JP2015505300A - インターフェロンγに対する抗体を使用した治療方法 - Google Patents

インターフェロンγに対する抗体を使用した治療方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）媒介性疾患の治療を、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体等のＩＦＮ−γ阻害剤を使用して行う方法であって、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルが、ＩＦＮ−γ阻害剤の投与前および／または投与後のいずれかで判定される、方法を包含する。抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の特定の薬力学的有効用量を使用した治療方法もまた、企図される。【選択図】なし

Description

優先権
本出願は、それぞれ、２０１１年１１月２３日、２０１２年３月２８日、および２０１２年５月２５日に出願された、米国仮出願第６１／５６３，３５７号、同第６１／６１６，８４６号、および同第６１／６５１，９００号の利益を主張し、これらのそれぞれは、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、患者層別化の方法およびインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）阻害剤を使用した治療方法、ならびにＩＦＮ−γ阻害剤の使用の分野に関する。
ＩＦＮ−γは、免疫系の制御に重要な役割を果たす。これは、多面発現効果を有するサイトカインであり、種々の自己免疫疾患の媒介、ならびに感染物質および癌細胞に対する免疫応答に関与すると見られている。例えば、Ｈｅｒｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ．，７１：１１３−１１９，ｉｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｕｌｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９８９，Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ，１９９０を参照されたい。ＲＮＡおよびタンパク質レベルの比較的最近の分析により、自己免疫疾患を患う患者に由来する生体試料において過剰発現または過少発現する遺伝子集団の同一性に関する詳細な情報が得られた。例えば、種々の自己免疫疾患を患う患者において、Ｉ型インターフェロン（すなわち、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮω、ＩＦＮε、およびＩＦＮκ）、ならびに／またはＩＩ型インターフェロン（すなわち、ＩＦＮ−γ）に誘導される遺伝子が、過剰発現している。Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００（５）：２６１０−２６１５、Ｍａｖｒａｇａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ａｒｔｈｒ．＆Ｒｈｅｕｍ．６２（２）：３９２−４０１、Ｐｉｅｔｒｚａｋ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３９４：７−２１、ｖａｎ Ｂａａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：５２２−５３１、Ｒｅｙｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １１：２６９−２７８、Ｆｉｏｒｅｎｔｉｎｏ（２００８），Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４４（１０）：１３７９−１３８２。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の場合、これらの遺伝子の過剰発現は、疾患活動性の臨床的および研究的尺度と相関する。例えば、Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００６），ＰＬｏＳ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３（１２）：２２７４−２２８４、Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ａｒｔｈｒ．＆Ｒｈｅｕｍ．６０（１０）：３０９８−３１０７、Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００（５）：２６１０−２６１５を参照されたい。Ｉ型およびＩＩ型インターフェロンは、別々であるが重複する遺伝子のセットに影響を及ぼし、このような作用は、試験される組織に応じて多様であり得る。例えば、ｖａｎ Ｂａａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：５２２−５３１およびＢａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００（５）：２６１０−２６１５を参照されたい。
適切な患者群および投薬量の選択、ならびに特定の投薬量に対する患者の応答の継続的な評価は、自己免疫／炎症性疾患の治療のための治療薬としてのＩＦＮ−γ阻害剤の使用の成功において重要な因子となり得る。多数の自己免疫／炎症性疾患は、間欠的な性質を有し、変動する臨床症状を有し、さらには変動する病因を有する可能性もある。これらの疾患の一部は、症状の間または症状の発症前に、長い無症状期間を有する。患者が特定の治療の候補であるかどうか、および／または継続中の治療が所望の効果を有しているかどうかを判定する必要性がある。同じ疾患を有すると臨床的に診断された患者の間の生物学的変動のため、ＩＦＮ−γ阻害剤が、特定の疾患を有する一部の患者には有効であり得るが、その他の患者には有効でない場合があるということが起こり得る。このような変動性は、例えば、リウマチ性関節炎患者において観察されており、その一部は、ＴＮＦ阻害剤に応答するが、その他は応答しない。例えば、Ｐｏｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．６９：１３１５−１３２０を参照されたい。したがって、ＩＦＮ−γが有益である可能性が高い患者と、そうでない患者とを区別することが、非常に望ましい。さらに、特定のＩＦＮ−γ阻害剤の最適な投薬量および性質は、他の生体機能の中でも、感染症に対するＩＦＮ−γの重要な役割を考慮すると、治療の治療的適合性における重要な因子である可能性が高い。したがって、疾患の無症状期間、ならびに症状出現期間において、種々の用量および／または投与頻度の有効性および安全性を評価する必要性が存在する。本明細書に提供される方法は、ＲＮＡおよびタンパク質レベルで遺伝子発現を評価するための現在の技術を利用して、ＩＦＮ−γの阻害剤を使用した治療、最適用量の識別、ならびに治療に応答する可能性のある個体および／または治療に応答性であるかもしくは応答性でない個体の識別の、より精錬された効果的な方法を提供する。
Ｈｅｒｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ．，７１：１１３−１１９，ｉｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｕｌｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９８９，Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ，１９９０ Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００（５）：２６１０−２６１５ Ｍａｖｒａｇａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ａｒｔｈｒ．＆Ｒｈｅｕｍ．６２（２）：３９２−４０１ Ｐｉｅｔｒｚａｋ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ３９４：７−２１ ｖａｎ Ｂａａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：５２２−５３１ Ｒｅｙｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １１：２６９−２７８ Ｆｉｏｒｅｎｔｉｎｏ（２００８），Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４４（１０）：１３７９−１３８２ Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００６），ＰＬｏＳ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３（１２）：２２７４−２２８４ Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ａｒｔｈｒ．＆Ｒｈｅｕｍ．６０（１０）：３０９８−３１０７ Ｐｏｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．６９：１３１５−１３２０
患者へのＩＦＮ−γ阻害剤の投与、ならびにＩＦＮ−γ阻害剤の治療としての適合性またはその生物学的効果を評価するために、ＩＦＮ−γ阻害剤の投与の前および／または後に患者由来の生体試料における１つ以上のバイオマーカーのレベルを判定することを含む、治療の方法を本明細書に記載する。このような方法は、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療を開始または継続するかに関する決定を通知し得る。また、患者に由来する生体試料における１つ以上のバイオマーカーのレベルを、健常対照群に由来する生体試料における同じバイオマーカーのレベルと比較して評価することによって、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い患者と、利益を得る可能性が低い患者とを区別するための方法を、記載する。さらに、指定された投与範囲内および／または指定された投与頻度での抗ＩＦＮ−γ抗体用量の使用を含む、治療の方法を本明細書に記載する。
ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を治療する方法であって、患者に、約１５ｍｇ（ｍｇ）〜約３００ｍｇ、または約３０、４０、５０、もしくは６０ｍｇ〜約８０、１２０、１８０、２００、２５０、３００、もしくは４００ｍｇであり得る用量で、モノクローナル抗ヒトインターフェロンγ（抗ｈｕＩＦＮ−γ）抗体を投与することを含み、抗体を投与する前に採取した患者由来の生体試料における表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子（複数可）のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現は、対照生体試料におけるその遺伝子（複数可）の発現から、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差する、方法を本明細書に記載する。さらに、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための薬品としてのモノクローナル抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の使用であって、投与される抗体の用量は、約１５、３０、４０、５０、または６０ミリグラム〜約８０、１２０、１８０、２００、２５０、または３００ミリグラムであり、抗体を投与する前に採取された患者から採取した生体試料における表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子（複数可）のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現は、対照生体試料におけるその遺伝子（複数可）の発現から、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差する、使用を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、患者由来の生体試料における表１、２、４、５、および／または６に列挙される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、または４０個の遺伝子の発現は、対照生体試料におけるそれらの遺伝子の発現から、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差する。患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現から、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差する、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの次のヒト遺伝子： インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体１（ＬＹＶＥ１）、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＢ（卵白アルブミン）のメンバー２（ＳＥＲＰＩＮＢ２）、マトリックスメタロペプチダーゼ１９（ＭＭＰ１９）、ラジカルＳアデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、ヘパリン硫酸（グルコサミン）３−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ１（ＨＳ３ＳＴ１）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ２）、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、ＡＴＦ様塩基性ロイシンジッパー転写因子２（ＢＡＴＦ２）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＦＣＧＲ１ＢもしくはＣＤ６４）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム４（ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、ＰＤＫ４）、および／またはＣＤ２７４のうちの１つ以上の発現を示し得る。いくつかの実施形態において、患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、ＧＢＰ１のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示し得る。ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状ループス、ループス腎炎、乾癬、またはクローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患であり得る。抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の用量は、約４０ｍｇもしくは６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０ｍｇもしくは８０ｍｇ〜約２００もしくは２５０ｍｇ、約６０もしくは１００ｍｇ〜約１８０ｍｇ、または約４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１５０、もしくは１８０ｍｇであり得る。抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体は、皮下または静脈内投与することができる。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の態様において、ＩＦＮ−γ媒介性疾患、例えばＳＬＥまたは炎症性腸疾患を有する患者を、ＩＦＮ−γ阻害剤で治療するための方法であって、（ａ）患者由来の生体試料における、表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現レベル（複数可）を判定することであって、対照生体試料における同じ遺伝子（複数可）の発現レベルは、既知であるかまたは判定されることと、（ｂ）患者由来の生体試料および対照生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）を比較することと、（ｃ）患者由来の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、対照生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベルから、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差する場合、ＩＦＮ−γ阻害剤の治療有効用量を患者に投与することと、を含む、方法を本明細書に記載する。さらに、ＩＦＮ−γ媒介性疾患、例えば、ＳＬＥまたは炎症性腸疾患を有する患者を治療するための薬品としてのＩＦＮ−γ阻害剤の使用であって、（ａ）患者由来の生体試料における、表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子（複数可）のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現レベル（複数可）を判定し、（ｂ）対照生体試料における同じ遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）は、既知であるかまたは判定され、（ｃ）患者由来の生体試料および対照生体試料における同じ遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）を比較し、（ｄ）患者由来の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、対照生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベルから、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差する場合、ＩＦＮ−γ阻害剤の治療有効用量を投与する、使用を本明細書に記載する。（ａ）の表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子には、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、または４０個の遺伝子が含まれ得る。ＩＦＮ−γ阻害剤は、ヒトまたはヒト化抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体であり得る。投与される抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の用量は、約１５、３０、もしくは６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０、４０、もしくは８０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約４０、５０、もしくは６０ｍｇ〜約１２０、１５０、１８０、もしくは２００ｍｇであり得る。患者は、円板状ループス、ループス腎炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、またはクローン病を有し得る。患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現から、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差する、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの次の遺伝子：インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体１（ＬＹＶＥ１）、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＢ（卵白アルブミン）のメンバー２（ＳＥＲＰＩＮＢ２）、マトリックスメタロペプチダーゼ１９（ＭＭＰ１９）、ラジカルＳアデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、ヘパリン硫酸（グルコサミン）３−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ１（ＨＳ３ＳＴ１）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ２）、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、ＡＴＦ様塩基性ロイシンジッパー転写因子２（ＢＡＴＦ２）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＦＣＧＲ１ＢもしくはＣＤ６４）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム４（ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、ＰＤＫ４）、および／またはＣＤ２７４のうちの１つ以上の発現を示し得る。ＩＦＮ−γ阻害剤は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体であり得る。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の態様において、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療により利益を得ることができる、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を有する患者を識別するための方法であって、（ａ）患者由来の生体試料における、表１、２、４、５、および／または６に列挙される遺伝子の１つのうちの１つ以上のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現レベル（複数可）を判定することであって、対照生体試料における同じ遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）は、既知であるかまたは判定されることと、（ｂ）患者由来の生体試料および対照生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベルを比較することと、（ｃ）患者由来の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、対照生体試料におけるレベル（複数可）から、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差する場合、その患者が、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療および／またはＩＦＮ−γ阻害剤の治療有効用量の投与により利益を得ることができると判定することと、を含む、方法を本明細書に記載する。（ａ）の表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子には、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、または４０個の遺伝子が含まれ得る。１つ以上の遺伝子は、表１、２、４、５、または６からであり得る。さらに、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を有する患者を治療するための薬品としてのＩＦＮ−γ阻害剤の使用であって、患者由来の生体試料における、表１、２、４、５、および／または６に列挙される遺伝子の１つのうちの１つ以上の発現レベル（複数可）は、ＲＮＡまたはタンパク質レベルで判定され、対照生体試料における同じ遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）は、既知であるかまたは判定され、患者由来の生体試料および対照生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）を比較し、患者由来の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、対照生体試料におけるレベル（複数可）から、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差する場合、その患者は、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療またはＩＦＮ−γ阻害剤の治療有効用量を投与することにより利益を得ることができると判定される、使用を本明細書に提供する。ＩＦＮ−γ阻害剤は、抗ヒトＩＦＮ−γ抗体、例えば、配列番号６および８、１０および１２、１４および１６、１４および３１、または３０および１２のアミノ酸配列を含む抗体であり得る。治療有効用量は、６０ｍｇ〜５００ｍｇ、８０ｍｇ〜４００ｍｇ、１００ｍｇ〜３５０ｍｇ、６０ｍｇ〜１８０ｍｇ、または１２０ｍｇ〜３００ｍｇであり得る。ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、本明細書に開示されるＩＦＮ−γ媒介性疾患の中でも、円板状ループスおよびループス腎炎を含むＳＬＥ、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、または乾癬であり得る。遺伝子（複数可）には、次の遺伝子：インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体１（ＬＹＶＥ１）、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＢ（卵白アルブミン）のメンバー２（ＳＥＲＰＩＮＢ２）、マトリックスメタロペプチダーゼ１９（ＭＭＰ１９）、ラジカルＳアデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、ヘパリン硫酸（グルコサミン）３−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ１（ＨＳ３ＳＴ１）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＮＤＯ２）、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、ＡＴＦ様塩基性ロイシンジッパー転写因子２（ＢＡＴＦ２）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＦＣＧＲ１ＢもしくはＣＤ６４）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム４（ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、ＰＤＫ４）、および／またはＣＤ２７４のうちの１つ以上が含まれ得る。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
