TW202233685A - 用於治療靶向tl1a之發炎疾病之方法、系統及套組 - Google Patents
用於治療靶向tl1a之發炎疾病之方法、系統及套組Info
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Abstract
本發明提供用於選擇用類腫瘤壞死因子細胞介素1a (TL1A)活性或表現的抑制劑進行治療之受試者之方法、系統及套組,該選擇係基於與TL1A抑制劑之陽性治療反應相關聯之一或多種基因型之存在。亦提供用於偵測本文中所描述之一或多種基因型之方法、系統及套組。
Description
由於受影響之個體之數量龐大以及異質性疾病發病機制及不同的臨床表現,發炎性疾病、纖維狹窄疾病及纖維變性疾病在世界範圍內造成了沉重的健康負擔。一種此類疾病為發炎性腸病(IBD),其具有兩種常見形式,克羅恩氏病(Crohn's disease;CD)及潰瘍性結腸炎(UC)。IBD為胃腸道之慢性、復發性發炎性病症。IBD之發生較普遍,僅在美國就影響了約三百萬名個體。
可供罹患發炎性疾病、纖維狹窄疾病及纖維變性疾病之患者使用的治療選項極少。現有消炎療法,諸如類固醇及腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑,通常用作用於治療IBD之一線治療。不幸的是,大量患者經歷對現有消炎療法,尤其TNF抑制劑之反應不足或反應喪失。當用低效的消炎療法治療患者時,疾病惡化。呈結構成形術(structureplasty)(腸道整形)或切除術(移除腸道)形式之手術為對一線療法不起反應之患者的唯一治療選項。用於IBD之手術治療為侵入性的,估計對三分之一的經歷手術之患者造成手術後風險,諸如吻合口瘺(anastomotic leak)、感染及出血。
認為發炎性疾病、纖維狹窄疾病及纖維變性疾病(如IBD)之發病機制涉及不受控制之免疫反應,其可由遺傳易感個體中之某些環境因素觸發。疾病發病機制及臨床病程以及對治療之不同反應及其相關副作用之不均一性表明,用於治療此等疾病之個人化醫療方法為最佳治療策略。然而,可供患者使用之個人化療法極少。因此,需要鑑別用於治療發炎性疾病、纖維狹窄疾病及纖維變性疾病及其亞臨床表現型之靶向治療方法,且更加需要研發用於基於患者之基因型來鑑別可對任何既定治療方法起反應之患者的可靠方法。所需方法亦將鑑別具有產生疾病之風險的尚未經診斷之受試者,對於該等受試者,可指定預防性介入以減少正在增長之健康負擔。
本文中所描述之基因型與自受試者或患者獲得之樣品中之
TNFSF15(TL1A)蛋白質表現量相較於
TNFSF15(TL1A)蛋白質表現之參考量(例如,來源於正常個體)增加相關。本文中所揭示之基因型位於直接地或間接地涉及TL1A介導或T細胞依賴性發炎路徑的基因或基因座處。此外,本文中所提供之一些基因型亦明顯與發炎性腸病(IBD) (諸如克羅恩氏病(CD))相關。該等基因型適用於選擇用TL1A活性或表現之抑制劑進行治療之患者或受試者。患者可診斷患有IBD、CD或其兩者。受試者可疑似患有IBD、CD或其兩者。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現抑制劑為與參考抗體競爭結合於人類TL1A之抗體或其抗原結合片段,該參考抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區,其中該重鏈可變區包含:(a)包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列之HCDR1;(b)包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列之HCDR2;及(c)包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列之HCDR3,且該輕鏈可變區包含:(d)包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列之LCDR1;(e)包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列之LCDR2;及(f)包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列之LCDR3。在一些實施例中,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合,且其中TL1A活性或表現抑制劑為與參考抗體競爭結合於人類TL1A之抗體或其抗原結合片段,該參考抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區包含:(a)包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列之HCDR1;(b)包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列之HCDR2;及(c)包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列之HCDR3,且該輕鏈可變區包含:(d)包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列之LCDR1;(e)包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列之LCDR2;及(f)包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列之LCDR3。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,其中該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區包含:(a)包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列之HCDR1;(b)包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列之HCDR2;及(c)包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列之HCDR3,且該輕鏈可變區包含:(d)包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列之LCDR1;(e)包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列之LCDR2;及(f)包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列之LCDR3。在一些實施例中,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合,且其中TL1A活性或表現抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,該參考抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區包含:(a)包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列之HCDR1;(b)包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列之HCDR2;及(c)包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列之HCDR3,且該輕鏈可變區包含:(d)包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列之LCDR1;(e)包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列之LCDR2;及(f)包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列之LCDR3。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,其中該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現抑制劑為結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈可變域及輕鏈可變域,該重鏈可變域包含與SEQ ID NO:101-135或310-302中之任一者至少約90%一致之胺基酸序列,且該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201-206或303中之任一者至少約90%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合。在一些實施例中,重鏈可變域包含與SEQ ID NO:101-135或310-302中之任一者至少約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201-206或303中之任一者至少約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合,且其中TL1A活性或表現抑制劑為結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈可變域及輕鏈可變域,該重鏈可變域包含與SEQ ID NO:101-135或310-302中之任一者至少約90%一致之胺基酸序列,且該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201-206或303中之任一者至少約90%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,其中該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含:(a)重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及(b)輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中重鏈可變構架區及輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含小於約14個胺基酸修飾。在一些實施例中,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合,且其中TL1A活性或表現抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含:(a)重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及(b)輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中重鏈可變構架區及輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含小於約14個胺基酸修飾。在一些實施例中,該少於14個胺基酸修飾中之胺基酸修飾包含:(a)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置47處,且位置47處之胺基酸為R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;(b)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置45處,且位置45處之胺基酸為A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;(c)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置55處,且位置55處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V;(d)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置78處,且位置78處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y;(e)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置80處,且位置80處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V;(f)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置82處,且位置82處之胺基酸為A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;(g)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置89處,且位置89處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y;或(h)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置91處,且位置91處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V;或選自(a)至(h)之兩個或更多個修飾之組合。在一些實施例中,根據Aho或Kabat編號,該少於14個胺基酸修飾中之胺基酸修飾包含:重鏈可變區中之A47R、R45K、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A、M91L。在一些實施例中,該少於14個胺基酸修飾中之胺基酸修飾包含:(a)輕鏈可變區中之胺基酸位置54處之修飾;及/或(b)輕鏈可變區中之胺基酸位置55處之修飾;根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,該少於14個胺基酸修飾中之胺基酸修飾包含:(a)胺基酸修飾位於輕鏈可變區之位置54處,且位置54處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;及/或(b)胺基酸修飾位於輕鏈可變區之位置55處,且位置55處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,根據Aho或Kabat編號,該少於14個胺基酸修飾中之胺基酸修飾包含輕鏈可變區中之L54P及/或L55W。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,其中該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段且包含:包含SEQ ID NO:301 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS之重鏈可變區,及包含SEQ ID NO:303 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK之輕鏈可變區,其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,其中該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現抑制劑為結合於TL1A抗體或其抗原結合片段且包含:包含SEQ ID NO:302 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS之重鏈可變區,及包含SEQ ID NO:303 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK之輕鏈可變區,其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合,且其中TL1A活性或表現抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段且包含:包含SEQ ID NO:301 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1] WVX2QX3PGQGLEWX4G [HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS之重鏈可變區,及包含SEQ ID NO:303 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY [LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK之輕鏈可變區,其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在一些態樣中,本文中揭示用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現抑制劑,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合,且其中TL1A活性或表現抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段且包含:包含 SEQ ID NO:302 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1] WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS之重鏈可變區,及包含SEQ ID NO:303 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK之輕鏈可變區,其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些態樣中,(A) X1為Q或E;(B) X2為R或K;(C) X3為A或R;(D) X4為M或I;(E) X5為V或A;(F) X6為M或I;(G) X7為R或T;(H) X8為V或A;(I) X9為M或L;(J) X10為L或P;(K) X11為L或W;或(L) X1-X11為(a)至(k)之任何組合。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:1所闡述之重鏈CDR1、如由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之重鏈CDR2、如由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之重鏈CDR3、如由SEQ ID NO:10所闡述之輕鏈CDR1、如由SEQ ID NO:11所闡述之輕鏈CDR2及如由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之輕鏈CDR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:304所闡述之重鏈構架(FR) 1;如由SEQ ID NO:305或SEQ ID NO:313所闡述之重鏈FR2;如由SEQ ID NO:306、307、314或315中之任一者所闡述之重鏈FR3;如由SEQ ID NO:308所闡述之重鏈FR4;如由SEQ ID NO:309所闡述之輕鏈FR1;如由SEQ ID NO:310所闡述之輕鏈FR2;如由SEQ ID NO:311所闡述之輕鏈FR3;或如由SEQ ID NO:312所闡述之輕鏈FR4,或其組合。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含人類IgG1 Fc區,其包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1 σ,(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) 選自(a)-(uu)之兩者或更多者之任何組合,根據Kabat編號。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含人類IgG4 Fc區。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含Fc區,該Fc區包含與SEQ ID NO:320-362中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。在一些實施例中,抗原結合片段之抗體包含且可結晶片段(Fc)區域包含與人類IgG1相比降低之抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)功能及/或與人類IgG1相比降低之補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中,Fc包含有包含SEQ ID NO:320之人類IgG1。在一些實施例中,包含降低的ADCC之Fc區之ADCC功能與人類IgG1相比降低至少約50%。在一些實施例中,包含降低的CDC之Fc區之CDC功能與人類IgG1相比降低至少約50%。在一些實施例中,Fc包含(i)人類IgG4 Fc區,或(ii)包含以下之人類IgG4 Fc區:(a)S228P,(b)S228P及L235E,或(c)S228P、F234A及L235A,根據Kabat編號。在一些實施例中,Fc包含人類IgG2 Fc區;IgG2-IgG4交叉子類Fc區;IgG2-IgG3交叉子類Fc區;包含H268Q、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2m4);或包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2σ)。在一些實施例中,Fc包含具有選自以下之取代之人類IgG1:329A、329G、329Y、331S、236F、236R、238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W、238Y、248A、254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T、254V、264S、265H、265K、265S、265Y、265A、267G、267H、267I、267K、434I、438G、439E、439H、439Q、440A、440D、440E、440F、440M、440T及440V,根據Kabat編號。在一些實施例中,Fc包含與SEQ ID NO:320-362中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。在一些實施例中,Fc包含SEQ ID NO:401-413中之任一者或與SEQ ID NO:401-413中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:501-513中之任一者或與SEQ ID NO:501-513中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含輕鏈,該輕鏈包含SEQ ID NO:514中之任一者或與SEQ ID NO:514中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,至少三個多型性可預測具有至少約51%之陽性預測值及特異性之陽性治療反應。在一些實施例中,陽性預測值大於或等於約60%、65%、70%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一些實施例中,陽性預測值在約60%-100%、65%-95%、70%-90%、75%-85%及70%-80%之間。在一些實施例中,特異性大於或等於約60%、65%、70%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一些實施例中,特異性在約60%-100%、65%-95%、70%-90%、75%-85%及70%-80%之間。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs56124762及rs1892231。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs56124762及rs16901748。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs16901748。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs56124762、rs1892231及rs16901748。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs2070558及rs1892231。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs2070558及rs16901748。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs16901748。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs2070558、rs1892231及rs16901748。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs2070561及rs1892231。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs2070561及rs16901748。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs16901748。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs2070561、rs1892231及rs16901748。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs7935393及rs1892231。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs7935393及rs9806914。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs7935393及rs7278257。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs7935393及rs2070557。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs9806914。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs7278257。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs2070557。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs9806914及rs7278257。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs9806914及rs2070557。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs7278257及rs2070557。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs7935393、rs1892231及rs9806914。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs7935393、rs1892231及rs7278257。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs7935393、rs1892231及rs2070557。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs7935393、rs9806914及rs7278257。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs7935393、rs9806914及rs2070557。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs7935393、rs7278257及rs2070557。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs1892231、rs9806914及rs7278257。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs1892231、rs9806914及rs2070557。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs1892231、rs7278257及rs2070557。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs9806914、rs7278257及rs2070557。在一些實施例中,該至少三個多型性包含:rs6478109、rs56124762及rs1892231。在一些實施例中,該至少三個多型性進一步包含第四多型性,該第四多型性包含rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R2為至少0.85所測定,或其組合。在一些實施例中,藉由對樣品進行分析來在樣品中偵測該至少三個多型性,該分析經設計以偵測是否存在對應於SEQ ID NO:2001-20041或20057-20059中之至少三者內的核酸位置501之至少三個核苷酸。在一些實施例中,發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀包含發炎性腸病、克羅恩氏病、阻塞性克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸纖維化、腸纖維狹窄、類風濕性關節炎、肺纖維化、硬皮病或原發性硬化性膽管炎。在一些實施例中,克羅恩氏病為迴腸克羅恩氏病、迴腸結腸克羅恩氏病或結腸克羅恩氏病。在一些實施例中,肺纖維化包含特發性肺纖維化。在一些實施例中,受試者患有對包含糖皮質激素、抗TNF療法、抗a4-b7療法、抗IL12p40療法或其組合之標準療法不起反應或喪失反應或具有發展其之風險。在一些實施例中,方法進一步包含至少部分基於在樣品中偵測到的該至少三個多型性,測定患有發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之受試者是否適於用TL1A活性或表現抑制劑進行治療。在一些實施例中,方法進一步包含獲得或已獲得來自受試者之樣品。在一些實施例中,利用包含定量聚合酶鏈反應(qPCR)、核酸定序反應或基因分型陣列之分析來偵測該至少三個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之三個多型性(3-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之四個多型性(4-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之五個多型性(5-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之六個多型性(6-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之七個多型性(7-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含來自表25中所提供的一或多種8-SNP模型之八個多型性。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之九個多型性(9-SNP模型)。在一些實施例中,該至少三個多型性包含選自表1之十個多型性(10-SNP模型)。
在其他實施例中,至少三個多型性為至少八個多型性。在一些實施例中,該至少八個多型性提供於表25中之8-SNP模型中。
根據以下詳細說明,本發明之其他態樣及優點對於熟習此項技術者將變得顯而易見,其中僅展示及描述本發明之說明性實施例。應認識到,本發明能夠具有其他及不同實施例,且其若干細節能夠在各種顯而易見的方面進行修改,該等修改皆不偏離本發明。因此,圖式及說明在本質上應視為說明性而非限制性的。
以引用之方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利案及專利申請案皆以引用之方式併入本文中,其引用的程度如同各個別公開案、專利案或專利申請案經特定且個別地指示以引用之方式併入一般。當以引用方式併入之公開案及專利案或專利申請案與說明書中所含揭示內容衝突時,說明書意欲替代及/或優先於任何此類衝突材料。
交叉參考
本申請案主張2020年11月13日提交之美國臨時申請案第63/113,657號、2021年1月11日提交之美國臨時申請案第63/136,153號、2021年2月8日提交之美國臨時申請案第63/147,165號、2021年4月28日提交之美國臨時申請案第63/181,074號、2021年7月27日提交之美國臨時申請案第63/226,032號之權利,其各自以全文引用的方式併入本文中。
序列表
本申請案含有序列表,其已以ASCII格式以電子方式提交且其全部內容以引用之方式併入本文中。該ASCII複本創建於2021年11月10日,名為56884-782_601_SL.txt且大小為14,800,566個位元組。
本文提供用於治療可能適合於用腫瘤壞死因子(配位體)超家族成員15 (TL1A)活性或表現之抑制劑治療之受試者之方法、系統及套組,其限制條件為該受試者為基因型之攜帶者。受試者可為可診斷患有發炎性疾病、纖維狹窄疾病或纖維變性疾病,諸如發炎性腸病(IBD)或克羅恩氏病(CD)之患者。受試者可並非為患者,但可能疑似患有發炎性疾病、纖維狹窄疾病或纖維變性疾病。在一些情況下,該基因型可適用於治療如由TL1A介導之發炎性纖維狹窄或纖維變性疾病或病狀。在一些實施例中,藉由向受試者投與TL1A活性或表現之抑制劑(例如,抗TL1A抗體)來治療受試者,其限制條件為偵測到該基因型。在一些情況下,需要鑑別受試者為適合於用活性或表現之抑制劑治療,以便向該受試者投與抑制劑。
參考
圖 1,在一些實施例中,本發明之方法、系統及套組涉及以下步驟:提供來自受試者之經頰拭子樣品101;視情況藉由處理該樣品自該樣品中純化DNA 102;分析視情況處理之樣品以偵測該樣品中之至少三個基因座之基因型103;處理該基因型以產生TNFSF15概況104;及基於TNFSF15概況,用如本文中所揭示之抗TL1A抗體或抗體片段治療受試者,以治療受試者之疾病或病症105。
使用適合的基因分型裝置(例如陣列、定序)來偵測本文中所描述之基因型。在一些情況下,樣品係間接或直接獲自受試者或患者。在一些情況下,可由受試者獲得樣品。在其他情況下,可由健康護理專業人員,諸如護士或醫師,獲得樣品。樣品可來源於含有遺傳資訊之幾乎任何生物流體或組織,諸如血液。
本文所揭示之受試者可為哺乳動物,諸如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、非人類靈長類或家畜。在一些情況下,受試者為人類。在一些情況下,受試者罹患與本文所揭示之疾病或病症有關的症狀(例如腹痛、痙攣、腹瀉、直腸出血、發熱、體重減輕、疲乏、食慾不振、脫水及營養不良、貧血或潰瘍)。
在一些實施例中,受試者易發生硫代嘌呤毒性或罹患硫代嘌呤毒性,或由硫代嘌呤毒性引起之疾病(諸如胰臟炎或白血球減少症)。受試者可經歷或疑似經歷對標準治療(例如抗TNFα療法、抗a4-b7療法(維多珠單抗(vedolizumab))、抗IL12p40療法(優特克單抗(ustekinumab))、沙立度胺(Thalidomide)或細胞毒素)無反應或缺失反應。
本文所揭示之疾病或病狀可為發炎性疾病、纖維狹窄疾病或纖維變性疾病。在一些情況下,疾病或病狀為TL1A介導之疾病或病狀。術語「TL1A介導之疾病或病狀」係指病理學或發病機制至少部分地係藉由TL1A信號傳導驅動之疾病或病狀。在一些情況下,疾病或病狀為免疫介導性疾病或病狀,諸如由TL1A介導之彼等疾病或病狀。
在一些實施例中,疾病或病狀為至少部分地由TL1A信號傳導介導之發炎性疾病或病症。發炎性疾病之非限制性實例包括:過敏、僵直性脊椎炎、哮喘、異位性皮炎、自體免疫疾病或病症、癌症、乳糜瀉、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性消化性潰瘍、囊腫性纖維化、糖尿病(例如1型糖尿病及2型糖尿病)、絲球體腎炎、痛風、肝炎(例如活動性肝炎)、免疫介導性疾病或病症、發炎性腸病(IBD)(諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、肌炎、骨關節炎、骨盆發炎性疾病(PID)、多發性硬化、老齡化神經退行性疾病、牙周病(例如齒根骨膜炎)、再灌注損傷移植排斥、牛皮癬、肺纖維化(特發性肺纖維化)、風濕性疾病、硬皮病、鼻竇炎、肺結核。
在一些實施例中,疾病或病狀為至少部分地由TL1A信號傳導介導之自體免疫疾病。自體免疫疾病或病症之非限制性實例包括:弛緩不能、艾迪生氏病(Addison's disease)、成年斯蒂爾氏病(Adult Still's disease)、無γ球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群、自體免疫血管性水腫、自體免疫自主神經失調、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫肝炎、自體免疫內耳疾病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫睪丸炎、自體免疫胰臟炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫風疹、軸突與神經元神經病(AMAN)、貝羅病(Baló disease)、白塞氏病(Behcet's disease)、良性黏膜類天疱瘡、大皰性類天疱瘡、卡斯特萊曼病(Castleman disease;CD)、乳糜瀉、卻格司氏病(Chagas disease)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病(CIDP)、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss Syndrome;CSS)或嗜酸性肉芽腫(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、冷凝集素病、先天性心臟阻滯、柯沙奇心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST症候群、克羅恩氏病、疱疹樣皮炎、皮肌炎、德維奇氏病(Devic's disease)(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、戴斯勒氏症候群(Dressler's syndrome)、子宮內膜異位、嗜酸性食道炎(EoE)、嗜酸性筋膜炎、結節性紅斑、原發性混合型冷凝球蛋白血症、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、巨大細胞動脈炎(顳動脈炎)、巨大細胞心肌炎、絲球體腎炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、伴有多血管炎之肉芽腫、格雷夫氏病(Graves' disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性貧血、亨諾-絲奇恩賴紫斑病(Henoch-Schonlein purpura;HSP)、妊娠性疱疹或妊娠性類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS) (逆痤瘡)、低球蛋白血症、IgA腎病、IgG4相關之硬化性疾病、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、包涵體肌炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、青少年關節炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎(JM)、川崎病(Kawasaki disease)、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破裂性脈管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線性IgA疾病(LAD)、狼瘡、慢性萊姆病(Lyme disease)、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、顯微多血管炎(MPA)、混合型結締組織疾病(MCTD)、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、穆哈-哈伯曼疾病(Mucha-Habermann disease)、多灶性運動神經病(MMN)或MMNCB、多發性硬化、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、新生兒狼瘡、視神經脊髓炎、嗜中性白血球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、陣發性風濕症(PR)、PANDAS、副腫瘤小腦變性(PCD)、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、帕瑞隆伯格症候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體扁平部炎(周邊葡萄膜炎)、帕森吉-特納症候群(Parsonage-Turner syndrome)、天疱瘡、周邊神經病變、靜脈性腦脊髓炎、惡性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I、II、III型多腺症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌後梗塞症候群、心包切開術後症候群、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、孕酮皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球發育不全(PRCA)、壞疽性膿皮病、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、復發性多軟骨炎、不寧腿症候群(RLS)、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、斯密特症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮病、休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、精子及睪丸自體免疫、僵人症候群(SPS)、亞急性細菌心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome)、交感眼炎(SO)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎/巨大細胞動脈炎、血小板減少性紫癲(TTP)、托洛薩-亨特症候群(Tolosa-Hunt syndrome;THS)、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎(UC)、未分化結締組織疾病(UCTD)、葡萄膜炎、脈管炎、白斑病及沃格特-小柳-原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)。
在一些實施例中,疾病或病狀為至少部分地由TL1A信號傳導介導之癌症。癌症之非限制性實例包括:腺樣囊性癌、腎上腺腺體癌、澱粉樣變性、肛門癌、運動失調毛細管擴張、非典型痣症候群、基底細胞癌、膽管癌、伯特霍格杜比症候群(Birt Hogg Dube Syndrome)、膀胱癌、骨癌、腦瘤、乳癌、男性中之乳癌、類癌瘤、宮頸癌、結腸直腸癌、導管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、胃腸基質瘤(GIST)、HER2陽性乳癌、胰島細胞腫瘤、幼年型多發性息肉症候群、腎癌、喉癌、白血病-急性淋巴母細胞性白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓白血病AML、成年白血病、兒童白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)、肝癌、小葉癌、肺癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、霍奇金氏淋巴瘤(Lymphoma-Hodgkin's)、非霍奇金氏淋巴瘤、惡性神經膠質瘤、黑素瘤、腦膜瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、鼻咽癌、神經內分泌腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤、甲狀旁腺癌、陰莖癌、腹膜癌、佩茲-傑格症候群(Peutz-Jeghers Syndrome)、腦下腺腫瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、卡堡氏肉瘤(Sarcoma-Kaposi)、皮膚癌、小腸癌、胃癌、睪丸癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、子宮(子宮內膜)癌、陰道癌及威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' Tumor)。
在一些實施例中,疾病或病狀為發炎性腸病,諸如克羅恩氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。受試者可罹患單一或與發炎性疾病組合之纖維化、纖維狹窄或纖維變性疾病。在一些情況下,CD為嚴重CD。嚴重CD可由發炎引起,該發炎已引起腸壁中形成疤痕組織(纖維狹窄)及/或腫脹。在一些情況下,嚴重CD之特徵在於存在纖維變性及/或發炎性狹窄。狹窄可藉由電腦斷層腸攝影術(CTE)及磁共振成像攝影術(MRE)測定。疾病或病狀之特徵可為難治性,其在一些情況下意謂疾病對標準治療(例如抗TNFα療法)具有抗性。標準治療之非限制性實例包括糖皮質激素類固醇、抗TNF療法、抗a4-b7療法(維多珠單抗)、抗IL12p40療法(優特克單抗)、沙立度胺及細胞毒素。
基因型
本文揭示可藉由分析樣品中之遺傳物質而在獲自受試者之樣品中偵測到的基因型。在一些情況下,受試者可為人類。在一些實施例中,遺傳物質係獲自本文所揭示之患有疾病或病狀之受試者。在一些情況下,遺傳物質係獲自血液、血清、血漿、汗液、毛髮、淚液、尿液及熟習此項技術者已知的其他技術。在一些情況下,遺傳物質係獲自活檢體,例如係獲自受試者之腸道。
本發明之基因型包含呈去氧核糖核酸(DNA)之遺傳物質。在一些情況下,基因型包含變性DNA分子或其片段。在一些情況下,基因型包含選自以下之DNA:基因體DNA、病毒DNA、粒線體DNA、質體DNA、經擴增之DNA、環形DNA、循環DNA、無細胞DNA或胞外體DNA。在一些情況下,DNA為單股DNA (ssDNA)、雙股DNA、變性雙股DNA、合成DNA及其組合。環形DNA可裂解或片段化。
本文所揭示之基因型包含本文中所描述之基因或基因座處之至少一個多型性。在一些情況下,基因或基因座係選自由以下組成之群:腫瘤壞死因子(配位體)超家族成員15 (TNFSF15)、含有之THADA犰狳(Armadillo)重複序列(THADA)、含有H2之普列克受質蛋白同源性MyTH4及FERM域(PLEKHH2)、XK相關6 (XKR6)、肌微管素相關蛋白質9 (MTMR9)、ETS原癌基因1轉錄因子(ETS1)、含有16A之C型凝集素域(CLEC16A)、細胞介素信號傳導1之抑制因子(SOCS1)、蛋白質酪胺酸磷酸酶2型非受體(PTPN2)、誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG)、傑納斯激酶(Janus Kinase) 2 (JAK2)、連環蛋白δ2 (CTNND2)、G蛋白信號傳導7之調控因子(RGS7)、RNA結合Fox-1同系物1 (RBFOX1)、RNA結合基元蛋白質17 (RBM17)、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3 (PFKFB3)、胞外NOX二硫基-硫醇基交換因子1 (ENOX1)、含有122之捲曲螺旋域(CCDC122)、端粒伸長解螺旋酶1之調控因子(RTEL1)、TNF受體超家族成員6b (TNFRSF6B)、GLIS家族鋅指3 (GLIS3)、溶質載體家族1成員1 (SLC1A1)、IKAROS家族鋅指2 (IKZF2)、脂肪醯基-CoA還原酶1 (FAR1)、反應素1 (SPON1)、叢蛋白A2 (PLXNA2)、MIR205宿主基因(MIR205HG)、含有16A之C型凝集素域(CLEC16A)、PR/SET域14 (PRDM)、自體吞噬相關5 (ATG5)及前列腺素E受體4 (PTGER4)。在一些情況下,基因或基因座包含
表 1中提供之基因或基因座。在一些情況下,本文所揭示之基因型為單倍型。在一些情況下,基因型包含特定多型性、與其處於連鎖不平衡(LD)之多型性或其組合。在一些情況下,LD係由至少或約0.70、0.75、0.80、0.85、0.90或1.0之r
2限定。本文所揭示之基因型可包含至少或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個多型性。在較佳實施例中,本文所揭示之基因型包含3個多型性之組合,諸如
表 1中提供之彼等。
本文中所描述之多型性可為單核苷酸多型性或插入缺失(indel) (插入/缺失)。在一些情況下,多型性為至少一個核鹼基之插入或缺失(例如插入缺失)。在一些情況下,基因型可包含複本數變化(copy number variation;CNV),其為既定群體中個體之間的核酸序列數目的變化。在一些情況下,CNV包含至少或約兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、二十個、三十個、四十個或五十個核酸分子。在一些情況下,基因型為異型接合。在一些情況下,基因型為同型接合。
在以下實施例中,本文揭示本文中所揭示之基因型:
1. 一種基因型,其在基因或基因座處包含至少一個多型性。
2. 如實施例1之基因型,其包含
表 1中所提供之多型性。
3. 如實施例1至2之基因型,其為異型接合。
4. 如實施例1至2之基因型,其為同型接合。
5. 如實施例1至4之基因型,其中該基因型包含至少兩個多型性。
6. 如實施例1至4之基因型,其中該基因型包含至少三個多型性。
7. 如實施例1至4之基因型,其中該基因型包含至少四個多型性。
8. 如實施例1至4之基因型,其中該基因型包含至少五個多型性。
9. 如實施例1至4之基因型,其中該基因型包含至少六個多型性。
10. 如實施例1至4之基因型,其中該基因型包含至少七個多型性。
11. 如實施例1至4之基因型,其中該基因型包含至少八個多型性。
12. 如實施例1之基因型,其包含與
表 1中所提供之多型性處於連鎖不平衡狀態之多型性。
13. 如實施例12之基因型,其中LD由以下定義:(i)D'值為至少約0.70,或(ii)D'值為0且r
2值為至少約0.70。
14. 如實施例12之基因型,其中LD由以下定義:(i)D'值為至少約0.80,或(ii)D'值為0且r
2值為至少約0.80。
15. 如實施例12之基因型,其中LD由以下定義:(i)D'值為至少約0.90,或(ii)D'值為0且r
2值為至少約0.90。
16. 如實施例12之基因型,其中LD由以下定義:(i)D'值為至少約0.95,或(ii)D'值為0且r
2值為至少約0.95。
17. 如實施例1至16之基因型,其中該基因或基因座係選自由以下組成之群:腫瘤壞死因子(配位體)超家族成員15 (TNFSF15)、含有之THADA犰狳(Armadillo)重複序列(THADA)、含有H2之普列克受質蛋白同源性MyTH4及FERM域(PLEKHH2)、XK相關6 (XKR6)、肌微管素相關蛋白質9 (MTMR9)、ETS原癌基因1轉錄因子(ETS1)、含有16A之C型凝集素域(CLEC16A)、細胞介素信號傳導1之抑制因子(SOCS1)、蛋白質酪胺酸磷酸酶2型非受體(PTPN2)、誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG)、傑納斯激酶(Janus Kinase) 2 (JAK2)、連環蛋白δ2 (CTNND2)、G蛋白信號傳導7之調控因子(RGS7)、RNA結合Fox-1同系物1 (RBFOX1)、RNA結合基元蛋白質17 (RBM17)、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3 (PFKFB3)、胞外NOX二硫基-硫醇基交換因子1 (ENOX1)、含有122之捲曲螺旋域(CCDC122)、端粒伸長解螺旋酶1之調控因子(RTEL1)、TNF受體超家族成員6b (TNFRSF6B)、GLIS家族鋅指3 (GLIS3)、溶質載體家族1成員1 (SLC1A1)、IKAROS家族鋅指2 (IKZF2)、脂肪醯基-CoA還原酶1 (FAR1)、反應素1 (SPON1)、叢蛋白A2 (PLXNA2)、MIR205宿主基因(MIR205HG)、含有16A之C型凝集素域(CLEC16A)、PR/SET域14 (PRDM)、自體吞噬相關5 (ATG5)及前列腺素E受體4 (PTGER4)。
18. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:
(1) rs16901748、rs7759385、rs4246905;
(2) rs16901748、rs7759385、rs7935393;
(3) rs16901748、rs7759385、rs1892231;
(4) rs16901748、rs7759385、rs12934476;
(5) rs16901748、rs7759385、rs9806914;
(6) rs16901748、rs7759385、rs2297437;
(7) rs16901748、rs7759385、rs2070557;
(8) rs16901748、rs7759385、rs7278257;
(9) rs16901748、rs7759385、rs11221332;
(10) rs16901748、rs7759385、rs41309367;
(11) rs16901748、rs7759385、rs6478109;
(12) rs16901748、rs4246905、rs7935393;
(13) rs16901748、rs4246905、rs1892231;
(14) rs16901748、rs4246905、rs12934476;
(15) rs16901748、rs4246905、rs9806914;
(16) rs16901748、rs4246905、rs2297437;
(17) rs16901748、rs4246905、rs2070557;
(18) rs16901748、rs4246905、rs7278257;
(19) rs16901748、rs4246905、rs11221332;
(20) rs16901748、rs4246905、rs41309367;
(21) rs16901748、rs4246905、rs6478109;
(22) rs16901748、rs7935393、rs1892231;
(23) rs16901748、rs7935393、rs12934476;
(24) rs16901748、rs7935393、rs9806914;
(25) rs16901748、rs7935393、rs2297437;
(26) rs16901748、rs7935393、rs2070557;
(27) rs16901748、rs7935393、rs7278257;
(28) rs16901748、rs7935393、rs11221332;
(29) rs16901748、rs7935393、rs41309367;
(30) rs16901748、rs7935393、rs6478109;
(31) rs16901748、rs1892231、rs12934476;
(32) rs16901748、rs1892231、rs9806914;
(33) rs16901748、rs1892231、rs2297437;
(34) rs16901748、rs1892231、rs2070557;
(35) rs16901748、rs1892231、rs7278257;
(36) rs16901748、rs1892231、rs11221332;
(37) rs16901748、rs1892231、rs41309367;
(38) rs16901748、rs1892231、rs6478109;
(39) rs16901748、rs12934476、rs9806914;
(40) rs16901748、rs12934476、rs2297437;
(41) rs16901748、rs12934476、rs2070557;
(42) rs16901748、rs12934476、rs7278257;
(43) rs16901748、rs12934476、rs11221332;
(44) rs16901748、rs12934476、rs41309367;
(45) rs16901748、rs12934476、rs6478109;
(46) rs16901748、rs9806914、rs2297437;
(47) rs16901748、rs9806914、rs2070557;
(48) rs16901748、rs9806914、rs7278257;
(49) rs16901748、rs9806914、rs11221332;
(50) rs16901748、rs9806914、rs41309367;
(51) rs16901748、rs9806914、rs6478109;
(52) rs16901748、rs2297437、rs2070557;
(53) rs16901748、rs2297437、rs7278257;
(54) rs16901748、rs2297437、rs11221332;
(55) rs16901748、rs2297437、rs41309367;
(56) rs16901748、rs2297437、rs6478109;
(57) rs16901748、rs2070557、rs7278257;
(58) rs16901748、rs2070557、rs11221332;
(59) rs16901748、rs2070557、rs41309367;
(60) rs16901748、rs2070557、rs6478109;
(61) rs16901748、rs7278257、rs11221332;
(62) rs16901748、rs7278257、rs41309367;
(63) rs16901748、rs7278257、rs6478109;
(64) rs16901748、rs11221332、rs41309367;
(65) rs16901748、rs11221332、rs6478109;
(66) rs16901748、rs41309367、rs6478109;
(67) rs7759385、rs4246905、rs7935393;
(68) rs7759385、rs4246905、rs1892231;
(69) rs7759385、rs4246905、rs12934476;
(70) rs7759385、rs4246905、rs9806914;
(71) rs7759385、rs4246905、rs2297437;
(72) rs7759385、rs4246905、rs2070557;
(73) rs7759385、rs4246905、rs7278257;
(74) rs7759385、rs4246905、rs11221332;
(75) rs7759385、rs4246905、rs41309367;
(76) rs7759385、rs4246905、rs6478109;
(77) rs7759385、rs7935393、rs1892231;
(78) rs7759385、rs7935393、rs12934476;
(79) rs7759385、rs7935393、rs9806914;
(80) rs7759385、rs7935393、rs2297437;
(81) rs7759385、rs7935393、rs2070557;
(82) rs7759385、rs7935393、rs7278257;
(83) rs7759385、rs7935393、rs11221332;
(84) rs7759385、rs7935393、rs41309367;
(85) rs7759385、rs7935393、rs6478109;
(86) rs7759385、rs1892231、rs12934476;
(87) rs7759385、rs1892231、rs9806914;
(88) rs7759385、rs1892231、rs2297437;
(89) rs7759385、rs1892231、rs2070557;
(90) rs7759385、rs1892231、rs7278257;
(91) rs7759385、rs1892231、rs11221332;
(92) rs7759385、rs1892231、rs41309367;
(93) rs7759385、rs1892231、rs6478109;
(94) rs7759385、rs12934476、rs9806914;
(95) rs7759385、rs12934476、rs2297437;
(96) rs7759385、rs12934476、rs2070557;
(97) rs7759385、rs12934476、rs7278257;
(98) rs7759385、rs12934476、rs11221332;
(99) rs7759385、rs12934476、rs41309367;
(100) rs7759385、rs12934476、rs6478109;
(101) rs7759385、rs9806914、rs2297437;
(102) rs7759385、rs9806914、rs2070557;
(103) rs7759385、rs9806914、rs7278257;
(104) rs7759385、rs9806914、rs11221332;
(105) rs7759385、rs9806914、rs41309367;
(106) rs7759385、rs9806914、rs6478109;
(107) rs7759385、rs2297437、rs2070557;
(108) rs7759385、rs2297437、rs7278257;
(109) rs7759385、rs2297437、rs11221332;
(110) rs7759385、rs2297437、rs41309367;
(111) rs7759385、rs2297437、rs6478109;
(112) rs7759385、rs2070557、rs7278257;
(113) rs7759385、rs2070557、rs11221332;
(114) rs7759385、rs2070557、rs41309367;
(115) rs7759385、rs2070557、rs6478109;
(116) rs7759385、rs7278257、rs11221332;
(117) rs7759385、rs7278257、rs41309367;
(118) rs7759385、rs7278257、rs6478109;
(119) rs7759385、rs11221332、rs41309367;
(120) rs7759385、rs11221332、rs6478109;
(121) rs7759385、rs41309367、rs6478109;
(122) rs4246905、rs7935393、rs1892231;
(123) rs4246905、rs7935393、rs12934476;
(124) rs4246905、rs7935393、rs9806914;
(125) rs4246905、rs7935393、rs2297437;
(126) rs4246905、rs7935393、rs2070557;
(127) rs4246905、rs7935393、rs7278257;
(128) rs4246905、rs7935393、rs11221332;
(129) rs4246905、rs7935393、rs41309367;
(130) rs4246905、rs7935393、rs6478109;
(131) rs4246905、rs1892231、rs12934476;
(132) rs4246905、rs1892231、rs9806914;
(133) rs4246905、rs1892231、rs2297437;
(134) rs4246905、rs1892231、rs2070557;
(135) rs4246905、rs1892231、rs7278257;
(136) rs4246905、rs1892231、rs11221332;
(137) rs4246905、rs1892231、rs41309367;
(138) rs4246905、rs1892231、rs6478109;
(139) rs4246905、rs12934476、rs9806914;
(140) rs4246905、rs12934476、rs2297437;
(141) rs4246905、rs12934476、rs2070557;
(142) rs4246905、rs12934476、rs7278257;
(143) rs4246905、rs12934476、rs11221332;
(144) rs4246905、rs12934476、rs41309367;
(145) rs4246905、rs12934476、rs6478109;
(146) rs4246905、rs9806914、rs2297437;
(147) rs4246905、rs9806914、rs2070557;
(148) rs4246905、rs9806914、rs7278257;
(149) rs4246905、rs9806914、rs11221332;
(150) rs4246905、rs9806914、rs41309367;
(151) rs4246905、rs9806914、rs6478109;
(152) rs4246905、rs2297437、rs2070557;
(153) rs4246905、rs2297437、rs7278257;
(154) rs4246905、rs2297437、rs11221332;
(155) rs4246905、rs2297437、rs41309367;
(156) rs4246905、rs2297437、rs6478109;
(157) rs4246905、rs2070557、rs7278257;
(158) rs4246905、rs2070557、rs11221332;
(159) rs4246905、rs2070557、rs41309367;
(160) rs4246905、rs2070557、rs6478109;
(161) rs4246905、rs7278257、rs11221332;
(162) rs4246905、rs7278257、rs41309367;
(163) rs4246905、rs7278257、rs6478109;
(164) rs4246905、rs11221332、rs41309367;
(165) rs4246905、rs11221332、rs6478109;
(166) rs4246905、rs41309367、rs6478109;
(167) rs7935393、rs1892231、rs12934476;
(168) rs7935393、rs1892231、rs9806914;
(169) rs7935393、rs1892231、rs2297437;
(170) rs7935393、rs1892231、rs2070557;
(171) rs7935393、rs1892231、rs7278257;
(172) rs7935393、rs1892231、rs11221332;
(173) rs7935393、rs1892231、rs41309367;
(174) rs7935393、rs1892231、rs6478109;
(175) rs7935393、rs12934476、rs9806914;
(176) rs7935393、rs12934476、rs2297437;
(177) rs7935393、rs12934476、rs2070557;
(178) rs7935393、rs12934476、rs7278257;
(179) rs7935393、rs12934476、rs11221332;
(180) rs7935393、rs12934476、rs41309367;
(181) rs7935393、rs12934476、rs6478109;
(182) rs7935393、rs9806914、rs2297437;
(183) rs7935393、rs9806914、rs2070557;
(184) rs7935393、rs9806914、rs7278257;
(185) rs7935393、rs9806914、rs11221332;
(186) rs7935393、rs9806914、rs41309367;
(187) rs7935393、rs9806914、rs6478109;
(188) rs7935393、rs2297437、rs2070557;
(189) rs7935393、rs2297437、rs7278257;
(190) rs7935393、rs2297437、rs11221332;
(191) rs7935393、rs2297437、rs41309367;
(192) rs7935393、rs2297437、rs6478109;
(193) rs7935393、rs2070557、rs7278257;
(194) rs7935393、rs2070557、rs11221332;
(195) rs7935393、rs2070557、rs41309367;
(196) rs7935393、rs2070557、rs6478109;
(197) rs7935393、rs7278257、rs11221332;
(198) rs7935393、rs7278257、rs41309367;
(199) rs7935393、rs7278257、rs6478109;
(200) rs7935393、rs11221332、rs4130936;7
(201) rs7935393、rs11221332、rs6478109;
(202) rs7935393、rs41309367、rs6478109;
(203) rs1892231、rs12934476、rs9806914;
(204) rs1892231、rs12934476、rs2297437;
(205) rs1892231、rs12934476、rs2070557;
(206) rs1892231、rs12934476、rs7278257;
(207) rs1892231、rs12934476、rs11221332;
(208) rs1892231、rs12934476、rs41309367;
(209) rs1892231、rs12934476、rs6478109;
(210) rs1892231、rs9806914、rs2297437;
(211) rs1892231、rs9806914、rs2070557;
(212) rs1892231、rs9806914、rs7278257;
(213) rs1892231、rs9806914、rs11221332;
(214) rs1892231、rs9806914、rs41309367;
(215) rs1892231、rs9806914、rs6478109;
(216) rs1892231、rs2297437、rs2070557;
(217) rs1892231、rs2297437、rs7278257;
(218) rs1892231、rs2297437、rs11221332;
(219) rs1892231、rs2297437、rs41309367;
(220) rs1892231、rs2297437、rs6478109;
(221) rs1892231、rs2070557、rs7278257;
(222) rs1892231、rs2070557、rs11221332;
(223) rs1892231、rs2070557、rs41309367;
(224) rs1892231、rs2070557、rs6478109;
(225) rs1892231、rs7278257、rs11221332;
(226) rs1892231、rs7278257、rs41309367;
(227) rs1892231、rs7278257、rs6478109;
(228) rs1892231、rs11221332、rs41309367;
(229) rs1892231、rs11221332、rs6478109;
(230) rs1892231、rs41309367、rs6478109;
(231) rs12934476、rs9806914、rs2297437;
(232) rs12934476、rs9806914、rs2070557;
(233) rs12934476、rs9806914、rs7278257;
(234) rs12934476、rs9806914、rs11221332;
(235) rs12934476、rs9806914、rs41309367;
(236) rs12934476、rs9806914、rs6478109;
(237) rs12934476、rs2297437、rs2070557;
(238) rs12934476、rs2297437、rs7278257;
(239) rs12934476、rs2297437、rs11221332;
(240) rs12934476、rs2297437、rs41309367;
(241) rs12934476、rs2297437、rs6478109;
(242) rs12934476、rs2070557、rs7278257;
(243) rs12934476、rs2070557、rs11221332;
(244) rs12934476、rs2070557、rs41309367;
(245) rs12934476、rs2070557、rs6478109;
(246) rs12934476、rs7278257、rs11221332;
(247) rs12934476、rs7278257、rs41309367;
(248) rs12934476、rs7278257、rs6478109;
(249) rs12934476、rs11221332、rs41309367;
(250) rs12934476、rs11221332、rs6478109;
(251) rs12934476、rs41309367、rs6478109;
(252) rs9806914、rs2297437、rs2070557;
(253) rs9806914、rs2297437、rs7278257;
(254) rs9806914、rs2297437、rs11221332;
(255) rs9806914、rs2297437、rs41309367;
(256) rs9806914、rs2297437、rs6478109;
(257) rs9806914、rs2070557、rs7278257;
(258) rs9806914、rs2070557、rs11221332;
(259) rs9806914、rs2070557、rs41309367;
(260) rs9806914、rs2070557、rs6478109;
(261) rs9806914、rs7278257、rs11221332;
(262) rs9806914、rs7278257、rs41309367;
(263) rs9806914、rs7278257、rs6478109;
(264) rs9806914、rs11221332、rs41309367;
(265) rs9806914、rs11221332、rs6478109;
(266) rs9806914、rs41309367、rs6478109;
(267) rs2297437、rs2070557、rs7278257;
(268) rs2297437、rs2070557、rs11221332;
(269) rs2297437、rs2070557、rs41309367;
(270) rs2297437、rs2070557、rs6478109;
(271) rs2297437、rs7278257、rs11221332;
(272) rs2297437、rs7278257、rs41309367;
(273) rs2297437、rs7278257、rs6478109;
(274) rs2297437、rs11221332、rs41309367;
(275) rs2297437、rs11221332、rs6478109;
(276) rs2297437、rs41309367、rs6478109;
(277) rs2070557、rs7278257、rs11221332;
(278) rs2070557、rs7278257、rs41309367;
(279) rs2070557、rs7278257、rs6478109;
(280) rs2070557、rs11221332、rs41309367;
(281) rs2070557、rs11221332、rs6478109;
(282) rs2070557、rs41309367、rs6478109;
(283) rs7278257、rs11221332、rs41309367;
(284) rs7278257、rs11221332、rs6478109;
(285) rs7278257、rs41309367、rs6478109或
(286) rs11221332、rs41309367、rs6478109。
19. 如實施例18之基因型,其中rs7278257由rs56124762置換。
20. 如實施例18之基因型,其中rs7278257由rs2070558置換。
21. 如實施例18之基因型,其中rs7278257由rs2070561置換。
22. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_9_116608587、imm_11_127948309及rs1892231。
23. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_9_116608587、imm_11_127948309及rs9806914。
24. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_9_116608587、imm_11_127948309及imm_21_44478192。
25. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_9_116608587、imm_11_127948309及imm_21_44479552。
26. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_9_116608587、rs1892231及rs9806914。
27. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_9_116608587、rs1892231及imm_21_44478192。
28. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_9_116608587、rs1892231及imm_21_44479552。
29. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_9_116608587、rs9806914及imm_21_44478192。
30. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_9_116608587、rs9806914及imm_21_44479552。
31. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_9_116608587、imm_21_44478192、andimm_21_44479552。
32. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_11_127948309、rs1892231及rs9806914。
33. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_11_127948309、rs1892231及imm_21_44478192。
34. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_11_127948309、rs1892231及imm_21_44479552。
35. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_11_127948309、rs9806914及imm_21_44478192。
36. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_11_127948309、rs9806914及imm_21_44479552。
37. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:imm_11_127948309、imm_21_44478192及imm_21_44479552。
38. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs1892231、rs9806914及imm_21_44478192。
39. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs1892231、rs9806914及imm_21_44479552。
40. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs1892231、imm_21_44478192及imm_21_44479552。
41. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs9806914、imm_21_44478192及imm_21_44479552。
42. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs6478109、rs56124762
及rs1892231。
43. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs6478109、rs56124762及rs16901748。
44. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs6478109、rs1892231及rs16901748。
45. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs56124762、rs1892231及rs16901748。
46. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs6478109、rs2070558及rs1892231。
47. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs6478109、rs2070558及rs16901748。
48. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs6478109、rs1892231及rs16901748。
49. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs2070558、rs1892231及rs16901748。
50. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs6478109、rs2070561及rs1892231。
51. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs6478109、rs2070561及rs16901748。
52. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs6478109、rs1892231及rs16901748。
53. 如實施例5至6之基因型,其中該基因型包含至少兩個選自以下之多型性:rs2070561、rs1892231及rs16901748。
54. 如實施例11之基因型,其中該基因型包含八個選自以下之多型性:
(1) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs9806914、rs2297437
(2) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs9806914、rs1326860
(3) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs9806914、rs12457255
(4) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs9806914、rs2815844
(5) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs9806914、rs10974900
(6) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs9806914、rs2409750
(7) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs9806914、rs1541020
(8) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs9806914、rs4942248
(9) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs9806914、rs7759385
(10) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs2297437、rs1326860
(11) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs2297437、rs12457255
(12) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs2297437、rs2815844
(13) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs2297437、rs10974900
(14) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs2297437、rs2409750
(15) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs2297437、rs1541020
(16) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs2297437、rs4942248
(17) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs2297437、rs7759385
(18) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs1326860、rs12457255
(19) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs1326860、rs2815844
(20) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs1326860、rs10974900
(21) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs1326860、rs2409750
(22) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12934476、rs7935393、rs1326860、rs1541020
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(419) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2297437、rs10974900、rs1541020、rs4942248
(420) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2297437、rs10974900、rs1541020、rs7759385
(421) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2297437、rs10974900、rs4942248、rs7759385
(422) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2297437、rs2409750、rs1541020、rs4942248
(423) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2297437、rs2409750、rs1541020、rs7759385
(424) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2297437、rs2409750、rs4942248、rs7759385
(425) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2297437、rs1541020、rs4942248、rs7759385
(426) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs2815844、rs10974900
(427) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs2815844、rs2409750
(428) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs2815844、rs1541020
(429) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs2815844、rs4942248
(430) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs2815844、rs7759385
(431) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs10974900、rs2409750
(432) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs10974900、rs1541020
(433) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs10974900、rs4942248
(434) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs10974900、rs7759385
(435) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs2409750、rs1541020
(436) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs2409750、rs4942248
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(438) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs1541020、rs4942248
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(440) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs12457255、rs4942248、rs7759385
(441) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2815844、rs10974900、rs2409750
(442) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2815844、rs10974900、rs1541020
(443) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2815844、rs10974900、rs4942248
(444) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2815844、rs10974900、rs7759385
(445) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2815844、rs2409750、rs1541020
(446) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2815844、rs2409750、rs4942248
(447) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2815844、rs2409750、rs7759385
(448) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2815844、rs1541020、rs4942248
(449) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2815844、rs1541020、rs7759385
(450) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2815844、rs4942248、rs7759385
(451) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs10974900、rs2409750、rs1541020
(452) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs10974900、rs2409750、rs4942248
(453) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs10974900、rs2409750、rs7759385
(454) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs10974900、rs1541020、rs4942248
(455) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs10974900、rs1541020、rs7759385
(456) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs10974900、rs4942248、rs7759385
(457) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2409750、rs1541020、rs4942248
(458) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2409750、rs1541020、rs7759385
(459) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs2409750、rs4942248、rs7759385
(460) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs1326860、rs1541020、rs4942248、rs7759385
(461) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2815844、rs10974900、rs2409750
(462) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2815844、rs10974900、rs1541020
(463) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2815844、rs10974900、rs4942248
(464) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2815844、rs10974900、rs7759385
(465) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2815844、rs2409750、rs1541020
(466) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2815844、rs2409750、rs4942248
(467) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2815844、rs2409750、rs7759385
(468) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2815844、rs1541020、rs4942248
(469) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2815844、rs1541020、rs7759385
(470) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2815844、rs4942248、rs7759385
(471) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs10974900、rs2409750、rs1541020
(472) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs10974900、rs2409750、rs4942248
(473) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs10974900、rs2409750、rs7759385
(474) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs10974900、rs1541020、rs4942248
(475) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs10974900、rs1541020、rs7759385
(476) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs10974900、rs4942248、rs7759385
(477) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2409750、rs1541020、rs4942248
(478) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2409750、rs1541020、rs7759385
(479) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs2409750、rs4942248、rs7759385
(480) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs12457255、rs1541020、rs4942248、rs7759385
(481) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2815844、rs10974900、rs2409750、rs1541020
(482) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2815844、rs10974900、rs2409750、rs4942248
(483) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2815844、rs10974900、rs2409750、rs7759385
(484) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2815844、rs10974900、rs1541020、rs4942248
(485) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2815844、rs10974900、rs1541020、rs7759385
(486) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2815844、rs10974900、rs4942248、rs7759385
(487) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2815844、rs2409750、rs1541020、rs4942248
(488) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2815844、rs2409750、rs1541020、rs7759385
(489) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2815844、rs2409750、rs4942248、rs7759385
(490) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2815844、rs1541020、rs4942248、rs7759385
(491) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs10974900、rs2409750、rs1541020、rs4942248
(492) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs10974900、rs2409750、rs1541020、rs7759385
(493) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs10974900、rs2409750、rs4942248、rs7759385
(494) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs10974900、rs1541020、rs4942248、rs7759385
(495) rs6478109、rs56124762、rs1892231、rs16901748、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs7759385
55. 如實施例1至53之基因型,其中該基因型包含
表 1中關於至少一個多型性所提供之次要對偶基因。
56. 如實施例1至53之基因型,其中該基因型包含
表 1中關於至少一個多型性所提供之主要對偶基因。
57. 如實施例1至56之基因型,其中該基因型之存在可預測對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之陽性預測值的陽性治療反應。
58. 如實施例1至57之基因型,其中該基因型之存在可預測對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之特異性的陽性治療反應。
本文所揭示之態樣提供與患有或容易發展特定疾病或病狀或其亞臨床表現型之受試者相關的基因型,且因此指示該受試者。另外,本文所揭示之基因型與
TNFSF15(TL1A)表現或活性增加相關。因此,該等基因型指示,受試者將對於TL1A活性或表現之抑制劑具有陽性治療反應。
表 1提供與對於
TNFSF15(TL1A)表現或活性之抑制劑呈陽性治療反應相關的例示性多型性且因此預測該陽性治療反應。術語「陽性治療反應」係指在療法(例如抗TL1A抗體)誘導之後,減少或消除疾病或病狀(例如克羅恩氏病)之至少一種症狀。
表1. 例示性多型性 | |||||
rsID | Chip_id | 基因 | 次要對偶基因 | 主要 對偶基因 | SEQ ID NO |
rs11897732 | 1kg_2_43394890 | THADA | G | A | 2001 |
rs6740739 | 1kg_2_43709147 | THADA、PLEKHH2 | A | G | 2002 |
rs17796285 | 1kg_8_11161865 | XKR6、MTMR9 | G | C | 2003 |
rs7935393 | imm_11_127948309 | ETS1 | C | A | 2004 |
rs12934476 | imm_16_11239010 | CLEC16A、SOCS1 | G | A | 2005 |
rs12457255 | imm_18_12749976 | LOC100996324、PTPN2 | A | C | 2006 |
rs2070557 | imm_21_44479552 | ICOSLG | A | T | 2007 |
rs4246905 | imm_9_116593070 | TNFSF15 | A | G | 2008 |
rs10974900 | imm_9_4977958 | JAK2 | A | G | 2009 |
rs12434976 | rs12434976 | LINC01550、C14orf177 | C | A | 20010 |
rs16901748 | rs16901748 | CTNND2 | A | C | 20011 |
rs2815844 | rs2815844 | RGS7 | A | G | 20012 |
rs889702 | rs889702 | RBFOX1 | G | A | 20013 |
rs2409750 | 1kg_8_11125104 | XKR6、MTMR9 | C | A | 20014 |
rs1541020 | imm_10_6205036 | RBM17、PFKFB3 | A | G | 20015 |
rs4942248 | imm_13_43304805 | ENOX1、CCDC122 | T | A | 20016 |
rs12934476 | imm_16_11239010 | CLEC16A、SOCS1 | G | A | 20017 |
rs12457255 | imm_18_12749976 | LOC100996324、PTPN2 | A | C | 20018 |
rs2297437 | imm_20_61775718 | RTEL1-TNFRSF6B | A | G | 20019 |
