열 번호:43의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체의 중쇄 가변 영역은 서열 번호:6, 서열 번호:10, 서열 번호:14, 또는 서열 번호:30의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 항체의 경쇄 가변 영역은 서열 번호:8, 서열 번호:12, 서열 번호:16, 또는 서열 번호:31의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 경쇄 가변 영역은 서열 번호:8의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 서열 번호:10의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 경쇄 가변 영역은 서열 번호:12의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 서열 번호:14의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 경쇄 가변 영역은 서열 번호:16의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 서열 번호:30의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 경쇄 가변 영역은 서열 번호:12의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 서열 번호:14의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 경쇄 가변 영역은 서열 번호:31의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항-huIFN-γ 항체는 IgG, IgM, IgE, IgD, 또는 IgA 아이소타입의 인간, 인간화, 또는 키메라 항체일 수 있다. 항-huIFN-γ 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체일 수 있다.
다른 양상에서, IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 환자의 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 농도가 항체의 투여 이후에 적어도 약 2주 동안 안정기 농도에서 유지되도록, 항-IFN-γ 항체의 복용량을 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체는 서열 번호:6 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 포함한다. 복용량은 적어도 약 20, 40, 60, 또는 80 밀리그램, 그리고 많아야 100, 200, 300, 400, 또는 500 밀리그램의 항-IFN-γ 항체를 포함할 수 있다. 안정기 농도는 항체가 투여된 후 적어도 약 3, 4, 5, 6, 또는 8주 동안 유지될 수 있다. 환자의 혈액 내에 IFN-γ 단백질의 안정기 농도는 약 100 pg/mL 내지 약 2000 pg/mL 및/또는 적어도 약 200 또는 300 pg/mL일 수 있다. 항-IFN-γ 항체는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다. 항-IFN-γ 항체는 서열 번호: 6과 8, 서열 번호: 10과 12, 서열 번호: 14와 16, 서열 번호: 30과 12, 또는 서열 번호: 14와 31의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항-IFN-γ 항체의 복용량은 적어도 약 20, 40, 60, 80, 100, 150, 180, 200, 220, 또는 250 mg 및/또는 많아야 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 350, 400, 450, 또는 500 mg일 수 있고, 그리고 피하 또는 정맥내 투여될 수 있다. 환자의 혈청 내에 IFN-γ의 수준은 단일 투약 이후에 적어도 약 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50일 동안 밀리리터당 약 100, 200, 250, 300, 또는 350 피코그램을 초과하여 남아있을 수 있다. IFN-γ-매개 질환은 건선, SLE, 루푸스 신염, 원판상 루푸스, 또는 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 또는 궤양성 대장염일 수 있다. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
또한, IFN-γ 저해제로 치료로부터 편익을 얻을 수 있는 환자를 확인하기 위한 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: 환자로부터 생물학적 시료를 획득하고; 생물학적 시료 내 IFN-γ 단백질의 수준을 결정하고; 그리고 환자로부터의 생물학적 시료 내 IFN-γ 단백질의 수준을 대조 생물학적 시료에서 결정된 수준과 비교하고; 여기서 환자로부터의 생물학적 시료 내 총 IFN-γ 단백질의 수준이 대조 생물학적 시료 내 수준보다 높으면, 환자는 IFN-γ 저해제로 치료로부터 편익을 얻을 수 있는 환자로서 확인되고; 그리고 여기서 환자로부터의 생물학적 시료 내 IFN-γ 단백질의 수준이 대조 생물학적 시료 내 수준보다 낮거나 또는 이들 수준과 동일하면, 환자는 IFN-γ 저해제로 치료로부터 편익을 얻지 못하는 환자로서 확인된다. 결정된 IFN-γ 단백질의 수준은 총 IFN-γ 단백질의 수준일 수 있는데, 이것은 유리 IFN-γ 단백질 및 결합된 IFN-γ 단백질의 총합을 의미한다. IFN-γ 저해제는 항-IFN-γ 항체일 수 있다. 항-IFN-γ 항체는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다. 항-IFN-γ 항체는 서열 번호:6, 서열 번호:10, 서열 번호:14, 또는 서열 번호:30, 그리고 서열 번호:8, 서열 번호:12, 서열 번호:16, 또는 서열 번호:31의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, IFN-γ-매개 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 농도가 투여 후 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주 동안 안정기 농도에서 유지되도록, IFN-γ 저해제의 복용량을 투여하는 것을 포함한다. 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도는 밀리리터당 약 200 내지 약 2000 피코그램 (pg/mL)일 수 있다. 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도는 적어도 약 250, 300, 또는 350 pg/mL 및/또는 많아야 600, 800, 1000, 또는 1500 pg/mL일 수 있다. IFN-γ 저해제는 IFN-γ에 결합하는 단백질, 예를 들면, 항-IFN-γ 항체일 수 있다. 항-IFN-γ 항체는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다. 항-IFN-γ 항체는 서열 번호:6, 서열 번호:10, 서열 번호:14, 또는 서열 번호:30, 그리고 서열 번호:8, 서열 번호:12, 서열 번호:16, 또는 서열 번호:31의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 게다가, IFN-γ 저해제의 복용량은 안정기 농도의 적어도 절반인 총 IFN-γ의 혈청 농도를 유지하는 빈도에서 투여될 수 있다. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 환자에 대한 IFN-γ 저해제의 적절한 복용량을 결정하는 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 투약 전 환자로부터의 생물학적 시료 내 총 IFN-γ 단백질 농도를 결정하고; 일차 용량에서 IFN-γ 저해제를 환자에 투여하고; 그리고 투약 후 환자로부터 유사한 생물학적 시료 내 총 IFN-γ 단백질 농도를 주기적으로 결정하고; 여기서 일차 용량은 적어도 2주간 존속하는 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도가 달성되지 않으면, 너무 낮기 때문에 적절하지 않고, 또는 여기서 일차 용량은 적어도 2주간 존속하는 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도가 달성되면, 충분히 높다. 일차 용량이 충분히 높으면, 환자는 투약 후 IFN-γ 단백질의 안정기 농도를 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주 동안 유지할 수 있다. 만약 이러한 경우라면, IFN-γ 단백질의 농도가 안정기 수준 미만으로 하락한 후, IFN-γ 저해제의 더욱 적은 이차 용량이 투여될 수 있고, 그리고 환자로부터 유사한 생물학적 시료 내 총 IFN-γ 단백질 농도는 더욱 적은 이차 용량에서 투약 후 주기적으로 결정될 수 있다. 일차 용량이 너무 낮으면, IFN-γ 저해제의 더욱 높은 이차 용량이 차후에 투여될 수 있고, 그리고 환자로부터 유사한 생물학적 시료 내 총 IFN-γ 단백질 농도는 더욱 높은 이차 용량에서 투약 후 주기적으로 결정될 수 있다. 생물학적 시료는 혈청 시료 또는 말초 혈액 시료일 수 있다. IFN-γ 저해제는 IFN-γ에 결합하는 단백질, 예를 들면, 항-huIFN-γ 항체일 수 있는 항-IFN-γ 항체일 수 있다. 이런 항-IFN-γ 항체는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다. 이런 항-IFN-γ 항체는 서열 번호:6, 서열 번호:10, 서열 번호:14, 또는 서열 번호:30, 그리고 서열 번호:8, 서열 번호:12, 서열 번호:16, 또는 서열 번호:31의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항-IFN-γ 항체는 인간 또는 인간화 항체일 수 있다. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
다른 양상에서, IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 환자를 선별하고, 여기서 환자를 치료하기 전에 환자로부터 채취된 생물학적 시료 내 표(들) 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자(들)의 RNA 또는 단백질 수준의 발현은 대조 생물학적 시료 내 상기 유전자(들)의 발현으로부터 과잉 IFN-γ 경로 활성화와 일치하는 방향으로 일탈하고; 그리고 약 20 밀리그램 내지 약 300 밀리그램의 복용량에서 단일클론 인간 항-인간 인터페론 감마 (항-huIFN-γ) 항체를 환자에 투여하고, 여기서 상기 항체는 IgG1 항체이고, 그리고 서열 번호:6 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 포함한다. IFN-γ-매개 질환은 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 원판상 루푸스, 루푸스 신염, 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 건선, 원형 탈모증, 쇼그렌 증후군, 항인지질 증후군, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 다발성근염, 피부근염, 타입 I 당뇨병, 유육종증, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 그리고 혈구포식 림프조직구증 (HLH)으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 환자로부터의 생물학적 시료 내 표(들) 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 50개 유전자의 발현은 대조 생물학적 시료 내 이들 유전자의 발현으로부터 과잉 IFN-γ 경로 활성화와 일치하는 방향으로 일탈할 수 있다. 환자로부터의 생물학적 시료는 대조 생물학적 시료 내 하기 유전자 중 하나 또는 그 이상의 발현과 비교하여 RNA 또는 단백질 수준에서 상승된 발현을 나타낼 수 있다: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 및/또는 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1). 복용량은 약 20 밀리그램 내지 약 300 밀리그램, 약 80 밀리그램 내지 약 200, 250, 또는 300 밀리그램, 또는 약 20 밀리그램 내지 약 60, 70, 또는 80 밀리그램일 수 있다. 항체는 서열 번호:17 및 서열 번호:18의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 피하 또는 정맥내 투여될 수 있다. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 인간 항-huIFN-γ 항체로 IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 치료 전 환자로부터 생물학적 시료를 채취하고, 여기서 생물학적 시료 내 표(들) 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)이 결정되고, 그리고 여기서 대조 생물학적 시료 내 동일한 유전자(들)의 발현 수준(들)이 공지되거나 또는 결정되고; (b) 환자로부터의 생물학적 시료 및 대조 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준을 비교하고; 그리고 (c) 환자로부터의 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)이 대조 생물학적 시료 내 상기 유전자(들)의 발현 수준(들)으로부터 과잉 IFN-γ 경로 활성화와 일치하는 방향으로 일탈하면, 약 30, 40, 50, 60, 또는 70 mg 내지 약 80, 100, 120, 150, 180, 250, 또는 300 mg의 복용량에서 항체의 치료 효과량을 환자에 투여하고, 여기서 상기 항체는 서열 번호:6 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 포함한다. IFN-γ-매개 질환은 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 원판상 루푸스, 루푸스 신염, 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 건선, 원형 탈모증, 쇼그렌 증후군, 항인지질 증후군, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 다발성근염, 피부근염, 타입 I 당뇨병, 유육종증, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 그리고 혈구포식 림프조직구증 (HLH)으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 표 5 또는 6으로부터 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 50개 유전자의 발현 수준은 대조 생물학적 시료 내 이들 유전자의 발현 수준으로부터 과잉 IFN-γ 경로 활성화와 일치하는 방향으로 일탈한다. 환자로부터의 생물학적 시료는 대조 생물학적 시료 내 하기 유전자 중 하나 또는 그 이상의 발현과 비교하여 RNA 또는 단백질 수준에서 상승된 발현을 나타낼 수 있다: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF-유사 2 (BATF2), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (FCGR1B 또는 CD64), 활성화 전사 인자 3 (ATF3), 피루브산 탈수소효소 키나아제, 이소자임 4 (미토콘드리아 단백질을 인코딩하는 핵 유전자; PDK4), 및/또는 CD274. 투여되는 복용량은 약 5, 10, 20, 또는 30 mg 내지 약 60, 70, 또는 80 mg이거나, 또는 약 60, 70, 80, 90, 100, 또는 120 mg 내지 약 150, 180, 200, 또는 250 mg일 수 있다. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
추가의 양상에서, IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 단계 (b)에서 인간 항-huIFN-γ 항체를 투여하기 전에 환자로부터 생물학적 시료를 채취하고, 여기서 환자로부터의 생물학적 시료 내 표(들) 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)이 결정되고; (b) 인간 항-huIFN-γ 항체의 약력학적 효과량을 환자에 투여하고, 여기서 상기 항체는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖고; (C) 항체의 투여 후 환자로부터 두 번째 생물학적 시료를 채취하고, 여기서 두 번째 생물학적 시료 내 단계 (a)의 유전자(들)의 발현 수준(들)이 결정되고; 그리고 (d) 단계 (a)에서 결정된 발현 수준(들)과 비교하여 단계 (c)에서 결정된 유전자(들)의 발현 수준(들)이 IFN-γ의 저해와 일치하는 방향으로 조정되면, 다른 약력학적 효과량의 항체로 환자의 치료를 지속한다. IFN-γ-매개 질환은 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 원판상 루푸스, 루푸스 신염, 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 건선, 원형 탈모증, 쇼그렌 증후군, 항인지질 증후군, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 다발성근염, 피부근염, 타입 I 당뇨병, 유육종증, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 그리고 혈구포식 림프조직구증 (HLH)으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 약력학적 효과량은 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60 mg 내지 약 60, 70, 80, 90, 또는 100 mg 또는 약 60, 70, 80, 90, 또는 100 mg 내지 약 120, 150, 180, 200, 또는 250 mg일 수 있다. 중쇄 CDR3은 서열 번호:36의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 경쇄 CDR1은 서열 번호:38의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 서열 번호:41의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 서열 번호:43의 아미노산 서열을 포함한다. 항체의 중쇄 가변 영역은 서열 번호:6, 서열 번호:10, 서열 번호:14, 또는 서열 번호:30의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 항체의 경쇄 가변 영역은 서열 번호:8, 서열 번호:12, 서열 번호:16, 또는 서열 번호:31의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체는 서열 번호:6과 8, 10과 12, 14와 16, 30과 12, 또는 14와 31의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 하기 유전자 중 하나 또는 그 이상의 단백질 또는 RNA 수준의 발현 수준(들)이 단계 (a)와 (c)에서 결정될 수 있다: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF-유사 2 (BATF2), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (FCGR1B 또는 CD64), 활성화 전사 인자 3 (ATF3), 피루브산 탈수소효소 키나아제, 이소자임 4 (미토콘드리아 단백질을 인코딩하는 핵 유전자; PDK4), 및/또는 CD274. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 인간 항-huIFN-γ 항체로 IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법이 제시되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 단계 (b)에서 인간 항-huIFN-γ 항체를 투여하기 전에 환자로부터 생물학적 시료를 채취하고, 여기서 생물학적 시료 내 표(들) 1, 2, 3, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)이 결정되고; (b) 인간 항-인간 IFN-γ 항체를 환자에 투여하고, 여기서 상기 항체는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖고; (c) 항체의 투여 후 환자로부터 두 번째 생물학적 시료를 채취하고, 여기서 두 번째 생물학적 시료 내 (a)의 유전자(들)의 발현 수준(들)이 결정되고; 그리고 (d) (c)의 두 번째 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)이 (i) (a)에서 결정된 생물학적 시료 내 발현 수준(들)과 비교하여 IFN-γ의 저해와 일치하는 방향으로 조정되면, 다른 약력학적 효과량의 항체로 환자의 치료를 지속하고; 또는 (ii) (a)의 생물학적 시료 내 발현 수준과 실질적으로 동일하거나 또는 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, (a)의 생물학적 시료 내 발현 수준으로부터 일탈하면, 항-인간 IFN-γ 항체로 치료가 중단된다. 항-인간 IFN-γ 항체는 인간 또는 인간화 IgG1 항체일 수 있다. (b)에서 투여된 항체의 복용량은 약 20, 30 , 40, 60, 80, 또는 100 mg 내지 약 120, 150, 180, 200, 250, 또는 300 mg 또는 약 10, 20, 또는 30 mg 내지 약 80 mg일 수 있다. 복용량은 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 120, 150, 또는 180 mg일 수 있다. IFN-γ-매개 질환은 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 원판상 루푸스, 루푸스 신염, 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 건선, 원형 탈모증, 쇼그렌 증후군, 항인지질 증후군, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 다발성근염, 피부근염, 타입 I 당뇨병, 유육종증, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 그리고 혈구포식 림프조직구증 (HLH)으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, SLE, 루푸스 신염, 원판상 루푸스, 건선, 또는 염증성 장 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 적어도 약 15, 20, 30, 40, 50, 60, 또는 100 밀리그램, 그리고 많아야 약 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 또는 300 밀리그램의 항-인간 IFN-γ 항체의 복용량을 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항-인간 IFN-γ 항체는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다. 항-IFN-γ 항체는 서열 번호: 6과 8, 서열 번호: 10과 12, 서열 번호: 14와 16, 서열 번호: 30과 12, 또는 서열 번호: 14와 31의 중쇄와 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체의 투여 후 환자로부터 채취된 생물학적 시료 내 표(들) 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 적어도 5개 유전자의 발현 수준은 IFN-γ의 저해와 일치하는 방향으로, 기준선에서 환자로부터 채취된 유사한 생물학적 시료 내 이들 유전자의 수준으로부터 일탈할 수 있다. 항-IFN-γ 항체의 복용량은 약 5, 10, 20, 30, 또는 40 밀리그램 내지 약 60, 70, 80, 90, 또는 100 밀리그램 또는 약 60, 70, 80, 90, 100, 또는 120 밀리그램 내지 약 125, 150, 180, 200, 또는 250 밀리그램일 수 있다. 복용량은 피하 또는 정맥내 투여될 수 있다. 환자의 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 수준은 단일 투약 이후에 적어도 약 2주 동안 약 200 pg/mL를 초과하여 남아있을 수 있다. 글루코코르티코이드, 선택적으로 프레드니손, 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 항체와 동시에 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 인간 항-인간 IFN-γ 항체로 치료로부터 편익을 얻을 수 있는 SLE, 건선, 또는 염증성 장 질환 환자를 확인하고 이런 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 항체의 투여 전에 환자로부터 생물학적 시료를 획득하고, 여기서 생물학적 시료 내 총 IFN-γ 단백질의 수준이 결정되고; (b) 항체의 복용량을 환자에 투여하고; (c) 항체의 투여 후 환자로부터 두 번째 생물학적 시료를 획득하고, 여기서 두 번째 생물학적 시료 내 총 IFN-γ 단백질의 수준이 결정되고; 그리고 (d) (c)에서 결정된 총 IFN-γ 단백질의 수준이 (a)에서 결정된 수준보다 높으면, 항체로 치료를 지속하고; 여기서 항체는 IgG1 항체이고, 그리고 서열 번호:6, 서열 번호:10, 서열 번호:14, 또는 서열 번호:30, 그리고 서열 번호:8, 서열 번호:12, 서열 번호:16, 또는 서열 번호:31의 아미노산 서열을 포함한다. 항체는 서열 번호:6 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
다른 양상에서, IFN-γ-매개 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에서 제시되고, 상기 방법은 환자의 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 농도가 투여 이후에 적어도 약 2, 3, 4, 5, 또는 6주 동안 안정기 농도에서 유지되도록, 서열 번호:6 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-인간 IFN-γ 항체의 복용량을 필요 환자에 투여하는 것을 포함한다. 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도는 약 100, 200, 또는 300 pg/mL 내지 약 2000 pg/mL일 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1: 건강한 지원자로부터 전혈의 IFN-γ 자극 전 대 자극 후 유전자의 어레이의 발현의 화산 플롯. 각 유전자에 대한 RNA 발현에서 평균 배수적 변화는 분산 분석 (ANOVA)으로부터 연관된 P-값으로 플롯팅된다. 원으로 표시된 지점은 상위 20개 IFN-γ 조절된 유전자로서 지칭되고, 이들은 최대 절대 배수적 변화 및 0.001 이하의 P-값을 갖는 것들이다.
도 2: 혈청 단백질 수준의 분석. 정상: 건강한 지원자 (HV), SLE, 그리고 루푸스 신염 (LN) 개체에서 인터류킨-18 (IL-18), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10; 일명, 인터페론 감마 유도성 단백질 10 (IP10)), 그리고 케모킨 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2; 일명, MCP-1) 단백질 수준의 박스플롯. y-축은 로그-눈금이다. 수평선은 군 중간값이고, 그리고 상자는 25번째와 75번째 백분위수를 나타낸다. 위스커 (whisker)는 이들 상자로부터 멀리 떨어진 4분위수간 범위의 1.5 배 이내에서 가장 극단의 데이터 지점을 나타낸다. 검은색 십자형은 위스커 외부에 지점이다. 각 박스플롯 위에 숫자, 예를 들면, "n=155"는 박스플롯이 나타내는 개별 개체로부터 시료의 총수를 지칭한다.
도 3: 위약으로 치료된 환자와 비교하여 AMG 811로 치료된 SLE 환자에서 IFN-관련 유전자 발현. 왼쪽: 15일자에 치료된 개체로부터 생물학적 시료 (실시예 3에서 설명됨) 대 치료되지 않은/위약 치료된 개체로부터 시료 내 유전자의 어레이의 RNA 발현의 화산 플롯. 각 유전자에 대한 RNA 발현에서 평균 배수적 차이는 연관된 P-값으로 플롯팅된다. 상위 20개 IFN-γ 서명 유전자 (도 1 참조)는 원으로 표시된다. 오른쪽: SLE 환자에서 AMG 811 혈청 농도 및 구아닐산 결합 단백질 1 (GBP1) 전사체 발현 사이에 상관관계. 시료는 실시예 3에서 설명된 임상 시험에서 -1일자 (투약 전; ○) 및 15일자 (■)에서 채취되었다. x 축은 AMG 811의 혈청 농도를 지시하고, 그리고 y 축은 건강한 사람의 대조 군에서 관찰된 것으로부터 구아닐산 결합 단백질 1 (GBP1) RNA 발현에서 배수적 차이를 지시한다.
도 4: AMG 811 투여에 응하여 CXCL10 단백질 수준에서 용량 의존성 감소. 기호는 실시예 3에서 설명된 연구의 연구 일자에 의한, 각 복용량 군에 대한 CXCL10 수준에서 기준선으로부터 평균 변화이다. 오차 바는 평균 주위 95% 신뢰 구간을 반영한다. 시점은 하기와 같이 표시된다: ●, 연구의 15일자 (Dy15); ■, 연구의 56일자 (Dy56); 그리고 ◇, 연구의 종점 (EOS).
도 5: 전신성 홍반성 루푸스 환자에서 AMG 811의 단일 피하 또는 정맥내 투약 이후에 평균 AMG 811 혈청 농도-시간 프로필. x 축은 주사 후 시간을 지시하고, 그리고 y 축은 밀리리터당 나노그램 (ng/ml)에서 AMG 811의 혈청 농도를 지시한다. 다양한 기호에 의해 표시된 복용량 및 투약된 환자의 숫자 (n)는 본 도면 내에 범례에서 지시된다.
