JP2018008951A - インターフェロンγに対する抗体を使用した治療方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】全身性エリテマトーデス、円板状ループス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬等のインターフェロン−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための方法の提供。【解決手段】15〜200ミリグラムの用量で、モノクローナル抗ヒトインターフェロンγ(抗huIFN−γ)抗体を投与することを含み、前記抗huIFN−γ抗体は、特定されたアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域1(CDR1)、重鎖相補性決定領域2(CDR2)、重鎖相補性決定領域3(CDR3)、軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、軽鎖CDR3を有する、インターフェロン−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための方法。【選択図】なし
Description
優先権
本出願は、それぞれ、2011年11月23日、2012年3月28日、および2012年5月25日に出願された、米国仮出願第61/563,357号、同第61/616,846号、および同第61/651,900号の利益を主張し、これらのそれぞれは、その全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、それぞれ、2011年11月23日、2012年3月28日、および2012年5月25日に出願された、米国仮出願第61/563,357号、同第61/616,846号、および同第61/651,900号の利益を主張し、これらのそれぞれは、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、患者層別化の方法およびインターフェロンγ(IFN−γ)阻害剤を使用した治療方法、ならびにIFN−γ阻害剤の使用の分野に関する。
IFN−γは、免疫系の制御に重要な役割を果たす。これは、多面発現効果を有するサイトカインであり、種々の自己免疫疾患の媒介、ならびに感染物質および癌細胞に対する免疫応答に関与すると見られている。例えば、Heremans et al.,Develop.Biol.Standard.,71:113−119,in Symposium on Monoclonal Antibodies for Therapy,Prevention and in vivo diagnosis of human disease,Ultrecht,The Netherlands,1989,S.Karger,Basel,1990を参照されたい。RNAおよびタンパク質レベルの比較的最近の分析により、自己免疫疾患を患う患者に由来する生体試料において過剰発現または過少発現する遺伝子集団の同一性に関する詳細な情報が得られた。例えば、種々の自己免疫疾患を患う患者において、I型インターフェロン(すなわち、IFNα、IFNβ、IFNω、IFNε、およびIFNκ)、ならびに/またはII型インターフェロン(すなわち、IFN−γ)に誘導される遺伝子が、過剰発現している。Baechler et al.(2003),Proc.Natl.Acad.Sci.100(5):2610−2615、Mavragani et al.(2010),Arthr.&Rheum.62(2):392−401、Pietrzak et al.(2008),Clinica Chimica Acta 394:7−21、van Baarsen et al.(2006),Genes and Immunity 7:522−531、Reynier et al.(2010),Genes and Immunity 11:269−278、Fiorentino(2008),Arch.Dermatol.144(10):1379−1382。全身性エリテマトーデス(SLE)の場合、これらの遺伝子の過剰発現は、疾患活動性の臨床的および研究的尺度と相関する。例えば、Bauer et al.(2006),PLoS Medicine 3(12):2274−2284、Bauer et al.(2009),Arthr.&Rheum.60(10):3098−3107、Baechler et al.(2003),Proc.Natl.Acad.Sci.100(5):2610−2615を参照されたい。I型およびII型インターフェロンは、別々であるが重複する遺伝子のセットに影響を及ぼし、このような作用は、試験される組織に応じて多様であり得る。例えば、van Baarsen et al.(2006),Genes and Immunity 7:522−531およびBaechler et al.(2003),Proc. Natl.Acad.Sci.100(5):2610−2615を参照されたい。
適切な患者群および投薬量の選択、ならびに特定の投薬量に対する患者の応答の継続的な評価は、自己免疫/炎症性疾患の治療のための治療薬としてのIFN−γ阻害剤の使用の成功において重要な因子となり得る。多数の自己免疫/炎症性疾患は、間欠的な性質を有し、変動する臨床症状を有し、さらには変動する病因を有する可能性もある。これらの疾患の一部は、症状の間または症状の発症前に、長い無症状期間を有する。患者が特定の治療の候補であるかどうか、および/または継続中の治療が所望の効果を有しているかどうかを判定する必要性がある。同じ疾患を有すると臨床的に診断された患者の間の生物学的変動のため、IFN−γ阻害剤が、特定の疾患を有する一部の患者には有効であり得るが、その他の患者には有効でない場合があるということが起こり得る。このような変動性は、例えば、リウマチ性関節炎患者において観察されており、その一部は、TNF阻害剤に応答するが、その他は応答しない。例えば、Potter et al.(2010),Ann.Rheum Dis.69:1315−1320を参照されたい。したがって、IFN−γが有益である可能性が高い患者と、そうでない患者とを区別することが、非常に望ましい。さらに、特定のIFN−γ阻害剤の最適な投薬量および性質は、他の生体機能の中でも、感染症に対するIFN−γの重要な役割を考慮すると、治療の治療的適合性における重要な因子である可能性が高い。したがって、疾患の無症状期間、ならびに症状出現期間において、種々の用量および/または投与頻度の有効性および安全性を評価する必要性が存在する。本明細書に提供される方法は、RNAおよびタンパク質レベルで遺伝子発現を評価するための現在の技術を利用して、IFN−γの阻害剤を使用した治療、最適用量の識別、ならびに治療に応答する可能性のある個体および/または治療に応答性であるかもしくは応答性でない個体の識別の、より精錬された効果的な方法を提供する。
Heremans et al.,Develop.Biol.Standard.,71:113−119,in Symposium on Monoclonal Antibodies for Therapy,Prevention and in vivo diagnosis of human disease,Ultrecht,The Netherlands,1989,S.Karger,Basel,1990
Baechler et al.(2003),Proc.Natl.Acad.Sci.100(5):2610−2615
Mavragani et al.(2010),Arthr.&Rheum.62(2):392−401
Pietrzak et al.(2008),Clinica Chimica Acta 394:7−21
van Baarsen et al.(2006),Genes and Immunity 7:522−531
Reynier et al.(2010),Genes and Immunity 11:269−278
Fiorentino(2008),Arch.Dermatol.144(10):1379−1382
Bauer et al.(2006),PLoS Medicine 3(12):2274−2284
Bauer et al.(2009),Arthr.&Rheum.60(10):3098−3107
Potter et al.(2010),Ann.Rheum Dis.69:1315−1320
患者へのIFN−γ阻害剤の投与、ならびにIFN−γ阻害剤の治療としての適合性またはその生物学的効果を評価するために、IFN−γ阻害剤の投与の前および/または後に患者由来の生体試料における1つ以上のバイオマーカーのレベルを判定することを含む、治療の方法を本明細書に記載する。このような方法は、IFN−γ阻害剤での治療を開始または継続するかに関する決定を通知し得る。また、患者に由来する生体試料における1つ以上のバイオマーカーのレベルを、健常対照群に由来する生体試料における同じバイオマーカーのレベルと比較して評価することによって、IFN−γ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い患者と、利益を得る可能性が低い患者とを区別するための方法を、記載する。さらに、指定された投与範囲内および/または指定された投与頻度での抗IFN−γ抗体用量の使用を含む、治療の方法を本明細書に記載する。
IFN−γ媒介性疾患を患う患者を治療する方法であって、患者に、約15mg(mg)〜約300mg、または約30、40、50、もしくは60mg〜約80、120、180、200、250、300、もしくは400mgであり得る用量で、モノクローナル抗ヒトインターフェロンγ(抗huIFN−γ)抗体を投与することを含み、抗体を投与する前に採取した患者由来の生体試料における表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子(複数可)のRNAまたはタンパク質レベルでの発現は、対照生体試料におけるその遺伝子(複数可)の発現から、過剰IFN−γと一致する方向に偏差する、方法を本明細書に記載する。さらに、IFN−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための薬品としてのモノクローナル抗huIFN−γ抗体の使用であって、投与される抗体の用量は、約15、30、40、50、または60ミリグラム〜約80、120、180、200、250、または300ミリグラムであり、抗体を投与する前に採取された患者から採取した生体試料における表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子(複数可)のRNAまたはタンパク質レベルでの発現は、対照生体試料におけるその遺伝子(複数可)の発現から、過剰IFN−γと一致する方向に偏差する、使用を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、患者由来の生体試料における表1、2、4、5、および/または6に列挙される少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、または40個の遺伝子の発現は、対照生体試料におけるそれらの遺伝子の発現から、過剰IFN−γと一致する方向に偏差する。患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現から、過剰IFN−γと一致する方向に偏差する、RNAまたはタンパク質レベルでの次のヒト遺伝子: インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体1(LYVE1)、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードB(卵白アルブミン)のメンバー2(SERPINB2)、マトリックスメタロペプチダーゼ19(MMP19)、ラジカルSアデノシルメチオニンドメイン含有2(RSAD2)、ヘパリン硫酸(グルコサミン)3−O−スルホトランスフェラーゼ1(HS3ST1)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ2(IDO2)、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、ATF様塩基性ロイシンジッパー転写因子2(BATF2)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(FCGR1BもしくはCD64)、活性化転写因子3(ATF3)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム4(ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、PDK4)、および/またはCD274のうちの1つ以上の発現を示し得る。いくつかの実施形態において、患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、GBP1のRNAまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示し得る。IFN−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状ループス、ループス腎炎、乾癬、またはクローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患であり得る。抗huIFN−γ抗体の用量は、約40mgもしくは60mg〜約300mg、約20mgもしくは80mg〜約200もしくは250mg、約60もしくは100mg〜約180mg、または約40、50、60、70、80、90、100、120、150、もしくは180mgであり得る。抗huIFN−γ抗体は、皮下または静脈内投与することができる。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の態様において、IFN−γ媒介性疾患、例えばSLEまたは炎症性腸疾患を有する患者を、IFN−γ阻害剤で治療するための方法であって、(a)患者由来の生体試料における、表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子のRNAまたはタンパク質レベルでの発現レベル(複数可)を判定することであって、対照生体試料における同じ遺伝子(複数可)の発現レベルは、既知であるかまたは判定されることと、(b)患者由来の生体試料および対照生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)を比較することと、(c)患者由来の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、対照生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベルから、過剰IFN−γと一致する方向に偏差する場合、IFN−γ阻害剤の治療有効用量を患者に投与することと、を含む、方法を本明細書に記載する。さらに、IFN−γ媒介性疾患、例えば、SLEまたは炎症性腸疾患を有する患者を治療するための薬品としてのIFN−γ阻害剤の使用であって、(a)患者由来の生体試料における、表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子(複数可)のRNAまたはタンパク質レベルでの発現レベル(複数可)を判定し、(b)対照生体試料における同じ遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)は、既知であるかまたは判定され、(c)患者由来の生体試料および対照生体試料における同じ遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)を比較し、(d)患者由来の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、対照生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベルから、過剰IFN−γと一致する方向に偏差する場合、IFN−γ阻害剤の治療有効用量を投与する、使用を本明細書に記載する。(a)の表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子には、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、または40個の遺伝子が含まれ得る。IFN−γ阻害剤は、ヒトまたはヒト化抗huIFN−γ抗体であり得る。投与される抗huIFN−γ抗体の用量は、約15、30、もしくは60mg〜約300mg、約20、40、もしくは80mg〜約250mg、または約40、50、もしくは60mg〜約120、150、180、もしくは200mgであり得る。患者は、円板状ループス、ループス腎炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、またはクローン病を有し得る。患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現から、過剰IFN−γと一致する方向に偏差する、RNAまたはタンパク質レベルでの次の遺伝子:インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体1(LYVE1)、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードB(卵白アルブミン)のメンバー2(SERPINB2)、マトリックスメタロペプチダーゼ19(MMP19)、ラジカルSアデノシルメチオニンドメイン含有2(RSAD2)、ヘパリン硫酸(グルコサミン)3−O−スルホトランスフェラーゼ1(HS3ST1)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ2(IDO2)、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、ATF様塩基性ロイシンジッパー転写因子2(BATF2)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(FCGR1BもしくはCD64)、活性化転写因子3(ATF3)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム4(ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、PDK4)、および/またはCD274のうちの1つ以上の発現を示し得る。IFN−γ阻害剤は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR1)、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(CDR2)、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR3)、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有する、抗huIFN−γ抗体であり得る。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の態様において、IFN−γ阻害剤での治療により利益を得ることができる、IFN−γ媒介性疾患を有する患者を識別するための方法であって、(a)患者由来の生体試料における、表1、2、4、5、および/または6に列挙される遺伝子の1つのうちの1つ以上のRNAまたはタンパク質レベルでの発現レベル(複数可)を判定することであって、対照生体試料における同じ遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)は、既知であるかまたは判定されることと、(b)患者由来の生体試料および対照生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベルを比較することと、(c)患者由来の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、対照生体試料におけるレベル(複数可)から、過剰IFN−γと一致する方向に偏差する場合、その患者が、IFN−γ阻害剤での治療および/またはIFN−γ阻害剤の治療有効用量の投与により利益を得ることができると判定することと、を含む、方法を本明細書に記載する。(a)の表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子には、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、または40個の遺伝子が含まれ得る。1つ以上の遺伝子は、表1、2、4、5、または6からであり得る。さらに、IFN−γ媒介性疾患を有する患者を治療するための薬品としてのIFN−γ阻害剤の使用であって、患者由来の生体試料における、表1、2、4、5、および/または6に列挙される遺伝子の1つのうちの1つ以上の発現レベル(複数可)は、RNAまたはタンパク質レベルで判定され、対照生体試料における同じ遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)は、既知であるかまたは判定され、患者由来の生体試料および対照生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)を比較し、患者由来の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、対照生体試料におけるレベル(複数可)から、過剰IFN−γと一致する方向に偏差する場合、その患者は、IFN−γ阻害剤での治療またはIFN−γ阻害剤の治療有効用量を投与することにより利益を得ることができると判定される、使用を本明細書に提供する。IFN−γ阻害剤は、抗ヒトIFN−γ抗体、例えば、配列番号6および8、10および12、14および16、14および31、または30および12のアミノ酸配列を含む抗体であり得る。治療有効用量は、60mg〜500mg、80mg〜400mg、100mg〜350mg、60mg〜180mg、または120mg〜300mgであり得る。IFN−γ媒介性疾患は、本明細書に開示されるIFN−γ媒介性疾患の中でも、円板状ループスおよびループス腎炎を含むSLE、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、または乾癬であり得る。遺伝子(複数可)には、次の遺伝子:インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体1(LYVE1)、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードB(卵白アルブミン)のメンバー2(SERPINB2)、マトリックスメタロペプチダーゼ19(MMP19)、ラジカルSアデノシルメチオニンドメイン含有2(RSAD2)、ヘパリン硫酸(グルコサミン)3−O−スルホトランスフェラーゼ1(HS3ST1)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ2(INDO2)、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、ATF様塩基性ロイシンジッパー転写因子2(BATF2)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(FCGR1BもしくはCD64)、活性化転写因子3(ATF3)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム4(ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、PDK4)、および/またはCD274のうちの1つ以上が含まれ得る。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