さらに、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための方法であって、（ａ） 患者由来の生体試料における、表１、２、４、５、および／または６の遺伝子のうちの１つ以上のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現レベル（複数可）を判定することと、（ｂ）次いで、患者に、ＩＦＮ−γ阻害剤、例えば抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の薬力学的有効用量を投与することと、（ｃ）続いて、患者由来の生体試料におけるステップ（ａ）の遺伝子（複数可）の発現レベルを判定することと、（ｄ）ステップ（ａ）で判定された発現レベル（複数可）と比較して、ステップ（ｃ）で判定された遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、ＩＦＮ−γの阻害と一致する方向に調節される場合、ＩＦＮ−γ阻害剤の別の薬力学的有効用量で患者の治療を継続することと、を含む、方法を本明細書に記載する。（ａ）の表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子には、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、または４０個の遺伝子が含まれ得る。さらに、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための薬品としてのＩＦＮ−γ阻害剤抗体、例えば抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の使用であって、（ａ）患者由来の生体試料における、表１、２、４、５、および／または６の遺伝子のうちの１つ以上のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現レベルを判定し、（ｂ）次いで、患者に、ＩＦＮ−γ阻害剤の薬力学的有効用量を投与し、（ｃ）続いて、患者由来の生体試料におけるステップ（ａ）の遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）を判定し、（ｄ）ステップ（ａ）で判定された発現レベル（複数可）と比較して、ステップ（ｃ）で判定された遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、ＩＦＮ−γの阻害と一致する方向に調節された場合、ＩＦＮ−γ阻害剤の別の薬力学的有効用量で患者の治療を継続する、使用を本明細書に記載する。抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体であるＩＦＮ−γ阻害剤については、薬力学的有効用量は、約１５、３０、もしくは６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０、４０、もしくは８０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約１８０もしくは２２０ｍｇであり得る。ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、ＳＬＥ、ループス腎炎、円板状ループス、乾癬、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患からなる群から選択される。ステップ（ａ）および（ｃ）で発現レベル（複数可）が判定されるヒト遺伝子は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体１（ＬＹＶＥ１）、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＢ（卵白アルブミン）のメンバー２（ＳＥＲＰＩＮＢ２）、マトリックスメタロペプチダーゼ１９（ＭＭＰ１９）、ラジカルＳアデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、ヘパリン硫酸（グルコサミン）３−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ１（ＨＳ３ＳＴ１）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ２）、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、ＡＴＦ様塩基性ロイシンジッパー転写因子２（ＢＡＴＦ２）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＦＣＧＲ１ＢもしくはＣＤ６４）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム４（ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、ＰＤＫ４）、および／またはＣＤ２７４からなる群から選択され得る。
別の態様において、ＩＦＮ−γ媒介性疾患、例えば、ＳＬＥ、ループス腎炎、円板状ループス、乾癬、または炎症性腸疾患を患う患者を、ＩＦＮ−γ阻害剤、例えば、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体で治療するための方法であって、次のステップ：（ａ）患者由来の生体試料における、表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現レベル（複数可）を判定することと、（ｂ）その後で、患者にＩＦＮ−γ阻害剤の薬力学的有効用量を投与することと、（ｃ）その後で、患者由来の第２の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）を判定することと、（ｄ）（ｃ）の第２の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、（ａ）の生体試料におけるものと実質的に同じ場合、または（ｃ）の第２の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベルが、（ａ）の生体試料における発現レベルから、ＩＦＮ−γの過剰と一致する方向に偏差する場合、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療を中断してもよいことと、を含む、方法を記載する。別の態様において、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための薬品としての、ＩＦＮ−γ阻害剤、例えば抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の使用であって、（ａ）患者由来の生体試料における、表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現レベル（複数可）が判定され得、（ｂ）その後で、ＩＦＮ−γ阻害剤の薬力学的有効用量が患者に投与され得、（ｃ）その後で、患者由来の第２の生体試料における（ａ）の遺伝子（複数可）の発現レベルが判定され得、（ｄ）（ｃ）の第２の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、（ａ）の生体試料におけるものと実質的に同じ場合、または（ｃ）第２の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベルが、（ａ）の生体試料における発現レベルから、ＩＦＮ−γの過剰と一致する方向に偏差する場合、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療が中断され得る、使用を本明細書に記載する。（ａ）の表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子には、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、または４０個の遺伝子が含まれ得る。ＩＦＮ−γ阻害剤が、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体である場合、薬力学的有効用量は、約１５、３０、もしくは６０ｍｇ〜約８０、１００、１２０、１５０、２００、２５０、もしくは３００ｍｇ、約２０、４０、もしくは８０ｍｇ〜約９０、１００、１２０、１５０、１８０、もしくは２５０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約１８０もしくは２２０ｍｇであり得る。患者は、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、および／または円板状ループスを患い得る。患者は、乾癬、またはクローン病もしくは潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を患い得る。（ａ）および（ｃ）で発現レベル（複数可）が判定される遺伝子は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体１（ＬＹＶＥ１）、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＢ（卵白アルブミン）のメンバー２（ＳＥＲＰＩＮＢ２）、マトリックスメタロペプチダーゼ１９（ＭＭＰ１９）、ラジカルＳアデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、ヘパリン硫酸（グルコサミン）３−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ１（ＨＳ３ＳＴ１）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ２）、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、ＡＴＦ様塩基性ロイシンジッパー転写因子２（ＢＡＴＦ２）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＦＣＧＲ１ＢもしくはＣＤ６４）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム４（ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、ＰＤＫ４）、および／またはＣＤ２７４からなる群から選択され得る。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体を用いる前述または後述の方法または使用のいずれも、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有し得る、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体を利用することができる。特定の実施形態において、重鎖ＣＤＲ３配列番号３６のアミノ酸配列を含み得、軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号３８のアミノ酸配列を含み得、軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号４１のアミノ酸配列を含み得、軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号４３のアミノ酸配列を含み得る。抗体の重鎖可変領域は、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、または配列番号３０のアミノ酸配列を含み得、抗体の軽鎖可変領域は、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、または配列番号３１のアミノ酸配列を含み得る。重鎖可変領域は、配列番号６のアミノ酸配列を含み得、軽鎖可変領域は、配列番号８のアミノ酸配列を含み得る。重鎖可変領域は、配列番号１０のアミノ酸配列を含み得、軽鎖可変領域は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み得る。重鎖可変領域は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み得、軽鎖可変領域は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み得る。重鎖可変領域は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み得、軽鎖可変領域は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み得る。重鎖可変領域は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み得、軽鎖可変領域は、配列番号３１のアミノ酸配列を含み得る。抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＡアイソタイプのヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であってもよい。抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体であってもよい。
別の態様において、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための方法であって、患者に、患者の血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質の濃度が、抗体の投与後少なくとも約２週間、プラトー濃度で維持されるように、抗ＩＦＮ−γ抗体のある用量を投与することを含み、抗体は、配列番号６および配列番号８のアミノ酸配列を含む、方法を本明細書に記載する。用量は、少なくとも約２０、４０、６０、もしくは８０ミリグラム、かつ１００、２００、３００、４００、もしくは５００ミリグラムを上回らない、抗ＩＦＮ−γ抗体を含み得る。プラトー濃度は、抗体を投与した後、少なくとも約３、４、５、６、または８週間維持され得る。患者の血中ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度は、約１００ｐｇ／ｍＬ〜約２０００ｐｇ／ｍＬおよび／または少なくとも約２００もしくは３００ｐｇ／ｍＬであり得る。抗ＩＦＮ−γ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＩＦＮ−γ抗体は、配列番号６および８、配列番号１０および１２、配列番号１４および１６、配列番号３０および１２、または配列番号１４および３１のアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮ−γ抗体の用量は、少なくとも約２０、４０、６０、８０、１００、１５０、１８０、２００、２２０、もしくは２５０ｍｇ、および／または１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３５０、４００、４５０、もしくは５００ｍｇを上回らないものであり得、皮下または静脈内投与され得る。患者の血清中のＩＦＮ−γのレベルは、単回投与後、少なくとも約１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０日間、１ミリリットル当たり約１００、２００、２５０、３００、または３５０ピコグラムを上回ったままであり得る。ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、乾癬、ＳＬＥ、ループス腎炎、円板状ループス、またはクローン病もしくは潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患であり得る。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
さらに、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療により利益を得ることができる患者を識別するための方法であって、次のステップ：患者から生体試料を取得するステップと、生体試料におけるＩＦＮ−γタンパク質のレベルを判定するステップと、患者由来の生体試料におけるＩＦＮ−γタンパク質のレベルを、対照生体試料において判定されたレベルと比較するステップと、を含み、患者由来の生体試料における総ＩＦＮ−γタンパク質のレベルが、対照生体試料におけるものよりも高い場合、その患者は、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療により利益を得ることができる患者として識別され、患者由来の生体試料におけるＩＦＮ−γタンパク質のレベルが、対照生体試料におけるもよりも低いかまたは同じである場合、その患者は、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療により利益を得ることができない患者であるとして識別される、方法を本明細書に記載する。判定されたＩＦＮ−γタンパク質のレベルは、総ＩＦＮ−γタンパク質のレベル、すなわち、遊離および結合したＩＦＮ−γタンパク質の合計であり得る。ＩＦＮ−γ阻害剤は、抗ＩＦＮ−γ抗体であり得る。抗ＩＦＮ−γ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＩＦＮ−γ抗体は、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、または配列番号３０、および配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、または配列番号３１のアミノ酸配列を含み得る。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の実施形態において、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を治療するための方法であって、血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質の濃度が、投与後少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間、プラトー濃度で維持されるように、ＩＦＮ−γ阻害剤のある用量を投与することを含む、方法を本明細書に記載する。血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度は、１ミリリットル当たり約２００〜約２０００ピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）であり得る。血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度は、少なくとも約２５０、３００、もしくは３５０ｐｇ／ｍＬ、および／または６００、８００、１０００、もしくは１５００ｐｇ／ｍＬを上回らないものであり得る。ＩＦＮ−γ阻害剤は、ＩＦＮ−γに結合するタンパク質、例えば、抗ＩＦＮ−γ抗体であり得る。抗ＩＦＮ−γ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。抗ＩＦＮ−γ抗体は、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、または配列番号３０、および配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、または配列番号３１のアミノ酸配列を含み得る。さらなる用量のＩＦＮ−γ阻害剤を、プラトー濃度の少なくとも半分である、総ＩＦＮ−γ血清濃度を維持する頻度で、投与してもよい。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
さらに別の態様において、患者に対するＩＦＮ−γ阻害剤の好適な用量を判定するための方法であって、投与の前に患者由来の生体試料における総ＩＦＮ−γタンパク質濃度を判定することと、第１の投薬量で患者にＩＦＮ−γ阻害剤を投与することと、投与後に周期的に、患者由来の類似の生体試料における総ＩＦＮ−γタンパク質濃度を判定することと、を含み、第１の投薬量は、少なくとも２週間続く総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度が達成されなかった場合、低すぎるために好適でなく、第１の投薬量は、少なくとも２週間続く総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度が達成された場合、十分に高い、方法を本明細書に記載する。第１の投薬量が十分に高い場合、患者は、投与後少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間、ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度を維持し得る。この場合には、ＩＦＮ−γタンパク質の濃度がプラトーレベルを下回った後、第２の、より低い投薬量のＩＦＮ−γ阻害剤を投与してもよく、患者由来の類似の生体試料における総ＩＦＮ−γタンパク質の濃度を、第２の、より低い投薬量での投与後に、周期的に判定してもよい。第１の投薬量が低すぎる場合、第２の、より高い投薬量のＩＦＮ−γ阻害剤を、続いて投与してもよく、患者由来の類似の生体試料における総ＩＦＮ−γタンパク質の濃度を、第２の、より高い投薬量での投与後に、周期的に判定してもよい。生体試料は、血清試料または末梢血試料であり得る。ＩＦＮ−γ阻害剤は、ＩＦＮ−γに結合するタンパク質、例えば、抗ＩＦＮ−γ抗体であり得、これは、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体であり得る。このような抗ＩＦＮ−γ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。このような抗ＩＦＮ−γ抗体は、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、または配列番号３０、および配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、または配列番号３１のアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮ−γ抗体は、ヒトまたはヒト化抗体であってもよい。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の態様において、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を治療する方法であって、患者を選択することであって、患者の治療前に患者から採取した生体試料における、表１、２、４、５、および／または６（複数可）に列挙される１つ以上の遺伝子（複数可）のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現が、対照生体試料におけるその遺伝子（複数可）の発現から、過剰ＩＦＮ−γ経路活性化と一致する方向に偏差することと、患者に、約２０ミリグラム〜約３００ミリグラムの用量で、モノクローナルヒト抗ヒトインターフェロンγ（抗ｈｕＩＦＮ−γ）抗体を投与することであって、抗体は、ＩｇＧ１抗体であり、配列番号６および配列番号８のアミノ酸配列を含むことと、を含む、方法を本明細書に記載する。ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状ループス、ループス腎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、円形脱毛症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ならびに血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）からなる群から選択され得る。患者由来の生体試料における、表１、２、４、５、および／または６（複数可）に列挙される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または５０個の遺伝子の発現は、対照生体試料におけるそれらの遺伝子の発現から、過剰ＩＦＮ−γ経路活性化と一致する方向に偏差し得る。患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、次の遺伝子：インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、および／またはプログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）のうちの１つ以上の、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示し得る。用量は、約２０ミリグラム〜約３００ミリグラム、約８０ミリグラム〜約２００、２５０、もしくは３００ミリグラム、または約２０ミリグラム〜約６０、７０、もしくは８０ミリグラムであり得る。抗体は、配列番号１７および配列番号１８のアミノ酸配列を含み得、皮下または静脈内投与され得る。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の実施形態において、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を有する患者を、ヒト抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体で治療するための方法であって、（ａ）治療前に患者から生体試料を採取することであって、生体試料における、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの表１、２、４、５、および／または６（複数可）に列挙される１つ以上の遺伝子の発現レベル（複数可）を判定し、対照生体試料における同じ遺伝子（複数可）の発現レベルは、既知であるかまたは判定されることと、（ｂ）患者由来の生体試料および対照生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベルを比較することと、（ｃ）患者由来の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、対照生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）から、過剰ＩＦＮ−γ経路活性化と一致する方向に偏差する場合、患者に、約３０、４０、５０、６０、または７０ｍｇ〜約８０、１００、１２０、１５０、１８０、２５０、または３００ｍｇの用量で、抗体の治療有効用量を投与し、この抗体は、配列番号６および配列番号８のアミノ酸配列を含むことと、を含む、方法を本明細書に記載する。ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状ループス、ループス腎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、円形脱毛症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ならびに血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）からなる群から選択され得る。表５または６の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または５０個の遺伝子の発現レベルは、対照生体試料における遺伝子の発現レベルから、過剰ＩＦＮ−γ経路活性化と一致する方向に偏差する。患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、次の遺伝子：インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、ＡＴＦ様塩基性ロイシンジッパー転写因子２（ＢＡＴＦ２）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＦＣＧＲ１ＢもしくはＣＤ６４）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム４（ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、ＰＤＫ４）、および／またはＣＤ２７４のうちの１つ以上の、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示し得る。投与される用量は、約５、１０、２０、もしくは３０ｍｇ〜約６０、７０、もしくは８０ｍｇであってもよく、または約６０、７０、８０、９０、１００、もしくは１２０ｍｇ〜約１５０、１８０、２００、もしくは２５０ｍｇであってもよい。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