도 6A와 6B: 전신성 홍반성 루푸스 환자에서 AMG 811의 단일 피하 또는 정맥내 투약 이후에 중간 (6A)과 평균 (6B) 혈청 총 IFN-γ 단백질 농도-시간 프로필. x 축은 주사 후 시간을 지시하고, 그리고 y 축은 IFN-γ의 중간 또는 평균 혈청 농도를 지시한다. 다양한 기호에 의해 표시된 복용량 및 투약된 환자의 숫자 (n)는 본 도면 내에 범례에서 지시된다.
도 7: 루푸스 신염 환자에서 평균 투약 후 AMG 811 스코어. "AMG 811 스코어"는 루푸스 신염 환자에 대해 실시예 4에서 설명된 바와 같이 결정되었다. 다이아몬드는 각 복용량에 대한 평균 스코어를 지시하고, 반면 수직선은 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 8: 일반적인 SLE 환자에서 AMG 811의 복수 투약에 응하여 CXCL10 단백질 수준에서 용량 의존성 감소. 기호 (원, 사각형, 삼각형 등)는 CXCL10 수준에서 기준선 값으로부터 평균 배수적 변화를 표시하고, 그리고 수직선은 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 이들 데이터는 실시예 4에서 설명된 연구로부터 획득된다. 7개 수직선의 각 군은 왼쪽에서 오른쪽으로, 8일자 (D8), 16일자 (D16), 29일자 (D29), 57일자 (D57), 86일자 (D86), 113일자 (D113), 그리고 연구의 종점 (EOS)에서 지시된 바와 같이 채취된 환자 시료로부터 데이터를 나타낸다. 투여된 AMG 811의 복용량은 하기에 지시된다. 0의 복용량은 이들 환자가 위약을 복용했다는 것을 지시한다.
도 9: 루푸스 신염 환자에서 AMG 811의 복수 투약에 응하여 CXCL10 (IP-10) 단백질 수준에서 용량 의존성 감소. 기호 (원, 사각형, 삼각형 등)는 CXCL10 수준에서 기준선 값으로부터 평균 배수적 변화를 표시하고, 그리고 수직선은 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 7개 수직선의 각 군은 왼쪽에서 오른쪽으로, 실시예 4에서 설명된 연구의 8일자 (D8), 16일자 (D16), 29일자 (D29), 57일자 (D57), 86일자 (D86), 113일자 (D113), 그리고 연구의 종점 (EOS)에서 채취된 환자 시료로부터 데이터를 나타내고, 투여된 AMG 811의 복용량은 하기에 지시된다. 0의 복용량은 이들 환자가 위약을 복용했다는 것을 지시한다.
도 10: SLE와 루푸스 신염 환자에서 AMG 811 수준 및 IP-10 (CXCL10) 발현에서 변화 사이에 상관관계. 본 그래프는 실시예 4에서 설명된 시험에 참여한 루푸스와 루푸스 신염 환자에 대한 기준선으로부터 IP-10 농도에서 배수적 변화에 대하여 플롯팅된, 지시된 바와 같은 시험에서 다양한 시점에서 환자의 말초 혈액 내에 AMG 811 농도 (x 축)를 보여준다.
도 11: 루푸스 신염 환자에서 AMG 811 혈청 농도 및 GBP1 전사체 발현 사이에 상관관계. 혈액 시료는 실시예 4에서 설명된 복수-투약 임상 시험에서 기준선 및 15일자에서 루푸스 신염 환자로부터 채취되었다. x 축은 AMG 811의 혈청 농도를 지시하고, 그리고 y 축은 건강한 사람의 대조 군에서 관찰된 것으로부터 구아닐산 결합 단백질 1 (GBP1) RNA 발현에서 배수적 차이를 지시한다.
도 12: AMG 811 또는 위약의 복수 투약으로 치료된 루푸스 신염 환자로부터 24-시간 소변 시료에서 검출된 단백질의 양을 보여주는 맹검 데이터. 본 그래프는 실시예 4에서 설명된 임상 시험의 코호트 4 (왼쪽 패널)와 5 (오른쪽 패널)로부터 루푸스 신염 환자로부터 24시간 소변 시료에서 단백질의 수준을 보여준다. 코호트 4는 8명 환자를 포함하였는데, 이들 중에서 2명은 위약을 복용하고, 그리고 6명은 20 mg의 AMG 811의 3회 복용량을 복용하였다. 코호트 5는 12명 환자를 포함하였는데, 이들 중에서 3명은 위약을 복용하고, 그리고 9명은 60 mg의 AMG 811의 3회 복용량을 복용하였다.
도 13: 루푸스 신염 환자에서 맹검 스폿 소변 단백질/크레아티닌 비율 (UPCR). 실시예 4에서 설명된 임상 시험 동안 다양한 시점에서, 코호트 4 (왼쪽 패널)와 5 (오른쪽 패널)에서 환자의 UPCR을 보여주는 맹검 데이터. 코호트 4는 8명 환자를 포함하였는데, 이들 중에서 2명은 위약을 복용하고, 그리고 6명은 20 mg의 AMG 811의 3회 복용량을 복용하였다. 코호트 5는 12명 환자를 포함하였는데, 이들 중에서 3명은 위약을 복용하고, 그리고 9명은 60 mg의 AMG 811의 3회 복용량을 복용하였다.
도 14: AMG 811 또는 위약으로 치료된 건선 환자의 PASI 스코어를 보여주는 맹검 데이터. 본 그래프는 실시예 6에서 설명된 시험 동안, x 축을 따라서 지시된 바와 같은 다양한 시점에서 AMG 811 또는 위약으로 치료된 개별 건선 환자의 PASI 스코어 (y 축)를 도시한다. 기준선 측정 (B)은 연구 1일자에 투여된 AMG 811의 단일 투약의 1 내지 3일 전에 수행되었다.
상세한 설명
본원에는 IFN-γ 저해제를 이용한 치료 방법, 이런 치료로부터 편익을 얻을 가능성이 높은 환자를 확인하기 위한 방법, 그리고 적절한 용량을 결정하기 위한 방법이 제시된다. 이들 방법은 생물학적 시료 내 단백질 및/또는 RNA 전사체의 수준을 결정하기 위한 기술을 이용한다. 이런 기술을 이용하여, 발현이 탈체에서 IFN-γ에 의해, 그리고 생체내에서 AMG 811에 의해 조정되는 전사체의 겹치는 세트가 규정되었다. 유사하게, 전사체의 특정 세트 및 적어도 하나의 혈청 단백질은 인간 환자에서 생체내에서 IFN-γ 저해제에 의해 하향조절되고, 따라서 이들 효과가 관찰될 수 있는 용량을 결정하고, 그리고 혈액 세포 내에서 어떤 전사체가 생체내에서 IFN-γ에 의해 조절되는 지를 결정하는 것을 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다. 이런 방법에 의해 결정된 용량은 환자를 치료하는데 이용될 수 있다. 유사하게, 이들 전사체 세트의 검정은 어떤 환자가 치료에 반응할 가능성이 높은 지, 다시 말하면, 발현이 IFN-γ 저해제에 의해 하향조절될 수 있는 유전자 및/또는 IFN-γ 경로의 활성화에 의해 상향- 또는 하향-조절되고 유전자를 과다발현하는 환자를 예측하는데 이용될 수 있다. 유사하게, 이들 기술은 IFN-γ 저해제의 특정 용량이 특히, 증상에서 변화가 쉽게 드러나지 않는 삽화적 질환을 앓는 환자에서 생물학적 효과를 갖는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 게다가, IFN-γ 저해제가 이런 생물마커의 발현에 의한 측정에서 생물학적 효과를 갖지 않는다면, IFN-γ 저해제로 치료가 중단될 수 있고, 그리고 선택적으로, 새로운 치료가 시작될 수 있다. 대안으로, IFN-γ 저해제가 생물마커 발현에 의한 측정에서 생물학적 효과를 갖는다면, IFN-γ 저해제로 치료가 지속될 수 있다.
정의
본원에서 의미되는 바와 같은 "항체"는 2개의 전장 중쇄 (중쇄 가변 영역 (VH), 첫 번째 불변 도메인 (CH1), 두 번째 불변 도메인 (CH2) 및 세 번째 불변 도메인 (CH3)을 내포) 및 2개의 전장 경쇄 (경쇄 가변 영역 (VL) 및 경쇄 불변 영역 (CL)을 내포)를 내포하는 전장 항체일 수 있다. 대안으로, 항체는 단일 VH 영역 또는 VL 영역, 예를 들면, 예로서 U.S. Patent 7,563, 443에서 설명된 단일 가변 도메인 항체만을 내포할 수 있다. 이런 항체를 설명하는 상기 참고문헌의 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 항체는 또한, 표적 항원에 결합하는 전장 항체의 단편일 수 있는데, 이것은 또한, 다른 서열을 내포할 수도 있다. 가령, 항체는 많은 다른 가능한 형식 중에서 특히, 펩티드 링커에 의해 연결된 VH와 VL 영역을 포함하는 단일 사슬 항체 (즉, scFv), 힌지 영역을 포함하거나 포함하지 않는 Fab 단편, scFv-Fc일 수 있다. 용어 "항체"는 적어도 하나의 VH 또는 VL 영역을 포함하는 임의의 단백질을 포함한다.
본원에서 의미되는 바와 같은 "기준선"은 전형적으로, 검사 약물 또는 위약으로 투약이 시작되기 전 최대 약 1개월일 수 있는, 임상 시험에서 투약이 시작되기 전의 시점이다.
본원에서 의미되는 바와 같은 "생물학적 시료"는 환자로부터 채취된 액체 시료, 예를 들면, 혈액 또는 뇌척수액, 또는 조직의 고체 조각, 예를 들면, 피부 생검 또는 절개된 종양이다. 2개의 생물학적 시료는 유사한 조직으로부터 채취되면, "유사한" 것으로 일컬어진다. 가령, 상이한 환자로부터 2개의 전혈 시료는 본원에서 의미되는 바와 같이 유사하다. 게다가, 상이한 환자로부터 병소로부터 채취된 2개의 피부 생검 역시 본원에서 의미되는 바와 같이 유사하다.
약물 또는 치료는 선택적으로, 계속 진행하는 기초에서 다른 약물과 동일한 전반적인 시간 프레임 (time frame)에서 투여되면, 본원에서 의미되는 바와 같은 다른 약물 또는 치료와 "동시에" 투여된다. 가령, 환자가 약물 A를 계속 진행하는 기초에서 주1회 복용하고, 그리고 약물 B를 계속 진행하는 기초에서 6개월 마다 1회 복용하면, 약물 A와 B는 그들이 동일한 일자에 투여되는 지에 상관없이, 동시 투여된다. 유사하게, 약물 A가 계속 진행하는 기초에서 주1회 투여되고, 그리고 약물 B가 일일 기초에서 단지 1회 또는 수회 투여되면, 약물 A와 B는 본원에서 의미되는 바와 같이 동시 투여된다. 유사하게, 약물 A와 B 둘 모두 1개월 기간 내에 1회 또는 수회의 짧은 기간 동안 투여되면, 이들은 양쪽 약물이 동일한 달에 투여되기만 하면, 본원에서 의미되는 바와 같이 동시에 투여된다.
본원에서 의미되는 바와 같은 "대조 군"은 특정 질환을 앓는 환자가 어떤 방식으로든 비교되는 일군의 건강한 사람이다. 가령, 환자로부터의 생물학적 시료 내 단백질 또는 RNA 수준에서 일정한 유전자의 발현은 대조 군에서 사람으로부터 하나 또는 그 이상의 유사한 생물학적 시료 내 이들 유전자의 발현과 비교될 수 있다. 일부 상황에서, 특정 유전자에 대한 발현 수준의 정상적인 범위는 대조 군의 구성원으로부터 생물학적 시료의 분석에 의해 확립될 수 있다. 이런 상황에서, 질환을 앓는 환자로부터 소정의 시료 내 발현 수준은 환자로부터 시료 내 발현이 정상인 지 또는 정상보다 높거나 낮은 지를 결정하기 위해, 이들 확립된 정상 범위와 비교될 수 있다.
본원에서 의미되는 바와 같은 "대조 생물학적 시료"는 (a) 환자로부터 유사한 생물학적 시료와 비교되는 "대조 군"으로부터 일군의 생물학적 시료, 또는 (b) 환자로부터 병든 조직으로부터 생물학적 시료와 비교되는 동일한 환자로부터 병들지 않은 조직으로부터 생물학적 시료이다. 가령, 원판상 루푸스 환자로부터 비-병소 조직으로부터 피부 생검은 동일한 원판상 루푸스 환자로부터 병소 조직으로부터 피부 생검에 대한 "대조 생물학적 시료"일 수 있다. 대안으로, 건강한 "대조 군"으로부터 일군의 피부 생검은 원판상 루푸스 환자로부터 피부 생검이 비교될 수 있는 "대조 생물학적 시료"일 수 있다. 대안으로, 건강한 사람으로부터 일군의 혈액 시료는 SLE 환자로부터 혈액 시료를 비교하기 위한 "대조 생물학적 시료"일 수 있다.
본원에서 의미되는 바와 같은 "발현 수준 결정"은 생물학적 시료 내 단백질 또는 RNA 수준에서 유전자의 발현의 양을 결정하는 것을 지칭한다. 이런 수준은 IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자로부터의 생물학적 시료에서, 그리고 건강한 사람으로부터 또는 환자로부터 병들지 않은 조직으로부터 대조 생물학적 시료 (가령, 건선 환자에서 건성성 플라크를 갖지 않는 피부 시료)에서 결정될 수 있다. 병든 조직 (또는 전신 질환에서 혈액)으로부터 환자의 생물학적 시료 및 대조 생물학적 시료 사이에 비교는 문제되는 생물마커가 정상적인, 상승된, 또는 하락된 수준에서 발현되는 지에 관한 정보를 제공할 수 있다. 액체 시료 내 단백질 수준을 검정하기 위해, 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)이 이용될 수 있다. 예로서, Berzofsky et al., Antigen-Antibody Interactions and Monoclonal Antibodies, Chapter 12 in Fundamental Immunology, Third Edition, Paul, ed., Raven Press, New York, 1993, pp. 421-466, at pp. 438-440을 참조한다. 많은 이런 검정은 상업적으로 가용하다. 고체 생물학적 시료, 예를 들면, 예로서 피부 시료의 경우에, 면역조직화학 또는 면역형광이 특정 단백질이 발현되는 지와 어디에서 발현되는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 이런 기술은 당분야에 널리 알려져 있다. 예로서, Antigen Retrieval Techniques: Immunohistochemistry and Molecular Morphology, Shi et al., eds. Eaton Publishing, Natick, Massachusetts, 2000을 참조한다. 면역조직화학과 면역형광의 기술을 설명하는 상기 참고문헌의 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. RNA 수준을 검정하기 위해, 실시간 정량적 PCR (가령, Invitrogen (Carlsbad, California)으로부터 가용한 Taqman® 키트 이용) 또는 마이크로어레이 (가령, 예로서 Chen et al. (1998), Genomics 51: 313-324에서 설명됨)가 일반적으로 이용된다.
본원에서 의미되는 바와 같은 "IFN -γ 저해제"는 하기와 같이 수행될 수 있는 A549 생물검정에 의해 검정될 때, IFN-γ의 활성을 저해할 수 있는 단백질 또는 소형 분자일 수 있는 분자이다.
IFN-γ의 확립된 특성 중에서 한 가지는 다양한 세포 집단에 대한 이의 항-증식성 효과이다. 예로서, Aune and Pogue (1989), J. Clin. Invest. 84: 863-875를 참조한다. 인간 폐 세포주 A549가 IFN-γ의 생물활성을 설명하는 간행물에서 빈번하게 이용되었다. 예로서, Aune and Pogue, supra; Hill et al. (1993), Immunology 79: 236-240을 참조한다. 일반적으로, 저해제의 활성은 복용량에서 작은 변화가 반응에서 변화를 유발하는 용량-반응 곡선의 일부에 속하는, 자극 물질, 본원의 경우에 IFN-γ의 농도에서 조사된다. 당업자는 자극 물질의 과잉의 복용량이 이용되면, 반응에서 변화를 관찰하기 위해 저해제의 매우 많은 복용량이 필요할지도 모른다는 것을 인식할 것이다. 자극 물질에 대한 통상적으로 이용되는 농도는 EC80과 EC90 (각각, 최대 반응의 80% 또는 90%가 달성되는 농도)이다.
IFN-γ 용량-반응 곡선은 폐 상피 암종 세포주 A549에 대한 EC90을 결정하기 위해 산출될 수 있다. 차후 실험에서, 상이한 농도의 IFN-γ-저해제가 고정된 복용량의 IFN-γ과 혼합될 수 있고, 그리고 IFN-γ의 항-증식성 효과의 생물학적 활성을 저해하는 IFN-γ-저해제의 능력이 결정될 수 있다. 검정은 5일 동안 수행될 수 있고, 그리고 증식은 대사 활성, 다시 말하면, 증식 세포에 의한, 세포 성장을 지시하는데 이용되는 염료인 ALAMARBLUE™ (AccuMed International, Inc., Chicago, Ill.)의 환원에 의해 산출된 형광을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예로서, de Fries and Mitsuhashi, 1995, J. Clin. Lab. Analysis 9(2): 89-95; Ahmed et al., 1994, J. Immunol. Methods 170(2): 211-24를 참조한다.
본원에서 의미되는 바와 같은 "IFN -γ-매개 질환"은 시험관내 또는 비-인간 모델 시스템으로부터, 또는 인간 환자로부터 증거가 IFN-γ이 아마도, 질환의 경과를 주동하는데 있어서 일정한 역할을 할 것이라고 지시하는 질환이다. "IFN-γ-매개 질환"에 포함되는 질환은 예로서, 환자 시료가 유전자 발현의 타입 I 또는 II IFN 또는 타입 I-관련 "IFN 서명" 패턴의 상승된 수준을 전시하는 질환을 포함한다. 예로서, Baechler et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. 100(5): 2610-2615; Bennett et al. (2003), J. Exp. Med. 197(6): 711-723을 참조한다. 유전자 발현의 IFN 서명 패턴을 설명하는, 이들 참고문헌의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. IFN-γ-매개 질환에는 예로서, SLE, 원판상 루푸스, 루푸스 신염, 원형 탈모증, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 항인지질 증후군, 류머티스성 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 피부근염, 다발성근염, 세균 패혈증, 항원/항체 복합체 질환 (아르투스-유사 증후군), 아나필락시스 쇼크, 다발성 경화증 (MS), 타입 I 당뇨병, 갑상선염, 이식편 대 숙주 질환, 이식거부반응, 죽상경화증, 면역-매개 간 병소, 자가면역 간염, 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병과 궤양성 대장염, 거대 세포 동맥염, 포도막염, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 혈구포식 림프조직구증 (HLH), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 유육종증, 그리고 경피증이 포함된다.
용어 "인터페론 서명"은 타입 1 인터페론에 응하여 관찰되는 유전자의 과다발현과 과소발현의 특징적인 패턴을 지칭한다. 예로서, Bennett et al. (2003), J. Exp. Med. 197(6): 711-723; Baechler et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci 100(5): 2610-2615를 참조하고, 이들의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다.
환자로부터의 생물학적 시료 내 특정 유전자의 발현은 IFN-γ로 자극된 혈액 시료에 대해 하기 표 1에서 주목되는 바와 동일한 방향으로 RNA 또는 단백질 수준에서 상향- 또는 하향-조정되는 것으로 밝혀질 때, 대조 생물학적 시료 내 또는 상이한 시점에서 채취된 환자로부터의 생물학적 시료 내 상기 유전자의 발현으로부터 "과잉의 IFN -γ과 일치하는 방향으로" 또는 "과잉 IFN-γ 경로 활성화와 일치하는 방향으로" "일탈"하는 것으로 일컬어진다. 표 1은 탈체에서 IFN-γ로 자극에 응하여 건강한 지원자로부터 인간 전혈에서 상향- 또는 하향-조절되는 유전자의 군을 열거한다. 따라서 "과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로", 대조 생물학적 시료 내 또는 상이한 시점에서 채취된 환자로부터의 생물학적 시료 내 유전자의 발현으로부터 "일탈"하는 유전자의 경우에, 이것은 표 1에서 열거될 것임에 틀림없다.
유사하게, 유전자의 발현은 "IFN -γ의 저해와 일치하는 방향으로 조정"되거나 또는 "IFN -γ 경로 저해와 일치하는 방향으로 조정"될 수 있다. 이것은 유전자의 발현이 표 1에서 주목되는 바와 같이 IFN-γ로 탈체 자극에 응하여 상향-조절되면, 유전자의 발현이 감소하고, 그리고 유전자의 발현이 표 1에서 주목되는 바와 같이 IFN-γ로 탈체 자극에 응하여 하향-조절되면, 유전자의 발현이 증가한다는 것을 의미한다.
본원에서 의미되는 바와 같은 "단일클론 항체"는 에피토프에서 항원에 특이적으로 결합하는 항체이고, 여기서 항체의 제조물은 비록 일정한 아미노산의 하나 또는 그 이상의 변경, 또는 아미노산 사슬의 내부, 아미노-말단 또는 카르복시말단 개열을 포함하는 일정한 낮은 수준의 항체가 존재할 수도 있지만, 동일한 아미노산 서열을 갖는 항체만을 실질적으로 내포한다. 이런 사소한 변경은 항체의 생산 동안 또는 보관 동안 일어날 수 있다. 대조적으로, "다중클론" 항체의 제조물은 동일한 항원 상에서 상이한 에피토프에 결합하는 많은 상이한 아미노산 서열을 갖는 항체를 내포한다. 용어 "단일클론 항체"는 제한 없이, 다음 종류의 분자를 포함한다: 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 사합체 항체, 예를 들면, IgG, IgA, IgD, IgM, 또는 IgE 항체; 펩티드 링커에 의해 연결된 VH와 VL 영역을 내포하는 단일 사슬 항체 (scFv's); 예로서, 관련 부분이 본원에서 참조로서 편입되는 U.S. Patent 7,563,443에서 설명된 바와 같은 가변 도메인 항체, 이것은 하나 또는 그 이상의 단일 가변 도메인을 포함하고, 이들 각각은 그 자체로, 항원에 특이적으로 결합할 수 있다; Fab, Fab', 또는 Fab(ab')2 단편; 인간화 또는 키메라 항체; 관련 부분이 본원에서 참고로서 편입되는 U.S. Patent Application Publication 2007/0105199에서 설명된 것들을 비롯한 다양한 종류의 일가 항체; 그리고 돌연변이에 의해 변경된 불변 영역을 갖는 것들, 예를 들면, 예로서 U.S. Patent Application Publication 2010/0286374 또는 U.S. Patent Application Publication 2007/0014794에서 설명된 것들을 비롯한 이중특이적 항체; 그리고 scFv-Fc 분자.