さらに、IFN−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための方法であって、(a) 患者由来の生体試料における、表1、2、4、5、および/または6の遺伝子のうちの1つ以上のRNAまたはタンパク質レベルでの発現レベル(複数可)を判定することと、(b)次いで、患者に、IFN−γ阻害剤、例えば抗huIFN−γ抗体の薬力学的有効用量を投与することと、(c)続いて、患者由来の生体試料におけるステップ(a)の遺伝子(複数可)の発現レベルを判定することと、(d)ステップ(a)で判定された発現レベル(複数可)と比較して、ステップ(c)で判定された遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、IFN−γの阻害と一致する方向に調節される場合、IFN−γ阻害剤の別の薬力学的有効用量で患者の治療を継続することと、を含む、方法を本明細書に記載する。(a)の表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子には、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、または40個の遺伝子が含まれ得る。さらに、IFN−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための薬品としてのIFN−γ阻害剤抗体、例えば抗huIFN−γ抗体の使用であって、(a)患者由来の生体試料における、表1、2、4、5、および/または6の遺伝子のうちの1つ以上のRNAまたはタンパク質レベルでの発現レベルを判定し、(b)次いで、患者に、IFN−γ阻害剤の薬力学的有効用量を投与し、(c)続いて、患者由来の生体試料におけるステップ(a)の遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)を判定し、(d)ステップ(a)で判定された発現レベル(複数可)と比較して、ステップ(c)で判定された遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、IFN−γの阻害と一致する方向に調節された場合、IFN−γ阻害剤の別の薬力学的有効用量で患者の治療を継続する、使用を本明細書に記載する。抗huIFN−γ抗体であるIFN−γ阻害剤については、薬力学的有効用量は、約15、30、もしくは60mg〜約300mg、約20、40、もしくは80mg〜約250mg、または約60mg〜約180もしくは220mgであり得る。IFN−γ媒介性疾患は、SLE、ループス腎炎、円板状ループス、乾癬、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患からなる群から選択される。ステップ(a)および(c)で発現レベル(複数可)が判定されるヒト遺伝子は、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体1(LYVE1)、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードB(卵白アルブミン)のメンバー2(SERPINB2)、マトリックスメタロペプチダーゼ19(MMP19)、ラジカルSアデノシルメチオニンドメイン含有2(RSAD2)、ヘパリン硫酸(グルコサミン)3−O−スルホトランスフェラーゼ1(HS3ST1)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ2(IDO2)、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、ATF様塩基性ロイシンジッパー転写因子2(BATF2)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(FCGR1BもしくはCD64)、活性化転写因子3(ATF3)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム4(ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、PDK4)、および/またはCD274からなる群から選択され得る。
別の態様において、IFN−γ媒介性疾患、例えば、SLE、ループス腎炎、円板状ループス、乾癬、または炎症性腸疾患を患う患者を、IFN−γ阻害剤、例えば、抗huIFN−γ抗体で治療するための方法であって、次のステップ:(a)患者由来の生体試料における、表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子のRNAまたはタンパク質レベルでの発現レベル(複数可)を判定することと、(b)その後で、患者にIFN−γ阻害剤の薬力学的有効用量を投与することと、(c)その後で、患者由来の第2の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)を判定することと、(d)(c)の第2の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、(a)の生体試料におけるものと実質的に同じ場合、または(c)の第2の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベルが、(a)の生体試料における発現レベルから、IFN−γの過剰と一致する方向に偏差する場合、IFN−γ阻害剤での治療を中断してもよいことと、を含む、方法を記載する。別の態様において、IFN−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための薬品としての、IFN−γ阻害剤、例えば抗huIFN−γ抗体の使用であって、(a)患者由来の生体試料における、表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子のRNAまたはタンパク質レベルでの発現レベル(複数可)が判定され得、(b)その後で、IFN−γ阻害剤の薬力学的有効用量が患者に投与され得、(c)その後で、患者由来の第2の生体試料における(a)の遺伝子(複数可)の発現レベルが判定され得、(d)(c)の第2の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、(a)の生体試料におけるものと実質的に同じ場合、または(c)第2の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベルが、(a)の生体試料における発現レベルから、IFN−γの過剰と一致する方向に偏差する場合、IFN−γ阻害剤での治療が中断され得る、使用を本明細書に記載する。(a)の表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子には、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、または40個の遺伝子が含まれ得る。IFN−γ阻害剤が、抗huIFN−γ抗体である場合、薬力学的有効用量は、約15、30、もしくは60mg〜約80、100、120、150、200、250、もしくは300mg、約20、40、もしくは80mg〜約90、100、120、150、180、もしくは250mg、または約60mg〜約180もしくは220mgであり得る。患者は、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、および/または円板状ループスを患い得る。患者は、乾癬、またはクローン病もしくは潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を患い得る。(a)および(c)で発現レベル(複数可)が判定される遺伝子は、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、リンパ管内皮ヒアルロナン受容体1(LYVE1)、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードB(卵白アルブミン)のメンバー2(SERPINB2)、マトリックスメタロペプチダーゼ19(MMP19)、ラジカルSアデノシルメチオニンドメイン含有2(RSAD2)、ヘパリン硫酸(グルコサミン)3−O−スルホトランスフェラーゼ1(HS3ST1)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ2(IDO2)、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、ATF様塩基性ロイシンジッパー転写因子2(BATF2)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(FCGR1BもしくはCD64)、活性化転写因子3(ATF3)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム4(ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、PDK4)、および/またはCD274からなる群から選択され得る。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
抗huIFN−γ抗体を用いる前述または後述の方法または使用のいずれも、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有し得る、抗huIFN−γ抗体を利用することができる。特定の実施形態において、重鎖CDR3配列番号36のアミノ酸配列を含み得、軽鎖CDR1は、配列番号38のアミノ酸配列を含み得、軽鎖CDR2は、配列番号41のアミノ酸配列を含み得、軽鎖CDR3は、配列番号43のアミノ酸配列を含み得る。抗体の重鎖可変領域は、配列番号6、配列番号10、配列番号14、または配列番号30のアミノ酸配列を含み得、抗体の軽鎖可変領域は、配列番号8、配列番号12、配列番号16、または配列番号31のアミノ酸配列を含み得る。重鎖可変領域は、配列番号6のアミノ酸配列を含み得、軽鎖可変領域は、配列番号8のアミノ酸配列を含み得る。重鎖可変領域は、配列番号10のアミノ酸配列を含み得、軽鎖可変領域は、配列番号12のアミノ酸配列を含み得る。重鎖可変領域は、配列番号14のアミノ酸配列を含み得、軽鎖可変領域は、配列番号16のアミノ酸配列を含み得る。重鎖可変領域は、配列番号30のアミノ酸配列を含み得、軽鎖可変領域は、配列番号12のアミノ酸配列を含み得る。重鎖可変領域は、配列番号14のアミノ酸配列を含み得、軽鎖可変領域は、配列番号31のアミノ酸配列を含み得る。抗huIFN−γ抗体は、IgG、IgM、IgE、IgD、またはIgAアイソタイプのヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であってもよい。抗huIFN−γ抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4抗体であってもよい。
別の態様において、IFN−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための方法であって、患者に、患者の血清中の総IFN−γタンパク質の濃度が、抗体の投与後少なくとも約2週間、プラトー濃度で維持されるように、抗IFN−γ抗体のある用量を投与することを含み、抗体は、配列番号6および配列番号8のアミノ酸配列を含む、方法を本明細書に記載する。用量は、少なくとも約20、40、60、もしくは80ミリグラム、かつ100、200、300、400、もしくは500ミリグラムを上回らない、抗IFN−γ抗体を含み得る。プラトー濃度は、抗体を投与した後、少なくとも約3、4、5、6、または8週間維持され得る。患者の血中IFN−γタンパク質のプラトー濃度は、約100pg/mL〜約2000pg/mLおよび/または少なくとも約200もしくは300pg/mLであり得る。抗IFN−γ抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含み得る。抗IFN−γ抗体は、配列番号6および8、配列番号10および12、配列番号14および16、配列番号30および12、または配列番号14および31のアミノ酸配列を含み得る。抗IFN−γ抗体の用量は、少なくとも約20、40、60、80、100、150、180、200、220、もしくは250mg、および/または180、200、220、240、260、280、300、350、400、450、もしくは500mgを上回らないものであり得、皮下または静脈内投与され得る。患者の血清中のIFN−γのレベルは、単回投与後、少なくとも約14、16、18、20、25、30、35、40、45、または50日間、1ミリリットル当たり約100、200、250、300、または350ピコグラムを上回ったままであり得る。IFN−γ媒介性疾患は、乾癬、SLE、ループス腎炎、円板状ループス、またはクローン病もしくは潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患であり得る。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
さらに、IFN−γ阻害剤での治療により利益を得ることができる患者を識別するための方法であって、次のステップ:患者から生体試料を取得するステップと、生体試料におけるIFN−γタンパク質のレベルを判定するステップと、患者由来の生体試料におけるIFN−γタンパク質のレベルを、対照生体試料において判定されたレベルと比較するステップと、を含み、患者由来の生体試料における総IFN−γタンパク質のレベルが、対照生体試料におけるものよりも高い場合、その患者は、IFN−γ阻害剤での治療により利益を得ることができる患者として識別され、患者由来の生体試料におけるIFN−γタンパク質のレベルが、対照生体試料におけるもよりも低いかまたは同じである場合、その患者は、IFN−γ阻害剤での治療により利益を得ることができない患者であるとして識別される、方法を本明細書に記載する。判定されたIFN−γタンパク質のレベルは、総IFN−γタンパク質のレベル、すなわち、遊離および結合したIFN−γタンパク質の合計であり得る。IFN−γ阻害剤は、抗IFN−γ抗体であり得る。抗IFN−γ抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含み得る。抗IFN−γ抗体は、配列番号6、配列番号10、配列番号14、または配列番号30、および配列番号8、配列番号12、配列番号16、または配列番号31のアミノ酸配列を含み得る。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の実施形態において、IFN−γ媒介性疾患を治療するための方法であって、血清中の総IFN−γタンパク質の濃度が、投与後少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、または10週間、プラトー濃度で維持されるように、IFN−γ阻害剤のある用量を投与することを含む、方法を本明細書に記載する。血清中の総IFN−γタンパク質のプラトー濃度は、1ミリリットル当たり約200〜約2000ピコグラム(pg/mL)であり得る。血清中の総IFN−γタンパク質のプラトー濃度は、少なくとも約250、300、もしくは350pg/mL、および/または600、800、1000、もしくは1500pg/mLを上回らないものであり得る。IFN−γ阻害剤は、IFN−γに結合するタンパク質、例えば、抗IFN−γ抗体であり得る。抗IFN−γ抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含み得る。抗IFN−γ抗体は、配列番号6、配列番号10、配列番号14、または配列番号30、および配列番号8、配列番号12、配列番号16、または配列番号31のアミノ酸配列を含み得る。さらなる用量のIFN−γ阻害剤を、プラトー濃度の少なくとも半分である、総IFN−γ血清濃度を維持する頻度で、投与してもよい。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
さらに別の態様において、患者に対するIFN−γ阻害剤の好適な用量を判定するための方法であって、投与の前に患者由来の生体試料における総IFN−γタンパク質濃度を判定することと、第1の投薬量で患者にIFN−γ阻害剤を投与することと、投与後に周期的に、患者由来の類似の生体試料における総IFN−γタンパク質濃度を判定することと、を含み、第1の投薬量は、少なくとも2週間続く総IFN−γタンパク質のプラトー濃度が達成されなかった場合、低すぎるために好適でなく、第1の投薬量は、少なくとも2週間続く総IFN−γタンパク質のプラトー濃度が達成された場合、十分に高い、方法を本明細書に記載する。第1の投薬量が十分に高い場合、患者は、投与後少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、または10週間、IFN−γタンパク質のプラトー濃度を維持し得る。この場合には、IFN−γタンパク質の濃度がプラトーレベルを下回った後、第2の、より低い投薬量のIFN−γ阻害剤を投与してもよく、患者由来の類似の生体試料における総IFN−γタンパク質の濃度を、第2の、より低い投薬量での投与後に、周期的に判定してもよい。第1の投薬量が低すぎる場合、第2の、より高い投薬量のIFN−γ阻害剤を、続いて投与してもよく、患者由来の類似の生体試料における総IFN−γタンパク質の濃度を、第2の、より高い投薬量での投与後に、周期的に判定してもよい。生体試料は、血清試料または末梢血試料であり得る。IFN−γ阻害剤は、IFN−γに結合するタンパク質、例えば、抗IFN−γ抗体であり得、これは、抗huIFN−γ抗体であり得る。このような抗IFN−γ抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含み得る。このような抗IFN−γ抗体は、配列番号6、配列番号10、配列番号14、または配列番号30、および配列番号8、配列番号12、配列番号16、または配列番号31のアミノ酸配列を含み得る。抗IFN−γ抗体は、ヒトまたはヒト化抗体であってもよい。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の態様において、IFN−γ媒介性疾患を患う患者を治療する方法であって、患者を選択することであって、患者の治療前に患者から採取した生体試料における、表1、2、4、5、および/または6(複数可)に列挙される1つ以上の遺伝子(複数可)のRNAまたはタンパク質レベルでの発現が、対照生体試料におけるその遺伝子(複数可)の発現から、過剰IFN−γ経路活性化と一致する方向に偏差することと、患者に、約20ミリグラム〜約300ミリグラムの用量で、モノクローナルヒト抗ヒトインターフェロンγ(抗huIFN−γ)抗体を投与することであって、抗体は、IgG1抗体であり、配列番号6および配列番号8のアミノ酸配列を含むことと、を含む、方法を本明細書に記載する。IFN−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状ループス、ループス腎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、円形脱毛症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、マクロファージ活性化症候群(MAS)、ならびに血球貪食性リンパ組織球症(HLH)からなる群から選択され得る。患者由来の生体試料における、表1、2、4、5、および/または6(複数可)に列挙される少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、または50個の遺伝子の発現は、対照生体試料におけるそれらの遺伝子の発現から、過剰IFN−γ経路活性化と一致する方向に偏差し得る。患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、次の遺伝子:インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、および/またはプログラム死リガンド−1(PD−L1)のうちの1つ以上の、RNAまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示し得る。用量は、約20ミリグラム〜約300ミリグラム、約80ミリグラム〜約200、250、もしくは300ミリグラム、または約20ミリグラム〜約60、70、もしくは80ミリグラムであり得る。抗体は、配列番号17および配列番号18のアミノ酸配列を含み得、皮下または静脈内投与され得る。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の実施形態において、IFN−γ媒介性疾患を有する患者を、ヒト抗huIFN−γ抗体で治療するための方法であって、(a)治療前に患者から生体試料を採取することであって、生体試料における、RNAまたはタンパク質レベルでの表1、2、4、5、および/または6(複数可)に列挙される1つ以上の遺伝子の発現レベル(複数可)を判定し、対照生体試料における同じ遺伝子(複数可)の発現レベルは、既知であるかまたは判定されることと、(b)患者由来の生体試料および対照生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベルを比較することと、(c)患者由来の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、対照生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)から、過剰IFN−γ経路活性化と一致する方向に偏差する場合、患者に、約30、40、50、60、または70mg〜約80、100、120、150、180、250、または300mgの用量で、抗体の治療有効用量を投与し、この抗体は、配列番号6および配列番号8のアミノ酸配列を含むことと、を含む、方法を本明細書に記載する。IFN−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状ループス、ループス腎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、円形脱毛症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、マクロファージ活性化症候群(MAS)、ならびに血球貪食性リンパ組織球症(HLH)からなる群から選択され得る。表5または6の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、または50個の遺伝子の発現レベルは、対照生体試料における遺伝子の発現レベルから、過剰IFN−γ経路活性化と一致する方向に偏差する。患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、次の遺伝子:インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、ATF様塩基性ロイシンジッパー転写因子2(BATF2)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(FCGR1BもしくはCD64)、活性化転写因子3(ATF3)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム4(ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、PDK4)、および/またはCD274のうちの1つ以上の、RNAまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示し得る。投与される用量は、約5、10、20、もしくは30mg〜約60、70、もしくは80mgであってもよく、または約60、70、80、90、100、もしくは120mg〜約150、180、200、もしくは250mgであってもよい。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
さらなる態様において、IFN−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための方法であって、(a)ステップ(b)でヒト抗huIFN−γ抗体を投与する前に、患者から生体試料を採取することであって、患者由来の生体試料における、表1、2、4、5、および/または6(複数可)の遺伝子のうちの1つ以上のRNAまたはタンパク質レベルでの発現レベル(複数可)を判定することと、(b)患者に、ヒト抗huIFN−γ抗体の薬力学的有効用量を投与することであって、抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有することと、(c)抗体の投与後に患者から採取される第2の生体試料を採取することであって、第2の生体試料におけるステップ(a)の遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)を判定することと、(d)ステップ(c)で判定された遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、ステップ(a)で判定された発現レベル(複数可)と比較して、IFN−γの阻害と一致する方向に調節される場合、抗体の別の薬力学的有効用量で、患者の治療を継続することと、を含む、方法を本明細書に記載する。IFN−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状ループス、ループス腎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、円形脱毛症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、マクロファージ活性化症候群(MAS)、ならびに血球貪食性リンパ組織球症(HLH)からなる群から選択され得る。薬力学的有効用量は、約5、10、20、30、40、50、もしくは60mg〜約60、70、80、90、もしくは100mg、または約60、70、80、90、もしくは100mg〜約120、150、180、200、もしくは250mgであり得る。重鎖CDR3は、配列番号36のアミノ酸配列を含み得、軽鎖CDR1は、配列番号38のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2配列番号41のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3は、配列番号43のアミノ酸配列を含む。抗体の重鎖可変領域は、配列番号6、配列番号10、配列番号14、または配列番号30のアミノ酸配列を含み得、抗体の軽鎖可変領域は、配列番号8、配列番号12、配列番号16、または配列番号31のアミノ酸配列を含み得る。抗体は、配列番号6および8、10および12、14および16、30および12、または14および31のアミノ酸配列を含み得る。タンパク質またはRNAレベルでの次の遺伝子のうちの1つ以上の発現レベル(複数可)は、ステップ(a)および(c)で判定され得る:インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、ATF様塩基性ロイシンジッパー転写因子2(BATF2)、IgGのFCフラグメント高親和性Ib受容体(FCGR1BもしくはCD64)、活性化転写因子3(ATF3)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム4(ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、PDK4)、および/またはCD274。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