さらなる態様において、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための方法であって、（ａ）ステップ（ｂ）でヒト抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体を投与する前に、患者から生体試料を採取することであって、患者由来の生体試料における、表１、２、４、５、および／または６（複数可）の遺伝子のうちの１つ以上のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現レベル（複数可）を判定することと、（ｂ）患者に、ヒト抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の薬力学的有効用量を投与することであって、抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有することと、（ｃ）抗体の投与後に患者から採取される第２の生体試料を採取することであって、第２の生体試料におけるステップ（ａ）の遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）を判定することと、（ｄ）ステップ（ｃ）で判定された遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、ステップ（ａ）で判定された発現レベル（複数可）と比較して、ＩＦＮ−γの阻害と一致する方向に調節される場合、抗体の別の薬力学的有効用量で、患者の治療を継続することと、を含む、方法を本明細書に記載する。ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状ループス、ループス腎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、円形脱毛症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ならびに血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）からなる群から選択され得る。薬力学的有効用量は、約５、１０、２０、３０、４０、５０、もしくは６０ｍｇ〜約６０、７０、８０、９０、もしくは１００ｍｇ、または約６０、７０、８０、９０、もしくは１００ｍｇ〜約１２０、１５０、１８０、２００、もしくは２５０ｍｇであり得る。重鎖ＣＤＲ３は、配列番号３６のアミノ酸配列を含み得、軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２配列番号４１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。抗体の重鎖可変領域は、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、または配列番号３０のアミノ酸配列を含み得、抗体の軽鎖可変領域は、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、または配列番号３１のアミノ酸配列を含み得る。抗体は、配列番号６および８、１０および１２、１４および１６、３０および１２、または１４および３１のアミノ酸配列を含み得る。タンパク質またはＲＮＡレベルでの次の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベル（複数可）は、ステップ（ａ）および（ｃ）で判定され得る：インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、ＡＴＦ様塩基性ロイシンジッパー転写因子２（ＢＡＴＦ２）、ＩｇＧのＦＣフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＦＣＧＲ１ＢもしくはＣＤ６４）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム４（ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、ＰＤＫ４）、および／またはＣＤ２７４。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
なおもさらなる態様において、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を、ヒト抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体で治療するための方法であって、次のステップ：（ａ）ステップ（ｂ）でヒト抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体を投与する前に、患者から生体試料を採取するステップであって、生体試料における表１、２、３、５および／または６（複数可）に列挙される１つ以上の遺伝子のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現レベル（複数可）を判定するステップと、（ｂ）患者にヒト抗ヒトＩＦＮ−γ抗体を投与するステップであって、抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有するステップと、（ｃ）抗体の投与後に採取される患者から採取される第２の生体試料を採取するステップであって、（ａ）の遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）を、第２の生体試料において判定するステップと、（ｄ）（ｃ）の第２の生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベル（複数可）が、（ｉ）（ａ）で判定された生体試料における発現レベル（複数可）と比較して、ＩＦＮ−γの阻害と一致する方向に調節される場合、抗体の別の薬力学的有効用量で患者の治療を継続するか、または（ｉｉ）（ａ）の生体試料におけるものと実質的に同じか、もしくは（ａ）の生体試料における発現レベルから、ＩＦＮ−γの過剰と一致する方向に偏差する場合、抗ヒトＩＦＮ−γ抗体での治療を中断するステップと、を含む、方法を提供する。抗ヒトＩＦＮ−γ抗体は、ヒトまたはヒト化ＩｇＧ１抗体であり得る。（ｂ）で投与される抗体の用量は、約２０、３０、４０、６０、８０、もしくは１００ｍｇ〜約１２０、１５０、１８０、２００、２５０、もしくは３００ｍｇ、または約１０、２０、もしくは３０ｍｇ〜約８０ｍｇであり得る。用量は、約３０、４０、５０、６０、７０、８０、１００、１２０、１５０、または１８０ｍｇであってもよい。ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状ループス、ループス腎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、円形脱毛症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ならびに血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）からなる群から選択され得る。グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
なおもさらなる態様において、ＳＬＥ、ループス腎炎、円板状ループス、乾癬、または炎症性腸疾患を患う患者を治療するための方法であって、患者に、少なくとも約１５、２０、３０、４０、５０、６０、または１００ミリグラム、および約８０、９０、１００、１２０、１５０、１８０、２００、２５０、または３００ミリグラムを上回らない用量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体を投与することを含み、抗ヒトＩＦＮ−γ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、方法を本明細書に記載する。抗ＩＦＮ−γ抗体は、配列番号６および８、配列番号１０および１２、配列番号１４および１６、配列番号３０および１２、または配列番号１４および３１の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含み得る。患者から採取した生体試料における表１、２、４、５、および／または６（複数可）に列挙される少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、ベースラインで採取された患者から採取した類似の生体試料におけるこれらの遺伝子のレベルから、ＩＦＮ−γの阻害と一致する方向に偏差し得る。抗ＩＦＮ−γ抗体の用量は、約５、１０、２０、３０、もしくは４０ミリグラム〜約６０、７０、８０、９０、もしくは１００ミリグラム、または約６０、７０、８０、９０、１００、もしくは１２０ミリグラム〜約１２５、１５０、１８０、２００、もしくは２５０ミリグラムであり得る。用量は、皮下または静脈内投与され得る。患者の血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のレベルは、単回投与後少なくとも約２週間、約２００ｐｇ／ｍＬを上回ったままであり得る。グルココルチコイド、任意でプレドニソン、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の実施形態において、ヒト抗ヒトＩＦＮ−γ抗体での治療により利益を得ることができるＳＬＥ、乾癬、または炎症性腸疾患の患者を識別し、このような患者を治療するための方法するための方法であって、次のステップ：（ａ）抗体の投与前に患者から生体試料を取得するステップであって、生体試料における総ＩＦＮ−γタンパク質のレベルを判定するステップと、（ｂ）患者に、抗体のある用量を投与するステップと、（ｃ）抗体の投与後に患者から第２の生体試料を取得するステップであって、第２の生体試料における総ＩＦＮ−γタンパク質のレベルを判定するステップと、（ｄ）（ｃ）で判定された総ＩＦＮ−γタンパク質のレベルが、（ａ）で判定されたレベルよりも高い場合、抗体での治療を継続するステップと、を含み、抗体は、ＩｇＧ１抗体であり、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、または配列番号３０、および配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、または配列番号３１のアミノ酸配列を含む、方法を本明細書に記載する。抗体は、配列番号６および配列番号８のアミノ酸配列を含み得る。
別の態様において、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、患者の血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質濃度が、投与後少なくとも約２、３、４、５、または６週間、プラトー濃度で維持されるように、配列番号６および配列番号８のアミノ酸配列を含むヒト抗ヒトＩＦＮ−γ抗体のある用量を投与することを含む、方法を本明細書に提供する。血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度は、約１００、２００、または３００ｐｇ／ｍＬ〜約２０００ｐｇ／ｍＬであり得る。
健常志願者に由来する全血のＩＦＮ−γ刺激前と対比した刺激後の遺伝子のアレイの発現のボルケーノプロット。各遺伝子のＲＮＡ発現における平均の倍変化を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）からの関連ｐ値でプロットした。丸で囲んだ点は、上位２０個のＩＦＮ−γに制御される遺伝子として指定されており、これらは、最大の絶対倍変化を有し、０．００１未満のｐ値を有するものである。 血清タンパク質レベルの分析。上：健常志願者（ＨＶ）、ＳＬＥ、およびループス腎炎（ＬＮ）対象におけるインターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ１０）としても知られる）、およびケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２、ＭＣＰ−１としても知られる）のタンパク質レベルの箱ひげ図。ｙ軸は、対数スケール変換を行ったものである。水平方向の線は、群の中央値であり、箱は、２５および７５パーセンタイルを表す。ひげは、箱から四分位範囲の１．５倍離れた最も極端なデータポイントを表す。黒色の十字は、ひげの外側の点である。各箱ひげ図の上の数字、例えば、「ｎ＝１５５」は、箱ひげ図が表す個々の対象由来の試料の数を指す。 プラセボで処置した患者と比較した、ＡＭＧ８１１で処置したＳＬＥ患者におけるＩＦＮ関連遺伝子の発現。左：未処置／プラセボ処置対象に由来する試料と対比した、１５日目の処置対象由来の生体試料（実施例３に記載）における遺伝子アレイのＲＮＡ発現のボルケーノプロット。各遺伝子のＲＮＡ発現における平均倍変動を、関連ｐ値を用いてプロットする。上位２０個のＩＦＮ−γシグネチャー遺伝子（図１を参照）を、丸で囲む。右：ＳＬＥ患者におけるＡＭＧ８１１血清濃度とグアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）転写産物の発現との間の関係。試料を、実施例３に記載される臨床試験の−１日目（投与前、○）および１５日目（■）に採取した。ｘ軸は、ＡＭＧ８１１の血清濃度を示し、ｙ軸は、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）のＲＮＡ発現における、健常者の対照群に見られるものからの倍変動を示す。 ＡＭＧ８１１投与に応答したＣＸＣＬ１０タンパク質レベルにおける用量依存性減少。記号は、実施例３に記載される研究の研究日毎の各用量群に対するＣＸＣＬ１０レベルにおけるベースラインからの平均倍変化である。エラーバーは、平均の周囲の９５％信頼区間を反映する。時点は、次の通りに示される：●研究１５日目（Ｄｙ１５）、■研究５６日目（Ｄｙ５６）、◇研究最終日（ＥＯＳ）。 全身性エリテマトーデス患者におけるＡＭＧ８１１の単回皮下または静脈内投与後の平均ＡＭＧ８１１の血清濃度−時間のプロファイル。ｘ軸は、注射後の時間を示し、ｙ軸は、１ミリリットル当たりのナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）でＡＭＧ８１１の血清濃度を示す。種々の記号によって表される用量および投与を受けた患者の数（ｎ）を、図中の凡例に示す。 全身性エリテマトーデス患者におけるＡＭＧ８１１の単回皮下または静脈内投与後の中央値（６Ａ）および平均（６Ｂ）の血清総ＩＦＮ−γタンパク質濃度−時間のプロファイル。ｘ軸は、注射後の時間を示し、ｙ軸は、中央値または平均のＩＦＮ−γの血清濃度を示す。種々の記号によって表される用量および投与を受けた患者の数（ｎ）を、図中の凡例に示す。 全身性エリテマトーデス患者におけるＡＭＧ８１１の単回皮下または静脈内投与後の中央値（６Ａ）および平均（６Ｂ）の血清総ＩＦＮ−γタンパク質濃度−時間のプロファイル。ｘ軸は、注射後の時間を示し、ｙ軸は、中央値または平均のＩＦＮ−γの血清濃度を示す。種々の記号によって表される用量および投与を受けた患者の数（ｎ）を、図中の凡例に示す。 ループス腎炎患者における平均の投与後ＡＭＧ８１１スコア。「ＡＭＧ８１１スコア」は、ループス腎炎患者について、実施例４に説明されるように判定した。菱形は、各用量の平均スコアを示し、一方で垂直方向の線は、９５％信頼区間を示す。 一般ＳＬＥ患者におけるＡＭＧ８１１の複数回投与に応答した、ＣＸＣＬ１０タンパク質レベルの用量依存性減少。記号（丸、四角、三角等）は、ＣＸＣＬ１０レベルにおけるベースライン値からの平均倍変化を示し、垂直方向の線は、９５％信頼区間を表す。データは、実施例４に記載される研究からのものである。７個の垂直方向の線の各群は、示されるように、左から右へ、８日目（Ｄ８）、１６日目（Ｄ１６）、２９日目（Ｄ２９）、５７日目（Ｄ５７）、８６日目（Ｄ８６）、１１３日目（Ｄ１１３）、および研究最終日（ＥＯＳ）に採取した患者試料からのデータを表す。投与したＡＭＧ８１１の用量を下に示す。ゼロという用量は、患者がプラセボを受容したことを示す。 ループス腎炎患者におけるＡＭＧ８１１の複数回投与に応答したＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）タンパク質レベルの用量依存性減少。記号（丸、四角、三角等）は、ＣＸＣＬ１０レベルにおけるベースライン値からの平均倍変化を示し、垂直方向の線は、９５％信頼区間を表す。７個の垂直方向の線の各群は、左から右へ、実施例４に記載される研究の８日目（Ｄ８）、１６日目（Ｄ１６）、２９日目（Ｄ２９）、５７日目（Ｄ５７）、８６日目（Ｄ８６）、１１３日目（Ｄ１１３）、および研究最終日（ＥＯＳ）に採取した患者試料からのデータを表し、投与したＡＭＧ８１１の用量を下に示す。ゼロという用量は、患者がプラセボを受容したことを示す。 ＳＬＥおよびループス腎炎患者におけるＡＭＧ８１１レベルとＩＰ−１０（ＣＸＣＬ１０）発現の変化との間の関係。このグラフは、示される種々の時点での、実施例４に記載される試験に参加したループスおよびループス腎炎患者のＩＰ−１０濃度におけるベースラインからの倍変化に対してプロットした、患者の末梢血中のＡＭＧ８１１濃度（ｘ軸）を示す。 ループス腎炎患者におけるＡＭＧ８１１血清濃度とＧＢＰ１転写産物の発現との間の関係。血液試料は、実施例４に記載される複数回投与の臨床試験において、ベースラインおよび１５日目にループス腎炎患者から採取した。ｘ軸は、ＡＭＧ８１１の血清濃度を示し、ｙ軸は、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）のＲＮＡ発現における、健常者対照群に見られるものからの倍変動を示す。 ＡＭＧ８１１またはプラセボの複数回投与で処置したループス腎炎患者からの２４時間尿試料において検出されたタンパク質の量を示す盲検データ。このグラフは、実施例４に記載される臨床試験のコホート４（左パネル）および５（右パネル）からのループス腎炎患者由来の２４時間尿試料中のタンパク質のレベルを示す。コホート４は８人の患者を含み、そのうちの２人がプラセボを受容し、６人が２０ｍｇのＡＭＧ８１１の投与を３回受容した。コホート５は、１２人の患者を含み、そのうちの３人がプラセボを受容し、９人が６０ｍｇのＡＭＧ８１１の投与を３回受容した。 ループス腎炎患者における盲検によるスポット尿中タンパク質／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）。実施例４に記載される臨床試験中の種々の時点でのコホート４（左パネル）および５（右パネル）の患者のＵＰＣＲを示す盲検データ。コホート４は、８人の患者を含み、そのうちの２人がプラセボを受容し、６人が２０ｍｇのＡＭＧ８１１の投与を３回受容した。コホート５は、１２人の患者を含み、そのうちの３人がプラセボを受容し、９人が６０ｍｇのＡＭＧ８１１の投与を３回受容した。 ＡＭＧ８１１またはプラセボで処置した乾癬患者のＰＡＳＩスコアを示す盲検データ。このグラフは、ｘ軸に沿って示されるように、実施例６に記載される試験中の種々の時点における、ＡＭＧ８１１またはプラセボで処置した個々の乾癬患者のＰＡＳＩスコア（ｙ軸）を示す。ベースライン測定値（Ｂ）は、研究の１日目にＡＭＧ８１１の単回投与を施す１〜３日前に取得した。
ＩＦＮ−γ阻害剤を使用した治療の方法、このような治療から利益を得る可能性のある患者を識別するための方法、および好適な投薬量を判定するための方法を、本明細書に提供する。本方法は、生体試料におけるタンパク質および／またはＲＮＡ転写産物のレベルを判定するための技術を利用する。このような技術を使用して、その発現がエキソビボではＩＦＮ−γによって、およびインビボではＡＭＧ８１１によって調節される、重複する転写産物のセットが画定された。同様に、転写産物の特定のセットおよび少なくとも１つの血清タンパク質が、ヒト患者においてインビボでＩＦＮ−γ阻害剤によって下方制御されることが見出されており、したがって、これらの効果が観察可能である投薬量を判定すること、および血液細胞においてどの転写産物がインビボでＩＦＮ−γによって制御されるかを判定することが、可能となる。このような方法によって判定される投薬量を用いて、患者を治療することができる。同様に、これらの転写産物セットのアッセイを用いて、治療に応答する可能性のある患者、すなわち、その発現がＩＦＮ−γ阻害剤によって下方制御され得る遺伝子、および／またＩＦＮ−γ経路の活性化によって上方もしくは下方制御される遺伝子を過剰発現するものを予測することができる。同様に、これらの技術を使用して、ＩＦＮ−γ阻害剤の特定の投薬量が、特に、症状の変化が容易に現れない可能性のある間欠性疾患を患う患者において、生物学的効果を有するかどうかを判定することができる。さらに、ＩＦＮ−γ阻害剤が、このようなバイオマーカーの発現によって測定される生物学的効果を有さない場合、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療を中断してもよく、任意で、新たな治療を開始してもよい。あるいは、ＩＦＮ−γ阻害剤が、バイオマーカーの発現によって測定される生物学的効果を有する場合、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療を継続することができる。
定義
本明細書で意味する「抗体」とは、２つの全長重鎖（重鎖可変領域（ＶＨ）、第１の定常ドメイン（ＣＨ１）、第２の定常ドメイン（ＣＨ２）、および第３の定常ドメイン（ＣＨ３）を含有する）と、２つの全長軽鎖（軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）を含有する）とを含有する全長抗体であり得る。あるいは、抗体は、例えば、米国特許第７，５６３，４４３号に記載される単一の可変ドメイン抗体等、単一のＶＨ領域またはＶＬ領域のみを含有してもよい。このような抗体について記載したこの参考文献の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。抗体はまた、標的抗原に結合する全長抗体のフラグメントであってもよく、これは、他の配列もまた含有し得る。例えば、抗体は、多数の他の可能性のある形式の中でも、ペプチドリンカーによって結合されるＶＨおよびＶＬ領域を含む一本鎖抗体（すなわち、ｓｃＦｖ）、ヒンジ領域を含んでもよく、または含まない場合もあるＦａｂフラグメント、ｓｃＦｖ−Ｆｃであってもよい。「抗体」という用語は、少なくとも１つのＶＨまたはＶＬ領域を含む、任意のタンパク質を含む。
本明細書で意味する「ベースライン」とは、臨床試験において投与を開始する前の時点であり、典型的には、試験薬物またはプラセボでの投与が始まる最大約１か月前であり得る。
本明細書で意味する「生体試料」とは、患者から採取された、血液もしくは脳脊髄液等の液体、または皮膚生検もしくは切除腫瘍等の組織固体片である。２つの生体試料は、それらが類似の切片から採取された場合、「類似である」と称される。例えば、異なる患者からの２つの全血試料は、本明細書で意味する際、類似である。さらに、異なる患者に由来する病変部から採取した２つの皮膚生検もまた、本明細書で意味する場合、類似である。
本明細書で意味する場合、薬物または治療は、それが、場合によっては継続的に、他の薬物と同じ全体的な時間枠で投与される場合、別の薬物または治療と「同時に」施される。例えば、患者が薬物Ａを１週間に１回継続的に服用し、薬物Ｂを６か月に１回継続的に服用している場合、薬物ＡおよびＢは、それらが同日に投与されることがあるかどうかにかかわらず、同時投与されている。同様に、薬物Ａが、１週間に１回継続的に服用され、薬物Ｂが、毎日１回または数回だけ投与される場合、薬物ＡおよびＢは、本明細書で意味する場合、同時投与されている。同様に、薬物ＡおよびＢの両方が、１か月の期間内に１回または複数回の短い期間で投与される場合、それらは、本明細書で意味する場合、両方の薬物が同じ月に投与される限り、同時投与される。
本明細書で意味する「対照群」とは、特定の疾患を有する患者を何らかの手段で比較する、健常者の群である。例えば、患者由来の生体試料におけるある特定の遺伝子のタンパク質またはＲＮＡレベルでの発現を、対照群の人間に由来する１つ以上の類似の生体試料におけるそれらの遺伝子の発現と比較することができる。いくつかの状況において、特定の遺伝子の発現レベルの正常な範囲は、対照群のメンバーに由来する生体試料の分析によって確立することができる。このような状況において、疾患を有する患者由来の所与の試料における発現レベルを、確立された正常範囲と比較して、患者由来の試料における発現が、正常を上回るかまたは下回るかを判定することができる。
本明細書で意味する「対照生体試料」とは、（ａ）患者由来の類似の生体試料と比較される、「対照群」由来の生体試料の群、または（ｂ）患者由来の疾患組織に由来する生体試料と比較される、同じ患者由来の非疾患組織に由来する生体試料である。例えば、円板状ループス患者由来の非病変組織に由来する皮膚生検は、同じ円板状ループス患者由来の病変組織に由来する皮膚生検の「対照生体試料」であり得る。あるいは、健常「対照群」由来の皮膚生検群は、円板状ループス患者由来の皮膚生検を比較することができる「対照生体試料」であり得る。あるいは、健常者に由来する血液試料群は、ＳＬＥ患者由来の血液試料を比較する「対照生体試料」であり得る。
本明細書で意味する「発現レベルを判定する」とは、タンパク質またはＲＮＡレベルのいずれかでの、生体試料における遺伝子の発現量を判定することを指す。このようなレベルは、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者に由来する生体試料および健常者に由来するかまたは患者の非疾患組織に由来する対照生体試料（例えば、乾癬患者における乾癬性プラークを有さない皮膚試料）において、判定することができる。疾患組織（または全身性疾患における血液）に由来する患者の生体試料と対照生体試料との間の比較により、問題のバイオマーカーが正常、上昇、または低下したレベルで発現するかどうかに関する情報を得ることができる。液体試料中のタンパク質レベルのアッセイについては、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用することができる。例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｇｅｎ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ １２ ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３，ｐｐ．４２１−４６６，ａｔ ｐｐ．４３８−４４０を参照されたい。多数のこのようなアッセイは、市販利用可能である。例えば、皮膚試料といった固体生体試料については、免疫組織化学または免疫蛍光を使用して、特定のタンパク質が発現するかどうかおよびその場所を判定することができる。このような技術は、当該技術分野で周知である。例えば、Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ，Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．Ｅａｔｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎａｔｉｃｋ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，２０００を参照されたい。免疫組織化学および免疫蛍光の技術について記載したこの参考文献の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。ＲＮＡレベルについてアッセイするためには、リアルタイム定量的ＰＣＲ（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能なＴａｑｍａｎ（登録商標）キットを使用）またはマイクロアレイ（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ５１：３１３−３２４に記載のもの等）が、一般的に利用される。
本明細書で意味する「ＩＦＮ−γ阻害剤」とは、タンパク質または小分子であり得、以下のように実行され得るＡ５４９のバイオアッセイによってアッセイされるＩＦＮ−γの活性を阻害することができる、分子である。
ＩＦＮ−γの確立された特性の１つは、種々の細胞集団に対するその抗増殖効果である。例えば、Ａｕｎｅ ａｎｄ Ｐｏｇｕｅ（１９８９），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４：８６３−８７５を参照されたい。ヒト肺細胞系Ａ５４９は、ＩＦＮ−γの生物活性について記載した刊行物において頻繁に使用されている。例えば、Ａｕｎｅ ａｎｄ Ｐｏｇｕｅ（上記）、Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３），Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７９：２３６−２４０を参照されたい。一般に、阻害剤の活性は、用量における少しの変化が応答の変化をもたらす用量応答曲線の一部に含まれる、刺激物質、本事例ではＩＦＮ−γの濃度で試験される。当業者であれば、過剰な用量の刺激物質を使用した場合、応答における変化を観察するには、非常に大用量の阻害剤が必要となり得ることを理解するであろう。広く使用される刺激物質の濃度は、ＥＣ８０およびＥＣ９０（それぞれ、最大応答の８０％または９０％が達成される濃度）である。