본원에서 의미되는 바와 같은 "약력학적 효과량"은 본원에서 규정된 바와 같이, "IFN-γ의 저해와 일치하는 방향으로" 유전자의 발현을 조정할 수 있는 IFN-γ 저해제의 복용량이다. 탈체에서 IFN-γ에 의해 조절되는 유전자는 표 I에서 열거된다.
본원에서 의미되는 바와 같은, "안정기 농도"는 IFN-γ 저해제로 투약 후 환자로부터 채취된 생물학적 시료, 예를 들면, 말초 혈액 또는 혈청 내에서 관찰되는 총 IFN-γ의 농도이다. 안정기 농도는 기준선에서 동일한 환자로부터 채취된 유사한 생물학적 시료 내 총 IFN-γ 단백질의 농도보다 높고, 그리고 일단 획득되면, 이것은 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주 동안 "실질적으로 유지된다". 농도는 전체 값의 ±50% 이내로 변하면, 실질적으로 유지되는 것으로 간주된다.
본원에서 의미되는 바와 같은, "치료 효과량"은 질환의 하나 또는 그 이상의 관찰가능한 증상을 감소시키거나, 또는 환자가 현재 경험하고 있는 질환을 종종 뒤잇는 더욱 심각한 질환의 발생을 지연시키거나 이러한 질환의 증상을 완화시키는데 효과적인 복용량이다. 치료 효과량은 질환의 모든 증상을 완전하게 제거할 수도 있지만, 반드시 그러할 필요는 없다. 가령, 루푸스 신염에서, 단백뇨의 정도를 낮추고, 그리고 크레아티닌의 혈청 농도를 낮추거나 안정화시키는 것은 신장 기능에서 향상을 지시할 것이고, 따라서 질환의 증상에서 향상을 지시할 것이다. 이런 이유로, 단백뇨에서 감소를 유발하고 혈청 크레아티닌 농도를 낮추거나 안정화시킬 수 있는 IFN-γ 저해제의 복용량은 치료 효과량 및 약력학적 효과량 둘 모두일 것이다.
인터페론, IFN -γ-매개 질환, 그리고 생물마커
인터페론은 초기에, 바이러스 감염을 방해하는 능력에 대해 인식되었고, 그리고 현재, 세균 및 기타 병원균에 의한 감염에 대한 숙주 방어를 매개할 뿐만 아니라 초기 선천성 면역 반응 및 후기 적응성 면역 반응을 통합하는 데에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. Decker et al. (2002), J. Clin. Invest. 109(10): 1271-1277. 인간과 뮤린 인터페론의 적어도 2가지 타입이 존재한다: IFNω, IFNε, IFNδ, IFNτ, 그리고 IFNκ 이외에 다수의 IFNα 아류형과 IFNβ를 주로 포함하는 타입 I 인터페론; 그리고 타입 II 인터페론, 한 구성원의 한 가지 종류, 다시 말하면, IFN-γ. Sozzani et al. (2010), Autoimmunity 43(3): 196-203. 타입 I 인터페론은 적절한 조건 하에 대부분의 세포 타입에 의해 생산되고, 그리고 바이러스 감염에 저항하는데 있어서 일정한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 반면, IFN-γ은 제한된 세포 타입, 예를 들면, NK 세포 및 활성화된 Th1 세포에 의해 생산되고, 그리고 단세포 미생물, 세포내 병원균, 그리고 바이러스에 대한 면역 반응을 강화시키는 것으로 알려져 있다. 인간에서, 타입 I과 타입 II 인터페론은 별개의 수용체에 결합하는데, 이들은 각각 인터페론 알파/베타 수용체 (IFNAR, IFNAR1과 IFNAR2 사슬을 내포) 및 인터페론 감마 수용체 (IFNGR, IFNGR1과 IFNGR2 사슬을 내포)이다. 이들 수용체 둘 모두 야누스 키나아제와 연관되는데, 이것은 다른 세포내 단백질과 함께, 인터페론-자극된 반응 요소 (IFNAR 단독)를 갖는 유전자 및 IFN-γ-활성화된 부위 요소 (IFNAR과 IFNGR 둘 모두)를 갖는 유전자의 전사 활성화를 매개한다. Decker et al. (2002), J. Clin. Invest. 109(10): 1271-1277; Trinchieri (2010), J. Exp. Med. 207(10): 2053-2063. 따라서 비록 타입 I과 II 인터페론에 의해 활성화되는 유전자의 세트가 상이하긴 하지만, 이들 두 세트에서 상당한 겹침이 존재한다. 예로서, Baechler et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. 100(5): 2610-2615; van Baarsen et al. (2006), Genes and Immunity 7: 522-531을 참조한다. 일부 차이는 타입 I 또는 II 인터페론의 소정의 복용량에 대한 특정 유전자의 반응의 상이한 크기에 관련될 지도 모른다. Kariuki et al. (2009), J. Immunol. 182: 34-38.
타입 I과 II 인터페론의 생물학적 활성 사이에 상관관계는 복잡하고 뒤얽히고 다른 유전자의 발현에 의존성이다. 따라서 상이한 세포 타입은 IFN에 대한 상이한 반응을 가질 수 있다. IFN-γ은 타입 I 인터페론보다, 식작용 세포와 항원-제시 세포 기능의 더욱 강력한 활성인자이다. Trinchieri (2010), J. Exp. Med. 207(10): 2053-2063. 타입 I과 II 인터페론 둘 모두 면역 반응의 경과에서 생산될 수 있다. 일부 상황에서, 타입 I 인터페론은 IFN-γ의 생산을 저해할 수 있고, 그리고 다른 상황에서, 예를 들면, STAT1의 부재에서, 타입 I 인터페론은 IFN-γ 생산을 증가시킬 수 있다. Nguyen et al. (2000), Nature Immunol. 1(1): 70-76; Brinkman et al. (1993), J. Exp. Med. 178: 1655-1663; Trinchieri (2010), J. Exp. Med. 207(10): 2053-2063. 게다가, 수상돌기 세포의 자극 동안 생산된 낮은 수준의 타입 I IFN은 IL-12 이형이합체의 생산에 필수적이고, 이것은 IFN-γ의 생산을 유도한다. 하지만, 높은 수준의 타입 I IFN의 존재에서, IL-12 p40의 생산이 억제되고, 따라서 IL-12 이형이합체의 생산이 제한된다. 따라서 타입 I과 II 인터페론 사이에 상관관계는 복잡한 것으로 이미 알려져 있고, 그리고 현재 이해되는 것보다 생체내에서 더욱 복잡할지도 모른다.
다양한 질환은 IFN의 상승된 활성을 반영하는 것으로 생각되는 유전자 발현 패턴에서 변화와 연관되었다. 일부 연구자는 이런 유전자 발현 패턴을 "인터페론 서명"으로 지칭하는데, 이것은 서명이 정확하게 어떻게 규정되는 지에 따라, 유전자의 다소간 상이한 군을 포함한다. 예로서, Baehler et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. 100(5): 2610-2615; Bennett et al. (2003), J. Exp. Med. 197(6): 711-723을 참조한다. IFN-γ-활성화된 유전자와 타입 I IFN-활성화된 유전자가 겹치는 세트이기 때문에, 상승된 인터페론 서명 스코어는 IFN-γ 및/또는 타입 I IFN의 상승된 활성을 암시할 수 있다. 많은 수가 극히 이질적인 삽화적 증상에 의해 특징되는 다양한 자가면역 및/또는 염증성 질환에서, 질환의 증가된 위험에 처해 있는 실질적인 비율의 환자 또는 개체는 상승된 IFN 활성을 반영하는 유전자 발현 패턴을 갖고 및/또는 발현이 타입 I IFN에 의해 유도되는 것으로 알려져 있는 IFN 또는 단백질의 상승된 수준을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들 질환에는 예로서, SLE (Bauer et al. (2006), PLoS Med. 2(12): 2274-2284; Arma
Figure pct00001
anzas et al. (2009), IEEE Transactions on Inform. Tech. in Biomed. 13(3): 341-350), 전신성 경화증 (Sozzani et al. (2010), Autoimmunity 43(3): 196-203), 원형 탈모증 (Ghoreishi et al. (2010), Br. J. Dermatol. 163: 57-62), 그레이브스병 (Ruiz-Riol et al. (2011), J. Autoimmunity 36: 189-200), 쇼그렌 증후군 (Sozzani et al. (2010), Autoimmunity 43(3): 196-203; Emamian et al. (2009), Genes Immun. 10: 285-296), 항인지질 증후군 (Arma
Figure pct00002
anzas et al. (2009), IEEE Transactions on Inform. Tech. in Biomed. 13(3): 341-350), 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환 (예로서, U.S. Patent 6,558,661 참조), 류머티스성 관절염 (Dawidowicz et al. (2011), Ann. Rheum. Dis. 70: 117-121), 건선 (Pietrzak et al. (2008), Clin. Chim. Acta 394: 7-21), 다발성 경화증 (van Baarsen et al. (2006), Genes and Immunity 7: 522-531), 피부근염 (Somani et al. (2008), Arch. Dermatol. 145(4): 1341-1349), 다발성근염 (Sozzani et al. (2010), Autoimmunity 43(3): 196-203), 타입 I 당뇨병 (Reynier et al. (2010), Genes Immun. 11: 269-278), 유육종증 (Lee et al. 2011, Ann. Dermatol. 23(2): 239-241; Kriegova et al. (2011), Eur. Respir. J. 38: 1136-1144), 그리고 혈구포식 림프조직구증 (HLH; Schmid et al. (2009), EMBO Molec. Med. 1(2): 112-124)이 포함된다.
발현이 IFN에 의해 유도되는 유전자의 상승된 발현은 성인 SLE 환자의 약 절반 및 소아 SLE 환자의 대부분에서 관찰된다. Baechler et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.; 100: 2610-2615; Bennett et al. (2003), J. Exp. Med. 197: 711-723; Kirou et al. (2004), Arthr. & Rheum. 50: 3958-3967. 단백질 수준에서 이들 유전자 산물 중에서 일부, 예를 들면, CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1), 그리고 케모킨 (C-C 모티프) 리간드 19 (CCL19; 일명, (MIP-3B)의 과다발현은 질환 심각도와 상관하고 1년 이내에 질환 발적 (disease flare)을 예언한다. Bauer et al. (2009), Arthr. & Rheum 60(10): 3098-3107; Bauer et al. (2006), PLoS . Med . 3: e491; Lit et al. (2006), Ann . Rheum . Dis . 65: 209-215; Narumi et al. (2000), Cytokine 12: 1561-1565; Baechler et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci 100(5): 2610-2615. 구체적으로, CXCL10은 질환과 IFN 서명의 전체적인 연관성에 주요한 기여자이고, 그리고 미래 질환 발적의 독립적인 예언자인 것으로 밝혀졌다. Bauer et al. (2009), Arthritis & Rheum . 60: 3098-3107; Bauer et al. (2009), Arthritis Rheum . 60:S209.
다양한 다른 데이터는 SLE에서 IFN-γ에 대한 병원성 역할을 암시한다. SLE의 뮤린 모델을 수반하는 연구는 질환의 발병에서 IFN-γ의 역할을 일관되게 뒷받침한다. Balomenos et al. (1998), J. Clin . Invest . 101: 364-371; Jacob et al. (1987), J. Exp . Med . 166: 798-803; Peng et al. (1997), J. Clin . Invest 99: 1936-1946; Hron and Peng (2004), J. Immunol . 173: 2134-2142; Seery et al. (1997), J. Exp . Med . 186: 1451-1459. 이에 더하여, 루푸스-유사 증후군은 IFN-γ 및/또는 IFN-α로 다양한 질환에 대해 치료된 환자에서 관찰되었다. Wandl et al. (1992), Clin. Immunol. Immunopathol. 65(1): 70-74; Graninger et al. (1991), J. Rheumatol. 18: 1621-1622. 질환 활성의 심각도 및 리포다당류와 피토헤마글루티닌에 의한 자극에 응하여 환자의 말초 혈액 단핵 세포에 의해 분비된 IFN-γ의 양 사이에 상관관계가 관찰되었다. Viallard et al. (1999), Clin. Exp. Immunol. 115: 189-195. 유사하게, SLE 환자로부터 말초 혈액 T 세포는 정상적인 대조로부터 T 세포보다 CD28 보조자극에 응하여 훨씬 많은 IFN-γ을 발현하였다. Harigai et al. (2008), J. Immunol. 181: 2211-2219. 따라서 많은 상이한 종류의 증거는 IFN-γ이 아마도, SLE를 매개하는데 일정한 역할을 할 것이라는 것을 지시한다.
SLE는 핵 자기 항원에 대한 자기반응성에 의해 나타나는 병인 불명의 자가면역 질환이다. 이의 임상적 증후는 너무 다양하여, 이것이 진실로 단일 질환인 지 또는 일군의 관련된 질환인 지가 의문스럽다. Kotzin,B.L. 1996. Systemic lupus erythematosus. Cell 85:303-306; Rahman,A., and Isenberg,D.A. 2008. Systemic lupus erythematosus. N. Engl . J. Med . 358:929-939. 증상은 다음을 포함할 수 있다: 체질성 증상, 예를 들면, 으스스한 느낌, 피로, 열병, 식욕부진, 그리고 체중 감소; 성인에서 급성의 일시적인 안면 발진, 수포성 질환, 그리고 머리와 목의 만성적이고 보기 싫은 발진을 비롯한 다양한 피부 증상; 관절염; 근육 통증 및/또는 약화; 심혈관 증상, 예를 들면, 승모판 비후, 증식증, 역류, 협착증, 심막염, 그리고 허혈성 심장 질환, 이들 중에서 일부는 발작, 색전성 질환, 심장 부전, 감염성 심장내막염, 또는 판막 장애에서 절정에 달할 수 있다; SLE에서 이환율의 주요 원인인 신염; 인지 기능장애, 우울증, 정신병, 혼수상태, 발작 장애, 편두통, 그리고 기타 두통 증후군, 무균성 수막염, 무도병, 뇌졸중, 그리고 두개골 신경병증을 비롯한 신경학적 증상; 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 장막염, 빈혈, 비정상적 응고, 비장 비대증, 그리고 림프절증을 비롯한 혈액학적 증상; 그리고 다양한 위장관 이상. Id ; Vratsanos et al., "Systemic Lupus Erythematosus," Chapter 39 in Samter's Immunological Diseases, 6th Edition, Austen et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins, Phiiladelphia, PA, 2001.
증상의 심각도는 질환의 경과가 그러한 것처럼, 폭넓게 변한다. SLE는 치명적일 수 있다. SLE 환자의 질환 활성은 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지수 (SLEDAI)와 같은 기구를 이용하여 등급 매겨질 수 있는데, 이것은 심각도에 따라 가중되는, 하기 증상을 고려하는 질환 활성에 대한 스코어를 제공한다: 발작, 정신병, 기질성 뇌 증후군, 시각 장애, 뇌신경 장애, 루푸스 두통, 맥관염, 관절염, 근육염, 요원주, 혈뇨, 단백뇨, 농뇨, 새로운 발진, 탈모증, 점막 궤양, 흉막염, 심막염, 낮은 보체, 증가된 DNA 결합, 열병, 혈소판 감소증, 그리고 백혈구 감소증. Bombardier et al. (1992), Arthr. & Rheum. 35(6): 630-640, 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 본원에서 설명된 치료는 SLEDAI에 의해 측정될 때, SLE의 증상을 감소시키거나 제거하는데 유용할 수 있다.
SLE에서 질환 활성을 평가하기 위한 다른 방법은 British Isles 루푸스 평가 그룹 (BILAG) 지수인데, 이것은 의사의 치료 목적의 원리에 기초된 SLE 환자에 대한 질환 활성 평가 시스템이다. Stoll et al. (1996), Ann. Rheum Dis. 55: 756-760; Hay et al. (1993), Q. J. Med. 86: 447-458. BILAG를 설명하는, 이들 참고문헌의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. BILAG 스코어는 8가지 장기-기초된 시스템, 전신 (가령, 열병과 피로), 점막 피부 (가령, 많은 다른 증상 중에서 특히, 발진과 탈모증), 신경학 (가령, 많은 다른 증상 중에서 특히, 발작, 편두통성 두통, 그리고 정신병), 근골격 (가령, 관절염), 심폐 (가령, 심부전 및 감소된 폐 기능), 맥관염과 혈전증, 신장 (가령, 신염), 그리고 혈액학 각각에서 별개의 수치 또는 알파벳 질환 활성 스코어를 제공함으로써 지정된다. Id . 본원에서 설명된 치료는 BILAG 지수에 의해 측정될 때, SLE의 증상을 감소시키거나 제거하는데 유용할 수 있다.
원판상 루푸스는 환자가 일광 노출된 구역에서 가장 흔히 발생하는 원형 병소를 갖는 만성 피부 루푸스의 특정 형태이다. 이들 병소는 보기 싫은 흉터를 남길 수 있다. SLE 환자의 약 25%까지 그들의 질환의 경과에서 일정한 시점에서 원판상 루푸스 병소가 발생한다. 이들 병소는 SLE의 다른 증상이 없는 환자에서 발생할 수 있다. 루푸스의 피부 형태에서 피부에 특이적으로 관련되는 증상은 피부 홍반성 루푸스 질환 구역과 심각도 지수 (CLASI)를 이용하여 채점될 수 있는데, 이것은 질환 활성 (다양한 구역에서 피부의 홍반, 스케일링과 비대뿐만 아니라 점액 막 병소와 탈모증 포함) 및 질환-관련 손상 (피부의 색소침착장애, 흉터, 위축과 지방층염뿐만 아니라 두피의 흉터 포함) 둘 모두를 고려한다. 이런 증상은 원판상 루푸스에 대한 치료제, 예를 들면, IFN-γ 저해제에 의해 영향을 받을 수 있다. CLASI는 Albrecht et al. (2005), J. Invest. Dermatol. 125: 889-894에 의해 상세하게 설명된다. CLASI가 무엇인 지, 어떤 증상이 여기에 포함되는 지, 그리고 이를 어떻게 이용하는 지를 설명하는, 상기 논문의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 본원에서 설명된 치료는 CLASI에 의해 측정될 때, 원판상 루푸스의 증상을 감소시키거나 제거하는데 유용할 수 있다.
IFN-γ에 의해 매개될 수 있는 다른 피부 질환은 건선이다. 건선의 증상에는 핑크색/적색이고, 비후되고, 그리고 박편으로 뒤덮일 수 있는 가렵고, 건조한 피부가 포함된다. 이것은 흔한 질환이고 성격에서 삽화적이다, 다시 말하면, 환자는 발적 및 관해의 기간을 경험할 수 있다. 5가지 타입의 건선: 홍피성, 적상, 역형, 판형, 그리고 농포성 건선이 있다. 판형 건선이 가장 흔한 타입이다. 항-인간 IFN-γ 항체로 임상 연구는 IFN-γ의 저해가 건선 구역과 심각도 지수 (PASI) 스코어에 의해 측정될 때 건선의 증상을 감소시킬 수 있다는 것을 지시하고, 따라서 IFN-γ이 적어도 일부 환자에서 건선을 매개하는데 일정한 역할을 한다는 것을 증명한다. International Application Publication WO 2003/097083.
건선 환자에서 질환의 심각도는 다양한 방식으로 측정될 수 있다. 질환 활성이 임상 시험에서 통상적으로 측정되는 한 가지 방식은 PASI 스코어이다. PASI 스코어는 0 내지 72 범위에서 변할 수 있는데, 72가 가장 중증도 질환이다. PASI 평가를 위해, 신체는 각각 사람의 피부의 40%, 30%, 20%, 그리고 10%를 차지하는 것으로 간주되는 4가지 구획, 다리, 몸통 (즉, 위, 흉부, 허리 등), 팔, 그리고 머리로 구성되는 것으로 간주된다. 각 구획에서, 영향을 받는 피부의 구역의 퍼센트가 추정되고 0 내지 6의 등급으로 변환되는데, 0은 영향을 받는 피부가 없고 6은 문제되는 신체 구획의 피부의 90-100%가 영향을 받는다. 질환의 심각도는 영향을 받는 피부의 3가지 특질, 적열 상태 (홍반), 스케일링, 그리고 두께를 별개로 고려하고, 그리고 각 신체 구획에 대한 각 특질에 대해 0 내지 4의 심각도 스코어를 지정함으로써 채점된다. 각 신체 구획에 대한 3가지 특질 모두에 대한 심각도 스코어의 총합이 계산되고, 그리고 이러한 총합은 신체 구획이 내포하는 전체 피부가 얼마나 많은 지에 의해 결정될 때 개별 구획의 중량에 의해, 그리고 영향을 받는 신체 구획의 퍼센트에 의해 곱셈된다. 이러한 숫자가 각 신체 구획에 대해 계산된 후, 이들 숫자는 합산되어 PASI 스코어가 산출된다. 따라서 PASI 스코어는 하기와 같이 표현될 수 있다:
PASI= 0.1(영향을 받는 머리의 퍼센트에 대한 스코어)(머리에 대한 3가지 심각도 스코어의 총합) +
0.2(영향을 받는 팔의 퍼센트에 대한 스코어)(팔에 대한 3가지 심각도 스코어의 총합) +
0.3(영향을 받는 몸통의 퍼센트에 대한 스코어)(몸통에 대한 3가지 심각도 스코어의 총합) +
0.4(영향을 받는 다리의 퍼센트에 대한 스코어)(다리에 대한 3가지 심각도 스코어의 총합)
하기 2가지 참고문헌에서 PASI 스코어의 설명은 본원에서 참조로서 편입된다: Feldman and Krueger (2005), Ann. Rheum. Dis. 64: 65-68, Langley and Ellis (2004), J. Am. Acad. Dermatol. 51(4): 563-69.