なおもさらなる態様において、IFN−γ媒介性疾患を患う患者を、ヒト抗huIFN−γ抗体で治療するための方法であって、次のステップ:(a)ステップ(b)でヒト抗huIFN−γ抗体を投与する前に、患者から生体試料を採取するステップであって、生体試料における表1、2、3、5および/または6(複数可)に列挙される1つ以上の遺伝子のRNAまたはタンパク質レベルでの発現レベル(複数可)を判定するステップと、(b)患者にヒト抗ヒトIFN−γ抗体を投与するステップであって、抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有するステップと、(c)抗体の投与後に採取される患者から採取される第2の生体試料を採取するステップであって、(a)の遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)を、第2の生体試料において判定するステップと、(d)(c)の第2の生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベル(複数可)が、(i)(a)で判定された生体試料における発現レベル(複数可)と比較して、IFN−γの阻害と一致する方向に調節される場合、抗体の別の薬力学的有効用量で患者の治療を継続するか、または(ii)(a)の生体試料におけるものと実質的に同じか、もしくは(a)の生体試料における発現レベルから、IFN−γの過剰と一致する方向に偏差する場合、抗ヒトIFN−γ抗体での治療を中断するステップと、を含む、方法を提供する。抗ヒトIFN−γ抗体は、ヒトまたはヒト化IgG1抗体であり得る。(b)で投与される抗体の用量は、約20、30、40、60、80、もしくは100mg〜約120、150、180、200、250、もしくは300mg、または約10、20、もしくは30mg〜約80mgであり得る。用量は、約30、40、50、60、70、80、100、120、150、または180mgであってもよい。IFN−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状ループス、ループス腎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、乾癬、円形脱毛症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、マクロファージ活性化症候群(MAS)、ならびに血球貪食性リンパ組織球症(HLH)からなる群から選択され得る。グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
なおもさらなる態様において、SLE、ループス腎炎、円板状ループス、乾癬、または炎症性腸疾患を患う患者を治療するための方法であって、患者に、少なくとも約15、20、30、40、50、60、または100ミリグラム、および約80、90、100、120、150、180、200、250、または300ミリグラムを上回らない用量の抗ヒトIFN−γ抗体を投与することを含み、抗ヒトIFN−γ抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、方法を本明細書に記載する。抗IFN−γ抗体は、配列番号6および8、配列番号10および12、配列番号14および16、配列番号30および12、または配列番号14および31の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含み得る。患者から採取した生体試料における表1、2、4、5、および/または6(複数可)に列挙される少なくとも5つの遺伝子の発現レベルは、ベースラインで採取された患者から採取した類似の生体試料におけるこれらの遺伝子のレベルから、IFN−γの阻害と一致する方向に偏差し得る。抗IFN−γ抗体の用量は、約5、10、20、30、もしくは40ミリグラム〜約60、70、80、90、もしくは100ミリグラム、または約60、70、80、90、100、もしくは120ミリグラム〜約125、150、180、200、もしくは250ミリグラムであり得る。用量は、皮下または静脈内投与され得る。患者の血清中の総IFN−γタンパク質のレベルは、単回投与後少なくとも約2週間、約200pg/mLを上回ったままであり得る。グルココルチコイド、任意でプレドニソン、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬を、抗体と同時に投与してもよい。
別の実施形態において、ヒト抗ヒトIFN−γ抗体での治療により利益を得ることができるSLE、乾癬、または炎症性腸疾患の患者を識別し、このような患者を治療するための方法するための方法であって、次のステップ:(a)抗体の投与前に患者から生体試料を取得するステップであって、生体試料における総IFN−γタンパク質のレベルを判定するステップと、(b)患者に、抗体のある用量を投与するステップと、(c)抗体の投与後に患者から第2の生体試料を取得するステップであって、第2の生体試料における総IFN−γタンパク質のレベルを判定するステップと、(d)(c)で判定された総IFN−γタンパク質のレベルが、(a)で判定されたレベルよりも高い場合、抗体での治療を継続するステップと、を含み、抗体は、IgG1抗体であり、配列番号6、配列番号10、配列番号14、または配列番号30、および配列番号8、配列番号12、配列番号16、または配列番号31のアミノ酸配列を含む、方法を本明細書に記載する。抗体は、配列番号6および配列番号8のアミノ酸配列を含み得る。
別の態様において、IFN−γ媒介性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、患者の血清中の総IFN−γタンパク質濃度が、投与後少なくとも約2、3、4、5、または6週間、プラトー濃度で維持されるように、配列番号6および配列番号8のアミノ酸配列を含むヒト抗ヒトIFN−γ抗体のある用量を投与することを含む、方法を本明細書に提供する。血清中の総IFN−γタンパク質のプラトー濃度は、約100、200、または300pg/mL〜約2000pg/mLであり得る。
IFN−γ阻害剤を使用した治療の方法、このような治療から利益を得る可能性のある患者を識別するための方法、および好適な投薬量を判定するための方法を、本明細書に提供する。本方法は、生体試料におけるタンパク質および/またはRNA転写産物のレベルを判定するための技術を利用する。このような技術を使用して、その発現がエキソビボではIFN−γによって、およびインビボではAMG811によって調節される、重複する転写産物のセットが画定された。同様に、転写産物の特定のセットおよび少なくとも1つの血清タンパク質が、ヒト患者においてインビボでIFN−γ阻害剤によって下方制御されることが見出されており、したがって、これらの効果が観察可能である投薬量を判定すること、および血液細胞においてどの転写産物がインビボでIFN−γによって制御されるかを判定することが、可能となる。このような方法によって判定される投薬量を用いて、患者を治療することができる。同様に、これらの転写産物セットのアッセイを用いて、治療に応答する可能性のある患者、すなわち、その発現がIFN−γ阻害剤によって下方制御され得る遺伝子、および/またIFN−γ経路の活性化によって上方もしくは下方制御される遺伝子を過剰発現するものを予測することができる。同様に、これらの技術を使用して、IFN−γ阻害剤の特定の投薬量が、特に、症状の変化が容易に現れない可能性のある間欠性疾患を患う患者において、生物学的効果を有するかどうかを判定することができる。さらに、IFN−γ阻害剤が、このようなバイオマーカーの発現によって測定される生物学的効果を有さない場合、IFN−γ阻害剤での治療を中断してもよく、任意で、新たな治療を開始してもよい。あるいは、IFN−γ阻害剤が、バイオマーカーの発現によって測定される生物学的効果を有する場合、IFN−γ阻害剤での治療を継続することができる。
定義
定義
本明細書で意味する「抗体」とは、2つの全長重鎖(重鎖可変領域(VH)、第1の定常ドメイン(CH1)、第2の定常ドメイン(CH2)、および第3の定常ドメイン(CH3)を含有する)と、2つの全長軽鎖(軽鎖可変領域(VL)および軽鎖定常領域(CL)を含有する)とを含有する全長抗体であり得る。あるいは、抗体は、例えば、米国特許第7,563,443号に記載される単一の可変ドメイン抗体等、単一のVH領域またはVL領域のみを含有してもよい。このような抗体について記載したこの参考文献の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。抗体はまた、標的抗原に結合する全長抗体のフラグメントであってもよく、これは、他の配列もまた含有し得る。例えば、抗体は、多数の他の可能性のある形式の中でも、ペプチドリンカーによって結合されるVHおよびVL領域を含む一本鎖抗体(すなわち、scFv)、ヒンジ領域を含んでもよく、または含まない場合もあるFabフラグメント、scFv−Fcであってもよい。「抗体」という用語は、少なくとも1つのVHまたはVL領域を含む、任意のタンパク質を含む。
本明細書で意味する「ベースライン」とは、臨床試験において投与を開始する前の時点であり、典型的には、試験薬物またはプラセボでの投与が始まる最大約1か月前であり得る。
本明細書で意味する「生体試料」とは、患者から採取された、血液もしくは脳脊髄液等の液体、または皮膚生検もしくは切除腫瘍等の組織固体片である。2つの生体試料は、それらが類似の切片から採取された場合、「類似である」と称される。例えば、異なる患者からの2つの全血試料は、本明細書で意味する際、類似である。さらに、異なる患者に由来する病変部から採取した2つの皮膚生検もまた、本明細書で意味する場合、類似である。
本明細書で意味する場合、薬物または治療は、それが、場合によっては継続的に、他の薬物と同じ全体的な時間枠で投与される場合、別の薬物または治療と「同時に」施される。例えば、患者が薬物Aを1週間に1回継続的に服用し、薬物Bを6か月に1回継続的に服用している場合、薬物AおよびBは、それらが同日に投与されることがあるかどうかにかかわらず、同時投与されている。同様に、薬物Aが、1週間に1回継続的に服用され、薬物Bが、毎日1回または数回だけ投与される場合、薬物AおよびBは、本明細書で意味する場合、同時投与されている。同様に、薬物AおよびBの両方が、1か月の期間内に1回または複数回の短い期間で投与される場合、それらは、本明細書で意味する場合、両方の薬物が同じ月に投与される限り、同時投与される。
本明細書で意味する「対照群」とは、特定の疾患を有する患者を何らかの手段で比較する、健常者の群である。例えば、患者由来の生体試料におけるある特定の遺伝子のタンパク質またはRNAレベルでの発現を、対照群の人間に由来する1つ以上の類似の生体試料におけるそれらの遺伝子の発現と比較することができる。いくつかの状況において、特定の遺伝子の発現レベルの正常な範囲は、対照群のメンバーに由来する生体試料の分析によって確立することができる。このような状況において、疾患を有する患者由来の所与の試料における発現レベルを、確立された正常範囲と比較して、患者由来の試料における発現が、正常を上回るかまたは下回るかを判定することができる。
本明細書で意味する「対照生体試料」とは、(a)患者由来の類似の生体試料と比較される、「対照群」由来の生体試料の群、または(b)患者由来の疾患組織に由来する生体試料と比較される、同じ患者由来の非疾患組織に由来する生体試料である。例えば、円板状ループス患者由来の非病変組織に由来する皮膚生検は、同じ円板状ループス患者由来の病変組織に由来する皮膚生検の「対照生体試料」であり得る。あるいは、健常「対照群」由来の皮膚生検群は、円板状ループス患者由来の皮膚生検を比較することができる「対照生体試料」であり得る。あるいは、健常者に由来する血液試料群は、SLE患者由来の血液試料を比較する「対照生体試料」であり得る。
本明細書で意味する「発現レベルを判定する」とは、タンパク質またはRNAレベルのいずれかでの、生体試料における遺伝子の発現量を判定することを指す。このようなレベルは、IFN−γ媒介性疾患を患う患者に由来する生体試料および健常者に由来するかまたは患者の非疾患組織に由来する対照生体試料(例えば、乾癬患者における乾癬性プラークを有さない皮膚試料)において、判定することができる。疾患組織(または全身性疾患における血液)に由来する患者の生体試料と対照生体試料との間の比較により、問題のバイオマーカーが正常、上昇、または低下したレベルで発現するかどうかに関する情報を得ることができる。液体試料中のタンパク質レベルのアッセイについては、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用することができる。例えば、Berzofsky et al.,Antigen−Antibody Interactions and Monoclonal Antibodies,Chapter 12 in Fundamental Immunology,Third Edition,Paul,ed.,Raven Press,New York,1993,pp.421−466,at pp.438−440を参照されたい。多数のこのようなアッセイは、市販利用可能である。例えば、皮膚試料といった固体生体試料については、免疫組織化学または免疫蛍光を使用して、特定のタンパク質が発現するかどうかおよびその場所を判定することができる。このような技術は、当該技術分野で周知である。例えば、Antigen Retrieval Techniques:Immunohistochemistry and Molecular Morphology,Shi et al.,eds.Eaton Publishing,Natick,Massachusetts,2000を参照されたい。免疫組織化学および免疫蛍光の技術について記載したこの参考文献の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。RNAレベルについてアッセイするためには、リアルタイム定量的PCR(例えば、Invitrogen(Carlsbad,California)から入手可能なTaqman(登録商標)キットを使用)またはマイクロアレイ(例えば、Chen et al.(1998),Genomics 51:313−324に記載のもの等)が、一般的に利用される。
本明細書で意味する「IFN−γ阻害剤」とは、タンパク質または小分子であり得、以下のように実行され得るA549のバイオアッセイによってアッセイされるIFN−γの活性を阻害することができる、分子である。
IFN−γの確立された特性の1つは、種々の細胞集団に対するその抗増殖効果である。例えば、Aune and Pogue(1989),J.Clin.Invest.84:863−875を参照されたい。ヒト肺細胞系A549は、IFN−γの生物活性について記載した刊行物において頻繁に使用されている。例えば、Aune and Pogue(上記)、Hill et al.(1993),Immunology 79:236−240を参照されたい。一般に、阻害剤の活性は、用量における少しの変化が応答の変化をもたらす用量応答曲線の一部に含まれる、刺激物質、本事例ではIFN−γの濃度で試験される。当業者であれば、過剰な用量の刺激物質を使用した場合、応答における変化を観察するには、非常に大用量の阻害剤が必要となり得ることを理解するであろう。広く使用される刺激物質の濃度は、EC80およびEC90(それぞれ、最大応答の80%または90%が達成される濃度)である。
IFN−γの用量応答曲線を生成して、肺上皮癌細胞系A549のEC90を判定することができる。後続の実験において、異なる濃度のIFN−γ阻害剤を、固定用量のIFN−γと混合することができ、IFN−γの抗増殖効果の生物学的活性を阻害するIFN−γ阻害剤の能力を判定することができる。アッセイは、5日間行うことができ、増殖は、代謝的に活性な、すなわち、増殖性の細胞による細胞成長を示すために使用される染料である、ALAMARBLUE(商標)(AccuMed International,Inc.,Chicago,Ill.)の還元によって生成される蛍光を判定することによって測定することができる。例えば、de Fries and Mitsuhashi,1995,J.Clin.Lab.Analysis 9(2):89−95、Ahmed et al.,1994,J.Immunol.Methods 170(2):211−24を参照されたい。
本明細書で意味する「IFN−γ媒介性疾患」とは、インビトロもしくは非ヒトモデル系またはヒト患者による証拠が、IFN−γが疾患の経過を進めることに関与する可能性が高いことを示す、疾患である。「IFN−γ媒介性疾患」に含まれる疾患には、例えば、患者試料が、I型もしくはII型IFNレベルの上昇、またはI型関連「IFNシグネチャー」遺伝子発現パターンを示す、疾患が挙げられる。例えば、Baechler et al.(2003),Proc.Natl.Acad.Sci.100(5):2610−2615、Bennett et al.(2003),J.Exp.Med.197(6):711−723を参照されたい。IFNシグネチャーの遺伝子発現パターンについて記載したこれらの参考文献の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。IFN−γ媒介性疾患には、例えば、SLE、円板状ループス、ループス腎炎、円形脱毛症、グレーブス病、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、細菌性敗血症、抗原/抗体複合病(アルサス様症候群(Arthus−like syndrome))、アナフィラキシーショック、多発性硬化症(MS)、I型糖尿病、甲状腺炎、移植片対宿主病、移植片拒絶、アテローム性動脈硬化、免疫媒介性肝病変、自己免疫肝炎、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、巨細胞動脈炎、ブドウ膜炎、マクロファージ活性化症候群(MAS)、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、マクロファージ活性化症候群(MAS)、サルコイドーシス、ならびに強皮症が挙げられる。
「インターフェロンシグネチャー」という用語は、1型インターフェロンに応答して観察される、遺伝子の特徴的な過剰および過少発現パターンを指す。例えば、Bennett et al.(2003),J.Exp.Med.197(6):711−723、Baechler et al.(2003),Proc.Natl.Acad.Sci 100(5):2610−2615を参照されたく、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。
患者由来の生体試料における特定の遺伝子の発現は、それが、IFN−γで刺激した血液試料について以下の表1に記載されるものと同じ方向に、RNAまたはタンパク質レベルで上方または下方調節されると判明した場合、対照生体試料または異なる時点で採取した患者由来の生体試料におけるその遺伝子の発現から、「過剰IFN−γと一致する方向に」または「過剰IFN−γ経路活性化と一致する方向に」、「偏差する」と称される。表1は、エキソビボにおいてIFN−γでの刺激に応答して、健常志願者由来のヒト全血において上方または下方制御される遺伝子の群を列挙する。したがって、ある遺伝子が、対照生体試料または異なる時点で採取した患者由来の生体試料におけるその遺伝子の発現から、「過剰IFN−γと一致する方向に」「偏差する」ためには、それが、表1に列挙されていなければならない。
同様に、遺伝子の発現は、「IFN−γの阻害と一致する方向に調節される」か、または「IFN−γ経路阻害と一致する方向に調節される」ことが可能である。これは、遺伝子の発現は、その遺伝子の発現が表1に記載されるようにエキソビボでのIFN−γによる刺激に応答して上方制御される場合、減少することを意味し、また、発現は、その遺伝子の発現が、表1に記載されるようにエキソビボでのIFN−γによる刺激に応答して下方制御される場合、増加することを意味する。
本明細書で意味する「モノクローナル抗体」とは、あるエピトープにおいて抗原に特異的に結合する抗体であり、抗体の調製物は、実質的に同じアミノ酸配列を有する抗体のみを含有するが、ある特定のアミノ酸の改変、またはアミノ酸鎖の内部、アミノ末端、もしくはカルボキシ末端の開裂を含む、ある特定の低いレベルの抗体が存在し得る。このような小規模な改変は、抗体の生成時または保管時に発生し得る。対照的に、「ポリクローナル」抗体の調製物は、同じ抗原上の異なるエピトープに結合する多数の異なるアミノ酸配列を有する抗体を含有する。「モノクローナル抗体」という用語には、限定されないが、次の種類の分子が含まれる:IgG、IgA、IgD、IgM、またはIgE抗体等、2つの重鎖および2つの軽鎖を含む四量体抗体;ペプチドリンカーによって接合されるVHおよびVL領域を含有する一本鎖抗体(scFvの);例えば、米国特許第7,563,443号に記載され、その関連部分が参照により本明細書に組み込まれる、それぞれが、それ自体によって抗原に特異的に結合することが可能な1つ以上の一本鎖可変ドメインを含む、可変ドメイン抗体;Fab、Fab’、またはFab(ab’)2フラグメント;ヒト化またはキメラ抗体;米国特許出願公開第2007/0105199号に記載され、その関連部分が参照により本明細書に組み込まれるものを含む、様々な種類の一価抗体;ならびに、例えば、米国特許出願公開第2010/0286374号または米国特許出願公開第2007/0014794号に記載されるもの等、突然変異によって改変された定常領域を有するものを含む、二特異性抗体;ならびに、scFv−Fc分子。
本明細書で意味する「薬力学的有効用量」とは、本明細書に定義されるように、遺伝子の発現を「IFN−γの阻害と一致する方向に」調節することができる、IFN−γ阻害剤の用量である。エキソビボでIFN−γによって制御される遺伝子は、表Iに列挙される。
本明細書で意味する「プラトー濃度」とは、IFN−γ阻害剤を投与した後に患者から採取した末梢血または血清等の生体試料において観察される、総IFN−γの濃度である。プラトー濃度は、ベースラインで同じ患者から採取した類似の生体試料における総IFN−γタンパク質の濃度よりも高く、それに達した時点で、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、または10週間、「実質的に維持される」。濃度は、その総合値の±50%を上回ることなく変化する場合、実質的に維持されるとみなされる。
本明細書で意味する「治療有効用量」とは、1つ以上の観察可能な疾患症状を減少させるか、または、しばしば患者が現在経験している状態に続いて起こるより深刻な状態の症状の発症を遅らせるか、もしくは軽減させるのに有効な用量である。治療有効用量は、疾患の全ての症状を完全に排除し得るが、必ずしもそうである必要はない。例えば、ループス腎炎において、タンパク尿の程度の低下、およびクレアチニンの血清濃度の低下もしくは安定化は、腎機能の改善、したがって、疾患の症状の改善を示す。したがって、タンパク尿の減少をもたらし、血清クレアチニン濃度を低下または安定化させることが可能なIFN−γ阻害剤の用量は、治療有効用量および薬力学的有効用量の両方である。
インターフェロン、IFN−γ媒介性疾患、およびバイオマーカー
インターフェロン、IFN−γ媒介性疾患、およびバイオマーカー