rs41309367 | imm_20_61779998 | RTEL1-TNFRSF6B | G | A | 20020 |
rs10733509 | imm_9_4298050 | GLIS3、SLC1A1 | A | G | 20021 |
rs10750376 | rs10750376 | LOC101929497、ETS1 | G | A | 20022 |
rs10932456 | rs10932456 | MIR4776-2、IKZF2 | G | A | 20023 |
rs1326860 | rs1326860 | LINC01031、NONE | A | G | 20024 |
rs1528663 | rs1528663 | FAR1、SPON1 | G | A | 20025 |
rs1892231 | rs1892231 | LINC01550、C14orf177 | C | A | 20026 |
rs951279 | rs951279 | PLXNA2、MIR205HG | G | A | 20027 |
rs9806914 | rs9806914 | RBFOX1 | A | G | 20028 |
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本發明提供模型,其包含3個多型性(例如「3-SNP模型」),當在獲自受試者之樣品中偵測到時,該等多型性指示在受試者中對於治療,諸如用TL1A活性或表現之抑制劑治療之陽性治療反應。本文中所描述之模型之非限制性實例包括:模型A (rs6478109、rs7278257及rs1892231);模型B (rs6478109、rs2070557及rs9806914);模型C (rs6478109、rs7935393及rs1892231);模型D (rs6478109、rs7935393及rs9806914);模型E (rs6478109、rs9806914及rs16901748);模型F (rs6478109、rs16901748及rs2297437);模型G (rs6478109、rs1892231及rs16901748);模型H (rs6478109、rs2070557及rs7935393);模型I (rs6478109、rs7278257及rs7935393);模型J (rs6478109、rs9806914及rs1892231);及模型K (rs6478109、rs7278257及rs16901748)。
治療方法
本文中揭示用於治療受試者中之疾病或病狀或疾病或病狀之症狀的方法,其包含向受試者投與治療有效量之一或多種治療劑。在一些實施例中,向受試者投與單獨的一或多種治療劑(例如,獨立療法)。在一些實施例中,投與一或多種治療劑與其他藥劑之組合。在一些實施例中,治療劑為疾病或病狀之一線療法。在一些實施例中,治療劑為疾病或病狀之二線、三線或四線療法。在一些實施例中,治療劑包含類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑。
各種實施例提供用於治療發炎性腸病(IBD)之方法,該等方法包含向有需要之受試者投與本文中所描述之抗TL1A抗體。在一些實施例中,受試者包含一或多個風險基因型。在一些實施例中,IBD為嚴重形式之IBD。
在各種實施例中,本文中提供一種用於治療有需要之受試者中之發炎性腸病(IBD)的方法,該方法包含:向該受試者投與治療有效量之特異性結合TL1A之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體B。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體C。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體D。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體E。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體F。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體G。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體I。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體H。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體B2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體C2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體D2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體E2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體F2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體G2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體I2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體H2。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含
表 10之抗體中之任一者。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A217。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A220。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A223。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A219。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A221。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A200。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A213。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A212。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A107。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A205。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A211。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A199。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A15。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A30。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A100。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A181。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A129。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A214。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A216。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A122。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A222。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A188。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A203。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A147。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A127。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A126。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A160。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A157。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A159。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A218。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A158。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A125。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A103。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A64。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A67。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A138。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A68。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A94。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A110。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A197。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A112。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A169。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A173。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A179。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A148。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A115。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A149。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A134。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A113。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A151。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A96。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A132。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A196。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A172。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A75。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A174。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A109。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A198。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A170。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含
表 20- 表 21之抗體中之任一者。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系34。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體5C3D11。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體9E12E5。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體AS12824。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體AS12823。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體AS12819。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體AS12816。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體AS12825。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體12835。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體18-7 S93E。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體18-7。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體18-7 S92D。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體18-7 S92H。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體18-7 S92N。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體18-7 S92Q。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體18-7 CDRv。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體21-3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體21-3 V102K。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體21-3 V102M。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體21-3 V102Q。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體21-3 V102W。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體21-3 CDRv。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體21-3 CDRv。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系52。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系46。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系47。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系14。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系16L。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系17L。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系17L-1。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系23。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系53。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系E1。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系3-17L V-A。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系3-17L。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系L8mod。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系X-V。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系X。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系XL3-6。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系XL3-10。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系XL3-15。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系L3-13。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系H3-1。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系H2-2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體純系H2-5。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M1。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M4。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M5。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M6。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M7。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M8。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M9。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M10。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M11。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M12。
本文中所揭示之方法提供藉由向受試者投與本文中所描述之抗TL1A抗體來治療受試者中之發炎性腸病(IBD)之方法。在各種實施例中,IBD為克羅恩氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。在一些實施例中,IBD為嚴重形式之IBD。在一些實施例中,IBD為中度至嚴重形式之IBD。在一些實施例中,IBD為中度形式之IBD。在各種其他實施例中,測定受試者具有增加之TL1A表現。在一些實施例中,投與治療有效量之抗TL1A抗體可引起所治療之受試者中之TL1A減少。
偵測方法
本文中所揭示之用於偵測來自受試者的樣品中之基因型之方法包含分析樣品中之遺傳物質,以偵測涵蓋感興趣的基因型之核酸序列之存在、不存在及數量中之至少一者,及投與如本文中所揭示之抗TL1A抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,分析樣品以量測至少三個多型性之存在、不存在或數量。在一些實施例中,分析樣品以量測至少四個多型性之存在、不存在或數量。在一些實施例中,分析樣品以量測至少五個多型性之存在、不存在或數量。在一些實施例中,分析樣品以量測至少六個多型性之存在、不存在或數量。在一些實施例中,分析樣品以量測至少七個多型性之存在、不存在或數量。在一些實施例中,分析樣品以量測至少八個多型性之存在、不存在或數量。在一些實施例中,使用本文中所描述之方法偵測至少三個基因型。在一些實施例中,使用本文中所描述之方法偵測至少八個基因型。
在一些情況下,核酸序列包含DNA。在一些情況下,核酸序列包含變性DNA分子或其片段。在一些情況下,核酸序列包含選自以下之DNA:基因體DNA、病毒DNA、粒線體DNA、質體DNA、經擴增之DNA、環形DNA、循環DNA、無細胞DNA或胞外體DNA。在一些情況下,DNA為單股DNA (ssDNA)、雙股DNA、變性雙股DNA、合成DNA及其組合。環形DNA可裂解或片段化。在一些情況下,核酸序列包含RNA。在一些情況下,核酸序列包含片段化RNA。在一些情況下,核酸序列包含部分降解的RNA。在一些情況下,核酸序列包含微小RNA或其部分。在一些情況下,核酸序列包含選自以下之RNA分子或片段化RNA分子(RNA片段):微小RNA (miRNA)、pre-miRNA、pri-miRNA、mRNA、pre-mRNA、病毒RNA、類病毒RNA、擬病毒RNA、環狀RNA (circRNA)、核糖體RNA (rRNA)、轉移RNA (tRNA)、pre-tRNA、長非編碼RNA (lncRNA)、小核RNA (snRNA)、循環RNA、無細胞RNA、胞外體RNA、載體表現的RNA、RNA轉錄物、合成RNA及其組合。
可適用於本文中之方法之基於核酸之偵測技術包括定量聚合酶鏈反應(qPCR)、凝膠電泳、免疫化學、原位雜交(諸如螢光原位雜交(FISH))、細胞化學及下一代定序。在一些實施例中,該等方法涉及TaqMan™ qPCR,其涉及與特異性引子對之核酸擴增反應及經擴增之核酸與目標核酸具有特異性之可水解探針的雜交。
在一些情況下,該等方法涉及雜交及/或擴增分析,其包括(但不限於)南方或北方分析、聚合酶鏈反應分析及探針陣列。非限制性擴增反應包括(但不限於) qPCR、自主序列複製(self-sustained sequence replication)、轉錄擴增系統、Q-β複製酶、滾環複製或此項技術中已知之任何其他核酸擴增。如所論述,本文中對qPCR之提及包括使用TaqMan™方法。額外例示性雜交分析包括使用結合或以其他方式固定於珠粒、多孔盤或其他基板上之核酸探針,其中該等核酸探針經設計以與本文提供之基因型的目標核酸序列雜交。一種非限制性方法為Anal Chem. 2013年2月5日; 85(3):1932-9中所用之方法。
在一些實施例中,偵測是否存在基因型包含對來自受試者之遺傳物質進行定序。定序可利用任何適當之定序技術進行,包括(但不限於)單分子即時(SMRT)定序、Polony定序、藉由接合定序、可逆終止子定序、質子偵測定序、離子半導體定序、奈米孔定序、電子定序、焦磷酸定序、Maxam-Gilbert定序、鏈終止(例如Sanger)定序、+S定序、藉由結合(例如,短暫結合)進行定序或藉由合成定序。定序方法亦包括下一代定序,例如現代定序技術,諸如Illumina定序(例如Solexa)、Roche 454定序、Ion torrent定序、藉由短暫結合進行定序及SOLiD定序。在一些情況下,下一代定序涉及高通量定序方法。亦可採用熟習此項技術者可用的額外定序方法。
在一些情況下,所定序之核苷酸數目為至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、300、400、500、2000、4000、6000、8000、10000、20000、50000、100000或大於100000個核苷酸。在一些情況下,所定序之核苷酸之數目範圍為約1至約100000個核苷酸、約1至約10000個核苷酸、約1至約1000個核苷酸、約1至約500個核苷酸、約1至約300個核苷酸、約1至約200個核苷酸、約1至約100個核苷酸、約5至約100000個核苷酸、約5至約10000個核苷酸、約5至約1000個核苷酸、約5至約500個核苷酸、約5至約300個核苷酸、約5至約200個核苷酸、約5至約100個核苷酸、約10至約100000個核苷酸、約10至約10000個核苷酸、約10至約1000個核苷酸、約10至約500個核苷酸、約10至約300個核苷酸、約10至約200個核苷酸、約10至約100個核苷酸、約20至約100000個核苷酸、約20至約10000個核苷酸、約20至約1000個核苷酸、約20至約500個核苷酸、約20至約300個核苷酸、約20至約200個核苷酸、約20至約100個核苷酸、約30至約100000個核苷酸、約30至約10000個核苷酸、約30至約1000個核苷酸、約30至約500個核苷酸、約30至約300個核苷酸、約30至約200個核苷酸、約30至約100個核苷酸、約50至約100000個核苷酸、約50至約10000個核苷酸、約50至約1000個核苷酸、約50至約500個核苷酸、約50至約300個核苷酸、約50至約200個核苷酸或約50至約100個核苷酸。
例示性探針包含SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者中所提供之至少10個相鄰核酸的核酸序列,包括由非核鹼基字母(例如,R、N、S)指示之核鹼基,或其反向補體。在一些情況下,探針可用於偵測
表 1中所提供之多型性,其中探針包含相應的SEQ ID NO中所提供之至少10個相鄰核酸之核酸序列或其反向補體,該10個相鄰核酸包含亦提供於
表 1中的用非核鹼基字母指示的核酸位置處的「風險對偶基因」或其反向補體。在一些實施例中,探針與SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者或其反向補體具有至少70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性。在一些情況下,正向及反向引子用於擴增目標核酸序列。正向及反向引子可包含側接
表 1中所提供之對應於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者中所提供之核酸序列的風險對偶基因的核酸序列或其反向補體。
用作探針之分子之實例包括(但不限於) RNA及DNA。在一些實施例中,關於核酸之術語「探針」係指能夠選擇性地與特定預期之目標核酸序列結合的任何分子。在一些情況下,探針經特定設計以用例如放射性標記、螢光標記、酶、化學發光標籤、比色標籤或此項技術中已知的其他標記或標籤標記。在一些情況下,螢光標記包含螢光團。在一些情況下,螢光團為芳族或雜芳族化合物。在一些情況下,螢光團為芘、蒽、萘、吖啶、芪、苯并㗁唑、吲哚、苯并吲哚、㗁唑、噻唑、苯并噻唑、花青、羰花青、水楊酸鹽、鄰胺基苯甲酸鹽、二苯并哌喃染料、香豆素。例示性二苯并哌喃染料包括例如螢光素及若丹明(rhodamine)染料。螢光素及若丹明染料包括(但不限於) 6-羧基螢光素(FAM)、2',7'-二甲氧基-4',5'-二氯-6-羧基螢光素(JOE)、四氯螢光素(TET)、6-羧基若丹明(R6G)、N,N,N;N'-四甲基-6-羧基若丹明(TAMRA)、6-羧基-X-若丹明(ROX)。適合的螢光探針亦包括在α或β位置具有胺基之萘胺染料。舉例而言,萘胺基化合物包括1-二甲基胺基萘基-5-磺酸鹽、1-苯胺基-8-萘磺酸鹽及2-對甲苯胺基-6-萘磺酸鹽、5-(2'-胺基乙基)胺基萘-1-磺酸(EDANS)。例示性香豆素包括例如3-苯基-7-異氰酸基香豆素;吖啶,諸如9-異硫氰基吖啶及吖啶橙;N-(對-(2-苯并㗁唑基)苯基)順丁烯二醯亞胺;花青,諸如吲哚二羰花青3 (Cy3)、吲哚二羰花青5 (Cy5)、吲哚二羰花青5.5 (Cy5.5)、3-(-羧基-戊基)-3'-乙基-5,5'-二甲基氧雜羰花青(CyA);1H,5H,11H,15H-二苯并哌喃[2,3,4-ij:5,6,7-i'j']二喹𠯤-18-鎓、9-[2(或4)-[[[6-[2,5-二側氧基-1-吡咯啶基)氧基]-6-側氧基己基]胺基]磺醯基]-4 (或2)-磺基苯基]-2,3,6,7,12,13,16,17-八氫-內鹽(TR或德克薩斯紅(Texas Red));或BODIPYTM染料。在一些情況下,探針包含FAM作為染料標記。
在一些情況下,在擴增反應中使用用於偵測目標核酸之本文中所描述之引子及/或探針。在一些情況下,擴增反應為qPCR。例示性qPCR為採用TaqMan™分析之方法。適用於偵測本文中所描述之一或多個多型性之引子對之非限制性實例提供於下
表 2中。
表 2. 例示性引子序列
rsID | 正向引子 | 反向引子 | Wt_Probe_Hex | Mut_Probe_FAM |
rs6478109 | TGCTTCTGGAAGTGAAAGT (SEQ ID NO:364101) | TGAGGTTCAAAATGACAGAGG (SEQ ID NO:364111) | TG+C +AG +A+T+TG GGA (SEQ ID NO:364121) | TG+C +AG G+TTG GGA (SEQ ID NO:364131) |
rs1892231 | GTCATCATCGCTTTCATGTG (SEQ ID NO:364102) | TTT TCA ATG CAC AGA TTT AAG GA (SEQ ID NO:364112) | AT +T+TG +G +A+A AGGG+AA (SEQ ID NO:364122) | ATT TGG +C+A+A GGG AA (SEQ ID NO:364132) |
rs7935393 | CTGGATGCTCACAGGTTTG (SEQ ID NO:364103) | CCT AAG GAG ACT TTT AGT TCT AAG (SEQ ID NO:364113) | AG+A A+T +A+CA+C A+AG GA (SEQ ID NO:364123) | T+AG +AA+T +C+C+A CAA (SEQ ID NO:364133) |
rs7278257 | AGTCCCTGTTCTGAATCCTCT (SEQ ID NO:364104) | ATGGGGAACGTTGTGGCAG (SEQ ID NO:364114) | TC+C +TA+G +C+G+A TA (SEQ ID NO:364124) | T+C+C TA+G +G+GA TA (SEQ ID NO:364134) |
rs2070557 | CTT TTT GTC TCC TAC CTC AGA GG (SEQ ID NO:364105) | CGG CAG CCA GAC AGG TAA (SEQ ID NO:364115) | CGG GC +A+C+AG C+TC (SEQ ID NO:364125) | TCG GGC +TC+A GC+T C (SEQ ID NO:364135) |
rs9806914 | ATAAGAACCTCTGCTGCACA (SEQ ID NO:364106) | ACAGAGGCAGTATAGCACAG (SEQ ID NO:364116) | A+GT +GAT T+G +A+CT+C AA (SEQ ID NO:364126) | AGT GAT T+G +G+CTC AA (SEQ ID NO:364136) |
rs16901748 | TTGGGAATCAGATAGGTGCA (SEQ ID NO:364107) | ATC AAG TCA CAA CTG CCA GA (SEQ ID NO:364117) | C+CA TTA A+A +G+T+CA +GA (SEQ ID NO:364127) | A+C+C ATT AA+A +T+T+C AGA (SEQ ID NO:364137) |
rs56124762 | AAA CAG GAA CAG GCT GGT TC (SEQ ID NO:364108) | GCTCTGCCTTCACATTTCTG (SEQ ID NO:364118) | TAG +T+T+A +A+G+C CCAT (SEQ ID NO:364128) | TAG T+T+A +G+GC CCA (SEQ ID NO:364138) |
rs2070558 | CCAAGCCAGTCCCAGTAG (SEQ ID NO:364109) | AAT GAC CAG ATC CAA ATG AGG (SEQ ID NO:364119) | AGG GAC +C+ G+C TGA (SEQ ID NO:364129) | AGG GAC +C+ A+C +TGA (SEQ ID NO:364139) |
rs2070561 | TTG GCA AGG TTT CAG GTT TG (SEQ ID NO:364110) | GTC CCC TGG TCT CCC TGT C (SEQ ID NO:364120) | CGG T+G+C +T+TC GTC C (SEQ ID NO:364130) | CGG TGC +C+TC GTC C (SEQ ID NO:364140) |
rs56124762 | AAACAGGAACAGGCTGGTTC (SEQ ID NO:364141) | GCTCTGCCTTCACATTTCTG (SEQ ID NO:364145) | +T+T+A +A+G+CCCAT' (SEQ ID NO:364149) | TAG T+T+A +G+GC CCA (SEQ ID NO:364153) |
rs16901748 | GATCTTGGGAATCAGATAGGT (SEQ ID NO:364142) | ACAACTGCCAGACATATTTG (SEQ ID NO:364146) | CAT +TAA +A+G+T+CAG A+GT (SEQ ID NO:364150) | CCA +T+TA AA+T T+CA+GA+G T (SEQ ID NO:364154) |
rs12934476 | GAAATCAGGTTAGAAATACACACATTA (SEQ ID NO:364143) | CCCACCAGCCCATGTTATT (SEQ ID NO:364147) | CAT +TAA +A+G+T+CAG A+GT (SEQ ID NO:364151) | AT+TTAA+T+G+CTAA+C+GT (SEQ ID NO:364155) |
rs2297437 | CACCCCATTTCTGCTTTCTG (SEQ ID NO:364144) | AGGATGCCGATTCTTCACA (SEQ ID NO:364148) | ATT C+G+G GT+G TGCTTG (SEQ ID NO:364152) | ATT C+A+G GT+G TG+CTTG (SEQ ID NO:364156) |
「Wt_Probe_Hex」及「Mut_Probe_FAM」分別意謂「用HEX報告子染料標記之野生型探針」及「用FAM報告子染料標記之突變探針」。「+」表示LNA鹼基(鎖定核苷酸),其為在2'-O、4'-C處經修飾且形成橋之類似物。此橋導致受約束的鹼基配對,從而為視需要調整探針之間的Tm提供場所。因此,+ A、+ T、+ C或+ G表示添加於經修飾主鏈上之A、T、G或C鹼基。
在一些情況下,qPCR包含使用嵌入染料。嵌入染料之實例包括SYBR綠(SYBR green) I、SYBR綠II、SYBR金(SYBR gold)、溴化乙錠、亞甲基藍、派洛寧Y (Pyronin Y)、DAPI、吖啶橙、藍標(Blue View)或藻紅素。在一些情況下,嵌入染料為SYBR。
在一些情況下,擴增分析中用於偵測目標核酸之擴增循環數為約5至約30個循環。在一些情況下,用於偵測目標核酸之擴增循環數為至少約5個循環。在一些情況下,用於偵測目標核酸之擴增循環數至多為約30個循環。在一些情況下,用於偵測目標核酸之擴增循環數為約5至約10、約5至約15、約5至約20、約5至約25、約5至約30、約10至約15、約10至約20、約10至約25、約10至約30、約15至約20、約15至約25、約15至約30、約20至約25、約20至約30或約25或約30個循環。
在一個態樣中,本文所提供之用於測定來自特定基因型之核酸序列之存在、不存在及/或數量的方法包含擴增反應,諸如qPCR。在一例示性方法中,遺傳物質係獲自受試者之樣品,例如血液或血清樣品。在提取核酸之某些實施例中,使用不干擾後續分析的任何技術來提取核酸。在某些實施例中,此技術利用使用乙醇、甲醇或異丙醇進行的醇法沈澱。在某些實施例中,此技術使用苯酚、氯仿或其任何組合。在某些實施例中,此技術使用氯化銫。在某些實施例中,此技術使用乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸銨或沈澱DNA所常用的任何其他鹽。在某些實施例中,此技術利用基於管柱或樹脂之核酸純化方案,諸如商業上通常出售之彼等方案,一個非限制性實例應為可購自Sigma Aldrich之GenElute細菌基因體DNA套組。在某些實施例中,在提取之後,在後續分析之前,將核酸儲存於水、Tris緩衝液或Tris-EDTA緩衝液中。在一個例示性實施例中,將核酸材料提取於水中。在一些情況下,提取不包含核酸純化。
在例示性qPCR分析中,核酸樣品與引子及對樣品中可能存在或不存在之目標核酸具有特異性之探針,以及DNA聚合酶組合。擴增反應用加熱及冷卻樣品以用於核酸擴增之熱循環儀進行,且在特定波長下照射樣品以激勵探針上之螢光團且偵測所發射的螢光。對於TaqMan™方法而言,探針可為包含螢光團及淬滅劑之可水解探針,該可水解探針在與目標核酸雜交時被DNA聚合酶水解。在一些情況下,當達到臨限值之擴增循環數小於30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20個循環時,判定目標核酸存在。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2001內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:2001的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2001內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:2001的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:2001內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs11897732處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2002內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:2002的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2002內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:2002的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:2002內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs6740739處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2003內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:2003的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2003內之核酸位置501處之「G」或「C」對偶基因之SEQ ID NO:2003的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:2003內之核酸位置501處之「G」或「C」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs17796285處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2004內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:2004的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2004內之核酸位置501處之「C」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:2004的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:2004內之核酸位置501處之「C」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs7935393處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2005內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:2005的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2005內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:2005的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:2005內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs12934476處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2006內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:2006的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2006內之核酸位置501處之「A」或「C」對偶基因之SEQ ID NO:2006的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:2006內之核酸位置501處之「A」或「C」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs12457255處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2007內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:2007的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2007內之核酸位置501處之「A」或「T」對偶基因之SEQ ID NO:2007的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:2007內之核酸位置501處之「A」或「T」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs2070557處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2008內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:2008的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2008內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:2008的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:2008內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs4246905處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2009內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:2009的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2009內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:2009的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:2009內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs10974900處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2010內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:2010的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:2010內之核酸位置501處之「C」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:2010的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:2010內之核酸位置501處之「C」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs12434976處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20011內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20011的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20011內之核酸位置501處之「A」或「C」對偶基因之SEQ ID NO:20011的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20011內之核酸位置501處之「A」或「C」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs16901748之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20012內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20012的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20012內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20012的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20012內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs2815844處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20013內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20013的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20013內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20013的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20013內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs889702處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20014內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20014的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20014內之核酸位置501處之「C」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20014的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20014內之核酸位置501處之「C」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs2409750處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20015內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20015的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20015內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20015的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20015內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs1541020處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20016內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20016的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20016內之核酸位置501處之「T」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20016的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20016內之核酸位置501處之「T」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs4942248處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20017內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20017的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20017內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20017的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20017內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs12934476處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20018內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20018的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20018內之核酸位置501處之「A」或「C」對偶基因之SEQ ID NO:20018的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20018內之核酸位置501處之「A」或「C」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs12457255處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20019內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20019的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20019內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20019的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20019內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs2297437處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20020內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20020的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20020內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20020的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20020內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs41309367處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20021內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20021的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20021內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20021的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20021內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs10733509處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20022內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20022的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20022內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20022的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20022內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs10750376處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20023內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20023的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20023內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20023的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20023內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs10932456處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20024內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20024的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20024內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20024的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20024內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs1326860處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20025內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20025的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20025內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs1528663處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20026內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20026的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20026內之核酸位置501處之「C」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20026的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20026內之核酸位置501處之「C」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs1892231處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20027內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20027的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20027內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20027的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20027內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs951279處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20028內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20028的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20028內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20028的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20028內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs9806914處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20029內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20029的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20029內之核酸位置501處之「C」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20029的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20029內之核酸位置501處之「C」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs7935393處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20030內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20030的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20030內之核酸位置501處之「G」或「C」對偶基因之SEQ ID NO:20030的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20030內之核酸位置501處之「G」或「C」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs1690492處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20031內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20031的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20031內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20031的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20031內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs420726處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20032內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20032的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20032內之核酸位置501處之「T」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20032的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20032內之核酸位置501處之「T」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs7759385處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20033內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20033的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20033內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20033的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20033內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs10974900處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20034內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20034的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20034內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20034的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20034內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs1326860處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20035內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20035的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20035內之核酸位置501處之「C」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20035的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20035內之核酸位置501處之「C」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs2548147處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20036內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20036的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20036內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20036的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20036內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs2815844處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20037內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20037的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20037內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之SEQ ID NO:20037的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20037內之核酸位置501處之「G」或「A」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs889702處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20038內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20038的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20038內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20038的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20038內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs9806914處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20039內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20039的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20039內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20039的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20039內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs6478109處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20040內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20040的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20040內之核酸位置501處之「C」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20040的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20040內之核酸位置501處之「C」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs7278257處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20041內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20041的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20041內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20041的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20041內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs11221332處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20057內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20057的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20057內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20057的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20057內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs56124762處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20058內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20058的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20058內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之SEQ ID NO:20058的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20058內之核酸位置501處之「A」或「G」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs2070558處之多型性。
在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20059內之核酸位置501處之非參考對偶基因之SEQ ID NO:20059的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,目標核酸為包含SEQ ID NO:20059內之核酸位置501處之「T」或「C」對偶基因之SEQ ID NO:20059的至少10個連續核酸分子。在一些實施例中,偵測包含SEQ ID NO:20059內之核酸位置501處之「T」或「C」對偶基因之至少10個連續核酸分子足以偵測rs2070561處之多型性。
在一些實施例中,用本文所揭示之方法偵測到一個目標核酸(例如多型性)。在一些實施例中,偵測到至少2、3、4、5、6、7、8、9或10個目標核酸。在一些實施例中,在單一多工分析中偵測到至少2、3、4、5、6、7、8、9或10個目標核酸。在一些實施例中,當在來自受試者之樣品中偵測到4個目標核酸時,量測到4個獨特的3-多型性組合。在非限制性實例中,獲自受試者之樣品(例如血液或血漿)被4個引子對接觸,各引子對分別適於分別擴增rs6487109、rs56124762、rs1892231及rs16901748。陽性、陰性或不確定TNFSF15概況可至少部分地視在樣品中偵測到哪個3-多型性組合及/或多型性之基因型是異型接合還是同型接合而定。在此實例中,分析4個多型性意謂,可在患者樣品中偵測到總共4個獨特的3-多型性,其為rs6478109、rs56124762、rs1892231;rs6478109、rs56124762、rs16901748;rs6478109、rs1892231、rs16901748;及rs56124762、rs1892231、rs16901748。所偵測到之各多型性可為異型接合或同型接合。
在一些態樣中,本文中揭示用於樣品製備之方法,該等方法包含:(a)自本文中所揭示之自受試者獲得之樣品提取複數個核酸;及(b)自該複數個核酸富集包含一或多個本文中所揭示之多型性之目標核酸,其中富集係藉由以下步驟進行:(i)使包含合成寡核苷酸分子之流體反應調配物與樣品接觸;(ii)將合成寡核苷酸分子與目標核酸分子雜交;及(iii)擴增目標核酸分子,藉此富集流體反應調配物中之目標核酸分子。在一些實施例中,該等方法進一步包含偵測在(b)中富集之目標核酸分子。在一些實施例中,目標核酸包含TNFSF15基因座。在一些實施例中,該一或多個多型性包含表1中所提供之多型性。在一些實施例中,該一或多個多型性包含表1中所提供之至少2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個多型性之組合。在一些實施例中,合成寡核苷酸包含引子序列。在一些實施例中,合成寡核苷酸包含可偵測之探針。
為了實踐本文提供之方法及系統,可自獲自受試者之樣品,例如血液或血清樣品,提取遺傳物質。在提取核酸之某些實施例中,使用不干擾後續分析的任何技術來提取核酸。在某些實施例中,此技術利用使用乙醇、甲醇或異丙醇進行的醇法沈澱。在某些實施例中,此技術使用苯酚、氯仿或其任何組合。在某些實施例中,此技術使用氯化銫。在某些實施例中,此技術使用乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸銨或沈澱DNA所常用的任何其他鹽。在某些實施例中,此技術利用基於管柱或樹脂之核酸純化方案,諸如商業上通常出售之彼等方案,一個非限制性實例應為可購自Sigma Aldrich之GenElute細菌基因體DNA套組。在某些實施例中,在提取之後,在後續分析之前,將核酸儲存於水、Tris緩衝液或Tris-EDTA緩衝液中。在一個例示性實施例中,將核酸材料提取於水中。在一些情況下,提取不包含核酸純化。在某些實施例中,可使用RNA提取技術自細胞提取RNA,包括例如使用酸酚/胍異硫氰酸鹽提取(RNAzol B;Biogenesis)、RNeasy RNA製備套組(Qiagen)或PAXgene (PreAnalytix, Switzerland)。
在一些實施例中,偵測獲自受試者之樣品中之目標蛋白(例如生物標記)之存在、不存在或含量的方法涉及偵測蛋白質活性或表現。在一些實施例中,目標蛋白為TL1A或TL1A之結合搭配物,諸如死亡域受體3 (DcR3)。目標蛋白可以藉由使用基於抗體之分析來偵測,其中使用對目標蛋白具有特異性的抗體。在一些實施例中,基於抗體之偵測方法利用與目標蛋白之任何區結合的抗體。例示性分析方法包含進行酶聯免疫吸附分析(ELISA)。ELISA分析可為夾心ELISA或直接ELISA。另一例示性分析方法包含單分子陣列,例如Simoa。其他例示性偵測方法包括免疫組織化學及側流分析。用於偵測目標蛋白之額外例示性方法包括(但不限於)凝膠電泳、毛細電泳法、高效液相層析(HPLC)、薄層層析(TLC)、超擴散層析及其類似方法,或各種免疫方法,諸如流體或凝膠沈澱反應、免疫擴散(單或雙)、免疫電泳、放射免疫分析(RIA)、免疫螢光分析及西方墨點法(Western blotting)。在一些實施例中,在諸如西方墨點或免疫螢光技術之方法中,使用抗體或抗體片段來偵測所表現之蛋白質。抗體或蛋白質可以固定於固體載體上供西方墨點及免疫螢光技術用。適合的固相載體(support/carrier)包括能夠結合抗原或抗體之任何載體。例示性載體(support/carrier)包括玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚葡萄糖、耐綸、澱粉酶、天然及經修飾之纖維素、聚丙烯醯胺、輝長岩及磁鐵。
在一些情況下,可藉由偵測目標蛋白與目標蛋白之結合搭配物之間的結合來偵測目標蛋白。TL1A之結合搭配物之非限制性實例包括DcR3及腫瘤壞死因子受體超家族成員25 (TNR25)。蛋白質-蛋白質結合之例示性分析方法包含活體內或活體外或離體進行分析。在一些情況下,分析方法包含諸如以下之分析:共免疫沈澱(co-IP)、下拉、交聯蛋白相互作用分析、經標記之轉移蛋白相互作用分析或遠西方墨點分析(Far-western blot analysis)、基於FRET之分析,包括例如FRET-FLIM、酵母雙雜交分析、BiFC或分離螢光素酶分析。
本文揭示偵測獲自受試者之樣品中之一或多種血清學標記之存在或含量的方法。在一些實施例中,該一或多種血清學標記包含抗釀酒酵母(
Saccharomyces cerevisiae)抗體(ASCA)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)、抗大腸桿菌(E.coli)外膜孔蛋白蛋白C抗體(抗OmpC)、抗甲殼素抗體、pANCA抗體、抗I2抗體及抗Cbir1鞭毛蛋白抗體。在一些實施例中,抗體包含免疫球蛋白A (IgA)、免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白E (IgE)或免疫球蛋白M (IgM)、免疫球蛋白D (IgD)或其組合。用於偵測本文所揭示之目標蛋白或生物標記的任何適合方法可用於偵測血清學標記之存在、不存在或含量。在一些實施例中,使用酶聯免疫吸附分析(ELISA)、單分子陣列(Simoa)、免疫組織化學、內轉錄間隔子(ITS)定序或其任何組合,來偵測一或多種血清學標記之存在或含量。在一些實施例中,ELISA為固定白血球ELISA。在一些實施例中,ELISA為固定嗜中性白血球ELISA。固定白血球或嗜中性白血球ELISA可適用於偵測某些血清學標記,諸如以下文獻中所描述之彼等:Saxon等人, A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease, J. Allergy Clin. Immuno. 86:2; 202-210 (1990年8月)。在一些實施例中,使用ELISA單位(EU)來量測血清學標記之存在或含量的陽性(例如血清陽性),其反映標準或參考值之百分比。在一些實施例中,標準物包含獲自充分表徵之患者群(例如診斷受試者患有相同疾病或病症,或疑似患有相同疾病或病症)的合併血清,該患者群經報導對所關注血清學標記之血清反應呈陽性。在一些實施例中,對照或參考值包含10、20、30、40、50、60、70、80、90或100 EU。在一些情況下,使用例如以下文獻中所報導之方法計算四分位數總和評分:Landers C J, Cohavy O, Misra R.等人, Selected loss of tolerance evidenced by Crohn's disease-associated immune responses to auto- and microbial antigens. Gastroenterology (2002)123:689-699。
治療劑 抗體
在一個態樣中,本文中提供抗體及抗原結合片段。在一些實施例中,抗體包含抗原結合片段,其係指抗體中之具有抗體之抗原決定可變區之部分。抗原結合片段之實例包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')
2及Fv片段、線性抗體、單鏈抗體及由抗體片段形成之多特異性抗體。在一些實施例中,抗體係指免疫球蛋白分子,該免疫球蛋白分子識別且經由該免疫球蛋白分子之可變區內的至少一個抗原識別位點特異性結合於目標,諸如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質或前述之組合。在一些實施例中,抗體包括完整多株抗體、完整單株抗體、抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')
2及Fv片段)、單鏈Fv (scFv)突變體、CDR移植抗體、多特異性抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、包含抗體之抗原決定部分之融合蛋白及包含抗原識別位點之任何其他經修飾之免疫球蛋白分子,只要抗體呈現所需生物活性即可。基於抗體之稱為α、δ、ε、γ及μ之重鏈恆定域的身分,抗體可具有五種主要類別之免疫球蛋白中之任一者:IgA、IgD、IgE、IgG及IgM,或其子類(同型)(例如,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。不同類別之免疫球蛋白具有不同且熟知的子單元結構及三維組態。抗體可為裸抗體或與諸如毒素、放射性同位素等其他分子結合。
在一些實施例中,人類化抗體係指含有最小非人類(例如,鼠類)序列之具有特定免疫球蛋白鏈、嵌合免疫球蛋白或其片段之非人類(例如,鼠類)抗體形式。在非限制性實例中,人類化抗體在可變區中包含少於約40%非人類序列。在一些情況下,人類化抗體在全長抗體序列中包含少於約20%非人類序列。在另一非限制性實例中,人類化抗體在重鏈及輕鏈可變區中之每一者之構架區中包含少於約20%非人類序列。舉例而言,人類化抗體在重鏈及輕鏈可變區中之每一者之構架區中包含少於約20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%非人類序列。作為另一實例,人類化抗體在重鏈及輕鏈可變區中之每一者之構架區中包含約或少於約15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個非人類序列。在一些情況下,人類化抗體為人類免疫球蛋白,其中來自互補決定區(CDR)之殘基由來自具有所需特異性、親和力及能力的非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔、倉鼠)之CDR之殘基置換。此等人類化抗體可含有一或多個非人類物種突變,例如重鏈在構架區中包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個非人類物種突變,且輕鏈在構架區中包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個非人類物種突變。人類化重鏈可變域可包含不具有胺基酸突變或具有少於約10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個胺基酸突變之IGHV1-46*02構架。人類化輕鏈可變域可包含不具有胺基酸突變或具有少於約10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個胺基酸突變之IGKV3-20構架。
在一些實施例中,嵌合抗體係指其中免疫球蛋白分子之序列來源於兩種或更多種物種之抗體。作為非限制性實例,輕鏈及重鏈兩者之可變區對應於來源於具有所需特異性、親和力及能力之一個哺乳動物物種(例如,小鼠、大鼠、兔等)之抗體的可變區,同時恆定區與來源於另一物種(通常為人類)之抗體中之序列同源以避免在該物種中引發免疫反應。
在某些態樣中,本文中描述特異性結合於TL1A (Entrez Gene: 9966;UniProtKB: O95150)之抗體。在一些實施例中,抗體特異性結合於可溶性TL1A。在一些實施例中,抗體特異性結合於膜結合之TL1A。在一些實施例中,提供抗TL1A抗體,其具有重鏈,該重鏈包含四個重鏈構架區(HCFR)及三個重鏈互補決定區(HCDR):HCFR1、HCDR1、HCFR2、HCDR2、HCFR3、HCDR3及HCFR4;及輕鏈,該輕鏈包含四個輕鏈構架區(LCFR)及三個輕鏈互補決定區(LCDR):LCFR1、LCDR1、LCFR2、LCDR2、LCFR3、LCDR3及LCFR4。抗TL1A抗體可包含本文中所提供,例如
表 15- 表 21、實例及序列中如所提供之任何區域。
例示性抗 TL1A CDR
在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:1或601-722中之任一者所闡述之HCDR1。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:2-5或723-787中之任一者所闡述之HCDR2。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:6-9或788-842中之任一者所闡述之HCDR3。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:10或843-865中之任一者所闡述之LCDR1。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:11或866-885中之任一者所闡述之LCDR2。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:12-15或886-1101中之任一者所闡述之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:1或601-708中之任一者之HCDR1、包含SEQ ID NO:2-5或723-774中之任一者之HCDR2、包含SEQ ID NO:6-9或788-828中之任一者之HCDR3、包含SEQ ID NO:10或843-852中之任一者之LCDR1、包含SEQ ID NO:11或866-873中之任一者之LCDR2及包含SEQ ID NO:12-15或886-1089中之任一者之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:709之HCDR1、包含SEQ ID NO:775之HCDR2、包含SEQ ID NO:829之HCDR3、包含SEQ ID NO:853之LCDR1、包含SEQ ID NO:874之LCDR2及包含SEQ ID NO:1090之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:710之HCDR1、包含SEQ ID NO:776之HCDR2、包含SEQ ID NO:830之HCDR3、包含SEQ ID NO:854之LCDR1、包含SEQ ID NO:875之LCDR2及包含SEQ ID NO:1091之LCDR3。在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:711或712之HCDR1、包含SEQ ID NO:777或778之HCDR2、包含SEQ ID NO:831或832之HCDR3、包含SEQ ID NO:855之LCDR1、包含SEQ ID NO:876之LCDR2及包含SEQ ID NO:1092之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:713之HCDR1、包含SEQ ID NO:779之HCDR2、包含SEQ ID NO:833之HCDR3、包含SEQ ID NO:856之LCDR1、包含SEQ ID NO:877之LCDR2及包含SEQ ID NO:1093之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:714之HCDR1、包含SEQ ID NO:780之HCDR2、包含SEQ ID NO:834之HCDR3、包含SEQ ID NO:857之LCDR1、包含SEQ ID NO:878之LCDR2及包含SEQ ID NO:1094之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:715或716之HCDR1、包含SEQ ID NO:781之HCDR2、包含SEQ ID NO:835或836之HCDR3、包含SEQ ID NO:858或859之LCDR1、包含SEQ ID NO:879之LCDR2及包含SEQ ID NO:1095之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:717之HCDR1、包含SEQ ID NO:782之HCDR2、包含SEQ ID NO:837之HCDR3、包含SEQ ID NO:860之LCDR1、包含SEQ ID NO:880之LCDR2及包含SEQ ID NO:1096之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:718之HCDR1、包含SEQ ID NO:783之HCDR2、包含SEQ ID NO:838之HCDR3、包含SEQ ID NO:861之LCDR1、包含SEQ ID NO:881之LCDR2及包含SEQ ID NO:1097之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:719之HCDR1、包含SEQ ID NO:784之HCDR2、包含SEQ ID NO:839之HCDR3、包含SEQ ID NO:862之LCDR1、包含SEQ ID NO:882之LCDR2及包含SEQ ID NO:1098之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:720之HCDR1、包含SEQ ID NO:785之HCDR2、包含SEQ ID NO:840之HCDR3、包含SEQ ID NO:863之LCDR1、包含SEQ ID NO:883之LCDR2及包含SEQ ID NO:1099之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:721之HCDR1、包含SEQ ID NO:786之HCDR2、包含SEQ ID NO:841之HCDR3、包含SEQ ID NO:864之LCDR1、包含SEQ ID NO:884之LCDR2及包含SEQ ID NO:1100之LCDR3。
在一個態樣中,本文中提供一種抗TL1A抗體,其具有包含SEQ ID NO:722之HCDR1、包含SEQ ID NO:787之HCDR2、包含SEQ ID NO:842之HCDR3、包含SEQ ID NO:865之LCDR1、包含SEQ ID NO:885之LCDR2及包含SEQ ID NO:1101之LCDR3。
在某些實施例中,抗TL1A抗體包含選自
表 15之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體A中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體B中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體C中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體D中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體E中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體F中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體G中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體H中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體A2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體B2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體C2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體D2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體E2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體F2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體G2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體H2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體I中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 20中所示之抗體I2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M1中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M3中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M4中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M5中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M6中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M7中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M8中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M9中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M10中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M11中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之抗體M12中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含如
表 15中所示之P HCDR1 (SEQ ID NO:1或601-708中之任一者)、P HCDR2 (SEQ ID NO:2-5或723-774中之任一者)、P HCDR3 (SEQ ID NO:6-9或788-828中之任一者)、P LCDR1 (SEQ ID NO:10或843-852中之任一者)、P LCDR2 (SEQ ID NO:11或866-873中之任一者)及P LCDR3 (SEQ ID NO:12-15或886-1089中之任一者)。
在某些實施例中,抗TL1A抗體包含
表 10中之抗體中之任一者中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含
表 16中之重鏈可變區中之任一者中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含
表 17中之輕鏈可變區中之任一者中所闡述之CDR。CDR可由Aho或Kabat、Chothia或IMGT方法定義。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A217中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A220中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A223中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A219中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A221中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A200中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A213中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A212中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A107中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A205中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A211中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A199中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A15中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A30中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A100中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A181中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A129中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A214中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A216中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A122中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A222中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A188中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A203中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A147中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A127中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A126中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A160中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A157中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A159中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A218中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A158中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A125中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A103中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A64中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A67中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A138中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A68中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A94中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A110中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A197中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A112中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A169中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A173中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A179中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A148中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A115中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A149中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A134中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A113中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A151中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A96中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A132中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A196中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A172中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A75中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A174中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A109中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A198中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A170中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M1中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M2中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M3中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M4中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M5中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M6中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M7中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M8中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M9中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M10中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M11中所闡述之CDR。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體M12中所闡述之CDR。
例示性抗TL1A構架區
表 16- 表 18及
表 21提供例示性構架及可變區序列。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含
表 19之HC FR1 (SEQ ID NO:304)、
表 19之HC FR2 (SEQ ID NO:305、313 1317中之任一者)、
表 19之HC FR3 (SEQ ID NO:306、307、314、315、1318-1323中之任一者)、
表 19之HC FR4 (SEQ ID NO:308)、
表 19之LC FR1 (SEQ ID NO:309)、
表 19之LC FR2 (SEQ ID NO:310或1324)、