ＩＦＮ−γの用量応答曲線を生成して、肺上皮癌細胞系Ａ５４９のＥＣ９０を判定することができる。後続の実験において、異なる濃度のＩＦＮ−γ阻害剤を、固定用量のＩＦＮ−γと混合することができ、ＩＦＮ−γの抗増殖効果の生物学的活性を阻害するＩＦＮ−γ阻害剤の能力を判定することができる。アッセイは、５日間行うことができ、増殖は、代謝的に活性な、すなわち、増殖性の細胞による細胞成長を示すために使用される染料である、ＡＬＡＭＡＲＢＬＵＥ（商標）（ＡｃｃｕＭｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌ．）の還元によって生成される蛍光を判定することによって測定することができる。例えば、ｄｅ Ｆｒｉｅｓ ａｎｄ Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ，１９９５，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ９（２）：８９−９５、Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １７０（２）：２１１−２４を参照されたい。
本明細書で意味する「ＩＦＮ−γ媒介性疾患」とは、インビトロもしくは非ヒトモデル系またはヒト患者による証拠が、ＩＦＮ−γが疾患の経過を進めることに関与する可能性が高いことを示す、疾患である。「ＩＦＮ−γ媒介性疾患」に含まれる疾患には、例えば、患者試料が、Ｉ型もしくはＩＩ型ＩＦＮレベルの上昇、またはＩ型関連「ＩＦＮシグネチャー」遺伝子発現パターンを示す、疾患が挙げられる。例えば、Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００（５）：２６１０−２６１５、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７（６）：７１１−７２３を参照されたい。ＩＦＮシグネチャーの遺伝子発現パターンについて記載したこれらの参考文献の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。ＩＦＮ−γ媒介性疾患には、例えば、ＳＬＥ、円板状ループス、ループス腎炎、円形脱毛症、グレーブス病、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、細菌性敗血症、抗原／抗体複合病（アルサス様症候群（Ａｒｔｈｕｓ−ｌｉｋｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、アナフィラキシーショック、多発性硬化症（ＭＳ）、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎、移植片対宿主病、移植片拒絶、アテローム性動脈硬化、免疫媒介性肝病変、自己免疫肝炎、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、巨細胞動脈炎、ブドウ膜炎、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、サルコイドーシス、ならびに強皮症が挙げられる。
「インターフェロンシグネチャー」という用語は、１型インターフェロンに応答して観察される、遺伝子の特徴的な過剰および過少発現パターンを指す。例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７（６）：７１１−７２３、Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ １００（５）：２６１０−２６１５を参照されたく、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。
患者由来の生体試料における特定の遺伝子の発現は、それが、ＩＦＮ−γで刺激した血液試料について以下の表１に記載されるものと同じ方向に、ＲＮＡまたはタンパク質レベルで上方または下方調節されると判明した場合、対照生体試料または異なる時点で採取した患者由来の生体試料におけるその遺伝子の発現から、「過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に」または「過剰ＩＦＮ−γ経路活性化と一致する方向に」、「偏差する」と称される。表１は、エキソビボにおいてＩＦＮ−γでの刺激に応答して、健常志願者由来のヒト全血において上方または下方制御される遺伝子の群を列挙する。したがって、ある遺伝子が、対照生体試料または異なる時点で採取した患者由来の生体試料におけるその遺伝子の発現から、「過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に」「偏差する」ためには、それが、表１に列挙されていなければならない。
同様に、遺伝子の発現は、「ＩＦＮ−γの阻害と一致する方向に調節される」か、または「ＩＦＮ−γ経路阻害と一致する方向に調節される」ことが可能である。これは、遺伝子の発現は、その遺伝子の発現が表１に記載されるようにエキソビボでのＩＦＮ−γによる刺激に応答して上方制御される場合、減少することを意味し、また、発現は、その遺伝子の発現が、表１に記載されるようにエキソビボでのＩＦＮ−γによる刺激に応答して下方制御される場合、増加することを意味する。
本明細書で意味する「モノクローナル抗体」とは、あるエピトープにおいて抗原に特異的に結合する抗体であり、抗体の調製物は、実質的に同じアミノ酸配列を有する抗体のみを含有するが、ある特定のアミノ酸の改変、またはアミノ酸鎖の内部、アミノ末端、もしくはカルボキシ末端の開裂を含む、ある特定の低いレベルの抗体が存在し得る。このような小規模な改変は、抗体の生成時または保管時に発生し得る。対照的に、「ポリクローナル」抗体の調製物は、同じ抗原上の異なるエピトープに結合する多数の異なるアミノ酸配列を有する抗体を含有する。「モノクローナル抗体」という用語には、限定されないが、次の種類の分子が含まれる：ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＭ、またはＩｇＥ抗体等、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む四量体抗体；ペプチドリンカーによって接合されるＶＨおよびＶＬ領域を含有する一本鎖抗体（ｓｃＦｖの）；例えば、米国特許第７，５６３，４４３号に記載され、その関連部分が参照により本明細書に組み込まれる、それぞれが、それ自体によって抗原に特異的に結合することが可能な１つ以上の一本鎖可変ドメインを含む、可変ドメイン抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、またはＦａｂ（ａｂ’）２フラグメント；ヒト化またはキメラ抗体；米国特許出願公開第２００７／０１０５１９９号に記載され、その関連部分が参照により本明細書に組み込まれるものを含む、様々な種類の一価抗体；ならびに、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２８６３７４号または米国特許出願公開第２００７／００１４７９４号に記載されるもの等、突然変異によって改変された定常領域を有するものを含む、二特異性抗体；ならびに、ｓｃＦｖ−Ｆｃ分子。
本明細書で意味する「薬力学的有効用量」とは、本明細書に定義されるように、遺伝子の発現を「ＩＦＮ−γの阻害と一致する方向に」調節することができる、ＩＦＮ−γ阻害剤の用量である。エキソビボでＩＦＮ−γによって制御される遺伝子は、表Ｉに列挙される。
本明細書で意味する「プラトー濃度」とは、ＩＦＮ−γ阻害剤を投与した後に患者から採取した末梢血または血清等の生体試料において観察される、総ＩＦＮ−γの濃度である。プラトー濃度は、ベースラインで同じ患者から採取した類似の生体試料における総ＩＦＮ−γタンパク質の濃度よりも高く、それに達した時点で、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間、「実質的に維持される」。濃度は、その総合値の±５０％を上回ることなく変化する場合、実質的に維持されるとみなされる。
本明細書で意味する「治療有効用量」とは、１つ以上の観察可能な疾患症状を減少させるか、または、しばしば患者が現在経験している状態に続いて起こるより深刻な状態の症状の発症を遅らせるか、もしくは軽減させるのに有効な用量である。治療有効用量は、疾患の全ての症状を完全に排除し得るが、必ずしもそうである必要はない。例えば、ループス腎炎において、タンパク尿の程度の低下、およびクレアチニンの血清濃度の低下もしくは安定化は、腎機能の改善、したがって、疾患の症状の改善を示す。したがって、タンパク尿の減少をもたらし、血清クレアチニン濃度を低下または安定化させることが可能なＩＦＮ−γ阻害剤の用量は、治療有効用量および薬力学的有効用量の両方である。
インターフェロン、ＩＦＮ−γ媒介性疾患、およびバイオマーカー
インターフェロンは、まずウイルス感染を妨害するそれらの能力が認識されており、現在では、細菌または他の病原体による感染に対する宿主防御の媒介、ならびに早期の自然免疫応答および後の獲得免疫応答の統合において重要な役割を果たすことが既知である。Ｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９（１０）：１２７１−１２７７。少なくとも２種類のヒトおよびマウスインターフェロンが存在する：主に、多数のＩＦＮαサブタイプ、ＩＦＮβ、加えてＩＦＮω、ＩＦＮε、ＩＦＮδ、ＩＦＮτ、およびＩＦＮκを含む、Ｉ型インターフェロン、ならびに１つのメンバー、すなわちＩＦＮ−γの分類であるＩＩ型インターフェロン。Ｓｏｚｚａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ４３（３）：１９６−２０３。Ｉ型インターフェロンは、適切な条件下においてほとんどの細胞種によって生成され、ウイルス感染への抵抗に関与することが既知であるが、一方で、ＩＦＮ−γは、ＮＫ細胞、活性化Ｔｈ１細胞等の限られた細胞種によって生成され、単細胞微生物、細胞内病原体、およびウイルスに対する免疫応答を強化することが既知である。ヒトにおいて、Ｉ型およびＩＩ型インターフェロンは、それぞれ、インターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ、ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２鎖を含有）ならびにインターフェロンγ受容体（ＩＦＮＧＲ、ＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２鎖を含有）という異なる受容体に結合する。これらの受容体のいずれも、インターフェロン刺激応答要素を有する遺伝子（ＩＦＮＡＲのみ）およびＩＦＮ−γ活性化要素を有する遺伝子（ＩＦＮＡＲおよびＩＦＮＧＲの両方）の転写活性を媒介する、ヤヌスキナーゼと関連する。Ｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９（１０）：１２７１−１２７７、Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（２０１０），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７（１０）：２０５３−２０６３。したがって、Ｉ型およびＩＩ型インターフェロンによって活性化される遺伝子のセットが異なる場合であっても、２つのセットには少なからず重複が存在する。例えば、Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００（５）：２６１０−２６１５、ｖａｎ Ｂａａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：５２２−５３１を参照されたい。いくつかの相違点は、Ｉ型またはＩＩ型インターフェロンの所与の用量に対する特定の遺伝子の応答の規模が異なることに関連し得る。Ｋａｒｉｕｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８２：３４−３８
Ｉ型およびＩＩ型インターフェロンの間の生物学的活性の関係は、複雑に絡み合っており、他の遺伝子の発現に依存性である。したがって、異なる細胞種は、ＩＦＮに対する異なる応答を有し得る。ＩＦＮ−γは、Ｉ型インターフェロンよりも強力な食細胞および抗原提示細胞機能の活性化因子である。Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（２０１０），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７（１０）：２０５３−２０６３。Ｉ型およびＩＩ型のいずれのインターフェロンも、一連の免疫応答において生成することができる。いくつかの状況において、Ｉ型インターフェロンは、ＩＦＮ−γの生成を阻害し得、他の状況、例えば、ＳＴＡＴ１の不在下においては、Ｉ型インターフェロンは、ＩＦＮ−γの生成を増加させ得る。Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０００），Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１（１）：７０−７６、Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７８：１６５５−１６６３、Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（２０１０），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７（１０）：２０５３−２０６３。さらに、樹状細胞の刺激中に生成される低いレベルのＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮ−γの生成を誘導する、ＩＬ−１２ヘテロ二量体の生成に必須である。しかしながら、高いレベルのＩ型ＩＦＮの存在下において、ＩＬ−１２ ｐ４０の生成は抑制され、したがって、ＩＬ−１２ヘテロ二量体の生成が制限される。このように、Ｉ型インターフェロンとＩＩ型インターフェロンとの間の関係は、複雑であることが既知であり、インビボでは現在理解されているものよりもさらに複雑であり得る。
多数の疾患が、ＩＦＮ活性の上昇を反映すると見られる遺伝子発現パターンの変化と関連付けられている。一部の研究者は、このような遺伝子発現パターンを「インターフェロンシグネチャー」と呼んでおり、これには、このシグネチャーが厳密にどのように定義されるかに応じて、若干異なる遺伝子の群が含まれる。例えば、Ｂａｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００（５）：２６１０−２６１５、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７（６）：７１１−７２３を参照されたい。ＩＦＮ−γおよびＩ型ＩＦＮによって活性化される遺伝子は、重複するセットであるため、上昇したインターフェロンシグネチャースコアは、ＩＦＮ−γおよび／またはＩ型ＩＦＮの活性の上昇に関係し得る。その多くが極度に不均一な間欠性症状によって特徴付けられる、多数の自己免疫および／または炎症性疾患において、患者または疾患の危険性が高い人物の大部分が、上昇したＩＦＮ活性を反映する遺伝子発現パターンを有する、および／またはＩＦＮもしくはその発現がＩ型ＩＦＮによって誘導されることが既知であるタンパク質のレベルが上昇していることがわかっている。これらの疾患には、例えば、ＳＬＥ（Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００６），ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．２（１２）：２２７４−２２８４、Ａｒｍａｎａｎｚａｓ ｅｔ ａｌ．（２００９），ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｉｎｆｏｒｍ．Ｔｅｃｈ．ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄ．１３（３）：３４１−３５０）、全身性硬化症（Ｓｏｚｚａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ４３（３）：１９６−２０３）、円形脱毛症（Ｇｈｏｒｅｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６３：５７−６２）、グレーブス病（Ｒｕｉｚ−Ｒｉｏｌ ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ３６：１８９−２００）、シェーグレン症候群（Ｓｏｚｚａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ４３（３）：１９６−２０３；Ｅｍａｍｉａｎ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．１０：２８５−２９６）、抗リン脂質抗体症候群（Ａｒｍａｎａｎｚａｓ ｅｔ ａｌ．（２００９），ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｉｎｆｏｒｍ．Ｔｅｃｈ．ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄ．１３（３）：３４１−３５０）、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患（例えば、米国特許第６，５５８，６６１号を参照されたい）、リウマチ性関節炎（Ｄａｗｉｄｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０：１１７−１２１）、乾癬（Ｐｉｅｔｒｚａｋ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ３９４：７−２１）、多発性硬化症（ｖａｎ Ｂａａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：５２２−５３１）、皮膚筋炎（Ｓｏｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４５（４）：１３４１−１３４９）、多発性筋炎（Ｓｏｚｚａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ４３（３）：１９６−２０３）、Ｉ型糖尿病（Ｒｅｙｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．１１：２６９−２７８）、サルコイドーシス（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ａｎｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２３（２）：２３９−２４１、Ｋｒｉｅｇｏｖａ ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．３８：１１３６−１１４４）、ならびに血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ、Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．（２００９），ＥＭＢＯ Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．１（２）：１１２−１２４）が挙げられる。
その発現がＩＦＮによって誘導される遺伝子の発現の上昇は、成人ＳＬＥ患者の約半分、および小児ＳＬＥ患者の大部分に見られる。Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．；１００：２６１０−２６１５、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７：７１１−７２３、Ｋｉｒｏｕ ｅｔ ａｌ．（２００４），Ａｒｔｈｒ．＆Ｒｈｅｕｍ．５０：３９５８−３９６７。ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）、ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１）、およびケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１９（ＣＣＬ１９、（ＭＩＰ−３Ｂ）としても知られる）等、タンパク質レベルにおけるこれらの遺伝子産物の一部の過剰発現は、疾患の重症度と相関性があり、１年以内の疾患再発が予測される。Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ａｒｔｈｒ．＆Ｒｈｅｕｍ ６０（１０）：３０９８−３１０７、Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００６），ＰＬｏＳ．Ｍｅｄ．３：ｅ４９１、Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６５：２０９−２１５、Ｎａｒｕｍｉ ｅｔ ａｌ．（２０００），Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １２：１５６１−１５６５、Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ １００（５）：２６１０−２６１５。特に、ＣＸＣＬ１０は、ＩＦＮシグネチャーを伴う疾患の全体的な関連性に対する主な寄与因子であり、将来的な疾患再発の独立した予測因子であることが示されている。Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍ．６０：３０９８−３１０７、Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：Ｓ２０９。
種々の他のデータは、ＳＬＥにおけるＩＦＮ−γの病因的役割を示唆する。ＳＬＥのマウスモデルに関する研究は、一貫して、疾患の病因におけるＩＦＮ−γの役割を裏付ける。Ｂａｌｏｍｅｎｏｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：３６４−３７１、Ｊａｃｏｂ ｅｔ ａｌ．（１９８７），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：７９８−８０３、Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９７），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ ９９：１９３６−１９４６、Ｈｒｏｎ ａｎｄ Ｐｅｎｇ（２００４），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：２１３４−２１４２、Ｓｅｅｒｙ ｅｔ ａｌ．（１９９７），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１４５１−１４５９。さらに、ループス様症候群が、ＩＦＮ−γおよび／ＩＦＮ−αを用いて種々の疾患を治療した患者に観察されている。Ｗａｎｄｌ ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．６５（１）：７０−７４、Ｇｒａｎｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１８：１６２１−１６２２。疾患活動性の重症度と、リポ多糖体およびフィトヘマグルチニンによる刺激に応答して患者の末梢血単核細胞によって分泌されるＩＦＮ−γの量との間の相関性が、観察されている。Ｖｉａｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１５：１８９−１９５。同様に、ＳＬＥ患者由来の末梢血Ｔ細胞は、ＣＤ２８での共刺激に応答して、正常対照由来のＴ細胞よりも著しく多いＩＦＮ−γを発現した。Ｈａｒｉｇａｉ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１：２２１１−２２１９。このように、多数の異なる種類の証拠により、ＩＦＮ−γが、ＳＬＥの媒介に関与する可能性が高いことが示される。
ＳＬＥは、核内自己抗原に対する自己免疫を特徴とする、未知の病因の自己免疫疾患である。その臨床症状は、非常に多様であるため、それが、本当に単一の疾患であるか、または関連症状の群であるかは不確かである。Ｋｏｔｚｉｎ，Ｂ．Ｌ．１９９６．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｃｅｌｌ ８５：３０３−３０６、Ｒａｈｍａｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．２００８．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５８：９２９−９３９。症状には、次のものを挙げることができる：不快感、疲労、発熱、食欲不振、および体重減少等の全身症状；成人の急性一過性顔面皮疹、水疱性疾患、ならびに頭部および頸部の慢性および外観を損なう皮疹を含む多様な皮膚症状；関節炎；筋肉痛および／または衰弱；僧帽弁肥大、疣贅、逆流症、狭窄症、心膜炎、および虚血性心疾患等の心臓血管症状、これらの一部は、卒中、塞栓症、心不全、感染性心内膜炎、または弁不全に至る場合がある；ＳＬＥにおける死亡率の主な原因である腎炎；認知機能障害、鬱病、精神症状、昏睡、発作性障害、偏頭痛、および他の頭痛症状、無菌性髄膜炎、舞踏病、卒中、ならびに脳神経障害を含む、神経症状；白血球減少、血小板減少、漿膜炎、貧血、凝固異常、脾種、およびリンパ節症を含む、血液学的症状；ならびに種々の胃腸異常。Ｉｄ；Ｖｒａｔｓａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，”Ｃｈａｐｔｅｒ ３９ ｉｎ Ｓａｍｔｅｒ’ｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００１。
症状の重症度は、広く多様であり、疾患の経過も同様である。ＳＬＥは、死に至る可能性がある。ＳＬＥ患者の疾患活動性は、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標（ＳＬＥＤＡＩ）等の手段を用いて評点付けを行うことができ、これは、重症度に応じて加重される次の症状を考慮する、疾患活動性のスコアを提供する：発作、精神症状、品質性脳症候群、視覚障害、脳神経障害、ループス頭痛、脈管炎、関節炎、筋炎、尿円柱、血尿、タンパク尿、膿尿、新たな皮疹、脱毛症、粘膜潰瘍、胸膜炎、心膜炎、低補体血症、ＤＮＡ結合の増加、発熱、血小板減少、および白血球減少。Ｂｏｍｂａｒｄｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ａｒｔｈｒ．＆Ｒｈｅｕｍ．３５（６）：６３０−６４０、この関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される治療は、ＳＬＥＤＡＩによって測定される、ＳＬＥの症状を緩和または排除するのに有用であり得る。
ＳＬＥにおける疾患活動性を評価するための別の方法は、英国諸島ループス評価群（ＢＩＬＡＧ）指標であり、これは、医師の治療意図の原理に基づいたＳＬＥ患者の疾患活動性評価システムである。Ｓｔｏｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６），Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．５５：７５６−７６０、Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９３），Ｑ．Ｊ．Ｍｅｄ．８６：４４７−４５８。ＢＩＬＡＧについて記載したこれらの参考文献の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。ＢＩＬＡＧスコアは、８つの器官を基準とした系、すなわち、全身（発熱および疲労等）、皮膚粘膜（多数の他の症状の中でも特に皮疹および脱毛症）、神経（多数の他の症状の中でも特に発作、偏頭痛、および精神症状）、筋骨格（関節炎等）、心肺（心不全および肺機能低下）、脈管炎および血栓症、腎臓（腎炎等）、ならびに血液のそれぞれにおける、別個の数値式およびアルファベット式の疾患活動性スコアを与えることによって、割り付けられる。同上。本明細書に記載される治療は、ＢＩＬＡＧ指標によって測定される、ＳＬＥの症状を緩和または排除するのに有用であり得る。
円板状ループスは、患者が、最も一般的には日光露光部に生じる円形病変部を有する、慢性皮膚ループスの特定の形態である。病変部は、外観を損なう瘢痕を残し得る。ＳＬＥ患者の最大約２５％は、疾患の経過のある時点で、円板状ループス病変部が発生する。これらの病変部は、ＳＬＥの他の症状をまったく有さない患者に発生する可能性がある。ループスの皮膚形態において、皮膚に特異的に関連する症状は、皮膚エリテマトーデス疾患範囲および重症度指標（ＣＬＡＳＩ）を用いてスコア付けすることができ、これは、疾患活動性（種々の部位における紅斑、鱗屑、および皮膚の肥大、ならびに粘膜病変および脱毛症を含む）、ならびに疾患関連の損傷（皮膚の色素異常、瘢痕、萎縮、および脂肪織炎、ならびに頭皮の瘢痕を含む）の両方を考慮する。このような症状は、ＩＦＮ−γ阻害剤等、円板状ループスの治療により影響を受ける可能性がある。ＣＬＡＳＩは、Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２５：８８９−８９４によって詳細に説明されている。ＣＬＡＳＩが何であるか、どの症状が含まれるか、およびその使用方法について記載したこの記事の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される治療は、ＣＬＡＳＩによって測定される、円板状ループスの症状を緩和または排除するのに有用であり得る。