インターフェロンは、まずウイルス感染を妨害するそれらの能力が認識されており、現在では、細菌または他の病原体による感染に対する宿主防御の媒介、ならびに早期の自然免疫応答および後の獲得免疫応答の統合において重要な役割を果たすことが既知である。Decker et al.(2002),J.Clin.Invest.109(10):1271−1277。少なくとも2種類のヒトおよびマウスインターフェロンが存在する:主に、多数のIFNαサブタイプ、IFNβ、加えてIFNω、IFNε、IFNδ、IFNτ、およびIFNκを含む、I型インターフェロン、ならびに1つのメンバー、すなわちIFN−γの分類であるII型インターフェロン。Sozzani et al.(2010),Autoimmunity 43(3):196−203。I型インターフェロンは、適切な条件下においてほとんどの細胞種によって生成され、ウイルス感染への抵抗に関与することが既知であるが、一方で、IFN−γは、NK細胞、活性化Th1細胞等の限られた細胞種によって生成され、単細胞微生物、細胞内病原体、およびウイルスに対する免疫応答を強化することが既知である。ヒトにおいて、I型およびII型インターフェロンは、それぞれ、インターフェロンα/β受容体(IFNAR、IFNAR1およびIFNAR2鎖を含有)ならびにインターフェロンγ受容体(IFNGR、IFNGR1およびIFNGR2鎖を含有)という異なる受容体に結合する。これらの受容体のいずれも、インターフェロン刺激応答要素を有する遺伝子(IFNARのみ)およびIFN−γ活性化要素を有する遺伝子(IFNARおよびIFNGRの両方)の転写活性を媒介する、ヤヌスキナーゼと関連する。Decker et al.(2002),J.Clin.Invest.109(10):1271−1277、Trinchieri(2010),J.Exp.Med.207(10):2053−2063。したがって、I型およびII型インターフェロンによって活性化される遺伝子のセットが異なる場合であっても、2つのセットには少なからず重複が存在する。例えば、Baechler et al.(2003),Proc.Natl.Acad.Sci.100(5):2610−2615、van Baarsen et al.(2006),Genes and Immunity 7:522−531を参照されたい。いくつかの相違点は、I型またはII型インターフェロンの所与の用量に対する特定の遺伝子の応答の規模が異なることに関連し得る。Kariuki et al.(2009),J.Immunol.182:34−38
I型およびII型インターフェロンの間の生物学的活性の関係は、複雑に絡み合っており、他の遺伝子の発現に依存性である。したがって、異なる細胞種は、IFNに対する異なる応答を有し得る。IFN−γは、I型インターフェロンよりも強力な食細胞および抗原提示細胞機能の活性化因子である。Trinchieri(2010),J.Exp.Med.207(10):2053−2063。I型およびII型のいずれのインターフェロンも、一連の免疫応答において生成することができる。いくつかの状況において、I型インターフェロンは、IFN−γの生成を阻害し得、他の状況、例えば、STAT1の不在下においては、I型インターフェロンは、IFN−γの生成を増加させ得る。Nguyen et al.(2000),Nature Immunol.1(1):70−76、Brinkman et al.(1993),J.Exp.Med.178:1655−1663、Trinchieri(2010),J.Exp.Med.207(10):2053−2063。さらに、樹状細胞の刺激中に生成される低いレベルのI型IFNは、IFN−γの生成を誘導する、IL−12ヘテロ二量体の生成に必須である。しかしながら、高いレベルのI型IFNの存在下において、IL−12 p40の生成は抑制され、したがって、IL−12ヘテロ二量体の生成が制限される。このように、I型インターフェロンとII型インターフェロンとの間の関係は、複雑であることが既知であり、インビボでは現在理解されているものよりもさらに複雑であり得る。
多数の疾患が、IFN活性の上昇を反映すると見られる遺伝子発現パターンの変化と関連付けられている。一部の研究者は、このような遺伝子発現パターンを「インターフェロンシグネチャー」と呼んでおり、これには、このシグネチャーが厳密にどのように定義されるかに応じて、若干異なる遺伝子の群が含まれる。例えば、Baehler et al.(2003),Proc.Natl.Acad.Sci.100(5):2610−2615、Bennett et al.(2003),J.Exp.Med.197(6):711−723を参照されたい。IFN−γおよびI型IFNによって活性化される遺伝子は、重複するセットであるため、上昇したインターフェロンシグネチャースコアは、IFN−γおよび/またはI型IFNの活性の上昇に関係し得る。その多くが極度に不均一な間欠性症状によって特徴付けられる、多数の自己免疫および/または炎症性疾患において、患者または疾患の危険性が高い人物の大部分が、上昇したIFN活性を反映する遺伝子発現パターンを有する、および/またはIFNもしくはその発現がI型IFNによって誘導されることが既知であるタンパク質のレベルが上昇していることがわかっている。これらの疾患には、例えば、SLE(Bauer et al.(2006),PLoS Med.2(12):2274−2284、Armananzas et al.(2009),IEEE Transactions on Inform.Tech.in Biomed.13(3):341−350)、全身性硬化症(Sozzani et al.(2010),Autoimmunity 43(3):196−203)、円形脱毛症(Ghoreishi et al.(2010),Br.J.Dermatol.163:57−62)、グレーブス病(Ruiz−Riol et al.(2011),J.Autoimmunity 36:189−200)、シェーグレン症候群(Sozzani et al.(2010),Autoimmunity 43(3):196−203;Emamian et al.(2009),Genes Immun.10:285−296)、抗リン脂質抗体症候群(Armananzas et al.(2009),IEEE Transactions on Inform.Tech.in Biomed.13(3):341−350)、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患(例えば、米国特許第6,558,661号を参照されたい)、リウマチ性関節炎(Dawidowicz et al.(2011),Ann.Rheum.Dis.70:117−121)、乾癬(Pietrzak et al.(2008),Clin.Chim.Acta 394:7−21)、多発性硬化症(van Baarsen et al.(2006),Genes and Immunity 7:522−531)、皮膚筋炎(Somani et al.(2008),Arch.Dermatol.145(4):1341−1349)、多発性筋炎(Sozzani et al.(2010),Autoimmunity 43(3):196−203)、I型糖尿病(Reynier et al.(2010),Genes Immun.11:269−278)、サルコイドーシス(Lee et al.2011,Ann.Dermatol.23(2):239−241、Kriegova et al.(2011),Eur.Respir.J.38:1136−1144)、ならびに血球貪食性リンパ組織球症(HLH、Schmid et al.(2009),EMBO Molec.Med.1(2):112−124)が挙げられる。
その発現がIFNによって誘導される遺伝子の発現の上昇は、成人SLE患者の約半分、および小児SLE患者の大部分に見られる。Baechler et al.(2003),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.;100:2610−2615、Bennett et al.(2003),J.Exp.Med.197:711−723、Kirou et al.(2004),Arthr.&Rheum.50:3958−3967。CXCL10(IP−10)、CCL2(MCP−1)、およびケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド19(CCL19、(MIP−3B)としても知られる)等、タンパク質レベルにおけるこれらの遺伝子産物の一部の過剰発現は、疾患の重症度と相関性があり、1年以内の疾患再発が予測される。Bauer et al.(2009),Arthr.&Rheum 60(10):3098−3107、Bauer et al.(2006),PLoS.Med.3:e491、Lit et al.(2006),Ann.Rheum.Dis.65:209−215、Narumi et al.(2000),Cytokine 12:1561−1565、Baechler et al.(2003),Proc.Natl.Acad.Sci 100(5):2610−2615。特に、CXCL10は、IFNシグネチャーを伴う疾患の全体的な関連性に対する主な寄与因子であり、将来的な疾患再発の独立した予測因子であることが示されている。Bauer et al.(2009),Arthritis&Rheum.60:3098−3107、Bauer et al.(2009),Arthritis Rheum.60:S209。
種々の他のデータは、SLEにおけるIFN−γの病因的役割を示唆する。SLEのマウスモデルに関する研究は、一貫して、疾患の病因におけるIFN−γの役割を裏付ける。Balomenos et al.(1998),J.Clin.Invest.101:364−371、Jacob et al.(1987),J.Exp.Med.166:798−803、Peng et al.(1997),J.Clin.Invest 99:1936−1946、Hron and Peng(2004),J.Immunol.173:2134−2142、Seery et al.(1997),J.Exp.Med.186:1451−1459。さらに、ループス様症候群が、IFN−γおよび/IFN−αを用いて種々の疾患を治療した患者に観察されている。Wandl et al.(1992),Clin.Immunol.Immunopathol.65(1):70−74、Graninger et al.(1991),J.Rheumatol.18:1621−1622。疾患活動性の重症度と、リポ多糖体およびフィトヘマグルチニンによる刺激に応答して患者の末梢血単核細胞によって分泌されるIFN−γの量との間の相関性が、観察されている。Viallard et al.(1999),Clin.Exp.Immunol.115:189−195。同様に、SLE患者由来の末梢血T細胞は、CD28での共刺激に応答して、正常対照由来のT細胞よりも著しく多いIFN−γを発現した。Harigai et al.(2008),J.Immunol.181:2211−2219。このように、多数の異なる種類の証拠により、IFN−γが、SLEの媒介に関与する可能性が高いことが示される。
SLEは、核内自己抗原に対する自己免疫を特徴とする、未知の病因の自己免疫疾患である。その臨床症状は、非常に多様であるため、それが、本当に単一の疾患であるか、または関連症状の群であるかは不確かである。Kotzin,B.L.1996.Systemic lupus erythematosus.Cell 85:303−306、Rahman,A.,and Isenberg,D.A.2008.Systemic lupus erythematosus.N.Engl.J.Med.358:929−939。症状には、次のものを挙げることができる:不快感、疲労、発熱、食欲不振、および体重減少等の全身症状;成人の急性一過性顔面皮疹、水疱性疾患、ならびに頭部および頸部の慢性および外観を損なう皮疹を含む多様な皮膚症状;関節炎;筋肉痛および/または衰弱;僧帽弁肥大、疣贅、逆流症、狭窄症、心膜炎、および虚血性心疾患等の心臓血管症状、これらの一部は、卒中、塞栓症、心不全、感染性心内膜炎、または弁不全に至る場合がある;SLEにおける死亡率の主な原因である腎炎;認知機能障害、鬱病、精神症状、昏睡、発作性障害、偏頭痛、および他の頭痛症状、無菌性髄膜炎、舞踏病、卒中、ならびに脳神経障害を含む、神経症状;白血球減少、血小板減少、漿膜炎、貧血、凝固異常、脾種、およびリンパ節症を含む、血液学的症状;ならびに種々の胃腸異常。Id;Vratsanos et al.,“Systemic Lupus Erythematosus,”Chapter 39 in Samter’s Immunological Diseases,6th Edition,Austen et al.,eds.,Lippincott Williams&Wilkins,Phiiladelphia,PA,2001。
症状の重症度は、広く多様であり、疾患の経過も同様である。SLEは、死に至る可能性がある。SLE患者の疾患活動性は、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標(SLEDAI)等の手段を用いて評点付けを行うことができ、これは、重症度に応じて加重される次の症状を考慮する、疾患活動性のスコアを提供する:発作、精神症状、品質性脳症候群、視覚障害、脳神経障害、ループス頭痛、脈管炎、関節炎、筋炎、尿円柱、血尿、タンパク尿、膿尿、新たな皮疹、脱毛症、粘膜潰瘍、胸膜炎、心膜炎、低補体血症、DNA結合の増加、発熱、血小板減少、および白血球減少。Bombardier et al.(1992),Arthr.&Rheum.35(6):630−640、この関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される治療は、SLEDAIによって測定される、SLEの症状を緩和または排除するのに有用であり得る。
SLEにおける疾患活動性を評価するための別の方法は、英国諸島ループス評価群(BILAG)指標であり、これは、医師の治療意図の原理に基づいたSLE患者の疾患活動性評価システムである。Stoll et al.(1996),Ann.Rheum Dis.55:756−760、Hay et al.(1993),Q.J.Med.86:447−458。BILAGについて記載したこれらの参考文献の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。BILAGスコアは、8つの器官を基準とした系、すなわち、全身(発熱および疲労等)、皮膚粘膜(多数の他の症状の中でも特に皮疹および脱毛症)、神経(多数の他の症状の中でも特に発作、偏頭痛、および精神症状)、筋骨格(関節炎等)、心肺(心不全および肺機能低下)、脈管炎および血栓症、腎臓(腎炎等)、ならびに血液のそれぞれにおける、別個の数値式およびアルファベット式の疾患活動性スコアを与えることによって、割り付けられる。同上。本明細書に記載される治療は、BILAG指標によって測定される、SLEの症状を緩和または排除するのに有用であり得る。
円板状ループスは、患者が、最も一般的には日光露光部に生じる円形病変部を有する、慢性皮膚ループスの特定の形態である。病変部は、外観を損なう瘢痕を残し得る。SLE患者の最大約25%は、疾患の経過のある時点で、円板状ループス病変部が発生する。これらの病変部は、SLEの他の症状をまったく有さない患者に発生する可能性がある。ループスの皮膚形態において、皮膚に特異的に関連する症状は、皮膚エリテマトーデス疾患範囲および重症度指標(CLASI)を用いてスコア付けすることができ、これは、疾患活動性(種々の部位における紅斑、鱗屑、および皮膚の肥大、ならびに粘膜病変および脱毛症を含む)、ならびに疾患関連の損傷(皮膚の色素異常、瘢痕、萎縮、および脂肪織炎、ならびに頭皮の瘢痕を含む)の両方を考慮する。このような症状は、IFN−γ阻害剤等、円板状ループスの治療により影響を受ける可能性がある。CLASIは、Albrecht et al.(2005),J.Invest.Dermatol.125:889−894によって詳細に説明されている。CLASIが何であるか、どの症状が含まれるか、およびその使用方法について記載したこの記事の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される治療は、CLASIによって測定される、円板状ループスの症状を緩和または排除するのに有用であり得る。
IFN−γによって媒介され得る別の皮膚疾患は、乾癬である。乾癬の症状には、ピンク色/赤色、肥厚した、および粉をふいた状態であり得る、痒みを伴う皮膚の乾燥が挙げられる。これは、一般的な状態であり、間欠的な性質である、すなわち、患者は、再発および沈静期間を経験し得る。乾癬には、紅皮症、滴状、逆行性、プラーク性、および膿疱性の5つの種類がある。プラーク性乾癬が最も一般的な種類である。抗ヒトIFN−γ抗体での臨床研究は、IFN−γの阻害が、乾癬の範囲および重症度指標(PASI)スコアによって測定される、乾癬の症状を緩和し得ることを示し、したがって、IFN−γが、少なくとも一部の患者においては、乾癬の媒介に関与することを示す。国際出願公開第WO2003/097083号。
乾癬患者の疾患重症度は、種々の手段で測定することができる。臨床試験において一般的に疾患活動性を測定する1つの手段は、PASIスコアである。PASIスコアは、0〜72の範囲に及び得、72が、最も重度の疾患である。PASI評価の目的で、身体を、下肢、体幹(すなわち、腹部、胸部、背部等)、上肢、および頭部の4つの部分からなると見なし、これらは、それぞれ、1人の人物の皮膚の40%、30%、20%、および10%を占めると見なされる。各部分について、皮膚の罹患部の割合を試算し、0が罹患皮膚を有さず、6が身体部分の皮膚の90〜100%である、0〜6の等級に変換する。疾患の重症度を、発赤(紅斑)、鱗屑、および肥厚という罹患皮膚の3つの特徴を別々に考慮してスコア付けし、各身体部分の各特徴に0〜4の重症度を割り付けた。各身体部分の全ての3つの特徴についての重症度スコアの合計を計算し、この合計を、その身体部分が全皮膚のうちどのくらいの量を含有するか、および罹患した身体部分の割合によって判定される、それぞれの部分の重さで乗じる。各身体部分についてこの数字を計算した後、これらの数字を加えて、PASIスコアを得る。したがって、PASIスコアは、次のように表すことができる。
PASI= 0.1(罹患した頭部の割合に対するスコア)(頭部に対する3つの重症度
スコアの合計)+
0.2(罹患した上肢の割合に対するスコア)(上肢に対する3つの重症度
スコアの合計)+
0.3(罹患した体幹の割合に対するスコア)(体幹に対する3つの重症度
スコアの合計)+
0.4(罹患した下肢の割合に対するスコア)(下肢に対する3つの重症度
スコアの合計)
PASI= 0.1(罹患した頭部の割合に対するスコア)(頭部に対する3つの重症度
スコアの合計)+
0.2(罹患した上肢の割合に対するスコア)(上肢に対する3つの重症度
スコアの合計)+
0.3(罹患した体幹の割合に対するスコア)(体幹に対する3つの重症度
スコアの合計)+
0.4(罹患した下肢の割合に対するスコア)(下肢に対する3つの重症度
スコアの合計)
次の2つの参考文献におけるPASIスコアについての記述は、参照により本明細書に組み込まれる:Feldman and Krueger(2005),Ann.Rheum.Dis.64:65−68、Langley and Ellis(2004),J.Am.Acad.Dermatol.51(4):563−69。
多くの臨床試験は、研究中に、PASIスコアにおける変化を参照する。例えば、臨床試験の特定の時点におけるPASI75とは、患者のPASIスコアが、ベースラインにおけるその患者のPASIスコアと比較して、75%減少したことを意味する。同様に、PASI50またはPASI90は、PASIスコアにおける50%または90%の低減を指す。
臨床試験において広く使用される乾癬重症度の別の尺度は、静的医師総合評価(sPGA)である。sPGAは、典型的に、0=なし、から5=重度までの範囲に及ぶ、6段階尺度の評点付けである。ENBREL(登録商標)(エタネルセプト)添付文書2008。「なし」または「最小」(時には、互換的に「ほとんどなし」と称される)のsPGAスコアは、プラークの上昇が全くないかまたは最小であり、発赤が全くないかまたは非常にわずかであり、鱗屑が全くないかまたはプラーク範囲の5%未満に及ぶ最小限の鱗屑があることを要する。ENBREL(登録商標)(エタネルセプト)添付文書2008。乾癬プラークの形態または身体表面積の関与の程度という個々の要素は、定量化されない。それでもなお、sPGAスコアは、PASIスコアとある程度相関する。Langley and Ellis(2004),J.Am.Acad.Dermatol.51(4):563−69。本明細書に記載される方法は、PASIまたはsPGAスコアによって測定される、乾癬症状を緩和または排除する。
多発性硬化症(MS)は、神経を包囲する髄鞘への損傷を特徴とする自己免疫疾患であり、これは、神経インパルスの阻害または完全な封鎖につながる。この疾患は、臨床像が非常に不均一であり、治療に対する応答も同様に多様である。van Baarsen et al.(2006),Genes and Immunity 7:522−531。環境要因、場合によってはウイルス感染、ならびに遺伝的易罹患性が、MSを引き起こすことに関与すると考えられる。同上。症状には、多数の他の可能性のある症状の中でも、平衡感覚障害、筋痙攣、震え、衰弱、歩行能力の喪失、筋肉調整の喪失、種々の腸および膀胱障害、麻痺、疼痛、刺痛、不明瞭発語、咀嚼および嚥下困難、複視、失明、制御不能な眼球運動、ならびに鬱病が挙げられる。多くの患者において、症状が発生する出現期の間に長い沈静期間が散在している。MS患者のサブセットは、高いI型IFN活性を一致する遺伝子発現パターンを呈するが、この遺伝子発現パターンと疾患重症度との間の相関性は、示されていない。同上。本明細書に記載される方法は、MSの1つ以上の症状を緩和または排除することができる。
I型糖尿病は、膵臓においてインスリンを生成するβ細胞の破壊をもたらす自己免疫疾患であり、これは、インスリンの不足につながる。β細胞エピトープに対する抗体は、前糖尿病患者の血清中に検出され、臨床症状の発症に先行する長い無症状出現期の間に、自己免疫プロセスが進行していることを示唆する。Reynier et al.(2010),Genes and Immunity11:269−278。インスリンの欠乏は、血中および尿中の高いグルコースレベルをもたらし、頻尿、空腹感および口渇感の増加、疲労、ならびに体重減少を含む、多様な症状を引き起こす。これは、一般に、無期限に継続することが必要な治療である、インスリンで治療される。I型糖尿病の原因は完全に明らかとなっていないが、遺伝子的要素が含まれると考えられる。糖尿病患者の非糖尿病兄弟姉妹の約30%が、I型インターフェロンによって活性化される遺伝子の群によってコードされる高レベルのRNAを発現することがわかっているが、糖尿病患者は、これらのRNAを過剰発現しない。Reynier et al.(2010),Genes and Immunity 11:269−278。このような過剰発現は、将来的な疾患を示し得る。疾患の進行を阻害するための種々の戦略が既知であり、また将来的に発見され得るため、臨床症状の発症前に疾患を検出することが有用である。本明細書に記載される方法は、臨床症状の発症の前および/または後に、I型糖尿病を検出および/または治療するために有用であり得る。
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患(IBD)もまた、本明細書で意味する際、IFN−γ媒介性疾患である。クローン病は、腸の細菌叢に対する過剰に活性なTH1媒介性免疫応答を反映すると見られる、慢性かつ消耗性の炎症性腸疾患である。クローン病の病変部は、腸内の任意の場所に現れ得、時折、胃腸管内の他の場所に現れ得る。一方で、潰瘍性大腸炎病変部は、通常、結腸内に現れる。病変部の性質もまた異なるが、これら疾患は非常に類似しており、それらを臨床的に区別することが困難である。例えば、米国特許第6,558,661号を参照されたい。
種々の証拠が、IFN−γが炎症成長疾患に関与することを示す。クローン病を有する患者における抗ヒトIFN−γ抗体を用いた臨床研究からの結果は、抗体が、クローン病活動性指標(CDAI)スコアにおいて、ややわずかではあるが、用量依存性の改善をもたらしたことを示した。国際出願公開第WO2003/097082号。CDAIは、Best et al.(1976),Gastroenterology 70:439−444に記載されている。CDAIおよびその使用方法について記載したこの参考文献の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、炎症性腸疾患のモデル系からのデータは、IFN−γ阻害が、炎症性腸疾患の症状を低減させるのに効果的であり得ることを示す。例えば、米国特許第6,558,661号を参照されたく、この関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される方法は、治療するIBD患者の選択、IBD患者の治療、および/またはIBDの症状の低減もしくは排除に有用であり得る。
サルコイドーシスは、本質的にあらゆる組織に影響を及ぼし得るが、主として肺およびリンパ系に影響を及ぼす、全身性肉芽腫性疾患である。これは、1つを上回る器官系における非乾酪性類上皮細胞肉芽腫の存在を特徴とする。最も一般的には、肉芽腫は、他の可能性のある部位の中でも、肺、リンパ節、皮膚、肝臓、および/または脾臓において見られる。これは、死に至る場合がある。例えば、肺の線維症は、致死をもたらし得る。IFN−γレベルの増加が、サルコイドーシスにおいて観察されている。Carter and Hunninghake,“Sarcoidosis,”Chapter 47 in Samter’s Immunological Diseases,6th Edition,Austen et al.,eds.,Lippincott Williams&Wilkins,Phiiladelphia,PA,2001。IFN−γは、サルコイドーシスの発症機序に重要な役割を果たす。例えば、Kriegova et al.(2011),Eur.Respir.J.38:1136−1143を参照されたい。本明細書に記載される方法は、治療するサルコイドーシス患者の選択、サルコイドーシス患者の治療、および/またはサルコイドーシスの症状の低減もしくは排除に有用であり得る。