表 19之LC FR3 (SEQ ID NO:311)及
表 19之LC FR4 (SEQ ID NO:312)。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:301 (X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS)之重鏈構架。在一些情況下,X1為Q。在一些情況下,X1 = E。在一些情況下,X2 = R。在一些情況下,X2 = K。在一些情況下,X3 = A。在一些情況下,X3 = R。在一些情況下,X4 = M。在一些情況下,X4 = I。在一些情況下,X5 = V。在一些情況下,X5 = A。在一些情況下,X6 = M。在一些情況下,X6 = I。在一些情況下,X7 = R。在一些情況下,X7 = T。在一些情況下,X8 = V。在一些情況下,X8 = A。在一些情況下,X9 = M。在一些情況下,X9 = L。在一些實施例中,X1位於IGHV1-46*02之位置1處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X2位於IGHV1-46*02之位置45處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X3位於IGHV1-46*02之位置47處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X4位於IGHV1-46*02之位置55處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X5位於IGHV1-46*02之位置78處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X6位於IGHV1-46*02之位置80處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X7位於IGHV1-46*02之位置82處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X8位於IGHV1-46*02之位置89處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X9位於IGHV1-46*02之位置91處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。
在一個態樣中,本文中提供抗TL1A抗體之另一第一實施例,其包含重鏈構架,該重鏈構架包含IGHV1-46*02或其變異體,其中該變異體與IGHV1-46*02構架相比包含約1至約9個胺基酸取代,或約1至約20個胺基酸取代,或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。其他實施例包括:(2) 如實施例(1)之抗TL1A,其中該重鏈構架包含SEQ ID NO:301。(3) 如實施例2之抗TL1A,其中X1 = Q。(4) 如實施例2之抗TL1A,其中X1 = E。(5) 如實施例2-4中任一項之抗TL1A,其中X2 = R。(6) 如實施例2-4中任一項之抗TL1A,其中X2 = K。(7) 如實施例2-6中任一項之抗TL1A,其中X3 = A。(8) 如實施例2-6中任一項之抗TL1A,其中X3 = R。(9) 如實施例2-8中任一項之抗TL1A,其中X4 = M。(10) 如實施例2-8中任一項之抗TL1A,其中X4 = I。(11) 如實施例2-10中任一項之抗TL1A,其中X5 = V。(12) 如實施例2-10中任一項之抗TL1A,其中X5 = A。(13) 如實施例2-12中任一項之抗TL1A,其中X6 = M。(14) 如實施例2-12中任一項之抗TL1A,其中X6 = I。(15) 如實施例2-14中任一項之抗TL1A,其中X7 = R。(16) 如實施例2-14中任一項之抗TL1A,其中X7 = T。(17) 如實施例2-16中任一項之抗TL1A,其中X8 = V。(18) 如實施例2-16中任一項之抗TL1A,其中X8 = A。(19) 如實施例2-18中任一項之抗TL1A,其中X9 = M。(20) 如實施例2-4中任一項之抗TL1A,其中X9 = L。(21) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體A。(22) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體B。(23) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體C。(24) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體D。(25) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體E。(26) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體F。(27) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體G or I。(28) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體H。(29) 如實施例1-28中任一項之抗TL1A,其包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含:(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R (k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。如本文所用,任何群組(例如(a)至(uu))的組合,包括來自該群組的至少約兩個或更多個項目,例如,群組(a)至(uu)的任何組合包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46及最多47或所有群組的成員。(30) 如實施例1-28中任一項之抗TL1A,其包含(i)人類IgG4 Fc區,或(ii)包含以下之人類IgG4 Fc區:(a) S228P,(b) S228P及L235E,或(c) S228P、F234A及L235A,根據Kabat編號。(31) 如實施例1-28中任一項之抗TL1A,其包含人類IgG2 Fc區;IgG2-IgG4交叉子類Fc區;IgG2-IgG3交叉子類Fc區;包含H268Q、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2m4);或包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2σ)。(32) 如實施例1-31中任一項之抗TL1A,其包含有包含SEQ ID NO:320-362中之任一者之重鏈Fc區。(33) 如實施例1-32中任一項之抗TL1A,其包含有包含SEQ ID NO:319之輕鏈恆定區。(34) 如實施例1-33中任一項之抗TL1A,其包含輕鏈,該輕鏈包含有包含IGKV3-20*01或其變異體之輕鏈構架,其中該變異體在構架中包含約1至約2個取代,或約1至約20個胺基酸取代,或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。(35) 如實施例34之抗TL1A抗體,其中X10為L。(36) 如實施例34之抗TL1A抗體,其中X10為P。(37) 如實施例34-36中任一項之抗TL1A抗體,其中X11為L。(38) 如實施例34-36中任一項之抗TL1A抗體,其中X11為W。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含重鏈構架,該重鏈構架包含SEQ ID NO:302 (X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS [HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS)。在一些情況下,X1為Q。在一些情況下,X1 = E。在一些情況下,X2 = R。在一些情況下,X2 = K。在一些情況下,X3 = A。在一些情況下,X3 = R。在一些情況下,X4 = M。在一些情況下,X4 = I。在一些情況下,X5 = V。在一些情況下,X5 = A。在一些情況下,X6 = M。在一些情況下,X6 = I。在一些情況下,X7 = R。在一些情況下,X7 = T。在一些情況下,X8 = V。在一些情況下,X8 = A。在一些情況下,X9 = M。在一些情況下,X9 = L。在一些實施例中,X1位於IGHV1-46*02之位置1處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X2位於IGHV1-46*02之位置45處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X3位於IGHV1-46*02之位置47處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X4位於IGHV1-46*02之位置55處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X5位於IGHV1-46*02之位置78處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X6位於IGHV1-46*02之位置80處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X7位於IGHV1-46*02之位置82處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X8位於IGHV1-46*02之位置89處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X9位於IGHV1-46*02之位置91處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。
在一個態樣中,本文中提供抗TL1A抗體之另一第一實施例,其包含重鏈構架,該重鏈構架包含IGHV1-46*02或其變異體,其中該變異體與IGHV1-46*02構架相比包含約1至約9個胺基酸取代,或約1至約20個胺基酸取代,或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。其他實施例包括:(2) 如實施例(1)之抗TL1A,其中該重鏈構架包含SEQ ID NO:302。(3) 如實施例2之抗TL1A,其中X1 = Q。(4) 如實施例2之抗TL1A,其中X1 = E。(5) 如實施例2-4中任一項之抗TL1A,其中X2 = R。(6) 如實施例2-4中任一項之抗TL1A,其中X2 = K。(7) 如實施例2-6中任一項之抗TL1A,其中X3 = A。(8) 如實施例2-6中任一項之抗TL1A,其中X3 = R。(9) 如實施例2-8中任一項之抗TL1A,其中X4 = M。(10) 如實施例2-8中任一項之抗TL1A,其中X4 = I。(11) 如實施例2-10中任一項之抗TL1A,其中X5 = V。(12) 如實施例2-10中任一項之抗TL1A,其中X5 = A。(13) 如實施例2-12中任一項之抗TL1A,其中X6 = M。(14) 如實施例2-12中任一項之抗TL1A,其中X6 = I。(15) 如實施例2-14中任一項之抗TL1A,其中X7 = R。(16) 如實施例2-14中任一項之抗TL1A,其中X7 = T。(17) 如實施例2-16中任一項之抗TL1A,其中X8 = V。(18) 如實施例2-16中任一項之抗TL1A,其中X8 = A。(19) 如實施例2-18中任一項之抗TL1A,其中X9 = M。(20) 如實施例2-4中任一項之抗TL1A,其中X9 = L。(21) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體A。(22) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體B。(23) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體C。(24) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體D。(25) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體E。(26) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體F。(27) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體G或I。(28) 如實施例1-20中任一項之抗TL1A,其包含抗體H。(29) 如實施例1-28中任一項之抗TL1A,其包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含:(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。(30) 如實施例1-28中任一項之抗TL1A,其包含(i)人類IgG4 Fc區,或(ii)包含以下之人類IgG4 Fc區:(a) S228P及L235E,或(b) S228P、F234A及L235A,根據Kabat編號。(31) 如實施例1-28中任一項之抗TL1A,其包含人類IgG2 Fc區;IgG2-IgG4交叉子類Fc區;IgG2-IgG3交叉子類Fc區;包含H268Q、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2m4);或包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2σ)。(32) 如實施例1-31中任一項之抗TL1A,其包含有包含SEQ ID NO:320-362中之任一者之重鏈Fc區。(33) 如實施例1-32中任一項之抗TL1A,其包含有包含SEQ ID NO:319之輕鏈恆定區。(34) 如實施例1-33中任一項之抗TL1A,其包含輕鏈,該輕鏈包含有包含IGKV3-20*01或其變異體之輕鏈構架,其中該變異體在構架中包含約1至約2個取代,或約1至約20個胺基酸取代,或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。(35) 如實施例34之抗TL1A抗體,其中X10為L。(36) 如實施例34之抗TL1A抗體,其中X10為P。(37) 如實施例34-36中任一項之抗TL1A抗體,其中X11為L。(38) 如實施例34-36中任一項之抗TL1A抗體,其中X11為W。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含輕鏈構架,該輕鏈構架包含SEQ ID NO:303 (EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC [LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK)。在一些情況下,X10為L。在一些情況下,X10為P。在一些情況下,X11為L。在一些情況下,X11為W。在一些實施例中,X10位於IGKV3-20*01之位置54處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些實施例中,X11位於IGKV3-20*01之位置55處,如藉由Aho或Kabat編號所測定。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含重鏈構架,該重鏈構架包含IGHV1-46*02。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含重鏈構架,該重鏈構架包含IGHV1-46*02之變異體,該變異體與SEQ ID NO:316相比包含約1至約20個胺基酸取代。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含重鏈構架,該重鏈構架包含IGHV1-46*02之變異體,該變異體與SEQ ID NO:316相比包含約1至約9個胺基酸取代。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含重鏈構架,該重鏈構架包含IGHV1-46*02之變異體,該變異體與SEQ ID NO:316相比在構架中包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,重鏈構架取代包含Q1E,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些情況下,重鏈構架取代包含R45K,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些情況下,重鏈構架取代包含A47R,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些情況下,重鏈構架取代包含M55I,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些情況下,重鏈構架取代包含V78A,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些情況下,重鏈構架取代包含M80I,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些情況下,重鏈構架取代包含R82T,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些情況下,重鏈構架取代包含V89A,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些情況下,重鏈構架取代包含M91L,如藉由Aho或Kabat編號所測定。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含輕鏈構架,該輕鏈構架包含IGKV3-20*01。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含IGKV3-20*01之變異體,該變異體與SEQ ID NO:317相比包含約1至約20個胺基酸取代。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含IGKV3-20*01之變異體,該變異體與SEQ ID NO:317相比包含約1個胺基酸取代。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含輕鏈構架,該輕鏈構架包含IGKV3-20*01之變異體,該變異體與SEQ ID NO:317相比包含約2個胺基酸取代。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含輕鏈構架,該輕鏈構架包含IGKV3-20*01之變異體,該變異體與SEQ ID NO:317相比在構架中包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,輕鏈構架取代包含Q1E,如藉由Aho或Kabat編號所測定。在一些情況下,輕鏈構架取代包含R45K,如藉由Aho或Kabat編號所測定。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:304所闡述之重鏈FR1。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:305所闡述之重鏈FR2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:313所闡述之重鏈FR2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:1317所闡述之重鏈FR2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:306所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:307所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:314所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:315所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:1318所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:1319所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:1320所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:1321所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:1322所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:1323所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:308所闡述之重鏈FR4。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:309所闡述之輕鏈FR1。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:310所闡述之輕鏈FR2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:1324所闡述之輕鏈FR2。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:311所闡述之輕鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:1325所闡述之輕鏈FR3。在一些實施例中,抗TL1A抗體包含如由SEQ ID NO:312所闡述之輕鏈FR4。
在某些實施例中,抗TL1A抗體包含
表 1中之抗體中之任一者中所闡述之構架區,其中構架區係由Aho或Kabat、Chothia或IMGT方法定義。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A217中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A220中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A223中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A219中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A221中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A200中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A213中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A212中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A107中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A205中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A211中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A199中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A15中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A30中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A100中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A181中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A129中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A214中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A216中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A122中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A222中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A188中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A203中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A147中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A127中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A126中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A160中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A157中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A159中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A218中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A158中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A125中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A103中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A64中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A67中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A138中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A68中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A94中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A110中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A197中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A112中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A169中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A173中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A179中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A148中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A115中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A149中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A134中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A113中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A151中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A96中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A132中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A196中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A172中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A75中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A174中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A109中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A198中所闡述之構架區。在某些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A170中所闡述之構架區。
在某些實施例中,抗TL1A抗體包含
表 16中之抗體中之任一者中所闡述之重鏈構架區及
表 17中之抗體中之任一者中所闡述之輕鏈構架區,其中構架區係由Aho或Kabat、Chothia或IMGT方法定義。
例示性抗 TL1A 可變區
在一個態樣中,本文中提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:101-135中之任一者至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:201-206中之任一者至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。
本文中亦提供抗TL1A抗體之第一實施例,其包含重鏈可變區及輕鏈可變區。其他非限制性實施例包括:(實施例2) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:101。(實施例3) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:101至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例4) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:101相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例5) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:102。(實施例6) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:102至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例7) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:102相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例8) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:103。(實施例9) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:103至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例10) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:103相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。
(實施例11) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:104。(實施例12) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:104至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例13) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:104相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例14) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:105。(實施例15) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:105至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例16) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:105相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例17) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:106。(實施例18) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:106至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例19) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:106相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例20) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:107。(實施例21) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:107至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例22) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:107相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。
(實施例23) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:108。(實施例24) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:108至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例25) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:108相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例26) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:109。(實施例27) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:109至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例28) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:109相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例29) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:110。(實施例30) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:110至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例31) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:110相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例32) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:111。(實施例33) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:111至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例34) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:111相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例35) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:112。(實施例36) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:112至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例37) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:112相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例38) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:113。(實施例39) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:113至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例40) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:113相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。
(實施例41) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:114。(實施例42) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:114至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例43) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:114相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例44) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:115。(實施例45) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:115至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例46) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:115相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例47) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:116。(實施例48) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:116至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例49) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:116相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例50) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:117。(實施例51) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:117至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例52) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:117相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。
(實施例53) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:118。(實施例54) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:118至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例55) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:118相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例56) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:119。(實施例57) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:119至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例58) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:119相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例59) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:120。(實施例60) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:120至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例61) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:120相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。
(實施例62) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:121。(實施例63) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:121至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例64) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:121相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例65) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:122。(實施例66) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:122至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例67) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:122相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例68) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:123。(實施例69) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:123至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例70) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:123相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例71) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:124。(實施例72) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:124至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例73) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:124相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。
(實施例74) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:125。(實施例75) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:125至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例76) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:125相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例77) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:126。(實施例78) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:126至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例79) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:126相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例80) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:127。(實施例81) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:127至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例82) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:127相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例83) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:128。(實施例84) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:128至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例85) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:128相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。
(實施例86) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:129。(實施例87) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:129至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例88) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:129相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例89) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:130。(實施例90) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:130至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例91) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:130相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例92) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:131。(實施例93) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:131至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例94) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:131相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例95) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:132。(實施例96) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:132至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例97) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:132相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。
(實施例98) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:133。(實施例99) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:133至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例100) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:133相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例101) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:134。(實施例102) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:134至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例103) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:134相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例104) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:135。(實施例105) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:135至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例106) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:135相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。
(實施例107) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:201。(實施例108) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例109) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例110) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:202。(實施例111) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例112) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例113) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:203。(實施例114) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:203至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例115) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:203相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例116) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:204。(實施例117) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例118) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例119) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:205。(實施例120) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例121) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。(實施例122) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:206。(實施例123) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:206至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例124) 如實施例1-106中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:206相比具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或缺失之序列。
(實施例125) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A217。(實施例126) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:101至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例127) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A220。(實施例128) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:102至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例129) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A223。(實施例130) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:103至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例131) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A219。(實施例132) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:104至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例133) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A221。(實施例134) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:105至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例135) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A200。(實施例136) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:103至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例137) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A213。(實施例138) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:106至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例139) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A212。(實施例140) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:107至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例141) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A107。(實施例142) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:108至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例143) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A205。(實施例144) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:109至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例145) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A211。(實施例146) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:108至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例147) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A199。(實施例148) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:109至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例149) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A15。(實施例150) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:108至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:203至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例151) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A30。(實施例152) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:108至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例153) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A100。(實施例154) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:107至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例155) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A181。(實施例156) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:107至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例157) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A129。(實施例158) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:110至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例159) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A214。(實施例160) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:111至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例161) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A216。(實施例162) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:112至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例163) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A122。(實施例164) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:113至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例165) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A222。(實施例166) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:114至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例167) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A188。(實施例168) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:115至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例169) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A203。(實施例170) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:116至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例171) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A147。(實施例172) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:117至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例173) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A127。(實施例174) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:118至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例175) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A126。(實施例176) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:114至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例177) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A160。(實施例178) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:102至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例179) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A157。(實施例180) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:104至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例181) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A159。(實施例182) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:119至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例183) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A218。(實施例184) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:119至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例185) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A158。(實施例186) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:101至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例187) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A125。(實施例188) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:105至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例189) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A103。(實施例190) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:120至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例191) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A64。(實施例192) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:121至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例193) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A67。(實施例194) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:122至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例195) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A138。(實施例196) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:122至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:204至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例197) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A68。(實施例198) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:123至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例199) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A94。(實施例200) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:124至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:202至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例201) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A110。(實施例202) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:125至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例203) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A197。(實施例204) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:116至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例205) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A112。(實施例206) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:117至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例207) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A169。(實施例208) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:126至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例209) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A173。(實施例210) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:127至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例211) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A179。(實施例212) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:127至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例213) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A148。(實施例214) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:121至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例215) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A115。(實施例216) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:122至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例217) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A149。(實施例218) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:122至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例219) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A134。(實施例220) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:122至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:206至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例221) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A113。(實施例222) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:124至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例223) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A151。(實施例224) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:124至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:201至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例225) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A96。(實施例226) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:128至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例227) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A132。(實施例228) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:128至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:206至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例229) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A196。(實施例230) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:129至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例231) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A172。(實施例232) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:130至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例233) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A75。(實施例234) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:131至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
(實施例235) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A174。(實施例236) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:132至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例237) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A109。(實施例238) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:133至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例239) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A198。(實施例240) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:134至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例241) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A170。(實施例242) 如實施例1之抗TL1A抗體,其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO:135至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列,且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:205至少約90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。(實施例243) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A500。(實施例244) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含A501。
(實施例245) 如實施例1-244中任一項之抗TL1A,其包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含:(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。(實施例246) 如實施例1-244中任一項之抗TL1A,其包含(i)人類IgG4 Fc區,或(ii)包含以下之人類IgG4 Fc區:(a) S228P及L235E,或(b) S228P、F234A及L235A,根據Kabat編號。(實施例247) 如實施例1-244中任一項之抗TL1A,其包含人類IgG2 Fc區;IgG2-IgG4交叉子類Fc區;IgG2-IgG3交叉子類Fc區;包含H268Q、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2m4);或包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2σ)。(實施例248) 如實施例1-247中任一項之抗TL1A,其包含有包含SEQ ID NO:320-362中之任一者之重鏈Fc區。(實施例249) 如實施例1-248中任一項之抗TL1A,其包含有包含SEQ ID NO:319之輕鏈恆定區。
(實施例250) 如實施例1-249中任一項之抗TL1A,其包含至少約80%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例251) 如實施例1-250中任一項之抗TL1A,其包含至少約81%、至少約82%、至少約83%或至少約84%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例252) 如實施例1-251中任一項之抗TL1A,其包含至少約85%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例253) 如實施例1-252中任一項之抗TL1A,其包含至少約86%、至少約87%、至少約88%或至少約89%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例254) 如實施例1-253中任一項之抗TL1A,其包含至少約90%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例255) 如實施例1-254中任一項之抗TL1A,其包含至少約91%、至少約92%、至少約93%或至少約94%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例256) 如實施例1-255中任一項之抗TL1A,其包含至少約95%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例257) 如實施例1-256中任一項之抗TL1A,其包含至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。
(實施例258) 如實施例1-257中任一項之抗TL1A,其包含至少約2 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例259) 如實施例1-258中任一項之抗TL1A,其包含約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例260) 如實施例1-259中任一項之抗TL1A,其包含約5 µg/mL至約60 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例261) 如實施例1-260中任一項之抗TL1A,其包含約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例262) 如實施例1-261中任一項之抗TL1A,其包含至少約5 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例263) 如實施例1-262中任一項之抗TL1A,其包含至少約10 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例264) 如實施例1-263中任一項之抗TL1A,其包含至少約15 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例265) 如實施例1-264中任一項之抗TL1A,其包含至少約20 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。
在一個態樣中,本文中提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1200-1263中之任一者至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1264-1300、1304-1316中之任一者至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。
在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:136至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:202至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系34)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1200至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:12646至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(5C3D11)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1201至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1265至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(9E12E5)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1202至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:208至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(AS12824)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1203至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1266至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(AS12823)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1204至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1267至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(AS12819)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1205至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1268至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(AS12816)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1206至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1269至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(AS12825)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1207至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1270至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(12835)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1208至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:202至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(18-7 S93E)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1208至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:203至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(18-7)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1208至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1272至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(18-7 S92D)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1208至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1273至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(18-7 S92H)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1208至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1274至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(18-7 S92N)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1208至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1275至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(18-7 S92Q)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1208至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1276至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(18-7 CDRv)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1209至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1271至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(21-3)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1210至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1271至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(21-3 V102K)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1211至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1271至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(21-3 V102M)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1212至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1271至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(21-3 V102Q)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1213至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1271至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(21-3 V102W)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1214至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1271至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(21-3 CDRv)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1215至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1271至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(21-3 CDRv)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1216至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:202至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系2)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1216至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1277至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系52)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1217至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:202至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系46)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1218至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:202至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系47)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1219至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1275至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系14)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1220至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1275至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系16L)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1221至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1275至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系17L)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1222至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1275至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系17L-1)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1223至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:202至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系23)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1224至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:202至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系53)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1224至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1277至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系E1)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1225至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1275至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系3-17L V-A)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1226至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1275至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系3-17L)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1227至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:203至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系L8mod)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1209至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:203至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系L8)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1228至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:203至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系X-V)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1229至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:203至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系X)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1229至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1278至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系XL3-6)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1229至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1279至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系XL3-10)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1229至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:207至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系XL3-15)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1229至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:204至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系L3-13)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1230至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:203至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系H3-1)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1231至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:203至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系H2-2)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1232至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:203至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(純系H2-5)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1233至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1280至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M1)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1234至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1281至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M2)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1235至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1282至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M3)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1235至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1283至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M3)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1237至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1284至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M4)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1238至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1285至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M5)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1239-1242中之任一者至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1286-1293中之任一者至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M6)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1243-1247中之任一者至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1294-1297中之任一者至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M7)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1248-1259中之任一者至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1298-1312中之任一者至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M8)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1260至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1313至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M9)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1261至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1314至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M10)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1262至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1315至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M11)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1263至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:1316至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致(M12)。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:301至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:303至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:302至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:303至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1301至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:303至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。在一個態樣中,提供抗TL1A抗體,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:1302至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列;及輕鏈可變區,該輕鏈可變區與SEQ ID NO:303至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。