많은 임상 시험은 연구의 경과에 걸쳐 PASI 스코어에서 변화를 언급한다. 가령, 임상 시험 동안 특정 시점에서 PASI 75는 환자의 PASI 스코어가 기준선에서 환자의 PASI 스코어와 비교하여 75% 감소했다는 것을 의미한다. 유사하게 PASI 50 또는 PASI 90은 PASI 스코어에서 50% 또는 90% 감소를 표시한다.
임상 시험에서 건선 심각도의 다른 통상적으로 이용되는 적도는 정적 의사 글로벌 평가 (sPGA)이다. sPGA는 전형적으로, 0=없음 내지 5=심각함 범위에서 등급을 매기는 6가지 범주 척도 (category scale)이다. ENBREL® (etanercept), Package Insert, 2008. "투명함" 또는 "최소" (때때로, "거의 투명함"으로도 지칭됨)의 sPGA 스코어는 플라크의 상승 없음 또는 최소 상승, 적열 상태 없음 또는 매우 엷은 적열 상태, 그리고 플라크의 구역의 스케일링 없음 또는 <5%에서 최소 스케일링을 필요로 한다. ENBREL® (etanercept), Package Insert, 2008. 신체 표면 구역 침범의 건선 플라크 형태 또는 정도의 개별 요소는 정량되지 않는다. 그럼에도 불구하고, sPGA 스코어는 PASI 스코어와 어느 정도 상관한다. Langley and Ellis (2004), J. Am. Acad. Dermatol. 51(4): 563-69. 본원에서 설명된 방법은 PASI 또는 sPGA 스코어에 의해 측정될 때, 건선 증상을 감소시키거나 제거한다.
다발성 경화증 (MS)은 신경을 둘러싸는 미엘린 수초에 대한 손상에 의해 특징되는 자가면역 질환인데, 이것은 신경 충격 (nerve impulse)의 저해 또는 완전한 차단을 유발한다. 상기 질환은 임상적 증상에서 매우 이질적이고, 그리고 게다가, 치료에 대한 반응에서 폭넓은 편차가 존재한다. van Baarsen et al. (2006), Genes and Immunity 7: 522-531. 환경 인자, 아마도 바이러스 감염뿐만 아니라 유전적 감수성 (genetic susceptibility)이 MS를 유발하는데 일정한 역할을 하는 것으로 생각된다. Id . 증상에는 많은 다른 가능한 증상 중에서 특히, 균형 상실, 근육 경련, 진전, 약화, 보행 능력 상실, 조정 능력 상실, 다양한 장과 방광 문제점, 마비, 통증, 저림, 불명료 언어, 씹기와 삼킴의 어려움, 복시, 시력 상실, 통제할 수 없는 안구 움직임, 그리고 우울증이 포함될 수 있다. 많은 환자에서, 증상이 발생하는 증상 발현은 긴 관해 기간으로 산재된다. MS 환자의 부분집합은 비록 유전자 발현의 패턴 및 질환 심각도 사이에 상관관계가 증명되진 않았지만, 높은 타입 I IFN 활성과 일관되는 유전자 발현의 패턴을 보인다. Id . 본원에서 설명된 방법은 MS의 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시키거나 제거할 수 있다.
타입 I 당뇨병은 췌장에서 인슐린-생산 β-세포의 파괴를 유발하는 자가면역 질환인데, 이것은 인슐린의 결핍으로 이어진다. β-세포 에피토프에 대한 항체가 당뇨병 전증 환자의 혈청에서 검출되는데, 이것은 임상적 증상의 발생을 선행하는 긴 무증상 기간 동안 자가면역 과정이 진행된다는 것을 암시한다. Reynier et al. (2010), Genes and Immunity 11: 269-278. 인슐린의 결여는 혈액과 소변에서 높은 글루코오스 수준으로 이어지고, 빈번한 배뇨, 증가된 배고픔과 갈증, 피로, 그리고 체중 감소를 비롯한 다양한 증상을 유발한다. 이것은 일반적으로, 무기한으로 지속되어야 하는 치료제인 인슐린으로 치료된다. 타입 I 당뇨병의 원인은 완전하게 밝혀진 건 아니지만, 유전자 성분을 포함하는 것으로 생각된다. 당뇨병성 환자의 비-당뇨병성 형제자매의 약 30 퍼센트는 비록 당뇨병성 환자가 타입 I 인터페론에 의해 활성화되는 일군의 유전자에 의해 인코딩된 RNA를 과다발현하진 않지만, 이들 RNA를 높은 수준으로 발현하는 것으로 밝혀졌다. Reynier et al. (2010), Genes and Immunity 11: 269-278. 이런 과다발현은 미래 질환의 지표일 수 있다. 질환의 진행을 저해하기 위한 다양한 전략이 알려져 있고 앞으로도 발견될 수 있기 때문에, 임상적 증상의 발생 이전에 이러한 질환을 검출하는 것이 유용하다. 본원에서 설명된 방법은 임상적 증상의 발생 전 및/또는 후, 타입 I 당뇨병을 검출하고 및/또는 치료하는데 유용할 수 있다.
염증성 장 질환 (IBDs), 예를 들면, 크론병과 궤양성 대장염 역시 본원에서 의미되는 바와 같은 IFN-γ-매개 질환이다. 크론병은 장의 균총에 대한 과도한 TH1-매개 면역 반응을 반영하는 것으로 생각되는 만성적인 쇠약 염증성 장 질환이다. 크론병의 병소는 장 내에 어디에나, 그리고 때때로, 위장관 내에 다른 곳에서 나타날 수 있다. 다른 한편, 궤양성 대장염 병소는 통상적으로 대장 내에 나타난다. 이들 병소의 성격 역시 상이하지만, 이들 질환은 때때로 임상적으로 식별하기 어려울 만큼 충분히 유사하다. 예로서, U.S. Patent 6,558,661을 참조한다.
다양한 증거는 IFN-γ가 염증성 장 질환에서 일정한 역할을 한다는 것을 지시한다. 크론병을 앓는 환자에서 항-인간 IFN-γ 항체를 이용한 임상 연구로부터 결과는 상기 항체가 크론병 활성 지수 (CDAI) 스코어에서 용량 의존성이지만, 다소의 근소한 향상을 산출한다는 것을 지시하였다. International Application Publication WO 2003/097082. CDAI는 Best et al. (1976), Gastroenterology 70: 439-444에서 설명된다. CDAI 및 이것을 이용하는 방법을 설명하는, 상기 참고문헌의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 이에 더하여, 염증성 장 질환에 대한 모델 시스템으로부터 데이터는 IFN-γ 저해가 염증성 장 질환의 증상을 감소시키는데 효과적일 수 있다는 것을 지시한다. 예로서, U.S. Patent 6,558,661을 참조하고, 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 본원에서 설명된 방법은 치료하기 위한 IBD 환자를 선별하고, IBD 환자를 치료하고, 및/또는 IBD의 증상을 감소시키거나 제거하는데 유용할 수 있다.
유육종증은 본질적으로 임의의 조직에 영향을 줄 수 있지만, 폐와 림프계에 주로 영향을 주는 전신성 육아종성 질환이다. 이것은 하나 이상의 기관계 내에 비건락화 상피 세포 육아종의 존재에 의해 특징된다. 가장 흔히, 육아종은 다른 가능한 부위 중에서 특히, 폐, 림프절, 피부, 간, 및/또는 비장에서 발견된다. 이것은 치명적일 수 있다. 가령, 폐의 섬유증은 사망에 이를 수 있다. IFN-γ 수준에서 증가가 유육종증에서 관찰되었다. Carter and Hunninghake, "Sarcoidosis," Chapter 47 in Samter's Immunological Diseases, 6th Edition, Austen et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins, Phiiladelphia, PA, 2001. IFN-γ은 유육종증의 발병에서 결정적인 역할을 한다. 예로서, Kriegova et al. (2011), Eur. Respir. J. 38: 1136-1143을 참조한다. 본원에서 설명된 방법은 치료하기 위한 유육종증 환자를 선별하고, 유육종증 환자를 치료하고, 및/또는 유육종증의 증상을 감소시키거나 제거하는데 유용할 수 있다.
혈구포식 림프조직구증 (HLH)은 열병, 간비종대, 림프절병, 황달 및 발진을 비롯한 임상적 증후를 갖는 희귀하고 종종 치명적인 질환이다. HLH과 연관된 실험실 조사 결과는 림프구 증가증과 조직구증, 그리고 혈구탐식의 병리학적 결과를 포함한다. 범혈구감소증, 상승된 혈청 페리틴 수준, 그리고 비정상적인 간 효소 역시 빈번하게 존재한다. IFN-γ은 혈구탐식성 빈혈에 대한 뮤린 모델에서 이러한 질환 과정을 주동하는데 명백하게 관여한다. Zoller et al. (2011), J. Exp. Med. 208(6): 1203-1214. 본원에서 설명된 방법은 치료하기 위한 HLH 환자를 선별하고, HLH 환자를 치료하고, 및/또는 HLH의 증상을 감소시키거나 제거하는데 유용할 수 있다.
임의의 IFN-γ-매개 질환의 경우에, 특정 치료로부터 편익을 얻을 가능성이 높은 환자를 확인하기 위한 검사를 확보하는 것은 귀중할 것이다. 많은 이와 같은 질환에서 증상의 삽화적 성격으로 인하여, 증상의 재발, 또는 이들의 결여를 기다릴 필요 없이, 소정의 치료의 생물학적 효과를 사정할 수 있는 것이 또한 바람직할 것이다. 따라서 본원에서 설명된 방법에서, 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 생물마커의 발현은 IFN-γ에 의해 조절되는 유전자가 환자에서 조절 장애되는 지를 결정하기 위한 방법으로서, 치료가 시작되기 전에 측정될 수 있다. 만약 그렇다면, IFN-γ 저해제는 효과적인 치료제일 수 있다. 생물마커 (가령, 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 것들)의 발현은 또한, IFN-γ 저해제의 용량이 생물학적 효과를 갖는 지를 결정하기 위해, 치료가 시작된 이후에 측정될 수 있다. 이런 정보는 치료 결정에 정보를 제공할 수 있고, 그리고 질환의 임상적 징후와 증상과 상관될지도 모른다. 가령, 만약 IFN-γ 저해제가 생물학적 효과를 갖지 않는다면, 치료는 중단될 수 있고, 또는 상이한 용량이 투여될 수 있다. 만약 IFN-γ 저해제가 생물학적 효과를 갖는다면, 치료는 지속될 수 있다. 이런 정보는 또한, 어떤 복용량이 약력학적 효과를 갖는 지를, 다시 말하면, 발현이 IFN-γ에 의해 조절되는 유전자 또는 유전자들의 발현을 조정하는 지를 결정하는데 이용될 수 있다.
인터페론 감마 저해제
본원에서 설명된 방법에는 인간 IFN-γ의 저해제가 이용하기 적합한데, 이들은 비-단백질 모이어티, 예를 들면, 예로서 페길화된 단백질에 접합된 단백질, 소형 분자, 또는 단백질일 수 있다. 인간 IFN-γ의 활성을 저해하는 특정 소형 분자 또는 단백질의 능력은 앞서 설명된 A549 생물검정에 의해 측정될 수 있다. IFN-γ 저해제인 다양한 단백질이 알려져 있다.
가령, 항-IFN-γ 항체가 IFN-γ를 저해할 수 있다. 이들은 인간 IFN-γ 및/또는 다른 포유류 동족체, 예를 들면, 붉은털 원숭이, 시노몰구스 원숭이, 침팬지, 생쥐, 토끼, 쥐, 비비, 고릴라, 및/또는 명주원숭이 IFN-γ에 결합하는 인간, 인간화, 또는 키메라 항체일 수 있다. 이들은 IgG, IgE, IgM, IgA, 또는 IgD 아이소타입일 수 있다. 이들은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체일 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 항체는 중쇄와 경쇄 가변 영역의 하기 쌍을 내포한다: 서열 번호:6과 8; 서열 번호:10과 12; 서열 번호: 14와 16; 서열 번호:14와 31; 그리고 서열 번호:30과 12. 게다가, 이들 항체는 중쇄와 경쇄 아미노산 서열의 하기 쌍을 내포할 수 있다: 서열 번호:19 및 서열 번호:20; 서열 번호:17 및 서열 번호:18; 서열 번호:21 및 서열 번호:22; 서열 번호:32 및 서열 번호:20; 또는 서열 번호:21 및 서열 번호:33. 하기 실시예에서 설명된 임상 시험에서 이용되는 AMG 811로 불리는 항체를 포함하는 이들 항체는 U.S. Patent 7,335,743에서 상세하게 설명된다. 이들 항체를 설명하는, U.S. Patent 7,335,743의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 이들 항체는 서열 번호:34를 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35를 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호:36 또는 서열 번호:37을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44를 포함하는 경쇄 CDR3을 내포할 수 있다. 특정 구체예에서, 항체는 각각 하기 중쇄 CDR1, CDR2와 CDR3, 그리고 경쇄 CDR1, CDR2와 CDR3을 포함할 수 있다: a) 서열 번호:34, 서열 번호:35, 서열 번호:37, 서열 번호:39, 서열 번호:41, 그리고 서열 번호:43; b) 서열 번호:34, 서열 번호:35, 서열 번호:36, 서열 번호:38, 서열 번호:41, 그리고 서열 번호:43; c) 서열 번호:34, 서열 번호:35, 서열 번호:37, 서열 번호:38, 서열 번호:41, 그리고 서열 번호:43; 또는 d) 서열 번호:34, 서열 번호:35, 서열 번호:37, 서열 번호:40, 서열 번호:42, 그리고 서열 번호:44.
다른 IFN-γ 저해제 역시 예기된다. 인간 IFN-γ의 활성을 저해할 수 있는 임의의 단일클론 항-IFN-γ 항체가 이용될 수 있다. 이들에는 인간화 항-IFN-γ 항체 폰톨리주맙 (HUZAF® PDL Biopharma, Inc.)이 포함된다. 상기 항체의 중쇄와 경쇄 가변 영역의 서열은 U.S. Patent Application Publication 2002/0091240에서 각각 서열 번호:6과 8로서 보고된다. 이들 서열 및 U.S. Patent Application Publication 2002/0091240에 포함된 상기 항체에 관한 임의의 다른 설명은 본원에서 참조로서 편입된다. U.S. Patent 5,451,658 (저해제의 아미노산 서열을 비롯한 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다)에서 설명된 IFN-γ 저해제는 본원에서 설명된 방법을 수행하는데 이용될 수 있는 IFN-γ 저해제에 포함된다. 유사하게, 서열이 Aguet et al. (1988), Cell 55: 273-280 (이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다)에서 보고되는 자연 발생 인간 IFN-γ 수용체의 일부를 포함하는 IFN-γ 저해제가 본원에서 설명된 방법을 실시하는데 이용될 수 있다. 한 가지 이와 같은 IFN-γ 저해제는 인간 IgG1 Fc 영역에 융합된 인간 IFN-γ 수용체의 세포외 영역을 포함하는 융합 단백질이고, 이것은 U.S. Patent 6,558,661에서 설명되고, 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 다른 이와 같은 IFN-γ 저해제는 U.S. Patent Application Publication 2007/0020283에서 설명된 바와 같이, IFN-γ 수용체 α 및 IFN-γ 수용체 β의 세포외 영역의 일부 또는 전부를 내포하는 융합 단백질이고, 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 다른 IFN-γ 저해제는 IFN-γ의 특정한 길항제인 사이토킨인데, 이것은 U.S. Patent 5,612,195에서 설명되고, 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 또 다른 IFN-γ 저해제는 U.S. Patent Application Publication 2010/0158865에서 설명된 인간 IFN-γ의 유전자 조작되고, 비활성화된 단백질 유도체이고, 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 게다가, IFN-γ의 생산을 저해하는 BCRF1 단백질은 본원에서 설명된 방법을 실시하는데 이용될 수 있는 IFN-γ 저해제이다. U.S. Patent 5,736,390은 이런 BCRF1 단백질을 설명하고, 그리고 이들 단백질 및 이들을 제조하는 방법을 설명하는, U.S. Patent 5,736,390의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다.
이에 더하여, 다양한 화학적 화합물 (이들은 단백질이 아니다)이 IFN-γ의 합성을 저해하는 것으로 알려져 있고, 그리고 본원에서 의미되는 바와 같은 IFN-γ 저해제인 것으로 간주된다. 이들 중에는 U.S. Patent 5,880,146에서 설명된 비스 페놀 또는 페녹시 화합물 및 이들의 유도체가 포함된다. 이런 화합물 및 이들을 제조하는 방법을 설명하는, U.S. Patent 5,880,146의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 유사하게, IFN-γ 유도 인자의 생산을 저해하거나 또는 인터류킨-1β 전환 효소를 저해함으로써 IFN-γ의 생산을 저해하는, U.S. Patent 5,985,863에서 설명된 화합물은 본원에서 설명된 방법을 실시하는데 이용될 수 있는 IFN-γ 저해제이다.
IFN -γ 저해제를 제조하는 방법
단백질 IFN-γ의 저해제와 관련하여, 이들은 당분야에 널리 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 항체는 예로서, 항체를 생산하는 하이브리도마 세포를 생존 생쥐의 복강, 소위 복수 제조물 내로 도입함으로써 제조될 수 있다. 항체를 생산하는 하이브리도마 세포는 또한, 시험관내에서 배양될 수 있다. 단백질 생산의 다른 생체내 방법에는 예로서, 달걀, 담배 잎, 그리고 우유에서 단백질 생산이 포함된다. 단백질 IFN-γ의 저해제는 또한, 세균, 예를 들면, 대장균 (Escherichia coli), 다양한 효모, 예를 들면, 사카로미세스 세레비지에 (Saccharomyces cerevisiae) 및 피치아 파스토리스 (Pichia pastoris), 그리고 다양한 종류의 포유류 세포, 예를 들면, 제한 없이, 인간 세포, 아기 햄스터 신장 (BHK) 세포, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, VERO, BHK, HeLa, CV1 (Cos 포함), MDCK, 293, 3T3, 골수종 세포주 (가령, NSO, NS1), PC12, 그리고 WI38 세포를 비롯한 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 제조될 수 있다. 원하는 단백질을 인코딩하는 핵산이 도입된 이런 숙주 세포는 적절한 배양 배지에서 배양될 수 있고, 이들 배지 중에서 다수가 당분야에 알려져 있고, 그리고 원하는 단백질은 세포 덩어리 또는 세포 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
CHO 세포가 복잡한 재조합 단백질, 예를 들면, 사이토킨, 응고 인자, 그리고 항체의 생산에 폭넓게 이용된다 (Brasel et al. (1996), Blood 88:2004-2012; Kaufman et al . (1988), J. Biol. Chem. 263:6352-6362; McKinnon et al . (1991), J. Mol. Endocrinol. 6:231-239; Wood et al. (1990), J. Immunol. 145:3011-3016). 디히드로엽산 환원효소 (DHFR)-결합성 돌연변이 세포주 (Urlaub et al. (1980), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77: 4216-4220, 이것은 참조로서 편입된다), DXB11과 DG-44는 바람직한 CHO 숙주 세포주인데, 그 이유는 효율적인 DHFR 선별가능과 증폭가능 유전자 발현 시스템이 이들 세포에서 높은 수준 재조합 단백질 발현을 가능하게 하기 때문이다 (Kaufman R.J. (1990), Meth. Enzymol. 185:537-566, 이것은 참조로서 편입된다). 이에 더하여, 이들 세포는 점착성 또는 현탁 배양액으로서 조작하기 용이하고, 그리고 상대적으로 우수한 유전적 안정성을 보인다. CHO 세포 및 이들에서 발현된 재조합 단백질은 광범위하게 특징화되었고, 그리고 정부 당국에 의해 임상적 상업적 제조에서 이용을 위해 승인되었다. 본 발명의 방법은 또한, 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 이용하여 실시될 수 있다. 하이브리도마 세포주를 만들기 위한 방법은 당분야에 널리 알려져 있다. 예로서, Berzofsky et al. in Paul, ed., Fundamental Immunology , Second Edition , pp.315356, at 347-350, Raven Press Ltd., New York (1989)을 참조한다. 전술한 세포주로부터 유래된 세포주 역시 IFN-γ 저해제 단백질을 제조하는데 적합하다.