血球貪食性リンパ組織球症(HLH)は、発熱、肝脾腫、リンパ節症、黄疸、および皮疹を含む臨床症状を有する、希有かつ時に死に至る疾患である。HLHと関連する研究所見には、リンパ球増加症、組織球増殖症、および血球貪食の病理学的所見が挙げられる。汎血球減少、血清フェリチンレベルの上昇、および異常な肝臓酵素もまた、頻繁に存在する。IFN−γは、血球貪食性貧血のマウスモデルにおける疾患プロセスの推進に明確に関与している。Zoller et al.(2011),J.Exp.Med.208(6):1203−1214。本明細書に記載される方法は、治療するHLH患者の選択、HLH患者の治療、および/またはHLHの症状の低減もしくは排除に有用であり得る。
いずれのIFN−γ媒介性疾患についても、特定の治療から利益を得る可能性が高い患者を識別するための試験を行うことが有益である。多数のこのような疾患における症状の間欠的な性質のため、症状の再発またはその欠如を待つ必要なく、所与の治療の生物学的効果を評価することができることもまた望ましい。したがって、本明細書に記載される方法では、IFN−γによって制御される遺伝子が患者において異常制御されているかどうかを判定するための方法として、表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上のバイオマーカーの発現を、治療が始まる前に測定してもよい。異常制御されている場合、IFN−γ阻害剤は、効果的な治療であり得る。バイオマーカー(表1、2、4、5、および/または6のもの等)の発現はまた、IFN−γ阻害剤の投薬量が生物学的効果を有するかどうかを判定するために、治療が始まった後に測定してもよい。このような情報は、治療法の決定に関する知識を与え、疾患の臨床兆候および症状と相関し得る。例えば、IFN−γ阻害剤が生物学的効果を有さない場合、治療を中断してもよく、または異なる投薬量を投与してもよい。IFN−γ阻害剤が生物学的効果を有する場合、治療を継続することができる。また、このような情報を使用して、どの用量が生物学的効果を有するか、すなわち、どの用量が、発現がIFN−γによって制御される遺伝子(1つまたは複数)の発現を調節するかを判定することができる。
インターフェロンγ阻害剤
インターフェロンγ阻害剤
ヒトIFN−γの阻害剤が本明細書に記載される方法での使用に適切であり、これは、タンパク質、小分子、または非タンパク質部分に抱合されたタンパク質、例えば、ペグタンパク質等であり得る。特定の小分子またはタンパク質がヒトIFN−γの活性を阻害する能力は、上述のA549のバイオアッセイによって測定することができる。
IFN−γ阻害剤である多数のタンパク質が、既知である。例えば、抗IFN−γ抗体は、IFN−γを阻害することができる。これらは、ヒトIFN−γ、ならびに/またはアカゲザル、カニクイザル、チンパンジー、マウス、ウサギ、ラット、ヒヒ、ゴリラ、および/もしくはマーモセットのIFN−γ等、他の哺乳動物の相同体に結合する、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり得る。それらは、IgG、IgE、IgM、IgA、またはIgDアイソタイプのものであり得る。それらは、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4抗体であってもよい。いくつかの実施形態において、これらの抗体は、次の重鎖および軽鎖可変領域の対を含有する:配列番号6および8、配列番号10および12、配列番号14および16、配列番号14および31、ならびに配列番号30および12。さらに、これらの抗体は、次の重鎖および軽鎖アミノ酸配列の対を含有し得る:配列番号19および配列番号20、配列番号17および配列番号18、配列番号21および配列番号22、配列番号32および配列番号20、または配列番号21および配列番号33。以下の実施例に記載の臨床試験で使用される、AMG811と称される抗体を含む、これらの抗体は、米国特許第7,335,743号に記載されている。これらの抗体について記載した米国特許第7,335,743号の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。これらの抗体は、配列番号34を含む重鎖CDR1、配列番号35を含む重鎖CDR2、配列番号36または配列番号37を含む重鎖CDR3、配列番号38、配列番号39、または配列番号40を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44を含む軽鎖CDR3を含有し得る。具体的な実施形態において、抗体は、それぞれ、次の重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含み得る:a)配列番号34、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、および配列番号43、b)配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号38、配列番号41、および配列番号43、c)配列番号34、配列番号35、配列番号37、配列番号38、配列番号41、および配列番号43、またはd)配列番号34、配列番号35、配列番号37、配列番号40、配列番号42、および配列番号44。
他のIFN−γ阻害剤もまた、企図される。ヒトIFN−γの活性を阻害する能力のあるいずれのモノクローナル抗IFN−γ抗体も、使用可能である。これらの中でも特に、ヒト化抗IFN−γ抗体のフォントリズマブ(HUZAF(登録商標)PDL Biopharma,Inc.)である。この抗体の重鎖および軽鎖可変領域の配列は、それぞれ、配列番号6および8として、米国特許出願公開第2002/0091240号に報告されている。米国特許出願公開第2002/0091240号に含まれるこれらの配列およびこの抗体の任意の他の記載は、参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第5,451,658号に記載されるIFN−γ阻害剤(阻害剤のアミノ酸配列を含むその関連する部分は、参照により本明細書に組み込まれる)は、中でも、本明細書に記載される方法を実行するのに使用可能なIFN−γ阻害剤である。同様に、その配列がAguet et al.(1988),Cell 55:273−280(その関連する部分は参照により本明細書に組み込まれる)に報告されている、天然に存在するヒトIFN−γ受容体の部分を含むIFN−γ阻害剤を、本明細書に記載される方法を実施するため使用してもよい。1つのこのようなIFN−γ阻害剤は、ヒトIgG1 Fc領域に融合されたヒトIFN−γ受容体の細胞外領域を含む、融合タンパク質であり、これは、米国特許第6,558,661号に記載され、その関連する部分は、参照により本明細書に組み込まれる。他のこのようなIFN−γ阻害剤は、IFN−γ受容体αおよびIFN−γ受容体βの一部または全ての細胞外領域を含有する、融合タンパク質であり、米国特許出願公開第2007/0020283号に記載され、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。別のIFN−γ阻害剤は、IFN−γの特異的アンタゴニストであるサイトカインであり、これは、米国特許第5,612,195号に記載され、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに他のIFN−γ阻害剤は、米国特許出願公開第2010/0158865号に記載の、ヒトIFN−γの遺伝子操作された不活性タンパク質誘導体であり、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、IFN−γの生成を阻害するBCRF1タンパク質は、本明細書に記載される方法を実施するために使用可能なIFN−γ阻害剤である。米国特許第5,736,390号は、このようなBCRF1タンパク質について記載しており、これらのタンパク質およびそれらを作製する方法について記載した米国特許第5,736,390号の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、種々の化学的化合物(タンパク質ではない)は、IFN−γの合成を阻害することが既知であり、本明細書で意味するIFN−γ阻害剤と見なされる。これらの中でも、米国特許第5,880,146号に記載される、ビスフェノールまたはフェノキシ化合物、およびそれらの誘導体である。このような化合物およびそれらを作製する方法について記載した米国特許第5,880,146号の部分は、参照により本明細書に組み込まれる。同様に、米国特許第5,985,863号に記載される化合物は、IFN−γ誘導因子の生成の阻害、またはインターロイキン−1β変換酵素を阻害することによって、IFN−γの生成を阻害する、本明細書に記載される方法を実施するために使用可能なIFN−γ阻害剤である。
IFN−γ阻害剤の作製方法
IFN−γ阻害剤の作製方法
IFN−γのタンパク質阻害剤に関して、これらは、当該技術分野で周知の方法によって作製することができる。抗体は、例えば、抗体を生成するハイブリドーマ細胞を生きたマウスの腹腔に導入する、いわゆる腹水調製によって、作製することができる。抗体を生成するハイブリドーマ細胞はまた、インビトロで培養することができる。タンパク質生成の他のインビボ方法には、例えば、鶏卵、タバコ葉、および牛乳におけるタンパク質生成が挙げられる。IFN−γのタンパク質阻害剤はまた、大腸菌等の細菌、サッカロマイセスセレヴィシエおよびピキアパストリスを含む種々の酵母、ならびに、ヒト細胞、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、VERO、BHK、HeLa、CV1(Cosを含む)、MDCK、293、3T3、骨髄腫細胞系(例えば、NSO、NS1)、PC12、およびWI38細胞を含むがこれらに限定されない様々な種類の哺乳動物細胞を含む、原核生物または真核生物の宿主細胞において作製され得る。所望のタンパク質をコードする核酸が導入されたこのような宿主細胞を、多くが当該技術分野で既知である適切な培養培地で培養することができ、所望されるタンパク質を、細胞集団または細胞培養培地から回収することができる。
CHO細胞は、複雑な組み換えタンパク質、例えば、サイトカイン、凝固因子、および抗体の生成に広く使用される(Brasel et al.(1996),Blood 88:2004−2012、Kaufman et al.(1988),J.Biol.Chem.263:6352−6362、McKinnon et al.(1991),J.Mol.Endocrinol.6:231−239、Wood et al.(1990),J.Immunol.145:3011−3016)。ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)欠損型突然変異細胞系(Urlaub et al.(1980),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4216−4220、これは参照により組み込まれる)である、DXB11およびDG−44は、効果的なDHFR選択可能および増幅可能遺伝子発現系が、これらの細胞における高レベルの組み換えタンパク質発現を可能にするため(Kaufman R.J.(1990),Meth.Enzymol.185:537−566、これは参照により組み込まれる)、望ましいCHO宿主細胞系である。さらに、これらの細胞は、付着または懸濁培地として操作することが容易であり、比較的良好な遺伝的安定性を示す。CHO細胞およびそれらにおいて発現される組み換えタンパク質は、広く特徴付けられており、規制当局により臨床用商業製造における使用が認められている。本発明の方法はまた、抗体を生成するハイブリドーマ細胞系を使用して実施することができる。ハイブリドーマ細胞系を作製するための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Berzofsky et al.in Paul, ed.,Fundamental Immunology,Second Edition,pp.315−356,at 347−350,Raven Press Ltd.,New York(1989)を参照されたい。上述の系に由来する細胞系もまた、IFN−γ阻害剤のタンパク質を作製するのに好適である。
バイオマーカーを用いた投薬量の判定
バイオマーカーを用いた投薬量の判定
IFN−γ媒介性疾患を治療するためのIFN−γ阻害剤の薬力学的有効投薬量を判定するための方法、ならびにこのような投薬量を用いた治療の方法を、本明細書に記載する。本方法は、IFN−γ阻害剤の投与の前および後の両方で、タンパク質またはRNAのいずれかのレベルでの1つ以上の遺伝子の発現をアッセイすることを含む。遺伝子(複数可)は、表1(その発現が、エキソビボでIFN−γでの刺激によってヒト血液において調節される遺伝子)、表2(その発現が、エキソビボでIFN−γによって、ヒト血液において大幅に調節される20個の遺伝子)、表3(その発現が、インビボでAMG811の投与によって大幅に調節される10個の遺伝子)、表5(その発現が、インビボでヒト抗ヒトIFN−γ抗体を中和することによって調節される遺伝子)、および/または表6(その発現が、エキソビボでIFN−γ出の刺激によってヒト血液において調節され、その発現がインビボでヒト抗ヒトIFN−γ抗体を中和することによって調節される、遺伝子)に列挙される遺伝子から選択することができる。これらの遺伝子のうちの1つ以上の発現をFN−γの阻害と一致する方向に調節する用量を用いて、IFN−γ媒介性疾患を治療することができる。
代替または追加として、IFN−γ阻害剤の薬力学的有効投薬量および/または投与頻度は、総IFN−γタンパク質の血清濃度に対するIFN−γ阻害剤の作用によって、判定することができる。例えば、IFN−γ阻害剤、例えば、AMG811等のIFN−γ結合タンパク質のある用量は、総IFN−γの血清レベルの上昇をもたらし得る。以下の図6Aおよび6Bを参照されたい。推定上、この作用は、分解またはより急速なクリアランスからの、IFN−γ阻害剤によって結合されるIFN−γの保護に起因する。より高用量のIFN−γ阻害剤(例えば、図6Aにおける180mg SCのAMG811)を受容した患者は、いくらか低い用量(例えば、図6Aにおける60mg SCのAMG811)を受容した患者が達成するものとほぼ同じ総IFN−γのレベルに達する場合、全ての利用可能なIFN−γが、より低い用量で保護されるということであり得る。IFN−γ結合タンパク質、例えば、AMG811の望ましい用量は、患者に、ベースラインよりも高い総IFN−γレベルを達成させ、この「プラトー」濃度を、例えば、少なくとも約2、3、4、5、6、7、もしくは8週間、および/または少なくとも約1、2、3、もしくは4ヶ月の期間維持させるものである。AMG811についての図6Aおよび6Bのデータに基づいて、望ましい用量は、約20mg SCを上回る、少なくとも約60mg SC、少なくとも約180mg SC、および/または少なくとも約60mg IVであり得る。さらに、総IFN−γのレベルが少なくとも約2週間ベースラインよりも高いプラトー濃度に達し、それを維持するようにIFN−γ阻害剤の用量を使用することにより、投与頻度を、総IFN−γのレベルが、このプラトー値の約25%、50%、60%、70%、または80%を下回らないように調整することができる。したがって、プラトー値がより短い期間維持される、より低いIFN−γ阻害剤の用量では、投与はより頻繁であり得るが、一方で、プラトー値がより長い期間維持される、より高いIFN−γ阻害剤の用量では、投与は、より少ない頻度であってもよい。例えば、図6Aおよび6Bのデータに基づいて、60mg SCのAMG811の用量では、用量は、おおよそ2、3、4または5週間毎に投与され得る。同様に、180mg SCまたは60mg IVのAMG811の用量では、用量は、おおよそ6、7、8、9、10、11、または12週間毎に投与され得る。
具体的な実施形態において、SLEおよび/またはループス腎炎を有する患者を、AMG811と称されるヒト抗ヒトIFN−γ抗体で治療するための投薬量範囲の少なくとも下限が、明らかとなっている。実施例3および4、ならびに図4、6〜9、および12〜14を参照されたい。そのデータにおいて、明らかな生物学的効果が観察された最も低い用量は、20ミリグラムの用量であったが、いくつかの事例においてより明らかな効果は、60mgの用量で観察された。
タンパク質、例えば、AMG811等の抗huIFN−γ抗体を含有するいずれのIFN−γ阻害剤についても、用量は、少なくとも約10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、もしくは250mgであり得る、および/または180、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、もしくは2000mgを上回らないものであり得る。例えば、治療1回当たり約15〜500、20〜400、30〜300、60〜180、80〜200、または100〜200ミリグラムの用量の抗体を、IFN−γ媒介性疾患の治療に使用してもよい。あるいは、治療1回当たり約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、270、290、300、350、または400ミリグラムの用量を使用してもよい。
あるいは、用量は、患者の体重に基づいて増減してもよい。例えば、1キログラム当たり少なくとも約0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、もしくは5.0ミリグラム(mg/kg)、および/または約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10mg/kgを上回らない用量を、投与することができる。いくつかの実施形態において、用量は、約0.2mg/kg〜約10mg/kg、約0.25mg/kg〜約8mg/kg、約0.5mg/kg〜約5mg/kg、約1mg/kg〜約2mg/kg、約1mg/kg〜約3mg/kg、または約3mg/kg〜約5mg/kgであり得る。
あるいは、用量は、計算された患者の体表面積に基づいて投与してもよい。例えば、1平方ミリメートル当たり少なくとも約4、6、8、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、130、140、150、160、170、180、もしくは190ミリグラム(mg/mm2)、および/または200、220、240、260、280、300、320、340、360、もしくは380mg/mm2を上回らない用量を、投与することができる。いくつかの実施形態において、用量は、約8mg/mm2〜約380mg/mm2、約10mg/mm2〜約300mg/mm2、約20mg/mm2〜約190mg/mm2、約40mg/mm2〜約80mg/mm2、約80mg/mm2〜約200mg/mm2であり得る。
多数のIFN−γ媒介性疾患は、慢性および/または再発性であるため、IFN−γ阻害剤、任意で抗huIFN−γ抗体の反復投与が必要な場合がある。反復用量は、例えば、週2回、週1回、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12週間毎に1回、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月毎に1回、投与され得る。
患者の層別化
患者の層別化
臨床医および患者が、所与の治療が特定の患者に有効であるかどうかを予測できることは、常に有利である。これは、疾患が、通常、症状期間と交互であるか、または症状の発症前のいずれかである、長い無症状期間を含む場合に、特に当てはまる。どの患者がIFN−γ阻害剤での治療が成功する可能性が高いかを判定するための方法を、本明細書に提供する。上述のように、多数のIFN−γ媒介性疾患が存在する。これらには、その他多数の中でも、円板状ループスおよびループス腎炎を含むSLE、リウマチ性関節炎、I型糖尿病、多発性硬化症、乾癬、皮膚筋炎、サルコイドーシス、HLH、ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎を含むIBDを含む、種々の自己免疫疾患および炎症性疾患が含まれる。以下の実施例において、その発現がエキソビボでIFN−γによって上方制御されることがわかっているいくつかの遺伝子が、インビボで抗ヒトIFN−γ抗体によって下方制御されることを示す。これらの遺伝子は、以下の表6に列挙される。
IFN−γ阻害剤での治療により利益を得る可能性の高い、IFN−γ媒介性疾患を患う患者を識別するための方法であって、患者由来の生体試料における表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子の発現が、対照生体試料におけるその遺伝子(複数可)の発現から、過剰IFN−γと一致する方向に偏差するかどうかを判定することを含む、方法を提供する。患者由来の生体試料における上述の1つ以上の遺伝子の発現レベルが、対照生体試料における発現レベルから、過剰IFN−γと一致する方向に偏差する場合、それは、その患者がIFN−γ阻害剤での治療の候補であることを示し得る。IFN−γ阻害剤は、抗huIFN−γ抗体またはIFN−γ受容体であり得る。
別の態様において、IFN−γ阻害剤での治療により利益を得る可能性のある患者は、例えば、実施例3に記載されるように、患者由来の生体試料における総IFN−γのレベルを判定することによって識別することができる。検出不可能または非常に低いレベルの総IFN−γを有する患者は、IFN−γ阻害剤、例えば、抗体等のIFN−γ結合タンパク質での治療により利益を得られない可能性がある。一方で、その生体試料が、対照試料において検出されるものよりも実質的に高い総IFN−γレベルを有する患者は、IFN−γ阻害剤、例えば、抗体等のIFN−γ結合タンパク質出の治療により利益を得ることができる。したがって、患者由来の生体試料における総IFN−γレベルの判定を用いて、IFN−γ阻害剤、例えば、抗IFN−γ抗体等のIFN−γ結合タンパク質での治療により利益を得る可能性のある患者を識別することができる。
治療有効性を判定するための方法
治療有効性を判定するための方法
本明細書に提供される方法は、患者および臨床医が、特定の患者におけるIFN−γ阻害剤での治療を継続するかどうかを決定する際に、有用であり得る。以下の実施例に報告される臨床研究において、多数の遺伝子の発現が、抗huIFN−γ抗体での治療に応答して、統計的に有意な様式で調節されることが報告されている。例えばSLEまたはMSといった可変性および間欠性疾患においては、臨床兆候および症状から、例えば、1、2、もしくは3週間、または1、2、3、4、5、もしくは6ヶ月といった所与の期間内に、治療が効果を有しているかどうかを知ることは不可能であり得る。しかしながら、表1、2、4、5、および/または6に列挙されるバイオマーカーの発現が、IFN−γの阻害と一致する方向に調節された場合、患者が兆候および症状に即座の変化を示さない場合があるとしても、その治療が生物学的効果を有していることを知ることができる。このような場合では、臨床医の判断に従って、治療を継続することが妥当であり得る。しかしながら、表1、2、4、5、および/または6に列挙されるバイオマーカーの発現が、IFN−γ阻害剤によって調節されないか、またはIFN−γの過剰と一致する方向に調節された場合、兆候および症状に変化はなく、患者が治療に応答していないと合理的に結論付けることができる。このような状況において、臨床医の判断に従って、IFN−γ阻害剤での治療を中断してもよく、異なる治療を開始してもよい。
抗huIFN−γ抗体等のIFN−γ阻害剤の有効性を判定するための方法を提供する。このような抗huIFN−γ抗体は、配列番号6、10、14、もしくは30、および配列番号8、12、16、もしくは31のアミノ酸配列を含み得る、ならびに/または配列番号38、39、もしくは40を含む軽鎖CDR1、配列番号41もしくは42を含む軽鎖CDR2、配列番号43もしくは44を含む軽鎖CDR3、配列番号34を含む重鎖CDR1、配列番号35を含む重鎖CDR2、および配列番号36もしくは37を含む重鎖CDR3を含み得る。IFN−γ媒介性疾患の治療としてのIFN−γ阻害剤の有効性を判定するための方法は、次の:1)患者由来の生体試料における、タンパク質またはRNAレベルでの表1、2、4、5、および/または6に列挙される遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを判定するステップと、2)薬物の投与後に、患者由来の生体試料における同じ遺伝子(複数可)の発現レベルを判定するステップと、3)薬物の投与の前および後の患者由来の生体試料における遺伝子(複数可)の発現を比較するステップと、4)薬物の投与後に採取した生体試料における遺伝子(複数可)の発現レベルが、IFN−γの阻害と一致する方向に調節された場合に、薬物が有効性の根拠を示していると判定するステップと、5)薬物が有効性の根拠を示していることが判定された場合に、その薬物での治療を継続し、薬物が有効性の根拠を示していないと判定された場合には、その薬物での治療を中断するステップと、を含み得る。
併用療法
併用療法
ほとんどのIFN−γ媒介性疾患に対して治療法が存在するが、これらの治療法の多くは、比較的効果が薄い、患者のあるサブセットにのみ有効である、および/または患者の治療耐容性を制限する実質的な毒性を有する。本明細書に記載されるIFN−γ阻害剤は、IFN−γ媒介性疾患の他の既存療法と組み合わせることができる。