ＩＦＮ−γによって媒介され得る別の皮膚疾患は、乾癬である。乾癬の症状には、ピンク色／赤色、肥厚した、および粉をふいた状態であり得る、痒みを伴う皮膚の乾燥が挙げられる。これは、一般的な状態であり、間欠的な性質である、すなわち、患者は、再発および沈静期間を経験し得る。乾癬には、紅皮症、滴状、逆行性、プラーク性、および膿疱性の５つの種類がある。プラーク性乾癬が最も一般的な種類である。抗ヒトＩＦＮ−γ抗体での臨床研究は、ＩＦＮ−γの阻害が、乾癬の範囲および重症度指標（ＰＡＳＩ）スコアによって測定される、乾癬の症状を緩和し得ることを示し、したがって、ＩＦＮ−γが、少なくとも一部の患者においては、乾癬の媒介に関与することを示す。国際出願公開第ＷＯ２００３／０９７０８３号。
乾癬患者の疾患重症度は、種々の手段で測定することができる。臨床試験において一般的に疾患活動性を測定する１つの手段は、ＰＡＳＩスコアである。ＰＡＳＩスコアは、０〜７２の範囲に及び得、７２が、最も重度の疾患である。ＰＡＳＩ評価の目的で、身体を、下肢、体幹（すなわち、腹部、胸部、背部等）、上肢、および頭部の４つの部分からなると見なし、これらは、それぞれ、１人の人物の皮膚の４０％、３０％、２０％、および１０％を占めると見なされる。各部分について、皮膚の罹患部の割合を試算し、０が罹患皮膚を有さず、６が身体部分の皮膚の９０〜１００％である、０〜６の等級に変換する。疾患の重症度を、発赤（紅斑）、鱗屑、および肥厚という罹患皮膚の３つの特徴を別々に考慮してスコア付けし、各身体部分の各特徴に０〜４の重症度を割り付けた。各身体部分の全ての３つの特徴についての重症度スコアの合計を計算し、この合計を、その身体部分が全皮膚のうちどのくらいの量を含有するか、および罹患した身体部分の割合によって判定される、それぞれの部分の重さで乗じる。各身体部分についてこの数字を計算した後、これらの数字を加えて、ＰＡＳＩスコアを得る。したがって、ＰＡＳＩスコアは、次のように表すことができる。
ＰＡＳＩ＝ ０．１（罹患した頭部の割合に対するスコア）（頭部に対する３つの重症度
スコアの合計）＋
０．２（罹患した上肢の割合に対するスコア）（上肢に対する３つの重症度
スコアの合計）＋
０．３（罹患した体幹の割合に対するスコア）（体幹に対する３つの重症度
スコアの合計）＋
０．４（罹患した下肢の割合に対するスコア）（下肢に対する３つの重症度
スコアの合計）
次の２つの参考文献におけるＰＡＳＩスコアについての記述は、参照により本明細書に組み込まれる：Ｆｅｌｄｍａｎ ａｎｄ Ｋｒｕｅｇｅｒ（２００５），Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６４：６５−６８、Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｅｌｌｉｓ（２００４），Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．５１（４）：５６３−６９。
多くの臨床試験は、研究中に、ＰＡＳＩスコアにおける変化を参照する。例えば、臨床試験の特定の時点におけるＰＡＳＩ７５とは、患者のＰＡＳＩスコアが、ベースラインにおけるその患者のＰＡＳＩスコアと比較して、７５％減少したことを意味する。同様に、ＰＡＳＩ５０またはＰＡＳＩ９０は、ＰＡＳＩスコアにおける５０％または９０％の低減を指す。
臨床試験において広く使用される乾癬重症度の別の尺度は、静的医師総合評価（ｓＰＧＡ）である。ｓＰＧＡは、典型的に、０＝なし、から５＝重度までの範囲に及ぶ、６段階尺度の評点付けである。ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）添付文書２００８。「なし」または「最小」（時には、互換的に「ほとんどなし」と称される）のｓＰＧＡスコアは、プラークの上昇が全くないかまたは最小であり、発赤が全くないかまたは非常にわずかであり、鱗屑が全くないかまたはプラーク範囲の５％未満に及ぶ最小限の鱗屑があることを要する。ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）添付文書２００８。乾癬プラークの形態または身体表面積の関与の程度という個々の要素は、定量化されない。それでもなお、ｓＰＧＡスコアは、ＰＡＳＩスコアとある程度相関する。Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｅｌｌｉｓ（２００４），Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．５１（４）：５６３−６９。本明細書に記載される方法は、ＰＡＳＩまたはｓＰＧＡスコアによって測定される、乾癬症状を緩和または排除する。
多発性硬化症（ＭＳ）は、神経を包囲する髄鞘への損傷を特徴とする自己免疫疾患であり、これは、神経インパルスの阻害または完全な封鎖につながる。この疾患は、臨床像が非常に不均一であり、治療に対する応答も同様に多様である。ｖａｎ Ｂａａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：５２２−５３１。環境要因、場合によってはウイルス感染、ならびに遺伝的易罹患性が、ＭＳを引き起こすことに関与すると考えられる。同上。症状には、多数の他の可能性のある症状の中でも、平衡感覚障害、筋痙攣、震え、衰弱、歩行能力の喪失、筋肉調整の喪失、種々の腸および膀胱障害、麻痺、疼痛、刺痛、不明瞭発語、咀嚼および嚥下困難、複視、失明、制御不能な眼球運動、ならびに鬱病が挙げられる。多くの患者において、症状が発生する出現期の間に長い沈静期間が散在している。ＭＳ患者のサブセットは、高いＩ型ＩＦＮ活性を一致する遺伝子発現パターンを呈するが、この遺伝子発現パターンと疾患重症度との間の相関性は、示されていない。同上。本明細書に記載される方法は、ＭＳの１つ以上の症状を緩和または排除することができる。
Ｉ型糖尿病は、膵臓においてインスリンを生成するβ細胞の破壊をもたらす自己免疫疾患であり、これは、インスリンの不足につながる。β細胞エピトープに対する抗体は、前糖尿病患者の血清中に検出され、臨床症状の発症に先行する長い無症状出現期の間に、自己免疫プロセスが進行していることを示唆する。Ｒｅｙｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１１：２６９−２７８。インスリンの欠乏は、血中および尿中の高いグルコースレベルをもたらし、頻尿、空腹感および口渇感の増加、疲労、ならびに体重減少を含む、多様な症状を引き起こす。これは、一般に、無期限に継続することが必要な治療である、インスリンで治療される。Ｉ型糖尿病の原因は完全に明らかとなっていないが、遺伝子的要素が含まれると考えられる。糖尿病患者の非糖尿病兄弟姉妹の約３０％が、Ｉ型インターフェロンによって活性化される遺伝子の群によってコードされる高レベルのＲＮＡを発現することがわかっているが、糖尿病患者は、これらのＲＮＡを過剰発現しない。Ｒｅｙｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １１：２６９−２７８。このような過剰発現は、将来的な疾患を示し得る。疾患の進行を阻害するための種々の戦略が既知であり、また将来的に発見され得るため、臨床症状の発症前に疾患を検出することが有用である。本明細書に記載される方法は、臨床症状の発症の前および／または後に、Ｉ型糖尿病を検出および／または治療するために有用であり得る。
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）もまた、本明細書で意味する際、ＩＦＮ−γ媒介性疾患である。クローン病は、腸の細菌叢に対する過剰に活性なＴＨ１媒介性免疫応答を反映すると見られる、慢性かつ消耗性の炎症性腸疾患である。クローン病の病変部は、腸内の任意の場所に現れ得、時折、胃腸管内の他の場所に現れ得る。一方で、潰瘍性大腸炎病変部は、通常、結腸内に現れる。病変部の性質もまた異なるが、これら疾患は非常に類似しており、それらを臨床的に区別することが困難である。例えば、米国特許第６，５５８，６６１号を参照されたい。
種々の証拠が、ＩＦＮ−γが炎症成長疾患に関与することを示す。クローン病を有する患者における抗ヒトＩＦＮ−γ抗体を用いた臨床研究からの結果は、抗体が、クローン病活動性指標（ＣＤＡＩ）スコアにおいて、ややわずかではあるが、用量依存性の改善をもたらしたことを示した。国際出願公開第ＷＯ２００３／０９７０８２号。ＣＤＡＩは、Ｂｅｓｔ ｅｔ ａｌ．（１９７６），Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ７０：４３９−４４４に記載されている。ＣＤＡＩおよびその使用方法について記載したこの参考文献の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、炎症性腸疾患のモデル系からのデータは、ＩＦＮ−γ阻害が、炎症性腸疾患の症状を低減させるのに効果的であり得ることを示す。例えば、米国特許第６，５５８，６６１号を参照されたく、この関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される方法は、治療するＩＢＤ患者の選択、ＩＢＤ患者の治療、および／またはＩＢＤの症状の低減もしくは排除に有用であり得る。
サルコイドーシスは、本質的にあらゆる組織に影響を及ぼし得るが、主として肺およびリンパ系に影響を及ぼす、全身性肉芽腫性疾患である。これは、１つを上回る器官系における非乾酪性類上皮細胞肉芽腫の存在を特徴とする。最も一般的には、肉芽腫は、他の可能性のある部位の中でも、肺、リンパ節、皮膚、肝臓、および／または脾臓において見られる。これは、死に至る場合がある。例えば、肺の線維症は、致死をもたらし得る。ＩＦＮ−γレベルの増加が、サルコイドーシスにおいて観察されている。Ｃａｒｔｅｒ ａｎｄ Ｈｕｎｎｉｎｇｈａｋｅ，“Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ，”Ｃｈａｐｔｅｒ ４７ ｉｎ Ｓａｍｔｅｒ’ｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００１。ＩＦＮ−γは、サルコイドーシスの発症機序に重要な役割を果たす。例えば、Ｋｒｉｅｇｏｖａ ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．３８：１１３６−１１４３を参照されたい。本明細書に記載される方法は、治療するサルコイドーシス患者の選択、サルコイドーシス患者の治療、および／またはサルコイドーシスの症状の低減もしくは排除に有用であり得る。
血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）は、発熱、肝脾腫、リンパ節症、黄疸、および皮疹を含む臨床症状を有する、希有かつ時に死に至る疾患である。ＨＬＨと関連する研究所見には、リンパ球増加症、組織球増殖症、および血球貪食の病理学的所見が挙げられる。汎血球減少、血清フェリチンレベルの上昇、および異常な肝臓酵素もまた、頻繁に存在する。ＩＦＮ−γは、血球貪食性貧血のマウスモデルにおける疾患プロセスの推進に明確に関与している。Ｚｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０８（６）：１２０３−１２１４。本明細書に記載される方法は、治療するＨＬＨ患者の選択、ＨＬＨ患者の治療、および／またはＨＬＨの症状の低減もしくは排除に有用であり得る。
いずれのＩＦＮ−γ媒介性疾患についても、特定の治療から利益を得る可能性が高い患者を識別するための試験を行うことが有益である。多数のこのような疾患における症状の間欠的な性質のため、症状の再発またはその欠如を待つ必要なく、所与の治療の生物学的効果を評価することができることもまた望ましい。したがって、本明細書に記載される方法では、ＩＦＮ−γによって制御される遺伝子が患者において異常制御されているかどうかを判定するための方法として、表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上のバイオマーカーの発現を、治療が始まる前に測定してもよい。異常制御されている場合、ＩＦＮ−γ阻害剤は、効果的な治療であり得る。バイオマーカー（表１、２、４、５、および／または６のもの等）の発現はまた、ＩＦＮ−γ阻害剤の投薬量が生物学的効果を有するかどうかを判定するために、治療が始まった後に測定してもよい。このような情報は、治療法の決定に関する知識を与え、疾患の臨床兆候および症状と相関し得る。例えば、ＩＦＮ−γ阻害剤が生物学的効果を有さない場合、治療を中断してもよく、または異なる投薬量を投与してもよい。ＩＦＮ−γ阻害剤が生物学的効果を有する場合、治療を継続することができる。また、このような情報を使用して、どの用量が生物学的効果を有するか、すなわち、どの用量が、発現がＩＦＮ−γによって制御される遺伝子（１つまたは複数）の発現を調節するかを判定することができる。
インターフェロンγ阻害剤
ヒトＩＦＮ−γの阻害剤が本明細書に記載される方法での使用に適切であり、これは、タンパク質、小分子、または非タンパク質部分に抱合されたタンパク質、例えば、ペグタンパク質等であり得る。特定の小分子またはタンパク質がヒトＩＦＮ−γの活性を阻害する能力は、上述のＡ５４９のバイオアッセイによって測定することができる。
ＩＦＮ−γ阻害剤である多数のタンパク質が、既知である。例えば、抗ＩＦＮ−γ抗体は、ＩＦＮ−γを阻害することができる。これらは、ヒトＩＦＮ−γ、ならびに／またはアカゲザル、カニクイザル、チンパンジー、マウス、ウサギ、ラット、ヒヒ、ゴリラ、および／もしくはマーモセットのＩＦＮ−γ等、他の哺乳動物の相同体に結合する、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり得る。それらは、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、またはＩｇＤアイソタイプのものであり得る。それらは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体であってもよい。いくつかの実施形態において、これらの抗体は、次の重鎖および軽鎖可変領域の対を含有する：配列番号６および８、配列番号１０および１２、配列番号１４および１６、配列番号１４および３１、ならびに配列番号３０および１２。さらに、これらの抗体は、次の重鎖および軽鎖アミノ酸配列の対を含有し得る：配列番号１９および配列番号２０、配列番号１７および配列番号１８、配列番号２１および配列番号２２、配列番号３２および配列番号２０、または配列番号２１および配列番号３３。以下の実施例に記載の臨床試験で使用される、ＡＭＧ８１１と称される抗体を含む、これらの抗体は、米国特許第７，３３５，７４３号に記載されている。これらの抗体について記載した米国特許第７，３３５，７４３号の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。これらの抗体は、配列番号３４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３６または配列番号３７を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４を含む軽鎖ＣＤＲ３を含有し得る。具体的な実施形態において、抗体は、それぞれ、次の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み得る：ａ）配列番号３４、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、および配列番号４３、ｂ）配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４１、および配列番号４３、ｃ）配列番号３４、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３８、配列番号４１、および配列番号４３、またはｄ）配列番号３４、配列番号３５、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４２、および配列番号４４。
他のＩＦＮ−γ阻害剤もまた、企図される。ヒトＩＦＮ−γの活性を阻害する能力のあるいずれのモノクローナル抗ＩＦＮ−γ抗体も、使用可能である。これらの中でも特に、ヒト化抗ＩＦＮ−γ抗体のフォントリズマブ（ＨＵＺＡＦ（登録商標）ＰＤＬ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）である。この抗体の重鎖および軽鎖可変領域の配列は、それぞれ、配列番号６および８として、米国特許出願公開第２００２／００９１２４０号に報告されている。米国特許出願公開第２００２／００９１２４０号に含まれるこれらの配列およびこの抗体の任意の他の記載は、参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第５，４５１，６５８号に記載されるＩＦＮ−γ阻害剤（阻害剤のアミノ酸配列を含むその関連する部分は、参照により本明細書に組み込まれる）は、中でも、本明細書に記載される方法を実行するのに使用可能なＩＦＮ−γ阻害剤である。同様に、その配列がＡｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．（１９８８），Ｃｅｌｌ ５５：２７３−２８０（その関連する部分は参照により本明細書に組み込まれる）に報告されている、天然に存在するヒトＩＦＮ−γ受容体の部分を含むＩＦＮ−γ阻害剤を、本明細書に記載される方法を実施するため使用してもよい。１つのこのようなＩＦＮ−γ阻害剤は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に融合されたヒトＩＦＮ−γ受容体の細胞外領域を含む、融合タンパク質であり、これは、米国特許第６，５５８，６６１号に記載され、その関連する部分は、参照により本明細書に組み込まれる。他のこのようなＩＦＮ−γ阻害剤は、ＩＦＮ−γ受容体αおよびＩＦＮ−γ受容体βの一部または全ての細胞外領域を含有する、融合タンパク質であり、米国特許出願公開第２００７／００２０２８３号に記載され、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。別のＩＦＮ−γ阻害剤は、ＩＦＮ−γの特異的アンタゴニストであるサイトカインであり、これは、米国特許第５，６１２，１９５号に記載され、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに他のＩＦＮ−γ阻害剤は、米国特許出願公開第２０１０／０１５８８６５号に記載の、ヒトＩＦＮ−γの遺伝子操作された不活性タンパク質誘導体であり、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、ＩＦＮ−γの生成を阻害するＢＣＲＦ１タンパク質は、本明細書に記載される方法を実施するために使用可能なＩＦＮ−γ阻害剤である。米国特許第５，７３６，３９０号は、このようなＢＣＲＦ１タンパク質について記載しており、これらのタンパク質およびそれらを作製する方法について記載した米国特許第５，７３６，３９０号の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、種々の化学的化合物（タンパク質ではない）は、ＩＦＮ−γの合成を阻害することが既知であり、本明細書で意味するＩＦＮ−γ阻害剤と見なされる。これらの中でも、米国特許第５，８８０，１４６号に記載される、ビスフェノールまたはフェノキシ化合物、およびそれらの誘導体である。このような化合物およびそれらを作製する方法について記載した米国特許第５，８８０，１４６号の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。同様に、米国特許第５，９８５，８６３号に記載される化合物は、ＩＦＮ−γ誘導因子の生成の阻害、またはインターロイキン−１β変換酵素を阻害することによって、ＩＦＮ−γの生成を阻害する、本明細書に記載される方法を実施するために使用可能なＩＦＮ−γ阻害剤である。
ＩＦＮ−γ阻害剤の作製方法
ＩＦＮ−γのタンパク質阻害剤に関して、これらは、当該技術分野で周知の方法によって作製することができる。抗体は、例えば、抗体を生成するハイブリドーマ細胞を生きたマウスの腹腔に導入する、いわゆる腹水調製によって、作製することができる。抗体を生成するハイブリドーマ細胞はまた、インビトロで培養することができる。タンパク質生成の他のインビボ方法には、例えば、鶏卵、タバコ葉、および牛乳におけるタンパク質生成が挙げられる。ＩＦＮ−γのタンパク質阻害剤はまた、大腸菌等の細菌、サッカロマイセスセレヴィシエおよびピキアパストリスを含む種々の酵母、ならびに、ヒト細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＶＥＲＯ、ＢＨＫ、ＨｅＬａ、ＣＶ１（Ｃｏｓを含む）、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３、骨髄腫細胞系（例えば、ＮＳＯ、ＮＳ１）、ＰＣ１２、およびＷＩ３８細胞を含むがこれらに限定されない様々な種類の哺乳動物細胞を含む、原核生物または真核生物の宿主細胞において作製され得る。所望のタンパク質をコードする核酸が導入されたこのような宿主細胞を、多くが当該技術分野で既知である適切な培養培地で培養することができ、所望されるタンパク質を、細胞集団または細胞培養培地から回収することができる。
ＣＨＯ細胞は、複雑な組み換えタンパク質、例えば、サイトカイン、凝固因子、および抗体の生成に広く使用される（Ｂｒａｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６），Ｂｌｏｏｄ ８８：２００４−２０１２、Ｋａｕｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：６３５２−６３６２、ＭｃＫｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６：２３１−２３９、Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．（１９９０），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４５：３０１１−３０１６）。ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）欠損型突然変異細胞系（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．（１９８０），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４２１６−４２２０、これは参照により組み込まれる）である、ＤＸＢ１１およびＤＧ−４４は、効果的なＤＨＦＲ選択可能および増幅可能遺伝子発現系が、これらの細胞における高レベルの組み換えタンパク質発現を可能にするため（Ｋａｕｆｍａｎ Ｒ．Ｊ．（１９９０），Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８５：５３７−５６６、これは参照により組み込まれる）、望ましいＣＨＯ宿主細胞系である。さらに、これらの細胞は、付着または懸濁培地として操作することが容易であり、比較的良好な遺伝的安定性を示す。ＣＨＯ細胞およびそれらにおいて発現される組み換えタンパク質は、広く特徴付けられており、規制当局により臨床用商業製造における使用が認められている。本発明の方法はまた、抗体を生成するハイブリドーマ細胞系を使用して実施することができる。ハイブリドーマ細胞系を作製するための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐａｕｌ， ｅｄ．，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．３１５−３５６，ａｔ ３４７−３５０，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）を参照されたい。上述の系に由来する細胞系もまた、ＩＦＮ−γ阻害剤のタンパク質を作製するのに好適である。
バイオマーカーを用いた投薬量の判定
ＩＦＮ−γ媒介性疾患を治療するためのＩＦＮ−γ阻害剤の薬力学的有効投薬量を判定するための方法、ならびにこのような投薬量を用いた治療の方法を、本明細書に記載する。本方法は、ＩＦＮ−γ阻害剤の投与の前および後の両方で、タンパク質またはＲＮＡのいずれかのレベルでの１つ以上の遺伝子の発現をアッセイすることを含む。遺伝子（複数可）は、表１（その発現が、エキソビボでＩＦＮ−γでの刺激によってヒト血液において調節される遺伝子）、表２（その発現が、エキソビボでＩＦＮ−γによって、ヒト血液において大幅に調節される２０個の遺伝子）、表３（その発現が、インビボでＡＭＧ８１１の投与によって大幅に調節される１０個の遺伝子）、表５（その発現が、インビボでヒト抗ヒトＩＦＮ−γ抗体を中和することによって調節される遺伝子）、および／または表６（その発現が、エキソビボでＩＦＮ−γ出の刺激によってヒト血液において調節され、その発現がインビボでヒト抗ヒトＩＦＮ−γ抗体を中和することによって調節される、遺伝子）に列挙される遺伝子から選択することができる。これらの遺伝子のうちの１つ以上の発現をＦＮ−γの阻害と一致する方向に調節する用量を用いて、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を治療することができる。
代替または追加として、ＩＦＮ−γ阻害剤の薬力学的有効投薬量および／または投与頻度は、総ＩＦＮ−γタンパク質の血清濃度に対するＩＦＮ−γ阻害剤の作用によって、判定することができる。例えば、ＩＦＮ−γ阻害剤、例えば、ＡＭＧ８１１等のＩＦＮ−γ結合タンパク質のある用量は、総ＩＦＮ−γの血清レベルの上昇をもたらし得る。以下の図６Ａおよび６Ｂを参照されたい。推定上、この作用は、分解またはより急速なクリアランスからの、ＩＦＮ−γ阻害剤によって結合されるＩＦＮ−γの保護に起因する。より高用量のＩＦＮ−γ阻害剤（例えば、図６Ａにおける１８０ｍｇ ＳＣのＡＭＧ８１１）を受容した患者は、いくらか低い用量（例えば、図６Ａにおける６０ｍｇ ＳＣのＡＭＧ８１１）を受容した患者が達成するものとほぼ同じ総ＩＦＮ−γのレベルに達する場合、全ての利用可能なＩＦＮ−γが、より低い用量で保護されるということであり得る。ＩＦＮ−γ結合タンパク質、例えば、ＡＭＧ８１１の望ましい用量は、患者に、ベースラインよりも高い総ＩＦＮ−γレベルを達成させ、この「プラトー」濃度を、例えば、少なくとも約２、３、４、５、６、７、もしくは８週間、および／または少なくとも約１、２、３、もしくは４ヶ月の期間維持させるものである。ＡＭＧ８１１についての図６Ａおよび６Ｂのデータに基づいて、望ましい用量は、約２０ｍｇ ＳＣを上回る、少なくとも約６０ｍｇ ＳＣ、少なくとも約１８０ｍｇ ＳＣ、および／または少なくとも約６０ｍｇ ＩＶであり得る。さらに、総ＩＦＮ−γのレベルが少なくとも約２週間ベースラインよりも高いプラトー濃度に達し、それを維持するようにＩＦＮ−γ阻害剤の用量を使用することにより、投与頻度を、総ＩＦＮ−γのレベルが、このプラトー値の約２５％、５０％、６０％、７０％、または８０％を下回らないように調整することができる。したがって、プラトー値がより短い期間維持される、より低いＩＦＮ−γ阻害剤の用量では、投与はより頻繁であり得るが、一方で、プラトー値がより長い期間維持される、より高いＩＦＮ−γ阻害剤の用量では、投与は、より少ない頻度であってもよい。例えば、図６Ａおよび６Ｂのデータに基づいて、６０ｍｇ ＳＣのＡＭＧ８１１の用量では、用量は、おおよそ２、３、４または５週間毎に投与され得る。同様に、１８０ｍｇ ＳＣまたは６０ｍｇ ＩＶのＡＭＧ８１１の用量では、用量は、おおよそ６、７、８、９、１０、１１、または１２週間毎に投与され得る。
具体的な実施形態において、ＳＬＥおよび／またはループス腎炎を有する患者を、ＡＭＧ８１１と称されるヒト抗ヒトＩＦＮ−γ抗体で治療するための投薬量範囲の少なくとも下限が、明らかとなっている。実施例３および４、ならびに図４、６〜９、および１２〜１４を参照されたい。そのデータにおいて、明らかな生物学的効果が観察された最も低い用量は、２０ミリグラムの用量であったが、いくつかの事例においてより明らかな効果は、６０ｍｇの用量で観察された。