생물마커를 이용한 용량 결정
본원에는 IFN-γ-매개 질환을 치료하기 위한 IFN-γ 저해제의 약력학적 효과량을 결정하기 위한 방법뿐만 아니라 이런 용량을 이용한 치료 방법이 설명된다. 상기 방법은 IFN-γ 저해제를 투여하기 전과 후 둘 모두에서 단백질 또는 RNA 수준에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현을 검정하는 것을 포함한다. 유전자(들)는 표 1 (발현이 탈체에서 IFN-γ로 자극에 의해 인간 혈액에서 조정되는 유전자), 표 2 (발현이 탈체에서 IFN-γ 자극에 의해 인간 혈액에서 최대로 조정되는 20개 유전자), 표 3 (발현이 생체내에서 AMG 811의 투여에 의해 최대로 조정되는 10개 유전자), 표 5 (발현이 생체내에서 중화 인간 항-인간 IFN-γ 항체에 의해 조정되는 유전자), 및/또는 표 6 (발현이 탈체에서 IFN-γ로 자극에 의해 인간 혈액에서 조정되고, 그리고 발현이 생체내에서 중화 인간 항-인간 IFN-γ 항체에 의해 조정되는 유전자)에서 열거된 유전자로부터 선별될 수 있다. 이들 유전자 중 하나 또는 그 이상의 발현을 IFN-γ의 저해와 일치하는 방향으로 조정하는 이들 복용량이 IFN-γ-매개 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
대안으로 또는 이에 더하여, IFN-γ 저해제의 약력학적 효과량 및/또는 투약 빈도는 총 IFN-γ 단백질의 혈청 농도에 대한 IFN-γ 저해제의 효과에 의해 결정될 수 있다. 가령, IFN-γ 저해제, 예를 들면, IFN-γ 결합 단백질, 예를 들면, AMG 811의 일부 복용량은 총 IFN-γ의 혈청 수준의 상승을 유발할 수 있다. 하기 도 6A와 6B를 참조한다. 추측건대, 이러한 효과는 분해 또는 더욱 급속한 제거로부터, IFN-γ 저해제에 의해 결합되는 IFN-γ의 보호로부터 발생한다. 만약 IFN-γ 저해제의 더욱 높은 복용량 (가령, 도 6A에서 180 mg SC의 AMG 811)을 복용하는 환자가 다소간 더욱 낮은 복용량 (가령, 도 6A에서 60 mg SC의 AMG 811)을 복용하는 환자에 의해 달성되는 것들과 거의 동일한 수준의 총 IFN-γ에 도달한다면, 모든 가용한 IFN-γ은 더욱 낮은 복용량에서 보호될지도 모른다. IFN-γ 결합 단백질, 예를 들면, AMG 811의 바람직한 복용량은 환자가 기준선보다 높은 수준의 총 IFN-γ을 달성하고, 그리고 예로서, 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주 및/또는 적어도 약 1, 2, 3, 또는 4개월의 기간 동안 이러한 "안정기" 농도를 유지하도록 하는 것일 것이다. 도 6A와 6B에서 AMG 811에 대한 데이터에 기초하여, 바람직한 복용량은 약 20 mg 이상 SC, 적어도 약 60 mg SC, 적어도 약 180 mg SC, 및/또는 적어도 약 60 mg IV일 수 있다. 게다가, 총 IFN-γ의 수준이 기준선보다 높은 안정기 농도에 도달하고 이러한 농도를 적어도 약 2주 동안 유지하도록 하는 IFN-γ 저해제의 복용량을 이용하여, 투약 빈도는 총 IFN-γ의 수준이 이러한 안정기 값의 약 25%, 50%, 60%, 70%, 또는 80% 미만으로 떨어지지 않도록 조정될 수 있다. 따라서 안정기 값이 더욱 짧은 기간 동안 유지되는 IFN-γ 저해제의 더욱 낮은 복용량에서, 투약은 더욱 빈번할 수 있고, 반면 안정기 값이 더욱 오랜 기간 동안 유지되는 IFN-γ 저해제의 더욱 높은 복용량에서, 투약은 덜 빈번할 수 있다. 가령, 도 6A와 6B에서 데이터에 기초하여, 60 mg SC의 AMG 811의 복용량에서, 복용량은 대략 2, 3, 4, 또는 5주마다 투여될 수 있다. 유사하게, 180 mg SC 또는 60 mg IV의 AMG 811의 복용량에서, 복용량은 대략 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주마다 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, AMG 811로 불리는 인간 항-인간 IFN-γ 항체로 SLE 및/또는 루푸스 신염을 앓는 환자를 치료하기 위한 용량 범위의 하한선이 적어도 명료하게 되었다. 실시예 3과 4, 그리고 도 4, 6-9 및 12-14를 참조한다. 상기 데이터에서, 명백한 생물학적 효과가 관찰된 가장 낮은 복용량은 20 밀리그램의 복용량이지만, 일부 경우에 60 mg의 복용량에서 더욱 명백한 효과가 관찰되었다.
단백질을 내포하는 임의의 IFN-γ 저해제, 예를 들면, 항-huIFN-γ 항체, 예를 들면, AMG 811의 경우에, 복용량은 적어도 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 mg일 수 있고 및/또는 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 2000 mg을 초과하지 않는다. 가령, 약 15-500, 20-400, 30-300, 60-180, 80-200, 또는 100-200 밀리그램의 항체의 치료당 복용량이 IFN-γ-매개 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 대안으로, 약 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 240, 260, 270, 290, 300, 350, 또는 400 밀리그램의 치료당 복용량이 이용될 수 있다.
대안으로, 복용량은 환자 체중의 기초에서 계량될 수 있다. 가령, 적어도 약 0.1, 0.15, 0.2. 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4.0, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 또는 5.0 밀리그램/킬로그램 (mg/kg) 및/또는 많아야 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 또는 10 mg/kg의 복용량이 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 복용량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg일 수 있다.
대안으로, 복용량은 환자의 계산된 신체 표면적의 기초에서 투여될 수 있다. 가령, 적어도 약 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 또는 190 밀리그램/평방 밀리리터 (mg/mm2) 및/또는 많아야 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 또는 380 mg/mm2의 복용량이 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 복용량은 약 8 mg/mm2 내지 약 380 mg/mm2, 약 10 mg/mm2 내지 약 300 mg/mm2, 약 20 mg/mm2 내지 약 190 mg/mm2, 약 40 mg/mm2 내지 약 80 mg/mm2, 약 80 mg/mm2 내지 약 200 mg/mm2일 수 있다.
많은 IFN-γ-매개 질환이 만성 및/또는 재발성이기 때문에, IFN-γ 저해제, 선택적으로 항-huIFN-γ 항체의 반복 복용량이 필요할 수도 있다. 반복 복용량은 예로서, 주2회, 주1회, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다, 또는 12주마다, 또는 월1회, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 7개월마다, 8개월마다, 9개월마다, 10개월마다, 11개월마다, 또는 12개월마다 투여될 수 있다.
환자 계층화
임상의와 환자가 소정의 치료가 특정 환자에 대해 효과적일 지를 예측할 수 있도록 하는 것은 항상 유익하다. 이것은 질환이 통상적으로, 증상 기간과 번갈아 나타나거나 또는 증상의 발생 전에 긴 무증상 기간을 포함하는 경우에 특히 그러하다. 본원에는 어떤 환자가 IFN-γ 저해제로 성공적으로 치료될 가능성이 높은 지를 결정하기 위한 방법이 제시된다. 전술한 바와 같이, 다수의 IFN-γ-매개 질환이 존재한다. 이들에는 다양한 다른 것들 중에서 특히, 원판상 루푸스와 루푸스 신염을 비롯한 SLE, 류머티스성 관절염, 타입 I 당뇨병, 다발성 경화증, 건선, 피부근염, 유육종증, HLH, 그리고 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 IBD를 포함하는 다양한 자가면역과 염증성 질환이 포함된다. 하기 실시예에서, 발현이 탈체에서 IFN-γ에 의해 상향조절되는 것으로 확인된 일부 유전자가 생체내에서 항-인간 IFN-γ 항체에 의해 하향조절되는 것으로 밝혀진다. 이들 유전자는 하기 표 6에서 열거된다.
IFN-γ 저해제로 치료로부터 편익을 얻을 가능성이 높은 IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 확인하기 위한 방법이 제시되고, 상기 방법은 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현이 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 상기 유전자(들)의 발현으로부터 일탈하는 지를 결정하는 것을 포함한다. 만약 환자로부터의 생물학적 시료 내 전술한 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준이 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 발현 수준으로부터 일탈하면, 이것은 상기 환자가 IFN-γ 저해제로 치료에 대한 후보라는 지시할 수 있다. IFN-γ 저해제는 항-huIFN-γ 항체 또는 IFN-γ 수용체일 수 있다.
다른 양상에서, IFN-γ 저해제로 치료로부터 편익을 얻을 가능성이 높은 환자는 예로서, 실시예 3에서 설명된 바와 같이 환자로부터의 생물학적 시료 내 총 IFN-γ의 수준을 결정함으로써 확인될 수 있다. 검출되지 않는 또는 매우 낮은 수준의 총 IFN-γ를 갖는 환자는 IFN-γ 저해제, 예를 들면, IFN-γ 결합 단백질, 예를 들면, 항체로 치료로부터 편익을 얻지 못할지도 모른다. 다른 한편, 생물학적 시료가 대조 생물학적 시료 내 검출된 것들보다 훨씬 높은 총 IFN-γ 수준을 갖는 환자는 IFN-γ 저해제, 예를 들면, IFN-γ 결합 단백질, 예를 들면, 항체로 치료로부터 편익을 얻을 수 있다. 따라서 환자로부터의 생물학적 시료 내 총 IFN-γ 수준의 결정은 IFN-γ 저해제, 예를 들면, IFN-γ 결합 단백질, 예를 들면, 항-IFN-γ 항체로 치료로부터 편익을 얻을 가능성이 높은 환자를 확인하는데 이용될 수 있다.
치료 효능을 결정하기 위한 방법
본원에서 제시된 방법은 환자와 임상의가 특정 환자에서 IFN-γ 저해제로 치료를 지속할 지를 결정하는데 유용할 수 있다. 하기 실시예에서 보고된 임상 연구에서, 다수의 유전자의 발현은 항-huIFN-γ 항체로 치료에 응하여 통계학적으로 유의한 방식으로 조정되는 것으로 보고된다. 가변적이고 삽화적 질환, 예를 들면, 예로서 SLE 또는 MS에서, 임상적 징후와 증상으로부터, 치료가 소정의 기간, 예를 들면, 예로서 1, 2, 또는 3주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월 내에 효과를 갖는 지를 아는 것이 불가능할 수도 있다. 하지만, 만약 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 생물마커의 발현이 IFN-γ의 저해와 일치하는 방향으로 조정되면, 비록 환자가 징후와 증상에서 즉각적인 변화를 보이지 않을 수도 있지만, 상기 치료는 생물학적 효과를 갖는 것으로 파악될 수 있다. 이런 경우에, 임상의의 판단에 따라, 치료를 지속하는 것이 합리적일 수 있다. 하지만, 만약 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 생물마커의 발현이 IFN-γ 저해제에 의해 조정되지 않거나 또는 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로 조정되고, 그리고 징후와 증상에서 변화가 없으면, 상기 환자는 치료에 반응하지 않는 것으로 합리적으로 결론될 수 있다. 이런 상황에서, 임상의의 판단에 따라, IFN-γ 저해제로 치료가 중단될 수 있고, 그리고 다른 치료가 시작될 수 있다.
IFN-γ 저해제, 예를 들면, 항-huIFN-γ 항체의 효능을 결정하기 위한 방법이 제시된다. 이런 항-huIFN-γ 항체는 서열 번호: 6, 10, 14, 또는 30, 그리고 서열 번호: 8, 12, 16, 또는 31의 아미노산 서열을 포함할 수 있고 및/또는 서열 번호:38, 39, 또는 40을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 42를 포함하는 경쇄 CDR2, 서열 번호:43 또는 44를 포함하는 경쇄 CDR3, 서열 번호:34를 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35를 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호:36 또는 37을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함할 수 있다. IFN-γ-매개 질환에 대한 치료제로서 IFN-γ 저해제의 효능을 결정하기 위한 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다: 1) 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자의 단백질 또는 RNA 수준의 발현 수준을 결정하고; 2) 약물의 투여 후 환자로부터의 생물학적 시료 내 동일한 유전자(들)의 발현 수준을 결정하고; 3) 약물의 투여 전과 후에 환자로부터의 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현을 비교하고; 4) 만약 약물의 투여 후 채취된 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준이 IFN-γ의 저해와 일치하는 방향으로 조정되면, 상기 약물이 효능의 증거를 보인다고 결정하고; 그리고 5) 만약 약물이 효능의 증거를 보이는 것으로 결정되면, 상기 약물로 치료를 지속하고, 그리고 만약 약물이 효능의 증거를 보이지 않는 것으로 결정되면, 상기 약물로 치료를 중단한다.
복합 요법
대부분의 IFN-γ-매개 질환에 대한 치료제가 존재하긴 하지만, 이들 치료제 중에서 다수는 상대적으로 무효하고, 단지 환자의 부분집합에만 효과적이고, 및/또는 치료의 환자 내약성을 제한하는 실질적인 독성을 갖는다. 본원에서 설명된 IFN-γ 저해제는 IFN-γ-매개 질환에 대한 다른 기존 요법과 합동될 수 있다.
특히, SLE 환자는 SLE에 대한 다른 요법 + IFN-γ 저해제, 예를 들면, 서열 번호:6 및 서열 번호:8을 포함하고 및/또는 서열 번호:38을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41을 포함하는 경쇄 CDR2, 서열 번호:43을 포함하는 경쇄 CDR3, 서열 번호:34를 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35를 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호:36을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 항-IFN-γ 항체로 동시에 치료될 수 있다. SLE에 대한 기존 요법에는 글루코코르티코이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 그리고 메틸프레드니솔론, 항말라리아제, 예를 들면, 히드록시클로로퀸, 퀴나크린, 그리고 클로로퀸, 레티노산, 아스피린 및 기타 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDs), 시클로포스파미드, 디히드로에피안드로스테론, 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 클로람부실, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, 댑손, 탈리도미드, 레플루노마이드, 시클로스포린, 항-CD20 항체, 예를 들면, 리툭시맙, BLyS 저해제, 예를 들면, 벨리무맙, 그리고 융합 단백질, 예를 들면, 아바타셉트가 포함된다. 본원에서 설명된 바와 같이, 치료와 동시에 환자 계층화와 생물마커 모니터링의 방법이 이런 복합 약물 치료를 받는 환자에서 이용될 수 있다.
다른 구체예에서, 염증성 장 질환 (IBD), 예를 들면, 크론병 또는 궤양성 대장염을 앓는 환자는 IBD에 대한 요법 + IFN-γ 저해제, 예를 들면, 서열 번호:6 및 서열 번호:8을 포함하고 및/또는 서열 번호:38을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41을 포함하는 경쇄 CDR2, 서열 번호:43을 포함하는 경쇄 CDR3, 서열 번호:34를 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35를 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호:36을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 항-huIFN-γ 항체로 동시에 치료될 수 있다. IBD에 대한 기존 요법에는 술파살라진, 5-아미노살리실산 및 이의 유도체 (가령, 올살라진, 발살라지드, 그리고 메살라민), 항-TNF 항체 (인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 그리고 세르톨리주맙 페골 포함), 경구 또는 비경구 투여를 위한 코르티코스테로이드 (프레드니손, 메틸프레드니손, 부데소니드, 또는 히드로코르티손 포함), 부신피질자극 호르몬, 항생제 (메트로니다졸, 시프로플록사신, 또는 리팍시민 포함), 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 타크롤리무스, 그리고 탈리도미드가 포함된다. 본원에서 설명된 바와 같이, 치료와 동시에 환자 계층화와 생물마커 모니터링의 방법이 이런 복합 약물 치료를 받는 환자에서 이용될 수 있다.
다른 구체예에서, 류머티스성 관절염을 앓는 환자는 RA 요법에 이용되는 약물 + IFN-γ 저해제, 예를 들면, 서열 번호:6 및 서열 번호:8을 포함하고 및/또는 서열 번호:38을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41을 포함하는 경쇄 CDR2, 서열 번호:43을 포함하는 경쇄 CDR3, 서열 번호:34를 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35를 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호:36을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 항-huIFN-γ 항체로 동시에 치료될 수 있다. 류머티스성 관절염 (RA)에 대한 요법에는 그 중에서도 특히, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDs) (가령, 아스피린 및 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 저해제), 질환 변경 항-염증성 약물 (DMARDs)(가령, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 그리고 술파살라진), 항-말라리아제 (가령, 히드록시클로로퀸), 시클로포스파미드, D-페니실라민, 아자티오프린, 금염, 종양 괴사 인자 저해제 (가령, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 그리고 세르톨리주맙 페골), CD20 저해제, 예를 들면, 리툭시맙, IL-1 길항제, 예를 들면, 아나킨라, IL-6 저해제, 예를 들면, 토실리주맙, 야누스 키나아제 (JAK)의 저해제 (가령, 토파시티닙), 아바타셉트, 그리고 글루코코르티코이드가 포함된다. 본원에서 설명된 바와 같이, 치료와 동시에 환자 계층화와 생물마커 모니터링의 방법이 이런 복합 약물 치료를 받는 환자에서 이용될 수 있다.
다른 구체예에서, 유육종증을 앓는 환자는 유육종증 요법에 이용되는 약물 + IFN-γ 저해제, 예를 들면, 서열 번호:6 및 서열 번호:8을 포함하고 및/또는 서열 번호:38을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41을 포함하는 경쇄 CDR2, 서열 번호:43을 포함하는 경쇄 CDR3, 서열 번호:34를 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35를 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호:36을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 항-huIFN-γ 항체로 동시에 치료될 수 있다. 유육종증에 대한 요법에는 코르티코스테로이드 (증상에 따라, 국소 또는 비경구일 수 있다), 살리실산염 (가령, 아스피린), 그리고 콜히친이 포함된다. 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 그리고 비스테로이드성 항-염증성 약물 역시 유육종증에 이용되고 있다. 다양한 다른 치료 전략이 유육종증의 많은 상이한 증상 중에서 일부에 도움이 될 수 있다. 가령, 심장 부정맥은 항부정맥약 또는 맥박 조정기로 치료될 수 있다. 고칼슘혈증은 수화, 칼슘과 비타민 D 섭취에서 감소, 일광의 회피, 또는 케토코나졸로 치료될 수 있다. 피부 병소는 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, 또는 탈리도미드로 치료될 수 있다. 본원에서 설명된 바와 같이, 치료와 동시에 환자 계층화와 생물마커 모니터링의 방법이 IFN-γ 저해제 + 유육종증에 대한 기존 치료를 포함하는 이런 복합 치료를 받는 환자에서 이용될 수 있다.
다른 구체예에서, HLH를 앓는 환자는 HLH 요법에 이용되는 약물 + IFN-γ 저해제, 예를 들면, 서열 번호:6 및 서열 번호:8을 포함하고 및/또는 서열 번호:38을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41을 포함하는 경쇄 CDR2, 서열 번호:43을 포함하는 경쇄 CDR3, 서열 번호:34를 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35를 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호:36을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 항-huIFN-γ 항체로 동시에 치료될 수 있다. HLH에 대한 요법에는 코르티코스테로이드, 정맥내 면역글로불린, IL-1 저해 작용제, 예를 들면, 아나킨라, VP-16, 에토포시드, 시클로스포린 A, 덱사메타손, 다양한 다른 화학치료제, 골수 이식 또는 줄기 세포 이식, 그리고 항바이러스제 및/또는 항생제가 포함된다. 이들 요법 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이 항-huIFN-γ 치료와 합동될 수 있다. 게다가, 본원에서 설명된 바와 같이, 치료와 동시에 환자 계층화와 생물마커 모니터링의 방법이 IFN-γ 저해제 + HLH에 대한 기존 치료를 포함하는 이런 복합 치료를 받는 환자에서 이용될 수 있다.
투여 방법
본원에서 설명된 IFN-γ 저해제 및 다른 질환 치료제는 임의의 가능한 방법에 의해 투여될 수 있다. 단백질을 포함하는 치료제는 통상적으로, 주사에 의해 투여되는데, 그 이유는 경구 투여가 일부 특수한 제제 또는 상황의 부재 시에, 위의 산성 환경에서 단백질의 가수분해로 이어질 것이기 때문이다. 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 병소내, 또는 복막 주사가 가능한 투여 루트이다. 특히, 피부를 침범하는 질환의 경우에 국소 투여 역시 가능하다. 대안으로, IFN-γ 저해제, 및/또는 단백질을 포함하는 다른 치료제는 예로서, 비내, 설하, 질, 또는 직장 투여에 의해 또는 흡입제로서 점액 막과의 접촉을 통해 투여될 수 있다. 소형 분자인 치료제는 비록 전술한 투여 루트 역시 가능하긴 하지만, 경구 투여될 수 있다.
본 발명은 상기에서 일반적인 용어로서 설명되었고, 하기 실시예는 한정이 아닌 예시로서 제공된다.
실시예
실시예 1: 혈액에서 발현이 탈체에서 IFN -γ에 의해 조정되는 유전자의 실체 결정
IFN-γ에 의해 조절되는 유전자의 군을 규정하기 위해, 건강한 지원자로부터 혈액이 나트륨 헤파린 튜브 내로 수집되고, 그리고 이후, 294 pM 재조합 인간 IFN-γ과 함께 또는 이것 없이 0, 24, 또는 48시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양되었다. 배앙 후, 혈액이 PAXgene® 전혈 튜브 (Becton Dickenson Catalog # 762165)에 첨가되고 RNA 정제를 위해 처리되었다.
전체 RNA는 QIAcube® 자동화 시료 준비 시스템에서 PAXgene® RNA 키트 (Qiagen Catalog # 762164)를 이용하여 PAXgene® 전혈 튜브로부터 단리되었다. 시료는 제조업체의 사용설명서에 따라, Agilent® Low RNA Input Linear Amplification Kit PLUS, Two-Color (Agilent Catalog # 5188-5340)를 이용하여 표지되었다. 간단히 말하면, 이중-가닥 cDNA는 300 나노그램의 전체 RNA로부터 역전사되고, 그리고 표적 물질이 동시에 증폭되고 시아닌 3- 또는 시아닌 5-CTP로 표지되는 시험관내 전사 반응에서 T7 RNA 중합효소에 대한 주형으로서 기능하였다. 결과의 형광 상보성 RNA는 제조업체의 사용설명서에 따라, Agilent® 인간 전체 게놈 4x44K (Cat # G4112F) 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이에 혼성화되었다.
각 어레이 상에서 각 채널에 대한 추출된 특질 강도 (feature intensity)는 모든 강도로부터 하위 0.1번째 백분위수를 감수하고, 이후 로그 베이스 (log base) 2를 취함으로써 별개로 처리되었다. 변환 강도는 강도의 분포가 어레이와 채널 사이에 동등하도록 담보하기 위해 비-선형 함수를 이용하여 맵핑되었다. 어레이는 기술적 반복을 평균할 때, 기술적 편견 (technical bias)의 추정과 제거를 가능하게 하는 루프-설계 (loop-design)를 이용하여 혼성화되었다.
시료는 개별 코호트로부터 시료에 대체로 상응하는 배치에서 처리되지만, 배치 효과 (batch effect)의 추정과 제거를 가능하게 하기 위해 소수의 시료가 배치 간에 반복되었다. 최종적으로, 어레이 상에서 임의의 동일한 서열의 복제물은 유전자 강도 (gene intensity)로 불리는 값을 산출하기 위해 평균되었다.