具体的には、SLE患者に、SLEの別の治療法に加えて、配列番号6および配列番号8を含む、ならびに/または配列番号38を含む軽鎖CDR1、配列番号41を含む軽鎖CDR2、配列番号43を含む軽鎖CDR3、配列番号34を含む重鎖CDR1、配列番号35を含む重鎖CDR2、および配列番号36を含む重鎖CDR3を含む、抗IFN−γ抗体等のIFN−γ阻害剤で、同時に治療を施すことができる。SLEの既存療法には、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロン等のグルココルチコイド、ヒドロキシクロロキン、キナクリン、およびクロロキン等の抗マラリア薬、レチノイン酸、アスピリンおよび他の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、シクロホスファミド、デヒドロエピアンドステロン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、クロラムブシル、メトトレキサート、タクロリムス、ダプソン、サリドマイド、レフルノミド、シクロスポリン、リツキシマブ等の抗CD20抗体、ベリムマブ等のBLyS阻害剤、ならびにアバタセプト等の融合タンパク質が挙げられる。本明細書に記載されるように、治療と同時に患者の層別化およびバイオマーカーの監視を行う方法を、このような併用薬物療法を受ける患者に用いることができる。
他の実施形態において、クローン病または潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患(IBD)を患う患者に、IBDの治療法に加えて、配列番号6および配列番号8を含む、ならびに/または配列番号38を含む軽鎖CDR1、配列番号41を含む軽鎖CDR2、配列番号43を含む軽鎖CDR3、配列番号34を含む重鎖CDR1、配列番号35を含む重鎖CDR2、および配列番号36を含む重鎖CDR3を含む、抗huIFN−γ抗体等のIFN−γ阻害剤で、同時に治療を施すことができる。IBDの既存療法には、スルファサラジン、5−アミノサリチル酸およびその誘導体(オルサラジン、バルサラジド、およびメサラミン等)、抗TNF抗体(インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブぺゴールを含む)、経口または非経口投与のためのコルチコステロイド(プレドニゾン、メチルプレドニゾン、ブデソニド、もしくはヒドロコルチゾンを含む)、副腎皮質刺激ホルモン、抗生物質(メトロニダゾール、シプロフロキサシン、もしくはリファキシミンを含む)、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、ならびにサリドマイドが挙げられる。本明細書に記載されるように、治療と同時に患者の層別化およびバイオマーカーの監視を行う方法を、このような併用薬物療法を受ける患者に用いることができる。
他の実施形態において、リウマチ性関節炎を患う患者に、RA療法に使用される薬物に加えて、配列番号6および配列番号8を含む、ならびに/または配列番号38を含む軽鎖CDR1、配列番号41を含む軽鎖CDR2、配列番号43を含む軽鎖CDR3、配列番号34を含む重鎖CDR1、配列番号35を含む重鎖CDR2、および配列番号36を含む重鎖CDR3を含む、抗huIFN−γ抗体等のIFN−γ阻害剤で、同時に治療を施すことができる。リウマチ性関節炎(RA)の治療法には、とりわけ、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(アスピリンおよびシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤等)、疾患修飾性抗炎症薬(DMARD)(メトトレキサート、レフルノミド、およびスルファサラジン等)、抗マラリア薬(ヒドロキシクロロキン等)、シクロホスファミド、D−ペニシラミン、アザチオプリン、金塩、腫瘍壊死因子阻害剤(エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブぺゴール等)、リツキシマブ等のCD20阻害剤、アナキンラ等のIL−1アンタゴニスト、トシリズマブ等のIL−6阻害剤、ヤヌスキナーゼ(JAK)の阻害剤(トファシチニブ等)、アバタセプト、ならびにグルココルチコイドが挙げられる。本明細書に記載されるように、治療と同時に患者の層別化およびバイオマーカーの監視を行う方法を、このような併用薬物療法を受ける患者に用いることができる。
別の実施形態において、サルコイドーシスを患う患者に、サルコイドーシスの治療法に使用される薬物に加えて配列番号6および配列番号8を含む、ならびに/または配列番号38を含む軽鎖CDR1、配列番号41を含む軽鎖CDR2、配列番号43を含む軽鎖CDR3、配列番号34を含む重鎖CDR1、配列番号35を含む重鎖CDR2、および配列番号36を含む重鎖CDR3を含む、抗huIFN−γ抗体等のIFN−γ阻害剤で、同時に治療を施すことができる。サルコイドーシスの治療法には、コルチコステロイド(症状に応じて局所または非経口であり得る)、サリチル酸塩(アスピリン等)、およびコルヒチンが挙げられる。メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、および非ステロイド系抗炎症薬もまた、サルコイドーシスに使用されている。種々の他の治療戦略は、サルコイドーシスの多数の異なる症状の一部に有益であり得る。例えば、心臓不整脈は、抗不整脈薬またはペースメーカーで治療を行うことができる。高カルシウム血症は、水分補給、カルシウムおよびビタミンD摂取の低減、日光の回避、またはケトコナゾールで治療を行うことができる。皮膚病変は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、またはサリドマイドで治療を行うことができる。本明細書に記載されるように、治療と同時に患者の層別化およびバイオマーカーの監視を行う方法を、IFN−γ阻害剤に加えて、サルコイドーシスの既存療法を含む、このような併用治療を受ける患者に使用することができる。
別の実施形態において、HLHを患う患者に、HLH療法に使用される薬物に加えて、配列番号6および配列番号8を含む、ならびに/または配列番号38を含む軽鎖CDR1、配列番号41を含む軽鎖CDR2、配列番号43を含む軽鎖CDR3、配列番号34を含む重鎖CDR1、配列番号35を含む重鎖CDR2、および配列番号36を含む重鎖CDR3を含む、抗huIFN−γ抗体等のIFN−γ阻害剤で、同時に治療を施すことができる。HLHの治療法には、コルチコステロイド、静脈内免疫グロブリン、アナキンラ等のIL−1阻害剤、VP−16、エトポシド、シクロスポリンA、デキサメタゾン、種々の他の化学療法薬、骨髄移植もしくは幹細胞移植、ならびに抗ウイルス剤および/または抗菌剤が挙げられる。これらの治療法のうちのいずれか1つ以上を、抗huIFN−γ治療と組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載されるように、治療と同時に患者の層別化およびバイオマーカーの監視を行う方法を、IFN−γ阻害剤に加えて、HLHの既存療法を含む、このような併用療法を受ける患者に使用することができる。
投与の方法
投与の方法
本明細書に記載されるIFN−γ阻害剤および他の疾患治療は、任意の実行可能な方法によって投与することができる。タンパク質を含む治療薬は、通常、一部の特別な剤形または状況の不在下では、経口投与により胃の酸性環境においてタンパク質の加水分解がもたらされるため、注射によって投与されることになる。皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、病巣内、または腹膜内注射が、可能性のある投与経路である。特に皮膚に関する疾患については、局所投与もまた可能である。あるいは、IFN−γ阻害剤、および/またはタンパク質を含む他の治療薬は、例えば、鼻腔内、舌下、膣内、もしくは直腸投与によって、または吸入薬として、粘膜との接触を通じて投与してもよい。小分子である治療薬は、経口投与することが可能であるが、上述の投与経路もまた、可能である。
本発明は概括的に上に記載されており、以下の実施例は、制限としてではなく例示の目的で提供される。
実施例1:血中での発現がエキソビボでIFN−γによって調節される遺伝子の固有性の判定
IFN−γによって制御される遺伝子の群を定義するために、健常志願者からの血液を、ヘパリンナトリウム管に採取し、次いで、294 pM組み換えヒトIFN−γありまたはなしで、5%CO2、37℃において、0、24、または48時間インキュベートした。インキュベーション後、血液を、PAXGENE(登録商標)全血管(Becton Dickensonカタログ#762165)中に添加し、RNA精製処理を行った。
IFN−γによって制御される遺伝子の群を定義するために、健常志願者からの血液を、ヘパリンナトリウム管に採取し、次いで、294 pM組み換えヒトIFN−γありまたはなしで、5%CO2、37℃において、0、24、または48時間インキュベートした。インキュベーション後、血液を、PAXGENE(登録商標)全血管(Becton Dickensonカタログ#762165)中に添加し、RNA精製処理を行った。
全RNAを、QIACUBE(登録商標)自動試料調製システム上でPAXGENE(登録商標)RNAキット(Qiagenカタログ#762164)を使用して、PAXGENE(登録商標)全血管から単離した。試料を、AGILENT(登録商標)Low RNA Input Linear Amplification Kit PLUS,Two−Color(Agilentカタログ#5188−5340)を製造業者の説明に従って使用して、標識化した。簡単に言うと、二本鎖cDNAを、約300ナノグラムの全RNAから逆転写し、標的材料を同時に増幅させてシアニン3−またはシアニン5−CTPで標識化するインビトロ転写反応において、T7 RNAポリメラーゼの鋳型として作用させた。結果として得られた蛍光相補的RNAを、製造業者の説明に従って、AGILENT(登録商標)ヒト全ゲノム4×44K(カタログ#G4112F)オリゴヌクレオチドマイクロアレイにハイブリダイズさせた。
各アレイ上の各チャネルの抽出した特徴強度を、全強度から、低い方の0.1パーセンタイルを減じ、次いで底2の対数を取得することによって、別個に処理した。変換した強度を、非線形関数を使用してマッピングして、強度分布が、確実にアレイおよびチャネルの間で同程度となるようにした。技術的反復物を平均化した際の技術的バイアスの推算および除去を可能にする、ループ設計を使用して、アレイにハイブリダイズを行った。
試料を、個々のコホートからの試料におおよそ対応するが、わずかな試料がバッチ間で反復してバッチ作用の推算および除去を可能にする、バッチで処理した。最後に、アレイ上の任意の同一な配列の複製物を平均化して、遺伝子強度という値を得た。
上述の処理に加えて、フィルタリング前ステップを適用した。低い発現レベルを有するレポーターは、値の90%が、平均バックグラウンドよりも高い1.96標準偏差として定義される、検出限界未満であった場合に除去した。バックグラウンドは、ヒト配列とハイブリダイズしないように特別に設計した、アレイ上の配列のセットによって判定した。小さな分散を有するレポーターは、意味のある変化である可能性が低いため、ノイズを減少させるために、これらを除去した。それらは、5〜95パーセンタイルの倍変化が、1.5未満であったものとして定義した。
エキソビボでIFN−γによって制御される遺伝子を識別するために、データの統計学的分析を、ドナー、時間、治療、および全てのペアワイズ相互作用項についての因子を含む、固定効果回帰モデルを使用して、行った。治療効果は、24および48時間の2つの治療後の時間において類似しており(データは示されない)、これらのデータは、治療効果を示す単一の群と見なした。有意性の閾値は、5%の偽発見率および1.72の倍変化として定義した。Storey,J.D.2002.A direct approach to false discovery rates.J.R.Statist.Soc.B.64:479−498を参照されたく、この関連する部分は、参照により本明細書に組み込まれる。標準偏差が0.38であると仮定して、0.001の有意性レベルでこの倍変化を検出するために約90%の検出力を想定したため、この倍変化を選択した。この分析からの結果を、図1に示す。
図1において、各点は、エキソビボでIFN−γにより刺激した健常志願者由来の血液における、刺激前の同じ血液と比較した、個々の遺伝子のRNAレベルでの発現における倍変化を表す。x軸は、倍変化を反映し、y軸は、刺激前の血液と比較した、刺激後の血液における遺伝子発現の差のp値を表す。一般に、0.05以下のp値は、統計的有意性を示すと見なされる。図1の丸で囲んだ点は、IFN−γで刺激した際に、発現における最も大きな倍変化を示した20個の遺伝子に対応し、変化は、0.001以下の名目上の有意性レベルを有した。これらのデータは、多数の遺伝子が、IFN−γによって上方および下方制御されることを示す。以下の表1は、エキソビボでIFN−γでの刺激によって上方または下方制御されたことが見出された遺伝子を列挙する。アレイ上の何万もの遺伝子の中からこれらの遺伝子を選択するために適用した基準は、偽発見率0.001未満、0.001のαを検出するための検出力90%であった。
実施例2:健常志願者と比較した、ループスおよびループス腎炎患者における選択されたタンパク質の血清レベル
初めに、SLEにおける遺伝子制御異常を、健常志願者19人およびループス対象39人の研究において検査し、これには実施例3に記載される臨床試験からの患者、ならびに他のループス患者が含まれた。さらに、これらの研究を、以下の実施例4に記載される臨床試験に参加した患者を含むように拡大し、これには、ループス腎炎患者、ならびに腎炎を伴わないSLEを有する患者が含まれた。健常志願者およびループス患者(投与前)からの末梢血試料を、血清分離管(赤/黒のマーブル蓋)に採取し、血清処理を行った。血清中のCXCL10、CCL2、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5、RANTESとしても知られる)、およびIL−18の濃度を、製造業者の説明に従って、市販利用可能なELISAで判定した(R&D Systems,Minneapolis,MN and Medical & Biological Laboratories Co,Ltd,Des Plaines,IL)。試料を三重に分析し、レベルを、各マイクロタイタープレート上で平行して実行した標準曲線からの補間によって定量化した。95%の信頼区間を伴う健常対象に対するループス対象における遺伝子発現の対数比を、線形回帰を使用して推算し、倍変化として表した。Kackar,R.N.,and Harville,D.A.1984. Approximations for Standard Errors of Estimators of Fixed and Random Effects in Mixed Linear−Models.Journal of the American Statistical Association 79:853−862を参照されたく、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。
初めに、SLEにおける遺伝子制御異常を、健常志願者19人およびループス対象39人の研究において検査し、これには実施例3に記載される臨床試験からの患者、ならびに他のループス患者が含まれた。さらに、これらの研究を、以下の実施例4に記載される臨床試験に参加した患者を含むように拡大し、これには、ループス腎炎患者、ならびに腎炎を伴わないSLEを有する患者が含まれた。健常志願者およびループス患者(投与前)からの末梢血試料を、血清分離管(赤/黒のマーブル蓋)に採取し、血清処理を行った。血清中のCXCL10、CCL2、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5、RANTESとしても知られる)、およびIL−18の濃度を、製造業者の説明に従って、市販利用可能なELISAで判定した(R&D Systems,Minneapolis,MN and Medical & Biological Laboratories Co,Ltd,Des Plaines,IL)。試料を三重に分析し、レベルを、各マイクロタイタープレート上で平行して実行した標準曲線からの補間によって定量化した。95%の信頼区間を伴う健常対象に対するループス対象における遺伝子発現の対数比を、線形回帰を使用して推算し、倍変化として表した。Kackar,R.N.,and Harville,D.A.1984. Approximations for Standard Errors of Estimators of Fixed and Random Effects in Mixed Linear−Models.Journal of the American Statistical Association 79:853−862を参照されたく、その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。
結果を図2に示す。これらのデータは、CXCL10、IL−18、およびCCL2の中央値血清レベルが、健常志願者と比較して、SLEおよびループス腎炎対象では上昇したことを示す。さらに、ループス腎炎患者において観察された中央値レベルは、少なくとも数字上はSLE患者で観察されたレベルよりも高かったが、差は、IL−18の発現についてのみ統計的に有意であった。RANTESのレベルに差は見られなかった(データは示されない)。以下に示されるように、RNAおよびタンパク質レベルでのCXCL10の発現は、抗huIFN−γ抗体AMG811での治療に応答して、ヒトループスおよびループス腎炎患者においてインビボで減少する。
同様に、健常対象と比較して、SLEにおけるRNAレベルでの遺伝子異常制御を、フィルタリング前のステップを省略したことを除いて、本質的には実施例1に記載のように行われるマイクロアレイ分析を使用して、調査した。これらの結果を、以下の表2に一部報告する。図2に示される結果と同様に、表2のデータは、RNAレベルでの一部の遺伝子の発現レベルが、健常志願者と比較して、SLE患者では異なることを示す。
実施例3:中和抗huIFN−γ抗体の単回投与量漸増研究
中等度の安定したSLEを有する対象における、抗huIFN−γ抗体(AMG811)の第1相無作為二重盲検プラセボ対照単回投与量漸増研究を、以下に記載する。AMG811を含む抗huIFN−γ抗体は、本明細書(「インターフェロンγ阻害剤」の見出しで上述)および米国特許第7,335,743号に記載されており、この関連部分は参照により本明細書に組み込まれる。少なくとも6ヶ月の期間SLEと診断されている(American College of Rheumatology分類基準により定義されるように)18〜65歳の成人を、採用した。抗マラリア薬、レフルノミド、またはメトトレキサート、ならびに最大20mg/日のプレドニゾン(または等量)を、併用療法として認めた。対象は、安定した疾患、すなわち、無作為化前の少なくとも30日間治療中に変化がなく一定した症状を有していた。
中等度の安定したSLEを有する対象における、抗huIFN−γ抗体(AMG811)の第1相無作為二重盲検プラセボ対照単回投与量漸増研究を、以下に記載する。AMG811を含む抗huIFN−γ抗体は、本明細書(「インターフェロンγ阻害剤」の見出しで上述)および米国特許第7,335,743号に記載されており、この関連部分は参照により本明細書に組み込まれる。少なくとも6ヶ月の期間SLEと診断されている(American College of Rheumatology分類基準により定義されるように)18〜65歳の成人を、採用した。抗マラリア薬、レフルノミド、またはメトトレキサート、ならびに最大20mg/日のプレドニゾン(または等量)を、併用療法として認めた。対象は、安定した疾患、すなわち、無作為化前の少なくとも30日間治療中に変化がなく一定した症状を有していた。
中等度の安定したSLEを有する26人の対象を、この第1相単回投与二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験に採用した。各コホートには活性薬で治療される3人の対象(合計18人の対象)、および合計プラセボ群には8人の対象が存在した。平均年齢は、活性群では43.3歳、プラセボ群では44.1歳であった。対象は、主に女性(92%)で、白人種(62%)であった。平均の全身性エリテマトーデス疾患活動性指標(SLEDAI、Bombardier et al.(1992),Arthritis&Rheum.35(6):630−640、この関連部分は参照により本明細書に組み込まれる)スコアは、低かった(それぞれ、プラセボおよびAMG811群について、2.3および3.8)。プラセボ対象の50%およびAMG811を受容した対象の28%に、コルチコステロイド治療を行い、それぞれ、10mg/日および13.5mg/日の平均用量を受容させた。プラセボ対象の75%およびAMG811を受容した対象の100%に、抗マラリア薬治療を行い、同時にAMG811群の1人の対象には、免疫抑制剤(メトトレキサート)治療を行った。
研究の1日目に、各対象を、AMG811(2ミリグラム(mg)皮下(SC)、6mg SC、20mg SC、60mg SC、180mg SC、もしくは60mg静脈内(IV))、またはプラセボ(ビヒクル対照)の単回投与で処置した。研究の最終日(EOS)は、用量レベルに応じて84日目〜196日目の範囲に及んだ。血清管およびPAXgene(登録商標)血液RNA管試料を、ベースライン、すなわち投与前の1日目、ならびに処置後15日目、56日目、およびEOSに、全てのコホートから採取した。全ての試料を採取し、分析に含んだが、1つのプラセボEOS試料、6mg治療コホートからの1つのEOS試料、および20mgコホートからの2つの15日目の試料は除外した。15日目の時点での1つの試料(60mg IV)は、後に、予定外の8日目の訪問によるものであると判定された。実際の15日目の試料がこの患者から利用可能でなく、予定されていた薬物暴露が8日目〜15日目の間で非常に困難であるとは予想されなかったため、この試料は、15日目の結果に含まれた。
全RNAを、各試料から単離し、上述の実施例1に記載されるようにマイクロアレイへのハイブリダイゼーションによって処理および分析を行ったが、低い発現レベルを有する遺伝子を除去するためのフィルタリング前ステップを行わなかったことを除く。
これらの結果を、図3の左パネルに示し、これは、AMG811で処置した患者、ならびにベースラインまたはプラセボ処置対象由来の15日目の血液試料における、RNAレベルでの個々の遺伝子の発現の倍変動を示す。図1にあるように、点は、特定の遺伝子配列からのデータを表す。x軸は、プラセボで処置した患者由来の試料と対比して、AMG811で処置した患者由来の試料におけるRNA発現の倍変動を示す。図1において丸で囲まれていた同じ20個の遺伝子を表す点は、ここでもまた丸で囲まれている。
これらの20個の遺伝子に対する、この実験、ならびに実施例1に記載されるエキソビボでの刺激実験、および実施例2に記載される健常対象対SLE対象の比較からのより詳細なデータを、以下の表2に示す。
図1および図3の左パネルにおいて丸で囲まれている、エキソビボでIFN−γでの処置によって最も影響を受けた転写産物のほとんどは、インビボでAMG811での処置によって下方制御される。これらのデータは、AMG811が、SLE患者におけるインビボでのIFN−γ制御型遺伝子発現を阻害し得るという強力な証拠を提供する。これらのデータはまた、表5(以下により詳細に記載される)により詳細に報告されており、これは、発現がインビボでAMG811によって調節される遺伝子のより広範なセットの名称を挙げる。
RNAレベルでの遺伝子発現に対するAMG811のインビボでの効果の一例は、グアニル酸結合タンパク質1(GBP1)によって提供される。AMG811の投与前である−1日目および研究の15日目(投与後)に個々の患者において観察されたGBP1 RNAのレベルを、図3の右パネルに示す。GBP1転写産物の遺伝子発現レベルを、健常志願者に見られるレベルに対して標準化し(図のy軸)、−1日目および15日目に観察されたAMG811の血清レベルに対してプロットし、これは、当然ながら、投薬量に応じて多様であった。GBP1 RNA発現は、AMG811で処置した各患者において、−1日目と比較して、15日目には減少した。プラセボで処置した患者に由来する試料において、GBP1発現における著しい変化も観察されたが、変化の方向は一貫しておらず、発現は、平均すると、研究日間で差がなかった(p=0.54、データは示されない)。GBP−1は、発現がエキソビボで健常志願者の血液のIFN−γ刺激によって上方制御される遺伝子のうちの1つであるため、これらの結果は、IFN−γの阻害が、この研究においてAMG811で処置した全ての患者に起こっていることを示唆する。