例示性抗 TL1A 恆定區
在一些實施例中,可將一或多個胺基酸修飾引入人類或人類化抗體之可結晶片段(Fc)區中,從而產生Fc區變異體。Fc區可包含免疫球蛋白重鏈之C端區,該C端區包含鉸鏈區、CH2域、CH3域或其任何組合。如本文中所使用,Fc區包括原生序列Fc區及變異型Fc區。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如,取代、添加或缺失)的人類Fc區序列(例如,人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。在例示性實施例中,Fc區包含SEQ ID NO:320-362、401-413、501-515中之任一者。
在一些實施例中,本發明之抗體與人類IgG相比具有降低之效應功能。效應功能係指由抗體Fc區與Fc受體或配位體之相互作用所產生的生物事件。非限制性效應功能包括:C1q結合、補體依賴性細胞毒性(CDC)、Fc受體結合、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、細胞介素分泌、免疫複合物介導的抗原呈現細胞之抗原吸收、細胞表面受體(例如,B細胞受體)之下調及B細胞活化。在一些情況下,抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)係指細胞介導之反應,其中表現Fc受體(例如,自然殺手細胞、嗜中性白血球、巨噬細胞)之非特異性細胞毒性細胞識別目標細胞上之結合抗體,接著引起目標細胞溶解。在一些情況下,補體依賴性細胞毒性(CDC)係指目標細胞在存在補體之情況下之溶解,其中補體作用路徑係由C1q與結合於目標之抗體之結合起始。
一些Fc區天然地不具有效應功能,且一些Fc區可包含降低效應功能之突變。舉例而言,IgG4具有低ADCC及CDC活性,且IgG2具有低ADCC活性。
本發明提供包含Fc區之抗體,其特徵在於與包含非變異型Fc區之抗體相比呈現降低至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或更多之ADCC,亦即,具有相同序列一致性,但具有降低ADCC之取代之抗體(諸如人類IgG1,SEQ ID NO:320)。本發明提供包含Fc區之抗體,其特徵在於與包含非變異型Fc區之抗體相比呈現降低至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或更多之CDC,亦即,具有相同序列一致性,但具有降低CDC之取代之抗體(諸如人類IgG1,SEQ ID NO:320)。在某些實施例中,本發明之抗體與人類IgG1相比具有降低的效應功能。可如實例3中所描述來進行效應功能之量測。
IgG1中之可降低ADCC及/或CDC的Fc突變之非限制性實例包括以下位置中之一或多者處之取代:IgG1中之231、232、234、235、236、237、238、239、264、265、267、269、270、297、299、318、320、322、325、327、328、329、330及331,其中恆定區之編號系統係如Kabat所闡述之EU索引之編號系統。在某些實施例中,本發明之抗體與人類IgG1相比具有降低的效應功能。
在一些實施例中,抗體包含有包含N297A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含N297Q取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含N297D取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含D265A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含S228P取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L235A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L237A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含E233P取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234V取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含C236缺失之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P238A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含A327Q取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P329A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P329G取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L235E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P331S取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234F取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含235G取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含235Q取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含235R取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含235S取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含236F取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含236R取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含237E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含237K取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含237N取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含237R取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含238A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含238E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含238G取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含238H取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含238I取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含238V取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含238W取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含238Y取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含248A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含254D取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含254E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含254G取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含254H取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含254I取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含254N取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含254P取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含254Q取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含254T取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含254V取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含255N取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含256H取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含256K取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含256R取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含256V取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含264S取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含265H取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含265K取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含265S取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含265Y取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含267G取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含267H取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含267I取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含267K取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含268K取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含269N取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含269Q取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含270A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含270G取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含270M取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含270N取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含271T取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含272N取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含279F取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含279K取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含279L取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含292E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含292F取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含292G取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含292I取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含293S取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含301W取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含304E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含311E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含311G取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含311S取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含316F取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含327T取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含328V取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含329Y取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含330R取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含339E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含339L取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含343I取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含343V取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含373A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含373G取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含373S取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含376E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含376W取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含376Y取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含380D取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含382D取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含382P取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含385P取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含424H取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含424M取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含424V取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含434I取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含438G取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含439E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含439H取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含439Q取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含440A取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含440D取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含440E取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含440F取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含440M取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含440T Fc區取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含440V取代之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。
在一些實施例中,抗體包含選自
表 3或
表 20中所揭示之代表性序列之Fc區。在一些實施例中,抗體包含有包含E233P之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含S228P及L235E之IgG4 Fc區。在一些實施例中,抗體包含有包含L235E之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234A及L235A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234A、L235A及G237A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234A、L235A、P329G之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234F、L235E及P331S之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234A、L235E及G237A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234A、L235E、G237A及P331S之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S之IgG1 Fc區(IgG1σ),根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含L234A、L235A及P329A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含G236R及L328R之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含G237A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含F241A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含V264A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含D265A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含D265A及N297A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含D265A及N297G之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含D270A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含N297A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含N297G之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含N297D之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含N297Q之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P329A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P329G之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P329R之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含A330L之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P331A之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P331S之IgG1 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含IgG2 Fc區。在一些實施例中,抗體包含IgG4 Fc區。在一些實施例中,抗體包含有包含S228P之IgG4 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含S228P、F234A及L235A之IgG4 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含IgG2-IgG4交叉子類(IgG2/G4)Fc區。在一些實施例中,抗體包含IgG2-IgG3交叉子類Fc區。在一些實施例中,抗體包含有包含H268Q、V309L、A330S及P331S之IgG2 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S及P331S之IgG2 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含高甘露糖醣基化之Fc區。
在一些實施例中,抗體包含有包含S228P取代之IgG4 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含A330S取代之IgG4 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P331S取代之IgG4 Fc區,根據Kabat編號系統。
在一些實施例中,抗體包含有包含A330S取代之IgG2 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含P331S取代之IgG2 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含234A取代之IgG2 Fc區,根據Kabat編號系統。在一些實施例中,抗體包含有包含237A取代之IgG2 Fc區,根據Kabat編號系統。
在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含有包含來自
表 19之序列之Fc區。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A包含如
表 3中所示之Fc區。
表 3. 例示性 Fc 突變
突變 | 恆定區(SEQ ID NO) | ||
K_DL | R_EM | K_EM | |
野生型IgG1 | 320 | 321 | 322 |
L235E | 323 | 324 | 325 |
L234A, L235A | 326 | 327 | 328 |
L234A, L235A, G237A | 329 | 330 | 331 |
L234A, L235A, P329G | 332 | 333 | 334 |
L234F, L235E, P331S | 335 | 336 | 337 |
L234A, L235E, G237A | 338 | 339 | 340 |
L234A, L235E, G237A, P331S | 341 | 342 | 343 |
L234A, L235A, P329A | 344 | 345 | 346 |
D265A | 347 | 348 | 349 |
N297G | 350 | 351 | 352 |
D265A, N297A | 353 | 354 | 355 |
D265A, N297G | 356 | 357 | 358 |
L235A, G237A | 359 | 360 | 361 |
野生型IgG4 | 362 |
在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:320或與SEQ ID NO:320至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:321或與SEQ ID NO:321至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:322或與SEQ ID NO:322至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:323或與SEQ ID NO:323至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:324或與SEQ ID NO:324至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:325或與SEQ ID NO:325至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:326或與SEQ ID NO:326至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:327或與SEQ ID NO:327至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:328或與SEQ ID NO:328至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:329或與SEQ ID NO:329至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:330或與SEQ ID NO:330至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:331或與SEQ ID NO:331至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:332或與SEQ ID NO:332至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:333或與SEQ ID NO:333至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:334或與SEQ ID NO:334至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:335或與SEQ ID NO:335至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:336或與SEQ ID NO:336至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:337或與SEQ ID NO:337至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:338或與SEQ ID NO:338至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:339或與SEQ ID NO:339至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:340或與SEQ ID NO:340至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:341或與SEQ ID NO:341至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:342或與SEQ ID NO:342至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:343或與SEQ ID NO:343至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:344或與SEQ ID NO:344至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:345或與SEQ ID NO:345至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:346或與SEQ ID NO:346至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:347或與SEQ ID NO:347至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:348或與SEQ ID NO:348至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:349或與SEQ ID NO:349至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:350或與SEQ ID NO:350至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:351或與SEQ ID NO:351至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:352或與SEQ ID NO:352至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:353或與SEQ ID NO:353至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:354或與SEQ ID NO:354至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:355或與SEQ ID NO:355至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:356或與SEQ ID NO:356至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:357或與SEQ ID NO:357至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:358或與SEQ ID NO:358至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:359或與SEQ ID NO:359至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:360或與SEQ ID NO:360至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:361或與SEQ ID NO:361至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:362或與SEQ ID NO:362至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。
在一些實施例中,本發明之抗體為具有一些(但並非所有)效應功能之變異體,此使得該等抗體成為合乎應用需要之候選物,其中在該等應用中,活體內抗體半衰期至關重要,而某些效應功能(諸如補體及ADCC)為不必要或有害的。
可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析法以確認CDC及/或ADCC活性之降低/損耗。舉例而言,可進行Fc受體(FcR)結合分析法以確保抗體不具有FcγR結合(因此可能不具有ADCC活性),但保留FcRn結合能力。可如實例3中所描述來進行效應功能之量測。
在一些實施例中,藉由ELISA來測試抗體與Fcγ受體及補體C1q之結合。在一些實施例中,例如藉由評估抗體誘導活化標記物之表現的能力來測試抗體活體外活化初級人類免疫細胞之能力。
在一些實施例中,評估抗TL1A抗體之ADCC活性包含將抗體添加至目標細胞與免疫效應細胞之組合中,該等免疫效應細胞可由引起目標細胞之細胞溶解的抗原抗體複合物活化。可藉由標記(例如,放射性受質、螢光染料或天然細胞內蛋白質)自經溶解之細胞之釋放來偵測細胞溶解。適用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。活體外ADCC分析之特定實例描述於以下文獻中:Wisecarver等人, 1985 79:277-282;Bruggemann等人, 1987, J Exp Med 166:1351-1361;Wilkinson等人, 2001, J Immunol Methods 258:183-191;Patel等人, 1995 J Immunol Methods 184:29-38。或者或另外,可在活體內,例如在諸如Clynes等人, 1998, PNAS USA 95:652-656中所揭示之動物模型中評估感興趣的抗體之ADCC活性。
在一些實施例中,包含本文中之Fc區的抗體與未經修飾之抗體(例如,具有人類IgG1之抗體)相比呈現降低的ADCC活性。在一些實施例中,本文中之抗體所呈現之ADCC活性比未經修飾之抗體之ADCC活性低至少2倍,或至少3倍,或至少5倍,或至少10倍,或至少50倍,或至少100倍。在一些實施例中,本文中之抗體與未經修飾之抗體相比呈現降低至少10%,或至少20%,或至少30%,或至少40%,或至少50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少100%,或至少200%,或至少300%,或至少400%,或至少500%的ADCC活性。在某些實施例中,本文中之抗體不具有可偵測的ADCC活性。在某些實施例中,ADCC活性之降低及/或削減可歸因於本發明之抗體針對Fc配位體及/或受體所呈現之親和力的降低。
在一些實施例中,補體活化之評估(CDC分析)可如Gazzano-Santoro等人, 1996, J. Immunol. Methods, 202:163中所描述來進行。
在一些實施例中,包含本文中所描述之Fc區之抗體與未經修飾之抗體(例如,人類IgG1)相比呈現降低的針對C1q之親和力。在一些實施例中,本文中之抗體所呈現之針對C1q受體之親和力比未經修飾之抗體低至少2倍,或至少3倍,或至少5倍,或至少7倍,或至少10倍,或至少20倍,或至少30倍,或至少40倍,或至少50倍,或至少60倍,或至少70倍,或至少80倍,或至少90倍,或至少100倍,或至少200倍。在一些實施例中,本文中之抗體所呈現之針對C1q之親和力比未經修飾之抗體低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%或至少5%。在一些實施例中,本文中之抗體所呈現之針對C1q之親和力在約100 nM至約100 μM,或約100 nM至約10 μM,或約100 nM至約1 μM,或約1 nM至約100 μM,或約10 nM至約100 μM,或約1 μM至約100 μM,或約10 μM至約100 μM之間。在某些實施例中,本文中之抗體所呈現之針對C1q之親和力大於1 μM、大於5 μM、大於10 μM、大於25 μM、大於50 μM或大於100 μM。
在一些實施例中,包含本文中所描述之Fc區之抗體與未經修飾之抗體(例如,人類IgG1)相比呈現降低的CDC活性。在一些實施例中,本文中之抗體所呈現之CDC活性比未經修飾之抗體之CDC活性低至少2倍,或至少3倍,或至少5倍,或至少10倍,或至少50倍,或至少100倍。在一些實施例中,本文中之抗體所呈現之CDC活性與未經修飾之抗體相比降低至少10%,或至少20%,或至少30%,或至少40%,或至少50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少100%,或至少200%,或至少300%,或至少400%,或至少500%。在某些實施例中,本文中之抗體未呈現可偵測的CDC活性。在某些實施例中,CDC活性之降低及/或削減可歸因於本發明之抗體針對Fc配位體及/或受體所呈現之親和力的降低。
因此,本文中亦提供及描述包含降低抗TL1A抗體所誘發之細胞毒性反應(例如,ADCC或CDC)的變異體(例如,攜帶突變之) Fc區的抗TL1A抗體。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:401或與SEQ ID NO:401至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:402或與SEQ ID NO:402至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:403或與SEQ ID NO:403至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:404或與SEQ ID NO:404至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:405或與SEQ ID NO:405至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:406或與SEQ ID NO:406至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:407或與SEQ ID NO:407至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:408或與SEQ ID NO:408至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:409或與SEQ ID NO:409至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:410或與SEQ ID NO:410至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:411或與SEQ ID NO:411至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:412或與SEQ ID NO:412至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含Fc區,該Fc區包含SEQ ID NO:413或與SEQ ID NO:413至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。
作為另一實例,在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:501或與SEQ ID NO:501至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:502或與SEQ ID NO:502至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:503或與SEQ ID NO:503至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:504或與SEQ ID NO:504至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:505或與SEQ ID NO:505至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:506或與SEQ ID NO:506至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:507或與SEQ ID NO:507至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:508或與SEQ ID NO:508至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:509或與SEQ ID NO:509至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:510或與SEQ ID NO:510至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:511或與SEQ ID NO:511至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:512或與SEQ ID NO:512至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,本文中所描述之抗TL1A抗體包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:513或與SEQ ID NO:513至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,重鏈與輕鏈配對,該輕鏈包含SEQ ID NO:514或與SEQ ID NO:514至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在某些實施例中,重鏈與SEQ ID NO:514之輕鏈可變區或與SEQ ID NO:514之輕鏈可變區至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列配對。在某些實施例中,重鏈與SEQ ID NO:514之輕鏈可變區或與SEQ ID NO:515之輕鏈可變區至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列配對。
在一些實施例中,本文中所描述之抗TL1A包含輕鏈恆定區,該輕鏈恆定區包含SEQ ID NO:319或與SEQ ID NO:319至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。
其他非限制性例示性抗 TL1A 抗體
在一個態樣中,本文中提供抗TL1A抗體之第一實施例,其包含:重鏈,該重鏈包含HCDR1、HCDR2及HCDR3;及輕鏈,該輕鏈包含LCDR1、LCDR2及LCDR3。其他非限制性實施例包括:(實施例2) 如實施例1之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:1之HCDR1。(實施例3) 如實施例1或實施例2之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:2之HCDR2。(實施例4) 如實施例1或實施例2之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:3之HCDR2。(實施例5) 如實施例1或實施例2之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:4之HCDR2。(實施例6) 如實施例1或實施例2之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:5之HCDR2。(實施例7) 如實施例1-6中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:6之HCDR3。(實施例8) 如實施例1-6中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:7之HCDR3。(實施例9) 如實施例1-6中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:8之HCDR3。(實施例10) 如實施例1-6中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:9之HCDR3。(實施例11) 如實施例1-10中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:10之LCDR1。(實施例12) 如實施例1-11中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:11之LCDR2。(實施例13) 如實施例1-12中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:12之LCDR3。(實施例14) 如實施例1-12中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:13之LCDR3。(實施例15) 如實施例1-12中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:14或15之LCDR3。
(實施例16) 如實施例1-15中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含IGHV1-46*02之重鏈構架。(實施例17) 如實施例1-15中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含IGHV1-46*02之變異體之重鏈構架,該變異體與SEQ ID NO:316相比包含約1至約20個胺基酸取代。(實施例18) 如實施例1-15中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含IGHV1-46*02之變異體之重鏈構架,該變異體與SEQ ID NO:316相比包含約1至約9個胺基酸取代。(實施例19) 如實施例1-15中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含IGHV1-46*02之變異體之重鏈構架,該變異體與SEQ ID NO:316相比在構架中包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。(實施例20) 如實施例17-19中任一項之抗TL1A抗體,其中重鏈構架取代Q1E,如藉由Aho或Kabat編號所測定。(實施例21) 如實施例17-20中任一項之抗TL1A抗體,其中重鏈構架取代R45K,如藉由Aho或Kabat編號所測定。(實施例22) 如實施例17-21中任一項之抗TL1A抗體,其中重鏈構架取代A47R,如藉由Aho或Kabat編號所測定。(實施例23) 如實施例17-22中任一項之抗TL1A抗體,其中重鏈構架取代M55I,如藉由Aho或Kabat編號所測定。(實施例24) 如實施例17-23中任一項之抗TL1A抗體,其中重鏈構架取代V78A,如藉由Aho或Kabat編號所測定。(實施例25) 如實施例17-24中任一項之抗TL1A抗體,其中重鏈構架取代M80I,如藉由Aho或Kabat編號所測定。(實施例26) 如實施例17-25中任一項之抗TL1A抗體,其中重鏈構架取代R82T,如藉由Aho或Kabat編號所測定。(實施例27) 如實施例17-26中任一項之抗TL1A抗體,其中重鏈構架取代V89A,如藉由Aho或Kabat編號所測定。(實施例28) 如實施例17-27中任一項之抗TL1A抗體,其中重鏈構架取代M91L,如藉由Aho或Kabat編號所測定。
(實施例29) 如實施例1-15中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:301之重鏈構架。(實施例30) 如實施例29之抗TL1A抗體,其中X1為Q。(實施例31) 如實施例29之抗TL1A,其中X1 = E。(實施例32) 如實施例29-31中任一項之抗TL1A,其中X2 = R。(實施例33) 如實施例29-31中任一項之抗TL1A,其中X2 = K。(實施例34) 如實施例29-33中任一項之抗TL1A,其中X3 = A。(實施例35) 如實施例29-33中任一項之抗TL1A,其中X3 = R。(實施例36) 如實施例29-35中任一項之抗TL1A,其中X4 = M。(實施例37) 如實施例29-35中任一項之抗TL1A,其中X4 = I。(實施例38) 如實施例29-37中任一項之抗TL1A,其中X5 = V。(實施例39) 如實施例29-37中任一項之抗TL1A,其中X5 = A。(實施例40) 如實施例29-39中任一項之抗TL1A,其中X6 = M。(實施例41) 如實施例29-39中任一項之抗TL1A,其中X6 = I。(實施例42) 如實施例29-41中任一項之抗TL1A,其中X7 = R。(實施例43) 如實施例29-41中任一項之抗TL1A,其中X7 = T。(實施例44) 如實施例29-43中任一項之抗TL1A,其中X8 = V。(實施例45) 如實施例29-43中任一項之抗TL1A,其中X8 = A。(實施例46) 如實施例29-45中任一項之抗TL1A,其中X9 = M。(實施例47) 如實施例29-45中任一項之抗TL1A,其中X9 = L。
(實施例48) 如實施例1-15中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:302之重鏈構架。(實施例49) 如實施例48之抗TL1A抗體,其中X1為Q。(實施例50) 如實施例48之抗TL1A,其中X1 = E。(實施例51) 如實施例48-50中任一項之抗TL1A,其中X2 = R。(實施例52) 如實施例48-50中任一項之抗TL1A,其中X2 = K。(實施例53) 如實施例48-52中任一項之抗TL1A,其中X3 = A。(實施例54) 如實施例48-52中任一項之抗TL1A,其中X3 = R。(實施例55) 如實施例48-54中任一項之抗TL1A,其中X4 = M。(實施例56) 如實施例48-54中任一項之抗TL1A,其中X4 = I。(實施例57) 如實施例48-56中任一項之抗TL1A,其中X5 = V。(實施例58) 如實施例48-56中任一項之抗TL1A,其中X5 = A。(實施例59) 如實施例48-58中任一項之抗TL1A,其中X6 = M。(實施例60) 如實施例48-58中任一項之抗TL1A,其中X6 = I。(實施例61) 如實施例48-60中任一項之抗TL1A,其中X7 = R。(實施例62) 如實施例48-60中任一項之抗TL1A,其中X7 = T。(實施例63) 如實施例48-62中任一項之抗TL1A,其中X8 = V。(實施例64) 如實施例48-62中任一項之抗TL1A,其中X8 = A。(實施例65) 如實施例48-64中任一項之抗TL1A,其中X9 = M。(實施例66) 如實施例48-64中任一項之抗TL1A,其中X9 = L。
(實施例67) 如實施例1-66中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含IGKV3-20*01之輕鏈構架。(實施例68) 如實施例1-66中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含IGKV3-20*01之變異體之輕鏈構架,該變異體與SEQ ID NO:317相比包含約1至約20個胺基酸取代。(實施例69) 如實施例1-66中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含IGKV3-20*01之變異體之輕鏈構架,該變異體與SEQ ID NO:317相比包含約1個胺基酸取代。(實施例70) 如實施例1-66中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含IGKV3-20*01之變異體之輕鏈構架,該變異體與SEQ ID NO:317相比包含約2個胺基酸取代。(實施例71) 如實施例1-66中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含IGKV3-20*01之變異體之輕鏈構架,該變異體與SEQ ID NO:317相比在構架中包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。(實施例72) 如實施例69-71中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈構架取代包含Q1E,如藉由Aho或Kabat編號所測定。(實施例73) 如實施例69-72中任一項之抗TL1A抗體,其中輕鏈構架取代包含R45K,如藉由Aho或Kabat編號所測定。
(實施例74) 如實施例1-66中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含輕鏈構架之輕鏈,該輕鏈構架包含SEQ ID NO:303。(實施例75) 如實施例74之抗TL1A抗體,其中X10為L。(實施例76) 如實施例74之抗TL1A抗體,其中X10為P。(實施例77) 如實施例74-76中任一項之抗TL1A抗體,其中X11為L。(實施例78) 如實施例74-76中任一項之抗TL1A抗體,其中X11為W。
(實施例79) 如實施例1-78中任一項之抗TL1A,其包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。(實施例80) 如實施例1-78中任一項之抗TL1A,其包含(i)人類IgG4 Fc區,或(ii)包含以下之人類IgG4 Fc區:(a) S228P及L235E,或(b) S228P、F234A及L235A,根據Kabat編號。(實施例81) 如實施例1-78中任一項之抗TL1A,其包含人類IgG2 Fc區;IgG2-IgG4交叉子類Fc區;IgG2-IgG3交叉子類Fc區;包含H268Q、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2m4);或包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2σ)。(實施例82) 如實施例1-81中任一項之抗TL1A,其包含有包含SEQ ID NO:320-362中之任一者之重鏈Fc區。(實施例83) 如實施例1-82中任一項之抗TL1A抗體,其包含有包含SEQ ID NO:319之輕鏈恆定區。
(實施例84) 如實施例1-83中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約80%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例85) 如實施例1-84中任一項之抗TL1A抗體,包含至少約81%、至少約82%、至少約83%或至少約84%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例86) 如實施例1-85中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約85%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例87) 如實施例1-86中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約86%、至少約87%、至少約88%或至少約89%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例88) 如實施例1-87中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約90%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例89) 如實施例1-88中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約91%、至少約92%、至少約93%或至少約94%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例90) 如實施例1-89中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約95%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。(實施例91) 如實施例1-90中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%單體部分,如藉由本文中所描述之尺寸排阻層析方法所測定。
(實施例92) 如實施例1-91中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約2 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例93) 如實施例1-92中任一項之抗TL1A抗體,其包含約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例94) 如實施例1-93中任一項之抗TL1A抗體,其包含約5 µg/mL至約60 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例95) 如實施例1-94中任一項之抗TL1A抗體,其包含約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例96) 如實施例1-95中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約5 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例97) 如實施例1-96中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約10 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例98) 如實施例1-97中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約15 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例99) 如實施例1-98中任一項之抗TL1A抗體,其包含至少約20 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例100) 如實施例1-91中任一項之抗TL1A抗體,其包含約2 µg/mL至約50 µg/mL、約2 µg/mL至約40 µg/mL、約2 µg/mL至約30 µg/mL、約2 µg/mL至約20 µg/mL、約5 µg/mL至約50 µg/mL、約5 µg/mL至約40 µg/mL、約5 µg/mL至約30 µg/mL、約10 µg/mL至約50 µg/mL、約10 µg/mL至約40 µg/mL或約10 µg/mL至約30 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。(實施例101) 如實施例1-91中任一項之抗TL1A抗體,且包含約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 µg/mL之表現,如藉由本文所揭示之方法所測定。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A。如本文中所使用,抗體A包含
表 20中之抗體A之CDR。在一些情況下,抗體A包含有包含SEQ ID NO:301之重鏈構架(實施例X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體A包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈構架(實施例EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體A包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體A包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體A包含與IgG1相比包含降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體A包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體A係由FreeStyle 293-F (例如,ThermoFisher Scientific #R79007)細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體A係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體A係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體A具有小於約30 mPa-s之黏度。在一些情況下,抗體A具有約4 mPa-s至約30 mPa-s,或約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 mPa-s之黏度。在一些情況下,抗體A以具有約10 mg/ml至約170 mg/ml之濃度、具有小於約30 mPa-s之黏度的溶液形式調配。在一些情況下,調配物之pH值為約5至約7.5。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體B。如本文中所使用,抗體B包含
表 20中之抗體B之CDR。在一些情況下,抗體B包含有包含SEQ ID NO:301之重鏈構架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體B包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈構架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY [LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體B包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體B包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體B包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體B包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體B係由自由式293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體B係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體B係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體C。如本文中所使用,抗體C包含
表 20中之抗體C之CDR。在一些情況下,抗體C包含有包含SEQ ID NO:301之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體C包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY [LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體C包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體C包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體C包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體C包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體C係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體C係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體C係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體D。如本文中所使用,抗體D包含
表 20中之抗體D之CDR。在一些情況下,抗體D包含有包含SEQ ID NO:301之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS [HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體D包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC [LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體D包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體D包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體D包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體D包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體D係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體D係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體D係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體E。如本文中所使用,抗體E包含
表 20中之抗體E之CDR。在一些情況下,抗體E包含有包含SEQ ID NO:301之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS [HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體E包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體E包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體E包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體E包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體E包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體E係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體E係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體E係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體F。如本文中所使用,抗體F包含
表 20中之抗體F之CDR。在一些情況下,抗體F包含有包含SEQ ID NO:301之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS [HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體F包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體F包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體F包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體F包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體F包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體F係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體F係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體F係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體G。如本文中所使用,抗體G包含
表 20中之抗體G之CDR。在一些情況下,抗體G包含有包含SEQ ID NO:301之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體G包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY [LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體G包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體G包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體G包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體G包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體G係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體G係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體G係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體H。如本文中所使用,抗體H包含
表 20中之抗體H之CDR。在一些情況下,抗體H包含有包含SEQ ID NO:301之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體H包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY [LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體H包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體H包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體H包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體H包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體H係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體H係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體H係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體I。如本文中所使用,抗體I包含
表 20中之抗體I之CDR。在一些情況下,抗體I包含有包含SEQ ID NO:301之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體I包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY [LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體I包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體I包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體I包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體I包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體I包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體I係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體I係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體I係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體A2。如本文中所使用,抗體A2包含
表 20中之抗體A2之CDR。在一些情況下,抗體A2包含有包含SEQ ID NO:302之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體A2包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC [LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY [LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體A2包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體A2包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體A2包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體A2包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體A2包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體A2係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體A2係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體A2係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體B2。如本文中所使用,抗體B2包含
表 20中之抗體B2之CDR。在一些情況下,抗體B2包含有包含SEQ ID NO:302之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體B2包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY [LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體B2包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體B2包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體B2包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體B2包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體B2包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體B2係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體B2係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體B2係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體C2。如本文中所使用,抗體C2包含
表 20中之抗體C2之CDR。在一些情況下,抗體C2包含有包含SEQ ID NO:302之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體C2包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體C2包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體C2包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體C2包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體C2包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體C2包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體C2係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體C2係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體C2係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體D2。如本文中所使用,抗體D2包含
表 20中之抗體D2之CDR。在一些情況下,抗體D2包含有包含SEQ ID NO:302之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體D2包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體D2包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體D2包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體D2包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體D2包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體D2包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體D2係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體D2係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體D2係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體E2。如本文中所使用,抗體E2包含
表 20中之抗體E2之CDR。在一些情況下,抗體E2包含有包含SEQ ID NO:302之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體E2包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體E2包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體E2包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體E2包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體E2包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體E2包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體E2係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體E2係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體E2係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體F2。如本文中所使用,抗體F2包含
表 20中之抗體F2之CDR。在一些情況下,抗體F2包含有包含SEQ ID NO:302之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體F2包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體F2包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體F2包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體F2包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體F2包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體F2包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體F2係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體F2係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體F2係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體G2。如本文中所使用,抗體G2包含
表 20中之抗體G2之CDR。在一些情況下,抗體G2包含有包含SEQ ID NO:302之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體G2包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC [LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體G2包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體G2包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體G2包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體G2包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體G2包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體G2係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體G2係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體G2係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
在一些實施例中,抗TL1A抗體包含抗體H2。如本文中所使用,抗體H2包含
表 20中之抗體H2之CDR。在一些情況下,抗體H2包含有包含SEQ ID NO:302之重鏈框架(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS),其中X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,且X9 = M或L。在一些情況下,抗體H2包含有包含SEQ ID NO:303之輕鏈框架(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1] WYQQKPGQAPRX10X11IY [LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X10 = L或P且X11 = L或W。在一些情況下,抗體H2包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變區,其中該經修飾之人類IGHV1-46*02構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體H2包含有包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變區,其中該經修飾之人類IGKV3-20構架在構架中具有少於或等於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸取代。在一些情況下,抗體H2包含與IgG1相比具有降低的ADCC及/或CDC的恆定區。舉例而言,抗體H2包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:320具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:321具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:322具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:323具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:324具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:325具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:326具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:327具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:328具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:329具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:330具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:331具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:332具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:333具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:334具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:335具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:336具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:337具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:338具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:339具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:340具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:341具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:342具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:343具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:344具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:345具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:346具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:347具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:348具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:349具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:350具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:351具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:352具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:353具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:354具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:355具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:356具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:357具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:358具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:359具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:360具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:361具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含恆定區,該恆定區與SEQ ID NO:362具有至少約85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些情況下,抗體H2包含至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分,如藉由實例2中所描述之尺寸排阻方法量測。在一些情況下,抗體H2係由FreeStyle 293-F細胞以約或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5、57、58、59或60 µg/mL之表現量表現,如藉由實例2中所描述之方法測定。在一些情況下,抗體H2係由FreeStyle 293-F細胞以約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。在一些情況下,抗體H2係由FreeStyle 293-F細胞以約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現量表現。
本文中所描述之TL1A抗體與本文中證明適用於抑制T淋巴細胞之干擾素γ分泌的人類TL1A之特定區或抗原決定基結合。各種實施例提供與諸如本文中所描述之抗TL1A抗體的參考抗體結合於TL1A蛋白質或其部分之相同區域的抗TL1A抗體。在一些實施例中,參考抗體包含抗體A、B、C、D、E、F、G、H、A2、B2、C2、D2、E2、F2、G2或H2或其組合。在一些實施例中,本文中提供抗TL1A抗體,其與參考抗體特異性結合於TL1A之相同區域,該參考抗體包含有與SEQ ID NO:104至少約90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之重鏈序列及包含與SEQ ID NO:201至少約90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列之輕鏈。在一些實施例中,本文中提供抗TL1A抗體,其與參考抗體特異性結合於TL1A之相同區域,該參考抗體包含有與SEQ ID NO:107至少約90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之重鏈序列及包含與SEQ ID NO:201至少約90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列之輕鏈。
提供用於測定抗TL1A抗體(亦即,測試抗體)是否與本文中所描述之抗體結合於TL1A蛋白質或其部分之相同區域之非限制性方法。例示性實施例包含競爭分析。舉例而言,該方法包含測定測試抗體是否可與參考抗體競爭結合於TL1A蛋白質或其部分,或測定參考抗體是否可與測試抗體競爭結合於TL1A蛋白質或其部分。例示性方法包括使用表面電漿子共振以評估抗TL1A抗體是否可與另一種抗TL1A抗體競爭結合於TL1A。在一些情況下,在競爭分析中使用表面電漿子共振。非限制性方法描述於實例中。
在某些實施例中,本文中揭示與本文中所描述之抗體競爭結合於TL1A之抗體。在某些實施例中,本文中揭示結合離散抗原決定基之抗體,該離散抗原決定基與由本文中所描述之抗體結合的TL1A之抗原決定基重疊。在某些實施例中,本文中揭示一種抗體,其與包含有包含SEQ ID NO:104之胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:201之胺基酸的輕鏈可變區之抗體或其片段結合於TL1A之相同抗原決定基、與TL1A之抗原決定基重疊一或多個胺基酸殘基之抗原決定基或競爭結合於TL1A之抗原決定基。在某些實施例中,本文中揭示一種抗體,其與包含有包含SEQ ID NO:107之胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:201之胺基酸的輕鏈可變區之抗體或其片段結合於TL1A之相同抗原決定基、與TL1A之抗原決定基重疊一或多個胺基酸殘基之抗原決定基或競爭結合於TL1A之抗原決定基。
其他抗體實施例
在一個態樣中,本文中提供一種與TL1A結合之抗體或其抗原結合片段,其包含:重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中該重鏈可變構架區及該輕鏈可變構架區與該人類IGHV1-46*02構架及該人類IGKV3-20構架相比總共包含少於9個胺基酸修飾。在一些實施例中,胺基酸修飾包含:(a)重鏈可變區中之胺基酸位置47處之修飾;(b)重鏈可變區中之胺基酸位置45處之修飾;(c)重鏈可變區中之胺基酸位置55處之修飾;(d)重鏈可變區中之胺基酸位置78處之修飾;(e)重鏈可變區中之胺基酸位置80處之修飾;(f)重鏈可變區中之胺基酸位置82處之修飾;(g)重鏈可變區中之胺基酸位置89處之修飾;或(h)重鏈可變區中之胺基酸位置91處之修飾;根據Aho或Kabat編號;或選自(a)至(h)之兩個或更多個修飾之組合。在一些實施例中,(a)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置47處,且位置47處之胺基酸為R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;(b)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置45處,且位置45處之胺基酸為A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;(c)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置55處,且位置55處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V;(d)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置78處,且位置78處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y;(e)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置80處,且位置80處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V;(f)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置82處,且位置82處之胺基酸為A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;(g)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置89處,且位置89處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y;or (h)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置91處,且位置91處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V;或選自(a)至(h)之兩個或更多個修飾之組合。在一些實施例中,胺基酸修飾包含以下中之一或多者:重鏈可變區中之A47R、R45K、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A、M91L,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,胺基酸修飾包含:(a)輕鏈可變區中之胺基酸位置54處之修飾;及/或(b)輕鏈可變區中之胺基酸位置55處之修飾;根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,(a)胺基酸修飾位於輕鏈可變區中之位置54處,且位置54處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;及/或(b)胺基酸修飾位於輕鏈可變區中之位置55處,且位置55處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,胺基酸修飾包含輕鏈可變區中之L54P及/或L55W,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:1所闡述之重鏈CDR1、如由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之重鏈CDR2、如由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之重鏈CDR3、如由SEQ ID NO:10所闡述之輕鏈CDR1、如由SEQ ID NO:11所闡述之輕鏈CDR2及如由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之輕鏈CDR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:1所闡述之重鏈CDR1、如由SEQ ID NO:2所闡述之重鏈CDR2、如由SEQ ID NO:6所闡述之重鏈CDR3、如由SEQ ID NO:10所闡述之輕鏈CDR1、如由SEQ ID NO:11所闡述之輕鏈CDR2及如由SEQ ID NO:12所闡述之輕鏈CDR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:304所闡述之重鏈構架(FR) 1;如由SEQ ID NO:305或SEQ ID NO:313所闡述之重鏈FR2;如由SEQ ID NO:306、307、314或315中之任一者所闡述之重鏈FR3;如由SEQ ID NO:308所闡述之重鏈FR4;如由SEQ ID NO:309所闡述之輕鏈FR1;如由SEQ ID NO:310所闡述之輕鏈FR2;如由SEQ ID NO:311所闡述之輕鏈FR3;或如由SEQ ID NO:312所闡述之輕鏈FR4;或其組合。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含有包含以下之人類IgG1 Fc區:(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) 選自(a)-(uu)之兩者或更多者之任何組合,根據Kabat編號。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含人類IgG4 Fc區。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含Fc區,該Fc區包含與SEQ ID NO:320-362中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含至少約80%單體部分,如藉由尺寸排阻層析測定。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段表現至少約20 μg/ml之總抗體,視情況約20 μg/ml至70 μg/mL之總抗體。