상기 처리에 추가하여, 선필터링 단계가 적용되었다. 낮은 발현 수준을 갖는 리포터는 90%의 값이 평균 배경을 초과하여 1.96 표준 편차로서 규정된 검출 한계 미만으로 떨어지면 제거되었다. 배경은 인간 서열과 혼성화되지 않도록 특수하게 설계되는 어레이 상에서 일단의 서열에 의해 결정되었다. 적은 분산을 갖는 리포터는 의미 있게 변화될 가능성이 없고, 따라서 잡음을 감소시키기 위해, 이들은 제거되었다. 이들은 5번째와 95번째 백분위수 사이에 배수적 변화가 1.5 이하인 것들로서 규정되었다.
탈체에서 IFN-γ에 의해 조절되는 유전자를 확인하기 위한 데이터의 통계학적 분석은 공여자, 시간, 치료 및 모든 쌍별 상호작용 조건에 대한 인자를 내포하는 고정 효과 회귀 모델 (fixed-effects regression model)을 이용하여 수행되었다. 치료 효과는 24와 48시간의 2가지 치료 후 시점에서 유사하고 (데이터 제시되지 않음), 따라서 이들 데이터는 치료 효과를 전시하는 단일 군으로 간주되었다. 유의성 역치 (significance threshold)는 5%의 잘못된 발견 비율 (false discovery rate) 및 1.72의 배수적 변화에서 규정되었다. Storey, J.D. 2002. A direct approach to false discovery rates. J. R. Statist. Soc. B. 64: 479-498을 참조하고, 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 배수적 변화가 선택되었는데, 그 이유는 0.38의 표준 편차를 가정하여 0.001의 유의성 수준에서 이런 배수적 변화를 검출하는 약 90% 파워 (power)가 예측되었기 때문이다. 이러한 분석으로부터 결과는 도 1에 도시된다.
도 1에서 각 점은 자극 전 동일한 혈액과 비교하여 탈체에서 IFN-γ로 자극된 건강한 지원자로부터 혈액 내에 RNA 수준에서 개별 유전자의 발현에서 평균 배수적 변화를 나타낸다. x-축은 배수적 변화를 반영하고, 그리고 y-축은 자극 전 혈액과 비교하여 자극 후 혈액에서 유전자 발현에서 차이의 P-값을 나타낸다. 일반적으로, 0.05 또는 그 이하의 P-값은 통계학적 유의성을 지시하는 것으로 간주될 것이다. 도 1에서 원으로 표시된 점은 IFN-γ로 자극 시에 발현에서 최대 배수적 변화를 보이는 20개 유전자에 상응하고, 여기서 변화는 0.001 또는 그 이하의 명목 유의성 수준을 가졌다. 이들 데이터는 다수의 유전자가 IFN-γ에 의해 상향-과 하향-조절된다는 것을 증명한다. 하기 표 1은 탈체에서 IFN-γ로 자극에 의해 상향- 또는 하향-조절되는 것으로 밝혀진 유전자를 열거한다. 어레이 상에서 수만 개의 유전자 중에서 이들 유전자를 선별하는데 적용된 규준은 0.001의 알파를 검출하기 위해 90% 파워에서 작동된, <0.001의 잘못된 발견 비율이었다.
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상기 표 1에서 열거된 National Center for Biotechnology Information (NCBI) 등록 번호에 상응하는 공개적으로 가용한 데이터베이스 엔트리에 포함되는 아미노산과 뉴클레오티드 서열은 본원에서 참조로서 편입된다. 유사하게, Agilent® 프로브의 서열은 NCBI의 Gene Expression Omnibus (GEO) Database에서 공개적으로 가용하다. 특히, 이들 서열은 Agilent-026652 Whole Human Genome Microarray 4x44K v2에 대해 개시된 것들에 속하고 본원에서 참조로서 편입된다.
실시예 2: 건강한 지원자와 비교하여 루푸스와 루푸스 신염 환자에서 선별된 단백질의 혈청 수준
SLE에서 유전자 조절장애는 19명의 건강한 지원자, 그리고 실시예 3에서 설명된 임상 시험으로부터 환자뿐만 아니라 다른 루푸스 환자를 포함하는 39명의 루푸스 개체의 연구에서 최초 조사되었다. 게다가, 이들 연구는 루푸스 신염 환자뿐만 아니라 신염이 없는 SLE를 앓는 환자를 포함하는, 하기 실시예 4에서 설명된 임상 시험에 참여하는 환자를 포함하도록 확대되었다. 건강한 지원자 및 루푸스 환자 (투약 전)로부터 말초 혈액 시료는 혈청 분리기 튜브 (적색/흑색 마블 탑) 내에 수집되고 혈청에 대해 처리되었다. 혈청 CXCL10, CCL2, C-C 모티프 케모킨 5 (CCL5; 일명, RANTES), 그리고 IL-18 농도는 제조업체 (R&D Systems, Minneapolis, MN and Medical & Biological Laboratories Co, Ltd, Des Plaines, IL)의 사용설명서에 따라, 상업적으로 구입가능한 ELISA로 결정되었다. 시료는 삼중으로 분석되고, 그리고 수준이 각 마이크로-역가 평판 상에서 병행 수행된 표준 곡선으로부터 내삽에 의해 정량되었다. 95% 신뢰 구간과 함께 건강한 개체에 비하여 루푸스 개체에서 유전자 발현의 로그 비율은 선형 회귀를 이용하여 추정되고 배수적 변화로서 표시되었다. Kackar,R.N., and Harville,D.A. 1984. Approximations for Standard Errors of Estimators of Fixed and Random Effects in Mixed Linear-Models. Journal of the American Statistical Association 79: 853-862를 참조하고, 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다.
결과는 도 2에 도시된다. 이들 데이터는 CXCL10, IL-18, 그리고 CCL2의 중간 혈청 수준이 건강한 지원자와 비교하여 SLE와 루푸스 신염 개체에서 상승한다는 것을 지시한다. 게다가, 루푸스 신염 환자에서 관찰된 중간 수준은 비록 차이가 IL-18 발현에 대해서만 통계학적으로 유의하긴 하지만, SLE 환자에서 관찰된 수준보다 적어도 수치적으로 더욱 높았다. RANTES의 수준에서 어떤 차이도 증명될 수 없었다 (데이터 제시되지 않음). 하기에서 확인되는 바와 같이, RNA와 단백질 수준에서 CXCL10의 발현은 항-huIFN-γ 항체 AMG 811로 치료에 응하여 인간 루푸스와 루푸스 신염 환자에서 생체내에서 감소한다.
유사하게, RNA 수준에서 건강한 개체와 비교하여 SLE에서 유전자 조절장애는 선필터링 단계가 생략된 점을 제외하고, 실시예 1에서 설명된 바와 본질적으로 동일하게 수행된 마이크로어레이 분석을 이용하여 조사되었다. 이들 결과는 하기 표 2에서 부분적으로 보고된다. 도 2에서 전시된 결과와 유사하게, 표 2에서 데이터는 RNA 수준에서 일부 유전자의 발현 수준이 건강한 지원자와 비교하여 SLE 환자에서 다르다는 것을 지시한다.
실시예 3: 중화 항- huIFN-γ 항체의 단일 투약 점증 연구
하기에는 경등도, 안정된 SLE를 앓는 개체에서 항-huIFN-γ 항체 (AMG 811)의 1기, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 단일 투약 점증 연구가 설명된다. AMG 811을 비롯한 항-huIFN-γ 항체는 본원에서 (상기 "인터페론 감마 저해제"의 표제 하에) 및 U.S. Patent 7,335,743에서 설명되고, 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다. 적어도 6개월 지속 기간의 SLE의 진단 (American College of Rheumatology classification criteria에 의해 규정됨)을 받은 18 내지 65세의 성인이 등록되었다. 항-말라리아제, 레플루노마이드, 또는 메토트렉세이트, 그리고 20 mg/일까지의 프레드니손 (또는 등가물)은 부수 요법으로서 허용되었다. 이들 개체는 안정된 질환, 다시 말하면, 무작위화에 앞서 적어도 30일 동안 요법에서 변화 없이 일정한 증상을 가졌다.
경등도, 안정된 SLE를 앓는 26명 개체가 이러한 1기, 단일 투약, 이중 맹검, 무작위화, 위약 대조 임상 시험에 등록되었다. 각 코호트에서 활성 약물로 치료된 3명 개체 (총 18명 개체) 및 통합 위약 군에서 8명 개체가 있었다. 평균 연령은 실효 군에서 43.3세 및 위약 군에서 44.1세이었다. 이들 개체는 주로 여성 (92%)과 백인 (62%)이었다. 평균 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지수 (SLEDAI; Bombardier et al. (1992), Arthritis & Rheum. 35(6): 630-640을 참조하고, 이의 관련 부분은 본원에서 참조로서 편입된다) 스코어는 낮았다 (위약 군과 AMG 811 군에 대해 각각 2.3과 3.8). 위약 개체의 50% 및 AMG 811을 복용한 개체의 28%는 각각 10 mg/일과 13.5 mg/일의 평균 복용량으로 코르티코스테로이드를 복용하고 있었다. 위약 개체의 75% 및 AMG 811을 복용하는 개체의 100%는 항-말라리아제를 복용하고 있었고, 반면 AMG 811 군에서 1명 개체는 면역억제제 (메토트렉세이트)를 복용하고 있었다.
각 개체는 연구의 1일자에 AMG 811 (2 밀리그램 (mg) 피하 (SC), 6 mg SC, 20 mg SC, 60 mg SC, 180 mg SC, 또는 60 mg 정맥내 (IV)) 또는 위약 (운반제 대조)의 단일 투약으로 치료되었다. 연구의 종점 (EOS)은 복용량 수준에 따라, 84일 내지 196일 범위에서 변하였다. 혈청 튜브와 PAXgene® 혈액 RNA 튜브 시료는 기준선에서, 다시 말하면, 투약에 앞서 1일자에, 15일자에, 56일자에, 그리고 치료 후 EOS에서 모든 코호트로부터 수집되었다. 모든 시료는 수집되고, 그리고 1개의 위약 EOS 시료, 6 mg 치료된 코호트로부터 1개의 EOS 시료, 그리고 20 mg 코호트로부터 2개의 15일자 시료를 제외하고, 분석을 위해 배양되었다. 15일자 시점에서 1개의 시료 (60 mg IV)는 차후에, 예정에 없던 8일자 방문으로부터 시료인 것으로 확인되었다. 실제 15일자 시료가 이 환자로부터 가용하지 않았고, 그리고 예측된 약물 노출이 8일자와 15일자 사이에 매우 상이할 것으로 예상되지 않았기 때문에, 상기 시료는 15일자 결과와 함께 포함되었다.
전체 RNA는 각 시료로부터 단리되고, 그리고 낮은 발현 수준을 갖는 유전자를 제거하기 위한 선필터링 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 상기 실시예 1에서 설명된 바와 같이 처리되고 마이크로어레이에 혼성화에 의해 분석되었다.
이들 결과는 도 3의 왼쪽 패널에서 도시되는데, 이것은 AMG 811로 치료된 환자 및 위약-치료된 개체로부터 기준선 또는 15일자 혈액 시료 내 RNA 수준에서 개별 유전자의 발현에서 배수적 차이를 보여준다. 도 1에서처럼, 점은 특정 유전자 서열로부터 데이터를 나타낸다. x-축은 AMG 811로 치료된 환자로부터 시료 대 위약으로 치료된 환자로부터 시료 내 RNA 발현에서 배수적 차이를 보여준다. 도 1에서 원으로 표시된 동일한 20개 유전자를 나타내는 점들은 여기에서도 원으로 표시된다.
본 실험뿐만 아니라 실시예 1에서 설명된 탈체 자극 실험으로부터, 그리고 실시예 2에서 설명된 건강한 개체 대 SLE 개체의 비교로부터 이들 20개 유전자에 대한 더욱 상세한 데이터는 하기 표 2에 제시된다.
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Figure pct00023

도 1 및 도 3의 왼쪽 패널에서 원으로 표시되는, 탈체에서 IFN-γ로 치료에 의해 가장 많은 영향을 받는 많은 전사체는 생체내에서 AMG 811로 치료에 의해 하향조절된다. 이들 데이터는 AMG 811이 SLE 환자에서 IFN-γ-조절된 유전자 발현을 생체내에서 저해할 수 있다는 강한 증거를 제공한다. 이들 데이터는 또한, 표 5 (하기에 더욱 상세하게 설명됨)에서 더욱 상세하게 보고되는데, 이것은 발현이 AMG 811에 의해 생체내에서 조정되는 더욱 넓은 일단의 유전자를 기명한다.
RNA 수준에서 유전자 발현에 대한 AMG 811의 생체내 효과의 실례는 구아닐산 결합 단백질 1 (GBP1)에 의해 제공된다. 연구의 -1일자에 AMG 811로 투약 전 및 연구의 15일자 (투약 후)에 개별 환자에서 관찰된 GBP1 RNA의 수준은 도 3의 오른쪽 패널에서 도시된다. GBP1 전사체에 대한 유전자 발현 수준은 건강한 지원자에서 관찰된 수준에 대해 표준화되고 (상기 도면의 y-축), 그리고 용량에 따라 당연히 변하는, -1일자와 15일자에 관찰된 AMG 811의 혈청 수준에 대해 플롯팅되었다. GBP1 RNA 발현은 AMG 811로 치료된 각 환자에서 -1일자와 비교하여 15일자에 감소하였다. 위약으로 치료된 환자로부터 시료에서도 GBP1 발현에서 상당한 변화가 관찰되긴 하지만, 변화의 방향이 일관되지 않고, 그리고 발현이 평균적으로, 연구 일자 간에 상이하지 않았다 (p=0.54, 데이터 제시되지 않음). GBP-1이 발현이 건강한 지원자의 혈액의 IFN-γ 자극에 의해 탈체에서 상향조절되는 유전자 중의 하나이기 때문에, 이들 결과는 IFN-γ의 저해가 본 연구에서 AMG 811로 치료된 모든 환자에서 발생할 것이라는 것을 암시한다.
CXCL10 단백질 발현에 대한 AMG 811의 다양한 복용량의 효과를 결정하기 위해, 말초 혈액 시료가 채취되고 혈청에 대해 처리되고, 그리고 CXCL10 단백질 농도가 ELISA 검정에 의해 결정되었다. 기준선에서 및 AMG 811의 단일 투약 후 단백질 발현의 수준 간에 차이는 방문과 복용량에 대한 인자, 개체에 대한 무작위 인자, 그리고 방문과 복용량에 대한 상호작용 조건을 내포하는 고정 효과 회귀 모델에 의해 추정되었다. 도 4는 기준선 CXCL10 단백질 수준과 비교하여 15일자, 56일자 및 연구의 종점 (EOS)에서 CXCL10 단백질 수준에서 배수적 변화를 도시하는데, 오차 바는 적은 시료 크기 수정을 이용하여 95% 신뢰 구간을 보여준다. Kackar,R.N., and Harville,D.A. 1984. Approximations for Standard Errors of Estimators of Fixed and Random Effects in Mixed Linear-Models. Journal of the American Statistical Association 79:853-862. 이들 데이터는 20 mg 이상, 다시 말하면, 60 mg 또는 180 mg의 AMG 811의 단일 투약이 SLE 환자에서 생체내에서 혈청 CXCL10 단백질의 수준을 감소시킨다는 것을 지시한다.
혈청 내에 AMG 811의 수준은 Amgen Inc., Thousand Oaks, CA에서 인증된 샌드위치 면역검정을 이용하여 결정되었다. 연구 시료는 생쥐 항-AMG 811 단일클론 항체로 코팅된 평판에 첨가되었다. 고정된 항체로 AMG 811의 포획 후, 결합되지 않은 물질은 세척 단계에 의해 제거되었다. 비오틴 접합된 토끼 항-AMG 811 다중클론 항체 (Amgen Inc., CA)가 포획된 AMG 811을 검출하기 위해 첨가되었다. 스트렙타비딘-HRP과 함께 다른 배양 단계 후, 테트라메틸벤지딘 (TMB) 과산화물 기질 용액 (KPL Inc., MD)이 비색 신호 (colorimetric signal)를 발생시키기 위해 첨가되고, 이것은 포획 시약에 의해 결합된 AMG 811의 양에 비례하였다. 현색 (color development)은 H2SO4의 첨가에 의해 중단되고, 그리고 흡광도 (OD) 신호는 650 nm를 참고로 하여 450 nm에서 측정되었다. 흡광도 대 농도 상관관계는 1/Y의 가중 인자를 갖는 4-파라미터 산정 (자동-추정) 회귀 모델에 따라 회귀되었다. 정량의 하한선 (LLOQ)은 15.2 ng/mL이었다. 단일-복용량 점증 연구로부터 결과는 도 5에 도시된다. AMG 811은 선형 약동학 (PK)을 보였는데, 평균 말단 반감기 (t1 /2,z)가 12일 내지 21일 범위에서 변하였다. 단일 60 mg IV 투약 이후에, 평균 곡선 아래 면적 (AUC) 값은 60 mg SC 투약의 경우보다 대략 3-배 높았는데, 이것은 대략 30% 생물학적이용효율을 지시하였다. 평균 AMG 811 PK 파라미터는 표 3에 제시된다.
Figure pct00024
AMG 811로 투약된 환자에서 총 IFN-γ 단백질의 수준 역시 결정되었다. 인간 혈청에서 총 IFN-γ 농도는 Amgen Inc., Thousand Oaks, CA에서 인증된 샌드위치 면역검정을 이용하여 측정되었다. 구체적으로, 연구 시료는 생쥐 항-IFN-γ 단일클론 항체 (Hycult Biotechnology, Uden, Netherlands)로 코팅된 평판에 첨가되기에 앞서, IFN-γ-AMG 811 복합체를 형성하기 위해 37℃에서 25 μg/mL의 AMG 811과 함께 배양되었다. 고정된 항-IFN-γ 단일클론 항체로 IFN-γ-AMG 811 복합체의 포획 후, 결합되지 않은 물질은 세척 단계에 의해 제거되었다. 비오틴 접합된 토끼 항-AMG 811 다중클론 항체 (Amgen Inc., CA)가 포획된 IFNγ-AMG 811 복합체를 검출하기 위해 첨가되었다. 스트렙타비딘-HRP과 함께 다른 배양 단계 후, 테트라메틸벤지딘 (TMB) 과산화물 기질 용액 (KPL Inc., MD)이 비색 신호 (colorimetric signal)를 발생시키기 위해 첨가되고, 이것은 포획 시약에 의해 결합된 IFNγ의 양에 비례하였다. 현색 (color development)은 H2SO4의 첨가에 의해 중단되고, 그리고 흡광도 (OD) 신호는 650 nm를 참고로 하여 450 nm에서 측정되었다. 흡광도 대 농도 상관관계는 1/Y의 가중 인자를 갖는 4-파라미터 산정 (자동-추정) 회귀 모델에 따라 회귀되었다. 상기 방법의 LLOQ는 50 pg/mL이었다.
총 IFN-γ 농도는 결합된 및 유리 내인성 수준 둘 모두를 나타낸다. 유리 IFN-γ 수준은 별도로 평가되지 않았다. 모든 IFN-γ을 포화시키는데 충분한 양의 AMG 811이 혈청 시료에 첨가되고, 그리고 결과의 AMG 811:IFN-γ 복합체는 앞서 설명된 바와 같이, 샌드위치 면역검정에 의해 검출되었다. 이들 결과는 도 6A (중간 수준)와 6B (평균 수준)에서 도시된다. 총 IFN-γ 중간 수준은 용량-의존성 방식으로 증가하고, 이후 투약 후 대략 6 내지 7개월 시점에 기준선으로 복귀하였다. 도 6A. 60과 180 mg SC 및 60 mg IV의 복용량에서 C최대 값에서 안정기는 AMG 811에 의한 순환, IFN-γ 수준의 포화를 간접적으로 반영할 수 있다. 이들 데이터는 60 mg SC가 환자에서 가용한 IFN-γ을 포화시키는 조사된 최저 복용량이라는 것을 암시한다. 180 mg SC 또는 60 mg IV의 복용량에서, 데이터는 가용한 IFN-γ의 이러한 포화가 더욱 오랜 기간 동안 유지된다는 것을 암시한다.
이에 더하여, 이들 데이터는 총 IFN-γ의 수준을 더욱 높은 복용량에서 관찰되는 안정기 농도에 또는 안정기 농도 인근에 유지하기 위해, 투약 빈도가 조정될 수 있다는 것을 암시한다. 가령, 60 mg SC의 복용량에서, 거의 400 pg/ml의 총 IFN-γ의 수준은 초기 시점에서 달성되는데, 이것은 투약 후 약 3주 또는 4주 시점에서 줄어들기 시작한다. 약 3, 4, 5, 또는 6주마다 반복된 투약은 60 mg SC의 복용량에서 유익할 수 있다. 유사하게, 60 mg IV 또는 180 SC의 복용량에서, 대략 400 pg/ml의 총 IFN-γ의 수준이 달성되지만, 투약 후 약 8, 9, 10, 11, 또는 12주 시점에서 줄어들기 시작한다. 약 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14주마다 반복된 투약은 180 mg SC 또는 60 mg IV의 복용량에서 유익할 수 있다.
이들 데이터는 또한, IFN-γ의 생산과 반전에 대한 놀라운 함의를 갖는다. 일반적으로, IFN-γ은 말초 혈액 내에서 검출되지 않거나 또는 단지 낮은 수준에서만 검출가능하다. AMG 811로 투약 시에 검출되는 총 IFN-γ의 비교적 높은 수준은 IFN-γ이 아마도, 일반적으로 인식되는 것보다 훨씬 높은 수준에서 생산되고 순환으로부터 빠르게 소거된다는 것을 지시한다. AMG 811의 존재에서 검출되는 IFN-γ의 상대적으로 높은 수준은 AMG 811에 결합에 의한 분해로부터 IFN-γ의 보호 및/또는 감소된 소거에 기인할 수 있다. 이러한 검정은 개체에서 IFN-γ의 총 생산의 더욱 나은 결정을 가능하게 하고, 그리고 복용량, 투약 빈도, 그리고 계층화 목적의 결정에 유용할 수 있다.