CXCL10タンパク質発現に対する種々の用量のAMG811の効果を判定するために、末梢血試料を採取し、血清処理を行い、CXCL10タンパク質濃度をELISAアッセイによって判定した。ベースラインおよびAMG811の単回投与後のタンパク質発現レベルの間の差異を、来院および用量に対する因子、対象に対するランダム因子、ならびに来院および用量に対する相互作用項を含む固定効果回帰モデルによって推算した。図4は、ベースラインのCXCL10タンパク質レベルと比較して、15日目および56日目、ならびに研究最終日(EOS)でのCXCL10タンパク質レベルにおける倍変化を示し、エラーバーは、小さなサンプルサイズの補正を用いた95%の信頼区間を示す。Kackar,R.N.,and Harville,D.A.1984.Approximations for Standard Errors of Estimators of Fixed and Random Effects in Mixed Linear−Models.Journal of the American Statistical Association 79:853−862。これらのデータは、20mgよりも多い、すなわち、60mgまたは180mgのAMG811の単回投与が、SLE患者においてインビボで血清CXCL10タンパク質レベルを減少させたことを示す。
血清中のAMG811のレベルを、Amgen Inc.,Thousand Oaks,CAにおいて検証済みのサンドイッチ免疫アッセイを使用して判定した。研究試料を、マウス抗AMG811モノクローナル抗体でコーティングしたプレートに添加した。固定化抗体でAMG811を捕捉した後、未結合材料を、洗浄ステップによって除去した。ビオチン抱合ウサギ抗AMG811ポリクローナル抗体(Amgen Inc.,CA)を添加して、捕捉されたAMG811を検出した。ストレプトアビジン−HRPを用いたさらなるインキュベーションステップの後、テトラメチルベンジジン(TMB)過酸化物質溶液(KPL Inc.,MD)を添加して、比色シグナルを生成し、これは、捕捉試薬によって結合されるAMG811の量に比例していた。H2SO4の添加によって発色を停止させ、光学密度(OD)シグナルを、650nmを基準として450nmで測定した。吸光度対濃度の関係を、1/Yの重み付け係数を有する4パラメータロジスティック(自動推算)回帰モデルに従って回帰させた。定量化の下限(LLOQ)は、15.2ng/mLであった。単回投与量漸増研究の結果を、図5に示す。AMG811は、平均最終半減期(t1/2,z)が12〜21日の範囲に及ぶ、線形薬物動態(PK)を示した。単回60mg IV投与後の平均曲線下面積(AUC)値は、60mg SC投与よりもおおよそ3倍高く、おおよそ30%のバイオアベイラビリティを示した。平均AMG811 PKパラメータを、表3に提示する。
b最大観察濃度(tmax)までの時間を(観察された値の範囲の)中央値として提示する
c達成された平均(標準偏差)最大血清濃度。
d最終測定時点に対する平均(標準偏差)曲線下面積値。
e平均(標準偏差)血清最終半減期。
AMG811を投与した患者における総IFN−γタンパク質のレベルもまた、判定した。ヒト血清中の総IFN−γ濃度を、Amgen Inc.,Thousand Oaks,CAにおいて検証済みのサンドイッチ免疫アッセイを使用して測定した。具体的には、研究試料を、マウス抗IFN−γモノクローナル抗体(Hycult Biotechnology,Uden,Netherlands)でコーティングされたプレートに添加する前に、25μg/mLのAMG811とともに37℃でインキュベートして、IFN−γ−AMG811複合体を形成した。固定化抗IFN−γモノクローナル抗体でIFN−γ−AMG811複合体を捕捉した後、未結合物質を、洗浄ステップによって除去した。捕捉したIFNγ−AMG811複合体の検出のために、ビオチン抱合ウサギ抗AMG811ポリクローナル抗体(Amgen Inc.,CA)を添加した。ストレプトアビジン−HRPを用いたさらなるインキュベーションステップの後、テトラメチルベンジジン(TMB)過酸化物質溶液(KPL Inc.,MD)を添加して、比色シグナルを生成し、これは、捕捉試薬によって結合されたIFNγの量に比例していた。発色をH2SO4の添加によって停止させ、光学密度(OD)シグナルを、650nmを基準として、450nmで測定した。吸光度対濃度の関係を、1/Yの重み付け係数を有する4パラメータロジスティック(自動推算)回帰モデルに従って回帰させた。この方法のLLOQは、50pg/mLであった。
総IFN−γ濃度は、結合および遊離内在性レベルの両方を表す。遊離IFN−γレベルは、別個に評価しなかった。全てのIFN−γを飽和させるのに十分な量のAMG811を、血清試料に添加し、結果として得られたAMG811:IFN−γ複合体を、上述のようにサンドイッチ免疫アッセイの手段を用いて検出した。これらの結果を、図6A(中央値レベル)および6B(平均レベル)に示す。総IFN−γ中央値レベルは、用量依存様式で増加し、その後、投与後おおよそ6〜7ヶ月でベースラインに戻った。図6A。60および180mg SCならびに60mg IVの用量でのCmax値におけるプラトーは、AMG811による循環IFN−γレベルの飽和を間接的に反映し得る。これらのデータは、60mg SCが、患者における利用可能なIFN−γを飽和させた最も低い試験用量であったことを示唆する。180mg SCまたは60mg IVの用量で、データは、この利用可能なIFN−γの飽和が、長期間維持されたことを示唆する。
さらに、これらのデータは、より高い用量で観察されたプラトー濃度、またはその付近で、総IFN−γのレベルを維持することができるように、投与頻度を調整できることを示唆する。例えば、60mg SCの用量では、ほぼ400pg/mlの総IFN−γのレベルが早い時点で達成され、これは、投与後約3または4週間で下降し始める。約3、4、5、または6週間毎の反復投与が、60mg SCの用量で有益であり得る。同様に、60mg IVまたは180 SCの用量で、おおよそ400pg/mlの総IFN−γのレベルが達成されるが、投与後約8、9、10、11、または12週間で下降し始める。約4、6、8、9、10、11、12、13、または14週間毎の反復投与が、180mg SCまたは60mg IVの用量で有益であり得る。
これらのデータはまた、IFN−γの生成および代謝回転に関して驚くべき意味合いを有する。一般に、IFN−γは、末梢血において、検出不可能であるか、または低いレベルでのみ検出可能である。AMG811を投与した後に検出された比較的高いレベルの総IFN−γは、IFN−γが、一般に理解されるものよりも非常に高いレベルで生成され、急速に血中から除去される可能性が高いことを示す。AMG811の存在下で検出された比較的高いレベルのIFN−γは、分解からのIFN−γの保護、および/またはAMG811への結合によるクリアランスの低減に起因し得る。このアッセイは、個体におけるIFN−γの総生成量のより優れた判定を可能にし、用量、投与頻度の判定、および層別化の目的で、有用であり得る。
さらに、60mg IVの用量群で観察された平均総IFN−γレベルは他の群よりも有意に高かったが(図6B)、これは、非常に高い総IFN−γベースラインレベルを有する1人の対象に起因する可能性がある。中央値プロファイル(図6A)は、60mg IVの用量群が、180mg SCの用量群で観察されたものに類似するIFN−γレベルを有したことを示す。
実施例4:ループス腎炎ありまたはなしのSLE患者における複数回投与の臨床試験
実施例3に記載される単回投与の臨床試験に加えて、複数回投与試験を開始して、ループス腎炎ありまたはなしのSLE患者におけるAMG811の複数回皮下投与の安全性および耐容性を判定した。この研究の部分Aには、それぞれがループス腎炎なしの8人のSLE患者を含む、1、2、および3の3つのコホートが含まれた。コホート1〜3に適格となるためには、患者は、研究開始の少なくとも6ヶ月前に、SLEと診断されていなければならない。20mg/日以下の用量のプレドニゾンが、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、および抗マラリア薬を含む、SLEを治療するために使用される同時投与薬品と同様に、研究中許可されていた。1日目、29日目、および57日目に、コホート1〜3のそれぞれの8人の患者のうち2人は、4週間毎に投与されるプラセボの投与を3回受容し、他の6人は、4週間毎に投与されるAMG811(コホート1、2、および3について、それぞれ6、20、または60mg)の投与を3回受容した。この研究の部分Bは、コホート4、5、および6を含む。コホート4〜6の患者は、研究開始の少なくとも6ヶ月前に、SLEと診断済みである必要があり、腎臓生検および1を上回る尿中タンパク質/クレアチニン比もしくは1g/日を上回る24時間尿中タンパク質レベルによって裏付けられるように、増殖性糸球対腎炎を有する。これらの患者はまた、20mg/日以下の用量でプレドニゾンを服用すること、ならびにミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、および抗マラリア薬を含む、SLE治療薬を服用することが許可されていた。投与が完了したコホート4または5は、それぞれ、ループス腎炎を有する8人および12人のSLE患者を含んだ。コホート6は、8人のループス腎炎患者を含んだ。コホート4および6のそれぞれにおける患者のうちの2人、ならびにコホート5の12人の患者のうちの3人に、4週間毎に投与されるプラセボの投与を3回受容させ(およびいくつかの場合では、すでに受容している)、他の患者には、4週間毎、つまり、1、29、および57日目に、投与されるAMG811(コホート4、5、および6について、それぞれ、20、60、または120mg)の投与を3回受容させる。血液試料を、ベースライン、すなわち投与の1〜3日前、ならびに1日目(投与後)、3、8、15、29、57、85、113、および197日目(研究最終日(EOS))に採取して、種々のバイオマーカー遺伝子の発現レベルを判定する。試料を、実施例3で上述されたように、RNA発現についてはDNAアレイによって、または選択されたタンパク質の発現についてはELISAアッセイによって、分析する。ベースライン、ならびに1日目(投与後)、3、5、8、15、22、29日目(投与前)、43、57日目(投与の前後)、59、61、64、71、78、85、113、141、169、および197日目に採取した血液試料を分析して、多数の研究室パラメータを評価する。ベースライン、ならびに15、29日目(投与前)、57日目(投与前)、85、113、141、169、および197(EOS)に、24時間尿試料を採取した。スポット尿試料を、ベースライン、ならびに3、8、15、22、29日目(投与前)、43、57(投与前)、71、85、113、141、169、および197日目(EOS)に、採取した。尿試料を、色素結合アッセイ(ピロカテコールバイオレット−モリブデン酸アンモニウム染料)を使用して尿中タンパク質のレベルについて分析し、これは、Ortho Clinical DiagnosticsからのOrtho−Clinical VITROS(登録商標)5,1 FS Chemistry Analyzer等の自動研究室用分析器を使用して、「乾燥スライド」形式で分析した。尿試料中のクレアチニンレベルを、乾燥スライド形式および自動化研究用分析器を使用して分析される、多段階結合酵素2ポイントレート比色アッセイ(クレアチニンアミドヒドロラーゼ/クレアチンアミジノヒドロラーゼ/サルコシンオキシダーゼ/ペルオキシダーゼ)によって評価した。このようなアッセイは、例えば、Guder et al.(1986),J.Clin.Chem.Clin Biochem.24(11):889−902に記載されている。
実施例3に記載される単回投与の臨床試験に加えて、複数回投与試験を開始して、ループス腎炎ありまたはなしのSLE患者におけるAMG811の複数回皮下投与の安全性および耐容性を判定した。この研究の部分Aには、それぞれがループス腎炎なしの8人のSLE患者を含む、1、2、および3の3つのコホートが含まれた。コホート1〜3に適格となるためには、患者は、研究開始の少なくとも6ヶ月前に、SLEと診断されていなければならない。20mg/日以下の用量のプレドニゾンが、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、および抗マラリア薬を含む、SLEを治療するために使用される同時投与薬品と同様に、研究中許可されていた。1日目、29日目、および57日目に、コホート1〜3のそれぞれの8人の患者のうち2人は、4週間毎に投与されるプラセボの投与を3回受容し、他の6人は、4週間毎に投与されるAMG811(コホート1、2、および3について、それぞれ6、20、または60mg)の投与を3回受容した。この研究の部分Bは、コホート4、5、および6を含む。コホート4〜6の患者は、研究開始の少なくとも6ヶ月前に、SLEと診断済みである必要があり、腎臓生検および1を上回る尿中タンパク質/クレアチニン比もしくは1g/日を上回る24時間尿中タンパク質レベルによって裏付けられるように、増殖性糸球対腎炎を有する。これらの患者はまた、20mg/日以下の用量でプレドニゾンを服用すること、ならびにミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、および抗マラリア薬を含む、SLE治療薬を服用することが許可されていた。投与が完了したコホート4または5は、それぞれ、ループス腎炎を有する8人および12人のSLE患者を含んだ。コホート6は、8人のループス腎炎患者を含んだ。コホート4および6のそれぞれにおける患者のうちの2人、ならびにコホート5の12人の患者のうちの3人に、4週間毎に投与されるプラセボの投与を3回受容させ(およびいくつかの場合では、すでに受容している)、他の患者には、4週間毎、つまり、1、29、および57日目に、投与されるAMG811(コホート4、5、および6について、それぞれ、20、60、または120mg)の投与を3回受容させる。血液試料を、ベースライン、すなわち投与の1〜3日前、ならびに1日目(投与後)、3、8、15、29、57、85、113、および197日目(研究最終日(EOS))に採取して、種々のバイオマーカー遺伝子の発現レベルを判定する。試料を、実施例3で上述されたように、RNA発現についてはDNAアレイによって、または選択されたタンパク質の発現についてはELISAアッセイによって、分析する。ベースライン、ならびに1日目(投与後)、3、5、8、15、22、29日目(投与前)、43、57日目(投与の前後)、59、61、64、71、78、85、113、141、169、および197日目に採取した血液試料を分析して、多数の研究室パラメータを評価する。ベースライン、ならびに15、29日目(投与前)、57日目(投与前)、85、113、141、169、および197(EOS)に、24時間尿試料を採取した。スポット尿試料を、ベースライン、ならびに3、8、15、22、29日目(投与前)、43、57(投与前)、71、85、113、141、169、および197日目(EOS)に、採取した。尿試料を、色素結合アッセイ(ピロカテコールバイオレット−モリブデン酸アンモニウム染料)を使用して尿中タンパク質のレベルについて分析し、これは、Ortho Clinical DiagnosticsからのOrtho−Clinical VITROS(登録商標)5,1 FS Chemistry Analyzer等の自動研究室用分析器を使用して、「乾燥スライド」形式で分析した。尿試料中のクレアチニンレベルを、乾燥スライド形式および自動化研究用分析器を使用して分析される、多段階結合酵素2ポイントレート比色アッセイ(クレアチニンアミドヒドロラーゼ/クレアチンアミジノヒドロラーゼ/サルコシンオキシダーゼ/ペルオキシダーゼ)によって評価した。このようなアッセイは、例えば、Guder et al.(1986),J.Clin.Chem.Clin Biochem.24(11):889−902に記載されている。
以下の表4は、RNAレベルで検出される発現が、実施例3に記載される単回投与の臨床試験で評価される、血清中のAMG811の濃度と最も有意に相関した、10個の遺伝子の一覧である。実施例4に記載される複数回投与の臨床試験からのデータは、これらの10個の遺伝子の発現レベルの平均が、AMG811の投薬量レベルに対応したことを示した。
表4に列挙される10個の遺伝子の平均RNA発現に基づいて、「AMG811スコア」を、各患者に割り当てることができた。図7は、プラセボまたは20もしくは60mgのAMG811を受容したループス腎炎患者に対する平均AMG811スコアを示す。20mgまたは60mgを受容した患者の平均AMG811スコアは、プラセボを受容した患者の平均スコアよりも有意に低かった。AMG811スコアの低減量は、一般SLE集団に見られたものよりも小さく(データは示されない)、60mgの用量が、ループス腎炎患者においてAMG811の最大薬物動態効果を達成するのに十分でない可能性があることを示唆する。
コホート1〜3からのデータを合わせて、図8を作成し、これは、ELISAによって測定されるタンパク質レベルでのCXCL10の発現にベースラインからの倍変化を示す。図9は、それぞれ、20mgおよび60mgの複数回投与を受容した、コホート4および5のループス腎炎患者からの類似のデータを示す。これらのデータは、使用した20mgおよび60mgの複数回投与計画が、SLE患者におけるCXCL10のインビボでの発現を低減させるのに効果的であったことを示し、これらの投薬量計画が、生物学的効果を有していることを示す。これらのデータは、60mgの複数回投与計画が、ある早い時点においてループス腎炎患者におけるCXCL10のインビボでの発現を確かに低減させたが、効果は、腎炎を有さないSLE患者に観察されるものほど明確ではなかったことを示す。さらに、20mgのAMG811を投与したループス腎炎患者は、CXCL10の血清レベルに明確な減少を示さなかった。SLEおよびループス腎炎患者の間の見かけの用量要件におけるこの差は、SLE患者と比較して、ループス腎炎患者において一般的により高度に活性化されているIFN−γ経路を反映し得る。より高度なIL−18、IP−10、およびCCL2タンパク質の発現(図2)は、この解釈と一致する。さらに、これらのデータは、バイオマーカー、例えば、CXCL10、IL−18、CCL2等の発現が、用量の選択を導き得ることを示唆する。
図10のデータは、一般SLEおよびループス腎炎を併発する患者におけるAMG811の血清濃度に対してプロットした、ベースラインからの倍変化としての血清CXCL10レベルを示す。より高いAMG811のレベルは、CXCL10レベルにおけるさらなる低減と相関する。これは、AMG811が、これらの患者においてCXCL10レベルを低減させていることを示唆する。
上述の単回投与の臨床試験からのデータを使用して、発現がプラセボを投与したSLE患者と比較してAMG811を投与した患者においてインビボで有意に(p値<0.001)調節された(上方または下方制御のいずれか)遺伝子の一覧を作製した。この遺伝子の一覧を、以下の表5に示す。
表5に列挙される受託番号を有するデータベースエントリに含まれるアミノ酸およびタンパク質の配列は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、AGILENT(登録商標)プローブの配列は、上述のNCBIのGEOデータベースにおいて公的に利用可能である。
これらのデータは、AMG811の投与が、インビボで多数の遺伝子の発現に影響を及ぼすことを示す。これらの中には、発現が上述の実施例1および表1に記載されるようにエキソビボでIFN−γによっても調節される多数の遺伝子が含まれる。発現がエキソビボでIFN−γによって、インビボでAMG811によって(逆の方向に)調節される遺伝子の群を、以下の表6に列挙する。この一覧に含むための閾値には、(a)表1に含まれていること、および(b)プラセボを受容した患者と比較してAMG811を受容した患者においてインビボで有意に(p<0.05)調節されたこと、が含まれた。インビボでのAMG811による調節に対してはこの異なるカットオフ値(p<0.001と比較して)が適切であり、これは、この一覧が、アレイに表示される何万もの遺伝子からではなく、表1に含まれる遺伝子の中からのみ選択されているという事実を考慮して、使用した。
疾患を有する患者、場合によってはSLE患者に由来する生体試料における、AMG811等のIFN−γ阻害剤での治療前の、表1、2、4、5、および/または6の遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルについてのアッセイ、ならびに対照生体試料における発現レベルとの比較は、どの患者がIFN−γ阻害剤での治療から利益を得ることができるかを示し得る。インビボでAMG811によって下方制御される、上昇したレベルのRNAもしくはタンパク質を発現するか、またはインビボでAMG811によって上方制御される、低下したレベルのRNAもしくはタンパク質を発現する患者は、IFN−γ阻害剤での治療から利益を得ることができる。同様に、IFN−γによって上方または下方制御される、上昇または低下したレベルのRNAまたはタンパク質を発現する患者もまた、IFN−γ阻害剤での治療から利益を得ることができる。さらに、表1、2、4、5、および/または6に列挙される遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルの、IFN−γ阻害剤での治療の前と後での比較は、IFN−γ阻害剤がインビボで特定の患者において生物学的効果を有するかどうかを示し得る。効果を有する場合、治療の継続が、その患者にとって有益であり得る。効果を有さない場合、治療を中断してもよく、またはIFN−γ阻害剤を、より高用量もしくはより高頻度で投与してもよい。
図11において、ループス腎炎患者における研究の1日目および15日目での血清中のAMG811濃度と対比したGBP1転写産物のレベルをプロットする。図11と、SLE患者からの類似のデータを含む図3の右パネルとを比較すると、いくつかの結論を出すことができる。まず、ループス腎炎患者集団は、SLE患者集団よりも、ベースラインでのGBP1発現レベルがより高い。さらに、全てのSLE患者がAMG811の投与後にGBP1発現の減少を示したが、これはループス腎炎患者には当てはまらなかった。また、一般SLE患者に観察された減少の規模は、一見して、ループス腎炎患者に観察された規模よりも大きかった。したがって、これらのデータは、SLEおよびループス腎炎の患者が、集団として、AMG811に対して異なる応答を有することを示す。これらの相違は、これらの2つの群における性質の違い、および疾患活動性の重症度に関連し得、投与要件がこれらの2種類の患者間で異なり得ることを示し得る。これらのデータはまた、GBP1等のバイオマーカーの発現が、用量選択に関する情報を示し得ることを示唆する。例えば、例として、より高いGBP1発現を有する患者は、より高用量のAMG811を要し得、一方でより低いGBP1発現を有する患者は、より低用量のAMG811を要し得る。
腎機能に関連する臨床パラメータを、この試験におけるコホート4および5の患者に対して評価した。スポット尿中タンパク質、スポット尿中クレアチニン、24時間尿中タンパク質、24時間尿中クレアチニン、血清クレアチニン、血清アルブミン、二本鎖DNAに対する抗体、ならびに補体因子C3およびC4を評価した。
尿中タンパク質量を、自動化研究用分析器を使用して「乾燥スライド」形式で分析される、色素結合アッセイ(ピロカテコールバイオレット−モリブデン酸アンモニウム染料)によって判定した。使用した試料は、24時間の期間にわたる全ての患者の尿を収集したもの(24時間尿中タンパク質)または単回の尿試料(スポット尿中タンパク質)のいずれかであった。尿中クレアチニンを、自動化研究用分析器において「乾燥スライド」形式を用いて分析される、多段階結合酵素2ポイントレート比色アッセイ(クレアチニンアミドヒドロラーゼ/クレアチニンアミジノヒドロラーゼ/サルコシンオキシダーゼ/ペルオキシダーゼ)によって評価した。
コホート4および5は、それぞれ、20mgもしくは60mgの用量のAMG811、またはプラセボを受容するループス腎炎患者を含んだ。これらのコホートからの一部の結果は利用可能となっているが、結果は、依然として非公開である。8人中2人(コホート4)および12人中3人(コホート5)のみの患者がプラセボを受容したため、コホート4と5との間の臨床パラメータにおける差は、AMG811に対する用量依存性応答を示し得る。行った種々の測定の中でも、次の試験は、コホート4と5との間に明らかな違いを示さなかった:スポット尿中クレアチニン、24時間尿中クレアチニン、血清クレアチニン、血清アルブミン、補体因子C3およびC4、ならびに抗二本鎖DNA抗体。一方で、24時間尿収集物中における尿中タンパク質、および尿中クレアチニンに対する尿中タンパク質の比率(UPCR)は、図12および13に示されるように、コホート4と5との間で明らかに異なった。高い尿中タンパク質の量および/または高いUPCRは、腎機能の障害を示す。コホート4の患者のうちの2人、およびコホート5の2もしくは3人を除く全員がAMG811を受容したため、これらのデータは、AMG811が、ループス腎炎患者において腎機能に対する用量依存性効果を有し得ることを示唆する。より具体的には、これらの結果は、20mgを上回る用量のAMG811が、ループス腎炎患者における腎機能に対して陽性効果を有するのに必要であることを示唆する。
実施例5:円板状ループスにおける単回投与試験