タンパク質、例えば、ＡＭＧ８１１等の抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体を含有するいずれのＩＦＮ−γ阻害剤についても、用量は、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、もしくは２５０ｍｇであり得る、および／または１８０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、もしくは２０００ｍｇを上回らないものであり得る。例えば、治療１回当たり約１５〜５００、２０〜４００、３０〜３００、６０〜１８０、８０〜２００、または１００〜２００ミリグラムの用量の抗体を、ＩＦＮ−γ媒介性疾患の治療に使用してもよい。あるいは、治療１回当たり約１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２６０、２７０、２９０、３００、３５０、または４００ミリグラムの用量を使用してもよい。
あるいは、用量は、患者の体重に基づいて増減してもよい。例えば、１キログラム当たり少なくとも約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、もしくは５．０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、および／または約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０ｍｇ／ｋｇを上回らない用量を、投与することができる。いくつかの実施形態において、用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇであり得る。
あるいは、用量は、計算された患者の体表面積に基づいて投与してもよい。例えば、１平方ミリメートル当たり少なくとも約４、６、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、もしくは１９０ミリグラム（ｍｇ／ｍｍ２）、および／または２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、もしくは３８０ｍｇ／ｍｍ２を上回らない用量を、投与することができる。いくつかの実施形態において、用量は、約８ｍｇ／ｍｍ２〜約３８０ｍｇ／ｍｍ２、約１０ｍｇ／ｍｍ２〜約３００ｍｇ／ｍｍ２、約２０ｍｇ／ｍｍ２〜約１９０ｍｇ／ｍｍ２、約４０ｍｇ／ｍｍ２〜約８０ｍｇ／ｍｍ２、約８０ｍｇ／ｍｍ２〜約２００ｍｇ／ｍｍ２であり得る。
多数のＩＦＮ−γ媒介性疾患は、慢性および／または再発性であるため、ＩＦＮ−γ阻害剤、任意で抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の反復投与が必要な場合がある。反復用量は、例えば、週２回、週１回、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２週間毎に１回、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月毎に１回、投与され得る。
患者の層別化
臨床医および患者が、所与の治療が特定の患者に有効であるかどうかを予測できることは、常に有利である。これは、疾患が、通常、症状期間と交互であるか、または症状の発症前のいずれかである、長い無症状期間を含む場合に、特に当てはまる。どの患者がＩＦＮ−γ阻害剤での治療が成功する可能性が高いかを判定するための方法を、本明細書に提供する。上述のように、多数のＩＦＮ−γ媒介性疾患が存在する。これらには、その他多数の中でも、円板状ループスおよびループス腎炎を含むＳＬＥ、リウマチ性関節炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、乾癬、皮膚筋炎、サルコイドーシス、ＨＬＨ、ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎を含むＩＢＤを含む、種々の自己免疫疾患および炎症性疾患が含まれる。以下の実施例において、その発現がエキソビボでＩＦＮ−γによって上方制御されることがわかっているいくつかの遺伝子が、インビボで抗ヒトＩＦＮ−γ抗体によって下方制御されることを示す。これらの遺伝子は、以下の表６に列挙される。
ＩＦＮ−γ阻害剤での治療により利益を得る可能性の高い、ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を識別するための方法であって、患者由来の生体試料における表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子の発現が、対照生体試料におけるその遺伝子（複数可）の発現から、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差するかどうかを判定することを含む、方法を提供する。患者由来の生体試料における上述の１つ以上の遺伝子の発現レベルが、対照生体試料における発現レベルから、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差する場合、それは、その患者がＩＦＮ−γ阻害剤での治療の候補であることを示し得る。ＩＦＮ−γ阻害剤は、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体またはＩＦＮ−γ受容体であり得る。
別の態様において、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療により利益を得る可能性のある患者は、例えば、実施例３に記載されるように、患者由来の生体試料における総ＩＦＮ−γのレベルを判定することによって識別することができる。検出不可能または非常に低いレベルの総ＩＦＮ−γを有する患者は、ＩＦＮ−γ阻害剤、例えば、抗体等のＩＦＮ−γ結合タンパク質での治療により利益を得られない可能性がある。一方で、その生体試料が、対照試料において検出されるものよりも実質的に高い総ＩＦＮ−γレベルを有する患者は、ＩＦＮ−γ阻害剤、例えば、抗体等のＩＦＮ−γ結合タンパク質出の治療により利益を得ることができる。したがって、患者由来の生体試料における総ＩＦＮ−γレベルの判定を用いて、ＩＦＮ−γ阻害剤、例えば、抗ＩＦＮ−γ抗体等のＩＦＮ−γ結合タンパク質での治療により利益を得る可能性のある患者を識別することができる。
治療有効性を判定するための方法
本明細書に提供される方法は、患者および臨床医が、特定の患者におけるＩＦＮ−γ阻害剤での治療を継続するかどうかを決定する際に、有用であり得る。以下の実施例に報告される臨床研究において、多数の遺伝子の発現が、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体での治療に応答して、統計的に有意な様式で調節されることが報告されている。例えばＳＬＥまたはＭＳといった可変性および間欠性疾患においては、臨床兆候および症状から、例えば、１、２、もしくは３週間、または１、２、３、４、５、もしくは６ヶ月といった所与の期間内に、治療が効果を有しているかどうかを知ることは不可能であり得る。しかしながら、表１、２、４、５、および／または６に列挙されるバイオマーカーの発現が、ＩＦＮ−γの阻害と一致する方向に調節された場合、患者が兆候および症状に即座の変化を示さない場合があるとしても、その治療が生物学的効果を有していることを知ることができる。このような場合では、臨床医の判断に従って、治療を継続することが妥当であり得る。しかしながら、表１、２、４、５、および／または６に列挙されるバイオマーカーの発現が、ＩＦＮ−γ阻害剤によって調節されないか、またはＩＦＮ−γの過剰と一致する方向に調節された場合、兆候および症状に変化はなく、患者が治療に応答していないと合理的に結論付けることができる。このような状況において、臨床医の判断に従って、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療を中断してもよく、異なる治療を開始してもよい。
抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体等のＩＦＮ−γ阻害剤の有効性を判定するための方法を提供する。このような抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体は、配列番号６、１０、１４、もしくは３０、および配列番号８、１２、１６、もしくは３１のアミノ酸配列を含み得る、ならびに／または配列番号３８、３９、もしくは４０を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１もしくは４２を含む軽鎖ＣＤＲ２、配列番号４３もしくは４４を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号３４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５を含む重鎖ＣＤＲ２、および配列番号３６もしくは３７を含む重鎖ＣＤＲ３を含み得る。ＩＦＮ−γ媒介性疾患の治療としてのＩＦＮ−γ阻害剤の有効性を判定するための方法は、次の：１）患者由来の生体試料における、タンパク質またはＲＮＡレベルでの表１、２、４、５、および／または６に列挙される遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを判定するステップと、２）薬物の投与後に、患者由来の生体試料における同じ遺伝子（複数可）の発現レベルを判定するステップと、３）薬物の投与の前および後の患者由来の生体試料における遺伝子（複数可）の発現を比較するステップと、４）薬物の投与後に採取した生体試料における遺伝子（複数可）の発現レベルが、ＩＦＮ−γの阻害と一致する方向に調節された場合に、薬物が有効性の根拠を示していると判定するステップと、５）薬物が有効性の根拠を示していることが判定された場合に、その薬物での治療を継続し、薬物が有効性の根拠を示していないと判定された場合には、その薬物での治療を中断するステップと、を含み得る。
併用療法
ほとんどのＩＦＮ−γ媒介性疾患に対して治療法が存在するが、これらの治療法の多くは、比較的効果が薄い、患者のあるサブセットにのみ有効である、および／または患者の治療耐容性を制限する実質的な毒性を有する。本明細書に記載されるＩＦＮ−γ阻害剤は、ＩＦＮ−γ媒介性疾患の他の既存療法と組み合わせることができる。
具体的には、ＳＬＥ患者に、ＳＬＥの別の治療法に加えて、配列番号６および配列番号８を含む、ならびに／または配列番号３８を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１を含む軽鎖ＣＤＲ２、配列番号４３を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号３４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５を含む重鎖ＣＤＲ２、および配列番号３６を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、抗ＩＦＮ−γ抗体等のＩＦＮ−γ阻害剤で、同時に治療を施すことができる。ＳＬＥの既存療法には、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロン等のグルココルチコイド、ヒドロキシクロロキン、キナクリン、およびクロロキン等の抗マラリア薬、レチノイン酸、アスピリンおよび他の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロホスファミド、デヒドロエピアンドステロン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、クロラムブシル、メトトレキサート、タクロリムス、ダプソン、サリドマイド、レフルノミド、シクロスポリン、リツキシマブ等の抗ＣＤ２０抗体、ベリムマブ等のＢＬｙＳ阻害剤、ならびにアバタセプト等の融合タンパク質が挙げられる。本明細書に記載されるように、治療と同時に患者の層別化およびバイオマーカーの監視を行う方法を、このような併用薬物療法を受ける患者に用いることができる。
他の実施形態において、クローン病または潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を患う患者に、ＩＢＤの治療法に加えて、配列番号６および配列番号８を含む、ならびに／または配列番号３８を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１を含む軽鎖ＣＤＲ２、配列番号４３を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号３４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５を含む重鎖ＣＤＲ２、および配列番号３６を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体等のＩＦＮ−γ阻害剤で、同時に治療を施すことができる。ＩＢＤの既存療法には、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸およびその誘導体（オルサラジン、バルサラジド、およびメサラミン等）、抗ＴＮＦ抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブぺゴールを含む）、経口または非経口投与のためのコルチコステロイド（プレドニゾン、メチルプレドニゾン、ブデソニド、もしくはヒドロコルチゾンを含む）、副腎皮質刺激ホルモン、抗生物質（メトロニダゾール、シプロフロキサシン、もしくはリファキシミンを含む）、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、ならびにサリドマイドが挙げられる。本明細書に記載されるように、治療と同時に患者の層別化およびバイオマーカーの監視を行う方法を、このような併用薬物療法を受ける患者に用いることができる。
他の実施形態において、リウマチ性関節炎を患う患者に、ＲＡ療法に使用される薬物に加えて、配列番号６および配列番号８を含む、ならびに／または配列番号３８を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１を含む軽鎖ＣＤＲ２、配列番号４３を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号３４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５を含む重鎖ＣＤＲ２、および配列番号３６を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体等のＩＦＮ−γ阻害剤で、同時に治療を施すことができる。リウマチ性関節炎（ＲＡ）の治療法には、とりわけ、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アスピリンおよびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤等）、疾患修飾性抗炎症薬（ＤＭＡＲＤ）（メトトレキサート、レフルノミド、およびスルファサラジン等）、抗マラリア薬（ヒドロキシクロロキン等）、シクロホスファミド、Ｄ−ペニシラミン、アザチオプリン、金塩、腫瘍壊死因子阻害剤（エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブぺゴール等）、リツキシマブ等のＣＤ２０阻害剤、アナキンラ等のＩＬ−１アンタゴニスト、トシリズマブ等のＩＬ−６阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤（トファシチニブ等）、アバタセプト、ならびにグルココルチコイドが挙げられる。本明細書に記載されるように、治療と同時に患者の層別化およびバイオマーカーの監視を行う方法を、このような併用薬物療法を受ける患者に用いることができる。
別の実施形態において、サルコイドーシスを患う患者に、サルコイドーシスの治療法に使用される薬物に加えて配列番号６および配列番号８を含む、ならびに／または配列番号３８を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１を含む軽鎖ＣＤＲ２、配列番号４３を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号３４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５を含む重鎖ＣＤＲ２、および配列番号３６を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体等のＩＦＮ−γ阻害剤で、同時に治療を施すことができる。サルコイドーシスの治療法には、コルチコステロイド（症状に応じて局所または非経口であり得る）、サリチル酸塩（アスピリン等）、およびコルヒチンが挙げられる。メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、および非ステロイド系抗炎症薬もまた、サルコイドーシスに使用されている。種々の他の治療戦略は、サルコイドーシスの多数の異なる症状の一部に有益であり得る。例えば、心臓不整脈は、抗不整脈薬またはペースメーカーで治療を行うことができる。高カルシウム血症は、水分補給、カルシウムおよびビタミンＤ摂取の低減、日光の回避、またはケトコナゾールで治療を行うことができる。皮膚病変は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、またはサリドマイドで治療を行うことができる。本明細書に記載されるように、治療と同時に患者の層別化およびバイオマーカーの監視を行う方法を、ＩＦＮ−γ阻害剤に加えて、サルコイドーシスの既存療法を含む、このような併用治療を受ける患者に使用することができる。
別の実施形態において、ＨＬＨを患う患者に、ＨＬＨ療法に使用される薬物に加えて、配列番号６および配列番号８を含む、ならびに／または配列番号３８を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１を含む軽鎖ＣＤＲ２、配列番号４３を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号３４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５を含む重鎖ＣＤＲ２、および配列番号３６を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体等のＩＦＮ−γ阻害剤で、同時に治療を施すことができる。ＨＬＨの治療法には、コルチコステロイド、静脈内免疫グロブリン、アナキンラ等のＩＬ−１阻害剤、ＶＰ−１６、エトポシド、シクロスポリンＡ、デキサメタゾン、種々の他の化学療法薬、骨髄移植もしくは幹細胞移植、ならびに抗ウイルス剤および／または抗菌剤が挙げられる。これらの治療法のうちのいずれか１つ以上を、抗ｈｕＩＦＮ−γ治療と組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載されるように、治療と同時に患者の層別化およびバイオマーカーの監視を行う方法を、ＩＦＮ−γ阻害剤に加えて、ＨＬＨの既存療法を含む、このような併用療法を受ける患者に使用することができる。
投与の方法
本明細書に記載されるＩＦＮ−γ阻害剤および他の疾患治療は、任意の実行可能な方法によって投与することができる。タンパク質を含む治療薬は、通常、一部の特別な剤形または状況の不在下では、経口投与により胃の酸性環境においてタンパク質の加水分解がもたらされるため、注射によって投与されることになる。皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、病巣内、または腹膜内注射が、可能性のある投与経路である。特に皮膚に関する疾患については、局所投与もまた可能である。あるいは、ＩＦＮ−γ阻害剤、および／またはタンパク質を含む他の治療薬は、例えば、鼻腔内、舌下、膣内、もしくは直腸投与によって、または吸入薬として、粘膜との接触を通じて投与してもよい。小分子である治療薬は、経口投与することが可能であるが、上述の投与経路もまた、可能である。
本発明は概括的に上に記載されており、以下の実施例は、制限としてではなく例示の目的で提供される。
実施例１：血中での発現がエキソビボでＩＦＮ−γによって調節される遺伝子の固有性の判定
ＩＦＮ−γによって制御される遺伝子の群を定義するために、健常志願者からの血液を、ヘパリンナトリウム管に採取し、次いで、２９４ ｐＭ組み換えヒトＩＦＮ−γありまたはなしで、５％ＣＯ２、３７℃において、０、２４、または４８時間インキュベートした。インキュベーション後、血液を、ＰＡＸＧＥＮＥ（登録商標）全血管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎカタログ＃７６２１６５）中に添加し、ＲＮＡ精製処理を行った。
全ＲＮＡを、ＱＩＡＣＵＢＥ（登録商標）自動試料調製システム上でＰＡＸＧＥＮＥ（登録商標）ＲＮＡキット（Ｑｉａｇｅｎカタログ＃７６２１６４）を使用して、ＰＡＸＧＥＮＥ（登録商標）全血管から単離した。試料を、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）Ｌｏｗ ＲＮＡ Ｉｎｐｕｔ Ｌｉｎｅａｒ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ ＰＬＵＳ，Ｔｗｏ−Ｃｏｌｏｒ（Ａｇｉｌｅｎｔカタログ＃５１８８−５３４０）を製造業者の説明に従って使用して、標識化した。簡単に言うと、二本鎖ｃＤＮＡを、約３００ナノグラムの全ＲＮＡから逆転写し、標的材料を同時に増幅させてシアニン３−またはシアニン５−ＣＴＰで標識化するインビトロ転写反応において、Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼの鋳型として作用させた。結果として得られた蛍光相補的ＲＮＡを、製造業者の説明に従って、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ヒト全ゲノム４×４４Ｋ（カタログ＃Ｇ４１１２Ｆ）オリゴヌクレオチドマイクロアレイにハイブリダイズさせた。
各アレイ上の各チャネルの抽出した特徴強度を、全強度から、低い方の０．１パーセンタイルを減じ、次いで底２の対数を取得することによって、別個に処理した。変換した強度を、非線形関数を使用してマッピングして、強度分布が、確実にアレイおよびチャネルの間で同程度となるようにした。技術的反復物を平均化した際の技術的バイアスの推算および除去を可能にする、ループ設計を使用して、アレイにハイブリダイズを行った。
試料を、個々のコホートからの試料におおよそ対応するが、わずかな試料がバッチ間で反復してバッチ作用の推算および除去を可能にする、バッチで処理した。最後に、アレイ上の任意の同一な配列の複製物を平均化して、遺伝子強度という値を得た。
上述の処理に加えて、フィルタリング前ステップを適用した。低い発現レベルを有するレポーターは、値の９０％が、平均バックグラウンドよりも高い１．９６標準偏差として定義される、検出限界未満であった場合に除去した。バックグラウンドは、ヒト配列とハイブリダイズしないように特別に設計した、アレイ上の配列のセットによって判定した。小さな分散を有するレポーターは、意味のある変化である可能性が低いため、ノイズを減少させるために、これらを除去した。それらは、５〜９５パーセンタイルの倍変化が、１．５未満であったものとして定義した。
エキソビボでＩＦＮ−γによって制御される遺伝子を識別するために、データの統計学的分析を、ドナー、時間、治療、および全てのペアワイズ相互作用項についての因子を含む、固定効果回帰モデルを使用して、行った。治療効果は、２４および４８時間の２つの治療後の時間において類似しており（データは示されない）、これらのデータは、治療効果を示す単一の群と見なした。有意性の閾値は、５％の偽発見率および１．７２の倍変化として定義した。Ｓｔｏｒｅｙ，Ｊ．Ｄ．２００２．Ａ ｄｉｒｅｃｔ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｆａｌｓｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｒａｔｅｓ．Ｊ．Ｒ．Ｓｔａｔｉｓｔ．Ｓｏｃ．Ｂ．６４：４７９−４９８を参照されたく、この関連する部分は、参照により本明細書に組み込まれる。標準偏差が０．３８であると仮定して、０．００１の有意性レベルでこの倍変化を検出するために約９０％の検出力を想定したため、この倍変化を選択した。この分析からの結果を、図１に示す。
図１において、各点は、エキソビボでＩＦＮ−γにより刺激した健常志願者由来の血液における、刺激前の同じ血液と比較した、個々の遺伝子のＲＮＡレベルでの発現における倍変化を表す。ｘ軸は、倍変化を反映し、ｙ軸は、刺激前の血液と比較した、刺激後の血液における遺伝子発現の差のｐ値を表す。一般に、０．０５以下のｐ値は、統計的有意性を示すと見なされる。図１の丸で囲んだ点は、ＩＦＮ−γで刺激した際に、発現における最も大きな倍変化を示した２０個の遺伝子に対応し、変化は、０．００１以下の名目上の有意性レベルを有した。これらのデータは、多数の遺伝子が、ＩＦＮ−γによって上方および下方制御されることを示す。以下の表１は、エキソビボでＩＦＮ−γでの刺激によって上方または下方制御されたことが見出された遺伝子を列挙する。アレイ上の何万もの遺伝子の中からこれらの遺伝子を選択するために適用した基準は、偽発見率０．００１未満、０．００１のαを検出するための検出力９０％であった。
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上の表１に列挙されるＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）受託番号に対応する、公的に利用可能なデータベースエントリに含まれるアミノ酸およびヌクレオチド配列は、参照により本明細書に組み込まれる。同様に、Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）プローブの配列は、ＮＣＢＩのＧｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＥＯ）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて公的に利用可能である。具体的には、これらの配列は、Ａｇｉｌｅｎｔ−０２６６５２ Ｗｈｏｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ４ｘ４４Ｋ ｖ２について開示されるものに含まれ、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例２：健常志願者と比較した、ループスおよびループス腎炎患者における選択されたタンパク質の血清レベル
初めに、ＳＬＥにおける遺伝子制御異常を、健常志願者１９人およびループス対象３９人の研究において検査し、これには実施例３に記載される臨床試験からの患者、ならびに他のループス患者が含まれた。さらに、これらの研究を、以下の実施例４に記載される臨床試験に参加した患者を含むように拡大し、これには、ループス腎炎患者、ならびに腎炎を伴わないＳＬＥを有する患者が含まれた。健常志願者およびループス患者（投与前）からの末梢血試料を、血清分離管（赤／黒のマーブル蓋）に採取し、血清処理を行った。血清中のＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン５（ＣＣＬ５、ＲＡＮＴＥＳとしても知られる）、およびＩＬ−１８の濃度を、製造業者の説明に従って、市販利用可能なＥＬＩＳＡで判定した（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｃｏ，Ｌｔｄ，Ｄｅｓ Ｐｌａｉｎｅｓ，ＩＬ）。試料を三重に分析し、レベルを、各マイクロタイタープレート上で平行して実行した標準曲線からの補間によって定量化した。９５％の信頼区間を伴う健常対象に対するループス対象における遺伝子発現の対数比を、線形回帰を使用して推算し、倍変化として表した。Ｋａｃｋａｒ，Ｒ．Ｎ．，ａｎｄ Ｈａｒｖｉｌｌｅ，Ｄ．Ａ．１９８４． Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｅｓｔｉｍａｔｏｒｓ ｏｆ Ｆｉｘｅｄ ａｎｄ Ｒａｎｄｏｍ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｍｉｘｅｄ Ｌｉｎｅａｒ−Ｍｏｄｅｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ７９：８５３−８６２を参照されたく、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。