부가적으로, 비록 60 mg IV 복용량 군에서 관찰되는 평균 총 IFN-γ 수준이 다른 군에서보다 훨씬 높았지만 (도 6B), 이것은 총 IFN-γ의 매우 높은 기준선 수준을 갖는 한 개체에 기인할지도 모른다. 중간 프로필 (도 6A)은 60 mg IV 복용량 군이 180 mg SC 복용량 군에서 관찰되는 것들과 유사한 IFN-γ 수준을 갖는다는 것을 지시한다.
실시예 4:
루푸스 신염이 있는 SLE 환자 및 루푸스 신염이 없는 SLE 환자에서 복수-투약 임상 시험
실시예 3에서 설명된 단일 투약 임상 시험에 추가하여, 루푸스 신염이 있거나 없는 SLE 환자에서 AMG 811의 복수 피하 투약의 안전성과 내약성을 결정하기 위해 복수-투약 시험이 시작되었다. 연구의 파트 A는 3가지 코호트, 1, 2, 그리고 3을 포함하고, 각각은 루푸스 신염이 없는 8명의 SLE 환자를 내포하였다. 코호트 1-3에 유자격 하기 위해, 환자는 연구의 시작 전 적어도 6개월 시점에 SLE로 진단되어야 한다. ≤20 mg/일의 복용량에서 프레드니손이 본 연구 동안 허용되었고, 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 그리고 항-말라리아제를 비롯하여, SLE를 치료하기 위해 이용되는 동시 투여 약제 역시 그러하였다. 코호트 1-3 각각에서 8명 환자 중에서 2명은 4주마다 투여되는 위약의 3회 복용량을 복용하였고, 그리고 다른 6명은 4주마다, 다시 말하면, 1일자, 29일자, 그리고 57일자에 투여되는 3회 복용량 AMG 811 (코호트 1, 2, 그리고 3에 대해 각각 6, 20, 또는 60 mg)을 복용하였다. 연구의 파트 B는 코호트, 4, 5, 그리고 6을 포함할 것이다. 코호트 4-6에서 환자는 연구의 시작 전 적어도 6개월 시점에 SLE로, 그리고 신장 생검 및 >1의 소변 단백질/크레아티닌 비율 또는 >1 g/일의 24시간 소변 단백질 수준에 의해 증거되는 증식성 사구체신염으로 진단되어야 한다. 이들 환자는 또한, ≤20 mg/일의 복용량에서 프레드니손, 그리고 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 그리고 항-말라리아제를 비롯한 SLE 약제를 복용하도록 허용되었다. 투약이 현재 완결된 코호트 4와 5는 각각 루푸스 신염을 앓는 8명과 12명의 SLE 환자를 내포하였다. 코호트 6은 8명의 루푸스 신염 환자를 내포한다. 코호트 4와 6 각각에서 환자 중에서 2명 및 코호트 5에서 12명 환자 중에서 3명은 4주마다 투여되는 위약의 3회 복용량을 복용할 것이고 (그리고, 일부 경우에, 복용했고), 그리고 다른 환자는 4주마다, 다시 말하면, 1일자, 29일자, 그리고 57일자에 투여되는 3회 복용량 AMG 811 (코호트 4, 5, 그리고 6 각각에 대해 20, 60, 또는 120 mg)을 복용할 것이다. 혈액 시료는 다양한 생물마커 유전자의 발현 수준을 결정하기 위해, 기준선에서, 다시 말하면, 투약 1 내지 3일 전에, 그리고 1일자 (투약 후), 3일자, 8일자, 15일자, 29일자, 57일자, 85일자, 113일자, 그리고 197일자 (이것은 연구의 종점 (EOS)이었다)에서 채취될 것이다. 시료는 상기 실시예 3에서 설명된 바와 같은 DNA 어레이에 의해 RNA 발현에 대해, 또는 ELISA 검정에 의해 선별된 단백질의 발현에 대해 분석될 것이다.
기준선에서 및 1일자 (투약 후), 3일자, 5일자, 8일자, 15일자, 22일자, 29일자 (투약 전), 43일자, 57일자 (투약 전과 투약 후), 59일자, 61일자, 64일자, 71일자, 78일자, 85일자, 113일자, 141일자, 169일자, 그리고 197일자에서 채취된 혈액 시료는 다수의 실험실 파라미터를 평가하기 위해 분석될 것이다. 24시간 소변 시료는 기준선에서 및 15일자, 29일자 (투약 전), 57일자 (투약 전), 85일자, 113일자, 141일자, 169일자, 그리고 197일자 (EOS)에서 채취되었다. 스폿 소변 시료는 기준선에서 및 3일자, 8일자, 15일자, 22일자, 29일자 (투약 전), 43일자, 57일자 (투약 전), 71일자, 85일자, 113일자, 141일자, 169일자, 그리고 197일자 (EOS)에서 채취되었다. 소변 시료는 염료-결합 검정 (피로카테콜 바이올렛-몰리브덴산암모늄 염료)을 이용하여 소변 단백질의 수준에 대해 분석되고, 이것은 자동화 실험실 분석기, 예를 들면, Ortho Clinical Diagnostics로부터 Ortho-Clinical Vitros® 5,1 FS 화학 분석기를 이용한 "건성-슬라이드 (dry-slide)" 형식에서 분석되었다. 소변 시료 내 크레아티닌 수준은 건성-슬라이드 형식 및 자동화 실험실 분석기를 이용하여 분석된 다단계 커플링된 효소적 2-포인트 비율 비색 검정 (크레아티닌 아미도가수분해효소/크레아틴 아미디노가수분해효소/사르코신 산화효소/과산화효소)에 의해 평가되었다. 이런 검정은 예로서, Guder et al . (1986), J. Clin. Chem. Clin Biochem. 24(11): 889-902에서 설명된다.
하기 표 4에는 RNA 수준에서 검출될 때, 발현이 실시예 3에서 설명된 단일 투약 임상 시험에서 평가되면 혈청 내에 AMG 811의 농도와 가장 유의미하게 상관되는 10개 유전자가 열거된다. 실시예 4에서 설명된 복수 투약 임상 시험으로부터 데이터는 이들 10개 유전자의 발현 수준의 평균이 AMG 811의 용량 수준에 호응한다는 것을 증명하였다.
Figure pct00025
표 4에서 열거된 10개 유전자의 평균 RNA 발현에 기초하여, "AMG 811 스코어"가 각 환자에 지정될 수 있다. 도 7은 위약 또는 20 또는 60 mg의 AMG 811을 복용하는 루푸스 신염 환자에 대한 평균 AMG 811 스코어를 도시한다. 20 mg 또는 60 mg을 복용하는 환자에 대한 평균 AMG 811 스코어는 위약을 복용하는 환자에 대한 평균 스코어보다 훨씬 적었다. AMG 811 스코어에서 감소의 양은 일반적인 SLE 개체군에서 관찰되는 것보다 적은데 (데이터 제시되지 않음), 이것은 60 mg 복용량이 루푸스 신염 환자에서 AMG 811의 최대 약력학적 효과를 달성할 만큼 충분히 높지 않을 수도 있다는 것을 암시한다.
코호트 1-3으로부터 데이터는 도 8을 산출하기 위해 통합되었는데, 이것은 ELISA에 의해 측정될 때, 단백질 수준에서 CXCL10의 발현에서 기준선으로부터 배수적 변화를 증명한다. 도 9는 각각 20 mg과 60 mg의 복수 투약을 받는 코호트 4와 5에서 루푸스 신염 환자로부터 유사한 데이터를 도시한다. 이들 데이터는 이용된 20 mg과 60 mg 복수 투약 섭생이 SLE 환자 사이에서 CXCL10의 생체내 발현을 감소시키는데 효과적이라는 것을 지시하고, 이들 투약 섭생이 생물학적 효과를 갖는다는 것을 암시한다. 이들 데이터는 비록 효과가 신염이 없는 SLE 환자에서 관찰된 것들만큼 명확하진 않지만, 60 mg 복수 투약 섭생이 일부 초기 시점에서 루푸스 신염 환자에서 CXCL10의 생체내 발현을 감소시킨다는 것을 지시한다. 게다가, 20 mg의 AMG 811로 투약된 루푸스 신염 환자는 CXCL10의 혈청 수준에서 명확한 감소를 보이지 않았다. SLE 환자와 루푸스 신염 환자 사이에 명백한 투약 요건에서 이러한 차이는 SLE 환자와 비교하여 루푸스 신염 환자에서 전반적으로 더욱 높은 활성화된 IFN-γ 경로를 반영할 수 있다. 더욱 고도로 발현된 IL-18, IP-10, 그리고 CCL2 단백질 (도 2)은 이러한 해석과 일관된다. 게다가, 이들 데이터는 생물마커, 예를 들면, CXCL10, IL-18, CCL2 등의 발현이 복용량 선별을 보도할 수 있다는 것을 암시한다.
도 10에서 데이터는 일반적인 SLE 및 루푸스 신염을 앓는 통합 환자에서 AMG 811의 혈청 농도에 대해 플롯팅된 기준선으로부터 배수적 변화로서 혈청 CXCL10 수준을 보여준다. AMG 811의 더욱 높은 수준은 CXCL10 수준에서 더욱 감소와 상관한다. 이것은 AMG 811이 이들 환자에서 CXCL10 수준을 감소시킨다는 것을 암시한다.
앞서 설명된 단일 투약 임상 시험으로부터 데이터는 발현이 위약으로 투약된 SLE 환자와 비교하여 AMG 811로 투약된 SLE 환자에서 생체내에서 유의미하게 (p 값 < 0.001에서) 조정되는 (상향- 또는 하향-조절되는) 유전자의 목록을 작성하는데 이용되었다. 이러한 유전자 목록은 하기 표 5에 제시된다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028

표 5에서 열거된 등록 번호를 갖는 데이트베이스 엔트리에 포함되는 아미노산과 단백질 서열은 본원에서 참조로서 편입된다. 이에 더하여, AGILENT® 프로브의 서열은 앞서 언급된 바와 같은 NCBI 웹사이트의 GEO 데이트베이스에서 공개적으로 이용가능하다.
이들 데이터는 AMG 811의 투여가 생체내에서 많은 유전자의 발현에 영향을 준다는 것을 지시한다. 이들 중에는 발현이 또한, 상기 실시예 1과 표 1에서 설명된 바와 같이 탈체에서 IFN-γ에 의해 조정되는 다수의 유전자가 있다. 발현이 탈체에서 IFN-γ에 의해, 그리고 생체내에서 AMG 811에 의해 조정되는 (반대 방향으로) 일군의 유전자는 하기 표 6에서 열거된다. 이러한 목록에 포함되기 위한 경계는 (a) 표 1에 포함되고, 그리고 (b) 위약을 복용하는 환자와 비교하여 AMG 811을 복용하는 환자에서 생체내에서 유의미하게 (p < 0.05) 조정되는 것을 포함한다. AMG 811에 의한 생체내 조절에 대한 이러한 상이한 컷오프 값 (p < 0.001과 비교하여)은 적절하고, 그리고 이러한 목록이 어레이 내에 드러나는 수만 개의 유전자로부터가 아닌, 표 1에 포함된 유전자 중에서만 선별된다는 사실에 비추어 이용되었다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032

IFN-γ 저해제, 예를 들면, AMG 811로 치료 전에, 병든 환자, 선택적으로 SLE 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준 검정, 그리고 대조 생물학적 시료 내 발현 수준과 비교는 어떤 환자가 IFN-γ 저해제로 치료로 편익을 얻을 수 있는 지를 지시할 수 있다. AMG 811에 의해 생체내에서 하향조절되는 RNA 또는 단백질의 상승된 수준, 또는 AMG 811에 의해 생체내에서 상향조절되는 RNA 또는 단백질의 하락된 수준을 나타내는 환자는 IFN-γ 저해제로 치료로부터 편익을 얻을 수 있을지도 모른다. 유사하게, IFN-γ에 의해 상향- 또는 하향-조절되는 RNA 또는 단백질의 상승된 또는 하락된 수준을 나타내는 환자 역시 IFN-γ 저해제로 치료로부터 편익을 얻을 수 있다. 게다가, IFN-γ 저해제로 치료 전후에 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자의 발현 수준의 비교는 IFN-γ 저해제가 특정 환자에서 생체내에서 생물학적 효과를 갖는 지를 지시할 수 있다. 만약 그렇다면, 치료를 지속하는 것이 환자에게 유리할 수 있다. 만약 그렇지 않다면, 치료가 중단될 수 있거나, 또는 IFN-γ 저해제가 더욱 높은 복용량에서 또는 더욱 높은 빈도에서 투여될 수 있다.
도 11에서, 루푸스 신염 환자에서 연구의 1일자와 15일자에 혈청 내에 GBP1 전사체 대 AMG 811 농도의 수준이 플롯팅되었다. 도 11을 SLE 환자로부터 유사한 데이터를 내포하는 도 3의 오른쪽 패널과 비교하면, 다수의 결론이 내려질 수 있다. 먼저, 한 군으로서 루푸스 신염 환자는 한 군으로서 SLE 환자보다 기준선에서 GBP1 발현의 더욱 높은 수준을 갖는다. 게다가, 모든 SLE 환자는 AMG 811의 투여 시에 GBP1 발현에서 감소를 보이는 반면, 이것은 루푸스 신염 환자의 경우에 그렇지 않았다. 또한, 일반적인 SLE 환자 사이에서 관찰된 감소의 크기는 명백하게, 루푸스 신염 환자 사이에서 관찰된 감소보다 컸다. 따라서 이들 데이터는 군으로서 SLE와 루푸스 신염 환자가 AMG 811에 대한 상이한 반응을 갖는다는 것을 지시한다. 이들 차이는 이들 두 군에서 질환 활성의 성질과 심각도에서 차이에 관련될 수 있고, 그리고 투약 요건이 환자의 이들 두 범주 사이에 상이할 수 있다는 것을 지시할 수도 있다. 이들 데이터는 또한, 생물마커, 예를 들면, GBP1의 발현이 복용량 선별에 유용한 정보를 제공할 수 있다는 것을 암시한다. 가령, 예로서, 더욱 높은 GBP1 발현을 갖는 환자는 AMG 811의 더욱 높은 복용량을 필요로 할 수 있는 반면, 더욱 낮은 GBP1 발현을 갖는 환자는 AMG 811의 더욱 낮은 복용량을 필요로 할 수 있다.
신장 기능에 관련된 임상적 파라미터는 본 시험에서 코호트 4와 5에서 환자에 대해 평가되었다. 스폿 소변 단백질, 스폿 소변 크레아티닌, 24시간 소변 단백질, 24시간 소변 크레아티닌, 혈청 크레아티닌, 혈청 알부민, 이중 가닥 DNA에 대한 항체, 그리고 보체 인자 C3과 C4가 평가되었다.
소변 단백질 양은 자동화 실험실 분석기를 이용한 "건성 슬라이드 (dry slide)" 형식에서 분석된 염료-결합 검정 (피로카테콜 바이올렛-몰리브덴산암모늄 염료)에 의해 결정되었다. 이용된 시료는 24시간 기간에 걸쳐 모든 환자의 소변의 수집물 (24시간 소변 단백질) 또는 단일 소변 시료 (스폿 소변 단백질)이었다. 소변 크레아티닌은 자동화 실험실 분석기에서 "건성 슬라이드" 형식을 이용하여 분석된 다단계 커플링된 효소적 2-포인트 비율 비색 검정 (크레아티닌 아미도가수분해효소/크레아틴 아미디노가수분해효소/사르코신 산화효소/과산화효소)에 의해 평가되었다.
코호트 4와 5는 각각 20 mg 또는 60 mg AMG 811의 복용량, 또는 위약을 복용하는 루푸스 신염 환자를 포함하였다. 비록 이들 코호트로부터 일부 결과가 현재 가용하긴 하지만, 이들 결과는 여전히 맹검이다. 8명 중에서 단지 2명 (코호트 4) 및 12명 중에서 3명 (코호트 5)의 환자만 위약을 복용했기 때문에, 코호트 4와 5 사이에 임상적 파라미터에서 차이는 AMG 811에 대한 용량-의존성 반응을 지시할 지도 모른다. 이루어진 다양한 측정 중에서, 하기 검사는 코호트 4와 5 사이에 명확한 차이 없음을 지시하였다: 스폿 소변 크레아티닌, 24시간 소변 크레아티닌, 혈청 크레아티닌, 혈청 알부민, 보체 인자 C3과 C4, 그리고 항-이중 가닥 DNA 항체. 다른 한편, 24시간 소변 수집물 내에 소변 단백질 및 소변 단백질 대 소변 크레아티닌의 비율 (UPCR)은 도 12와 13에서 도시된 바와 같이, 코호트 4와 5 사이에 명확하게 상이하였다. 소변 단백질의 높은 함량 및/또는 높은 UPCR은 신장 기능의 손상을 지시한다. 코호트 4에서 2명 및 코호트 5에서 2명 또는 3명 환자를 제외한 모두가 AMG 811을 복용했기 때문에, 이들 데이터는 AMG 811이 루푸스 신염 환자에서 신장 기능에 대한 용량-의존성 효과를 가진다는 것을 암시한다. 더욱 구체적으로, 이들 결과는 AMG 811의 20 mg 이상의 복용량이 루푸스 신염 환자에서 신장 기능에 대한 긍정적인 효과를 갖기 위해 필요하다는 것을 암시한다.
실시예 5: 원판상 루푸스에서 단일 투약 시험
원판상 루푸스에서 1b기 단일 투약 크로스오버 연구가 등록된다. 원판상 루푸스를 앓는 16명 개체 (20명의 계획된 개체)는 2가지 순서 중에서 한 가지에서, 각각 피하 투여된 180 밀리그램의 AMG 811의 단일 복용량 및 위약의 단일 복용량으로 투약되었다. 연구 프로토콜에 따라, 12명 환자는 1일자에 180 mg SC의 AMG 811 및 85일자에 위약이 투약되고, 그리고 8명의 환자는 1일자에 위약 및 85일자에 180 mg SC의 AMG 811이 투약될 예정이었다. 하지만, 연구의 등록이 16명 환자가 등록된 후 중단되었다. 연구의 일차 종점으로서, 치료-발생 부작용, 활력 징후, 임상 실험실 검사, ECG, 그리고 AMG 811에 대한 결합과 중화 항체의 발생률이 모니터링되었다. 신체 검사 역시 수행되었다.
연구의 이차 종점에서, AMG 811의 약동학적 프로필이 결정되고, 그리고 CLASI 스코어가 결정된다. 말초 혈액 내에 RNA 수준에서 생물마커의 발현은 기준선 (투약 3일전 내지 투약 1일전 기간)에서 및 15일자, 29일자, 57일자, 85일자, 99일자, 113일자, 141일자, 169일자, 그리고 197일자 (이것은 연구의 종점이다)에서 채취된 시료 내에서, 앞서 설명된 바와 같은 DNA 어레이에 혼성화에 의해 평가된다. ELISA에 의한 단백질 수준에서 선별된 생물마커의 분석 역시 수행될 수 있다. 이에 더하여, 피부 시료는 DNA 어레이에 혼성화에 의한 RNA 수준에서 생물마커 발현의 분석을 위해, 기준선에서 및 15일자와 57일자에서 채취되었다. 선별된 생물마커는 또한, 면역조직화학, 면역형광, 또는 ELISA를 이용하여 피부 시료 내 단백질 수준에서 검정될 수 있다. 현재까지 가용한 정보는 임상적 파라미터, 예를 들면, CLASI 스코어에서 향상이 AMG 811의 투약과 명확하게 상관하지 않는다는 것을 지시한다. 본 시험의 결과는 여전히 맹검이다.
실시예 6: 건선에서 단일 투약 시험
건선에서 1b기 단일 투약, 이중-맹검, 위약-대조 연구가 진행 중에 있다. 중등도 내지 심각도 판형 건선 (PASI 스코어≥10 및 영향을 받는 신체 표면적≥10을 가짐)을 앓는 9명 개체가 본 연구에 등록되었다. 본 연구는 여전히 맹검이다. 초기에 9명이 아닌 10명 환자를 포함하는 연구 계획을 진행하면서, 7명 또는 8명 환자는 약물을 복용할 것이고, 그리고 1명 또는 2명 환자는 위약을 복용할 것이다. 약물을 복용하는 환자는 연구 1일자에 180 밀리그램의 AMG 811의 단일 복용량을 복용할 것이다 (또는 복용했을 것이다). 연구의 일차 종점으로서, 치료-발생 부작용, 활력 징후, 임상 실험실 검사, ECG, 그리고 AMG 811에 대한 결합과 중화 항체의 발생률이 모니터링되었다. 신체 검사 역시 수행되었다.
이차 종점으로서, 임상의는 PASI 스코어, PGA 스코어, 그리고 표적 병소를 평가하였다. 피부 병소를 상세히 기록하기 위해 사진이 촬영되었다. AMG 811의 약동학적 프로필 역시 결정될 것이다. 이들 일차와 이차 종점 모두 기준선 (투약 3일전 내지 1일전)에서 및 15일자, 29일자, 43일자, 57일자, 85일자, 그리고 113일자 (이것은 연구의 종점이다)에서 평가되었다. 피부 생검은 앞서 설명된 바와 같이 RNA 수준에서 생물마커 발현의 분석을 위해, 기준선에서 및 기준선에서 및 15일자와 57일자에서 채취되었다. 이에 더하여, 선별된 생물마커는 혈청 시료의 경우에 ELISA에 의해, 또는 피부 생검의 경우에 면역조직화학 또는 면역형광에 의해 단백질 수준의 발현에 대해 평가될 수 있다.
도 14에서, 본 시험에서 9명 환자에 대한 PASI 스코어를 보여주는 맹검 데이터가 전시된다. 본 시험의 설계를 고려하면, 이들 환자 중에서 1명 또는 2명은 위약을 복용하고, 그리고 7명 또는 8명은 AMG 811을 복용하였다. 이들 8명 환자 중에서 1명을 제외한 모두는 투약 후 일부 또는 모든 시점에서 PASI 스코어에서 감소, 다시 말하면, 향상을 경험하였는데, 이러한 결과는 AMG 811을 복용하는 대부분의 환자가 적어도 일시적인 임상적 편익을 경험한다는 것을 지시한다. 하지만, 상기 데이터가 맹검이고 이들 환자 중에서 1명 또는 2명이 위약을 복용했기 때문에, PASI 스코어에 대한 AMG 811의 효과는 데이터가 맹검이 아닐 때 더욱 명확할 것이다.