在另一態樣中,本文中提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含與SEQ ID NO:104至少96%一致之胺基酸序列之重鏈可變域,及包含與SEQ ID NO:201至少97%一致之胺基酸序列之輕鏈可變域。在一些實施例中,重鏈可變域包含與SEQ ID NO:104至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,重鏈可變域包含與SEQ ID NO:104至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,重鏈可變域包含與SEQ ID NO:104至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,重鏈可變域包含SEQ ID NO:104。在一些實施例中,輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201至少約99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,輕鏈可變域包含SEQ ID NO:201。
在另一態樣中,本文中提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含與SEQ ID NO:101-135中之任一者至少約99%一致之胺基酸序列之重鏈可變域,及包含與SEQ ID NO:201-206中之任一者至少約99%一致之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) 選自(a)-(uu)之兩者或更多者之任何組合,根據Kabat編號。在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含人類IgG4 Fc區。在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含Fc區,該Fc區包含與SEQ ID NO:320-362中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含至少約80%單體部分,如藉由尺寸排阻層析測定。在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段表現至少約20 μg/ml之總抗體,視情況約20 μg/ml及70 μg/ml之總抗體。
在另一態樣中,本文中提供結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含:(a) HCDR1,其包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列;(b) HCDR2,其包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列;及(c) HCDR3,其包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列;及輕鏈可變區,其包含:(d) LCDR1,其包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列;(e) LCDR2,其包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列;(f) LCDR3,其包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列;及可結晶片段(Fc)區域,其包含與人類IgG1相比降低之抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)功能及/或與人類IgG1相比降低之補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中,人類IgG1包含SEQ ID NO:320。在一些實施例中,包含降低的ADCC之Fc區之ADCC功能與人類IgG1相比降低至少約50%。在一些實施例中,包含降低的CDC之Fc區之CDC功能與人類IgG1相比降低至少約50%。在一些實施例中,Fc區包含人類IgG1,該人類IgG1包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含(i)人類IgG4 Fc區,或(ii)包含以下之人類IgG4 Fc區:(a) S228P,(b) S228P及L235E,或(c) S228P、F234A及L235A,根據Kabat編號。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含人類IgG2 Fc區;IgG2-IgG4交叉子類Fc區;IgG2-IgG3交叉子類Fc區;包含H268Q、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2m4);或包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2σ)。在一些實施例中,Fc區包含具有選自以下之取代之人類IgG1:329A、329G、329Y、331S、236F、236R、238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W、238Y、248A、254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T、254V、264S、265H、265K、265S、265Y、265A、267G、267H、267I、267K、434I、438G、439E、439H、439Q、440A、440D、440E、440F、440M、440T及440V,根據Kabat編號。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含與SEQ ID NO:320-362中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。在一些實施例中,HCDR1包含SEQ ID NO:1、HCDR2包含SEQ ID NO:2-5中之任一者、HCDR3包含SEQ ID NO:6-9中之任一者、LCDR1包含SEQ ID NO:10、LCDR2包含SEQ ID NO:11且LCDR3包含SEQ ID NO:12-15中之任一者。在一些實施例中,Fc區包含SEQ ID NO:401-413中之任一者或與SEQ ID NO:401-413中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,重鏈包含SEQ ID NO:501-513中之任一者或與SEQ ID NO:501-513中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,輕鏈包含SEQ ID NO:514中之任一者或與SEQ ID NO:514中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:2、HCDR3包含SEQ ID NO:6且LCDR3包含SEQ ID NO:12,且其中Fc區包含SEQ ID NO:401-413中之任一者或與SEQ ID NO:401-413中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含至少約80%單體部分,如藉由尺寸排阻層析測定。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段表現至少約20 μg/ml之總抗體,視情況約20 μg/ml及70 μg/ml之總抗體。
亦提供用於治療有需要之受試者中之纖維化或腸道發炎性病狀、疾病或病症之方法,該方法包含向受試者投與本文中所揭示之任何抗體或抗原結合片段中之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,受試者患有纖維化。在一些實施例中,受試者患有腸道發炎性病狀、疾病或病症。在一些實施例中,腸道發炎性病狀、疾病或病症包含發炎性腸病(IBD)。在一些實施例中,IBD包含克羅恩氏病。在一些實施例中,IBD包含潰瘍性結腸炎。
在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段係以10 mg/ml至170 mg/ml之抗體或抗原結合片段濃度存在於液體組合物中。在一些實施例中,抗體或其抗原結合片段之濃度為10 mg/ml至170 mg/ml。在一些實施例中,黏度為約4至約30 mPa-s (毫帕斯卡-秒(mPa·s))。在一些實施例中,黏度為約4至約10 mPa-s (毫帕斯卡-秒(mPa·s))。
在另一態樣中,本文中提供一種與TL1A結合之抗體或其抗原結合片段,其包含:重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中重鏈可變構架區及輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含少於約14個胺基酸修飾。在一些實施例中,重鏈可變構架區及輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1個胺基酸修飾或不包含胺基酸修飾。在一些實施例中,胺基酸修飾包含重鏈可變區中之胺基酸位置1處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置1處之胺基酸包含A、R、N、D、C、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,位置1處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置1處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置1處之胺基酸包含E。在一些實施例中,胺基酸修飾包含重鏈可變區中之胺基酸位置45處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置45處之胺基酸包含A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,位置45處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置45處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置45處之胺基酸包含K。在一些實施例中,胺基酸修飾包含重鏈可變區中之胺基酸位置47處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置47處之胺基酸包含R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,位置47處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置47處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置47處之胺基酸包含R。在一些實施例中,胺基酸修飾包含重鏈可變區中之胺基酸位置55處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置55處之胺基酸包含A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,位置55處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置55處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置55處之胺基酸包含I。在一些實施例中,胺基酸修飾包含重鏈可變區中之胺基酸位置78處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置78處之胺基酸包含A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y。在一些實施例中,位置78處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置78處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置78處之胺基酸包含A。在一些實施例中,胺基酸修飾包含重鏈可變區中之胺基酸位置80處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置80處之胺基酸包含A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,位置80處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置80處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置80處之胺基酸包含I。在一些實施例中,胺基酸修飾包含重鏈可變區中之胺基酸位置82處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置82處之胺基酸包含A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,位置82處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置82處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置82處之胺基酸包含T。在一些實施例中,胺基酸修飾包含重鏈可變區中之胺基酸位置89處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置89處之胺基酸包含A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y。在一些實施例中,位置89處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置89處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置89處之胺基酸包含A。在一些實施例中,胺基酸修飾包含重鏈可變區中之胺基酸位置91處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置91處之胺基酸包含A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,位置91處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置91處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置91處之胺基酸包含L。
在一些實施例中,胺基酸修飾包含以下中之一或多者:重鏈可變區中之Q1E、R45K、A47R、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A、M91L,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,胺基酸修飾包含Q1E。在一些實施例中,胺基酸修飾包含R45K。在一些實施例中,胺基酸修飾包含A47R。在一些實施例中,胺基酸修飾包含M55I。在一些實施例中,胺基酸修飾包含V78A。在一些實施例中,胺基酸修飾包含M80I。在一些實施例中,胺基酸修飾包含R82T。在一些實施例中,胺基酸修飾包含V89A。在一些實施例中,胺基酸修飾包含M91L。
在一些實施例中,胺基酸修飾包含輕鏈可變區中之胺基酸位置54處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置54處之胺基酸包含A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,位置54處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置54處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置54處之胺基酸包含P。在一些實施例中,胺基酸修飾包含輕鏈可變區中之胺基酸位置55處的修飾,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,位置55處之胺基酸包含A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。在一些實施例中,位置55處之胺基酸包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,位置55處之胺基酸包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,位置55處之胺基酸包含W。
在一些實施例中,胺基酸修飾包含輕鏈可變區中之L54P及/或L55W,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,胺基酸修飾包含L54P。在一些實施例中,胺基酸修飾包含L55W。
在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:1所闡述之重鏈CDR1。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:2所闡述之重鏈CDR2。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:3所闡述之重鏈CDR2。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:4所闡述之重鏈CDR2。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:5所闡述之重鏈CDR2。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:6所闡述之重鏈CDR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:7所闡述之重鏈CDR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:8所闡述之重鏈CDR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:9所闡述之重鏈CDR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:10所闡述之輕鏈CDR1。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:11所闡述之輕鏈CDR2。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:12所闡述之輕鏈CDR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:13所闡述之輕鏈CDR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:14所闡述之輕鏈CDR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:15所闡述之輕鏈CDR3。
在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:304所闡述之重鏈FR1。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:305所闡述之重鏈FR2。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:313所闡述之重鏈FR2。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:306所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:307所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:314所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:315所闡述之重鏈FR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:308所闡述之重鏈FR4。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:309所闡述之輕鏈FR1。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:310所闡述之輕鏈FR2。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:311所闡述之輕鏈FR3。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:312所闡述之輕鏈FR4。
在另一態樣中,本文中提供結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含:(a)包含SEQ ID NO:301之重鏈可變區(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS),及(b)包含SEQ ID NO:303之輕鏈可變區(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。
在一些實施例中,X1包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X1包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X2包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X2包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X3包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X3包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X4包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X4包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X5包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X5包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X6包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X6包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X7包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X7包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X8包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X8包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X9包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X9包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X10包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X10包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X11包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X11包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。
在一些實施例中,X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,X9 = M或L,X10 = L或P,且X11 = L或W。在一些實施例中,X1 = Q。在一些實施例中,X1 = E。在一些實施例中,X2 = R。在一些實施例中,X2 = K。在一些實施例中,X3 = A。在一些實施例中,X3 = R。在一些實施例中,X4 = M。在一些實施例中,X4 = I。在一些實施例中,X5 = V。在一些實施例中,X5 = A。在一些實施例中,X6 = M。在一些實施例中,X6 = I。在一些實施例中,X7 = R。在一些實施例中,X7 = T。在一些實施例中,X8 = V。在一些實施例中,X8 = A。在一些實施例中,X9 = M。在一些實施例中,X9 = L。在一些實施例中,X10 = L。在一些實施例中,X10 = P。在一些實施例中,X11 = L。在一些實施例中,X11 = W。
在一些實施例中,HCDR1包含SEQ ID NO:1。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:2。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:3。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:4。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:5。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:7。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:8。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:9。在一些實施例中,LCDR1包含SEQ ID NO:10。在一些實施例中,LCDR2包含SEQ ID NO:11。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:12。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:13。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:14。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:15所闡述之輕鏈CDR3。
在另一態樣中,本文中提供結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含:(a)包含SEQ ID NO:302之重鏈可變區(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS),及(b)包含SEQ ID NO:303之輕鏈可變區(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK),其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。
在一些實施例中,X1包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X1包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X2包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X2包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X3包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X3包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X4包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X4包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X5包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X5包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X6包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X6包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X7包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X7包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X8包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X8包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X9包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X9包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X10包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X10包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。在一些實施例中,X11包含疏水性胺基酸、親水性胺基酸或兩性胺基酸。在一些實施例中,X11包含脂族胺基酸、芳族胺基酸、酸性胺基酸、鹼性胺基酸、羥基胺基酸、含硫胺基酸或醯胺化胺基酸。
在一些實施例中,X1 = Q或E,X2 = R或K,X3 = A或R,X4 = M或I,X5 = V或A,X6 = M或I,X7 = R或T,X8 = V或A,X9 = M或L,X10 = L或P,且X11 = L或W。在一些實施例中,X1 = Q。在一些實施例中,X1 = E。在一些實施例中,X2 = R。在一些實施例中,X2 = K。在一些實施例中,X3 = A。在一些實施例中,X3 = R。在一些實施例中,X4 = M。在一些實施例中,X4 = I。在一些實施例中,X5 = V。在一些實施例中,X5 = A。在一些實施例中,X6 = M。在一些實施例中,X6 = I。在一些實施例中,X7 = R。在一些實施例中,X7 = T。在一些實施例中,X8 = V。在一些實施例中,X8 = A。在一些實施例中,X9 = M。在一些實施例中,X9 = L。在一些實施例中,X10 = L。在一些實施例中,X10 = P。在一些實施例中,X11 = L。在一些實施例中,X11 = W。
在一些實施例中,HCDR1包含SEQ ID NO:1。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:2。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:3。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:4。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:5。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:7。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:8。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:9。在一些實施例中,LCDR1包含SEQ ID NO:10。在一些實施例中,LCDR2包含SEQ ID NO:11。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:12。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:13。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:14。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:15。
本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含與SEQ ID NO:104至少約96%一致之胺基酸序列之重鏈可變域及包含與SEQ ID NO:201至少約97%一致之胺基酸序列之輕鏈可變域。在一些實施例中,重鏈可變域包含與SEQ ID NO:104至少約97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,重鏈可變域包含與SEQ ID NO:104至少約98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,重鏈可變域包含與SEQ ID NO:104至少約99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,重鏈可變域包含SEQ ID NO:104。在一些實施例中,輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201至少約98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201至少約99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,輕鏈可變域包含SEQ ID NO:201。
本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含與SEQ ID NO:107至少約99%一致之胺基酸序列之重鏈可變域及包含與SEQ ID NO:201至少約97%一致之胺基酸序列之輕鏈可變域。在一些實施例中,重鏈可變域包含SEQ ID NO:107。在一些實施例中,輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201至少約98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201至少約99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,輕鏈可變域包含SEQ ID NO:201。
本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:101之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:102之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:103之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:104之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:105之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:103之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:106之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:107之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:108之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:109之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:108之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:109之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:108之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:203之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:108之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:107之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:107之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:110之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:111之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:112之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:113之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:114之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:115之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:116之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:117之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:118之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:114之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:102之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:104之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:119之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:119之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:101之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:105之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:120之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:121之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:122之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:122之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:204之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:123之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:124之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:125之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:116之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:117之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:126之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:127之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:127之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:121之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:122之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:122之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:122之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:206之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:124之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:124之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:128之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:128之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:206之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:129之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:130之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:131之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:132之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:133之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:134之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:135之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:205之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:132之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:126之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:130之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:201之輕鏈可變域。
本文中亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含SEQ ID NO:501-513中之任一者之重鏈域及包含SEQ ID NO:514之輕鏈域。
在另一態樣中,本文中提供結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含:(a) HCDR1,其包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列;(b) HCDR2,其包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列;及(c) HCDR3,其包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列;及輕鏈可變區,其包含:(d) LCDR1,其包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列;(e) LCDR2,其包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列;(f) LCDR3,其包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列;及可結晶片段(Fc)區域,其包含與人類IgG1相比降低之抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)功能及/或與人類IgG1相比降低之補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中,人類IgG1包含SEQ ID NO:320。在一些實施例中,包含降低的ADCC之Fc區之ADCC功能與人類IgG1相比降低至少約50%。在一些實施例中,包含降低的ADCC之Fc區之CDC功能與人類IgG1相比降低至少約50%。在一些實施例中,Fc區包含人類IgG1,該人類IgG1包含(a) 297A、297Q或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含(i)人類IgG4 Fc區,或(ii)包含以下之人類IgG4 Fc區:(a) S228P及L235E,或(b) S228P、F234A及L235A,根據Kabat編號。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含人類IgG2 Fc區;IgG2-IgG4交叉子類Fc區;IgG2-IgG3交叉子類Fc區;包含H268Q、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2m4);或包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2σ)。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含有包含高甘露糖醣基化之人類Fc區。在一些實施例中,Fc區包含具有選自以下之取代的人類IgG1:297A、297Q、297D、279F、279K、279L、228P、235A、235E、235G、235Q、235R、235S、237A、237E、237K、237N、237R、268K、269N、269Q、270A、270G、270M、270N、424H、424M及424V,根據Kabat編號。在一些實施例中,Fc區包含具有選自以下之取代之人類IgG1:271T、272N、292E、292F、292G、292I、293S、301W、304E、311E、311G、311S、255N、256H、256K、256R、256V、316F、328V、330R、339E、339L、343I、343V、373A、373G、373S、376E、376W、376Y、380D、382D、382P、385P、234A、234V、234F、233P、328A、327Q及327T,根據Kabat編號。在一些實施例中,Fc區包含具有選自以下之取代之人類IgG1:329A、329G、329Y、331S、236F、236R、238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W、238Y、248A、254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T、254V、264S、265H、265K、265S、265Y、265A、267G、267H、267I、267K、434I、438G、439E、439H、439Q、440A、440D、440E、440F、440M、440T及440V,根據Kabat編號。在一些實施例中,抗體或抗原結合片段包含與SEQ ID NO:320-362中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。在一些實施例中,HCDR1包含SEQ ID NO:1。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:2。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:3。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:4。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:5。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:7。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:8。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:9。在一些實施例中,LCDR1包含SEQ ID NO:10。在一些實施例中,LCDR2包含SEQ ID NO:11。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:12。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:13。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:14。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:15。
在另一態樣中,本文中提供結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含:(a) HCDR1,其包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列;(b) HCDR2,其包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列;及(c) HCDR3,其包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列;及輕鏈可變區,其包含:(d) LCDR1,其包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列;(e) LCDR2,其包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列;及(f) LCDR3,其包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中,重鏈可變區包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架。在一些實施例中,輕鏈可變構架區包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架。在一些實施例中,重鏈可變區包含以下胺基酸中之一或多者:1E、45K、47R、55I、78A、80I、82T、89A、91L,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,重鏈可變區包含1E。在一些實施例中,重鏈可變區包含45K。在一些實施例中,重鏈可變區包含47R。在一些實施例中,重鏈可變區包含55I。在一些實施例中,重鏈可變區包含78A。在一些實施例中,重鏈可變區包含80I。在一些實施例中,重鏈可變區包含82T。在一些實施例中,重鏈可變區包含89A。在一些實施例中,重鏈可變區包含91L。在一些實施例中,輕鏈可變區包含以下胺基酸中之一或多者:54P及55W,根據Aho或Kabat編號。在一些實施例中,輕鏈可變區包含54P。在一些實施例中,輕鏈可變區包含55W。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:2。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:3。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:4。在一些實施例中,HCDR2包含SEQ ID NO:5。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:7。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:8。在一些實施例中,HCDR3包含SEQ ID NO:9。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:12。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:13。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:14。在一些實施例中,LCDR3包含SEQ ID NO:15。
在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些實施例中,本文中之抗體或抗原結合片段包含(i)人類IgG4 Fc區,或(ii)包含以下之人類IgG4 Fc區:(a) S228P及L235E,或(b) S228P、F234A及L235A,根據Kabat編號。在一些實施例中,本文中之抗體或抗原結合片段包含人類IgG2 Fc區;IgG2-IgG4交叉子類Fc區;IgG2-IgG3交叉子類Fc區;包含H268Q、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2m4);或包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2σ)。在一些實施例中,本文中之抗體或抗原結合片段包含有包含高甘露糖醣基化之人類Fc區。在一些實施例中,本文中所描述之任何抗體或抗原結合片段包含人類IgG4 Fc區。
在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含具有選自以下之取代之人類IgG1:297A、297Q、297D、279F、279K、279L、228P、235A、235E、235G、235Q、235R、235S、237A、237E、237K、237N、237R、268K、269N、269Q、270A、270G、270M、270N、424H、424M及424V,根據Kabat編號。在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含具有選自以下之取代之人類IgG1:271T、272N、292E、292F、292G、292I、293S、301W、304E、311E、311G、311S、255N、256H、256K、256R、256V、316F、328V、330R、339E、339L、343I、343V、373A、373G、373S、376E、376W、376Y、380D、382D、382P、385P、234A、234V、234F、233P、328A、327Q及327T,根據Kabat編號。在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含具有選自以下之取代之人類IgG1:329A、329G、329Y、331S、236F、236R、238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W、238Y、248A、254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T、254V、264S、265H、265K、265S、265Y、265A、267G、267H、267I、267K、434I、438G、439E、439H、439Q、440A、440D、440E、440F、440M、440T及440V,根據Kabat編號。
在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含Fc區,該Fc區包含與SEQ ID NO:320-362中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含至少約80%單體部分,如藉由尺寸排阻層析測定。在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段包含至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%單體部分。在一些實施例中,尺寸排阻層析包含將經純化之抗體或抗原結合片段注射至尺寸排阻管柱上,其中抗體或抗原結合片段係藉由蛋白質A來純化。在一些實施例中,如實例2中所描述來純化抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,在實例2中所描述之條件下表現抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,尺寸排阻層析管柱之內徑為4.6 mm。在一些實施例中,尺寸排阻層析管柱之長度為150 mm。在一些實施例中,尺寸排阻層析管柱之孔徑為200 Å。在一些實施例中,尺寸排阻層析管柱之粒度為1.7微米。在一些實施例中,尺寸排阻層析管柱為ACQUITY UPLC BEH200 SEC管柱。在一些實施例中,以15 µL之總體積注射抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,以約0.1 μg/μL至約1.0 μg/μL之濃度注射抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,用Shimadzu UPLC儀器進行尺寸排阻層析。在一些實施例中,在0.2 mL/min之流動速率下進行尺寸排阻層析。在一些實施例中,在30℃之管柱烘箱溫度下進行尺寸排阻層析。在一些實施例中,使用Shimadzu軟體計算單體百分比。在一些實施例中,如實例2中所描述來進行尺寸排阻層析。
在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段表現至少約20 μg/ml之總抗體。在一些實施例中,本文中所描述之抗體或抗原結合片段表現約20 μg/ml至70 μg/ml之總抗體。在一些實施例中,在FreeStyle 293-F細胞中表現抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,如實例2中所描述來表現抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,使用酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)來定量抗體或抗原結合片段表現量。在一些實施例中,ELISA包含:用與人類或人類化抗體結合之捕捉抗體塗佈受質之表面;將抗體或抗原結合片段施用於該受質;以及將與人類或人類化抗體結合之第二抗體施用於該受質。在一些實施例中,捕捉抗體包含抗κ抗體。在一些實施例中,第二抗體包含抗Fc抗體。在一些實施例中,如實例2中所描述來進行ELISA。
本文中亦提供用於治療有需要之受試者中之發炎性腸病(IBD)之方法,該方法包含向受試者投與本文中所描述之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,IBD包含克羅恩氏病。在一些實施例中,IBD包含潰瘍性結腸炎。
亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含與SEQ ID NO:104至少96%一致之胺基酸序列之重鏈可變域及包含與SEQ ID NO:201至少97%一致之胺基酸序列之輕鏈可變域。在一些實施例中,重鏈可變域包含與SEQ ID NO:104至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,重鏈可變域包含與SEQ ID NO:104至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,重鏈可變域包含與SEQ ID NO:104至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,重鏈可變域包含SEQ ID NO:104。在一些實施例中,輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201至少約99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中,輕鏈可變域包含SEQ ID NO:201。
亦提供結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含與SEQ ID NO:101-135中之任一者至少約99%一致之胺基酸序列之重鏈可變域及包含與SEQ ID NO:201-206中之任一者至少約99%一致之胺基酸序列之輕鏈可變域。
表 16及
表 17闡述抗TL1A抗體之例示性可變區胺基酸序列。
亦提供如本文中所描述之抗體或抗原結合片段,其進一步包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) (a)-(uu)之任何組合,根據Kabat編號。在一些實施例中,抗體包含人類IgG4 Fc區。在一些實施例中,抗體包含Fc區,該Fc區包含與SEQ ID NO:320-362中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。在一些實施例中,抗體包含至少約80%單體部分,如藉由尺寸排阻層析測定。在一些實施例中,抗體係以至少約20 μg/ml之總抗體,視情況約20 μg/ml及70 μg/ml之總抗體之量表現。
抗體特性
在各種實施例中,抗TL1A抗體為TL1A受體之拮抗劑,諸如(但不限於)DR3及TR6/DcR3。在某些實施例中,抗體抑制所結合之TL1A受體之一或多種活性達至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約50%、至少約75%、至少約90%或約100%。在某些實施例中,抗體抑制TL1A活化,如藉由人類血液之干擾素γ釋放所量測。在某些實施例中,抗體以約1奈莫耳與約30皮莫耳之間的IC
50抑制人類血液中之干擾素γ釋放。在某些實施例中,抗體以約500皮莫耳與約30皮莫耳之間的IC
50抑制人類血液中之干擾素γ釋放。在某些實施例中,抗體以約200皮莫耳與約30皮莫耳之間的IC
50抑制人類血液中之干擾素γ釋放。在某些實施例中,抗體以小於或等於約200皮莫耳之IC
50抑制人類血液中之干擾素γ釋放。在某些實施例中,抗體以小於或等於約100皮莫耳之IC
50抑制人類血液中之干擾素γ釋放。
在各種實施例中,本文中所提供之抗TL1A抗體針對人類TL1A之結合親和力小於約1E
-7、1E
-8、1E
-9或1E
-10Kd。在一些情況下,結合親和力為約1E
-9至約1E
-10Kd。在一些實施例中,本文中所提供之抗TL1A抗體針對鼠類TL1A及/或大鼠TL1A之結合親和力小於約1E
-7、1E
-8、1E
-9、1E
-10或1E
-11Kd。用於測定結合親和力之方法例示於本文中,包括實例2中。
在各種實施例中,本文中所提供之抗TL1A抗體在如實例2中或本文中其他處所描述表現及純化之後包含至少約80%單體部分。在各種實施例中,本文中所提供之抗TL1A抗體在如實例2中或本文中其他處所描述表現及純化之後包含至少約85%單體部分。在各種實施例中,本文中所提供之抗TL1A抗體在如實例2中或本文中其他處所描述表現及純化之後包含至少約90%單體部分。在各種實施例中,本文中所提供之抗TL1A抗體在如實例2中或本文中其他處所描述表現及純化之後包含至少約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%單體部分。
在各種實施例中,本文中所提供之抗TL1A抗體具有至少約2 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。在一些實施例中,抗TL1A抗體具有約2 µg/mL至約60 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。在一些實施例中,抗TL1A抗體具有約5 µg/mL至約60 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。在一些實施例中,抗TL1A抗體具有約10 µg/mL至約60 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。在一些實施例中,抗TL1A抗體具有至少約5 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。在一些實施例中,抗TL1A抗體具有至少約10 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。在一些實施例中,抗TL1A抗體具有至少約15 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。在一些實施例中,抗TL1A抗體具有至少約20 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。在一些實施例中,抗TL1A抗體表現約2 µg/mL至約50 µg/mL、約2 µg/mL至約40 µg/mL、約2 µg/mL至約30 µg/mL之表現、約2 µg/mL至約20 µg/mL、約5 µg/mL至約50 µg/mL、約5 µg/mL至約40 µg/mL、約5 µg/mL至約30 µg/mL、約10 µg/mL至約50 µg/mL、約10 µg/mL至約40 µg/mL或約10 µg/mL至約30 µg/mL,如藉由本文中所揭示之方法測定。在一些實施例中,抗TL1A抗體具有約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 µg/mL之表現,如藉由本文中所揭示之方法測定。本文中所揭示之方法包括實例2中所描述之彼等方法。
在各種實施例中,本文中所提供之抗TL1A抗體為人類化的,且在重鏈及輕鏈可變區中之每一者之構架區中具有少於約20%非人類序列。舉例而言,人類化抗體在重鏈及輕鏈可變區中之每一者之構架區中包含少於約20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%非人類序列。作為另一實例,人類化抗體在重鏈及輕鏈可變區中之每一者之構架區中包含約或少於約15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個非人類序列。人類化重鏈可變域可包含不具有非人類突變或具有少於約10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個非人類突變之IGHV1-46*02構架。人類化輕鏈可變域可包含不具有非人類突變或具有少於約10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個非人類突變之IGKV3-20構架。
分析
用於識別在哺乳動物細胞中充分表現且保留TL1A結合活性同時使抗體聚集之傾向最小化的抗體變異體的例示性篩選範例包含五步驟過程。此篩選如實例中所詳述進行。簡言之,(1)使用小規模(3 mL、6孔培養盤)轉染在293細胞中以完整Ig形式選殖且瞬時表現變異體;(2)在轉染後96至120小時,使用抗體定量ELISA在培養物上清液中評估抗體之表現量;(3)藉由ELISA評估上清液抗體變異體與人類TL1A之結合;(4)在單個步驟中使用蛋白A來純化抗體;及(5)藉由分析型SEC來分析材料以評估單體/聚集體含量。此方法允許識別充分表現、保留與TL1A之結合且呈現高單體含量的變異體。
本文進一步提供基於單體部分百分比來分析抗體溶解度的方法。舉例而言,如實例2中所描述。
本文進一步提供用於定量抗體表現之分析。舉例而言,如實例2中所描述。
本文進一步提供用於定量抗體之免疫原性的分析。
可藉由此項技術中已知之任何方法來分析本文所描述之抗體的特異性結合。可使用之免疫分析包括(但不限於)使用諸如以下之技術的競爭性及非競爭性分析系統:BIAcore分析、FACS分析、免疫螢光法、免疫細胞化學、西方墨點法、放射免疫分析、ELISA、「夾心」免疫分析、免疫沈澱分析、沈澱反應、凝膠擴散沈澱反應、免疫擴散分析、凝集分析、補體固定分析、免疫放射量分析、螢光免疫分析及蛋白A免疫分析。此類分析提供於例如Ausubel等人編, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, 第1卷, John Wiley & Sons, Inc., New York中。
其他治療劑
治療劑可單獨或與其他治療劑組合使用。可一起或依序投與治療劑。組合療法可在同一天內投與,或可間隔一或多天、一或多週、一或多個月或一或多年投與。在一些情況下,當判定受試者對一線療法(例如,TNF抑制劑)不起反應時,投與本文中所提供之治療劑。此類判定可藉由用一線療法治療且監測疾病病況及/或進行受試者對一線療法不起反應之診斷性判定來進行。
在一些實施例中,其他治療劑包含抗TNF療法,例如抗TNFα療法。在一些實施例中,其他治療劑包含針對抗TNF療法之二線治療。在一些實施例中,其他治療劑包含免疫抑制劑,或可抑制或降低免疫系統之強度之一類藥物。在一些實施例中,免疫抑制劑為抗體。免疫抑制劑治療劑之非限制性實例包括STELARA® (優特克單抗)、硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)、甲胺喋呤、環孢素A (CsA)。
在一些實施例中,其他治療劑包含選擇性消炎藥,或特異性靶向體內促炎性分子之一類藥物。在一些實施例中,消炎藥包含抗體。在一些實施例中,消炎藥包含小分子。消炎藥之非限制性實例包括ENTYVIO (維多珠單抗(vedolizumab))、皮質類固醇、胺基水楊酸鹽、美塞拉明(mesalamine)、巴柳氮(balsalazide) (Colazal)及奧沙拉𠯤(olsalazine) (Dipentum)。
產生抗體之方法
在各種實施例中,單株抗體係使用此項技術中已知之方法製備,該等方法諸如但不限於融合瘤方法,其中使宿主動物免疫以引發淋巴細胞產生將特異性結合於免疫抗原之抗體(Kohler及Milstein (1975) Nature 256:495)。融合瘤產生特異性地針對所選抗原之單株抗體。在活體外或活體內傳播時,單株抗體藉由此項技術中已知之技術自培養基或腹水流體純化。
在一些實施例中,使用重組DNA方法製得單株抗體。編碼單株抗體之多核苷酸自成熟B細胞或融合瘤細胞分離。編碼重鏈及輕鏈之經分離之多核苷酸隨後選殖至適合之表現載體中,其在經轉染至宿主細胞(例如,大腸桿菌(
E. coli)細胞、猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary,CHO)細胞或骨髓瘤細胞)中時產生單株抗體。可使用重組DNA技術以多種不同方式進一步修飾編碼單株抗體之多核苷酸以產生替代性抗體。
在各種實施例中,可產生嵌合抗體,嵌合抗體為其中不同部分來源於不同動物物種之分子,諸如具有來源於鼠類單株抗體之可變區及人類免疫球蛋白恆定區的彼等抗體(例如人類化抗體)。
在一些實施例中,抗TL1A單株抗體為人類化抗體,以在向人類受試者投與時減少抗原性及HAMA (人類抗小鼠抗體)反應。可使用此項技術中已知之各種技術來產生人類化抗體。舉例而言,藉由以下來人類化抗體:(1)判定起始抗體輕鏈及重鏈可變域之核苷酸及預測胺基酸序列;(2)設計人類化抗體,例如決定在人類化製程期間使用哪一抗體構架區;(3)實際人類化方法/技術;及(4)轉染及表現人類化抗體。在各種實施例中,可進一步最佳化人類化抗體以減小潛在免疫原性,同時維持功能活性,以用於人類中之療法。
人類化抗體亦可在含有人類免疫球蛋白基因座之轉殖基因小鼠中製備,該等小鼠能夠在免疫後產生全套人類抗體而不產生內源性免疫球蛋白。人類化抗體亦可藉由基因工程方法獲得,該基因工程方法能夠在大型動物中產生親和力成熟的類人類多株抗體。
完全人類化抗體可藉由首先設計含有嵌入於人類衍生之構架序列中之非人類CDR (例如嚙齒動物源性CDR)之可變區胺基酸序列而產生。非人類CDR提供所需特異性。因此,在一些情況下,此等殘基包括於基本上不變之重構的可變區之設計中。在一些情況下,修飾應因此受限於抗體之特異性及親和力之最小且密切關注的變化。另一方面,理論上的構架殘基可來源於任何人類可變區。應選擇人類構架序列,其同樣適於產生重構的可變區且適於保持抗體親和力,以產生展示可接受或甚至提高之親和力的重構的抗體。人類構架可來源於生殖系,或可來源於非生殖系(例如突變或親和力成熟的)序列。為熟習此項技術者所熟知之基因工程技術,例如但不限於人類抗體文庫之噬菌體呈現、轉殖基因小鼠、人類-人類融合瘤、混合融合瘤、B細胞永生化及選殖、單細胞RT-PCR或HuRAb技術,可用於產生具有含人類構架及非人類CDR之混合DNA序列之人類化抗體。
在某些實施例中,抗TL1A抗體為人類抗體。可使用此項技術中已知之各種技術直接製備人類抗體。可產生經活體外免疫或自產生針對靶抗原之抗體之經免疫個體中分離的永生化人類B淋巴細胞。
嵌合抗體、人類化抗體及人類抗體可藉由重組表現產生。重組多核苷酸構築體通常包括可操作地連接至抗體鏈之編碼序列的表現控制序列,包括天然相關或異源啟動子區。在某些實施例中,可能需要產生此等人類化抗體之胺基酸序列變異體,尤其在此等提高抗體之結合親和力或其他生物特性之情況下。
在某些實施例中,抗體片段用於治療及/或改善IBD。已知用於產生抗體片段之各種技術。一般而言,此等片段來源於完整抗體之蛋白水解消化(例如Morimoto等人, 1993, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117;Brennan等人, 1985, Science, 229:81)。Fab、Fv及scFv抗體片段可均在大腸桿菌或其他宿主細胞中表現且自其中分泌,因此允許產生大量此等片段。用於產生抗體片段之其他技術將為熟習此項技術者顯而易知的。
根據本發明,技術可適用於產生對TL1A具有特異性的單鏈抗體。另外,方法可適用於構築Fab表現文庫以允許快速及有效識別對於TL1A具有所需特異性之單株Fab片段,或其衍生物、片段、類似物或同源物。抗體片段可藉由此項技術中之技術產生,包括但不限於:(a)藉由抗體分子之胃蛋白酶消化產生之F(ab')2片段;(b)藉由還原F(ab')2片段之二硫橋鍵產生之Fab片段;(c)藉由用木瓜蛋白酶及還原劑處理抗體分子而產生之Fab片段;及(d) Fv片段。
本文亦提供包含提供抗體與TL1A之締合之任何類型之可變區的經修飾之抗體。熟習此項技術者將瞭解,經修飾之抗體可包含抗體(例如全長抗體或其免疫反應性片段),其中恆定區域中之一或多者之至少一部分已缺失或以其他方式改變,以提供所需生物化學特徵,諸如減少TL1A。在某些實施例中,藉由至少部分置換一或多個CDR且必要時藉由部分構架區置換及序列改變來變更重鏈及輕鏈兩者中之可變區。在一些實施例中,經置換之CDR可來源於相同類別、子類別之抗體,來源於不同類別之抗體,例如來源於來自不同物種之抗體及/或其組合。在一些實施例中,經修飾之抗體之恆定區將包含人類恆定區。對與本發明相容之恆定區的修飾包含一或多個域中之一或多個胺基酸的添加、缺失或取代。
在各種實施例中,如本文中所描述之抗體或其抗原結合片段之表現可發生於原核細胞或真核細胞中。適合之宿主包括細菌或真核宿主,包括活體內或原位的酵母、昆蟲、真菌、鳥類及哺乳動物細胞或哺乳動物、昆蟲、鳥類或酵母來源之宿主細胞。哺乳動物細胞或組織可來源於人類、靈長類、倉鼠、兔、嚙齒動物、母牛、豬、綿羊、馬、山羊、狗或貓,但可使用任何其他哺乳動物細胞。在其他實施例中,如本文中所描述之抗體或其抗原片段可經轉染至宿主中。
在一些實施例中,表現載體經轉染至受體細胞株中以用於產生本文所描述之嵌合抗體、人類化抗體或複合人類抗體。在各種實施例中,哺乳動物細胞可用作產生抗體蛋白之宿主,其可包括但不限於纖維母細胞來源之細胞,諸如Vero (ATCC CRL 81)或CHO-K1 (ATCC CRL 61)細胞、HeLa細胞及L細胞。可用於表現多肽之例示性真核細胞包括(但不限於) COS細胞,包括COS 7細胞;293細胞,包括293-6E細胞;CHO細胞,包括CHO-S及DG44細胞;PER.C6™細胞(Crucell);及NSO細胞。在一些實施例中,特定真核宿主細胞係根據其對重鏈及/或輕鏈產生所要轉譯後修飾的能力加以選擇。
已在此項技術中開發能夠分泌完整異源蛋白之多種適合之宿主細胞株,且包括但不限於CHO細胞株、各種COS細胞株、HeLa細胞、L細胞及多發性骨髓瘤細胞株。
如本文中所描述之攜有嵌合抗體、人類化抗體或複合人類抗體構築體、其抗體或抗原結合片段之表現載體可藉由多種適合方式中之任一者引入至適當宿主細胞中,該等方式視細胞宿主之類型而定,包括但不限於如一般熟習此項技術者已知之轉型、轉染、脂質體轉染、結合、電穿孔、直接顯微注射及微彈轟擊。此等細胞之表現載體可包括表現控制序列,諸如複製起點位點、啟動子、增強子及必需的處理資訊位點,諸如核糖體結合位點、RNA剪接位點、聚腺苷酸化位點及轉錄終止子序列。
在各種實施例中,酵母亦可用作宿主,以產生本文所描述之抗體分子或肽。在各種其他實施例中,細菌菌株亦可用作宿主,以產生本文所描述之抗體分子或肽。細菌菌株之實例包括但不限於大腸桿菌、芽孢桿菌(
Bacillus)物種、腸內細菌及各種假單胞菌(
Pseudomonas)物種。
在一些實施例中,根據任何適合之方法,如本文中所描述之一或多種抗體或其抗原結合片段可在已用一或多種編碼多肽的核酸分子工程改造(轉殖基因)或轉染之動物中活體內產生。為產生轉殖基因動物,可將轉殖基因顯微注射入受精卵母細胞中,或可併入至胚胎幹細胞之基因體中,且此類細胞之細胞核經轉移至去核卵母細胞中。一旦表現,抗體就可根據此項技術之標準程序純化,包括HPLC純化、管柱層析、凝膠電泳及其類似者(通常參見,Scopes, Protein Purification (Springer-Verlag, NY, 1982))。
一旦在宿主中表現,本發明之全抗體、抗體片段(例如個別輕鏈及重鏈)或其他免疫球蛋白形式可藉由已知技術回收且純化,例如免疫吸收或免疫親和層析法、諸如HPLC (高效液相層析法)之層析法、硫酸銨沈澱、凝膠電泳或此等之任何組合。通常參見Scopes, PROTEIN PURIF. (Springer- Verlag, NY, 1982)。均質性為至少約90%至95%之實質上純的免疫球蛋白為有利的,正如均質性為98%至99%或更高之彼等,尤其用於醫藥用途。一旦部分純化或按需要純化至均質,人類化抗體或複合人類抗體可隨後治療上使用或用於開發及進行分析程序、免疫螢光染色等。通常參見Immunol. Meth.第I及II卷(Lefkovits及Pernis編, Acad. Press, NY, 1979及1981)。
各種實施例提供包含編碼本文中所提供之抗TL1A抗體或片段之核酸的基因構築體。抗體之基因構築體可呈表現卡匣形式,其可適於表現經編碼之抗TL1A抗體或片段。可在併入或不併入載體中之情況下將基因構築體引入宿主細胞中。舉例而言,基因構築體可併入於脂質體或病毒顆粒內。或者,經純化之核酸分子可藉由此項技術中已知之方法直接插入宿主細胞中。可藉由轉染、感染、電穿孔、細胞融合、原生質體融合、顯微注射或彈道轟擊(ballistic bombardment)將基因構築體直接引入宿主受試者之細胞中。
各種實施例提供包含本文中所提供之抗體之基因構築體的重組載體。重組載體可為質體、黏質體或噬菌體。重組載體可包括其他功能元件;例如,起始基因表現之適合之啟動子。
各種實施例提供包含本文所描述之基因構築體及/或重組載體之宿主細胞。
各種宿主系統亦有利地用於表現重組蛋白。適合之哺乳動物宿主細胞株之實例包括猴腎COS-7細胞株,及能夠表現適當載體的其他細胞株,包括例如L細胞、C127、3T3、中國倉鼠卵巢(CHO)、HeLa及BHK細胞株。哺乳動物表現載體可包含非轉錄元件,諸如複製起點、連接至待表現基因之適合啟動子及增強子,以及其他5'或3'側接非轉錄序列,以及5'或3'未轉譯序列,諸如必需的核糖體結合位點、聚腺苷酸化位點、剪接供體及受體位點,以及轉錄終止序列。
經轉型之宿主所產生的蛋白質可根據任何適合方法純化。此類標準方法包括層析(例如離子交換、親和性及篩分管柱層析法)、離心、差異溶解性或用於蛋白質純化的任何其他標準技術。諸如六組胺酸(SEQ ID NO:1303)、麥芽糖結合域、流感包膜序列及麩胱甘肽-S-轉移酶等親和性標記可連接至蛋白質,以允許藉由通過適當親和性管柱而容易純化。經分離之蛋白質亦可使用諸如蛋白分解、核磁共振及x射線結晶學之技術進行物理表徵。可分離細菌培養中產生之重組蛋白。
技術人員將認識到,在經編碼之序列中改變單個胺基酸或一小部分胺基酸的對核酸、肽、多肽或蛋白質序列之個別取代、缺失或添加為「經保守修飾之變異體」,其中改變導致以化學上類似的胺基酸取代胺基酸且保留特異性結合靶抗原之能力。此類經保守修飾之變異體另外為且不排除與本發明相符之多形性變異體、種間同源物及對偶基因。
給定胺基酸可經具有類似生理化學特徵之殘基置換,例如,將一個脂族殘基用另一個脂族殘基取代(諸如He、Val、Leu或Ala彼此取代),或將一個極性殘基用另一個極性殘基取代(諸如在Lys與Arg之間;在Glu與Asp之間;或在Gln與Asn之間)。熟知其他此類保守性取代,例如具有類似疏水性特徵之全部區域之取代。包含保守性胺基酸取代之多肽可在本文所描述之分析中的任一者中進行測試以確認保留所需活性,例如,天然多肽或參考多肽之抗原結合活性及特異性。
特定保守性取代包括例如:Ala取代為Gly或Ser;Arg取代為Lys;Asn取代為Gin或His;Asp取代為Glu;Cys取代為Ser;Gin取代為Asn;Glu取代為Asp;Gly取代為Ala或Pro;His取代為Asn或Gin;lie取代為Leu或Val;Leu取代為lie或Val;Lys取代為Arg、Gin或Glu;Met取代為Leu、Tyr或lie;Phe取代為Met、Leu或Tyr;Ser取代為Thr;Thr取代為Ser;Trp取代為Tyr;Tyr取代為Trp;及/或Phe取代為Val、lie或Leu。
在一些實施例中,本文中描述之抗體及/或其抗原結合片段可為本文中描述之序列之變異體,例如抗體多肽之保守性取代變異體。在一些實施例中,變異體為經保守修飾之變異體。變異體可指與天然或參考多肽實質上同源的多肽,但由於一個或複數個缺失、插入或取代,其具有不同於天然或參考多肽的胺基酸序列。編碼變異體多肽之DNA序列涵蓋如下序列:在相比於天然或參考DNA序列時包含一或多個核苷酸之添加、缺失或取代,但編碼保留相關靶多肽之活性,例如抗原特異性結合活性的變異體蛋白或其片段。
天然胺基酸序列之變化可藉由熟習此項技術者已知的多種技術中之任一者來實現。突變可在特定基因座處或藉由寡核苷酸誘導的位點特異性突變誘發程序引入。用於產生該等變化之技術非常明確,且包括例如由以下揭示之技術:Walder等人(Gene 42: 133, 1986);Bauer等人(Gene 37:73, 1985);Craik (BioTechniques, 1985年1月, 12-19);Smith等人(Genetic Engineering: Principles and Methods, Plenum Press, 1981)。
編碼抗體之胺基酸序列變異體的核酸分子係藉由此項技術中已知之多種方法製備。此等方法包括(但不限於)藉由寡核苷酸介導之(或定點)突變誘發、PCR突變誘發及抗體之先前製備的變異體或非變異體型式之卡匣突變誘發來製備。根據習知技術,包括(但不限於)用於接合的鈍末端或交錯末端終點及限制酶消化,編碼至少一種如本文所描述之抗體、部分或多肽之核酸序列可與載體DNA重組。用於該等操縱之技術例如藉由Maniatis等人, Molecular Cloning, Lab. Manual (Cold Spring Harbor Lab. Press, NY, 1982及1989)揭示,且可用於構築編碼單株抗體分子或抗原結合區之核酸序列。
在一些實施例中,載體包含編碼如本文所描述之抗體或其抗原結合片段之核酸。在一些本文所描述之態樣中,編碼如本文所描述之抗體或其抗原結合片段之核酸序列或其任何模組可操作地連接至載體。如本文所用之術語「載體」係指經設計以傳遞至宿主細胞或在不同宿主細胞之間轉移的核酸構築體。如本文所用,載體可為病毒載體或非病毒載體。術語「載體」涵蓋能夠在與適當控制元件締合時複製且可將基因序列轉移至細胞的任何基因元件。載體可包括(但不限於)選殖載體、表現載體、質體、噬菌體、轉位子、黏質體、染色體、病毒、病毒粒子等。
如本文所使用,術語「表現載體」係指導引來自連接至載體上之轉錄調控序列的序列之RNA或多肽之表現的載體。術語「表現」係指涉及以下之細胞過程:產生RNA及蛋白質且視需要分泌蛋白質,適用時包括(但不限於)例如轉錄、轉錄加工、轉譯及蛋白質摺疊、修飾及加工。「表現產物」包括由基因轉錄之RNA,及藉由轉譯由基因轉錄之mRNA獲得之多肽。術語「基因」意謂在可操作地連接至適當調控序列時在活體外或活體內轉錄(DNA)為RNA的核酸序列。基因可包括或可不包括編碼區之前及之後的區域,例如,5'未轉譯(5'UTR)或「前導」序列及3'UTR或「尾部」序列,以及個別編碼區段(外顯子)之間的插入序列(內含子)。
如本文所使用,術語「病毒載體」係指核酸載體構築體,其包括至少一個病毒來源的元件且具有封裝至病毒載體顆粒中的能力。病毒載體可含有編碼如本文所描述之抗體或其抗原結合部分之核酸以代替非必需病毒基因。載體及/或顆粒可用於在活體外或活體內將任何核酸轉移至細胞中的目的。諸多病毒載體形式為此項技術中已知的。
「重組載體」意謂載體包括異源核酸序列或能夠在活體內表現的「轉殖基因」。
醫藥組合物、投藥及劑量
所提供之抗TL1A抗體適用於多種應用,包括(但不限於)治療性治療方法,諸如治療IBD。使用方法可為活體外、離體或活體內方法。在某些實施例中,抗TL1A抗體為TL1A受體之拮抗劑。
在某些實施例中,用抗TL1A抗體或TL1A受體拮抗劑治療之疾病為IBD、CD、UC及/或MR-UC。
在各種實施例中,醫藥組合物經調配以藉由任何投與途徑遞送。「投與途徑」可指此項技術中已知之任何投與路徑,包括(但不限於)氣霧劑、經鼻、經口、經黏膜、經皮或非經腸。
醫藥組合物亦可含有任何醫藥學上可接受之載劑。「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑,其涉及將相關化合物自身體之一個組織、器官或部分攜帶或傳輸至身體之另一組織、器官或部分。舉例而言,載劑可為液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料或其組合。載劑之各組分必須為「醫藥學上可接受的」,此係因為其必須與調配物之其他成分相容。其亦必須適用於與任何其可接觸之組織或器官接觸,意謂其不可攜有毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或過度超過其治療性益處之任何其他併發症的風險。
在各種實施例中,提供包括醫藥學上可接受之賦形劑以及治療有效量之抗TL1A抗體的醫藥組合物。「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備通常安全、無毒且合意的醫藥組合物之賦形劑,且包括對於獸用以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。活性成分可與醫藥學上可接受且與活性成分相容且呈適用於本文所描述之治療方法之量的賦形劑混合。此類賦形劑可為固體、液體、半固體,或者在氣霧劑組合物情況下為氣態。適合之賦形劑為例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、水、鹽水、右旋糖、丙二醇、甘油、乙醇、甘露糖醇、聚山梨醇酯或其類似物及其組合。另外,必要時,組合物可含有少量助劑,諸如潤濕劑或乳化劑、pH值緩衝劑及其類似物,其促進或維持活性成分之有效性。如本文所描述之治療性組合物可包括醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括由以下形成之酸加成鹽:無機酸,諸如鹽酸或磷酸;有機酸,例如乙酸、酒石酸或杏仁酸;由無機鹼形成之鹽,諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵;及由有機鹼形成之鹽,諸如異丙胺、三甲胺、2-乙胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因(procaine)及其類似物。液體組合物可含有有水及無水的液相,例如甘油、諸如棉籽油之植物油及水油乳液。生理學上可耐受之載劑為此項技術中所熟知。將在治療特定病症或病況中有效的所用活性劑(亦即抗體或其片段)之量將視病症或病況之性質而定,且可由熟習此項技術者用標準臨床技術來判定。
醫藥組合物可以治療有效量遞送。精確治療有效量為就給定受試者中之治療功效而言將產生最有效結果之組合物的量。此量將視多種因素而變化,包括(但不限於)治療性化合物之特徵(包括活性、藥物動力學、藥效學及生物可用性)、受試者之生理狀況(包括年齡、性別、疾病類型及階段、大體身體情況、對給定劑量之反應性及藥物類型)、調配物中之一或多種醫藥學上可接受之載劑之性質及投與途徑。熟習臨床及藥理學技術者將能夠藉由常規實驗判定治療有效量,例如,藉由監測受試者對投與化合物之反應且相應地調節劑量。對於其他指導,參見
Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro編, 第20版, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)。
為治療疾病,抗體之適當劑量視以下而定:待治療之疾病的類型、疾病之嚴重程度及病程、疾病之反應性、出於治療性或預防性目的而投與抗體、先前療法及患者之臨床病史。劑量亦可在任何併發症之情況下由個別醫師調節,且聽憑治療醫師處理。投藥醫師可決定最優劑量、給藥方法及重複率。TL1A抗體可一次性投與或經持續數日至數月的一系列治療投與,或直至實現治癒或達成疾病狀態之減弱(例如,治療或改善IBD)。治療持續時間視受試者之臨床進展及對療法之反應性而定。在某些實施例中,劑量為每公斤體重0.01 μg至100 mg,且可每天一次或更多次、每週一次、每月一次或每年一次地給予。
適合於注射及/或投與之抗體治療劑對於實現mAb (單株抗體,例如抗TL1A單株抗體)之全部治療潛能而言至關重要。然而,投與通常受體積限制。此反過來說明了開發高於(例如在一些情況下) 100 mg/ml之高濃度mAb調配物的重要性。與mAb開發相關的難題包括高溶液黏度及乳白光,此兩個問題在高濃度(例如高於100 mg/ml)之開發期間經常遇到。黏度及乳白光均廣泛地影響mAb開發性,影響可製造性、穩定性及遞送。高溶液黏度(例如大於30 mPa-s)導致在mAb濃度單元操作期間限制超過濾/透濾之背壓。類似地,黏稠的mAb溶液當經由注射投與,包括經由患者友好的自動注射器投與時,亦導致妨礙注射力或產生不相容的注射力。實際上,溶液黏度可為經由注射給予的最大可能mAb劑量的決定因素。治療劑mAb中之溶液乳白光可同樣成問題,因為乳白光可指示液-液相分離、沈澱或聚集之傾向性。
本文中所提供之抗TL1A抗體在高抗體濃度(例如高於100 mg/mL或高於150 mg/mL)下展現有利的黏度及聚集特性。值得注意的係,本文中所提供之抗TL1A抗體之特徵為在高濃度下之低黏度(例如小於10 mPa-s)及低聚集(例如小於5%高分子量物種) (
圖 7A 至圖 7C)。
舉例而言,對於其中HCDR1包含SEQ ID NO:1、HCDR2包含SEQ ID NO:2、HCDR3包含SEQ ID NO:6、LCDR1包含SEQ ID NO:10、LCDR2包含SEQ ID NO:11且LCDR3包含SEQ ID NO:12之抗體或抗原結合片段,或其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:104且輕鏈可變區包含SEQ ID NO:201之抗體或抗原結合片段,在一些實施例中,抗T1LA抗體之特徵為在高於約100 mg/mL (例如至多約170 mg/mL)之濃度下黏度小於約30、20、15或10 mPa-s。在一些實施例中,抗T1LA抗體之特徵為在高於至少約100 mg/mL之濃度下黏度小於約30、20、15或10 mPa-s。在一些實施例中,抗T1LA抗體之特徵為在至多約170 mg/mL之濃度下黏度小於約30、20、15或10 mPa-s。在一些實施例中,抗T1LA抗體之特徵為在約100 mg/mL至約125 mg/mL、約100 mg/mL至約150 mg/mL、約100 mg/mL至約160 mg/mL、約100 mg/mL至約170 mg/mL、約125 mg/mL至約150 mg/mL、約125 mg/mL至約160 mg/mL、約125 mg/mL至約170 mg/mL、約150 mg/mL至約160 mg/mL、約150 mg/mL至約170 mg/mL或約160 mg/mL至約170 mg/mL之濃度下黏度小於約30、20、15或10 mPa-s。在一些實施例中,抗T1LA抗體之特徵為在約或高於約100 mg/mL、約125 mg/mL、約150 mg/mL、約160 mg/mL或約170 mg/mL之濃度下黏度小於約30、20、15或10 mPa-s。在一些實施例中,小於約10 mPa-s包括約4至約10 mPa-s、約4至約9 mPa-s、約4至約8 mPa-s、約4至約7 mPa-s、約4至約6 mPa-s、約4至約5 mPa-s、約5至約10 mPa-s、約5至約9 mPa-s、約5至約8 mPa-s、約5至約7 mPa-s、約5至約6 mPa-s、約6至約10 mPa-s、約6至約9 mPa-s、約6至約8 mPa-s或約6至約7 mPa-s。在一些實施例中,高於約100、125、150或160 mg/ml為至多約170 mg/ml。
另外,舉例而言,對於其中HCDR1包含SEQ ID NO:1、HCDR2包含SEQ ID NO:2、HCDR3包含SEQ ID NO:6、LCDR1包含SEQ ID NO:10、LCDR2包含SEQ ID NO:11且LCDR3包含SEQ ID NO:12之抗體或抗原結合片段,或其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:104且輕鏈可變區包含SEQ ID NO:201之抗體或抗原結合片段,在一些實施例中,抗TL1A抗體之特徵為在高於約100 mg/mL至約170 mg/mL之濃度下濁度小於12比濁法濁度單位(Nephelometric Turbidity Unit;NTU)。在一些實施例中,抗TL1A抗體之特徵為在高於至少約100 mg/mL之濃度下濁度小於12比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,抗TL1A抗體之特徵為在至多約170 mg/mL之濃度下濁度小於12比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,抗TL1A抗體之特徵為在約100 mg/mL至約125 mg/mL、約100 mg/mL至約150 mg/mL、約100 mg/mL至約160 mg/mL、約100 mg/mL至約170 mg/mL、約125 mg/mL至約150 mg/mL、約125 mg/mL至約160 mg/mL、約125 mg/mL至約170 mg/mL、約150 mg/mL至約160 mg/mL、約150 mg/mL至約170 mg/mL或約160 mg/mL至約170 mg/mL之濃度下濁度小於12比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,抗TL1A抗體之特徵為在處於或高於約100 mg/mL、約125 mg/mL、約150 mg/mL、約160 mg/mL或約170 mg/mL之濃度下濁度小於12比濁法濁度單位(NTU)。
藉助於其他實例,對於其中HCDR1包含SEQ ID NO:1、HCDR2包含SEQ ID NO:2、HCDR3包含SEQ ID NO:6、LCDR1包含SEQ ID NO:10、LCDR2包含SEQ ID NO:11且LCDR3包含SEQ ID NO:12之抗體或抗原結合片段,或其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:104且輕鏈可變區包含SEQ ID NO:201之抗體或抗原結合片段,在一些實施例中,濃度為約150 mg/mL至約或高於約170 mg/mL之抗T1LA抗體之特徵為黏度小於約10 mPa-s至約30 mPa-s。在一些實施例中,濃度為約150 mg/mL至約或高於約170 mg/mL之抗T1LA抗體之特徵為黏度小於約30 mPa-s。在一些實施例中,濃度為約150 mg/mL至約或高於約170 mg/mL之抗T1LA抗體之特徵為黏度小於約5 mPa-s至約10 mPa-s、約5 mPa-s至約15 mPa-s、約5 mPa-s至約20 mPa-s、約5 mPa-s至約30 mPa-s、約10 mPa-s至約15 mPa-s、約10 mPa-s至約20 mPa-s、約10 mPa-s至約30 mPa-s、約15 mPa-s至約20 mPa-s、約15 mPa-s至約30 mPa-s、約20 mPa-s至約30 mPa-s、約5 mPa-s至約9 mPa-s、約4至約10 mPa-s、約4至約9 mPa-s、約4至約8 mPa-s、約4至約7 mPa-s、約4至約6 mPa-s、約4至約5 mPa-s、約5至約10 mPa-s、約5至約9 mPa-s、約5至約8 mPa-s、約5至約7 mPa-s、約5至約6 mPa-s、約6至約10 mPa-s、約6至約9 mPa-s、約6至約8 mPa-s或約6至約7 mPa-s。在一些實施例中,濃度為約150 mg/mL至約或高於約170 mg/mL之抗T1LA抗體之特徵為黏度小於約5 mPa-s、約10 mPa-s、約15 mPa-s、約20 mPa-s或約30 mPa-s。在一些實施例中,小於約5、10、15、20或30 mPa-s為至少約1 mPa-s。
另外,舉例而言,對於其中HCDR1包含SEQ ID NO:1、HCDR2包含SEQ ID NO:2、HCDR3包含SEQ ID NO:6、LCDR1包含SEQ ID NO:10、LCDR2包含SEQ ID NO:11且LCDR3包含SEQ ID NO:12之抗體或抗原結合片段,或其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:104且輕鏈可變區包含SEQ ID NO:201之抗體或抗原結合片段,在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體之特徵為濁度小於約5比濁法濁度單位(NTU)至約15比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體之特徵為濁度小於至少約5比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體之特徵為濁度小於至多約15比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體之特徵為濁度小於約5比濁法濁度單位(NTU)至約7.5比濁法濁度單位(NTU)、約5比濁法濁度單位(NTU)至約10比濁法濁度單位(NTU)、約5比濁法濁度單位(NTU)至約12.5比濁法濁度單位(NTU)、約5比濁法濁度單位(NTU)至約15比濁法濁度單位(NTU)、約7.5比濁法濁度單位(NTU)至約10比濁法濁度單位(NTU)、約7.5比濁法濁度單位(NTU)至約12.5比濁法濁度單位(NTU)、約7.5比濁法濁度單位(NTU)至約15比濁法濁度單位(NTU)、約10比濁法濁度單位(NTU)至約12.5比濁法濁度單位(NTU)、約10比濁法濁度單位(NTU)至約15比濁法濁度單位(NTU)或約12.5比濁法濁度單位(NTU)至約15比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體之特徵為濁度小於約5比濁法濁度單位(NTU)、約7.5比濁法濁度單位(NTU)、約10比濁法濁度單位(NTU)、約12.5比濁法濁度單位(NTU)或約15比濁法濁度單位(NTU)。
本文所描述之抗TL1A抗體亦展現有利的聚集特性。對於其中HCDR1包含SEQ ID NO:1、HCDR2包含SEQ ID NO:2、HCDR3包含SEQ ID NO:6、LCDR1包含SEQ ID NO:10、LCDR2包含SEQ ID NO:11且LCDR3包含SEQ ID NO:12之抗體或抗原結合片段,或其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:104且輕鏈可變區包含SEQ ID NO:201之抗體或抗原結合片段,在一些實施例中,抗TL1A抗體組合物之特徵為在高於約100 mg/mL至約高於170 mg/mL之濃度下高分子量物種(例如,分子量大於單體之分子量的物種)百分比小於10%。在一些實施例中,抗TL1A抗體組合物之特徵為在高於至少約100 mg/mL之濃度下高分子量物種百分比小於10%。在一些實施例中,抗TL1A抗體組合物之特徵為在至多約170 mg/mL之濃度下高分子量物種百分比小於10%。在一些實施例中,抗TL1A抗體組合物之特徵為在約100 mg/mL至約125 mg/mL、約100 mg/mL至約150 mg/mL、約100 mg/mL至約160 mg/mL、約100 mg/mL至約170 mg/mL、約125 mg/mL至約150 mg/mL、約125 mg/mL至約160 mg/mL、約125 mg/mL至約170 mg/mL、約150 mg/mL至約160 mg/mL、約150 mg/mL至約170 mg/mL或約160 mg/mL至約170 mg/mL之濃度下高分子量物種百分比小於10%。在一些實施例中,抗TL1A抗體組合物之特徵為在約或高於約100 mg/mL、約125 mg/mL、約150 mg/mL、約160 mg/mL或約170 mg/mL之濃度下高分子量物種百分比小於10%。在一些實施例中,抗體濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體組合物之特徵為高分子量物種少於約5%至約15%。在一些實施例中,抗體濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體組合物之特徵為高分子量物種少於至多約15%。在一些實施例中,抗體濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體組合物之特徵為高分子量物種少於約5%至約7.5%、約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約17.5%、約5%至約20%、約5%至約25%、約7.5%至約10%、約7.5%至約15%、約7.5%至約17.5%、約7.5%至約20%、約7.5%至約25%、約10%至約15%、約10%至約17.5%、約10%至約20%、約10%至約25%、約15%至約17.5%、約15%至約20%、約15%至約25%、約17.5%至約20%、約17.5%至約25%或約20%至約25%。在一些實施例中,抗體濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體組合物之特徵為高分子量物種少於約5%、約7.5%、約10%、約15%、約17.5%、約20%或約25%。
藉助於其他實例,對於包含以下之抗體或抗原結合片段:重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中該重鏈可變構架區及該輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含少於9個胺基酸修飾,在一些實施例中,抗T1LA抗體之特徵為在高於約100 mg/mL至約高於170 mg/mL之濃度下黏度小於10 mPa-s。在一些實施例中,抗T1LA抗體之特徵為在高於至少約100 mg/mL之濃度下黏度小於10 mPa-s。在一些實施例中,抗T1LA抗體之特徵為在高於至多約170 mg/mL之濃度下黏度小於10 mPa-s。在一些實施例中,抗T1LA抗體之特徵為在高於約100 mg/mL至約125 mg/mL、約100 mg/mL至約150 mg/mL、約100 mg/mL至約160 mg/mL、約100 mg/mL至約170 mg/mL、約125 mg/mL至約150 mg/mL、約125 mg/mL至約160 mg/mL、約125 mg/mL至約170 mg/mL、約150 mg/mL至約160 mg/mL、約150 mg/mL至約170 mg/mL或約160 mg/mL至約170 mg/mL之濃度下黏度小於10 mPa-s。在一些實施例中,抗T1LA抗體之特徵為在高於約100 mg/mL、約125 mg/mL、約150 mg/mL、約160 mg/mL或約170 mg/mL之濃度下黏度小於10 mPa-s。
另外,舉例而言,對於包含以下之抗體或抗原結合片段:重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中該重鏈可變構架區及該輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含少於9個胺基酸修飾,在一些實施例中,抗TL1A抗體之特徵為在高於約100 mg/mL至約高於170 mg/mL之濃度下濁度小於12比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,抗TL1A抗體之特徵為在高於至少約100 mg/mL之濃度下濁度小於12比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,抗TL1A抗體之特徵為在高於至多約170 mg/mL之濃度下濁度小於12比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,抗TL1A抗體之特徵為在高於約100 mg/mL至約125 mg/mL、約100 mg/mL至約150 mg/mL、約100 mg/mL至約160 mg/mL、約100 mg/mL至約170 mg/mL、約125 mg/mL至約150 mg/mL、約125 mg/mL至約160 mg/mL、約125 mg/mL至約170 mg/mL、約150 mg/mL至約160 mg/mL、約150 mg/mL至約170 mg/mL或約160 mg/mL至約170 mg/mL之濃度下濁度小於12比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,抗TL1A抗體之特徵為在高於約100 mg/mL、約125 mg/mL、約150 mg/mL、約160 mg/mL或約170 mg/mL之濃度下濁度小於12比濁法濁度單位(NTU)。
另外,對於包含以下之抗體或抗原結合片段:重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中該重鏈可變構架區及該輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含少於9個胺基酸修飾,在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL至高於約170 mg/mL之抗T1LA抗體之特徵為黏度小於約10 mPa-s至約30 mPa-s。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL至高於約170 mg/mL之抗T1LA抗體之特徵為黏度小於至多約30 mPa-s。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL至高於約170 mg/mL之抗T1LA抗體之特徵為黏度小於約5 mPa-s至約10 mPa-s、約5 mPa-s至約15 mPa-s、約5 mPa-s至約20 mPa-s、約5 mPa-s至約30 mPa-s、約10 mPa-s至約15 mPa-s、約10 mPa-s至約20 mPa-s、約10 mPa-s至約30 mPa-s、約15 mPa-s至約20 mPa-s、約15 mPa-s至約30 mPa-s或約20 mPa-s至約30 mPa-s。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL至高於約170 mg/mL之抗T1LA抗體之特徵為黏度小於約5 mPa-s、約10 mPa-s、約15 mPa-s、約20 mPa-s或約30 mPa-s。