結果を図２に示す。これらのデータは、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−１８、およびＣＣＬ２の中央値血清レベルが、健常志願者と比較して、ＳＬＥおよびループス腎炎対象では上昇したことを示す。さらに、ループス腎炎患者において観察された中央値レベルは、少なくとも数字上はＳＬＥ患者で観察されたレベルよりも高かったが、差は、ＩＬ−１８の発現についてのみ統計的に有意であった。ＲＡＮＴＥＳのレベルに差は見られなかった（データは示されない）。以下に示されるように、ＲＮＡおよびタンパク質レベルでのＣＸＣＬ１０の発現は、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体ＡＭＧ８１１での治療に応答して、ヒトループスおよびループス腎炎患者においてインビボで減少する。
同様に、健常対象と比較して、ＳＬＥにおけるＲＮＡレベルでの遺伝子異常制御を、フィルタリング前のステップを省略したことを除いて、本質的には実施例１に記載のように行われるマイクロアレイ分析を使用して、調査した。これらの結果を、以下の表２に一部報告する。図２に示される結果と同様に、表２のデータは、ＲＮＡレベルでの一部の遺伝子の発現レベルが、健常志願者と比較して、ＳＬＥ患者では異なることを示す。
実施例３：中和抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の単回投与量漸増研究
中等度の安定したＳＬＥを有する対象における、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体（ＡＭＧ８１１）の第１相無作為二重盲検プラセボ対照単回投与量漸増研究を、以下に記載する。ＡＭＧ８１１を含む抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体は、本明細書（「インターフェロンγ阻害剤」の見出しで上述）および米国特許第７，３３５，７４３号に記載されており、この関連部分は参照により本明細書に組み込まれる。少なくとも６ヶ月の期間ＳＬＥと診断されている（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ分類基準により定義されるように）１８〜６５歳の成人を、採用した。抗マラリア薬、レフルノミド、またはメトトレキサート、ならびに最大２０ｍｇ／日のプレドニゾン（または等量）を、併用療法として認めた。対象は、安定した疾患、すなわち、無作為化前の少なくとも３０日間治療中に変化がなく一定した症状を有していた。
中等度の安定したＳＬＥを有する２６人の対象を、この第１相単回投与二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験に採用した。各コホートには活性薬で治療される３人の対象（合計１８人の対象）、および合計プラセボ群には８人の対象が存在した。平均年齢は、活性群では４３．３歳、プラセボ群では４４．１歳であった。対象は、主に女性（９２％）で、白人種（６２％）であった。平均の全身性エリテマトーデス疾患活動性指標（ＳＬＥＤＡＩ、Ｂｏｍｂａｒｄｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍ．３５（６）：６３０−６４０、この関連部分は参照により本明細書に組み込まれる）スコアは、低かった（それぞれ、プラセボおよびＡＭＧ８１１群について、２．３および３．８）。プラセボ対象の５０％およびＡＭＧ８１１を受容した対象の２８％に、コルチコステロイド治療を行い、それぞれ、１０ｍｇ／日および１３．５ｍｇ／日の平均用量を受容させた。プラセボ対象の７５％およびＡＭＧ８１１を受容した対象の１００％に、抗マラリア薬治療を行い、同時にＡＭＧ８１１群の１人の対象には、免疫抑制剤（メトトレキサート）治療を行った。
研究の１日目に、各対象を、ＡＭＧ８１１（２ミリグラム（ｍｇ）皮下（ＳＣ）、６ｍｇ ＳＣ、２０ｍｇ ＳＣ、６０ｍｇ ＳＣ、１８０ｍｇ ＳＣ、もしくは６０ｍｇ静脈内（ＩＶ））、またはプラセボ（ビヒクル対照）の単回投与で処置した。研究の最終日（ＥＯＳ）は、用量レベルに応じて８４日目〜１９６日目の範囲に及んだ。血清管およびＰＡＸｇｅｎｅ（登録商標）血液ＲＮＡ管試料を、ベースライン、すなわち投与前の１日目、ならびに処置後１５日目、５６日目、およびＥＯＳに、全てのコホートから採取した。全ての試料を採取し、分析に含んだが、１つのプラセボＥＯＳ試料、６ｍｇ治療コホートからの１つのＥＯＳ試料、および２０ｍｇコホートからの２つの１５日目の試料は除外した。１５日目の時点での１つの試料（６０ｍｇ ＩＶ）は、後に、予定外の８日目の訪問によるものであると判定された。実際の１５日目の試料がこの患者から利用可能でなく、予定されていた薬物暴露が８日目〜１５日目の間で非常に困難であるとは予想されなかったため、この試料は、１５日目の結果に含まれた。
全ＲＮＡを、各試料から単離し、上述の実施例１に記載されるようにマイクロアレイへのハイブリダイゼーションによって処理および分析を行ったが、低い発現レベルを有する遺伝子を除去するためのフィルタリング前ステップを行わなかったことを除く。
これらの結果を、図３の左パネルに示し、これは、ＡＭＧ８１１で処置した患者、ならびにベースラインまたはプラセボ処置対象由来の１５日目の血液試料における、ＲＮＡレベルでの個々の遺伝子の発現の倍変動を示す。図１にあるように、点は、特定の遺伝子配列からのデータを表す。ｘ軸は、プラセボで処置した患者由来の試料と対比して、ＡＭＧ８１１で処置した患者由来の試料におけるＲＮＡ発現の倍変動を示す。図１において丸で囲まれていた同じ２０個の遺伝子を表す点は、ここでもまた丸で囲まれている。
これらの２０個の遺伝子に対する、この実験、ならびに実施例１に記載されるエキソビボでの刺激実験、および実施例２に記載される健常対象対ＳＬＥ対象の比較からのより詳細なデータを、以下の表２に示す。
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図１および図３の左パネルにおいて丸で囲まれている、エキソビボでＩＦＮ−γでの処置によって最も影響を受けた転写産物のほとんどは、インビボでＡＭＧ８１１での処置によって下方制御される。これらのデータは、ＡＭＧ８１１が、ＳＬＥ患者におけるインビボでのＩＦＮ−γ制御型遺伝子発現を阻害し得るという強力な証拠を提供する。これらのデータはまた、表５（以下により詳細に記載される）により詳細に報告されており、これは、発現がインビボでＡＭＧ８１１によって調節される遺伝子のより広範なセットの名称を挙げる。
ＲＮＡレベルでの遺伝子発現に対するＡＭＧ８１１のインビボでの効果の一例は、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）によって提供される。ＡＭＧ８１１の投与前である−１日目および研究の１５日目（投与後）に個々の患者において観察されたＧＢＰ１ ＲＮＡのレベルを、図３の右パネルに示す。ＧＢＰ１転写産物の遺伝子発現レベルを、健常志願者に見られるレベルに対して標準化し（図のｙ軸）、−１日目および１５日目に観察されたＡＭＧ８１１の血清レベルに対してプロットし、これは、当然ながら、投薬量に応じて多様であった。ＧＢＰ１ ＲＮＡ発現は、ＡＭＧ８１１で処置した各患者において、−１日目と比較して、１５日目には減少した。プラセボで処置した患者に由来する試料において、ＧＢＰ１発現における著しい変化も観察されたが、変化の方向は一貫しておらず、発現は、平均すると、研究日間で差がなかった（ｐ＝０．５４、データは示されない）。ＧＢＰ−１は、発現がエキソビボで健常志願者の血液のＩＦＮ−γ刺激によって上方制御される遺伝子のうちの１つであるため、これらの結果は、ＩＦＮ−γの阻害が、この研究においてＡＭＧ８１１で処置した全ての患者に起こっていることを示唆する。
ＣＸＣＬ１０タンパク質発現に対する種々の用量のＡＭＧ８１１の効果を判定するために、末梢血試料を採取し、血清処理を行い、ＣＸＣＬ１０タンパク質濃度をＥＬＩＳＡアッセイによって判定した。ベースラインおよびＡＭＧ８１１の単回投与後のタンパク質発現レベルの間の差異を、来院および用量に対する因子、対象に対するランダム因子、ならびに来院および用量に対する相互作用項を含む固定効果回帰モデルによって推算した。図４は、ベースラインのＣＸＣＬ１０タンパク質レベルと比較して、１５日目および５６日目、ならびに研究最終日（ＥＯＳ）でのＣＸＣＬ１０タンパク質レベルにおける倍変化を示し、エラーバーは、小さなサンプルサイズの補正を用いた９５％の信頼区間を示す。Ｋａｃｋａｒ，Ｒ．Ｎ．，ａｎｄ Ｈａｒｖｉｌｌｅ，Ｄ．Ａ．１９８４．Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ Ｅｓｔｉｍａｔｏｒｓ ｏｆ Ｆｉｘｅｄ ａｎｄ Ｒａｎｄｏｍ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｍｉｘｅｄ Ｌｉｎｅａｒ−Ｍｏｄｅｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ７９：８５３−８６２。これらのデータは、２０ｍｇよりも多い、すなわち、６０ｍｇまたは１８０ｍｇのＡＭＧ８１１の単回投与が、ＳＬＥ患者においてインビボで血清ＣＸＣＬ１０タンパク質レベルを減少させたことを示す。
血清中のＡＭＧ８１１のレベルを、Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡにおいて検証済みのサンドイッチ免疫アッセイを使用して判定した。研究試料を、マウス抗ＡＭＧ８１１モノクローナル抗体でコーティングしたプレートに添加した。固定化抗体でＡＭＧ８１１を捕捉した後、未結合材料を、洗浄ステップによって除去した。ビオチン抱合ウサギ抗ＡＭＧ８１１ポリクローナル抗体（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．，ＣＡ）を添加して、捕捉されたＡＭＧ８１１を検出した。ストレプトアビジン−ＨＲＰを用いたさらなるインキュベーションステップの後、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）過酸化物質溶液（ＫＰＬ Ｉｎｃ．，ＭＤ）を添加して、比色シグナルを生成し、これは、捕捉試薬によって結合されるＡＭＧ８１１の量に比例していた。Ｈ２ＳＯ４の添加によって発色を停止させ、光学密度（ＯＤ）シグナルを、６５０ｎｍを基準として４５０ｎｍで測定した。吸光度対濃度の関係を、１／Ｙの重み付け係数を有する４パラメータロジスティック（自動推算）回帰モデルに従って回帰させた。定量化の下限（ＬＬＯＱ）は、１５．２ｎｇ／ｍＬであった。単回投与量漸増研究の結果を、図５に示す。ＡＭＧ８１１は、平均最終半減期（ｔ１／２，ｚ）が１２〜２１日の範囲に及ぶ、線形薬物動態（ＰＫ）を示した。単回６０ｍｇ ＩＶ投与後の平均曲線下面積（ＡＵＣ）値は、６０ｍｇ ＳＣ投与よりもおおよそ３倍高く、おおよそ３０％のバイオアベイラビリティを示した。平均ＡＭＧ８１１ ＰＫパラメータを、表３に提示する。
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ａコホート１（２ｍｇの用量を受容）内の１人の対象は、２つのＡＭＧ８１１濃度のみが測定可能であった（データは該当する箇所に含まれる）
ｂ最大観察濃度（ｔｍａｘ）までの時間を（観察された値の範囲の）中央値として提示する
ｃ達成された平均（標準偏差）最大血清濃度。
ｄ最終測定時点に対する平均（標準偏差）曲線下面積値。
ｅ平均（標準偏差）血清最終半減期。
ＡＭＧ８１１を投与した患者における総ＩＦＮ−γタンパク質のレベルもまた、判定した。ヒト血清中の総ＩＦＮ−γ濃度を、Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡにおいて検証済みのサンドイッチ免疫アッセイを使用して測定した。具体的には、研究試料を、マウス抗ＩＦＮ−γモノクローナル抗体（Ｈｙｃｕｌｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｕｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）でコーティングされたプレートに添加する前に、２５μｇ／ｍＬのＡＭＧ８１１とともに３７℃でインキュベートして、ＩＦＮ−γ−ＡＭＧ８１１複合体を形成した。固定化抗ＩＦＮ−γモノクローナル抗体でＩＦＮ−γ−ＡＭＧ８１１複合体を捕捉した後、未結合物質を、洗浄ステップによって除去した。捕捉したＩＦＮγ−ＡＭＧ８１１複合体の検出のために、ビオチン抱合ウサギ抗ＡＭＧ８１１ポリクローナル抗体（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．，ＣＡ）を添加した。ストレプトアビジン−ＨＲＰを用いたさらなるインキュベーションステップの後、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）過酸化物質溶液（ＫＰＬ Ｉｎｃ．，ＭＤ）を添加して、比色シグナルを生成し、これは、捕捉試薬によって結合されたＩＦＮγの量に比例していた。発色をＨ２ＳＯ４の添加によって停止させ、光学密度（ＯＤ）シグナルを、６５０ｎｍを基準として、４５０ｎｍで測定した。吸光度対濃度の関係を、１／Ｙの重み付け係数を有する４パラメータロジスティック（自動推算）回帰モデルに従って回帰させた。この方法のＬＬＯＱは、５０ｐｇ／ｍＬであった。
総ＩＦＮ−γ濃度は、結合および遊離内在性レベルの両方を表す。遊離ＩＦＮ−γレベルは、別個に評価しなかった。全てのＩＦＮ−γを飽和させるのに十分な量のＡＭＧ８１１を、血清試料に添加し、結果として得られたＡＭＧ８１１：ＩＦＮ−γ複合体を、上述のようにサンドイッチ免疫アッセイの手段を用いて検出した。これらの結果を、図６Ａ（中央値レベル）および６Ｂ（平均レベル）に示す。総ＩＦＮ−γ中央値レベルは、用量依存様式で増加し、その後、投与後おおよそ６〜７ヶ月でベースラインに戻った。図６Ａ。６０および１８０ｍｇ ＳＣならびに６０ｍｇ ＩＶの用量でのＣｍａｘ値におけるプラトーは、ＡＭＧ８１１による循環ＩＦＮ−γレベルの飽和を間接的に反映し得る。これらのデータは、６０ｍｇ ＳＣが、患者における利用可能なＩＦＮ−γを飽和させた最も低い試験用量であったことを示唆する。１８０ｍｇ ＳＣまたは６０ｍｇ ＩＶの用量で、データは、この利用可能なＩＦＮ−γの飽和が、長期間維持されたことを示唆する。
さらに、これらのデータは、より高い用量で観察されたプラトー濃度、またはその付近で、総ＩＦＮ−γのレベルを維持することができるように、投与頻度を調整できることを示唆する。例えば、６０ｍｇ ＳＣの用量では、ほぼ４００ｐｇ／ｍｌの総ＩＦＮ−γのレベルが早い時点で達成され、これは、投与後約３または４週間で下降し始める。約３、４、５、または６週間毎の反復投与が、６０ｍｇ ＳＣの用量で有益であり得る。同様に、６０ｍｇ ＩＶまたは１８０ ＳＣの用量で、おおよそ４００ｐｇ／ｍｌの総ＩＦＮ−γのレベルが達成されるが、投与後約８、９、１０、１１、または１２週間で下降し始める。約４、６、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４週間毎の反復投与が、１８０ｍｇ ＳＣまたは６０ｍｇ ＩＶの用量で有益であり得る。
これらのデータはまた、ＩＦＮ−γの生成および代謝回転に関して驚くべき意味合いを有する。一般に、ＩＦＮ−γは、末梢血において、検出不可能であるか、または低いレベルでのみ検出可能である。ＡＭＧ８１１を投与した後に検出された比較的高いレベルの総ＩＦＮ−γは、ＩＦＮ−γが、一般に理解されるものよりも非常に高いレベルで生成され、急速に血中から除去される可能性が高いことを示す。ＡＭＧ８１１の存在下で検出された比較的高いレベルのＩＦＮ−γは、分解からのＩＦＮ−γの保護、および／またはＡＭＧ８１１への結合によるクリアランスの低減に起因し得る。このアッセイは、個体におけるＩＦＮ−γの総生成量のより優れた判定を可能にし、用量、投与頻度の判定、および層別化の目的で、有用であり得る。
さらに、６０ｍｇ ＩＶの用量群で観察された平均総ＩＦＮ−γレベルは他の群よりも有意に高かったが（図６Ｂ）、これは、非常に高い総ＩＦＮ−γベースラインレベルを有する１人の対象に起因する可能性がある。中央値プロファイル（図６Ａ）は、６０ｍｇ ＩＶの用量群が、１８０ｍｇ ＳＣの用量群で観察されたものに類似するＩＦＮ−γレベルを有したことを示す。
実施例４：ループス腎炎ありまたはなしのＳＬＥ患者における複数回投与の臨床試験
実施例３に記載される単回投与の臨床試験に加えて、複数回投与試験を開始して、ループス腎炎ありまたはなしのＳＬＥ患者におけるＡＭＧ８１１の複数回皮下投与の安全性および耐容性を判定した。この研究の部分Ａには、それぞれがループス腎炎なしの８人のＳＬＥ患者を含む、１、２、および３の３つのコホートが含まれた。コホート１〜３に適格となるためには、患者は、研究開始の少なくとも６ヶ月前に、ＳＬＥと診断されていなければならない。２０ｍｇ／日以下の用量のプレドニゾンが、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、および抗マラリア薬を含む、ＳＬＥを治療するために使用される同時投与薬品と同様に、研究中許可されていた。１日目、２９日目、および５７日目に、コホート１〜３のそれぞれの８人の患者のうち２人は、４週間毎に投与されるプラセボの投与を３回受容し、他の６人は、４週間毎に投与されるＡＭＧ８１１（コホート１、２、および３について、それぞれ６、２０、または６０ｍｇ）の投与を３回受容した。この研究の部分Ｂは、コホート４、５、および６を含む。コホート４〜６の患者は、研究開始の少なくとも６ヶ月前に、ＳＬＥと診断済みである必要があり、腎臓生検および１を上回る尿中タンパク質／クレアチニン比もしくは１ｇ／日を上回る２４時間尿中タンパク質レベルによって裏付けられるように、増殖性糸球対腎炎を有する。これらの患者はまた、２０ｍｇ／日以下の用量でプレドニゾンを服用すること、ならびにミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、および抗マラリア薬を含む、ＳＬＥ治療薬を服用することが許可されていた。投与が完了したコホート４または５は、それぞれ、ループス腎炎を有する８人および１２人のＳＬＥ患者を含んだ。コホート６は、８人のループス腎炎患者を含んだ。コホート４および６のそれぞれにおける患者のうちの２人、ならびにコホート５の１２人の患者のうちの３人に、４週間毎に投与されるプラセボの投与を３回受容させ（およびいくつかの場合では、すでに受容している）、他の患者には、４週間毎、つまり、1、２９、および５７日目に、投与されるＡＭＧ８１１（コホート４、５、および６について、それぞれ、２０、６０、または１２０ｍｇ）の投与を３回受容させる。血液試料を、ベースライン、すなわち投与の１〜３日前、ならびに１日目（投与後）、３、８、１５、２９、５７、８５、１１３、および１９７日目（研究最終日（ＥＯＳ））に採取して、種々のバイオマーカー遺伝子の発現レベルを判定する。試料を、実施例３で上述されたように、ＲＮＡ発現についてはＤＮＡアレイによって、または選択されたタンパク質の発現についてはＥＬＩＳＡアッセイによって、分析する。ベースライン、ならびに１日目（投与後）、３、５、８、１５、２２、２９日目（投与前）、４３、５７日目（投与の前後）、５９、６１、６４、７１、７８、８５、１１３、１４１、１６９、および１９７日目に採取した血液試料を分析して、多数の研究室パラメータを評価する。ベースライン、ならびに１５、２９日目（投与前）、５７日目（投与前）、８５、１１３、１４１、１６９、および１９７（ＥＯＳ）に、２４時間尿試料を採取した。スポット尿試料を、ベースライン、ならびに３、８、１５、２２、２９日目（投与前）、４３、５７（投与前）、７１、８５、１１３、１４１、１６９、および１９７日目（ＥＯＳ）に、採取した。尿試料を、色素結合アッセイ（ピロカテコールバイオレット−モリブデン酸アンモニウム染料）を使用して尿中タンパク質のレベルについて分析し、これは、Ｏｒｔｈｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのＯｒｔｈｏ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）５，１ ＦＳ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ等の自動研究室用分析器を使用して、「乾燥スライド」形式で分析した。尿試料中のクレアチニンレベルを、乾燥スライド形式および自動化研究用分析器を使用して分析される、多段階結合酵素２ポイントレート比色アッセイ（クレアチニンアミドヒドロラーゼ／クレアチンアミジノヒドロラーゼ／サルコシンオキシダーゼ／ペルオキシダーゼ）によって評価した。このようなアッセイは、例えば、Ｇｕｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８６），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４（１１）：８８９−９０２に記載されている。
以下の表４は、ＲＮＡレベルで検出される発現が、実施例３に記載される単回投与の臨床試験で評価される、血清中のＡＭＧ８１１の濃度と最も有意に相関した、１０個の遺伝子の一覧である。実施例４に記載される複数回投与の臨床試験からのデータは、これらの１０個の遺伝子の発現レベルの平均が、ＡＭＧ８１１の投薬量レベルに対応したことを示した。
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表４に列挙される１０個の遺伝子の平均ＲＮＡ発現に基づいて、「ＡＭＧ８１１スコア」を、各患者に割り当てることができた。図７は、プラセボまたは２０もしくは６０ｍｇのＡＭＧ８１１を受容したループス腎炎患者に対する平均ＡＭＧ８１１スコアを示す。２０ｍｇまたは６０ｍｇを受容した患者の平均ＡＭＧ８１１スコアは、プラセボを受容した患者の平均スコアよりも有意に低かった。ＡＭＧ８１１スコアの低減量は、一般ＳＬＥ集団に見られたものよりも小さく（データは示されない）、６０ｍｇの用量が、ループス腎炎患者においてＡＭＧ８１１の最大薬物動態効果を達成するのに十分でない可能性があることを示唆する。
コホート１〜３からのデータを合わせて、図８を作成し、これは、ＥＬＩＳＡによって測定されるタンパク質レベルでのＣＸＣＬ１０の発現にベースラインからの倍変化を示す。図９は、それぞれ、２０ｍｇおよび６０ｍｇの複数回投与を受容した、コホート４および５のループス腎炎患者からの類似のデータを示す。これらのデータは、使用した２０ｍｇおよび６０ｍｇの複数回投与計画が、ＳＬＥ患者におけるＣＸＣＬ１０のインビボでの発現を低減させるのに効果的であったことを示し、これらの投薬量計画が、生物学的効果を有していることを示す。これらのデータは、６０ｍｇの複数回投与計画が、ある早い時点においてループス腎炎患者におけるＣＸＣＬ１０のインビボでの発現を確かに低減させたが、効果は、腎炎を有さないＳＬＥ患者に観察されるものほど明確ではなかったことを示す。さらに、２０ｍｇのＡＭＧ８１１を投与したループス腎炎患者は、ＣＸＣＬ１０の血清レベルに明確な減少を示さなかった。ＳＬＥおよびループス腎炎患者の間の見かけの用量要件におけるこの差は、ＳＬＥ患者と比較して、ループス腎炎患者において一般的により高度に活性化されているＩＦＮ−γ経路を反映し得る。より高度なＩＬ−１８、ＩＰ−１０、およびＣＣＬ２タンパク質の発現（図２）は、この解釈と一致する。さらに、これらのデータは、バイオマーカー、例えば、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−１８、ＣＣＬ２等の発現が、用量の選択を導き得ることを示唆する。
図１０のデータは、一般ＳＬＥおよびループス腎炎を併発する患者におけるＡＭＧ８１１の血清濃度に対してプロットした、ベースラインからの倍変化としての血清ＣＸＣＬ１０レベルを示す。より高いＡＭＧ８１１のレベルは、ＣＸＣＬ１０レベルにおけるさらなる低減と相関する。これは、ＡＭＧ８１１が、これらの患者においてＣＸＣＬ１０レベルを低減させていることを示唆する。
上述の単回投与の臨床試験からのデータを使用して、発現がプラセボを投与したＳＬＥ患者と比較してＡＭＧ８１１を投与した患者においてインビボで有意に（ｐ値＜０．００１）調節された（上方または下方制御のいずれか）遺伝子の一覧を作製した。この遺伝子の一覧を、以下の表５に示す。
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表５に列挙される受託番号を有するデータベースエントリに含まれるアミノ酸およびタンパク質の配列は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）プローブの配列は、上述のＮＣＢＩのＧＥＯデータベースにおいて公的に利用可能である。
これらのデータは、ＡＭＧ８１１の投与が、インビボで多数の遺伝子の発現に影響を及ぼすことを示す。これらの中には、発現が上述の実施例１および表１に記載されるようにエキソビボでＩＦＮ−γによっても調節される多数の遺伝子が含まれる。発現がエキソビボでＩＦＮ−γによって、インビボでＡＭＧ８１１によって（逆の方向に）調節される遺伝子の群を、以下の表６に列挙する。この一覧に含むための閾値には、（ａ）表１に含まれていること、および（ｂ）プラセボを受容した患者と比較してＡＭＧ８１１を受容した患者においてインビボで有意に（ｐ＜０．０５）調節されたこと、が含まれた。インビボでのＡＭＧ８１１による調節に対してはこの異なるカットオフ値（ｐ＜０．００１と比較して）が適切であり、これは、この一覧が、アレイに表示される何万もの遺伝子からではなく、表１に含まれる遺伝子の中からのみ選択されているという事実を考慮して、使用した。
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疾患を有する患者、場合によってはＳＬＥ患者に由来する生体試料における、ＡＭＧ８１１等のＩＦＮ−γ阻害剤での治療前の、表１、２、４、５、および／または６の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルについてのアッセイ、ならびに対照生体試料における発現レベルとの比較は、どの患者がＩＦＮ−γ阻害剤での治療から利益を得ることができるかを示し得る。インビボでＡＭＧ８１１によって下方制御される、上昇したレベルのＲＮＡもしくはタンパク質を発現するか、またはインビボでＡＭＧ８１１によって上方制御される、低下したレベルのＲＮＡもしくはタンパク質を発現する患者は、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療から利益を得ることができる。同様に、ＩＦＮ−γによって上方または下方制御される、上昇または低下したレベルのＲＮＡまたはタンパク質を発現する患者もまた、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療から利益を得ることができる。さらに、表１、２、４、５、および／または６に列挙される遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルの、ＩＦＮ−γ阻害剤での治療の前と後での比較は、ＩＦＮ−γ阻害剤がインビボで特定の患者において生物学的効果を有するかどうかを示し得る。効果を有する場合、治療の継続が、その患者にとって有益であり得る。効果を有さない場合、治療を中断してもよく、またはＩＦＮ−γ阻害剤を、より高用量もしくはより高頻度で投与してもよい。
図１１において、ループス腎炎患者における研究の１日目および１５日目での血清中のＡＭＧ８１１濃度と対比したＧＢＰ１転写産物のレベルをプロットする。図１１と、ＳＬＥ患者からの類似のデータを含む図３の右パネルとを比較すると、いくつかの結論を出すことができる。まず、ループス腎炎患者集団は、ＳＬＥ患者集団よりも、ベースラインでのＧＢＰ１発現レベルがより高い。さらに、全てのＳＬＥ患者がＡＭＧ８１１の投与後にＧＢＰ１発現の減少を示したが、これはループス腎炎患者には当てはまらなかった。また、一般ＳＬＥ患者に観察された減少の規模は、一見して、ループス腎炎患者に観察された規模よりも大きかった。したがって、これらのデータは、ＳＬＥおよびループス腎炎の患者が、集団として、ＡＭＧ８１１に対して異なる応答を有することを示す。これらの相違は、これらの２つの群における性質の違い、および疾患活動性の重症度に関連し得、投与要件がこれらの２種類の患者間で異なり得ることを示し得る。これらのデータはまた、ＧＢＰ１等のバイオマーカーの発現が、用量選択に関する情報を示し得ることを示唆する。例えば、例として、より高いＧＢＰ１発現を有する患者は、より高用量のＡＭＧ８１１を要し得、一方でより低いＧＢＰ１発現を有する患者は、より低用量のＡＭＧ８１１を要し得る。
腎機能に関連する臨床パラメータを、この試験におけるコホート４および５の患者に対して評価した。スポット尿中タンパク質、スポット尿中クレアチニン、２４時間尿中タンパク質、２４時間尿中クレアチニン、血清クレアチニン、血清アルブミン、二本鎖ＤＮＡに対する抗体、ならびに補体因子Ｃ３およびＣ４を評価した。