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of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 139 gttgttgagt tttgtatacc tatgttagga atatttgttt tatactgcct tcaggtcctc 60 <210> 140 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 140 aaacaactca agcattctgg tggcaacata gagattgtag gctgcttcta agaaagttat 60 <210> 141 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 141 tctgaagctc tttatgatgc accggtgcat ttttatttaa aaaatagatt gtgactcctc 60 <210> 142 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 142 ggcttcacaa ggatgtattt tggagaacga atagtggaac cagtaatagt cattttcttt 60 <210> 143 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 143 tggatggttg aaaatctgga atatagagga gtactgtctt aactccagta agaacaaaat 60 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of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 180 ggagctgata attggcaaaa gaccactttt accactcagg ctctatttgt gccttagctt 60 <210> 181 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 181 gaattggctg gaagaagaat gtattgcctg gctaaagaga ttcctggagt atgggaaaga 60 <210> 182 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 182 gggcaataca gtaaattttc atgttactct tttatcagat cacaaactcc tagagtctac 60 <210> 183 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 183 tcctgtctgt cttccgctca ctggcgatgc tggagaagac ggtggaaaaa tgctgcatct 60 <210> 184 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 184 ctcgtgctgt caactgccgc aagaagaagt gtggtcacac caacaacctg cgtcccaaga 60 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Synthetic probe" <400> 189 ggcccccaac cagcccccac cgcctctcat ccgccccgct ctggctgccc cccgccacag 60 <210> 190 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 190 gccccaggcc gcgccccctg ccccacagcc gcctcagccc gcacctcagc cccctgcacc 60 <210> 191 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 191 ctcaccccgc ccctggtccc actcctgccc ccgccctacc tccgccccac cccatcatct 60 <210> 192 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 192 gaagcagcca tggtttcttg gggacaagat cacctttgtg gatttcatcg cttatgatgt 60 <210> 193 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 193 cccccgcgcc cggcctcccc ccggacccct gcggctccaa ctgtgctccc cccgacgccg 60 <210> 194 <211> 60 <212> DNA 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accatcatgg cagtggagtt tgacgggggc gttgtgatgg gttctgattc ccgagtgtct 60 <210> 199 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 199 agaattctta acttcacaag tgttttactt cgacgatgtg cctttgattt aatttgggac 60 <210> 200 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 200 ctagatcctg tgctttactc tgaagactct aggagagaag tttgctgagg aatgccttca 60 <210> 201 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 201 tggacattcg aacagagttc aagaagcatt atggctattc cctatattca gcaattaaat 60 <210> 202 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 202 taagaaaggc tggttaccat cggagtttac aaagtgcttt cacgttctta cttgttgtat 60 <210> 203 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence 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of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 221 aaggaggtct acatcaagaa tggggataag aaaggcagct gtgagagaga tgctcaatat 60 <210> 222 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 222 ggagctctgc cctgcaggga gttgccccaa ccctttccgg aactcagtct ttagaaaaga 60 <210> 223 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 223 gaccaggaaa aacaagaaag acatactcaa tcctgattca agtatggaaa cttcaccaga 60 <210> 224 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 224 atacctggga ggaaggcttt tccttcacaa ttgtatacag ggggcacctg tggccaggcc 60 <210> 225 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 225 agtggtgtag tgccgaaagt gctaaaatat ttagtgcggt attgctctgt gaattcaagt 60 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of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 262 tttttctcgt gggacacaaa ccccaactgt accccctatg gtttcagaac agagctgtgc 60 <210> 263 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 263 gccggtataa aggatgccca aggtctttgt acgtgtgtag gagttagcgt gtttgatatt 60 <210> 264 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 264 gctttccgcc tctttgagac caagatcacc caagtcctgc acttcaccaa ggatgtcaag 60 <210> 265 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 265 tagcaaattt ataagttttg acccgcagag tgcactgaga aatatggctg tgggaaaaca 60 <210> 266 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 266 ttcaggctgg tggtttgatg catgtctttc tgcaaactta aatggcaaat attatcacca 60 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catcgtgggt ctcatgcacg tcaagacctt cccacatcca aactcagctt ccagcaggga 60 <210> 281 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 281 gtttagctct tacactctat ccttcctaga aaatggtaat tgagattact cagatattaa 60 <210> 282 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 282 gtgagctaac atttgctaag cactgaattt gtctcaggca ccgtgcaagg ctctttacaa 60 <210> 283 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 283 atacagcagt ttatacccac acacctgtct acagtgtcat tcaataaagt gcacgtgctt 60 <210> 284 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 284 tgaaggcttt ttacccagca atgtcctcaa tgagggtctt ttctttccct caccaaaacc 60 <210> 285 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence 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Synthetic probe" <400> 394 agaaagtgtg gatgtatcac ttctctctaa aatgtcattg ttagcactaa ttacaggttc 60 <210> 395 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 395 cgaagtggac cacaagaaac gcaaaatccg ggaggagatt gagcattttg gaatcaagat 60 <210> 396 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 396 gtgcaatggg gagccagtca ttgagggtat tgcagagacc atcttcctgc ccagcaagaa 60 <210> 397 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 397 acttcctgtg cctttcctat cacctcgaga agtaattatc agttggtttg gatttttgga 60 <210> 398 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 398 ttgatgtgtg ggagcacgct tactaccttc agtataaaaa tgtcaggcct gattatctaa 60 <210> 399 <211> 60 <212> DNA 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of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 426 tattcctgca tttgtgaaat gatggtgaaa gtaagtggta gcttttccct tctttttctt 60 <210> 427 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 427 aaggatgttc taattctttc tgctctgaga cgaatgctat gggctgcaga tgacttctta 60 <210> 428 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 428 gtcgattcca ttaagcaata ctaactgacg ttaagtcatg atttcgcgcc ataataaaga 60 <210> 429 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 429 gggccctgat tctgggcatc ctcatgacca ttctgctcat cgtcatccca gtgctgatct 60 <210> 430 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 430 ttgtctatat caccgatgat acatacacaa aacgacaact gttaaaaatg gaacacttgc 60 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Synthetic probe" <400> 435 aagcgtgaca agccctctca cagtggaatg gatgaagtgc agatgacaat ttaaggaaga 60 <210> 436 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 436 ggtgctggat tccaaggttt gtaaaggcat ctcggtaaag actgcttttt gaatgcatat 60 <210> 437 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 437 cacggtcctg ctggtggtgg acaaatgcga cgaacctctg agcatcctgg tgaggaataa 60 <210> 438 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 438 tgaggaacag ggaaatgccg ctgtgaagtc ttaaagcact tctgcttaaa ctccatgtgt 60 <210> 439 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 439 agactctaga ggcgtggacc aaggggcatg gagcttcact ccttgctggc caggggagtt 60 <210> 440 <211> 60 <212> DNA 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of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 508 tactgccctc aaggggcggg tgtactacct ggagcaccct gagaagctga cgctgacaga 60 <210> 509 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 509 ggagtgttcc caatgctttg tccatgatgt ccttgttatt ttattgcctt tagaaactga 60 <210> 510 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 510 aaatgaccca cagtaggttg gcagcgcttc gagtaacaaa accttatttg gacattggct 60 <210> 511 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 511 cacggtctac atgatcaaat acctcatgac gctcatcgtg ggcatcacgt cgggcttctg 60 <210> 512 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 512 ttcatgacca ttctgctcgt catcatccca gtgttggtcg tccaggccca gcgatagatc 60 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of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 549 ggctatgtac tttgtgcagg gaagtacatt atctacagtc acaaaaatgt ctcatgggaa 60 <210> 550 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 550 ggtgctcaaa ttaccctcca aaagcaagta gccaaagccg ttgccaaacc ccacccataa 60 <210> 551 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 551 ttcataactt tcggcgagac gtggtgagcc tcctggtgta gagttctttt gtctttgtat 60 <210> 552 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 552 gggtgacatt tgtaacattt cctctttgag actctgagtt cacctagaga agtctaagca 60 <210> 553 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 553 ccaaggcttc atgacaaggg agtttctaaa gagcctgcga aagccttttg gtgactttat 60 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of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 631 tggcttacta aaaccgagct cactgtaaaa tcatgatcca acttattgct aatctttatg 60 <210> 632 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 632 taatgtggga ataaatagag ttcaagatcc cgtaactaaa cccaagttag ttggagatgt 60 <210> 633 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 633 acaggaaatg cactggagga tttgggcctg aggttactat gccagggact gaggcaccca 60 <210> 634 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 634 cagattagac cacctcataa tgagttcttg attgcacttc agattgtctt gatggggcac 60 <210> 635 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 635 gctctattcc aaaaaggttg ctgtttcaca atacctcatg cttcacttag ccatggtgga 60 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Claims (77)

  1. IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, 약 15 밀리그램 내지 약 200 밀리그램의 복용량에서 단일클론 항-인간 인터페론 감마 (항-huIFN-γ) 항체를 환자에 투여하는 것을 포함하고,
    여기서 항-huIFN-γ 항체는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 중쇄 CDR3은 서열 번호:36의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR1은 서열 번호:38의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 서열 번호:41의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 서열 번호:43의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 항체의 중쇄 가변 영역은 서열 번호:6, 서열 번호:10, 서열 번호:14, 또는 서열 번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 1 또는 3에 있어서, 항체의 경쇄 가변 영역은 서열 번호:8, 서열 번호:12, 서열 번호:16, 또는 서열 번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호:6 및 서열 번호:8, 서열 번호:10 및 서열 번호:12, 서열 번호:14 및 서열 번호:16, 서열 번호:30 및 서열 번호:12, 또는 서열 번호:14 및 서열 번호:31을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, 복용량은 약 40 밀리그램 내지 약 200 밀리그램인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 복용량은 약 60 밀리그램 내지 약 150 밀리그램인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 6에 있어서, 복용량은 약 100 밀리그램 내지 약 180 밀리그램인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 1 내지 8중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드가 환자에 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 글루코코르티코이드는 프레드니손인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 1 내지 10중 어느 한 항에 있어서, 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 환자에 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 미코페놀레이트 모페틸이 환자에 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 1 내지 12중 어느 한 항에 있어서, 항체가 투여되기 전에 환자로부터 채취된 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자(들)의 RNA 또는 단백질 수준의 발현은 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 상기 유전자(들)의 발현으로부터 일탈하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 하나 또는 그 이상의 유전자(들)는 표 4 및/또는 5에서 열거된 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 13에 있어서, 환자로부터의 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 및/또는 5에서 열거된 적어도 5개 유전자의 발현은 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 이들 유전자의 발현으로부터 일탈하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 청구항 13 또는 15에 있어서, 환자로부터의 생물학적 시료는 대조 생물학적 시료 내 하기 유전자 중 하나 또는 그 이상의 발현과 비교하여 RNA 또는 단백질 수준에서 상승된 발현을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF-유사 2 (BATF2), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (FCGR1B 또는 CD64), 활성화 전사 인자 3 (ATF3), 피루브산 탈수소효소 키나아제, 이소자임 4 (미토콘드리아 단백질을 인코딩하는 핵 유전자; PDK4) 및/또는 CD274.
  17. 청구항 16에 있어서, 환자로부터의 생물학적 시료는 대조 생물학적 시료 내 발현과 비교하여 GBP1의 RNA 또는 단백질 수준에서 상승된 발현을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 1 내지 17중 어느 한 항에 있어서, IFN-γ-매개 질환은 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 원판상 루푸스, 루푸스 신염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 및 건선으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, IFN-γ-매개 질환은 SLE인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, IFN-γ-매개 질환은 루푸스 신염인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 청구항 1 내지 20중 어느 한 항에 있어서, 항체는 피하 또는 정맥내 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 청구항 1 내지 21중 어느 한 항에 있어서, 항체는 인간 IgG 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 항체는 인간 IgG1 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. IFN-γ-매개 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, 항-huIFN-γ 항체의 치료 효과량을 환자에 투여하는 것을 포함하고,
    여기서 항-huIFN-γ 항체는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖고, 그리고
    여기서 항체의 투여 전에 환자로부터 채취된 생물학적 시료 내 표 1, 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)은 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 상기 유전자(들)의 발현 수준(들)으로부터 일탈하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 생물학적 시료 내 표 2, 4, 및/또는 5로부터 적어도 5개 유전자의 발현 수준은 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, 대조 생물학적 시료 내 이들 유전자의 발현 수준으로부터 일탈하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 청구항 24 또는 25에 있어서, 항체는 서열 번호:6, 서열 번호:10, 서열 번호:14, 또는 서열 번호:30, 그리고 서열 번호:8, 서열 번호:12, 서열 번호:16, 또는 서열 번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 청구항 24 내지 26중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 복용량은 60 mg 내지 300 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 투여되는 복용량은 80 mg 내지 250 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 투여되는 복용량은 100 mg 내지 180 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 청구항 24 내지 29중 어느 한 항에 있어서, 환자는 SLE, 염증성 장 질환, 또는 건선을 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 환자는 SLE를 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 환자는 루푸스 신염을 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 청구항 24 내지 32중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드가 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 청구항 24 내지 33중 어느 한 항에 있어서, 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 환자에 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. IFN-γ-매개 질환을 치료하기 위한 방법에 있어서, 환자의 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 농도가 투여 이후에 적어도 약 2주 동안 안정기 농도에서 유지되도록, 인간 IgG 항-huIFN-γ 항체의 복용량을 필요 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체는 서열 번호:6 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 청구항 35에 있어서, 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도는 투여 후 적어도 약 3주 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도는 투여 후 적어도 약 4주 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 청구항 37에 있어서, 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도는 투여 후 적어도 약 6주 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 청구항 35 내지 38중 어느 한 항에 있어서, 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도는 약 100 pg/mL 내지 약 2000 pg/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 청구항 39에 있어서, 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도는 적어도 약 200 pg/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 청구항 40에 있어서, 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 안정기 농도는 적어도 약 300 pg/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 청구항 35 내지 41중 어느 한 항에 있어서, 항체는 인간 IgG1 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 청구항 35 내지 42중 어느 한 항에 있어서, IFN-γ-매개 질환은 건선, SLE, 루푸스 신염, 원판상 루푸스, 또는 염증성 장 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. SLE, 원판상 루푸스, 루푸스 신염, 염증성 장 질환, 그리고 건선으로 구성된 군에서 선택되는 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법에 있어서,
    환자를 선별하고, 여기서 환자를 치료하기 전에 환자로부터 채취된 생물학적 시료 내 표(들) 2, 4, 5 및/또는 6에서 열거된 하나 또는 그 이상의 유전자(들)의 RNA 또는 단백질 수준의 발현은 대조 생물학적 시료 내 상기 유전자(들)의 발현으로부터 과잉 IFN-γ 경로 활성화와 일치하는 방향으로 일탈하고, 그리고
    약 20 밀리그램 내지 약 300 밀리그램의 복용량에서 단일클론 인간 항-인간 인터페론 감마 (항-huIFN-γ) 항체를 환자에 투여하는 것을 포함하고,
    여기서 상기 항체는 IgG1 항체이고, 그리고 서열 번호:6 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 환자로부터의 생물학적 시료 내 표(들) 2, 4, 및/또는 5에서 열거된 적어도 5개 유전자의 발현은 대조 생물학적 시료 내 이들 유전자의 발현으로부터 과잉 IFN-γ 경로 활성화와 일치하는 방향으로 일탈하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 청구항 44 또는 45에 있어서, 하나 또는 그 이상의 유전자(들)는 표(들) 4 및/또는 5에서 열거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 청구항 44 내지 46중 어느 한 항에 있어서, 환자로부터의 생물학적 시료는 대조 생물학적 시료 내 하기 유전자 중 하나 또는 그 이상의 발현과 비교하여 RNA 또는 단백질 수준에서 상승된 발현을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF-유사 2 (BATF2), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (FCGR1B 또는 CD64), 활성화 전사 인자 3 (ATF3), 피루브산 탈수소효소 키나아제, 이소자임 4 (미토콘드리아 단백질을 인코딩하는 핵 유전자; PDK4), 및/또는 CD274.
  48. 청구항 47에 있어서, 환자로부터의 생물학적 시료는 대조 생물학적 시료 내 발현과 비교하여 GBP1의 RNA 또는 단백질 수준에서 상승된 발현을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 청구항 44 내지 48중 어느 한 항에 있어서, 복용량은 약 80 밀리그램 내지 약 300 밀리그램인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 청구항 44 내지 48중 어느 한 항에 있어서, 복용량은 약 20 밀리그램 내지 약 80 밀리그램인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 청구항 44 내지 50중 어느 한 항에 있어서, 항체는 서열 번호:6 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 청구항 44 내지 51중 어느 한 항에 있어서, 항체는 피하 또는 정맥내 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 청구항 44 내지 52중 어느 한 항에 있어서, 질환은 SLE 또는 루푸스 신염인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 청구항 53에 있어서, 글루코코르티코이드가 환자에 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 청구항 53 또는 54에 있어서, 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 환자에 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. SLE, 루푸스 신염, 염증성 장 질환, 또는 건선을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 단계 (b)에서 인간 항-huIFN-γ 항체를 투여하기 전에 환자로부터 생물학적 시료를 채취하고, 여기서 환자로부터의 생물학적 시료 내 표(들) 2, 3, 5 및/또는 6에서 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 수준의 발현 수준(들)이 결정되고;
    (b) 인간 항-huIFN-γ 항체의 약력학적 효과량을 환자에 투여하고, 여기서 상기 항체는 서열 번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열 번호:35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열 번호:36 또는 서열 번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열 번호:38, 서열 번호:39 또는 서열 번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호:41 또는 서열 번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호:43 또는 서열 번호:44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖고;
    (c) 항체의 투여 후 환자로부터 두 번째 생물학적 시료를 채취하고, 여기서 두 번째 생물학적 시료 내 단계 (a)의 유전자(들)의 발현 수준(들)이 결정되고; 그리고
    (d) 단계 (a)에서 결정된 생물학적 시료 내 발현 수준(들)과 비교하여, 단계 (c)에서 결정된 두 번째 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준(들)이
    (i) IFN-γ의 저해와 일치하는 방향으로 조정되면, 다른 약력학적 효과량의 항체로 환자의 치료를 지속하고, 또는
    (ii) (a)의 생물학적 시료 내 발현 수준과 실질적으로 동일하거나 또는 (c)의 두 번째 생물학적 시료 내 유전자(들)의 발현 수준이 과잉의 IFN-γ과 일치하는 방향으로, (a)의 생물학적 시료 내 발현 수준으로부터 일탈하면, 항-인간 IFN-γ 항체로 치료를 중단한다.
  57. 청구항 56에 있어서, 약력학적 효과량은 약 20 mg 내지 약 80 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 청구항 56에 있어서, 약력학적 효과량은 약 80 mg 내지 약 250 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 청구항 56 내지 58중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 CDR3은 서열 번호:36의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR1은 서열 번호:38의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 서열 번호:41의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 서열 번호:43의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 청구항 56 내지 58중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 가변 영역은 서열 번호:6, 서열 번호:10, 서열 번호:14, 또는 서열 번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 청구항 60에 있어서, 항체의 경쇄 가변 영역은 서열 번호:8, 서열 번호:12, 서열 번호:16, 또는 서열 번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 청구항 61에 있어서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열 번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 청구항 56 내지 62중 어느 한 항에 있어서, 환자는 SLE를 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 청구항 63에 있어서, 환자는 루푸스 신염을 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 청구항 63에 있어서, 환자는 원판상 루푸스를 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 청구항 63 내지 65중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 환자에 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 청구항 56 내지 62중 어느 한 항에 있어서, 환자는 건선을 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 청구항 56 내지 62중 어느 한 항에 있어서, 환자는 염증성 장 질환을 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 청구항 68에 있어서, 염증성 장 질환은 크론병인 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 청구항 68에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염인 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 청구항 56 내지 70중 어느 한 항에 있어서, 하기 유전자 중 하나 또는 그 이상의 단백질 또는 RNA 수준의 발현 수준(들)이 단계 (a)와 (c)에서 결정되는 것을 특징으로 하는 방법: 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1 (IDO1), 안키린 반복 도메인 22 (ANKRD22), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (CXCL9), 서열 유사성을 갖는 패밀리 26, 구성원 F (FAM26F), 퓨린 수용체 P2Y, G-단백질 커플링, 14 (P2RY14), 구아닐산 결합 단백질 5 (GBP5), 세르핀 펩티다아제 저해제, 클레이드 G, 구성원 1 (SERPING1), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (CD64), 구아닐산 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67 kDa (GBP1), 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 10 (CXCL10), ets 변이체 7 (ETV7), 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF-유사 2 (BATF2), IgG의 Fc 단편, 고친화도 Ib, 수용체 (FCGR1B 또는 CD64), 활성화 전사 인자 3 (ATF3), 피루브산 탈수소효소 키나아제, 이소자임 4 (미토콘드리아 단백질을 인코딩하는 핵 유전자; PDK4), 및/또는 CD274.
  72. 청구항 71에 있어서, CXCL10의 발현 수준이 단계 (a)와 (c)에서 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. SLE를 앓는 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, 적어도 약 60 밀리그램, 그리고 많아야 약 180 밀리그램의 항-인간 IFN-γ 항체의 복용량을 환자에 투여하는 것을 포함하고,
    여기서 항-인간 IFN-γ 항체는 서열 번호: 6과 8을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 청구항 73에 있어서, 복용량은 피하 또는 정맥내 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 청구항 73 또는 74에 있어서, 환자의 혈청 내에 총 IFN-γ 단백질의 수준은 단일 투약 이후에 적어도 약 2주 동안 약 200 pg/mL를 초과하여 남아있는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 청구항 73 내지 75중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드가 환자에 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 청구항 73 내지 76중 어느 한 항에 있어서, 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 또는 항-말라리아제가 환자에 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020147015699A 2011-11-23 2012-11-21 인터페론 감마에 대한 항체를 이용한 치료 방법 KR20140097336A (ko)

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