円板状ループスにおける第1b相単回投与交差研究を採用した。円板状ループスを有する16人の対象(予定していた20人の対象中)に、それぞれ皮下投与で、180ミリグラムのAMG811の単回投与、およびプラセボの単回投与を、2つのうちの1つの順序で施した。研究プロトコルに従って、12人の患者に、1日目に180mg SCのAMG811、および85日目にプラセボの投与を受容させ、8人の患者には、1日目にプラセボの投与、および85日目に180mg SCのAMG811を受容させる予定であった。しかしながら、研究の登録は、16人の患者を採用した後に中止した。研究の一次エンドポイントとして、治療により発生した有害事象、バイタルサイン、臨床検査、ECG、ならびにAMG811に対する結合および中和抗体の発生を、監視した。身体検査の実行も予定されていた。
円板状ループスにおける第1b相単回投与交差研究を採用した。円板状ループスを有する16人の対象(予定していた20人の対象中)に、それぞれ皮下投与で、180ミリグラムのAMG811の単回投与、およびプラセボの単回投与を、2つのうちの1つの順序で施した。研究プロトコルに従って、12人の患者に、1日目に180mg SCのAMG811、および85日目にプラセボの投与を受容させ、8人の患者には、1日目にプラセボの投与、および85日目に180mg SCのAMG811を受容させる予定であった。しかしながら、研究の登録は、16人の患者を採用した後に中止した。研究の一次エンドポイントとして、治療により発生した有害事象、バイタルサイン、臨床検査、ECG、ならびにAMG811に対する結合および中和抗体の発生を、監視した。身体検査の実行も予定されていた。
研究の二次エンドポイントでは、AMG811の薬物動態プロファイルを判定し、CLASIスコアを判定する。RNAレベルでの末梢血中のバイオマーカーの発現を、ベースライン(投与の3日前〜投与の1日前の時点)、ならびに15、29、57、85、99、113、141、169、および197日目(研究の最終日)に採取した試料において、上述のようにDNAアレイへのハイブリダイゼーションによって評価する。ELISAによる、タンパク質レベルでの選択されたバイオマーカーの分析もまた、行うことができる。さらに、皮膚試料を、DNAアレイへのハイブリダイゼーションによるRNAレベルでのバイオマーカー発現の分析のために、ベースライン、ならびに15日目および57日目に採取した。また、選択されたバイオマーカーを、免疫組織化学、免疫蛍光、またはELISAを用いて、皮膚試料においてタンパク質レベルでアッセイしてもよい。これまでに利用可能な情報は、CLASIスコアの改善等の臨床パラメータが、AMG811の投与と明確に相関しなかったことを示す。この試験の結果は、依然として非公開である。
実施例6:乾癬における単回投与試験
乾癬における第1b相単回投与二重盲検プラセボ対照研究が進行中である。中等度から重度のプラーク性乾癬を有する9人の対象(10以上のPASIスコア、および10以上の罹患体表面積を有する)を、研究に採用した。研究は依然として非公開である。もともとは9人ではなく10人の患者を含んでいた研究計画を進め、7または8人の患者に薬物を受容させ、1または2人の患者にプラセボを受容させる。薬物の受容者には、研究1日目に、180ミリグラムのAMG811の単回投与を受容させる(または受容させた)。研究の一次エンドポイントとして、治療により発生した有害事象、バイタルサイン、臨床検査、ECG、ならびにAMG811に対する結合および中和抗体の発生を、監視した。身体検査もまた行った。
乾癬における第1b相単回投与二重盲検プラセボ対照研究が進行中である。中等度から重度のプラーク性乾癬を有する9人の対象(10以上のPASIスコア、および10以上の罹患体表面積を有する)を、研究に採用した。研究は依然として非公開である。もともとは9人ではなく10人の患者を含んでいた研究計画を進め、7または8人の患者に薬物を受容させ、1または2人の患者にプラセボを受容させる。薬物の受容者には、研究1日目に、180ミリグラムのAMG811の単回投与を受容させる(または受容させた)。研究の一次エンドポイントとして、治療により発生した有害事象、バイタルサイン、臨床検査、ECG、ならびにAMG811に対する結合および中和抗体の発生を、監視した。身体検査もまた行った。
二次エンドポイントとして、臨床医が、PASIスコア、PGAスコア、および標的病変部を評価した。皮膚病変部を記録するために、写真を撮影した。AMG811の薬物動態プロファイルもまた、判定する。これらの一次および二次エンドポイントの全てを、ベースライン(投与の3〜1日前)、ならびに15、29、43、57、85、および113日目(研究最終日)に評価した。上述のようにRNAレベルでのバイオマーカーの発現の分析のために、皮膚生検を、ベースラインならびに15および57日目に採取した。さらに、選択されたバイオマーカーを、血清試料についてはELISA、または皮膚生検については免疫組織化学もしくは免疫蛍光によって、タンパク質レベルでの発現について評価することができる。
図14において、この試験における9人の患者のPASIスコアを示す盲検データを示す。試験の設計を考慮して、これらの患者のうちの1または2人にプラセボを受容させ、7または8人にAMG811を受容させた。これらの8人の患者のうちの1人を除く全てが、一部または全ての投与後時点で、PASIスコアに減少すなわち改善を見せ、結果は、AMG811を受容したほとんどの患者が、少なくとも一時的な臨床的利点を経験したことを示す。しかしながら、データは非公開であり、これらの患者のうちの1または2人がプラセボを受容したため、PASIに対するAMG811の効果は、データが公開されたときにより明確となるであろう。
Claims (77)
- IFN−γ媒介性疾患を患う患者を治療するための方法であって、前記患者に、約15ミリグラムから約200ミリグラムの用量で、モノクローナル抗ヒトインターフェロンγ(抗huIFN−γ)抗体を投与することを含み、
前記抗huIFN−γ抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR1)、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(CDR2)、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR3)、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有する、方法。 - 重鎖CDR3は、配列番号36のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1は、配列番号38のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2は、配列番号41のアミノ酸配列を含み、ならびに軽鎖CDR3は、配列番号43のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体の重鎖可変領域は、配列番号6、配列番号10、配列番号14、または配列番号30のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体の軽鎖可変領域は、配列番号8、配列番号12、配列番号16、または配列番号31のアミノ酸配列を含む、請求項1または3に記載の方法。
- 重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、それぞれ、配列番号6および配列番号8、配列番号10および配列番号12、配列番号14および配列番号16、配列番号30および配列番号12、または配列番号14および配列番号31を含む、請求項4に記載の方法。
- 用量は、約40ミリグラムから約200ミリグラムである、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 用量は、約60ミリグラムから約150ミリグラムである、請求項6に記載の方法。
- 用量は、約100ミリグラムから約180ミリグラムである、請求項6に記載の方法。
- グルココルチコイドが、患者に同時投与される、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- グルココルチコイドは、プレドニゾンである、請求項9に記載の方法。
- ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、または抗マラリア薬が、患者に同時投与される、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- ミコフェノール酸モフェチルが、患者に同時投与される、請求項11に記載の方法。
- 抗体を投与する前に患者から採取した生体試料における表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子のRNAまたはタンパク質レベルでの発現が、対照生体試料におけるその遺伝子の発現から、過剰IFN−γと一致する方向に偏差している、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上の遺伝子は、表4および/または5に列挙される、請求項13に記載の方法。
- 患者由来の生体試料における表1、2、4、および/または5に列挙される少なくとも5つの遺伝子の発現が、対照生体試料におけるそれらの遺伝子の発現から、過剰IFN−γと一致する方向に偏差している、請求項13に記載の方法。
- 患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、次の遺伝子:インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFcフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、ATF様塩基性ロイシンジッパー転写因子2(BATF2)、IgGのFcフラグメント高親和性Ib受容体(FCGR1BまたはCD64)、活性化転写因子3(ATF3)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム4(ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、PDK4)、および/またはCD274のうちの1つ以上の、RNAまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示す、請求項13または15に記載の方法。
- 患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、GBP1のRNAまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示す、請求項16に記載の方法。
- IFN−γ媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状ループス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および乾癬からなる群から選択される、請求項1から17のいずれか1項に記載の方法。
- IFN−γ媒介性疾患は、SLEである、請求項18に記載の方法。
- IFN−γ媒介性疾患は、ループス腎炎である、請求項19に記載の方法。
- 抗体は、皮下または静脈内投与される、請求項1から20のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、ヒトIgG抗体である、請求項1から21のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、ヒトIgG1抗体である、請求項22に記載の方法。
- IFN−γ媒介性疾患を有する患者を治療するための方法であって、前記患者に、抗huIFN−γ抗体の治療有効用量を投与することを含み、
前記抗huIFN−γ抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号38、配列番号39、または配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有し、ならびに
前記抗体を投与する前に前記患者から採取した生体試料における、RNAまたはタンパク質レベルでの、表1、2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子の発現レベルが、対照生体試料における前記遺伝子の発現レベルから、過剰IFN−γと一致する方向に偏差している、方法。 - 生体試料における、表2、4、および/または5からの少なくとも5つの遺伝子の発現レベルは、対照生体試料における前記遺伝子の発現レベルから、過剰IFN−γと一致する方向に偏差している、請求項24に記載の方法。
- 抗体は、配列番号6、配列番号10、配列番号14、または配列番号30、および配列番号8、配列番号12、配列番号16、または配列番号31のアミノ酸配列を含む、請求項24または25に記載の方法。
- 投与される用量は、60mgから300mgである、請求項24から26のいずれか1項に記載の方法。
- 投与される用量は、80mgから250mgである、請求項27に記載の方法。
- 投与される用量は、100mgから180mgである、請求項28に記載の方法。
- 患者は、SLE、炎症性腸疾患、または乾癬を有する、請求項24から29のいずれか1項に記載の方法。
- 患者は、SLEを有する、請求項30に記載の方法。
- 患者は、ループス腎炎を有する、請求項31に記載の方法。
- グルココルチコイドが、同時投与される、請求項24から32のいずれか1項に記載の方法。
- ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、または抗マラリア薬が、患者に同時投与される、請求項24から33のいずれか1項に記載の方法。
- IFN−γ媒介性疾患を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に、前記患者の血清中の総IFN−γタンパク質の濃度が、投与後少なくとも約2週間、プラトー濃度で維持されるような用量で、ヒトIgG抗huIFN−γ抗体を投与することを含み、前記抗体は、配列番号6および配列番号8のアミノ酸配列を含む、方法。
- 血清中の総IFN−γタンパク質のプラトー濃度は、投与後少なくとも約3週間維持される、請求項35に記載の方法。
- 血清中の総IFN−γタンパク質のプラトー濃度は、投与後少なくとも約4週間維持される、請求項36に記載の方法。
- 血清中の総IFN−γタンパク質のプラトー濃度は、投与後少なくとも約6週間維持される、請求項37に記載の方法。
- 血清中の総IFN−γタンパク質のプラトー濃度は、約100pg/mLから約2000pg/mLである、請求項35から38のいずれか1項に記載の方法。
- 血清中の総IFN−γタンパク質のプラトー濃度は、少なくとも約200pg/mLである、請求項39に記載の方法。
- 血清中の総IFN−γタンパク質のプラトー濃度は、少なくとも約300pg/mLである、請求項40に記載の方法。
- 抗体は、ヒトIgG1抗体である、請求項35から41のいずれか1項に記載の方法。
- IFN−γ媒介性疾患は、乾癬、SLE、ループス腎炎、円板状ループス、または炎症性腸疾患である、請求項35から42のいずれか1項に記載の方法。
- SLE、円板状ループス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、および乾癬からなる群から選択される疾患を患う患者を治療する方法であって、
患者を選択することであって、前記患者を治療する前に前記患者から採取した生体試料における、表2、4、5、および/または6に列挙される1つ以上の遺伝子のRNAまたはタンパク質レベルでの発現が、対照生体試料におけるその遺伝子の発現から、過剰IFN−γ経路活性化と一致する方向に偏差している、こと、
前記患者に、約20ミリグラムから約300ミリグラムの用量で、モノクローナルヒト抗ヒトインターフェロンγ(抗huIFN−γ)抗体を投与すること、を含み、
前記抗体は、IgG1抗体であり、ならびに配列番号6および配列番号8のアミノ酸配列を含む、方法。 - 患者由来の生体試料における表2、4、および/または5に列挙される少なくとも5つの遺伝子の発現が、対照生体試料におけるそれらの遺伝子の発現から、過剰IFN−γ経路活性化と一致する方向に偏差している、請求項44に記載の方法。
- 1つ以上の遺伝子は、表4および/または5に列挙される、請求項44または45に記載の方法。
- 患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、次の遺伝子:インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFcフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、ATF様塩基性ロイシンジッパー転写因子2(BATF2)、IgGのFcフラグメント高親和性Ib受容体(FCGR1BもしくはCD64)、活性化転写因子3(ATF3)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム4(ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、PDK4)、および/またはCD274のうちの1つ以上の、RNAまたはタンパク質レベルでの発現の上昇を示す、請求項44から46のいずれか1項に記載の方法。
- 患者由来の生体試料は、対照生体試料における発現と比較して、GBP1のRNAまたはタンパク質レベルの発現の上昇を示す、請求項47に記載の方法。
- 用量は、約80ミリグラムから約300ミリグラムである、請求項44から48のいずれか1項に記載の方法。
- 用量は、約20ミリグラムから約80ミリグラムである、請求項44から48のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、配列番号6および配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項44から50のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、皮下または静脈内投与される、請求項44から51のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患は、SLEまたはループス腎炎である、請求項44から52のいずれか1項に記載の方法。
- グルココルチコイドが、患者に同時投与される、請求項53に記載の方法。
- ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、または抗マラリア薬が、患者に同時投与される、請求項53または54に記載の方法。
- SLE、ループス腎炎、炎症性腸疾患、または乾癬を患う患者を治療するための方法であって、
(a)ステップ(b)でヒト抗huIFN−γ抗体を投与する前に、前記患者から生体試料を採取することであって、前記患者由来の生体試料における、表2、3、5、および6の遺伝子のうちの1つ以上の、RNAまたはタンパク質レベルでの発現レベルを判定する、こと、
(b)前記患者に、薬力学的有効用量のヒト抗huIFN−γ抗体を投与することであって、前記抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR1)、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(CDR2)、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR3)、配列番号38、配列番号39、または配列番号40、のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号43または配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有する、こと、
(c)前記抗体の投与後に、前記患者から採取される第2の生体試料を採取することであって、前記第2の生体試料におけるステップ(a)の前記遺伝子の発現レベルを判定する、こと、
(d)ステップ(c)で判定された前記第2の生体試料における前記遺伝子の発現レベルが、ステップ(a)で判定された前記生体試料の発現レベルと比較して、
(i)IFN−γの阻害と一致する方向に調節される場合、別の薬力学的有効用量の前記抗体で、前記患者の治療を継続するか、または
(ii)(a)の前記生体試料のものと実質的に同じであるか、もしくは(c)の第2の生体試料における前記遺伝子の発現レベルが、(a)の前記生体試料における発現レベルから、IFN−γの過剰と一致する方向に偏差する場合、前記抗ヒトIFN−γ抗体での治療を中断することと、
を含む、方法。 - 薬力学的有効用量は、約20mgから約80mgである、請求項56に記載の方法。
- 薬力学的有効用量は、約80mgから約250mgである、請求項56に記載の方法。
- 重鎖CDR3は、配列番号36のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1は、配列番号38のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2は、配列番号41のアミノ酸配列を含み、ならびに軽鎖CDR3は、配列番号43のアミノ酸配列を含む、請求項56から58のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体の重鎖可変領域は、配列番号6、配列番号10、配列番号14、または配列番号30のアミノ酸配列を含む、請求項56から58のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体の軽鎖可変領域は、配列番号8、配列番号12、配列番号16、または配列番号31のアミノ酸配列を含む、請求項60に記載の方法。
- 重鎖可変領域は、配列番号6のアミノ酸配列を含み、ならびに軽鎖可変領域は、配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項61に記載の方法。
- 患者は、SLEを有する、請求項56から62のいずれか1項に記載の方法。
- 患者は、ループス腎炎を有する、請求項63に記載の方法。
- 患者は、円板状ループスを有する、請求項63に記載の方法。
- グルココルチコイド、および/またはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、もしくは抗マラリア薬が、患者に同時投与される、請求項63から65のいずれか1項に記載の方法。
- 患者は、乾癬を有する、請求項56から62のいずれか1項に記載の方法。
- 患者は、炎症性腸疾患を有する、請求項56から62のいずれか1項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患は、クローン病である、請求項68に記載の方法。
- 炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項68に記載の方法。
- タンパク質またはRNAレベルでの次の遺伝子:インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、アンキリン反復ドメイン22(ANKRD22)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)、配列類似性を有するファミリー26のメンバーF(FAM26F)、Gタンパク質結合プリン受容体P2Y14(P2RY14)、グアニル酸結合結合タンパク質 5(GBP5)、セルピンペプチダーゼ阻害剤のクレードGメンバー1(SERPING1)、IgGのFcフラグメント高親和性Ib受容体(CD64)、インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質1 67kDa(GBP1)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)、ets変異体7(ETV7)、プログラム死リガンド−1(PD−L1)、ATF様塩基性ロイシンジッパー転写因子2(BATF2)、IgGのFcフラグメント高親和性Ib受容体(FCGR1BもしくはCD64)、活性化転写因子3(ATF3)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム4(ミトコンドリアタンパク質をコードする核内遺伝子、PDK4)、および/またはCD274のうちの1つ以上の発現レベルが、ステップ(a)および(c)において判定される、請求項56から70のいずれか1項に記載の方法。
- CXCL10の発現レベルが、ステップ(a)および(c)において判定される、請求項71に記載の方法。
- SLEを患う患者を治療するための方法であって、前記患者に、少なくとも約60ミリグラムかつ約180ミリグラムを上回らない用量の抗ヒトIFN−γ抗体を投与することを含み、
前記抗ヒトIFN−γ抗体は、配列番号6および8を含む、方法。 - 用量は、皮下または静脈内投与される、請求項73のいずれか1つに記載の方法。
- 患者の血清中の総IFN−γタンパク質のレベルは、単回投与後少なくとも約2週間、約200pg/mLを上回ったままである、請求項73または74に記載の方法。
- グルココルチコイドが、患者に同時投与される、請求項73から75のいずれか1項に記載の方法。
- ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、または抗マラリア薬が、患者に同時投与される、請求項73から76のいずれか1項に記載の方法。
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