另外,舉例而言,對於包含以下之抗體或抗原結合片段:重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中該重鏈可變構架區及該輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含少於9個胺基酸修飾,在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體之特徵為濁度小於約5比濁法濁度單位(NTU)至約15比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體之特徵為濁度小於至少約5比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體之特徵為濁度小於至多約15比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體之特徵為濁度小於約5比濁法濁度單位(NTU)至約7.5比濁法濁度單位(NTU)、約5比濁法濁度單位(NTU)至約10比濁法濁度單位(NTU)、約5比濁法濁度單位(NTU)至約12.5比濁法濁度單位(NTU)、約5比濁法濁度單位(NTU)至約15比濁法濁度單位(NTU)、約7.5比濁法濁度單位(NTU)至約10比濁法濁度單位(NTU)、約7.5比濁法濁度單位(NTU)至約12.5比濁法濁度單位(NTU)、約7.5比濁法濁度單位(NTU)至約15比濁法濁度單位(NTU)、約10比濁法濁度單位(NTU)至約12.5比濁法濁度單位(NTU)、約10比濁法濁度單位(NTU)至約15比濁法濁度單位(NTU)或約12.5比濁法濁度單位(NTU)至約15比濁法濁度單位(NTU)。在一些實施例中,濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體之特徵為濁度小於約5比濁法濁度單位(NTU)、約7.5比濁法濁度單位(NTU)、約10比濁法濁度單位(NTU)、約12.5比濁法濁度單位(NTU)或約15比濁法濁度單位(NTU)。
本文所描述之抗TL1A抗體亦展現有利的聚集特性。對於包含以下之抗體或抗原結合片段:重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中該重鏈可變構架區及該輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含少於9個胺基酸修飾,在一些實施例中,抗TL1A抗體組合物之特徵為在高於約100 mg/mL至約高於170 mg/mL之濃度下高分子量物種(例如,分子量大於單體之分子量的物種)百分比小於10%。在一些實施例中,抗TL1A抗體組合物之特徵為在高於至少約100 mg/mL之濃度下高分子量物種百分比小於10%。在一些實施例中,抗TL1A抗體組合物之特徵為在高於至多約170 mg/mL之濃度下高分子量物種百分比小於10%。在一些實施例中,抗TL1A抗體組合物之特徵為在高於約100 mg/mL至約125 mg/mL、約100 mg/mL至約150 mg/mL、約100 mg/mL至約160 mg/mL、約100 mg/mL至約170 mg/mL、約125 mg/mL至約150 mg/mL、約125 mg/mL至約160 mg/mL、約125 mg/mL至約170 mg/mL、約150 mg/mL至約160 mg/mL、約150 mg/mL至約170 mg/mL或約160 mg/mL至約170 mg/mL之濃度下高分子量物種百分比小於10%。在一些實施例中,抗TL1A抗體組合物之特徵為在高於約100 mg/mL、約125 mg/mL、約150 mg/mL、約160 mg/mL或約170 mg/mL之濃度下高分子量物種百分比小於10%。在一些實施例中,抗體濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體組合物之特徵為高分子量物種少於約5%至約15%。在一些實施例中,抗體濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體組合物之特徵為高分子量物種少於至多約15%。在一些實施例中,抗體濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體組合物之特徵為高分子量物種少於約5%至約7.5%、約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約17.5%、約5%至約20%、約5%至約25%、約7.5%至約10%、約7.5%至約15%、約7.5%至約17.5%、約7.5%至約20%、約7.5%至約25%、約10%至約15%、約10%至約17.5%、約10%至約20%、約10%至約25%、約15%至約17.5%、約15%至約20%、約15%至約25%、約17.5%至約20%、約17.5%至約25%或約20%至約25%。在一些實施例中,抗體濃度高於150 mg/mL之抗TL1A抗體組合物之特徵為高分子量物種少於約5%、約7.5%、約10%、約15%、約17.5%、約20%或約25%。
劑量及投藥途徑
一般而言,本文所揭示之方法包含藉由經口投與來投與治療劑。然而,在一些情況下,方法包含藉由腹膜內注射來投與治療劑。在一些情況下,方法包含投與呈肛門栓劑形式之治療劑。在一些情況下,方法包含藉由靜脈內(「i.v.」)投與來投與治療劑。可設想,吾人亦可藉由其他途徑來投與本文所揭示之治療劑,諸如皮下注射、肌肉內注射、皮內注射、經皮注射、經皮投與、鼻內投與、淋巴管內注射、直腸投與、胃內投與或任何其他適合的腸內投與。在一些實施例中,相較於全身性途徑,更接近於受傷或發炎位點之局部遞送途徑為較佳的。可調整投與治療劑之途徑、劑量、時間點及持續時間。在一些實施例中,在疾病或病狀之急性及慢性症狀中之任一者或兩者發作之前或之後,投與治療劑。
預防或治療本文所揭示之疾病或病狀之治療劑之有效劑量及劑量由所觀測到之與疾病或病狀或疾病或病狀該症狀相關的有益反應限定。有益反應包含預防、緩解、遏制或治癒疾病或病狀或疾病或病狀之症狀(例如減少腹瀉、直腸出血、重量減輕情形及腸病灶或狹窄之大小或數目,減少纖維化或纖維發生,減少纖維狹窄,減少發炎)。在一些實施例中,可藉由以下來量測有益反應:偵測受試者中之生物標記之存在、含量或活性之可量測改良;轉錄組風險概況或腸微生物群落。如本文所用,「改良」係指存在、含量或活性朝向正常個體(例如未罹患疾病或病狀之個體)中所觀測到之存在、含量或活性位移。在其中治療劑不治療有效或不提供對疾病或病狀或疾病或病狀之症狀之足夠緩解之例子中,則可改變劑量及/或投與途徑,或可與治療劑一起向受試者投與額外藥劑。在一些實施例中,當患者開始治療劑之方案時,患者亦斷離(例如逐步降低劑量)第二治療方案。
向受試者投與之適合的劑量及劑量藉由包括(但不限於)以下之因素來決定:特定治療劑、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之受試者之屬性(例如體重、性別、年齡);且可根據圍繞包括例如以下之情況之特定情形來決定:所投與之具體藥劑、投與途徑、所治療之病狀及所治療之受試者或宿主。然而,一般而言,用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg-5000 mg之範圍內。在一個態樣中,用於成人治療之劑量為每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中,所需劑量宜以單次劑量或分次劑量呈現,該等分次劑量同時(或在短時間段內)投與或以適當的時間間隔投與,例如每天兩次、三次、四次或更多次子劑量。經口遞送治療劑之有效劑量之非限制性實例包括在每天約0.1 mg/kg與約100 mg/kg體重之間,且較佳地在每天每公斤體重約0.5 mg與約50 mg之間。在其他情況下,有效量之經口遞送劑量為每天每公斤體重約1 mg及約10 mg之活性物質。靜脈內投與治療劑之有效劑量之非限制性實例包括以0.01至100皮莫耳/公斤體重/分鐘之間的速率。在一些實施例中,基於關於個別治療方案之許多變數,劑型中活性物之日劑量或量低於或高於本文所指示之範圍。在各種實施例中,日劑量及單位劑量視多種變數而變化,該等變數包括(但不限於)所用治療劑之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別受試者之需求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及醫師之判斷。
在一些實施例中,每小時一次、每2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、2年、3年、4年或5年或10年一次,投與治療劑。可基於受試者對於治療之反應而調整有效劑量範圍。一些投與途徑將需要比其他途徑更高濃度之有效量之治療劑。
在其中醫生判斷後患者之病狀並不改善之某些實施例中,長期投與治療劑投與,亦即投與延長時段,包括在患者之整個生命時段中,以便改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。在其中患者之狀態確實改善之某些實施例中,所投與之治療劑之劑量可暫時降低或暫停持續特定時長(亦即,「藥物假期」)。在特定實施例中,藥物假期之長度在2天與1年之間,包括(僅藉助於實例) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或大於28天。藥物假期期間之劑量減少(僅藉助於實例) 10%-100%,包括(僅藉助於實例) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。在某些實施例中,所投與之藥物劑量可暫時降低或暫停持續特定時長(亦即「藥物轉移(drug diversion)」)。在特定實施例中,藥物轉移之長度在2天與1年之間,包括(僅藉助於實例) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或大於28天。僅藉助於實例,藥物轉移期間之劑量減少10%至100%,包括(僅藉助於實例) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。在適合時長之後,視情況恢復正常給藥時程。
在一些實施例中,一旦患者之病狀出現改善,則視需要投與維持劑量。隨後,在特定實施例中,根據症狀減少投與之劑量或頻率或兩者,達到保持經改善的疾病、病症或病狀之程度。然而,在某些實施例中,患者需要長期間歇性治療以防任何症狀復發。
此類治療方案之毒性及治療功效係藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中來測定,包括(但不限於) LD50及ED50之測定。毒性與治療效果之間的劑量比率為治療指數且其可表述為LD50與ED50之間的比率。在某些實施例中,在調配用於哺乳動物(包括人類)之治療有效日劑量範圍及/或治療有效單位劑量中使用獲自細胞培養分析及動物研究之資料。在一些實施例中,本文所描述之治療劑之日劑量處於包括具有最小毒性之ED50的循環濃度之範圍內。在某些實施例中,視所用劑型及所用投與途徑而定,日劑量範圍及/或單位劑量在此範圍內變化。
編號之實施例
在某些實施例中,本文中描述用於評估本文中所描述之治療之作用的方法。在一些情況下,治療包含投與TL1A活性或表現之抑制劑及視情況選用之一或多種其他治療劑。在一些情況下,藉由評估在投與治療劑之前及/或之後受試者中之TL1A之量來監測治療。
1. 一種抑制或降低患有或疑似患有發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀中之至少一者之受試者中之TL1A活性或表現的方法,該方法包含:
a) 鑑別該受試者為包含
表 1或
表 4中所提供之多型性或與其處於連鎖不平衡(LD)狀態之多型性之基因型之攜帶者;及
b) 向受試者投與治療有效量之來自
表 16- 表 17 或表 20之抗TL1A抗體,籍此抑制或降低該受試者中之TL1A活性或表現。
2. 如實施例1之方法,其限制條件為該發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀包含克羅恩氏病、硬皮病或肺纖維化(例如,特發性肺纖維化)。
3. 如實施例2之方法,其限制條件為該克羅恩氏病包含迴腸克羅恩氏病、迴腸結腸克羅恩氏病或結腸克羅恩氏病。
4. 如實施例1之方法,其限制條件為該發炎性疾病包含潰瘍性結腸炎(UC)。
5. 如實施例4之方法,其限制條件為該UC為醫學上難治性UC。
6. 如實施例1-5中任一項之方法,其中步驟(a)之鑑別該受試者為該基因型之攜帶者包含:
a) 使包含來自該受試者之遺傳物質之樣品與能夠與包含位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核酸位置501處之風險對偶基因之至少10個相鄰核鹼基雜交的核酸序列接觸;及
b) 偵測該核酸序列與包含該風險對偶基因之至少10個相鄰核鹼基之間的結合。
7. 如實施例6之方法,其限制條件為標準雜交條件包含約35℃與約65℃之間的黏接溫度。
8. 如實施例6或實施例7之方法,其限制條件為用TaqMan主混合物溶液執行標準雜交條件。
9. 如實施例6-8中任一項之方法,其限制條件為核酸序列與可偵測分子結合。
10. 如實施例9之方法,其限制條件為可偵測分子包含螢光團。
11. 如實施例6至10中任一項之方法,其限制條件為核酸序列與淬滅劑結合。
12. 如實施例6-11中任一項之方法,其限制條件為包含來自受試者之遺傳物質之樣品為由核酸擴增分析獲得之經擴增之遺傳物質。
13. 如實施例12之方法,其限制條件為核酸擴增分析包含用能夠擴增包含位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核酸位置501處之風險對偶基因之至少15個相鄰核鹼基之一對引子來擴增來自受試者的DNA,該對引子包含第一引子及第二引子。
14. 如實施例12之方法,其限制條件為第一引子包含與位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核鹼基501處之風險對偶基因上游之至少15個相鄰核鹼基互補的核酸序列,且第二引子包含與位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核鹼基501處之風險對偶基因下游之至少15個相鄰核鹼基互補的核酸序列。
15. 如實施例1-14中任一項之方法,其限制條件為已藉由包含DNA定序之方法測定受試者為該基因型之攜帶者。
16. 如實施例1-15中任一項之方法,其限制條件為受試者進一步包含大於來源於非患病個體或非患病個體群體之對照含量的含量之可溶性TL1A。
17. 如實施例1-16中任一項之方法,其限制條件為受試者之該基因型為同型接合。
18. 如實施例1-17中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少兩個多型性。
19. 如實施例1-17中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少三個多型性。
20. 如實施例1-17中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少四個多型性。
21. 如實施例1-17中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少五個多型性。
22. 如實施例1-17中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少六個多型性。
23. 如實施例1-17中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少七個多型性。
24. 如實施例1-17中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少八個多型性。
25. 如實施例1-24中任一例之方法,其中基因型包含選自由以下組成之群之多型性:rs11897732 (SEQ ID NO:2001)處之「G」對偶基因、rs6740739 (SEQ ID NO:2002)處之「A」對偶基因、rs17796285 (SEQ ID NO:2003)處之「G」對偶基因、rs7935393 (SEQ ID NO:2004)處之「A」對偶基因、rs12934476 (SEQ ID NO:2005)處之「G」對偶基因、rs12457255 (SEQ ID NO:2006)處之「A」對偶基因、rs2070557 (SEQ ID NO:2007)處之「A」對偶基因、rs4246905 (SEQ ID NO:2008)處之「A」對偶基因、rs10974900 (SEQ ID NO:2009)處之「A」對偶基因、rs12434976 (SEQ ID NO:2010)處之「C」對偶基因、rrs16901748 (SEQ ID NO:20011)處之「A」對偶基因、rs2815844 (SEQ ID NO:20012)處之「A」對偶基因、rs889702 (SEQ ID NO:20013)處之「G」對偶基因、rs2409750 (SEQ ID NO:20014)處之「C」對偶基因、rs1541020 (SEQ ID NO:20015)處之「A」對偶基因、rs4942248 (SEQ ID NO:20016)處之「T」對偶基因、rs12934476 (SEQ ID NO:20017)處之「G」對偶基因、rs12457255 (SEQ ID NO:20018)處之「A」對偶基因、rs2297437 (SEQ ID NO:20019)處之「A」對偶基因、rs41309367 (SEQ ID NO:20020)處之「G」對偶基因、rs10733509 (SEQ ID NO:20021)處之「A」對偶基因、rs10750376 (SEQ ID NO:20022)處之「G」對偶基因、rs10932456 (SEQ ID NO:20023)處之「G」對偶基因、rs1326860 (SEQ ID NO:20024)處之「A」對偶基因、rs1528663 (SEQ ID NO:20025)處之「G」對偶基因、rs1892231 (SEQ ID NO:20026)處之「C」對偶基因、rs951279 (SEQ ID NO:20027)處之「A」對偶基因、rs9806914 (SEQ ID NO:20028)處之「A」對偶基因、rs7935393 (SEQ ID NO:20029)處之「A」對偶基因、rs1690492 (SEQ ID NO:20030)處之「G」對偶基因、rs420726 (SEQ ID NO:20031)處之「A」對偶基因、rs7759385 (SEQ ID NO:20032)處之「T」對偶基因、rs10974900 (SEQ ID NO:20033)處之「A」對偶基因、rs1326860 (SEQ ID NO:20034)處之「A」對偶基因、rs2548147 (SEQ ID NO:20035)處之「C」對偶基因、rs2815844 (SEQ ID NO:20036)處之「A」對偶基因、rs889702 (SEQ ID NO:20037)處之「G」對偶基因、rs9806914 (SEQ ID NO:20038)處之「A」對偶基因、rs6478109 (SEQ ID NO:20039)處之「A」對偶基因、rs7278257 (SEQ ID NO:20040)處之「C」對偶基因、rs11221332 (SEQ ID NO:20041)處之「A」對偶基因、rs56124762 (SEQ ID NO:20057)處之「A」對偶基因、rs2070558 (SEQ ID NO:20058)處之「G」及rs2070561 (SEQ ID NO:20059)處之「T」對偶基因。
26. 如實施例1-25之方法,其中TL1A活性或表現之抑制劑為抗TL1A抗體。
27. 如實施例26之方法,其中抗TL1A抗體係選自
表 20。
28. 如實施例26之方法,其中抗TL1A抗體包含
表 16- 表 17中所提供之胺基酸序列。
29. 如實施例26之方法,其中抗TL1A抗體與選自
表 20之參考抗體結合於人類TL1A之相同區域。
30. 如實施例26之方法,其中抗TL1A抗體與參考抗體結合於人類TL1A之相同區域,該參考抗體包含
表 16- 表 17中所提供之胺基酸序列。
31. 如實施例26-30之方法,其中抗TL1A抗體為中和性TL1A抗體。
32. 如實施例26-31之方法,其中抗TL1A抗體為TL1A之拮抗劑。
33. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀之方法,其包含向受試者投與治療有效量之TL1A活性或表現之抑制劑,其限制條件為在自受試者獲得之樣品中偵測到基因型之存在。
34. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀之方法,其包含:
a) 分析自受試者獲得之樣品以偵測是否存在基因型;
b) 偵測自受試者獲得之樣品中之基因型之存在;
c) 向受試者投與治療有效量之來自
表 16- 表 17 或表 21之TL1A抗體或抗原結合片段。
35. 如實施例33-34之方法,其限制條件為該發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀包含克羅恩氏病、硬皮病或肺纖維化(例如,特發性肺纖維化)。
36. 如實施例35之方法,其限制條件為該克羅恩氏病包含迴腸克羅恩氏病、迴腸結腸克羅恩氏病或結腸克羅恩氏病。
37. 如實施例33-34之方法,其限制條件為該發炎性疾病為潰瘍性結腸炎(UC)。
38. 如實施例37之方法,其限制條件為該UC為醫學上難治性UC。
39. 如實施例33-38中任一項之方法,其中藉由以下步驟在自受試者獲得之樣品中偵測基因型之存在:
a) 使包含來自該受試者之遺傳物質之樣品與能夠與包含位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核酸位置501處之風險對偶基因之至少10個相鄰核鹼基雜交的核酸序列接觸;及
b) 偵測該核酸序列與包含該風險對偶基因之至少10個相鄰核鹼基之間的結合。
40. 如實施例39之方法,其限制條件為標準雜交條件包含約35℃與約65℃之間的黏接溫度。
41. 如實施例39或實施例40之方法,其限制條件為用TaqMan主混合物溶液執行標準雜交條件。
42. 如實施例39-37中任一項之方法,其限制條件為核酸序列與可偵測分子結合。
43. 如實施例42之方法,其限制條件為可偵測分子包含螢光團。
44. 如實施例39-43中任一者之方法,其限制條件為核酸序列與淬滅劑結合。
45. 如實施例39-44中任一項之方法,其限制條件為包含來自受試者之遺傳物質之樣品為由核酸擴增分析獲得之經擴增之遺傳物質。
46. 如實施例45之方法,其限制條件為核酸擴增分析包含用能夠擴增包含位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核酸位置501處之風險對偶基因之至少15個相鄰核鹼基之一對引子來擴增來自受試者的DNA,該對引子包含第一引子及第二引子。
47. 如實施例46之方法,其限制條件為第一引子包含與位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核鹼基501處之風險對偶基因上游之至少15個相鄰核鹼基互補的核酸序列,且第二引子包含與位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核鹼基501處之風險對偶基因下游之至少15個相鄰核鹼基互補的核酸序列。
48. 如實施例34-47中任一項之方法,其中藉由包含DNA定序之方法在自受試者獲得之樣品中偵測基因型之存在。
49. 如實施例34-48中任一項之方法,其限制條件為受試者進一步包含大於來源於非患病個體或非患病個體群體之對照含量的含量之可溶性TL1A。
50. 如實施例34-49中任一項之方法,其限制條件為受試者之該基因型為同型接合。
51. 如實施例34-50中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少兩個多型性。
52. 如實施例34-51中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少三個多型性。
53. 如實施例34-52中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少四個多型性。
54. 如實施例34-53中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少五個多型性。
55. 如實施例34-54中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少六個多型性。
56. 如實施例34-55中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少七個多型性。
57. 如實施例34-56中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少八個多型性。
58. 如實施例34-57中任一項之方法,其中基因型包含選自由以下組成之群之多型性:rs11897732 (SEQ ID NO:2001)處之「G」對偶基因、rs6740739 (SEQ ID NO:2002)處之「A」對偶基因、rs17796285 (SEQ ID NO:2003)處之「G」對偶基因、rs7935393 (SEQ ID NO:2004)處之「A」對偶基因、rs12934476 (SEQ ID NO:2005)處之「G」對偶基因、rs12457255 (SEQ ID NO:2006)處之「A」對偶基因、rs2070557 (SEQ ID NO:2007)處之「A」對偶基因、rs4246905 (SEQ ID NO:2008)處之「A」對偶基因、rs10974900 (SEQ ID NO:2009)處之「A」對偶基因、rs12434976 (SEQ ID NO:2010)處之「C」對偶基因、rrs16901748 (SEQ ID NO:20011)處之「A」對偶基因、rs2815844 (SEQ ID NO:20012)處之「A」對偶基因、rs889702 (SEQ ID NO:20013)處之「G」對偶基因、rs2409750 (SEQ ID NO:20014)處之「C」對偶基因、rs1541020 (SEQ ID NO:20015)處之「A」對偶基因、rs4942248 (SEQ ID NO:20016)處之「T」對偶基因、rs12934476 (SEQ ID NO:20017)處之「G」對偶基因、rs12457255 (SEQ ID NO:20018)處之「A」對偶基因、rs2297437 (SEQ ID NO:20019)處之「A」對偶基因、rs41309367 (SEQ ID NO:20020)處之「G」對偶基因、rs10733509 (SEQ ID NO:20021)處之「A」對偶基因、rs10750376 (SEQ ID NO:20022)處之「G」對偶基因、rs10932456 (SEQ ID NO:20023)處之「G」對偶基因、rs1326860 (SEQ ID NO:20024)處之「A」對偶基因、rs1528663 (SEQ ID NO:20025)處之「G」對偶基因、rs1892231 (SEQ ID NO:20026)處之「C」對偶基因、rs951279 (SEQ ID NO:2027)處之「A」對偶基因、rs9806914 (SEQ ID NO:20028)處之「A」對偶基因、rs7935393 (SEQ ID NO:20029)處之「A」對偶基因、rs1690492 (SEQ ID NO:20030)處之「G」對偶基因、rs420726 (SEQ ID NO:20031)處之「A」對偶基因、rs7759385 (SEQ ID NO:20032)處之「T」對偶基因、rs10974900 (SEQ ID NO:20033)處之「A」對偶基因、rs1326860 (SEQ ID NO:20034)處之「A」對偶基因、rs2548147 (SEQ ID NO:20035)處之「C」對偶基因、rs2815844 (SEQ ID NO:20036)處之「A」對偶基因、rs889702 (SEQ ID NO:20037)處之「G」對偶基因、rs9806914 (SEQ ID NO:20038)處之「A」對偶基因、rs6478109 (SEQ ID NO:20039)處之「A」對偶基因、rs7278257 (SEQ ID NO:20040)處之「C」對偶基因、rs11221332 (SEQ ID NO:20041)處之「A」對偶基因、rs56124762 (SEQ ID NO:20057)處之「A」對偶基因、rs2070558 (SEQ ID NO:20058)處之「G」及rs2070561 (SEQ ID NO:20059)處之「T」對偶基因。
59. 如實施例34-58之方法,其中TL1A活性或表現之抑制劑為抗TL1A抗體。
60. 如實施例59之方法,其中抗TL1A抗體係選自
表 20。
61. 如實施例59之方法,其中抗TL1A抗體包含
表 16- 表 17中所提供之胺基酸序列。
62. 如實施例59之方法,其中抗TL1A抗體與選自
表 20之參考抗體結合於人類TL1A之相同區域。
63. 如實施例59之方法,其中抗TL1A抗體與參考抗體結合於人類TL1A之相同區域,該參考抗體包含
表 16- 表 17中所提供之胺基酸序列。
64. 如實施例59-643之方法,其中抗TL1A抗體為中和性TL1A抗體。
65. 如實施例59-64之方法,其中抗TL1A抗體為TL1A之拮抗劑。
66. 一種用於表徵受試者中之發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀中之至少一者之方法,該方法包含分析來自該受試者之遺傳物質以鑑別是否存在包含
表 1或
表 4中所提供之多型性之基因型。
67. 如實施例66之方法,其進一步包含當存在基因型時,指定更有利於用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療之預後。
68. 如實施例66之方法,其進一步包含當不存在基因型時,指定不太有利於用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療之預後。
69. 如實施例66之方法,其進一步包含當存在基因型時,指定用TL1A活性或表現之抑制劑治療受試者。
70. 如實施例66之方法,其進一步包含當存在基因型時,指示受試者使用TL1A活性或表現之抑制劑。
71. 如實施例66之方法,其進一步包含當存在基因型時,向受試者投與抗CD30配位體活性或表現之抑制劑。
72. 如實施例67-71中任一項之方法,其限制條件為TL1A活性或表現之抑制劑為抗TL1A抗體或其抗原結合片段。
73. 如實施例67-72中任一項之方法,其限制條件為分析包含使用包含第一引子及第二引子之一對引子來自遺傳物質進行擴增,該遺傳物質包含包括位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核酸位置501處之風險對偶基因的至少15個相鄰核鹼基。
74. 如實施例73之方法,其限制條件為第一引子包含與位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核鹼基501處之風險對偶基因上游之至少15個相鄰核鹼基互補的核酸序列,且第二引子包含與位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者內之核鹼基501處之風險對偶基因下游之至少15個相鄰核鹼基互補的核酸序列。
75. 如實施例66-74中任一項之方法,其限制條件為分析包含使遺傳物質與包含SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者之核酸雜交。
76. 如實施例75之方法,其限制條件為核酸序列與可偵測分子結合。
77. 如實施例76之方法,其限制條件為可偵測分子包含螢光團。
78. 如實施例75-77中任一項之方法,其限制條件為核酸序列與淬滅劑結合。
79. 如實施例66-78中任一項之方法,其限制條件為分析包含DNA定序。
80. 如實施例66-79中任一項之方法,其進一步包含量測受試者中之TL1A之含量。
81. 如實施例66-80中任一項之方法,其限制條件為受試者之該基因型為同型接合。
82. 如實施例66-81之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少兩個多型性。
83. 如實施例66-82中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少三個多型性。
84. 如實施例66-83中任一項之方法,其中該基因型包含至少一個包含非參考對偶基因之多型性。
85. 如實施例66-84中任一項之方法,其進一步包含將發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀中之至少一者表徵為克羅恩氏病(CD),其限制條件為存在基因型。
86. 如實施例85之方法,其限制條件為CD包含迴腸、迴腸結腸或結腸CD。
87. 如實施例66-86中任一項之方法,其進一步包含將發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀中之至少一者表徵為潰瘍性結腸炎(UC),其限制條件為存在基因型。
88. 如實施例87之方法,其限制條件為纖維變性疾病為醫學上難治性UC。
89. 如實施例72之方法,其中抗TL1A抗體係選自
表 20。
90. 如實施例72之方法,其中抗TL1A抗體包含
表 16- 表 17中所提供之胺基酸序列。
91. 如實施例72之方法,其中抗TL1A抗體與選自
表 20之參考抗體結合於人類TL1A之相同區域。
92. 如實施例72之方法,其中抗TL1A抗體與參考抗體結合於人類TL1A之相同區域,該參考抗體包含
表 16- 表 17中所提供之胺基酸序列。
93. 如實施例89-92之方法,其中抗TL1A抗體為中和性TL1A抗體。
94. 如實施例89-93之方法,其中抗TL1A抗體為TL1A之拮抗劑。
95. 一種用於偵測包含發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀中之至少一者之受試者中之感興趣的基因型的方法,該方法包含:
(a) 使來自受試者之遺傳物質與充分地與感興趣的基因型互補且能夠與其雜交之組合物接觸,該組合物包含:
(i) 經可偵測標記之寡核苷酸探針,其包含SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者中所提供之至少10個相鄰核鹼基,
(ii) 經可偵測標記之寡核苷酸探針,其包含SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者中所提供之至少10個相鄰核鹼基,
(iii) 經可偵測標記之寡核苷酸探針,其包含SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者中所提供之至少10個相鄰核鹼基,
(iv) 可偵測地標記之寡核苷酸探針,其包含與選自由(i)-(iii)組成之群之探針相差至多三個核鹼基之核酸序列,其限制條件為(iv)之經可偵測標記之寡核苷酸探針與感興趣的基因型雜交,
(v) 經可偵測標記之寡核苷酸探針,其包含與選自由(i)-(iv)組成之群之探針互補的核酸序列,或
(vi) 選自由(i)-(v)組成之群之探針之組合,
其中(i)、(ii)及(iii)之經可偵測標記之寡核苷酸探針不同,
(b) 使用經可偵測標記之探針偵測是否存在遺傳物質與組合物之雜交,其中遺傳物質與組合物之雜交指示受試者中存在感興趣的基因型。
96. 如實施例95之方法,其限制條件為感興趣的基因型之存在指示受試者包含升高含量之TL1A。
97. 如實施例95或實施例96之方法,其限制條件為發炎性、纖維狹窄或纖維變性疾病或病狀包含克羅恩氏病(CD)、硬皮病或肺纖維化(例如,特發性肺纖維化)。
98. 如實施例97之方法,其限制條件為CD包含迴腸、迴腸結腸或結腸CD。
99. 如實施例99或92之方法,其限制條件為發炎性疾病為潰瘍性結腸炎(UC)。
100. 如實施例95-99中任一項之用於治療受試者中之發炎性疾病、纖維狹窄疾病中之至少一者之方法,該方法包含:
a) 如實施例95-89中任一項之向受試者投與治療有效量之TL1A活性或表現之抑制劑,其限制條件為該受試者包含感興趣的基因型。
101. 如實施例100之方法,其限制條件為TL1A活性之抑制劑包含抗TL1A配位體抗體或其抗原結合片段。
102. 一種組合物,其包含SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者或其補體之至少10個但小於50個相鄰核鹼基殘基,其中相鄰核鹼基殘基包含SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者之位置501處的核鹼基,且其中相鄰核鹼基殘基與可偵測分子連接。
103. 如實施例102之組合物,其限制條件為可偵測分子為螢光團。
104. 如實施例102-103之組合物,其中相鄰核鹼基殘基包含SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者之位置501處之核鹼基。
105. 如實施例102-104之組合物,其中相鄰核鹼基殘基包含SEQ ID NO:2060-2108或364141-364142中之任一者之位置501處之核鹼基。
106. 如實施例102-105之組合物,其限制條件為相鄰核鹼基殘基與淬滅劑連接。
107. 一種套組,其包含如實施例102-106中任一項之組合物及能夠擴增SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者之至少15個相鄰核酸分子之引子對,該至少15個相鄰核酸分子包含位於SEQ ID NO:2001-2048或2057-2059中之任一者之位置501處的核酸。
108. 一種方法,其包含是若來自受試者之DNA包含與組合物互補之序列,則在經設計以使組合物與DNA雜交之條件下,使DNA與如實施例102-106中任一項之組合物或如實施例107之套組接觸。
109. 一種方法,其包含用TL1A活性或表現之抑制劑治療如實施例108之受試者,其限制條件為來自受試者之DNA包含與組合物互補的序列。
110. 如實施例109之方法,其限制條件為TL1A之抑制劑包含抗TL1A抗體或其抗原結合片段。
111. 一種鑑別受試者中產生包含發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀中之至少一者之TL1A介導之疾病或病狀之風險之方法,該方法包含:
a) 分析自受試者獲得之樣品以鑑別包含
表 1或
表 4中所提供之多型性或與其處於連鎖不平衡(LD)狀態之多型性之基因型之存在;及
b) 鑑別受試者中產生發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀中之至少一者之風險,其限制條件為在步驟(a)中鑑別基因型之存在。
112. 一種選擇受試者以進行治療之方法,該方法包含:
a) 分析自受試者獲得之樣品以鑑別包含
表 1或
表 4中所提供之多型性或與其處於連鎖不平衡(LD)狀態之多型性之基因型之存在;及
b) 選擇受試者以用TL1A活性或表現之抑制劑治療,其限制條件為在步驟(a)中鑑別基因型之存在。
113. 如實施例111-112中任一項之方法,其限制條件為受試者之該基因型為同型接合。
114. 如實施例111-113中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少兩個多型性。
115. 如實施例111-114中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少三個多型性。
116. 如實施例111-115中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少四個多型性。
117. 如實施例111-116中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少五個多型性。
118. 如實施例111-117中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少六個多型性。
119. 如實施例111-118中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少七個多型性。
120. 如實施例111-119中任一項之方法,其中該基因型包含
表 1或
表 4中所提供之至少八個多型性。
121. 如實施例111-1220中任一項之方法,其中基因型包含至少一個包含非參考對偶基因之多型性。
122. 如實施例111-121之方法,其進一步包含藉由向受試者投與治療有效量之TL1A活性或表現之抑制劑來治療受試者。
123. 如實施例122之方法,其中TL1A活性或表現之抑制劑為抗TL1A抗體。
124. 如實施例123之方法,其中抗TL1A抗體係選自
表 20。
125. 如實施例123之方法,其中抗TL1A抗體包含
表 16- 表 17中所提供之胺基酸序列。
126. 如實施例123之方法,其中抗TL1A抗體與選自
表 20之參考抗體結合於人類TL1A之相同區域。
127. 如實施例123之方法,其中抗TL1A抗體與參考抗體結合於人類TL1A之相同區域,該參考抗體包含
表 16- 表 17中所提供之胺基酸序列。
128. 如實施例123-128之方法,其中抗TL1A抗體為中和性TL1A抗體。
129. 如實施例123-129之方法,其中抗TL1A抗體為TL1A之拮抗劑。
130. 如實施例33-65或111-121之方法,其進一步包含投與治療有效量之其他治療劑。
131. 如實施例130之方法,其中該其他治療劑為受體相互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶2 (RIPK2)之調節劑。
132. 如實施例130之方法,其中該其他治療劑為G蛋白偶合受體35 (GPR35)之調節劑。
133. 如實施例130之方法,其中該其他治療劑為CD30配位體(CD30L)之調節劑。
134. 如實施例1-134中任一項之方法,其進一步包含預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之陽性預測值之陽性治療反應。
135. 如實施例1至135中任一項之方法,其進一步包含預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之特異性之陽性治療反應。
136. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,限制條件為在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個包含以下之多型性rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R
2為至少0.85所測定,或其組合;其中TL1A活性之抑制劑為如本文中所描述之抗體或抗原結合片段。
137. 如實施例136之方法,其中該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約70%之陽性預測值之陽性治療反應。
138. 如實施例136之方法,其中該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約70%之特異性之陽性治療反應。
139. 如實施例136之方法,其中該至少三個多型性包含:
(a) rs6478109、rs56124762及rs1892231;
(b) rs6478109、rs56124762及rs16901748;
(c) rs6478109、rs1892231及rs16901748;
(d) rs56124762、rs1892231及rs16901748;
(e) rs6478109、rs2070558及rs1892231;
(f) rs6478109、rs2070558及rs16901748;
(g) rs6478109、rs1892231及rs16901748;
(h) rs2070558、rs1892231及rs16901748;
(i) rs6478109、rs2070561及rs1892231;
(j) rs6478109、rs2070561及rs16901748;
(k) rs6478109、rs1892231及rs16901748;
(l) rs2070561、rs1892231及rs16901748;
(m) rs6478109、rs7935393及rs1892231;
(n) rs6478109、rs7935393及rs9806914;
(o) rs6478109、rs7935393及rs7278257;
(p) rs6478109、rs7935393及rs2070557;
(q) rs6478109、rs1892231及rs9806914;
(r) rs6478109、rs1892231及rs7278257;
(s) rs6478109、rs1892231及rs2070557;
(t) rs6478109、rs9806914及rs7278257;
(u) rs6478109、rs9806914及rs2070557;
(v) rs6478109、rs7278257及rs2070557;
(w) rs7935393、rs1892231及rs9806914;
(x) rs7935393、rs1892231及rs7278257;
(y) rs7935393、rs1892231及rs2070557;
(z) rs7935393、rs9806914及rs7278257;
(aa) rs7935393、rs9806914及rs2070557;
(bb) rs7935393、rs7278257及rs2070557;
(cc) rs1892231、rs9806914及rs7278257;
(dd) rs1892231、rs9806914及rs2070557;
(ee) rs1892231、rs7278257及rs2070557或
(ff) rs9806914、rs7278257及rs2070557。
140. 如實施例136之方法,其中該至少三個多型性進一步包含第四多型性,該第四多型性包含rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R
2為至少0.85所測定,或其組合。
141. 如實施例136之方法,其中藉由對樣品進行分析來偵測樣品中之至少三個多型性,該分析經設計以偵測對應於SEQ ID NO:2001-2041或2057-2059中之至少三者內的核酸位置501之至少三個核苷酸之存在。
142. 如實施例136之方法,其中至少八個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約70%之陽性預測值之陽性治療反應。
143. 如實施例136之方法,其中至少八個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約70%之特異性之陽性治療反應。
144. 如實施例136之方法,其中該至少八個多型性包含選自
表 25之多型性之集合。
145. 如實施例1之方法,其中發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀包含發炎性腸病、克羅恩氏病、阻塞性克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸纖維化、腸纖維狹窄、類風濕性關節炎、肺纖維化(例如,特發性肺纖維化)、硬皮病或原發性硬化性膽管炎。
146. 如實施例145之方法,其中克羅恩氏病為迴腸克羅恩氏病、迴腸結腸克羅恩氏病或結腸克羅恩氏病。
147. 如實施例136之方法,其中受試者患有對包含糖皮質激素、抗TNF療法、抗a4-b7療法、抗IL12p40療法或其組合之標準療法不起反應或喪失反應或具有發展其之風險。
148. 如實施例136之方法,其中TL1A之抑制劑為抗TL1A抗體或抗原結合片段。
149. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含:
(a) 藉由以下步驟來判定患有發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之受試者是否適於用TL1A活性或表現之抑制劑治療:
(i) 獲得或已獲得來自受試者之樣品;及
(ii) 使樣品經歷經調適以偵測至少三個多型性之分析,該至少三個多型性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257、rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R
2為至少0.85所測定,或其組合;及
(b) 藉由向受試者投與治療有效量之TL1A活性或表現之抑制劑來治療受試者;
其中TL1A活性或表現之抑制劑為如本文中所描述之抗TL1A抗體或抗原。
150. 如實施例149之方法,其中該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約70%之陽性預測值之陽性治療反應。
151. 如實施例149之方法,其中該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約70%之特異性之陽性治療反應。
152. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含:
(c) 藉由以下步驟來判定患有發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之受試者是否適於用TL1A活性或表現之抑制劑治療:
(iii) 獲得或已獲得來自受試者之樣品;及
(iv) 使樣品經歷經調適以偵測至少八個多型性之分析,該至少八個多型性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257、rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R
2為至少0.85所測定,或其組合;及
(d) 藉由向受試者投與治療有效量之TL1A活性或表現之抑制劑來治療受試者;
其中TL1A活性或表現之抑制劑為如本文中所描述之抗TL1A抗體或抗原。
153. 如實施例152之方法,其中至少八個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約70%之陽性預測值之陽性治療反應。
154. 如實施例152之方法,其中至少八個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約70%之特異性之陽性治療反應。
155. 如實施例136之方法,其中發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀包含發炎性腸病、克羅恩氏病、阻塞性克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸纖維化、腸纖維狹窄、類風濕性關節炎、肺纖維化(例如,特發性肺纖維化)、硬皮病或原發性硬化性膽管炎。
156. 如實施例156之方法,其中克羅恩氏病為迴腸克羅恩氏病、迴腸結腸克羅恩氏病或結腸克羅恩氏病。
157. 如實施例149之方法,其中TL1A活性或表現之抑制劑為抗TL1A抗體或抗原結合片段。
158. 如實施例149之方法,其中該至少三個多型性包含:
(a) rs6478109、rs56124762及rs1892231;
(b) rs6478109、rs56124762及rs16901748;
(c) rs6478109、rs1892231及rs16901748;
(d) rs56124762、rs1892231及rs16901748;
(e) rs6478109、rs2070558及rs1892231;
(f) rs6478109、rs2070558及rs16901748;
(g) rs6478109、rs1892231及rs16901748;
(h) rs2070558、rs1892231及rs16901748;
(i) rs6478109、rs2070561及rs1892231;
(j) rs6478109、rs2070561及rs16901748;
(k) rs6478109、rs1892231及rs16901748;
(l) rs2070561、rs1892231及rs16901748;
(m) rs6478109、rs7935393及rs1892231;
(n) rs6478109、rs7935393及rs9806914;
(o) rs6478109、rs7935393及rs7278257;
(p) rs6478109、rs7935393及rs2070557;
(q) rs6478109、rs1892231及rs9806914;
(r) rs6478109、rs1892231及rs7278257;
(s) rs6478109、rs1892231及rs2070557;
(t) rs6478109、rs9806914及rs7278257;
(u) rs6478109、rs9806914及rs2070557;
(v) rs6478109、rs7278257及rs2070557;
(w) rs7935393、rs1892231及rs9806914;
(x) rs7935393、rs1892231及rs7278257;
(y) rs7935393、rs1892231及rs2070557;
(z) rs7935393、rs9806914及rs7278257;
(aa) rs7935393、rs9806914及rs2070557;
(bb) rs7935393、rs7278257及rs2070557;
(cc) rs1892231、rs9806914及rs7278257;
(dd) rs1892231、rs9806914及rs2070557;
(ee) rs1892231、rs7278257及rs2070557或
(ff) rs9806914、rs7278257及rs2070557。
159. 如實施例136之方法,其中該至少三個多型性進一步包含第四多型性,該第四多型性包含rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R
2為至少0.85所測定,或其組合。
160. 如實施例136之方法,其中受試者具有發展對包含糖皮質激素、抗TNF療法、抗a4-b7療法、抗IL12p40療法或其組合之標準療法不起反應或喪失反應之風險。
161. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之TL1A活性或表現之抑制劑,其中該受試者表現包含rs16901748、rs6478109、rs56124762之至少三個多型性,或與其處於連鎖不平衡狀態的代替多型性,如藉由R
2為至少0.85所測定;
其中TL1A活性或表現之抑制劑為如本文中所描述之抗TL1A抗體或抗原結合片段。
162. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性的陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包含:
a) 重鏈,其包含重鏈互補決定區1 (HCDR1)、重鏈互補決定區2 (HCDR2)及重鏈互補決定區3 (HCDR3),其中HCDR1包含SEQ ID NO:601之DTYMH之第一胺基酸序列;HCDR2包含SEQ ID NO:768之PASGH之第二胺基酸序列;且HCDR3包含SEQ ID NO:805之SGGLPD之第三胺基酸序列;及
b) 輕鏈,其包含輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、輕鏈互補決定區2 (LCDR2)及輕鏈互補決定區3 (LCDR3),其中LCDR1包含SEQ ID NO:851之ASSSVSYMY之第四胺基酸序列;LCDR2包含SEQ ID NO:11之ATSNLAS之第五胺基酸序列;且LCDR3包含SEQ ID NO:921之GNPRT之第六胺基酸序列。
163. 如實施例163之方法,其限制條件為抗體或抗原結合片段為嵌合抗體、CDR移植抗體、人類化抗體、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、二硫鍵聯Fv、scFv、單域抗體、雙功能抗體、多特異性抗體、雙重特異性抗體、抗受試者基因型抗體、雙特異性抗體或其組合。
164. 如實施例163之方法,其限制條件為抗體或抗原結合片段為人類化抗體。
165. 如實施例163之方法,其中如實施例141之抗體或抗原結合片段係與醫藥學上可接受之載劑一起投與。
166. 如實施例163之方法,其限制條件為抗體或抗原結合片段為免疫球蛋白G (IgG)。
167. 如實施例165之方法,其限制條件為IgG包含IgG1。
168. 如實施例164之方法,其限制條件為IgG包含IgG2。
169. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包含結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含如SEQ ID NO:3001、3002及3006中所闡述之互補決定區(CDR)之重鏈可變區;及包含如SEQ ID NO:3010、3011及3013中所闡述之CDR之輕鏈可變區。
170. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少八個多型性,該至少八個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包含結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含如SEQ ID NO:3001、3002及3006中所闡述之互補決定區(CDR)之重鏈可變區;及包含如SEQ ID NO:3010、3011及3013中所闡述之CDR之輕鏈可變區。
171. 如實施例170或171之方法,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:3204。
172. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,該抗體或抗原結合片段包含有包含如SEQ ID NO:3001、3005及3008中所闡述之互補決定區(CDR)之重鏈可變區;及包含如SEQ ID NO:3010、3011及3012中所闡述之CDR之輕鏈可變區。
173. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少八個多型性,該至少八個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,該抗體或抗原結合片段包含有包含如SEQ ID NO:3001、3005及3008中所闡述之互補決定區(CDR)之重鏈可變區;及包含如SEQ ID NO:3010、3011及3012中所闡述之CDR之輕鏈可變區。
174. 如實施例173或174之方法,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:3202。
175. 如實施例173-175中任一項之方法,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:3121。
176. 如實施例173-175中任一項之方法,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:3122。
177. 如實施例173-175中任一項之方法,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:3123。
178. 如實施例173-175中任一項之方法,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:3124。
179. 如實施例173或174之方法,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:3205。
180. 如實施例173或實施例174之方法,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:3122。
181. 如實施例173或實施例174之方法,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:3124。
182. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,該抗體或抗原結合片段包含有包含如SEQ ID NO:3001、3005及3008中所闡述之互補決定區(CDR)之重鏈可變區;及包含如SEQ ID NO:3010、3011及3013中所闡述之CDR之輕鏈可變區。
183. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少八個多型性,該至少八個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,該抗體或抗原結合片段包含有包含如SEQ ID NO:3001、3005及3008中所闡述之互補決定區(CDR)之重鏈可變區;及包含如SEQ ID NO:3010、3011及3013中所闡述之CDR之輕鏈可變區。
184. 如實施例183或184之方法,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:3122。
185. 如實施例183或實施例184之方法,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:3204。
186. 如實施例183或實施例184之方法,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:3206。
187. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,該抗體或抗原結合片段包含有包含如SEQ ID NO:3001、3003及3008中所闡述之互補決定區(CDR)之重鏈可變區;及包含如SEQ ID NO:3010、3011及3013中所闡述之CDR之輕鏈可變區。
188. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少八個多型性,該至少八個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,該抗體或抗原結合片段包含有包含如SEQ ID NO:3001、3003及3008中所闡述之互補決定區(CDR)之重鏈可變區;及包含如SEQ ID NO:3010、3011及3013中所闡述之CDR之輕鏈可變區。
189. 如實施例188或189之方法,其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:3128。
190. 如實施例188或189之方法,其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO:3206。
191. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,該抗體或抗原結合片段包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變構架區,及包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變構架區;其中重鏈可變構架區及輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含少於約14個胺基酸修飾。
192. 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑,
其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少八個多型性,該至少八個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,且其中TL1A活性或表現之抑制劑包含特異性結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)多肽之抗體或抗原結合片段,該抗體或抗原結合片段包含有包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架之重鏈可變構架區,及包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架之輕鏈可變構架區;其中重鏈可變構架區及輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含少於約14個胺基酸修飾。
193. 如實施例193或194之方法,其中重鏈可變構架區及輕鏈可變構架區與人類IGHV1-46*02構架及人類IGKV3-20構架相比總共包含13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1個或不含胺基酸修飾。
194. 如實施例170-193中任一項之方法,其中抗體係經人類化的。
195. 如實施例170-194中任一項之方法,其中抗體包含人類IgG1可結晶片段(Fc)區域。
196. 如實施例170-194中任一項之方法,其中抗體包含人類IgG4可結晶片段(Fc)區域。
197. 如實施例170-197之方法,其中疾病或病狀包含發炎性腸病。
198. 如實施例170-198之方法,其中疾病或病狀包含克羅恩氏病。
199. 如實施例170-199之方法,其中疾病或病狀包含潰瘍性結腸炎。
200. 如實施例170-200中任一項之方法,其進一步包含預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之陽性預測值之陽性治療反應。
201. 如實施例169-201中任一項之方法,其進一步包含預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之特異性之陽性治療反應。
202. 如實施例162-201中任一項之方法,其中發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀包含發炎性腸病、克羅恩氏病、阻塞性克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸纖維化、腸纖維狹窄、類風濕性關節炎、肺纖維化(例如,特發性肺纖維化)、硬皮病或原發性硬化性膽管炎。
在一些實施例中,該至少三個多型性為八個多型性。八個多型性組合之非限制性實例提供於段落[045],實施例54 (495種組合)中。
套組
亦提供治療IBD (例如,CD、UC及/或mrUC)之套組。套組包含本文所描述之抗體,其可用於執行本文所描述之方法。套組適用於實踐本發明方法,該方法藉由投與抗TL1A抗體提供對IBD、CD、UC及/或mrUC患者之治療。套組為材料或組分之組合,包括本發明組合物中之至少一者。因此,在一些實施例中,套組含有包括抗TL1A抗體之組合物,以治療IBD、CD、UC及/或MR-UC,如上文所描述。在其他實施例中,套組含有對TL1A進行偵測分析所必需及/或足以進行該偵測分析之所有組分,包括所有對照物、進行分析之說明書及用於分析及呈現結果之任何所需軟體。
在本發明套組中經設計之組分之確切性質視其預期目的而定。舉例而言,一些實施例出於治療IBD、CD、UC及/或MR-UC之目的而經設計。在一個實施例中,套組尤其出於治療哺乳動物受試者之目的而經設計。在另一實施例中,套組尤其出於治療人類受試者之目的而經設計。在其他實施例中,套組經設計以用於獸醫學應用,治療諸如但不限於農畜、家畜及實驗室動物的受試者。
套組中可包括使用說明書。「使用說明書」通常包括有形表述,其描述在使用套組之組分以實現所需結果(諸如治療或緩解IBD、CD、UC及/或MR-UC)中採用的技術。視情況,套組亦含有其他適用組分,諸如稀釋劑、緩衝劑、醫藥學上可接受之載劑、針筒、導管、施加器、吸液或量測工具、包紮材料或如熟習此項技術者將易於識別之其他適用用品。
可向醫師提供套組中組裝之材料或組分,其以保留其可操作性及效用的任何適宜及適合之方式儲存。舉例而言,組分可呈溶解、脫水或凍乾形式;其可在室溫、冷藏或冷凍溫度下提供。組分通常容納於適合的封裝材料中。如本文所採用,片語「封裝材料」係指用於容納套組之內容物(諸如本發明組合物及其類似物)的一或多種物理結構。封裝材料係藉由熟知方法構築,較佳用以提供無菌、無污染物環境。套組中採用之封裝材料為基因表現分析及療法投與中常用的彼等材料。如本文所使用,術語「封裝」係指能夠容納個別套組組分之適合的固體基質或材料,諸如玻璃、塑膠、紙、箔及其類似者。因此,舉例而言,封裝可為玻璃瓶或預填充針筒,其用於容納適合量之含抗TL1A抗體及/或用於TL1A之引子及探針的本發明組合物。封裝材料通常具有外部標籤,其指示套組及/或其組分之內容物及/或目的。
本文揭示適用於偵測本文所揭示之基因型及/或生物標記的套組。在一些實施例中,本文所揭示之套組可用於診斷及/或治療受試者之疾病或病症;或選擇患者以進行治療及/或監測本文所揭示之治療。在一些實施例中,該套組包含可用於進行本文所描述之方法之本文所描述之組合物。套組包含材料或組分之組合(assemblage),包括該等組合物中之至少一者。因此,在一些實施例中,該套組含有用於治療IBD之組合物,包括醫藥組合物。在其他實施例中,套組含有需要及/或足以進行用於偵測及量測IBD標記之分析的所有組分,包括所有對照物、進行分析之說明書,及用於分析及呈現結果之任何所需軟體。
在一些情況下,本文中所描述之套組包含用於偵測本文中所描述之目標核酸及/或蛋白質之存在、不存在及/或數量的組分。在一些實施例中,套組進一步包含用於偵測本文中所描述之血清學標記之存在、不存在及/或數量的組分。在一些實施例中,套組包含本文中所描述之組合物(例如引子、探針、抗體)。本發明提供適用於分析(諸如酶聯免疫吸附分析(ELISA)、單分子陣列(Simoa)、PCR及qPCR)的套組。該套組中經設計之組分之確切性質視其預定目的而定。
在一些實施例中,本文中所描述之套組係出於治療及/或表徵受試者之疾病或病狀(例如克羅恩氏病、肺纖維化、硬皮病、潰瘍性結腸炎)或其亞臨床表現型(例如狹窄、穿透或狹窄及穿透疾病表現型)之目的設計。在一些實施例中,本文中所描述之套組係出於鑑別適用於用TL1A活性或表現之抑制劑(例如抗TL1A抗體)治療之受試者之目的設計。在一個實施例中,該套組尤其係出於治療哺乳動物受試者之目的設計。在一些實施例中,該套組尤其係出於治療人類受試者之目的設計。在其他實施例中,該套組經設計用於獸醫學應用,治療諸如(但不限於)農畜、家畜及實驗室動物之受試者。在一些實施例中,套組經設計以選擇用於治療劑(諸如本文所揭示之彼等)之受試者。在一些實施例中,該套組經設計以選擇用於用本文所揭示之治療劑進行治療之受試者。例示性治療劑為抗TL1A抗體。
套組中可包括使用說明書。視情況,套組亦含有其他適用組分,諸如稀釋劑、緩衝劑、醫藥學上可接受之載劑、注射器、導管、施加器、移液或量測工具、繃帶材料或其他適用用品。可向醫師提供套組中組裝之材料或組分,其以保持其可操作性及效用的任何適宜及適合之方式儲存。舉例而言,組分可呈溶解、脫水或凍乾形式;其可在室溫、冷藏或冷凍溫度下提供。組分典型地容納於適合的封裝材料中。如本文所用,片語「封裝材料」係指用於容納套組之內含物(諸如組合物及其類似者)之一或多種物理結構。封裝材料係藉由熟知方法構築,較佳用以提供無菌、無污染物環境。在套組中採用之封裝材料為慣常用於基因表現分析及治療投與中的材料。如本文所使用,術語「封裝」係指能夠容納個別套組組分之適合的固體基質或材料,諸如玻璃、塑膠、紙、箔及其類似者。因此,舉例而言,封裝可為用於容納適量之醫藥組合物的玻璃瓶或預填充注射器。封裝材料具有外部標記,其指示套組及/或其組分之內含物及/或目的。
系統
本文中揭示用TL1A活性或表現之抑制劑(例如,抗TL1A抗體)治療受試者之系統,其中在自受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測受試者中對用TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應。在一些實施例中,本文中所描述之系統包含用於偵測受試者之生物樣品中之本文中所描述之基因型的套組及組合物。系統可包含用於實施本發明之一或多種方法之電腦系統,諸如接收受試者之基因型資料201、將基因型資料輸入至演算法中以產生TNFSF15概況202,及產生包含受試者之TNFSF15概況之報導203及在圖形使用者介面上向使用者呈現報導204,如
圖 2中所示。如本文所用,「TNFSF15概況」係指在獲自受試者之生物樣品中偵測到的受試者之一或多種本文中所描述之基因型之概況。在一些實施例中,TNFSF15概況包含陽性、陰性或不確定結果(例如對於用TL1A活性或表現之抑制劑治療之治療反應)。
電腦系統
圖 3顯示經程式化或以其他方式經設計以產生有需要之受試者之TNFSF15概況的電腦系統301。電腦系統301可調控本發明之產生TNFSF15概況之各種態樣(例如接收基因型資料、產生生物樣品之TNFSF15概況之報導及向使用者呈現報導),諸如藉由包括對受試者之基因型資料及/或TNFSF15概況進行權限或加密以確保患者隱私。
電腦系統301可為使用者之電子裝置或相對於電子裝置遠距離定位之電腦系統。電子裝置可為行動電子裝置,諸如屬於醫師之行動電子裝置。
電腦系統301包括中央處理單元(CPU,本文中亦為「處理器」及「電腦處理器」) 305,其可為單核或多核處理器,或用於並行處理之複數個處理器。電腦系統301亦包括記憶體或記憶體位置310 (例如隨機存取記憶體、唯讀記憶體、快閃記憶體)、電子儲存器單元315 (例如硬碟)、用於與一或多個其他系統通信之通信介面320 (例如網路配接器)及周邊裝置325,諸如高速緩存、其他記憶體、資料儲存及/或電子顯示器配接器。記憶體310、儲存單元315、介面320及周邊裝置325經由諸如母板之通信匯流排(實線)與CPU 305通信。儲存單元315可為用於儲存資料之資料儲存單元(或資料儲存庫)。電腦系統301可藉助於通信介面320可操作地耦接至電腦網路(「網路」) 330。網路330可為網際網路,亦即網際網路及/或商際網路,或與網際網路通信之企業內部網路及/或商際網路。在一些情況下,網路330為電信及/或資料網路。網路330可包括一或多個電腦伺服器,其可致能分散式計算,諸如雲計算。在一些情況下,網路330藉助於電腦系統301可實施點對點網路,其可致能耦接至電腦系統301之裝置表現為用戶端或伺服器。
CPU 305可執行可實施於程式或軟體中之一連串機器可讀取指令。指令可儲存於記憶體位置,諸如記憶體310中。指令可針對CPU 305,其可隨後程式化或以其他方式設計CPU 305以實施本發明之方法。藉由CPU 305執行之操作之實例可包括提取、解碼、執行及寫回。
CPU 305可為諸如積體電路之電路之一部分。電路可包括系統301之一或多個其他組件。在一些情況下,電路為特殊應用積體電路(ASIC)。
儲存單元315可儲存檔案,諸如驅動程式、文庫及保存的程式。儲存單元315可儲存使用者資料,例如使用者偏好及使用者程式。在一些情況下,電腦系統301可包括一或多個額外之資料儲存單元,其處於電腦系統301外部,諸如位於經由企業內部網路或網際網路與電腦系統301通信之遠端伺服器上。
電腦系統301可經由網路330與一或多個遠端電腦系統通信。舉例而言,電腦系統301可與使用者之遠端電腦系統通信。遠端電腦系統之實例包括個人電腦(例如攜帶型PC)、平板(slate/tablet) PC (例如Apple® iPad、Samsung® Galaxy Tab)、電話、智慧型電話(例如Apple® iPhone、Android功能裝置、Blackberry®)或個人數位助理。使用者可經由網路330存取電腦系統301。
如本文所描述之方法可藉助於機器(例如電腦處理器)可執行碼來實施,該可執行碼儲存於電腦系統301之電子儲存位置上,諸如儲存於記憶體310或電子儲存單元315上。機器可執行或機器可讀取代碼可以軟體形式來提供。在使用期間,可藉由處理器305執行程式碼。在一些情況下,可自儲存單元315中檢索程式碼且將其儲存於記憶體310上以用於處理器305之就緒存取。在一些情形下,可排除電子儲存單元315,且將機器可執行指令儲存於記憶體310上。
程式碼可進行預編譯且經設計用於與具有經調適以執行程式碼之處理器之機器一起使用,或可在運作時間期間編譯。該程式碼可以可經選擇以使得程式碼能夠以預編譯或剛編譯方式來執行之程式設計語言形式來供應。
本文所提供之系統及方法之態樣,諸如電腦系統301,可實施於程式設計中。技術之各個態樣可被認為係通常呈機器(或處理器)可執行碼及/或承載於或實施於一種類型之機器可讀媒體中的相關資料形式的「產物」或「製品」。機器可執行碼可儲存於諸如記憶體(例如唯讀記憶體、隨機存取記憶體、快閃記憶體)或硬碟之電子儲存單元上。「儲存」型媒體可包括電腦之有形記憶體、處理器或其類似物或其相關模組(諸如各種半導體記憶體、磁帶機、磁碟機及其類似者)中之任一者或全部,其可提供用於軟體程式設計之任何時間之非瞬時性儲存。所有或部分軟體可時常經由網際網路或各種其他電信網路來通信。此類通信,例如可能使得能夠將一個電腦或處理器之軟體負載至另一者中,例如自管理伺服器或主電腦負載至應用程式伺服器之電腦平台中。因此,可帶有軟體元件之另一類型之媒體包括光學、電學及電磁波,諸如通過局部裝置之間的物理介面、經由有線及光學陸上通訊線網路及經由各種空氣鏈路來使用。攜載此類波之物理元件,諸如有線或無線鏈路、光學鏈路或類似物,亦可視為攜帶軟體之媒體。如本文中所使用,除非受限於非瞬時性,有形的「儲存」媒體,諸如電腦或機器「可讀媒體」之術語係指任何參與將指令提供至用於執行之處理器的媒體。
因此,機器可讀媒體,諸如電腦可執行碼,可採用許多形式,包括(但不限於)有形儲存媒體、載波媒體或物理傳輸媒體。非揮發性儲存媒體包括例如光碟或磁碟,諸如任何電腦或類似物中之存儲裝置中之任一者,諸如可用於實施圖式中所顯示之資料庫等。揮發性儲存媒體包括動態記憶體,諸如此類電腦平台之主記憶體。有形的傳輸媒體包括同軸電纜;銅線及光纖,包括含電腦系統內之匯流排的電線。載波傳輸媒體可採用以下形式:電信號或電磁信號,或聲波或光波,諸如在射頻(RF)及紅外線(IR)資料通信期間所產生之聲波或光波。因此,電腦可讀取媒體之常見形式包括例如:軟碟、可撓性磁碟、硬碟、磁帶、任何其他磁性媒體、CD-ROM、DVD或DVD-ROM、任何其他光學媒體、打孔卡紙帶、任何其他具有洞圖案之實體儲存媒體、RAM、ROM、PROM及EPROM、FLASH-EPROM、任何其他記憶體晶片或盒、傳輸資料或指令之載波、傳輸此類載波之電纜或鏈路或電腦可自其中讀取程式碼及/或資料之任何其他媒體。此等形式之電腦可讀媒體中之多者可涉及將一或多個指令之一或多個序列攜載至供執行之處理器。
電腦系統301可包括電子顯示器335或與其通信,該電子顯示器包含用於出於告知治療本文中所描述之受試者之疾病或病狀之一系列治療劑(例如抗TL1A抗體)之目的提供例如包含受試者之TNFSF15概況的報導或其他相關臨床資訊的使用者介面(UI) 340。UI之實例包括(但不限於)圖形使用者介面(GUI)及基於網頁之使用者介面。
本發明之方法及系統可藉助於一或多個演算法來實施。演算法在由中央處理單元305執行時可藉助於軟體來實施。演算法可例如執行:(a)接收受試者之基因型資料401,(b)判定至少三個多型性之基因型為異型接合或同型接合402,(c)使用預定參數產生結果403,及(d)在電子裝置之使用者介面上向使用者(例如醫師)呈現結果404,如
圖 4中所示。在一些實施例中,結果為陽性、陰性或不確定。在一些實施例中,預定參數為已知預測對於諸如用TL1A活性或表現之抑制劑治療之治療反應的基因型組合。
網頁應用程式
在一些實施例中,電腦系統包含用於網頁應用程式之軟體。根據本文中所提供之揭示內容,熟習此項技術者應認識到,網頁應用程式可利用一或多種軟體構架及一或多種資料庫系統。舉例而言,網頁應用程式建立於軟體構架上,諸如Microsoft®.NET或Ruby on Rails (RoR)。在一些情況下,網頁應用程式利用一或多種資料庫系統,作為非限制性實例,包括關係、無關係、特徵定向、相關式及XML資料庫系統。作為非限制性實例,適合的關係式資料庫系統包括Microsoft® SQL伺服器、mySQL™及Oracle®。熟習此項技術者亦將認識到,可以一或多種語言之一或多種版本撰寫網頁應用程式。在一些實施例中,以一或多種標示語言、表示定義語言、用戶端腳本處理語言、伺服器端編碼語言、資料庫查詢語言或其組合撰寫網頁應用程式。在一些實施例中,網頁應用程式在一定程度上以標示語言來撰寫,諸如超文字標示語言(Hypertext Markup Language,HTML)、可延伸超文字標示語言(Extensible Hypertext Markup Language,XHTML)或可延伸標示語言(eXtensible Markup Language,XML)。在一些實施例中,在一定程度上以表示定義語言撰寫網頁應用程式,諸如階層式樣式表(CSS)。在一些實施例中,在一定程度上以用戶端腳本處理語言撰寫網頁應用程式,諸如Asynchronous Javascript及XML (AJAX)、Flash® Actionscript、Javascript或Silverlight®。在一些實施例中,網頁應用程式在一定程度上以伺服器端編碼語言來撰寫,諸如主動伺服器頁(Active Server Page,ASP)、ColdFusion®、Perl、Java™、Java伺服器頁(JavaServer Page,JSP)、超文字前處理器(Hypertext Preprocessor,PHP)、Python™、Ruby、Tcl、Smalltalk、WebDNA®或Groovy。在一些實施例中,在一定程度上以資料庫查詢語言撰寫網頁應用程式,諸如結構化查詢語言(SQL)。網頁應用程式可整合企業伺服器產品,諸如IBM® Lotus Domino®。網頁應用程式可包括媒體播放器元件。媒體播放器元件可使用許多適合的多媒體技術中之一或多者,作為非限制性實例,包括Adobe® Flash®、HTML 5、Apple® QuickTime®、Microsoft® Silverlight®、Java™及Unity®。
行動應用程式
在一些實施例中,電腦系統包含用於行動應用程式之軟體。可在製造行動數位處理裝置時向其提供行動應用程式。可經由本文中所描述之電腦網路向行動數位處理裝置提供行動應用程式。
使用此項技術中已知的硬體、語言及開發環境,藉由熟習此項技術者已知的技術建立行動應用程式。熟習此項技術者將認識到,可以若干種語言撰寫行動應用程式。作為非限制性實例,適合的程式化語言包括C、C++、C#、Featureive-C、Java™、Javascript、Pascal、Feature Pascal、Python™、Ruby、VB.NET、WML及具有或不具有CSS之XHTML/HTML或其組合。
適合的行動應用程式開發環境可自若干來源獲得。作為非限制性實例,市售開發環境包括AirplaySDK、alcheMo、Appcelerator®、Celsius、Bedrock、Flash Lite、.NET Compact Framework、Rhomobile及WorkLight Mobile Platform。作為非限制性實例,其他可免費獲得之開發環境包括Lazarus、MobiFlex、MoSync及Phonegap。又,作為非限制性實例,行動裝置製造商分佈式軟體開發套組包括iPhone及iPad (iOS)SDK、Android™ SDK、BlackBerry® SDK、BREW SDK、Palm® OS SDK、Symbian SDK、webOS SDK及Windows® Mobile SDK。
熟習此項技術者將認識到,若干商業論壇可用於行動應用程式之分佈,作為非限制性實例,包括Apple® App Store、Android™ Market、BlackBerry® App World、針對掌上型裝置之App Store、針對webOS之App Catalog、針對行動裝置之Windows® Marketplace、針對Nokia®裝置之Ovi Store、Samsung® Apps及Nintendo® DSi Shop。
獨立應用程式
在一些實施例中,電腦系統包含軟體獨立應用程式,其為一種可作為非依賴性電腦程序、不附加於現有程序,例如不為插件(plug-in),運作的程式。熟習此項技術者將認識到,獨立應用程式有時經編譯。在一些實例中,編譯程式為將以程式設計語言撰寫之源碼轉換成二進位特徵碼(諸如組合語言或機器碼)之電腦程式。作為非限制性實例,適合的經編譯程式設計語言包括C、C++、Featureive-C、COBOL、Delphi、Eiffel、Java™、Lisp、Python™、Visual Basic及VB .NET或其組合。通常可至少部分地進行編譯以建立可執行程式。在一些情況下,電腦程式包括一或多種可執行編譯應用程式。
網頁瀏覽器插件
在一些實施例中,電腦系統包含有包含網頁瀏覽器插件之軟體。在一些實例中,在計算時,插件為一或多種向更大的軟體應用程式添加特定功能性之軟體組件。軟體應用程式製造商可支持插件程式使第三方開發者能夠建立擴展應用程式之能力、支持容易添加新特徵及減小應用程式大小。當受到支持時,插件程式能夠定製軟體應用程式之功能。舉例而言,插件程式通常用於網頁瀏覽器以播放視訊、產生互動性、掃描病毒及顯示特定檔案類型。熟習此項技術者熟悉若干網頁瀏覽器插件程式,包括Adobe® Flash® Player、Microsoft® Silverlight®及Apple® QuickTime®。工具列可包含一或多種網頁瀏覽器擴展、添加項或附加軟體。工具列可包含一或多個瀏覽器工具列、工具欄或桌面工具欄。
鑒於本文中提供之揭示內,熟習此項技術者將認識到,可獲得若干可以各種程式化語言實現插件開發之插件構架,作為非限制性實例,包括C++、Delphi、Java™、PHP、Python™及VB .NET或其組合。
在一些實施例中,網頁瀏覽器(亦稱為網際網路瀏覽器)為軟體應用程式,其經設計以便與網路連接數位處理裝置一起使用,用於檢索、呈現及遍歷全球資訊網上之資訊資源。作為非限制性實例,適合的網頁瀏覽器包括Microsoft® Internet Explorer®、Mozilla® Firefox®、Google® Chrome、Apple® Safari®、Opera Software® Opera®及KDE Konqueror。在一些情況下,網頁瀏覽器為行動網頁瀏覽器。行動網頁瀏覽器(亦稱為微瀏覽器、微型瀏覽器及無線瀏覽器)可經設計以用於行動數位處理裝置,作為非限制性實例,包括手持型電腦、平板電腦、筆記本電腦、小型筆記本電腦、智慧型電話、音樂播放器、個人數位助理(PDA)及手持型視訊遊戲系統。作為非限制性實例,適合行動網頁瀏覽器包括Google® Android®瀏覽器、RIM BlackBerry®瀏覽器、Apple® Safari®、Palm® Blazer、Palm® WebOS®瀏覽器、針對行動裝置之Mozilla® Firefox®、Microsoft® Internet Explorer® Mobile、Amazon® Kindle® Basic Web、Nokia®瀏覽器、Opera Software® Opera® Mobile及Sony® PSP™瀏覽器。
軟體模組
本文所揭示之媒體、方法及系統包含一或多種軟體、伺服器及資料庫模組,或其用途。鑒於本文所提供之揭示內容,可使用此項技術中已知的機器、軟體及語言,藉由熟習此項技術者已知的技術建立軟體模組。本文所揭示之軟體模組可以多種方式實施。在一些實施例中,軟體模組包含檔案、程式碼段、程式化特徵、程式化結構或其組合。軟體模組可包含複數個檔案、複數個程式碼段、複數個程式化特點、複數個程式化結構或其組合。作為非限制性實例,該一或多種軟體模組包含網頁應用程式、行動應用程式及/或獨立應用程式。軟體模組可存在於一個電腦程式或應用程式中。軟體模組可存在於大於一個電腦程式或應用程式中。軟體模組可寄存在一個機器上。軟體模組可以大於一個機器為主機。軟體模組可以雲計算平台為主機。軟體模組可寄存在一個位置處的一或多個機器上。軟體模組可以大於一個位置處的一或多個機器為主機。
資料庫
本文中所揭示之媒體、方法及系統包含一或多種資料庫,或其用途。鑒於本文所提供之揭示內容,熟習此項技術者將認識到,許多資料庫適於儲存及檢索特許權擁有人之地質概況、操作者活動、所關注之部門及/或聯繫人資訊。作為非限制性實例,適合的資料庫包括關係資料庫、無關係型資料庫、特徵定向資料庫、特點資料庫、實體關係模型資料庫、相關資料庫及XML資料庫。在一些實施例中,資料庫係基於網際網路。在一些實施例中,資料庫係基於網頁。在一些實施例中,資料庫係基於雲計算。資料庫可基於一或多個局域電腦儲存裝置。
資料傳輸
包括用於產生TNFSF15概況之方法的本文中所描述之標的物經設計以在一或多個位置處之一或多個設備中進行。設備位置不限於國家且包括任何國家或地域。在一些情況下,一或多個步驟係在與方法之另一步驟不同的國家進行。在一些實例中,用於獲得樣品之一或多個步驟係在與用於偵測生物樣品中是否存在基因型之一或多個步驟不同的國家進行。在一些實施例中,一或多個涉及電腦系統之方法步驟係在與本文所提供之方法中之另一步驟不同的國家進行。在一些實施例中,資料處理及分析係在與本文所描述方法中之一或多個步驟不同的國家或位置進行。在一些實施例中,將一或多種物品、產物或資料自一或多個設備轉移至一或多個不同設備進行分析或進一步分析。物品包括(但不限於)獲自之一或多種組分,例如經處理之細胞材料。經處理之細胞材料包括(但不限於)自RNA逆轉錄之cDNA、經擴增之RNA、經擴增之cDNA、經測序之DNA、經分離及/或純化之RNA、經分離及/或純化之DNA以及經分離及/或純化之多肽。資料包括(但不限於)關於受試者之分級之資訊及由本文所揭示之方法所產生之任何資料。在本文所描述之方法及系統之一些實施例中,進行分析且隨後資料傳輸步驟將輸送或傳輸分析結果。
在一些實施例中,藉由電腦上之軟體程式或模組執行本文所描述之任何方法之任何步驟。在額外或其他實施例中,將來自本文所描述之任何方法之任何步驟之資料轉移至位於相同或不同國家內之設備及自該等設備轉移,包括在一個特定位置之一個設備中進行分析,及將資料運送至相同或不同國家內之另一位置或直接運送至個體。在額外或其他實施例中,將來自本文中所描述之任何方法之任何步驟之資料轉移至位於相同或不同國家內之設備及/或自其接收,包括在特定位置中之一個設備中進行之資料輸入,諸如遺傳或經處理之細胞材料之分析,及傳輸至另一位置或直接傳輸至相同或不同位置或國家內之個體之對應資料,諸如與診斷、預後、對療法(例如抗TL1A療法)之反應性或其類似者相關的資料。
使用電腦之商業方法
本文所描述之方法可使用一或多個電腦。電腦可用於管理客戶及生物樣品資訊,諸如樣品或客戶追蹤、資料庫管理、分析分子譜資料、分析細胞學資料、儲存資料、計費、銷售、報導結果、儲存結果或其組合。電腦可包括用於以下之監測或其他使用者介面:呈現資料、結果、計費資訊、銷售資訊(例如人口統計資料)、客戶資訊或樣品資訊。電腦亦可包括資料或資訊輸入之構件。電腦可包括處理單元及固定或可移除媒體或其組合。可藉由使用者物理接近電腦,例如經由鍵盤及/或滑鼠,或由未必經由通信媒體(諸如數據機、網際網路連接、電話連接或有線或無線通訊信號載波)存取物理電腦之使用者,來存取電腦。在一些情況下,電腦可與伺服器或其他通信裝置連接以用於將資訊自使用者轉送至電腦或自電腦轉送至使用者。在一些情況下,使用者可經由通信媒體將獲自電腦之資料或資訊儲存在媒體(諸如可移除媒體)上。可預想,關於該方法之資料可經此類網路或連接傳輸以便由一方接收及/或審查。接收方可為(但不限於)個體、健保提供者(例如醫師)或健康護理管理者。在一個實施例中,電腦可讀媒體包括適用於傳輸生物樣品(諸如胞外體生物標誌)之分析結果之媒體。媒體可包括關於受試者之胞外體生物標誌之結果,其中此種結果係使用本文所描述之方法得到。
獲得TNFSF15概況之報導之實體可將生物樣品資訊輸入資料庫以出於以下中之一或多者之目的:詳細目錄追蹤、分析結果追蹤、次序追蹤、客戶管理、客戶服務、計費及銷售。樣品資訊可包括(但不限於):客戶名稱、獨特客戶標識、客戶相關醫療專業人士、一或多個所指示分析、分析結果、適合性狀態、所指示適合性測試、個體之病史、初步診斷、可疑診斷、樣品歷史、保險提供者、醫藥提供者、第三方測試中心或適用於儲存於資料庫中之任何資訊。樣品歷史可包括(但不限於):樣品之年限、樣品類型、採集方法、儲存方法或傳輸方法。
資料庫可為客戶、醫療專業人士、保險提供者或其他第三方可存取的。資料庫存取可採用電子通信,諸如電腦或電話之形式。資料庫可經由中間方存取,該中間方諸如客戶服務代表、商業代表、顧問、獨立測試中心或醫療專業人士。資料庫存取或樣品資訊(諸如分析結果)之可用性或程度可在支付所呈現或待呈現之產品及服務費用後變化。資料庫存取或樣品資訊之程度可限於遵守一般可接受或合法的患者或客戶機密性需求。
系統實施例
例示性實施例包括:
1. 一種用於評估來自受試者之樣品的電腦系統,該系統包含:
a) 中央計算環境;
b) 可操作地連接至該中央計算環境之輸入裝置,其中該輸入裝置經設計以接收是否存在與樣品中之疾病病況相關的基因型;
c) 由該中央計算環境執行之演算法,其中該演算法經設計以使用該基因型之是否存在來將該樣品分類為以下中之至少一者:(i)疾病或正常樣品,及(ii)對於抗TL1A療法反應或無反應;及
d) 可操作地連接至該中央計算環境之輸出裝置,其中該輸出裝置經設計以提供關於對使用者之分類的資訊。
2. 如實施例1之電腦系統,其中疾病病況包含發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀中之至少一者。
3. 如實施例1或實施例2之電腦系統,其中疾病病況為選自由以下組成之群之TL1A介導之疾病病況:發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(CD)、阻塞性CD、潰瘍性結腸炎(UC)、腸道纖維化、腸道纖維狹窄、類風濕性關節炎及原發性硬化性膽管炎。
4. 如任何前述實施例之電腦系統,其中樣品包含全血、血漿、血清或組織。
5. 如任何前述實施例之電腦系統,其中基因型包含選自
表 1或
表 4之至少一個多型性、與其處於連鎖不平衡(LD)之多型性及其任何組合。
6. 如任何前述實施例之電腦系統,其中該基因型包含有包含非參考對偶基因之至少一個多型性。
7. 如任何前述實施例之電腦系統,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少兩個多型性。
8. 如任何前述實施例之電腦系統,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少三個多型性。
9. 如任何前述實施例之電腦系統,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少四個多型性。
10. 如任何前述實施例之電腦系統,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少五個多型性。
11. 如任何前述實施例之電腦系統,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少六個多型性。
12. 如任何前述實施例之電腦系統,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少七個多型性。
13. 如任何前述實施例之電腦系統,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少八個多型性。
14. 如任何前述實施例之電腦系統,其進一步包含同型接合的基因型。
15. 如實施例5至13之電腦系統,其中LD係由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0之r
2值限定。
16. 如任何前述實施例之電腦系統,其中基因型與受試者患有或將發展疾病病況之風險相關,依據為至多約1.0×10
-6、約1.0×10
-7、約1.0×10
-8、約1.0×10
-9、約1.0×10
-10、約1.0×10
-20、約1.0×10
-30、約1.0×10
-40、約1.0×10
-50、約1.0×10
-60、約1.0×10
-70、約1.0×10
-80、約1.0×10
-90或約1.0×10
-100之P值。
17. 如任何前述實施例之電腦系統,其中輸出裝置提供概述關於該分類之該資訊的報導。
18. 如任何前述實施例之電腦系統,其中該報導包含該疾病病況之治療建議。
19. 如實施例18之電腦系統,其中該治療包含投與TL1A活性或表現之抑制劑。
20. 如實施例19之電腦系統,其中TL1A活性或表現之抑制劑包含抗體或抗原結合片段、肽或小分子。
21. 如任何前述實施例之電腦系統,其中該基因型係用包含以下之分析測定:聚合酶鏈反應(PCR)、定量逆轉錄PCR (qPCR)、自動化定序、基因型陣列或其組合。
22. 一種包含用於產生報導之一或多種結合劑之組合物之用途,該報導將來自受試者之樣品分類為以下中之至少一者:(i)疾病或非疾病病況及(ii)對於抗TL1A療法反應或無反應,其中該一或多種結合劑與對應於
表 1中提供之多型性之
表 1中提供的風險對偶基因、其補體(compliment)、與其處於連鎖不平衡的多型性及其任何組合特異性結合。
23. 如實施例22之用途,其中產生該報導進一步包含:
a) 提供來自受試者之樣品;
b) 分析來自受試者之樣品以偵測對
表 1中提供之多型性之存在;
c) 基於步驟(b)之結果產生報導;及
d) 基於步驟(b)之結果,判定該受試者是否已呈現或可能呈現對於用TL1A活性或表現之抑制劑治療之陽性治療反應。
24. 如實施例22或23之用途,其中疾病病況包含發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀中之至少一者。
25. 如實施例22至24之用途,其中疾病病況為選自由以下組成之群之TL1A介導之疾病病況:發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(CD)、阻塞性CD、潰瘍性結腸炎(UC)、腸道纖維化、腸道纖維狹窄、硬皮病、肺纖維化(例如,特發性肺纖維化)及原發性硬化性膽管炎。
26. 如實施例22至25中任一項之用途,其中該樣品包含全血、血漿、血清或組織。
27. 如實施例23之用途,其中步驟(b)之分析來自受試者之樣品以偵測對應於
表 1中提供之多型性之風險對偶基因的存在包含:
a) 使樣品與同包括SEQ ID NO:2001-2041或2057-2059中之任一者中提供之風險對偶基因之至少10個連續核鹼基特異性結合之一或多種結合劑接觸;及
b) 判定樣品是否與該一或多種結合劑特異性結合,其中樣品與一或多種結合劑之結合指示受試者中存在多型性。
28. 如實施例23之用途,其中步驟(b)之分析來自受試者之樣品以偵測對應於
表 1中提供之多型性之風險對偶基因之存在包含對樣品進行定序。
29. 如實施例23之用途,其中步驟(b)之分析來自受試者之樣品以偵測一或多個多型性之存在包含定量包含風險對偶基因之DNA的量。
30. 如實施例29之用途,其中定量包含PCR。
31. 如實施例30之用途,其中PCR包含即時PCR。
32. 如實施例29之用途,其中定量包含雜交。
33. 一種組合物,其包含與對應於
表 1中提供之多型性之風險對偶基因特異性結合之一或多種結合劑,其中選擇該一或多種結合劑以將樣品分類為以下中之至少一者:(i)疾病或非疾病或疾病病況及(ii)對於抗TL1A療法反應或無反應。
34. 如實施例33之組合物,其中一或多種結合劑包含寡核苷酸。
35. 如實施例34之組合物,其中寡核苷酸包含RNA或DNA。
36. 如實施例34之組合物,其中一或多種結合劑包含適體、抗體、肽核酸或哌喃糖基RNA。
37. 一種用於偵測受試者之發炎性、纖維狹窄及纖維變性疾病或病狀中之至少一者之套組,該套組包含:
a) 與包括
表 1中提供之對應風險對偶基因之SEQ ID NO:2001-2041或2057-2059中之任一者中提供之至少10個連續核酸分子或其互補序列特異性結合的至少一種結合劑,其中選擇該至少一種結合劑以偵測以下中的至少一者:(i)疾病或非疾病病況及(ii)對於抗TL1A療法反應或無反應;及
b) 用於偵測該至少一種結合劑與來自受試者之DNA樣品之結合的試劑。
38. 如實施例37之套組,其中至少一種結合劑包含至少一種寡核苷酸。
39. 如實施例37之套組,其中至少一種結合劑包含至少一個適體、抗體、肽核酸或哌喃糖基RNA。
40. 如實施例37至39之套組,其中至少一種結合劑經可偵測標記進行標記。
41. 如實施例37至40之套組,其中將至少一種結合劑固定於表面。
42. 一種用於產生將樣品分類為疾病或非疾病病況之報導之系統,其包含:
a) 電腦系統,其進行以下:
i. 基於至少一個多型性或其互補序列之存在產生DNA樣品之分子概況;及
ii. 基於該分子概況產生對樣品進行分類之報導;及
b) 顯示該報導之電腦螢幕。
43. 如實施例42之系統,其中至少一個多型性之存在係基於該DNA樣品之分析結果,將該結果輸入資料庫。
44. 如實施例42至43之系統,其進一步包含該結果之輸入。
45. 如技術方案42至44之系統,其中至少一個多型性係選自
表 1。
46. 如技術方案42至45之系統,其中至少一個多型性包含非參考對偶基因。
47. 如技術方案46之系統,其中至少一個多型性為兩個多型性。
48. 如技術方案47之系統,其中至少一個多型性為三個多型性。
49. 一種包含TL1A之抑制劑之組合物之用途,其用於治療受試者,其限制條件為受試者為包含
表 1或
表 4中提供之多型性之基因型之攜帶者。
50. 如實施例49之用途,其中TL1A活性或表現之抑制劑為抗TL1A抗體。
51. 如實施例50之用途,其中該抗TL1A抗體係選自
表 20。
52. 如實施例50之用途,其中該抗TL1A抗體包含
表 16- 表 17中提供之胺基酸序列。
53. 如實施例50之用途,其中抗TL1A抗體與人類TL1A之與選自
表 20之參考抗體相同的區結合。
54. 如實施例50之用途,其中抗TL1A抗體與人類TL1A之與參考抗體相同的區結合,該參考抗體包含
表 16- 表 17中提供之胺基酸序列。
55. 如實施例50至55之用途,其中抗TL1A抗體為中和性TL1A抗體。
56. 如實施例50至55之用途,其中抗TL1A抗體為TL1A之拮抗劑。
57. 如實施例49至56之用途,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少兩個多型性。
58. 如實施例49至56之用途,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少三個多型性。
59. 如實施例49至56之用途,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少四個多型性。
60. 如實施例49至56之用途,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少五個多型性。
61. 如實施例49至56之用途,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少六個多型性。
62. 如實施例49至56之用途,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少七個多型性。
63. 如實施例49至56之用途,其中該基因型包含
表 1或
表 4中提供之至少八個多型性。
64. 如實施例49至63之用途,其中該基因型包含有包含非參考對偶基因之至少一個多型性。
65. 如實施例1至21之電腦系統,其中該訓練演算法經設計以將該樣品分類為以至少或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之陽性預測值對於抗TL1A療法呈陽性治療反應。
66. 如實施例1至21之電腦系統,其中該訓練演算法經設計以將該樣品分類為以至少或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之特異性對於抗TL1A療法呈陽性治療反應。
67. 如實施例22至32之用途,其中該報導將樣品分類為以至少或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之陽性預測值對於抗TL1A療法呈陽性治療反應。
68. 如實施例22至32之用途,其中該報導將樣品分類為以至少或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之特異性對於抗TL1A療法呈陽性治療反應。
69. 如實施例72至78之系統,其中該報導基於該分子概況將樣品分類為以至少或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之陽性預測值對於用抗TL1A療法治療之治療反應呈陽性。
70. 如實施例72至78之系統,其中該報導基於該分子概況將樣品分類為以至少或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之特異性對於用抗TL1A療法治療之治療反應呈陽性。
定義
除非另有定義,否則本文所用之所有技術術語、標記法及其他技術及科學術語意欲具有與一般熟習所主張標的物所屬技術者通常所理解相同的含義。在一些情況下,出於清楚起見及/或方便參考,在本文中定義具有通常所理解含義之術語,且本文中包括此類定義不應必然解釋為表示與此項技術中通常所理解存在實質性差異。
在本發明通篇,某些實施例可以範圍格式揭示。應理解,範圍格式中之描述僅為了方便及簡潔起見且不應視為對本發明之範疇的不靈活限制。因此,範圍之描述應視為已特定揭示所有可能的子範圍以及彼範圍內之個別數值。舉例而言,對諸如1至6之範圍的描述應被視為已特定揭示子範圍,諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等,以及彼範圍內之個別數值,例如1、2、3、4、5及6。不管範圍之廣度如何,此均適用。
除非上下文另外明確指示,否則如本說明書及申請專利範圍中所用,單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。舉例而言,術語「一個樣品」包括複數個樣品,包括其混合物。
術語「測定」、「量測」、「評估」、「評定」、「分析(assaying)」及「分析(analyzing)」通常在本文中可互換地用於指量測之形式。該等術語包括測定要素是否存在(例如偵測)。此等術語可包括定量、定性或定量及定性測定。評定可為相對或絕對的。「偵測…之存在」可視上下文而定,包括除測定某物是否存在之外,測定其存在之量。
術語「活體內」用於描述發生於受試者體內的事件。
術語「離體」用於描述發生於受試者體外之事件。離體分析不在受試者上進行。相反,其在分離自受試者之樣品上進行。在樣品上進行之離體分析之實例為「活體外」分析。
術語「活體外」用於描述在用於容納實驗室試劑使得其與自其獲得材料之生物學來源分開之容器中所含的位置中發生的事件。活體外分析可涵蓋基於細胞之分析,其中採用活的或死亡的細胞。活體外分析亦涵蓋無細胞分析,其中不採用完整細胞。
如本文中所使用,術語「約」某數字係指該數字加上或減去該數字之10%。術語「約」某範圍係指該範圍減去其最低值之10%及加上其最大值之10%。舉例而言,與參考可變區具有約80%一致性之抗體可變區可與該參考可變區具有72%至88%一致性。
與「高變區」或「HVR」同義之術語「互補決定區」及「CDR」係在此項技術中已知的且係指抗體可變區內之非相鄰胺基酸序列,其賦予抗原特異性及/或結合親和力。通常,各重鏈可變區中存在三個CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)且各輕鏈可變區中存在三個CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。「構架區」及「FR」係在此項技術中已知的且係指重鏈及輕鏈之可變區的非CDR部分。通常,各全長重鏈可變區中存在四個FR (FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4),且各全長輕鏈可變區中存在四個FR (FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4)。既定CDR或FR之確切胺基酸序列邊界可使用多種熟知方案中之任一種容易地測定,包括以下文獻中所描述之方案:Kabat等人, (1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (「Kabat」編號方案);Al-Lazikani等人, (1997)
JMB273,927-948 (「Chothia」編號方案);MacCallum等人, J.