尿中タンパク質量を、自動化研究用分析器を使用して「乾燥スライド」形式で分析される、色素結合アッセイ（ピロカテコールバイオレット−モリブデン酸アンモニウム染料）によって判定した。使用した試料は、２４時間の期間にわたる全ての患者の尿を収集したもの（２４時間尿中タンパク質）または単回の尿試料（スポット尿中タンパク質）のいずれかであった。尿中クレアチニンを、自動化研究用分析器において「乾燥スライド」形式を用いて分析される、多段階結合酵素２ポイントレート比色アッセイ（クレアチニンアミドヒドロラーゼ／クレアチニンアミジノヒドロラーゼ／サルコシンオキシダーゼ／ペルオキシダーゼ）によって評価した。
コホート４および５は、それぞれ、２０ｍｇもしくは６０ｍｇの用量のＡＭＧ８１１、またはプラセボを受容するループス腎炎患者を含んだ。これらのコホートからの一部の結果は利用可能となっているが、結果は、依然として非公開である。８人中２人（コホート４）および１２人中３人（コホート５）のみの患者がプラセボを受容したため、コホート４と５との間の臨床パラメータにおける差は、ＡＭＧ８１１に対する用量依存性応答を示し得る。行った種々の測定の中でも、次の試験は、コホート４と５との間に明らかな違いを示さなかった：スポット尿中クレアチニン、２４時間尿中クレアチニン、血清クレアチニン、血清アルブミン、補体因子Ｃ３およびＣ４、ならびに抗二本鎖ＤＮＡ抗体。一方で、２４時間尿収集物中における尿中タンパク質、および尿中クレアチニンに対する尿中タンパク質の比率（ＵＰＣＲ）は、図１２および１３に示されるように、コホート４と５との間で明らかに異なった。高い尿中タンパク質の量および／または高いＵＰＣＲは、腎機能の障害を示す。コホート４の患者のうちの２人、およびコホート５の２もしくは３人を除く全員がＡＭＧ８１１を受容したため、これらのデータは、ＡＭＧ８１１が、ループス腎炎患者において腎機能に対する用量依存性効果を有し得ることを示唆する。より具体的には、これらの結果は、２０ｍｇを上回る用量のＡＭＧ８１１が、ループス腎炎患者における腎機能に対して陽性効果を有するのに必要であることを示唆する。
実施例５：円板状ループスにおける単回投与試験
円板状ループスにおける第１ｂ相単回投与交差研究を採用した。円板状ループスを有する１６人の対象（予定していた２０人の対象中）に、それぞれ皮下投与で、１８０ミリグラムのＡＭＧ８１１の単回投与、およびプラセボの単回投与を、２つのうちの１つの順序で施した。研究プロトコルに従って、１２人の患者に、１日目に１８０ｍｇ ＳＣのＡＭＧ８１１、および８５日目にプラセボの投与を受容させ、８人の患者には、１日目にプラセボの投与、および８５日目に１８０ｍｇ ＳＣのＡＭＧ８１１を受容させる予定であった。しかしながら、研究の登録は、１６人の患者を採用した後に中止した。研究の一次エンドポイントとして、治療により発生した有害事象、バイタルサイン、臨床検査、ＥＣＧ、ならびにＡＭＧ８１１に対する結合および中和抗体の発生を、監視した。身体検査の実行も予定されていた。
研究の二次エンドポイントでは、ＡＭＧ８１１の薬物動態プロファイルを判定し、ＣＬＡＳＩスコアを判定する。ＲＮＡレベルでの末梢血中のバイオマーカーの発現を、ベースライン（投与の３日前〜投与の１日前の時点）、ならびに１５、２９、５７、８５、９９、１１３、１４１、１６９、および１９７日目（研究の最終日）に採取した試料において、上述のようにＤＮＡアレイへのハイブリダイゼーションによって評価する。ＥＬＩＳＡによる、タンパク質レベルでの選択されたバイオマーカーの分析もまた、行うことができる。さらに、皮膚試料を、ＤＮＡアレイへのハイブリダイゼーションによるＲＮＡレベルでのバイオマーカー発現の分析のために、ベースライン、ならびに１５日目および５７日目に採取した。また、選択されたバイオマーカーを、免疫組織化学、免疫蛍光、またはＥＬＩＳＡを用いて、皮膚試料においてタンパク質レベルでアッセイしてもよい。これまでに利用可能な情報は、ＣＬＡＳＩスコアの改善等の臨床パラメータが、ＡＭＧ８１１の投与と明確に相関しなかったことを示す。この試験の結果は、依然として非公開である。
実施例６：乾癬における単回投与試験
乾癬における第１ｂ相単回投与二重盲検プラセボ対照研究が進行中である。中等度から重度のプラーク性乾癬を有する９人の対象（１０以上のＰＡＳＩスコア、および１０以上の罹患体表面積を有する）を、研究に採用した。研究は依然として非公開である。もともとは９人ではなく１０人の患者を含んでいた研究計画を進め、７または８人の患者に薬物を受容させ、１または２人の患者にプラセボを受容させる。薬物の受容者には、研究１日目に、１８０ミリグラムのＡＭＧ８１１の単回投与を受容させる（または受容させた）。研究の一次エンドポイントとして、治療により発生した有害事象、バイタルサイン、臨床検査、ＥＣＧ、ならびにＡＭＧ８１１に対する結合および中和抗体の発生を、監視した。身体検査もまた行った。
二次エンドポイントとして、臨床医が、ＰＡＳＩスコア、ＰＧＡスコア、および標的病変部を評価した。皮膚病変部を記録するために、写真を撮影した。ＡＭＧ８１１の薬物動態プロファイルもまた、判定する。これらの一次および二次エンドポイントの全てを、ベースライン（投与の３〜１日前）、ならびに１５、２９、４３、５７、８５、および１１３日目（研究最終日）に評価した。上述のようにＲＮＡレベルでのバイオマーカーの発現の分析のために、皮膚生検を、ベースラインならびに１５および５７日目に採取した。さらに、選択されたバイオマーカーを、血清試料についてはＥＬＩＳＡ、または皮膚生検については免疫組織化学もしくは免疫蛍光によって、タンパク質レベルでの発現について評価することができる。
図１４において、この試験における９人の患者のＰＡＳＩスコアを示す盲検データを示す。試験の設計を考慮して、これらの患者のうちの１または２人にプラセボを受容させ、７または８人にＡＭＧ８１１を受容させた。これらの８人の患者のうちの１人を除く全てが、一部または全ての投与後時点で、ＰＡＳＩスコアに減少すなわち改善を見せ、結果は、ＡＭＧ８１１を受容したほとんどの患者が、少なくとも一時的な臨床的利点を経験したことを示す。しかしながら、データは非公開であり、これらの患者のうちの１または２人がプラセボを受容したため、ＰＡＳＩに対するＡＭＧ８１１の効果は、データが公開されたときにより明確となるであろう。

Claims (77)

  1. ＩＦＮ−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための方法であって、前記患者に、約１５ミリグラムから約２００ミリグラムの用量で、モノクローナル抗ヒトインターフェロンγ（抗ｈｕＩＦＮ−γ）抗体を投与することを含み、
    前記抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、方法。
  2. 重鎖ＣＤＲ３は、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号４１のアミノ酸配列を含み、ならびに軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 抗体の重鎖可変領域は、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、または配列番号３０のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 抗体の軽鎖可変領域は、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、または配列番号３１のアミノ酸配列を含む、請求項１または３に記載の方法。
  5. 重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、それぞれ、配列番号６および配列番号８、配列番号１０および配列番号１２、配列番号１４および配列番号１６、配列番号３０および配列番号１２、または配列番号１４および配列番号３１を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 用量は、約４０ミリグラムから約２００ミリグラムである、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 用量は、約６０ミリグラムから約１５０ミリグラムである、請求項６に記載の方法。
  8. 用量は、約１００ミリグラムから約１８０ミリグラムである、請求項６に記載の方法。
  9. グルココルチコイドが、患者に同時投与される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
  10. グルココルチコイドは、プレドニゾンである、請求項９に記載の方法。
  11. ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、または抗マラリア薬が、患者に同時投与される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. ミコフェノール酸モフェチルが、患者に同時投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 抗体を投与する前に患者から採取した生体試料における表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現が、対照生体試料におけるその遺伝子の発現から、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差している、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. １つ以上の遺伝子は、表４および／または５に列挙される、請求項１３に記載の方法。
  15. 患者由来の生体試料における表１、２、４、および／または５に列挙される少なくとも５つの遺伝子の発現が、対照生体試料におけるそれらの遺伝子の発現から、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差している、請求項１３に記載の方法。
  16. 患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、次の遺伝子：インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦｃフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、ＡＴＦ様塩基性ロイシンジッパー転写因子２（ＢＡＴＦ２）、ＩｇＧのＦｃフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＦＣＧＲ１ＢまたはＣＤ６４）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム４（ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、ＰＤＫ４）、および／またはＣＤ２７４のうちの１つ以上の、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示す、請求項１３または１５に記載の方法。
  17. 患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、ＧＢＰ１のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示す、請求項１６に記載の方法。
  18. ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状ループス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および乾癬からなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、ＳＬＥである、請求項１８に記載の方法。
  20. ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、ループス腎炎である、請求項１９に記載の方法。
  21. 抗体は、皮下または静脈内投与される、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 抗体は、ヒトＩｇＧ抗体である、請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 抗体は、ヒトＩｇＧ１抗体である、請求項２２に記載の方法。
  24. ＩＦＮ−γ媒介性疾患を有する患者を治療するための方法であって、前記患者に、抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体の治療有効用量を投与することを含み、
    前記抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有し、ならびに
    前記抗体を投与する前に前記患者から採取した生体試料における、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの、表１、２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、対照生体試料における前記遺伝子の発現レベルから、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差している、方法。
  25. 生体試料における、表２、４、および／または５からの少なくとも５つの遺伝子の発現レベルは、対照生体試料における前記遺伝子の発現レベルから、過剰ＩＦＮ−γと一致する方向に偏差している、請求項２４に記載の方法。
  26. 抗体は、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、または配列番号３０、および配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、または配列番号３１のアミノ酸配列を含む、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 投与される用量は、６０ｍｇから３００ｍｇである、請求項２４から２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 投与される用量は、８０ｍｇから２５０ｍｇである、請求項２７に記載の方法。
  29. 投与される用量は、１００ｍｇから１８０ｍｇである、請求項２８に記載の方法。
  30. 患者は、ＳＬＥ、炎症性腸疾患、または乾癬を有する、請求項２４から２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 患者は、ＳＬＥを有する、請求項３０に記載の方法。
  32. 患者は、ループス腎炎を有する、請求項３１に記載の方法。
  33. グルココルチコイドが、同時投与される、請求項２４から３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、または抗マラリア薬が、患者に同時投与される、請求項２４から３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. ＩＦＮ−γ媒介性疾患を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に、前記患者の血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質の濃度が、投与後少なくとも約２週間、プラトー濃度で維持されるような用量で、ヒトＩｇＧ抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体を投与することを含み、前記抗体は、配列番号６および配列番号８のアミノ酸配列を含む、方法。
  36. 血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度は、投与後少なくとも約３週間維持される、請求項３５に記載の方法。
  37. 血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度は、投与後少なくとも約４週間維持される、請求項３６に記載の方法。
  38. 血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度は、投与後少なくとも約６週間維持される、請求項３７に記載の方法。
  39. 血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度は、約１００ｐｇ／ｍＬから約２０００ｐｇ／ｍＬである、請求項３５から３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度は、少なくとも約２００ｐｇ／ｍＬである、請求項３９に記載の方法。
  41. 血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のプラトー濃度は、少なくとも約３００ｐｇ／ｍＬである、請求項４０に記載の方法。
  42. 抗体は、ヒトＩｇＧ１抗体である、請求項３５から４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. ＩＦＮ−γ媒介性疾患は、乾癬、ＳＬＥ、ループス腎炎、円板状ループス、または炎症性腸疾患である、請求項３５から４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. ＳＬＥ、円板状ループス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、および乾癬からなる群から選択される疾患を患う患者を治療する方法であって、
    患者を選択することであって、前記患者を治療する前に前記患者から採取した生体試料における、表２、４、５、および／または６に列挙される１つ以上の遺伝子のＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現が、対照生体試料におけるその遺伝子の発現から、過剰ＩＦＮ−γ経路活性化と一致する方向に偏差している、こと、
    前記患者に、約２０ミリグラムから約３００ミリグラムの用量で、モノクローナルヒト抗ヒトインターフェロンγ（抗ｈｕＩＦＮ−γ）抗体を投与すること、を含み、
    前記抗体は、ＩｇＧ１抗体であり、ならびに配列番号６および配列番号８のアミノ酸配列を含む、方法。
  45. 患者由来の生体試料における表２、４、および／または５に列挙される少なくとも５つの遺伝子の発現が、対照生体試料におけるそれらの遺伝子の発現から、過剰ＩＦＮ−γ経路活性化と一致する方向に偏差している、請求項４４に記載の方法。
  46. １つ以上の遺伝子は、表４および／または５に列挙される、請求項４４または４５に記載の方法。
  47. 患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、次の遺伝子：インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦｃフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、ＡＴＦ様塩基性ロイシンジッパー転写因子２（ＢＡＴＦ２）、ＩｇＧのＦｃフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＦＣＧＲ１ＢもしくはＣＤ６４）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム４（ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、ＰＤＫ４）、および／またはＣＤ２７４のうちの１つ以上の、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示す、請求項４４から４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、ＧＢＰ１のＲＮＡまたはタンパク質レベルの発現の上昇を示す、請求項４７に記載の方法。
  49. 用量は、約８０ミリグラムから約３００ミリグラムである、請求項４４から４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 用量は、約２０ミリグラムから約８０ミリグラムである、請求項４４から４８のいずれか１項に記載の方法。
  51. 抗体は、配列番号６および配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項４４から５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 抗体は、皮下または静脈内投与される、請求項４４から５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. 疾患は、ＳＬＥまたはループス腎炎である、請求項４４から５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. グルココルチコイドが、患者に同時投与される、請求項５３に記載の方法。
  55. ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、または抗マラリア薬が、患者に同時投与される、請求項５３または５４に記載の方法。
  56. ＳＬＥ、ループス腎炎、炎症性腸疾患、または乾癬を患う患者を治療するための方法であって、
    （ａ）ステップ（ｂ）でヒト抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体を投与する前に、前記患者から生体試料を採取することであって、前記患者由来の生体試料における、表２、３、５、および６の遺伝子のうちの１つ以上の、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの発現レベルを判定する、こと、
    （ｂ）前記患者に、薬力学的有効用量のヒト抗ｈｕＩＦＮ−γ抗体を投与することであって、前記抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０、のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４３または配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、こと、
    （ｃ）前記抗体の投与後に、前記患者から採取される第２の生体試料を採取することであって、前記第２の生体試料におけるステップ（ａ）の前記遺伝子の発現レベルを判定する、こと、
    （ｄ）ステップ（ｃ）で判定された前記第２の生体試料における前記遺伝子の発現レベルが、ステップ（ａ）で判定された前記生体試料の発現レベルと比較して、
    （ｉ）ＩＦＮ−γの阻害と一致する方向に調節される場合、別の薬力学的有効用量の前記抗体で、前記患者の治療を継続するか、または
    （ｉｉ）（ａ）の前記生体試料のものと実質的に同じであるか、もしくは（ｃ）の第２の生体試料における前記遺伝子の発現レベルが、（ａ）の前記生体試料における発現レベルから、ＩＦＮ−γの過剰と一致する方向に偏差する場合、前記抗ヒトＩＦＮ−γ抗体での治療を中断することと、
    を含む、方法。
  57. 薬力学的有効用量は、約２０ｍｇから約８０ｍｇである、請求項５６に記載の方法。
  58. 薬力学的有効用量は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇである、請求項５６に記載の方法。
  59. 重鎖ＣＤＲ３は、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号４１のアミノ酸配列を含み、ならびに軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む、請求項５６から５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 抗体の重鎖可変領域は、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、または配列番号３０のアミノ酸配列を含む、請求項５６から５８のいずれか１項に記載の方法。
  61. 抗体の軽鎖可変領域は、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、または配列番号３１のアミノ酸配列を含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 重鎖可変領域は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ならびに軽鎖可変領域は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項６１に記載の方法。
  63. 患者は、ＳＬＥを有する、請求項５６から６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 患者は、ループス腎炎を有する、請求項６３に記載の方法。
  65. 患者は、円板状ループスを有する、請求項６３に記載の方法。
  66. グルココルチコイド、および／またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬が、患者に同時投与される、請求項６３から６５のいずれか１項に記載の方法。
  67. 患者は、乾癬を有する、請求項５６から６２のいずれか１項に記載の方法。
  68. 患者は、炎症性腸疾患を有する、請求項５６から６２のいずれか１項に記載の方法。
  69. 炎症性腸疾患は、クローン病である、請求項６８に記載の方法。
  70. 炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項６８に記載の方法。
  71. タンパク質またはＲＮＡレベルでの次の遺伝子：インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、アンキリン反復ドメイン２２（ＡＮＫＲＤ２２）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、配列類似性を有するファミリー２６のメンバーＦ（ＦＡＭ２６Ｆ）、Ｇタンパク質結合プリン受容体Ｐ２Ｙ１４（Ｐ２ＲＹ１４）、グアニル酸結合結合タンパク質 ５（ＧＢＰ５）、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、ＩｇＧのＦｃフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＣＤ６４）、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質１ ６７ｋＤａ（ＧＢＰ１）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、ｅｔｓ変異体７（ＥＴＶ７）、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、ＡＴＦ様塩基性ロイシンジッパー転写因子２（ＢＡＴＦ２）、ＩｇＧのＦｃフラグメント高親和性Ｉｂ受容体（ＦＣＧＲ１ＢもしくはＣＤ６４）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム４（ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、ＰＤＫ４）、および／またはＣＤ２７４のうちの１つ以上の発現レベルが、ステップ（ａ）および（ｃ）において判定される、請求項５６から７０のいずれか１項に記載の方法。
  72. ＣＸＣＬ１０の発現レベルが、ステップ（ａ）および（ｃ）において判定される、請求項７１に記載の方法。
  73. ＳＬＥを患う患者を治療するための方法であって、前記患者に、少なくとも約６０ミリグラムかつ約１８０ミリグラムを上回らない用量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体を投与することを含み、
    前記抗ヒトＩＦＮ−γ抗体は、配列番号６および８を含む、方法。
  74. 用量は、皮下または静脈内投与される、請求項７３のいずれか１つに記載の方法。
  75. 患者の血清中の総ＩＦＮ−γタンパク質のレベルは、単回投与後少なくとも約２週間、約２００ｐｇ／ｍＬを上回ったままである、請求項７３または７４に記載の方法。
  76. グルココルチコイドが、患者に同時投与される、請求項７３から７５のいずれか１項に記載の方法。
  77. ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、または抗マラリア薬が、患者に同時投与される、請求項７３から７６のいずれか１項に記載の方法。
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