Mol. Biol. 262:732-745 (1996), 「Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,」
J. Mol. Biol. 262, 732-745」 (「Contact」編號方案);Lefranc MP等人, 「IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains」, Dev Comp
Immunol, 2003年1月;27(1):55-77 (「IMGT」編號方案);Honegger A及Plückthun A, 「Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool」,
J Mol Biol, 2001年6月8日;309(3):657-70, (「Aho」編號方案);以及Whitelegg NR及Rees AR, 「WAM: an improved algorithm for modelling antibodies on the WEB」,
Protein Eng.2000年12月;13(12):819-24 (「AbM」編號方案)。在某些實施例中,本文中所描述之抗體之CDR可由選自Kabat、Chothia、IMGT、Aho、AbM或其組合之方法定義。
在一些實施例中,特異性結合於蛋白質之抗體指示與替代性物質,包括不相關蛋白質相比,該抗體與該蛋白質以更頻繁、更迅速、更長持續期間、更大親和力或上述之某一組合之方式反應或締合。
在一些實施例中,術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用以指任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為直鏈或分支鏈,其可包含經修飾之胺基酸,且其可雜有非胺基酸。該術語亦涵蓋已天然地或藉由介入而經修飾之胺基酸聚合物;例如,二硫鍵形成、醣基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作或修飾,諸如與另一種多肽融合及/或例如,與標記組分結合。定義內亦包括例如含有一或多種胺基酸之類似物(例如,非天然胺基酸等)以及此項技術中已知之其他修飾的多肽。
在一些實施例中,蛋白質(諸如本文中所描述之抗體)包含疏水性胺基酸。非限制性的例示性疏水性胺基酸包括甘胺酸(Gly)、脯胺酸(Pro)、苯丙胺酸(Phe)、丙胺酸(Ala)、異白胺酸(Ile)、白胺酸(Leu)及纈胺酸(Val)。在一些實施例中,蛋白質(諸如本文中所描述之抗體)包含親水性胺基酸。非限制性的例示性親水性胺基酸包括絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)、半胱胺酸(Cys)、天冬醯胺(Asn)、麩醯胺酸(Gln)、精胺酸(Arg)及組胺酸(His)。在一些實施例中,蛋白質(諸如本文中所描述之抗體)包含兩性胺基酸。非限制性的例示性兩性胺基酸包括離胺酸(Lys)、色胺酸(Trp)、酪胺酸(Tyr)及甲硫胺酸(Met)。在一些實施例中,蛋白質(諸如本文中所描述之抗體)包含脂族胺基酸。非限制性的例示性脂族胺基酸包括丙胺酸(Ala)、異白胺酸(Ile)、白胺酸(Leu)及纈胺酸(Val)。在一些實施例中,蛋白質(諸如本文中所描述之抗體)包含芳族胺基酸。非限制性的例示性芳族胺基酸包括苯丙胺酸(Phe)、色胺酸(Trp)及酪胺酸(Tyr)。在一些實施例中,蛋白質(諸如本文中所描述之抗體)包含酸性胺基酸。非限制性的例示性酸性胺基酸包括天冬胺酸(Asp)及麩胺酸(Glu)。在一些實施例中,蛋白質(諸如本文中所描述之抗體)包含鹼性胺基酸。非限制性的例示性鹼性胺基酸包括精胺酸(Arg)、組胺酸(His)及離胺酸(Lys)。在一些實施例中,蛋白質(諸如本文中所描述之抗體)包含羥基胺基酸。非限制性的例示性羥基胺基酸包括絲胺酸(Ser)及蘇胺酸(Thr)。在一些實施例中,蛋白質(諸如本文中所描述之抗體)包含有含硫胺基酸。非限制性的例示性含硫胺基酸包括半胱胺酸(Cys)及甲硫胺酸(Met)。在一些實施例中,蛋白質(諸如本文中所描述之抗體)包含醯胺化胺基酸。非限制性的例示性醯胺化胺基酸包括天冬醯胺(Asn)及麩醯胺酸(Gln)。
如本文所用,術語「同源」、「同源性」或「百分比同源性」當在本文中用於相對於參考序列描述胺基酸序列或核酸序列時,可使用Karlin及Altschul (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268, 1990, 如在Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877, 1993中所修改)所描述的式來測定。將此類式併入至Altschul等人(J Mol Biol. 1990年10月5日;215(3):403-10;Nucleic Acids Res. 1997年9月1日;25(17):3389-402)之鹼基局部比對檢索工具(BLAST)程式中。截至本申請案之申請日,序列之百分比同源性可以使用BLAST之最近版本來測定。截至本申請案之申請日,序列之百分比一致性可使用BLAST之最近版本來測定。
如本文中所使用,術語與參考多肽序列之「一致性百分比(%)」或「序列一致性百分比」為在將序列比對且視需要引入空位以實現最大序列一致性百分比且不將任何保守性取代視為序列一致性之一部分之後,候選序列中之與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分比。如本文中所使用,術語與參考核酸序列之「一致性百分比(%)」或「序列一致性百分比」為在將序列比對且視需要引入空位以實現最大序列一致性百分比之後,候選序列中之與參考核酸序列中之核苷酸一致的核苷酸之百分比。出於測定序列一致性百分比之目的之比對可以已知的各種方式實現,例如使用公開可用之電腦軟體,諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。能夠測定用於比對序列之適當參數,包括在所比較之序列之全長上獲得最大比對所需之演算法。然而,出於本文之目的,使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生胺基酸序列一致性百分比值。ALIGN-2序列比較電腦程式係由Genentech, Inc.設計,且原始程式碼已在美國版權局(U.S. Copyright Office), Washington D.C., 20559申請使用者文檔,其中其註冊在美國版權註冊(U.S.Copyright Registration)第TXU510087號下。ALIGN-2程式可自Genentech, Inc., South San Francisco, Calif.公開獲得或可自原始程式碼編譯。ALIGN-2程式可經編譯以用於UNIX作業系統,包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數皆由ALIGN-2程式設定且不變化。
在使用ALIGN-2進行胺基酸序列比較之情形中,既定胺基酸序列A對、與或針對既定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性百分比(其可替代性表述為具有或包含對、與或針對既定胺基酸序列B之某一胺基酸序列一致性百分比之既定胺基酸序列A)計算如下:100乘以分數X/Y,其中X為在A及B之該程式之比對中藉由序列比對程式ALIGN-2以一致匹配得到之胺基酸殘基之數目,且其中Y為B中胺基酸殘基之總數目。應瞭解,在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下,A相對於B之胺基酸序列一致性百分比與B相對於A之胺基酸序列一致性百分比係不相等的。除非另外特定陳述,否則本文中所使用之所有胺基酸序列一致性百分比值係如前一段落中剛剛所描述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
術語「增加(increased/increase)」在本文中一般用於意謂以統計學顯著量增加。在一些實施例中,術語「增加(increased)」或「增加(increase)」意謂相較於參考量增加至少10%,例如相較於參考量、標準或對照,增加至少約10%、至少約20%或至少約30%或至少約40%或至少約50%或至少約60%或至少約70%或至少約80%或至少約90%直至(且包括)增加100%,或10-100%之間的任何增加。「增加」之其他實例包括相較於參考量增加至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或更多倍。增加可為絕對量(例如蛋白質表現之含量)或產生速率(例如兩個時間點之間的蛋白質表現之速率)。
術語「減少(decreased/decrease)」在本文中一般用於意謂以統計顯著量減少。在一些實施例中,「減少(decreased/decrease)」意謂相比於參考量減少至少10%,例如減少至少約20%或至少約30%或至少約40%或至少約50%或至少約60%或至少約70%或至少約80%或至少約90%或直至(且包括)減少100% (例如相較於參考量,不存在的含量或不可偵測的含量),或相較於參考量,10-100%之間的任何減少。在標記或症狀之情形下,此等術語意指此類含量之統計學上顯著減少。減少可為例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或更高,且較佳降至無既定疾病之個體之正常範圍內認可的含量。
在一些實施例中,術語「個體(individual)」或「受試者(subject)」可互換使用且係指任何動物,包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、嚙齒動物及馴養及比賽動物,其將為特定治療之受體。靈長類動物包括黑猩猩、食蟹獼猴、蜘蛛猴及獼猴,例如恆河猴(Rhesus)。嚙齒動物包括小鼠、大鼠、土撥鼠、雪貂、兔及倉鼠。馴養動物及比賽動物包括牛、馬、豬、鹿、野牛、水牛、貓種(例如,家貓)、犬種(例如,狗、狐狸、狼)、鳥種(例如,雞、鴯鶓、鴕鳥),及魚(例如,鱒魚、鯰魚及鮭魚)。在各種實施例中,受試者可為先前已診斷為或鑑定為罹患或患有需要治療之病狀的個體。在某些實施例中,受試者為人類。在各種其他實施例中,先前診斷為或鑑定為罹患或患有病狀之個體可能已或可能未經歷病狀之治療。在其他實施例中,受試者亦可為先前尚未診斷為患有病狀之受試者(亦即,呈現病狀之一或多種風險因素的受試者)。「需要治療特定病狀之受試者」可為患有該病狀、診斷為患有該病狀或具有產生該病狀之風險的受試者。在一些實施例中,受試者為已診斷患有本文中所描述之疾病或病狀的「患者」。
如本文所用,術語「基因」係指編碼個別蛋白質或RNA之核酸區段(亦稱為「編碼序列」或「編碼區」),視情況以及相關調節區,諸如啟動子、操縱子、終止子及其類似者,其可位於編碼序列之上游或下游。本文所提及之「基因座」為基因內之特定位置。
如本文所揭示,術語「基因型」係指個體基因體內之多核苷酸序列的化學組成。在一些實施例中,基因型包含單核苷酸多型性(SNP)或/及插入缺失(多核苷酸序列內之核鹼基的插入或缺失)。在一些實施例中,特定SNP或插入缺失之基因型為異型接合。在一些實施例中,特定SNP或插入缺失之基因型為同型接合。
如本文所用,「多型性」係指相較於參考群中之核酸序列,核酸序列中之畸變(例如突變)或其畸變(例如插入/缺失)。在一些實施例中,多型性常見於參考群中。在一些實施例中,多型性在參考群中為罕見的。在一些實施例中,多型性為單核苷酸多型性。
如本文所揭示之術語「單核苷酸多型性」或SNP係指多核苷酸序列內單一核苷酸中發生的變異。該術語不應解釋為對既定群中SNP的出現率造成限制。SNP之變異可以具有多種不同形式。SNP之單一形式稱為「對偶基因」。SNP可為單對偶基因、二對偶基因、三對偶基因或四對偶基因。SNP可包括「風險對偶基因」、「保護性對偶基因」或兩者均不包括。舉例而言,讀取5'至3'之參考多核苷酸序列為TTACG。(5'-TTACG-3')之對偶基因位置3處的SNP包含參考對偶基因「A」取代為非參考對偶基因「C」。若SNP之「C」對偶基因與產生表現型性狀之機率增加相關,則該對偶基因視為「風險」對偶基因。然而,相同SNP亦可包含位置3處之「A」對偶基因取代為「T」對偶基因。若SNP之T對偶基因與產生表現型性狀之機率降低相關,則該對偶基因視為「保護性」對偶基因。SNP可在至少1%之既定群中觀測到。在一些實施例中,SNP由「rs」編號表示,其係指截至本專利申請案之申請日,dbSNP生物資訊資料庫中之多於一種所提交SNP之參考叢集的寄存號,且其包括於包含5'至3'之核鹼基之總數目的序列內。在一些實施例中,SNP可藉由dbSNP序列內之SNP (核鹼基)位置進一步定義,其位置始終參考序列之5'長度+1。在一些實施例中,SNP定義為參考基因體中之基因體位置及對偶基因變化(例如在參考人類基因體建構37中,位置234、123、567處之染色體7自G對偶基因變為A對偶基因)。在一些實施例中,SNV定義為用括號[]或本文所揭示之序列中之「N」標識之基因體位置。
如本文所揭示,術語「插入缺失」係指多核苷酸序列內之核鹼基的插入或缺失。插入缺失可為單對偶基因、二對偶基因、三對偶基因或四對偶基因。插入缺失就表現型性狀而言,可為「風險」、「保護性」或皆非以上兩者。在一些實施例中,插入缺失由「rs」編號表示,其係指截至本專利申請案之申請日,dbSNP生物資訊資料庫中之一種以上所提交插入缺失之參考叢集的寄存號,且其包括於包含5'至3'之核鹼基之總數目的序列內。在一些實施例中,插入缺失可藉由dbSNP序列內之插入/缺失位置進一步定義,其位置始終參考序列之5'長度+ 1。在一些實施例中,插入缺失定義為參考基因體中之基因體位置及對偶基因變化。在一些實施例中,插入缺失定義為用括號[]或本文所揭示之序列中之「N」標識之基因體位置。
如本文所用,「單倍型」涵蓋一或多種基因型之群,其往往會在參考群中一起經遺傳。在一些實施例中,單倍型包含特定多型性或與其處於連鎖不平衡(LD)的另一多型性。
如本文所用,「連鎖不平衡」或「LD」係指既定群中之不同基因座之對偶基因或插入缺失的非隨機關聯。LD可由D'值定義,該D'值對應於該群體中之所觀測對偶基因或插入缺失頻率與所預期之對偶基因或插入缺失頻率之間的差異(D=Pab-PaPb),其根據D之理論最大值按比例調整。LD可由r
2值定義,該值對應於群體中之所觀測風險頻率單位與預期風險頻率單位之間的差異(D=Pab-PaPb),其根據不同基因座之個別頻率按比例調整。在一些實施例中,D'至少包含0.20。在一些實施例中,r
2至少包含0.70。
在一些實施例中,在本文中可互換地使用之「多核苷酸」或「核酸」係指任何長度之核苷酸聚合物,且包括DNA及RNA。核苷酸可為脫氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼及/或其類似物,或任何可藉由DNA或RNA聚合酶併入聚合物中之受質。多核苷酸可包含經修飾之核苷酸,諸如(但不限於)甲基化核苷酸及其類似物或非核苷酸組分。可在聚合物組裝之前或之後對核苷酸結構進行修飾。可在聚合之後進一步修飾多核苷酸,諸如藉由與標記組分結合。
如本文所用,術語「醫學上難治性」或「難治性」係指標準治療無法誘導疾病緩解。在一些實施例中,疾病包含本文中所揭示之發炎性疾病。難治性發炎性疾病之非限制性實例包括難治性克羅恩氏病及難治性潰瘍性結腸炎(例如,mrUC)。標準治療之非限制性實例包括糖皮質激素類固醇、抗TNF療法、抗a4-b7療法(維多珠單抗)、抗IL12p40療法(優特克單抗)、沙立度胺及細胞毒素。
如本文所用,術語「治療(treat/treating/treatment)」係指緩解或消除病症、疾病或病狀;或與該病症、疾病或病狀相關的症狀中之一或多者;或緩解或根除病症、疾病或病狀本身之病因。所需治療作用包括(但不限於)預防疾病發生或復發、緩解症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理性結果、預防癌轉移、減緩疾病進展速率、改善或緩和疾病病況及緩解或改良預後。
術語「治療有效量」係指當投與時,足以預防產生或在一定程度上緩解病症、疾病或疾病病狀之症狀中之一或多者的化合物或療法之量;或足以引起研究人員、獸醫、醫生或臨床醫生所尋求的細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的化合物之量。在一些情況下,治療有效量之藥物可降低疾病或病症之症狀之嚴重程度。在一些情況下,疾病或病症包含發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。在一些情況下,IBD、CD及/或UC為嚴重或醫學上難治性形式之IBD、CD及/或UC。IBD、CD及/或UC之症狀之非限制性實例包括(但不限於)腹瀉、發熱、疲乏、腹痛、腹部痙攣、發炎、潰爛、噁心、嘔吐、出血、便血、食慾減弱及體重減輕。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑,諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在與醫藥調配物之其他成分相容之意義上,組分可為「醫藥學上可接受的」。其亦可適用於與人類及動物之組織或器官接觸而不存在過量毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症,滿足合理效益/風險比。參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版, Rowe等人編, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005;及Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版, Ash及Ash編, Gower Publishing Company: 2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson編, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004。
術語「醫藥組合物」係指本文中所揭示之化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物可促進化合物向生物體之投與。存在於本領域此項技術中之投與化合物的多種技術包括(但不限於)經口、注射、噴霧、非經腸及局部投與。
如本文所用,術語「發炎性腸病」或「IBD」係指胃腸道之胃腸道病症。IBD之非限制性實例包括克羅恩氏病(CD)、潰瘍性結腸炎(UC)、未定型結腸炎(IC)、顯微性結腸炎、改道性結腸炎(diversion colitis)、白塞氏病(Behcet's disease)及其他不確定形式之IBD。在一些情況下,IBD包含纖維化、纖維狹窄、狹窄及/或穿透性疾病、阻塞性疾病或難治性疾病(例如,mrUC、難治性CD)、肛周CD或其他複雜形式之IBD。
「樣品」之非限制性實例包括可由其獲得核酸及/或蛋白質的任何材料。作為非限制性實例,該術語涵蓋全血、周邊血液、血漿、血清、唾液、黏液、尿液、精液、淋巴、糞便提取物、臉頰拭子、細胞或其他體液或組織,包括(但不限於)經由手術活檢或手術切除獲得之組織。在各種實施例中,樣品包含來自大腸及/或小腸之組織。在各種實施例中,大腸樣品包含盲腸、結腸(升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸)、直腸及/或肛管。在一些實施例中,小腸樣品包含十二指腸、空腸及/或迴腸。替代地,可經由原發患者來源的細胞株,或呈保藏樣品形式之存檔患者樣品或新鮮冷凍樣品來獲得樣品。
術語「生物標記」包含受試者中之以下可量測物質,該可量測物質之存在、量或活性指示一定現象(例如,表現型表現或活性;疾病、病狀、疾病或病狀之亞臨床表現型、感染;或環境刺激)。在一些實施例中,生物標記包含基因、基因表現產物(例如RNA或蛋白質)或細胞類型(例如免疫細胞)。
如本文所用,術語「血清學標記」係指可在受試者血清中偵測到的呈現受試者中之抗原反應的生物標記之類型。在一些實施例中,血清學標記包含針對不同真菌抗原之抗體。血清學標記之非限制性實例包含抗釀酒酵母抗體(ASCA)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)、大腸桿菌外膜孔蛋白C (OmpC)、抗限制性馬拉色氏菌抗體(anti-Malassezia restricta antibody)、抗厚皮馬拉色氏菌抗體(anti-Malassezia pachydermatis antibody)、抗糠秕疹小芽孢菌抗體(anti-Malassezia furfur antibody)、抗球型馬拉色氏菌抗體(anti-Malassezia globasa antibody)、抗白色分枝孢子菌抗體(anti-Cladosporium albicans antibody)、抗昆布二糖抗體(anti-laminaribiose antibody;ALCA)、抗殼二糖苷抗體(ACCA)、抗昆布糖抗體、抗甲殼素抗體、pANCA抗體、抗I2抗體及抗Cbir1鞭毛蛋白抗體。
本文中所用之術語「微生物群落」及其變化形式描述定位在受試者胃腸道之細菌、真菌、原生生物及病毒的群及相互作用。與健康受試者相比,罹患IBD之受試者可具有存在、不存在、過量、減少或其組合之微生物群落。
如本文所用,術語「無反應」或「缺失反應」係指對標準治療(例如抗TNF療法)之誘導不起反應或在療法之成功誘導之後經歷對標準治療缺失反應的受試者或病患中出現的現象。標準治療之誘導可包括1、2、3、4或5次劑量之療法。療法之「成功誘導」可為療法所提供之初始治療反應或效益。缺失反應之特徵可在於符合在療法之成功誘導之後發作(flare)的症狀之再現。
本文所使用之部分標題僅出於組織目的且不應理解為限制所描述之標的物。
實例
以下實例僅出於說明之目的而包括在內且不意欲限制本發明之範疇。
實例 1 : 基因型之鑑別之概述
藉由全基因體結合研究(GWAS) (例如病例與對照),已判定腫瘤壞死因子(配位體)超家族成員15 (
TNFSF15)與發炎性腸病(IBD) (包括克羅恩氏病(CD))顯著相關。另外,TL1A (例如RNA及蛋白質)含量之增加與IBD (包括CD)相關聯。因此,靶向TNFSF15 (TL1A)表現或活性之治療性策略為IBD治療提供有前景的途徑。本文中揭示使用機器學習方法,與患有IBD (包括CD)之患者中之TNFSF15 (TL1A)表現之增加相關聯之多型性之鑑別且因此對其進行預測。
將適於鑑別處於TNFSF15 (TL1A)增加風險下之個體之多基因性風險評分(PRS)應用於在Cedars-Sinai Medical Center處募集之CD患者組。機器學習演算法(例如XGBoost)用於鑑別與TNFSF15 (TL1A)表現或活性增加相關聯之多型性之組合。所得41個多型性及可能多型性組合,在訓練機器學習演算法之多個迭代中具有最佳預測精確度,其能夠以有效方式分析多型性相互作用(例如包括非線性相互作用)之大量組合,此為傳統GWAS方法不能達成的。所得多型性適用於選擇可能或可能未診斷患有IBD、對於TNFSF15 (TL1A)-靶向治療劑(例如中和性抗TL1A抗體)可呈現治療反應之受試者。
實例 2 : TNFSF15 PRS 之計算
計算基於多個感興趣基因(例如涉及TL1A介導之發炎性路徑)內之多型性之多基因性風險評分(PRS)及其在各個別參考群體中之相關權重。PRS在本文中被稱為「TNFSF15 PRS」。基於自感興趣基因之轉錄起始位點及終止位點(例如上下游250千鹼基)之所定義距離,自多個GWAS選擇多型性。各GWAS用於限定為總分貢獻多型性之個別權重。所使用之GWAS包括(但不限於) Jostins等人, 2012. Nature. 491:119-124;Liu等人, 2015. Nat Genet. 47:979-986;Ellinghaus等人, 2016. Nat Genet. 48:510-518;Huang等人, 2017. Nat Genet. 49:256-261;及de Lange等人, 2017. Nat Genet. 48:256-261。
為了確認TNFSF15 PRS內之多型性之包含物之相關性,藉由以下來交叉檢查多型性:(i)順式QTL之跡象,其中SNP與組織中之目標基因表現直接相關聯及(ii)敏感性分析,其中自TNFSF15 PRS移除所選擇多型性且針對疾病易感性及亞臨床表現型運作回歸分析,因此突顯疾病風險之相關多型性。在一些情況下,使多型性經受敏感性分析,且在其他情況下,多型性則不經受敏感性分析。舉例而言,在一些情況下,僅具有與路徑TNFSF15 PRS之可疑關聯之彼等多型性(例如無eQTL或基因座內之多個基因)經受敏感性分析。
募集患有克羅恩氏病(CD)之患者。各患者之診斷係基於標準內視鏡檢、組織學及放射特徵。在入選時即自患者收集血液樣品。使用免疫晶片(ICHIP),按照製造商之方案,對於所收集之所有樣品進行基因分型。
基於此
實例 2中之所選擇多型性(其在
表 4中提供)之定義集合,計算來自實例1之Cedars-Sinai CD組內之高加索人患者的TNFSF15 PRS。TNFSF15 PRS之例示性計算概述於Li等人, 2018. Inflamm Bowel Dis. 12;24(11):2413-2422中。TNFSF15 PRS計算為在此
實例 2中所描述之基因之各基因座處各患者(Cedars-Sinai CD組中)所攜載之風險對偶基因之數目(0、1或2)之加權和除以模型中所使用之遺傳變異體之總數目。對屬於參考組之各個體進行相同計算,藉此產生原始評分範圍(觀測範圍)。藉由比較各患者之評分與參考組中所觀測到之觀測範圍,來產生所得TNFSF15 PRS。
實例 3 : 基於 TNFSF15 多基因性風險評分之在二進位分類器上訓練的 XGBoost 機器學習演算法
表 4. TNFSF15 多基因性風險評分 (PRS) 多型性 | |||||||
rsID | Illumina_id | 次要對偶基因 | 次要對偶基因 頻率 | 主要對偶基因 | 染色體 | 基因 | Seq ID No |
rs11221332 | imm_11_127886184 | A | 0.232475 | G | chr11 | ETS1 | 20041 |
rs7134599 | imm_12_66786342 | A | 0.381954 | G | chr12 | IFNG | 20042 |
rs6062496 | imm_20_61799543 | G | 0.406514 | A | chr20 | TNFRSF6B | 20043 |
rs4246905 | imm_9_116593070 | A | 0.270925 | G | chr9 | TNFSF15 | 2008 |
rs7468800 | imm_9_116631826 | A | 0.124622 | C | chr9 | TNFSF15;TNFSF8 | 20044 |
rs1569328 | rs1569328 | A | 0.14869 | G | chr14 | U2;FOS | 20045 |
rs2284553 | rs2284553 | A | 0.386244 | G | chr21 | IFNGR2 | 20046 |
rs6062504 | rs6062504 | A | 0.27128 | G | chr20 | ZGPAT | 20047 |
rs7556897 | rs7556897 | G | 0.334936 | A | chr2 | SLC19A3;CCL20 | 20048 |
基於CD組中之TNFSF15 PRS評分(在
實例 2中計算)之分佈,創建用於CD樣品之XGBoost機器學習平台之二進位分類器。在此實例中,若其TNFSF15 PRS≤TNFSF15 PRS CD分佈之25%,則將來自CD組之患者樣品歸類為0。若其TNFSF15 PRS≥TNFSF15 PRS CD分佈之75%,則將患者樣品歸類為1。
一旦確立TNFSF15 SNP之初始分類器,則對XGBoost演算法進行多型性最佳化且進行實施以產生候選多型性之初始清單。在梯度增強決策樹中對XGBoost進行發根,與套索及脊回歸方法相比,其以非加性形式在預測模型中併入複雜非線性特徵相互作用。例示性最佳化及實施方案程序提供於Behravan等人 Sci Rep. 2018;8:13149中。5倍交叉驗證之總共十個迭代用於獲得候選多型性之初始清單。使用如Behravan等人中所概述之適應性反覆搜尋程序以及支援向量機(SVM),對此等多型性進行進一步過濾/最佳化,從而產生最終SNP清單,對於TNFSF15 PRS二進位分類器,其具有高預測精確度(> 90%)。
實例 4 : 基於 TNFSF15 蛋白表現之在二進位分類器上訓練的 XGBoost 機器學習演算法
募集患有克羅恩氏病(CD)之患者。各患者之診斷係基於標準內視鏡檢、組織學及放射特徵。自患者採集血液樣品。藉由Illumina ImmunoArray或聚合酶鏈式反應(PCR),在標準雜交條件下,對所有患者進行基因分型。自血液樣品中分離出周邊血液單核細胞(PBMC)。用免疫複合物活體外刺激PMBC。在6、18、24及72小時,自未刺激的樣品及自刺激樣品收集上清液。在所有時間點,使用基於培養盤之ELISA,且使用單株抗體,量化上清液中之可溶性TL1A蛋白。
用於樣品之XGBoost機器學習平台之二進位分類器使用6小時處之TL1A蛋白質表現量得到。6小時處之分類器反映在彼時間點處之TL1A蛋白表現之絕對含量。基於在6、18、24及72小時時間點中之TNFSF15蛋白表現,使用樣品之聚類結果(k=2及k=3群組),得到額外二進位分類器。在時間點(例如6、18、24及72)組合處之分類器反映時間點之間的TL1A產生速率。使用如Golumbeanu等人(「Clustering time series gene expression data with TMixClust 2018」)中所描述之TMixClust Bioconductor套裝軟體,來進行聚類。自三個分類器之三個XGBoost分析中之每一者獲得預測SNP之集合。將此處鑑別之多型性與
實例 3中產生之多型性清單比較,以鑑定僅在兩個分析之間重疊之彼等多型性。
在所產生SNP之基因註釋(refGene註釋)上而非在實際ICHIP或dbSNP參考序列鑑別數目上進行SNP之重疊測定。僅保持次要對偶基因頻率(MAF) ≥ 0.1且β係數(來自支援向量機(SVM)運作)絕對值≥ 0.1之多型性。此使得留下129個多型性用於進一步分析。亦將TNFF15 PRS中使用之9個多型性(
表 4)添加至此SNP清單,產生總共138個SNP。
實例 5 : 用於測定與 CD 相關之非線性多型性組合規則之市場籃子分析 (Market Basket Analysis) 之實施方案
為了進一步過濾出不強烈與臨床表現型相關之SNP,使用市場籃子分析方法來測定與克羅恩氏病(CD)臨床表現型相關之多型性的組合規則。例示性市場籃子分析描述於Breuer等人 Int J Bipolar Disord. 2018; 6:24)中。自Cedars-Sinai Medical Center之1,803個CD組獲得CD定位及CD特徵之初始資料集。使用先前產生之138個SNP (實例4)之基因型,對於1,803個CD組,進行亦描述於Breuer等人中之RUDI (Rule Discoverer)程式(優勢次要模型)。該分析產生與克羅恩氏病之臨床表現型具有顯著相關性之57個規則。該分析中使用之臨床表現型為CD位置(迴腸、結腸及迴腸結腸)、CD特徵(非狹窄/非穿透、狹窄、狹窄及內穿透性及單一內穿透性)及肛周疾病之存在。該57個相關規則僅由89/138個來自
實例 4之輸入多型性組成。因此,僅考慮此等89個多型性用於進一步評估。
最終,對此89個多型性之清單,再應用基於
實例 3及
實例 4中所描述之3個二進位分類器之支援向量機(SVM)分析。僅維持預測精確度≥ 0.70之XGBoost模型(及其對應多型性)。且此外,僅保持來自SVM係數≥ 0.25或SVM係數≤-0.25之此等模型之多型性。應用此等過濾器,當分析所有3個分類器時,產生總共41個多型性。此等多型性及參考對偶基因提供於
表 1中。包含多型性之核酸序列提供於SEQ ID NO:1-41或57-59中,且核酸序列內之多型性之位置用非核鹼基字母(例如V、R、S及其類似者)指示。所提供之序列係來自建構151。
以上實例中所提供之分析中鑑別出之多型性可用於預測在受試者或患者中對於單獨TL1A活性或表現之抑制劑(例如抗TL1A抗體)或組合(例如2、3、4、5、6、7等)之陽性治療反應。在診斷性或預後測試中可使用本文中所描述之多型性,以鑑定適用於用TL1A活性或表現之抑制劑治療之受試者,以治療受試者之本文中所描述的疾病或病狀。在一些情況下,診斷性測試為伴隨診斷測試,諸如TL1A伴隨診斷測試(「TL1A CDx」)。
在非限制性實例中,三個多型性(各自選自
表 1)之任何組合可用於預測對於TL1A活性或表現之抑制劑之陽性治療反應。例示性三個多型性組合包括:imm_9_116608587、imm_11_127948309及rs1892231;imm_9_116608587、imm_11_127948309及rs9806914;imm_9_116608587、imm_11_127948309及imm_21_44478192;imm_9_116608587、imm_11_127948309及imm_21_44479552;imm_9_116608587、rs1892231及rs9806914;imm_9_116608587、rs1892231及imm_21_44478192;imm_9_116608587、rs1892231及imm_21_44479552;imm_9_116608587、rs9806914及imm_21_44478192;imm_9_116608587、rs9806914及imm_21_44479552;imm_9_116608587、imm_21_44478192及imm_21_44479552;imm_11_127948309、rs1892231及rs9806914;imm_11_127948309、rs1892231及imm_21_44478192;imm_11_127948309、rs1892231及imm_21_44479552;imm_11_127948309、rs9806914及imm_21_44478192;imm_11_127948309、rs9806914及imm_21_44479552;imm_11_127948309、imm_21_44478192及imm_21_44479552;rs1892231、rs9806914及imm_21_44478192;rs1892231、rs9806914及imm_21_44479552;rs1892231、imm_21_44478192及imm_21_44479552;及rs9806914、imm_21_44478192及imm_21_44479552。
表 5提供根據GRCh38.p13初級組裝,具有人類基因體內之表1中提供之各多型性之位置的表。鑑別具有相關SEQ ID NO之側接各多型性的核酸序列。
表 5. 多型性之 GRCh38.p13 初級組裝位置
實例 6. 用於 TL1A 伴隨診斷之 3-SNP 模型之驗證
dbSNP | SEQ ID NO: | SNP_SEQ_GRCh38.p13 初級組裝 |
rs11897732 | 2060 | >NC_000002.12:43313747-43314246智人染色體2 |
SEQ=[G/A] | ||
>NC_000002.12:43314248-43314747智人染色體2 | ||
rs6740739 | 2061 | >NC_000002.12:43628004-43628503智人染色體2 |
SEQ=[G/A] | ||
>NC_000002.12:43628505-43629004智人染色體2 | ||
rs17796285 | 2062 | >NC_000008.11:11266446-11266945智人染色體8 |
SEQ=[G/A/C/T] | ||
>NC_000008.11:11266947-11267446智人染色體8 | ||
rs7935393 | 2063 | >NC_000011.10:128572704-128573203智人染色體11 |
SEQ=[A/C] | ||
>NC_000011.10:128573205-128573704智人染色體11 | ||
rs12934476 | 2064 | >NC_000016.10:11237152-11237651智人染色體16 |
SEQ=[A/G] | ||
>NC_000016.10:11237653-11238152智人染色體16 | ||
rs12457255 | 2065 | >NC_000018.10:12759477-12759976智人染色體18 |
SEQ=[C/A] | ||
>NC_000018.10:12759978-12760477智人染色體18 | ||
rs2070557 | 2066 | >NC_000021.9:44234741-44235240智人染色體21 |
SEQ=[A/T] | ||
>NC_000021.9:44235242-44235741智人染色體21 | ||
rs4246905 | 2067 | >NC_000009.12:114790469-114790968智人染色體9 |
SEQ=[T/A/C] | ||
>NC_000009.12:114790970-114791469智人染色體9 | ||
rs10974900 | 2068 | >NC_000009.12:4987458-4987957智人染色體9 |
SEQ=[C/T] | ||
>NC_000009.12:4987959-4988458智人染色體9 | ||
rs12434976 | 2069 | >NC_000014.9:98185370-98185869智人染色體14 |
SEQ=[A/C] | ||
>NC_000014.9:98185871-98186370智人染色體14 | ||
rs16901748 | 2070 | >NC_000005.10:11561609-11562108智人染色體5 |
SEQ=[G/T] | ||
>NC_000005.10:11562110-11562609智人染色體5 | ||
rs2815844 | 2071 | >NC_000001.11:241083704-241084203智人染色體1 |
SEQ=[C/T] | ||
>NC_000001.11:241084205-241084704智人染色體1 | ||
rs889702 | 2072 | >NC_000016.10:6088639-6089138智人染色體16 |
SEQ=[G/A] | ||
>NC_000016.10:6089140-6089639智人染色體16 | ||
rs2409750 | 2073 | >NC_000008.11:11229685-11230184智人染色體8 |
SEQ=[A/C] | ||
>NC_000008.11:11230186-11230685智人染色體8 | ||
rs1541020 | 2074 | >NC_000010.11:6122567-6123066智人染色體10 |
SEQ=[C/T] | ||
>NC_000010.11:6123068-6123567智人染色體10 | ||
rs4942248 | 2075 | >NC_000013.11:43832169-43832668智人染色體13 |
SEQ=[T/A] | ||
>NC_000013.11:43832670-43833169智人染色體13 | ||
rs12934476 | 2076 | >NC_000016.10:11237152-11237651智人染色體16 |
SEQ=[A/G] | ||
>NC_000016.10:11237653-11238152智人染色體16 | ||
rs12457255 | 2077 | >NC_000018.10:12759477-12759976智人染色體18 |
SEQ=[C/A] | ||
>NC_000018.10:12759978-12760477智人染色體18 | ||
rs2297437 | 2078 | >NC_000020.11:63673421-63673920智人染色體20 |
SEQ=[G/A] | ||
>NC_000020.11:63673922-63674421智人染色體20 | ||
rs41309367 | 2079 | >NC_000020.11:63677701-63678200智人染色體20 |
SEQ=[C/T] | ||
>NC_000020.11:63678202-63678701智人染色體20 | ||
rs10733509 | 2080 | >NC_000009.12:4307550-4308049智人染色體9 |
SEQ=[A/G] | ||
>NC_000009.12:4308051-4308550智人染色體9 | ||
rs10750376 | 2081 | >NC_000011.10:127867534-127868033智人染色體11 |
SEQ=[C/T] | ||
>NC_000011.10:127868035-127868534智人染色體11 | ||
rs10932456 | 2082 | >NC_000002.12:212988031-212988530智人染色體2 |
SEQ=[A/G] | ||
>NC_000002.12:212988532-212989031智人染色體2 | ||
rs1326860 | 2083 | >NC_000001.11:193834579-193835078智人染色體1 |
SEQ=[A/G] | ||
>NC_000001.11:193835080-193835579智人染色體1 | ||
rs1528663 | 2084 | >NC_000011.10:13945175-13945674智人染色體11 |
SEQ=[G/A] | ||
>NC_000011.10:13945676-13946175智人染色體11 | ||
rs1892231 | 2085 | >NC_000014.9:98267730-98268229智人染色體14 |
SEQ=[A/C] | ||
>NC_000014.9:98268231-98268730智人染色體14 | ||
rs951279 | 2086 | >NC_000001.11:208593050-208593549智人染色體1 |
SEQ=[A/G] | ||
>NC_000001.11:208593551-208594050智人染色體1 | ||
rs9806914 | 2087 | >NC_000016.10:6097144-6097643智人染色體16 |
SEQ=[A/C/G/T] | ||
>NC_000016.10:6097645-6098144智人染色體16 | ||
rs7935393 | 2088 | >NC_000011.10:128572704-128573203智人染色體11 |
SEQ=[A/C] | ||
>NC_000011.10:128573205-128573704智人染色體11 | ||
rs1690492 | 2089 | >NC_000016.10:11224459-11224958智人染色體16 |
SEQ=[G/C] | ||
>NC_000016.10:11224960-11225459智人染色體16 | ||
rs420726 | 2090 | >NC_000021.9:44239062-44239561智人染色體21 |
SEQ=[T/C] | ||
>NC_000021.9:44239563-44240062智人染色體21 | ||
rs7759385 | 2091 | >NC_000006.12:106140395-106140894智人染色體6 |
SEQ=[T/A] | ||
>NC_000006.12:106140896-106141395智人染色體6 | ||
rs10974900 | 2092 | >NC_000009.12:4987458-4987957智人染色體9 |
SEQ=[C/T] | ||
>NC_000009.12:4987959-4988458智人染色體9 | ||
rs1326860 | 2093 | >NC_000001.11:193834579-193835078智人染色體1 |
SEQ=[A/G] | ||
>NC_000001.11:193835080-193835579智人染色體1 | ||
rs2548147 | 2094 | >NC_000005.10:40151459-40151958智人染色體5 |
SEQ=[G/C] | ||
>NC_000005.10:40151960-40152459智人染色體5 | ||
rs2815844 | 2095 | >NC_000001.11:241083704-241084203智人染色體1 |
SEQ=[C/T] | ||
>NC_000001.11:241084205-241084704智人染色體1 | ||
rs889702 | 2096 | >NC_000016.10:6088639-6089138智人染色體16 |
SEQ=[G/A] | ||
>NC_000016.10:6089140-6089639智人染色體16 | ||
rs9806914 | 2097 | >NC_000016.10:6097144-6097643智人染色體16 |
SEQ=[A/C/G/T] | ||
>NC_000016.10:6097645-6098144智人染色體16 | ||
rs6478109 | 2098 | >NC_000009.12:114805986-114806485智人染色體9 |
SEQ=[A/G] | ||
>NC_000009.12:114806487-114806986智人染色體9 | ||
rs7278257 | 2099 | >NC_000021.9:44233381-44233880智人染色體21 |
SEQ=[G/C] | ||
>NC_000021.9:44233882-44234381智人染色體21 | ||
rs11221332 | 2100 | >NC_000011.10:128510579-128511078智人染色體11 |
SEQ=[C/A/T] | ||
>NC_000011.10:128511080-128511579智人染色體11 | ||
rs56124762 | 2101 | >NC_000021.9:44238091-44238590智人染色體21 |
SEQ=[A/G] | ||
>NC_000021.9:44238592-44239091智人染色體21 | ||
rs2070558 | 2102 | >NC_000021.9:44235275-44235774智人染色體21 |
SEQ=[G/A] | ||
>NC_000021.9:44235776-44236275智人染色體21 | ||
rs2070561 | 2103 | >NC_000021.9:44237587-44238086智人染色體21 |
SEQ=[T/C] | ||
>NC_000021.9:44238088-44238587智人染色體21 | ||
rs7134599 | 2104 | >NC_000012.12:68105795-68106294智人染色體12 |
SEQ=[G/A] | ||
>NC_000012.12:68106296-68106795智人染色體12 | ||
rs6062496 | 2105 | >NC_000020.11:63697246-63697745智人染色體20 |
SEQ=[G/A] | ||
>NC_000020.11:63697747-63698246智人染色體20 | ||
rs7468800 | 2106 | >NC_000009.12:114829225-114829724智人染色體9 |
SEQ=[C/A] | ||
>NC_000009.12:114829726-114830225智人染色體9 | ||
rs1569328 | 2107 | >NC_000014.9:75274548-75275047智人染色體14 |
SEQ=[C/T] | ||
>NC_000014.9:75275049-75275548智人染色體14 | ||
rs2284553 | 2108 | >NC_000021.9:33403889-33404388智人染色體21 |
SEQ=[A/G] | ||
>NC_000021.9:33404390-33404889智人染色體21 | ||
rs6062504 | 364157 | >NC_000020.11:63717055-63717554智人染色體20 |
SEQ=[A/G/T] | ||
>NC_000020.11:63717556-63718055智人染色體20 | ||
rs7556897 | 364158 | >NC_000002.12:227794896-227795395智人染色體2 |
SEQ=[C/G/A/T] | ||
>NC_000002.12:227795397-227795896智人染色體2 |
機器學習工作流程鑑別用於開發TL1A伴隨診斷(TL1A CDx)之若干SNP模型組合。前述分析已鑑別出3-SNP組合模型,其包括與
TNFSF15 (rs6478109)、
ICOSLG (rs7278257、
rs2070557)、
ETS1 (rs7935393)及
RBFOX1 (rs9806914)基因相關聯之變異體以及變異體
rs1892231。經由Cedars Sinai克羅恩氏病組鑑別此等SNP模型。為了驗證研究結果,鑑別克羅恩氏病患者之外部組且進行基因分型。基因型及TL1A蛋白表現係獲自非Cedars組,以便驗證3-SNP模型。對總共712個克羅恩氏病個體進行基因分型,而經由PBMC分析,712個樣品之114個子集用於獲得TL1A蛋白表現。
各組之基因分型及設算
使用來自Illumina ICHIP (免疫晶片)平台之基因型,在Cedars Sinai組上進行初始資料挖掘分析。使用相對於免疫晶片平台具有實質性改良之Illumina GSA平台(24v2.0),對驗證組進行基因分型。模型中鑑別出之大部分SNP不呈現於GSA平台上。因此,起始GSA基因型資料之設算,以便獲得基因分型SNP之較大組,從而可驗證SNP模型。基因型設算係指預測不直接在既定平台上分析之基因型。已開發出不同方法及演算法方面顯著改良用於實施基因型設算。藉由針對設算SNP之小集合,選擇來自吾人之驗證組之120名患者之隨機樣品來進行基因分型,來驗證基因型設算之品質。使用Cohen's κ統計來評估所設算基因型與分析基因型之間的總體一致。
自Illumina下載驗證組基因分型結果,且轉化為PED格式(經由Illumina基因體工作室工作台),使得其可使用PLINK軟體(v1.9)來進一步處理。基因分型資料經歷QC過程,觀察諸如以下之因子:雜合性、SNP缺失(missingness)、MAF分佈及樣品之相關性,以便為祖源測定準備基因型資料。一旦對基因分型資料進行了QC,則使用混雜物及祖源PCA圖來判定哪些樣品係歐洲(EUR)祖源以繼續進行設算。為了執行設算,需要考量祖源,此係由於設算演算法使用基於祖源之基因型參考圖。對於吾人之設算,選擇歐洲參考小組:hrc.r1.1為參考小組。將所有qc'd EUR祖源基因分型樣品提交至Michigan設算伺服器以進行基因型設算。下載所得設算基因型且進行進一步處理以用於模型驗證。
為了繼續分析3-SNP模型驗證之設算基因型,將來自初始470個樣品之120個樣品之隨機選擇發送至Illumina以用於基因分型,以便將設算基因型與實際實驗室基因型結果進行比較。藉由觀察以下SNP之一致水準來評估設算基因型:rs6478109、rs2070557、rs1892231、rs7935393。
SNP rs6478109已在GSA平台上,且此用作「對照」以判定分析實際上係適當工作的。一致水準(基於Cohen's κ)較高(基於下表),且因此決定使用設算基因型資料用於進一步分析。
表 7. 基於 Cohen's κ 之一致水準
3-SNP 模型之評估及驗證
SNP | Rsq | Cohen's κ |
rs6478109 | 0.998 | 1.00 |
rs2070557 | 0.978 | 0.98 |
rs1892231 | 0.989 | 1.00 |
rs7935393 | 0.980 | 1.00 |
接著,使用驗證組評估初始3-SNP模型。類似於Cedars組TL1A蛋白表現資料之分析,使用在0、3、6、24及72小時時間點之TL1A量測,對來自驗證組之TL1A表現(基於PBMC分析)進行聚類。聚類鑑別出資料集內之3個叢集,其提供於圖5A-圖5C中。圖5A顯示叢集1,圖5B顯示叢集2,且圖5C顯示叢集3。
3個叢集收縮成2個叢集(高表現叢集)及(低表現叢集),其顯示於圖6中。以上叢集收縮降至兩個叢集,此係因為以上叢集3 (圖5C)及叢集1 (圖6左側)之間存在實質性重疊。叢集1 (圖5A)及2 (圖5B) (基於3個叢集)以及叢集2 (圖6右側),見到相同的重疊水準。
將來自驗證組之設算基因型資料與TL1A蛋白表現資料整合,以便判定在外部驗證組中驗證哪些模型。此係藉由觀察TL1A CDx 3-SNP模型之結果來進行。評估在驗證組及TL1A表現叢集之情形下之3-SNP模型。基於特定基因型之相關性及其與較高表現TL1A叢集相關之能力,來判定「陽性」基因型命中。不受任何特定理論束縛,高TL1A叢集(例如CD患者中之高TL1A表現,相對於正常個體中之基線TL1A表現)與對於TL1A活性或表現之抑制劑之陽性治療性反應性直接相關;而低TL1A叢集(例如CD患者中之低TL1A表現,相對於正常個體中之基線TL1A表現)與對於TL1A活性或表現之抑制劑無反應性直接相關。
計算3-SNP模型之陽性預測值(PPV)及特異性之計算。各模型由3個獨特SNP組成,該等SNP係基於吾人之訓練組分析中之所鑑別SNP (
TNFSF15 (rs6478109)、
ICOSLG (rs7278257、
rs2070557)、
ETS1 (rs7935393)及
RBFOX1 (rs9806914)基因以及變異體
rs1892231)。模型A-C之PPV及特異性提供於表7中。如表7中所示,模型A可用於預測以至少或約0.797之PPV及至少或約0816之特異性(當考慮組合訓練及驗證組兩者時)對於用TL1A活性或表現之抑制劑治療之陽性治療反應。進一步研究模型A,此係歸因於其相較於模型B及C更好的效能(當考慮組合訓練及驗證組兩者時)。
表 7. 例示性 3-SNP 模型 A-C
模型 | 訓練組 | 驗證組 | 組合 | CD 頻率 | |||
PPV | SPEC | PPV | SPEC | PPV | SPEC | ||
A | 0.902 | 0.867 | 0.643 | 0.783 | 0.797 | 0.816 | 38.7 |
B | 0.806 | 0.767 | 0.682 | 0.848 | 0.759 | 0.816 | 26.3 |
C | 0.838 | 0.800 | 0.576 | 0.696 | 0.714 | 0.737 | 36.7 |
進一步評估其他先前鑑別之3-SNP模型,此係由於僅模型A在訓練及驗證組中顯示陽性命中基因型之強烈一致性的事實。此等額外SNP模型(模型D-K)由以下SNP之3-SNP組合組成:
rs6478109、
rs7935393、
rs9806914、
rs16901748、
rs2070557、
rs7278257、
rs2297437、
rs1892231,如表8中所示。
表 8. 3-SNP 模型 D-K
模型 | 組1 | 組2 | 組合 | CD 頻率 | |||
PPV | SPEC | PPV | SPEC | PPV | SPEC | ||
D | 0.815 | 0.833 | 0.750 | 0.848 | 0.782 | 0.842 | 18.6 |
E | 0.848 | 0.833 | 0.606 | 0.717 | 0.727 | 0.763 | 31.2 |
F | 0.909 | 0.933 | 0.667 | 0.870 | 0.800 | 0.895 | 18.3 |
G | 0.917 | 0.933 | 0.609 | 0.804 | 0.766 | 0.855 | 22.6 |
H | 0.923 | 0.967 | 0.727 | 0.935 | 0.833 | 0.947 | 12.9 |
I | 0.941 | 0.967 | 0.733 | 0.913 | 0.844 | 0.934 | 17.2 |
J | 0.923 | 0.967 | 0.727 | 0.935 | 0.833 | 0.947 | 12.9 |
K | 0.844 | 0.833 | 0.731 | 0.848 | 0.793 | 0.842 | 23.9 |
如前所描述,評估在陽性及陰性命中及其與高及較低TL1A叢集之相關性之情形下之各模型的PPV及特異性。在評估訓練及驗證組兩者中之模型之後,評估額外模型(模型K),其含有SNP rs16901748 (CTNND2),其未曾在吾人之前述模型中使用(基於初始訓練組)。
ICOSLG 代替 SNP 選擇
鑒於基因體內之SNP位置,判定ICOSLG SNP (rs7278257)中之一者對於基因型為具有挑戰性的。因此,鑑別出rs7278257之候選代替SNP。經由LDLink鑑別出代替SNP。rs7278257之潛在代替SNP之清單顯示於下表9中。
表 9. 驗證中使用之代替 SNP
RS_Number | 座標 | 對偶基因 | MAF | 距離 | Dprime | R2 |
rs7278257 | chr21:45653764 | (G/C) | 0.2833 | 0 | 1 | 1 |
rs56124762 | chr21:45658474 | (A/G) | 0.2763 | 4710 | 0.9849 | 0.9372 |
rs11558819 | chr21:45656774 | (C/T) | 0.2873 | 3010 | 0.9705 | 0.9236 |
rs2070557 | chr21:45655124 | (A/T) | 0.2972 | 1360 | 0.9651 | 0.8705 |
rs2070558 | chr21:45655658 | (G/A) | 0.2952 | 1894 | 0.9602 | 0.87 |
rs2329718 | chr21:45656199 | (T/C) | 0.2952 | 2435 | 0.9602 | 0.87 |
rs2070559 | chr21:45657700 | (C/G) | 0.2982 | 3936 | 0.96 | 0.8573 |
rs2070560 | chr21:45657848 | (C/G) | 0.2972 | 4084 | 0.9551 | 0.8526 |
rs2070561 | chr21:45657970 | (T/C) | 0.2972 | 4206 | 0.9551 | 0.8526 |
接著,分析表9中提供之SNP之Cedars R/Shiny資料庫內的相關發炎性腸病相關臨床相關性。根據以上SNP,以下SNP具有相關臨床相關性:(實例包括關鍵表現型:CD對比對照物、IBD對比對照物、L1 B2a+B2b對比B1):rs2070561、rs56124762、rs2070558、rs11558819。CD對比對照物係指相對於對照案例(無克羅恩氏病之個體)的克羅恩氏病案例;IBD對比對照物係指相對於對照案例(無IBD之個體)的發炎性腸病案例;L1係指迴腸;B2a+B2b係指狹窄及穿透性疾病;B1係指非狹窄及非穿透性疾病。
在兩個獨立CD及UC患者群組中驗證本文中所描述之TL1A伴隨診斷(CDx),其結果概述於圖10中。TL1A CDx捕獲約32%之IBD群體且針對CD或UC受試者是否對TL1A治療反應呈陽性(「CDx+」)所預測之陽性預測值(PPV)為86%。總體而言,與傾向於TL1A表現減少之IBD患者(「低生產者」)相比,TL1A CDx鑑別傾向於TL1A表現增加之患者(「高生產者」)之機率大了約4.6倍。在兩個單獨的CD患者群組中,TL1A CDx預測高達42%的IBD患者具有增加之TL1A表現。
實例 7 . 日本組中之驗證
鑑別日本祖源之克羅恩氏病患者之外部組且進行基因分型。自第二日本組獲得基因型及TL1A蛋白表現,以便驗證3-SNP模型。對總共800個克羅恩氏病個體進行基因分型,而經由PBMC分析,800個樣品之100個子集用於獲得TL1A蛋白表現。
使用日本驗證組評估初始3-SNP模型。類似於實例6中驗證組之分析,使用在0、3、6、24及72小時時間點處之TL1A量測,對來自驗證組之TL1A表現(基於PBMC分析)進行聚類。聚類鑑定出資料集中之至少2個叢集:(i)高表現叢集及(ii)低表現叢集。
將來自日本驗證組之設算基因型資料與TL1A蛋白表現資料整合,以便判定在日本驗證組中驗證哪些模型。此係藉由觀察TL1A CDx 3-SNP模型之結果來進行的。評估在日本驗證組及TL1A表現叢集之情形下之3-SNP模型。基於特定基因型之相關性及其與較高表現TL1A叢集相關之能力,來判定「陽性」基因型命中。計算3-SNP模型之PPV及特異性之計算。各模型由3個獨特SNP組成,該等SNP係基於訓練組分析中之所鑑別SNP (
TNFSF15 (rs6478109)、
ICOSLG (rs7278257、
rs2070557)、
ETS1 (rs7935393)及
RBFOX1 (rs9806914))基因以及變異體
rs1892231)。在此驗證中研究表7及表8中顯示之3-SNP模型。模型A-K之日本驗證組中之預期PPV及SPEC值與表7及op中報導之彼等相同。不受任何特定理論束縛,在所有祖源群體中預期TL1A CDx之3-SNP模型之驗證。
可鑑別表7或表8中提供之SNP中之任一者之候選代替SNP。使用日本祖源之參考群體,經由LDLink,鑑別代替SNP。進一步分析代替SNP之日本組中之Cedars R/Shiny資料庫內之相關發炎性腸病相關臨床相關性,諸如CD對比對照物、IBD對比對照物、L1 B2a+B2b對比B1。
實例 8 : 人類化抗 TL1A 抗體之設計
採用兩種不同策略來識別在哺乳動物細胞中充分表現、保留TL1A結合且呈現高單體含量的人類化變異體。
第一策略利用被稱為ASX之先前人類化變異體作為用於額外突變誘發之模板,該先前人類化變異體呈現高單體含量(98%)且充分表現(在小規模短暫培養中為30 µg/mL)。然而,ASX含有大量鼠類構架殘基,八個重鏈殘基及7個輕鏈殘基,該等構架殘基可具有免疫原性風險。使用ASX重鏈及輕鏈模板使鼠類構架殘基全身性地突變為對應於最緊密相關的人類生殖系構架的人類殘基。此策略之目標為減少鼠類構架殘基之總數目同時保留ASX之有利的表現及溶解度特徵。由於ASX含有15個鼠類構架殘基,因此存在2^15 (32,768)個可製備及測試的不同變異體(將每一位置限制為鼠類或人類殘基)。
第二策略利用被稱為c34之先前人類化變異體作為用於額外突變誘發之模板,該先前人類化變異體充分表現(在小規模短暫培養中為17 µg/mL)且含有針對在全人類生殖系構架內之結合經最佳化的CDR。出乎意料地,c34之大規模表現導致次最佳化的單體含量(55-60%)。使用c34重鏈及輕鏈模板使特定構架殘基全身性地突變為對應於原始鼠類抗體構架的鼠類殘基。此策略之目標為經由引入儘可能少的鼠類構架殘基(使潛在免疫原性風險降至最低)來改良c34之溶解度(單體含量),同時保留c34之有利的表現特徵。
對於兩種策略,起始做法為掃描不同構架殘基(一次掃描一個),且表現並表徵變異體。因此,在與c34不同處將人類構架殘基引入至變異體ASX中,且相反地,在與ASX不同處將鼠類構架突變引入至變異體c34中。初次掃描識別出對模板抗體所呈現之特徵具有最小影響的特定構架及CDR殘基,而其他突變具有更顯著影響,在一些情況下為有利影響且在其他情況下為不利影響。自位置掃描獲得之資訊隨後以迭代及組合方式使用,以識別具有有利特徵之多個變異體。重要的係,藉由應用一種逐步、迭代及組合的方法,識別出有利變異體,而不用必需表現並表徵32,768種不同變異體。
在某些情況下,單獨或與其他突變組合地評估重鏈之第一殘基由麩醯胺酸至天冬胺酸或麩胺酸之突變。
另外,對於兩種策略,某些CDR殘基亦突變,以判定對表現及溶解度之影響。舉例而言,檢測HCDR2、HCDR3及LCDR3中之有限數目個突變。類似於在構架情況下使用之方法,突變主要受限於原始鼠類CDR殘基或先前經識別為增強結合親和力的突變。
最後,對於兩種策略,使用重鏈及輕鏈之「混排」。特定言之,在處理過程中提前識別出含有極少鼠類構架殘基且對具有較高單體含量之抗體之表現具有有利影響的特定人類輕鏈,並且將此等輕鏈與各種經工程改造之重鏈進行配對,以加速識別適合變異體之過程。
表 10. 某些 所設計之抗 TL1A 抗體之序列
抗體 | 重鏈可變區 SEQ ID NO | 輕鏈可變區 SEQ ID NO |
A15 | 108 | 203 |
A29 | 108 | 205 |
A30 | 108 | 204 |
A31 | 136 | 205 |
A32 | 137 | 205 |
A33 | 137 | 202 |
A34 | 107 | 208 |
A35 | 138 | 208 |
A36 | 139 | 208 |
A37 | 140 | 208 |
A38 | 141 | 208 |
A39 | 142 | 208 |
A40 | 143 | 208 |
A41 | 115 | 208 |
A42 | 144 | 208 |
A43 | 145 | 208 |
A44 | 146 | 208 |
A45 | 120 | 208 |
A46 | 147 | 208 |
A47 | 148 | 208 |
A48 | 108 | 210 |
A49 | 108 | 211 |
A50 | 108 | 212 |
A51 | 108 | 213 |
A52 | 108 | 214 |
A53 | 146 | 208 |
A54 | 149 | 208 |
A55 | 109 | 208 |
A56 | 108 | 215 |
A57 | 150 | 202 |
A58 | 125 | 202 |
A59 | 117 | 202 |
A60 | 151 | 202 |
A61 | 152 | 202 |
A62 | 153 | 202 |
A63 | 154 | 202 |
A64 | 121 | 202 |
A65 | 128 | 202 |
A66 | 155 | 202 |
A67 | 122 | 202 |
A68 | 123 | 202 |
A69 | 156 | 202 |
A70 | 157 | 202 |
A71 | 158 | 202 |
A72 | 131 | 202 |
A73 | 157 | 205 |
A74 | 158 | 205 |
A75 | 131 | 205 |
A76 | 159 | 202 |
A77 | 160 | 202 |
A78 | 124 | 202 |
A79 | 107 | 208 |
A81 | 139 | 208 |
A82 | 140 | 208 |
A83 | 144 | 208 |
A85 | 136 | 209 |
A86 | 136 | 216 |
A87 | 136 | 217 |
A88 | 136 | 218 |
A89 | 136 | 219 |
A90 | 136 | 220 |
A91 | 133 | 202 |
A92 | 161 | 202 |
A93 | 162 | 202 |
A94 | 124 | 202 |
A95 | 131 | 205 |
A96 | 128 | 205 |
A97 | 121 | 202 |
A98 | 122 | 202 |
A99 | 123 | 202 |
A100 | 107 | 204 |
A101 | 140 | 204 |
A102 | 115 | 204 |
A103 | 120 | 204 |
A104 | 139 | 204 |
A105 | 143 | 204 |
A107 | 108 | 202 |
A108 | 156 | 205 |
A109 | 133 | 205 |
A110 | 125 | 205 |
A111 | 150 | 205 |
A112 | 117 | 205 |
A113 | 124 | 205 |
A114 | 121 | 205 |
A115 | 122 | 205 |
A116 | 123 | 205 |
A117 | 151 | 205 |
A118 | 153 | 205 |
A119 | 159 | 205 |
A120 | 154 | 205 |
A121 | 163 | 204 |
A122 | 113 | 204 |
A123 | 112 | 204 |
A124 | 164 | 204 |
A125 | 105 | 204 |
A126 | 114 | 204 |
A127 | 118 | 204 |
A128 | 111 | 204 |
A129 | 110 | 204 |
A130 | 121 | 205 |
A132 | 128 | 206 |
A133 | 121 | 206 |
A134 | 122 | 206 |
A135 | 133 | 206 |
A136 | 125 | 206 |
A137 | 121 | 207 |
A138 | 122 | 207 |
A139 | 110 | 207 |
A140 | 110 | 202 |
A141 | 111 | 207 |
A142 | 111 | 202 |
A143 | 136 | 202 |
A144 | 111 | 204 |
A145 | 133 | 201 |
A146 | 125 | 201 |
A147 | 117 | 201 |
A148 | 121 | 201 |
A149 | 122 | 201 |
A150 | 128 | 201 |
A151 | 124 | 201 |
A152 | 131 | 201 |
A153 | 133 | 205 |
A154 | 125 | 205 |
A155 | 121 | 205 |
A156 | 122 | 205 |
A157 | 104 | 204 |
A158 | 101 | 204 |
A159 | 119 | 204 |
A160 | 102 | 204 |
A161 | 165 | 204 |
A162 | 106 | 204 |
A163 | 166 | 204 |
A164 | 167 | 204 |
A165 | 139 | 205 |
A166 | 146 | 205 |
A167 | 120 | 205 |
A168 | 147 | 205 |
A169 | 126 | 205 |
A170 | 135 | 205 |
A171 | 168 | 205 |
A172 | 130 | 205 |
A173 | 127 | 205 |
A174 | 132 | 205 |
A175 | 126 | 201 |
A176 | 135 | 201 |
A177 | 168 | 201 |
A178 | 130 | 201 |
A179 | 127 | 201 |
A180 | 132 | 201 |
A181 | 107 | 202 |
A182 | 138 | 202 |
A183 | 140 | 202 |
A184 | 145 | 202 |
A185 | 147 | 202 |
A186 | 144 | 202 |
A187 | 120 | 202 |
A188 | 115 | 202 |
A189 | 146 | 202 |
A190 | 141 | 202 |
A191 | 142 | 202 |
A192 | 143 | 202 |
A193 | 109 | 205 |
A194 | 103 | 205 |
A195 | 169 | 205 |
A196 | 129 | 205 |
A197 | 116 | 205 |
A198 | 134 | 205 |
A199 | 109 | 201 |
A200 | 103 | 201 |
A201 | 169 | 201 |
A202 | 129 | 201 |
A203 | 116 | 201 |
A204 | 134 | 201 |
A205 | 109 | 202 |
A206 | 103 | 202 |
A207 | 169 | 202 |
A208 | 129 | 202 |
A209 | 116 | 202 |
A210 | 134 | 202 |
A211 | 108 | 201 |
A212 | 107 | 201 |
A213 | 106 | 201 |
A214 | 111 | 201 |
A215 | 110 | 201 |
A216 | 112 | 201 |
A217 | 101 | 201 |
A218 | 119 | 201 |
A219 | 104 | 201 |
A220 | 102 | 205 |
A221 | 105 | 201 |
A222 | 114 | 201 |
A223 | 103 | 202 |
A224 | 116 | 201 |
A500 | 301 | 303 |
A501 | 302 | 303 |
如本文所使用,對A(數字)之提及係指此表之抗體。舉例而言,本文所使用之A15係指
表 10中之A15。
實例 9 : 人類化抗 tl1a 抗體之產生及表徵
製備且表徵在實例1中設計之人類化抗TL1A抗體。
人類化抗體之選殖
分別將編碼所關注人類化變異體之前導序列以及重鏈及輕鏈可變區的DNA選殖至pFuse1-hIgG1-Fc1 (InvivoGen)及pFuse2-CLig-hk (InvivoGen)中。被稱為ASX-HC及c34-HC的兩個不同人類化重鏈模板以及被稱為ASX-LC、cH3-1、c34-LC、cXL3-13-LC及cXL3-15-LC的四個不同人類化輕鏈模板皆被選殖。
為了將突變引入至模板中,根據製造商說明使用QuickChange定點突變誘發套組(Agilent,目錄號200518)。簡言之,使用小規模製備的雙股質體DNA、兩種含有所需突變的合成寡核苷酸引子、PfuTurbo® DNA聚合酶及溫度循環儀來進行突變誘發。在溫度循環之後,用Dpn I處理產物。使用含有一或多個所關注突變的帶切口的載體DNA來轉化細菌。隨後,挑選群落,對DNA進行定序以確認突變誘發,且隨後用於轉染哺乳動物FreeStyle 293-F細胞。
抗體表現
變異體在FreeStyle 293-F細胞中之小規模(3 mL,6孔)表現按以下方式進行。在轉染前一天或兩天使細胞傳代,使得在轉染當天密度將>1 × 10
6個細胞/毫升。通常,此意謂在前一天以6-7 × 10
5個細胞/毫升或在前兩天以4 × 10
5個細胞/毫升進行傳代。僅在細胞活力>90%的情況下進行轉染。在轉染當天,將Opti-MEM培養基升溫至37℃且將細胞再懸浮至1.1 × 10
6個細胞/毫升,每3 mL轉染使用3.3 × 10
6個細胞。總共3 μg DNA用於各轉染。簡言之,轉染使用重鏈:輕鏈比率1:3之重鏈及輕鏈質體。針對3 mL轉染,將4 μL 293fectin添加至96 μL Opti-MEM中,與100 μL DNA混合物合併,且在25℃下培育20-30分鐘。隨後,將此混合物逐滴添加至2.8 mL細胞中,且將培養盤轉移至培育箱中並置放於175 rpm之旋轉平台上,持續長達120小時。在96-120小時之後,藉由將經轉染細胞及上清液在1200 rpm下離心5 min來收集轉染上清液。將上清液轉移至乾淨的試管中,且在3900 rpm下再次離心10 min,以移除任何殘留的細胞碎片。上清液經由0.45 mm PES針筒過濾器過濾,且儲存在4℃下直至下一步驟。
抗體表現之定量
藉由ELISA對抗體表現進行定量。簡言之,在4℃下用50 mL含抗κ (2 µg/mL)之PBS塗佈Corning Costar 3366 96孔圓底高結合培養盤隔夜。培養盤用PBS-0.05% Tween 20 (PBS-T)洗滌3次,且在25℃下用100 µL 1% BSA/PBS阻斷1小時。移除阻斷物,且添加稀釋5倍的培養物上清液,並且跨培養盤連續稀釋2倍。各培養盤亦含有以1 μg/mL開始連續稀釋3倍的IgG標準物。將樣品在25℃下培育1小時,培養盤用PBS-T洗滌三次,且在25℃下添加50 μL按1:4000稀釋於BSA/PBS中的二級抗Fc HRP (Southern Biotech #2048-05),持續1小時。培養盤用PBS-T洗滌三次,且在添加50 µL Ultra TMB ELISA受質(Thermo #34028)之後顯影至多15分鐘。藉由添加50 µL 2 N H
2SO
4終止反應且量測A450 nm。自3 mL規模轉染獲得的抗體表現量展示於
表 11中。
表 11. 抗 TL1A 抗體之表現、結合及分析型 SEC 表徵 (ND , 未測定 )
與人類 TL1A 結合 之 抗體
變異體 | 表現 (μg/mL) | KD (pM) | 單體% | 鼠類FR | HC 模板 | LC 模板 |
15 | 21 | ND | 87 | 8 | ASX | cH3-1 |
29 | 18 | 65 | 65 | 10 | ASX | c34 |
30 | 29 | 77 | 90 | 8 | ASX | cXL3-13 |
31 | 11 | 92 | 73 | 2 | c34 | c34 |
32 | 10 | 111 | 78 | 2 +D | c34 | c34 |
33 | 21 | 81 | 54 | 0 +D | c34 | c34 |
34 | 35 | <50 | 97 | 14 | ASX | ASX |
35 | 36 | 72 | 91 | 14 | ASX | ASX |
36 | 40 | <50 | 87 | 13 | ASX | ASX |
37 | 40 | 34 | 95 | 14 | ASX | ASX |
38 | 28 | 103 | 75 | 14 | ASX | ASX |
39 | 15 | 125 | 83 | 14 | ASX | ASX |
40 | 30 | <50 | 87 | 13 | ASX | ASX |
41 | 20 | 16 | 96 | 14 | ASX | ASX |
42 | 30 | <50 | 88 | 14 | ASX | ASX |
43 | 18 | 51 | 90 | 14 | ASX | ASX |
44 | ND | ND | ND | 13 | ASX | ASX |
45 | 15 | 85 | 90 | 13 | ASX | ASX |
46 | 27 | 63 | 72 | 13 | ASX | ASX |
47 | 18 | 82 | 78 | 12 | ASX | ASX |
48 | 22 | 76 | 92 | 14 | ASX | ASX |
49 | 26 | 92 | 65 | 13 | ASX | ASX |
50 | 33 | 19 | 94 | 14 | ASX | ASX |
51 | 16 | <50 | 93 | 14 | ASX | ASX |
52 | 29 | 27 | 91 | 13 | ASX | ASX |
53 | 26 | 126 | 84 | 13 | ASX | ASX |
54 | 25 | 83 | 94 | 15 +D | ASX | ASX |
55 | 22 | 91 | 99 | 15 +E | ASX | ASX |
56 | 15 | 116 | 71 | 14 | ASX | ASX |
57 | 20 | 191 | 59 | 1 | c34 | c34 |
58 | 9 | 112 | 67 | 1 | c34 | c34 |
59 | 11 | 136 | 78 | 2 | c34 | c34 |
60 | 19 | 168 | 57 | 0 | c34 | c34 |
61 | 15 | 127 | 44 | 1 | c34 | c34 |
62 | 21 | 150 | 58 | 1 | c34 | c34 |
63 | 20 | 132 | 52 | 0 | c34 | c34 |
64 | 2 | 90 | 97 | 0 | c34 | c34 |
65 | 7 | 97 | 69 | 1 | c34 | c34 |
66 | 19 | 150 | 49 | 1 | c34 | c34 |
67 | 4 | 89 | 97 | 1 | c34 | c34 |
68 | 2 | 74 | 92 | 1 | c34 | c34 |
69 | 12 | 136 | 64 | 0 +E | c34 | c34 |
70 | 15 | 149 | 54 | 1 | c34 | c34 |
71 | 18 | 150 | 55 | 2 | c34 | c34 |
72 | 13 | 159 | 61 | 3 | c34 | c34 |
73 | 8 | 128 | 71 | 3 | c34 | c34 |
74 | 10 | 141 | 70 | 4 | c34 | c34 |
75 | 8 | 259 | 95 | 5 | c34 | c34 |
76 | 19 | ND | 50 | 0 | c34 | c34 |
77 | 12 | ND | 50 | 2 | c34 | c34 |
78 | 3 | ND | 86 | 2 | c34 | c34 |
79 | 42 | ND | 98 | 14 | ASX | ASX |
81 | 31 | ND | 88 | 13 | ASX | ASX |
82 | 26 | ND | 92 | 14 | ASX | ASX |
83 | 29 | ND | 74 | 14 | ASX | ASX |
85 | 25 | 130 | 49 | 1 | c34 | c34 |
86 | 26 | 129 | 55 | 1 | c34 | c34 |
87 | 26 | 121 | 52 | 1 | c34 | c34 |
88 | 9 | 81 | 63 | 2 | c34 | c34 |
89 | 31 | 117 | 55 | 1 | c34 | c34 |
90 | 19 | 107 | 53 | 1 | c34 | c34 |
91 | 14 | 132 | 63 | 1 | c34 | c34 |
92 | 20 | 121 | 49 | 1 | c34 | c34 |
93 | 12 | 117 | 63 | 2 | c34 | c34 |
94 | 5 | 81 | 91 | 2 | c34 | c34 |
95 | 13 | 105 | 92 | 5 | c34 | c34 |
96 | 7 | 95 | 99 | 3 | c34 | c34 |
97 | 2 | 71 | 97 | 0 | c34 | c34 |
98 | 7 | 140 | 98 | 1 | c34 | c34 |
99 | 3 | 102 | 95 | 1 | c34 | c34 |
100 | 39 | 84 | 84 | 7 | ASX | cXL3-13 |
101 | 23 | 96 | 81 | 7 | ASX | cXL3-13 |
102 | 19 | 104 | 75 | 7 | ASX | cXL3-13 |
103 | 11 | 107 | 90 | 6 | ASX | cXL3-13 |
104 | 26 | 108 | 70 | 6 | ASX | cXL3-13 |
105 | 23 | 110 | 58 | 6 | ASX | cXL3-13 |
107 | 55 | 71 | 85 | 8 | ASX | c34 |
108 | 9 | 55 | 83 | 2 +E | c34 | c34 |
109 | 9 | 50 | 96 | 3 | c34 | c34 |
110 | 7 | 56 | 95 | 3 | c34 | c34 |
111 | 17 | 68 | 61 | 3 | c34 | c34 |
112 | 6 | 54 | 93 | 4 | c34 | c34 |
113 | 2 | 50 | 99 | 4 | c34 | c34 |
114 | 1 | 51 | 99 | 2 | c34 | c34 |
115 | 3 | 58 | 99 | 3 | c34 | c34 |
116 | 1 | 53 | 99 | 3 | c34 | c34 |
117 | 16 | 94 | 80 | 2 | c34 | c34 |
118 | 21 | 83 | 70 | 3 | c34 | c34 |
119 | 15 | 87 | 77 | 2 | c34 | c34 |
120 | 12 | 85 | 64 | 2 | c34 | c34 |
121 | 24 | 106 | 77 | 6 | ASX | cXL3-13 |
122 | 22 | 112 | 85 | 6 | ASX | cXL3-13 |
123 | 18 | 104 | 76 | 5 | ASX | cXL3-13 |
124 | 21 | 91 | 83 | 6 | ASX | cXL3-13 |
125 | 10 | 116 | 98 | 6 | ASX | cXL3-13 |
126 | 4 | 123 | 99 | 5 | ASX | cXL3-13 |
127 | 8 | 70 | 94 | 6 | ASX | cXL3-13 |
128 | 17 | 111 | 84 | 4 | ASX | cXL3-13 |
129 | 17 | 99 | 92 | 5 | ASX | cXL3-13 |
130 | 1 | 75 | 99 | 2 | c34 | c34 |
132 | 6 | 62 | 99 | 2 | c34 | cXL3-13 |
133 | 1 | 58 | 99 | 1 | c34 | cXL3-13 |
134 | 3 | 55 | 99 | 2 | c34 | cXL3-13 |
135 | 7 | 56 | 74 | 2 | c34 | cXL3-13 |
136 | 6 | 53 | 84 | 2 | c34 | cXL3-13 |
137 | 2 | 50 | 96 | 0 | c34 | cXL3-15 |
138 | 5 | 69 | 99 | 1 | c34 | cXL3-15 |
139 | 35 | 74 | 78 | 5 | ASX | cXL3-15 |
140 | 26 | 73 | 75 | 5 | ASX | c34 |
141 | 27 | 108 | 81 | 4 | ASX | cXL3-15 |
142 | 25 | 126 | 68 | 4 | ASX | c34 |
143 | 16 | 85 | 57 | 0 | c34 | c34 |
144 | ND | ND | ND | 4 | ASX | cXL3-13 |
145 | 20 | 70 | 78 | 2 | c34 | c34 |
146 | 25 | 65 | 84 | 2 | c34 | c34 |
147 | 26 | 63 | 87 | 3 | c34 | c34 |
148 | 2 | 46 | 98 | 1 | c34 | c34 |
149 | 7 | 48 | 99 | 2 | c34 | c34 |
150 | 15 | 59 | 83 | 2 | c34 | c34 |
151 | 5 | 57 | 96 | 3 | c34 | c34 |
152 | 36 | 58 | 73 | 4 | c34 | c34 |
153 | 9 | 49 | 97 | 3 | c34 | c34 |
154 | 8 | 66 | 92 | 3 | c34 | c34 |
155 | 1 | 67 | 99 | 2 | c34 | c34 |
156 | 2 | 94 | 99 | 3 | c34 | c34 |
157 | 6 | 69 | 93 | 4 | ASX | cXL3-13 |
158 | 6 | 66 | 91 | 3 | ASX | cXL3-13 |
159 | 4 | 69 | 99 | 4 | ASX | cXL3-13 |
160 | 7 | 94 | 99 | 4 | ASX | cXL3-13 |
161 | 11 | 72 | 59 | 4 | ASX | cXL3-13 |
162 | 9 | 75 | 79 | 3 | ASX | cXL3-13 |
163 | 22 | 51 | 60 | 4 | ASX | cXL3-13 |
164 | 23 | 58 | 61 | 4 | ASX | cXL3-13 |
165 | 19 | 59 | 53 | 8 | ASX | c34 |
166 | 13 | 57 | 76 | 8 | ASX | c34 |
167 | 9 | 42 | 96 | 8 | ASX | c34 |
168 | 16 | 62 | 85 | 8 | ASX | c34 |
169 | 8 | 47 | 90 | 3 | c34 | c34 |
170 | 9 | 49 | 93 | 3 | c34 | c34 |
171 | 13 | 50 | 80 | 5 | c34 | c34 |
172 | 7 | 40 | 96 | 3 | c34 | c34 |
173 | 4 | 40 | 99 | 4 | c34 | c34 |
174 | 4 | 43 | 98 | 4 | c34 | c34 |
175 | 31 | 45 | 86 | 2 | c34 | c34 |
176 | 18 | 48 | 80 | 2 | c34 | c34 |
177 | 35 | 52 | 67 | 4 | c34 | c34 |
178 | 18 | 43 | 85 | 2 | c34 | c34 |
179 | 16 | 79 | 93 | 3 | c34 | c34 |
180 | 17 | 58 | 94 | 3 | c34 | c34 |
181 | 46 | 60 | 87 | 7 | ASX | c34 |
182 | 39 | 67 | 74 | 7 | ASX | c34 |
183 | 38 | 65 | 82 | 7 | ASX | c34 |
184 | 30 | 61 | 73 | 7 | ASX | c34 |
185 | 30 | 56 | 66 | 6 | ASX | c34 |
186 | 38 | 67 | 66 | 7 | ASX | c34 |
187 | 27 | 56 | 72 | 6 | ASX | c34 |
188 | 31 | 63 | 87 | 7 | ASX | c34 |
189 | 44 | 76 | 71 | 6 | ASX | c34 |
190 | 32 | 57 | 69 | 7 | ASX | c34 |
191 | 21 | 57 | 80 | 7 | ASX | c34 |
192 | 27 | 55 | 70 | 6 | ASX | c34 |
193 | 16 | 55 | 68 | 10 +E | ASX | c34 |
194 | 16 | 51 | 87 | 9 +E | ASX | c34 |
195 | 12 | 56 | 82 | 5 +E | c34 | c34 |
196 | 7 | 54 | 97 | 3 +E | c34 | c34 |
197 | 7 | 54 | 97 | 3 +E | c34 | c34 |
198 | 9 | 53 | 95 | 3 +E | c34 | c34 |
199 | 28 | 50 | 93 | 9 +E | ASX | c34 |
200 | 24 | 52 | 99 | 8 +E | ASX | c34 |
201 | 25 | 58 | 82 | 4 +E | c34 | c34 |
202 | 13 | 59 | 87 | 2 +E | c34 | c34 |
203 | 18 | 62 | 89 | 2 +E | c34 | c34 |
204 | 11 | 53 | 84 | 2 +E | c34 | c34 |
205 | 27 | 55 | 86 | 8 +E | ASX | c34 |
206 | 20 | 50 | 98 | 7 +E | ASX | c34 |
207 | ND | ND | ND | 3 +E | c34 | c34 |
208 | ND | ND | ND | 1 +E | c34 | c34 |
209 | 14 | 58 | 66 | 1 +E | c34 | c34 |
210 | 15 | 70 | 61 | 1 +E | c34 | c34 |
211 | 42 | 58 | 96 | 9 | ASX | c34 |
212 | 33 | 50 | 99 | 8 | ASX | c34 |
213 | 29 | 49 | 99 | 4 | ASX | c34 |
214 | 27 | 51 | 97 | 5 | ASX | c34 |
215 | 20 | 48 | 77 | 6 | ASX | c34 |
216 | 24 | 49 | 97 | 6 | ASX | c34 |
217 | 15 | 43 | 99 | 4 | ASX | c34 |
218 | 13 | 51 | 96 | 5 | ASX | c34 |
219 | 21 | 50 | 99 | 5 | ASX | c34 |
220 | 18 | 50 | 99 | 6 | ASX | c34 |
221 | 23 | 51 | 98 | 7 | ASX | c34 |
222 | 29 | 60 | 96 | 6 | ASX | c34 |
223 | 19 | 62 | 98 | 7 +E | ASX | c34 |
224 | 15 | 76 | 92 | 2 +E | c34 | c34 |
藉由ELISA對與人類TL1A (Fitzgerald #30R-AT070結合)之抗體進行定量。簡言之,在4℃下用50 µL含TL1A (1 µg/mL)之PBS塗佈Corning Costar 3366 96孔圓底高結合培養盤隔夜。培養盤用PBS-0.05% Tween 20 (PBS-T)洗滌3次,且在25℃下用100 µL 1% BSA/PBS阻斷1小時。移除阻斷物,且添加稀釋5倍的培養物上清液,並且跨培養盤連續稀釋2倍。將樣品在25℃下培育1小時,培養盤用PBS-T洗滌三次,且在25℃下添加50 μL按1:4000稀釋於BSA/PBS中的二級抗Fc HRP,持續1小時。培養盤用PBS-T洗滌三次,且在添加50 µL Ultra TMB ELISA受質之後顯影至多15分鐘。藉由添加50 µL 2 N H
2SO
4終止反應且量測A450 nm。如使用未純化的培養上清液藉由針對人類TL1A之ELISA滴定所測定的抗體親和力展示於
表 11中。
抗體之純化
在單一步驟中,使用戴諾磁珠(Dynabeads)蛋白A (ThermoFisher Scientific,目錄號10002D)自培養物上清液純化抗體。首先,使用Amicon Ultra-4離心式過濾器單元(30,000 MWCO;Millipore Sigma,目錄號C7719),根據製造商說明書濃縮培養物上清液。藉由輕輕渦旋使戴諾磁珠再懸浮,且將100 μL轉移至埃彭道夫管(Eppendorf tube)中。使用磁鐵來保留磁珠,移除儲存緩衝液,且磁珠用0.5 mL的20 mM磷酸鈉、150 mM NaCl (pH 7.4) (EB,平衡緩衝液)洗滌。將來自培養物上清液的總共至多24 μg IgG添加至磁珠中,且輕輕混合直至磁珠再懸浮。必要時,用EB稀釋抗體上清液。將試管橫向置放於震盪平台上,且在25℃下在500 rpm下混合10分鐘。隨後,使用10,000 rpm之微量離心30秒,在試管之底部收集磁珠。使用磁鐵來保留磁珠,移除上清液。將磁珠用0.5 mL的20 mM磷酸鈉、500 mM NaCl (pH 7.4)洗滌一次,隨後用50 mM磷酸鈉(pH 6.0)再洗滌一次。使用10,000 rpm之微量離心30秒,在試管之底部收集磁珠。使用20 μL的50 mM乙酸鈉(pH 3.5),藉由在25℃下輕輕混合2分鐘而自磁珠溶離經純化之抗體。使用磁鐵來保留磁珠,將溶離液轉移至新的試管中,該試管含有1.1 μL的1 M Tris (pH 8.5)以中和樣品之pH。此樣品隨後在10,000 rpm下離心2分鐘,且轉移至新的試管中以確保移除殘留的戴諾磁珠。針對1% IgG溶液,使用DeNovix DS-11光譜光度計/螢光計、緩衝液空白及13.70之質量消光係數在280 nm下測定經純化樣品之濃度。
尺寸排阻層析
藉由尺寸排阻層析(SEC)分析抗體,以測定單體百分比並識別任何較大分子量的聚集污染物質。在0.2 mL/min之流動速率及30℃之管柱烘箱溫度下,在Shimadzu UPLC儀器上使用Waters SEC管柱(Acquity UPLC BEH SEC,200 Å,1.7 μm,4.6 × 150 mm)來分析總體積15 μL的濃度為0.1 - 1 μg/μL的經蛋白A純化之抗體。標準PBS用作移動相,且280 nm下之吸光度用於監測蛋白質溶離。針對展現非對稱溶離曲線的一些所測試抗體純系,使用pH 6.0的補充有350 mM NaCl的PBS緩衝液來減少與管柱基質之非特異性相互作用。使用Shimadzu軟體來計算主峰(單體)百分比值。代表性樣品曲線展示於
圖 7A 至 圖 7C中。經純化抗體變異體之單體含量展示於
表 11中。
實例 10 : 效應功能之消除
在某些情況下,降低抗體之潛在效應功能可為有益的。已描述了削弱效應功能之多種策略,包括消除FcγR與C1q結合之點突變、消除FcγR與C1q結合之交叉子類Fc設計以及消除FcγR與C1q結合之醣基工程改造。
表 12中突出顯示代表性實例。
表 12. 消除效應功能之代表性方法
突變 | 作用 |
E233P | 減少與FcγRI、II、III之結合 |
IgG4中之S228P、L235E SPLE | 減少與FcγRI之結合 |
L235E | 減少與FcγR之結合 |
L234A、L235A | 減少與FcγRI、II、III之結合 |
L234A、L235A、G237A | 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
L234A、L235A、P329G | 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
L234F、L235E、P331S | 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
L234A、L235E、G237A | 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
L234A、L235E、G237A、P331S | 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S、P331S (IgG1σ) | 減少與FcγRI、IIa、IIb、IIIa之結合 |
L234A、L235A、P329A | 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
G236R、L328R | 減少與FcγRI、II、III之結合 |
G237A | 減少與FcγRII之結合 |
F241A | 減少與C1q之結合 |
V264A | 減少與C1q之結合 |
D265A | 減少與FcγRI、II、III之結合 |
D265A、N297A | 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
D265A、N297G | 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
D270A | 減少與C1q之結合 |
N297A、G、D、Q | 消除N-連接之醣基化 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
P329A、G、R | 減少與C1q之結合 |
A330L | 減少與C1q之結合 |
P331A、S | 削弱C1q結合 |
IgG2 | 減少與FcγR之結合 |
IgG4 | 減少與FcγR之結合; 不活化補體系統 |
S228P | 防止IgG4 Fab臂交換 |
S228P、F234A、L235A (IgG4) | 減少與FcγRI、IIa、IIIa之結合 |
IgG2-IgG4交叉子類(IgG2/G4) | 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
IgG2-IgG3交叉子類 | 減少與FcγR之結合; 減少與C1q之結合 |
H268Q、V309L、A330S、P331S (IgG2m4) | 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合 |
V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S (IgG2σ) | 減少與FcγRI、IIa、IIb、IIIa、C1q之結合 |
高甘露糖醣基化 | 減少與C1q之結合 |
為了表現效應功能經消除的抗體,實例2及
表 10中所揭示之抗體之輕鏈可變區與κ輕鏈恆定區一起選殖,而重鏈可變區與經修飾之IgG1重鏈主鏈、或經修飾之IgG2主鏈、或經修飾之IgG4主鏈、或未經修飾之IgG2或IgG4主鏈(諸如
表 3中或其他處所揭示之彼等主鏈)一起選殖。
可使用C1q結合及C3固定分析來評估各種Fc工程改造途徑對CDC活性之影響。經純化抗體稀釋於PBS中,且在4℃下將連續稀釋液接種於微量滴定培養盤上,保持12-18小時。培養盤在25℃下用5%明膠/含有1% (v/v) Tween-20之PBS阻斷1小時。隨後,培養盤與含10% (v/v)人類血清之PBS一起培育,且使用HRP結合之兔抗C1q (Bioss Inc.)於含有1% (v/v) Tween-20之PBS中的1:500稀釋液來偵測C1q結合。為了測試C3固定,使用兔抗C3 (abcam)之1:1000稀釋液,接著使用HRP結合之雞抗兔IgG (abcam)之1:2000稀釋液。培養盤如針對實例1中之抗體定量分析所描述進行顯影。藉由使用GraphPad Prism (Sunnyvale,CA)將數據擬合至對數(促效劑)對反應-變數斜率(四參數)模型來計算EC50值。
另外,可針對經分離C1q之結合來表徵變異體。在4℃下用在50 mM碳酸鹽緩衝液(pH 9.6) (塗佈緩衝液)中連續稀釋的抗體來塗佈MaxiSorp 384孔培養盤(Thermo Scientific,Nunc),持續12-18小時。培養盤用含有0.05%聚山梨醇酯20之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) (pH 7.4)洗滌,且用含有0.5% BSA、0.05%聚山梨醇酯20、15 ppm Proclin及10%阻斷劑酪蛋白(ThermoScientific)之PBS (pH 7.4)阻斷。在25℃下培育1小時之後,洗滌培養盤。添加含人類C1q (Quidel,San Diego,CA)之相同緩衝液,並培育1.5小時。藉由以下方式來偵測經結合之C1q:添加20 ng/mL經生物素標記之小鼠抗小鼠C1q (Hycult biotech;與人類C1q交叉反應)後保持1.5小時,接著添加辣根過氧化酶(HRP)結合之抗生蛋白鏈菌素(GE Healthcare Life Sciences)後保持1小時。為了檢測塗佈效率,一些經塗佈孔在前兩個培育步驟僅接受緩衝液,且在用於量測C1q結合之孔接受抗生蛋白鏈菌素-HRP時接受山羊抗人類Fab'2-HRP。在每一培育步驟之後洗滌培養盤。用受質3, 3', 5, 5'-四甲基聯苯胺(TMB) (Kirkegaard & Perry Laboratories)來偵測過氧化酶活性。用1M磷酸來終止反應,且量測450 nm下之吸光度。將劑量-反應結合曲線與四參數模型擬合,且使用GraphPad Prism (Sunnyvale,CA)來計算EC50值。
使用可溶性FcγR受體結合ELISA來評估各種Fc工程改造途徑對ADCC活性之影響。可溶性人類FcγRI、FcγRIIb及FcγRIII (評估與FcγRIII之F158及V158多型性形式之結合親和力)表現為在受體之細胞外域之C末端處具有Gly-His6-麩胱甘肽-S-轉移酶(GST)之重組融合蛋白。用含1 μg/ml人類FcγR之塗佈緩衝液來塗佈MaxiSorp 384孔培養盤。將培養盤洗滌,且用含有0.5% BSA、15 ppm Proclin之PBS (pH 7.4)阻斷。培育1小時之後,洗滌培養盤,且向培養盤中添加抗體於含有0.5% BSA、0.05%聚山梨醇酯20、15 ppm Proclin之PBS (pH 7.4)中之3倍連續稀釋液,並培育2小時。針對由結合性引起的增強的結合敏感性,使用抗人類抗體來形成免疫複合體。使用如實例1中所描述之Ultra TMB受質,用HRP結合之山羊抗人類κ (Southern Biotech)來偵測結合之抗體。如上文所描述終止反應並讀取培養盤。用GraphPad Prism (Sunnyvale,CA)四參數曲線擬合程式來擬合野生型抗體(無Fc修飾)之劑量依賴性結合曲線。藉由除以適當濃度下之等效ng/ml野生型濃度來評估變異體相對於野生型之相對親和力。
另外,根據製造商說明,在Fc效應生物分析(Promega)中直接測試變異體。此等分析包括FcγRIIa-H ADCP生物分析(Promega目錄號G9901)、ADCC報導基因生物分析、FcγRIIIa F變異體(Promega,目錄號G9798)、ADCC報導基因生物分析、FcγRIIIa V變異體(Promega,目錄號G7015)。測試呈單體Ig形式以及呈較小免疫複合體(IC)形式之變異體,使用抗hu Ig抗體來形成較小IC。
進行基於銪之ADCC分析。簡言之,藉由Ficoll Paque Plus梯度離心分離外周血液淋巴細胞(PBL)。收集PBL,用RPMI1640、10% FCS洗滌,且再懸浮於細胞培養基中。將細胞稀釋至2.5 × 10
6個細胞/毫升。目標細胞用BADTA (2,2':6',2''-聯三吡啶-6,6''-二甲酸乙醯氧基甲酯)進行標記。藉由添加阿庫酶(Accutase) (Millipore)收集細胞,洗滌一次,且稀釋至1 × 10
6個細胞/毫升。接著,每1 × 10
6個細胞添加2.5 μL BADTA,且在37℃、5% CO
2下培育35分鐘。標記後,細胞用10 ml培養基稀釋,以200 × g離心10分鐘,並抽取上清液。此步驟用培養基/2 mM丙磺舒(Probenicid)重複3次,且將樣品稀釋至1 × 10
5個細胞/毫升,以300 × g離心5分鐘,取出上清液,並將50 μL吸移至意欲用於背景對照之孔中。效應物(PBL)與目標細胞之最終比率為25:1。
對照組包括:(1)背景:50 μL等分試樣,用100 μL培養基稀釋;(2)自發溶解:50 μL經標記之目標細胞懸浮液加100 μL培養基,在37℃下培育2小時;(3)最大溶解:每孔50 μL經標記之目標細胞懸浮液加100 μL Triton X-100 (0.5%於PBS中),在37℃下培育2小時;(4)不含抗體之溶解對照:每孔50 μL經標記之目標細胞懸浮液及50 μL培養基加50 μL效應細胞,在37℃下培育2小時;(5)不含效應細胞之溶解對照:每孔50 μL經標記之目標細胞懸浮液,添加50 μL培養基加上所用最高濃度之抗體,且在37℃下培育2小時。
在培育期結束時,將96孔培養盤在100 rpm下進行離心。將20 μL各上清液轉移至OptiPlate HTRF-96 (Packard)中,且添加200 μL銪溶液,並且在震盪器上培育15分鐘。如時間分辨螢光一般量測螢光,且計算自發釋放及特定釋放。
進行CDC分析。簡言之,將目標細胞洗滌且稀釋至1 × 10
5個細胞/毫升,並且將每孔100 μL (10
4個細胞)添加至96孔平底微量滴定培養盤中。使用以1 μg/mL開始之連續稀釋液,形成測試抗體之滴定曲線。將抗體添加至培養盤中,輕輕混合,且隨後在37℃/5% CO
2培育箱中置放30分鐘。接著,添加25 μL新溶解的幼兔補體(Cedarlane CL3441,1 ml凍乾物,新稀釋於4 ml再蒸餾水中),輕輕混合,且將培養盤在37℃/5% CO
2培育箱中培育30分鐘。培育期後,取出50 μL上清液,且將100 μL Cell Titer Glo.試劑(Promega Corp.)添加至剩餘的100 μL上清液中。將培養盤在定軌振盪器上置放2分鐘,將每孔100 μL轉移至黑色發光微量滴定培養盤(Costar)中,並量測發光。對照組包括:(1)培養基對照(目標細胞加50 μL培養基);(2)最大溶解對照(目標細胞加50 μL 0.5% Triton X-100);(3)補體對照(目標細胞加25 μL培養基加25 μL補體)。
實例 11 : 全血分析中之效能及物種選擇性之表徵
首先藉由判定使用1及10 nM之抗體對人類血液中之干擾素γ釋放之抑制來評估一組候選抗體之相對效能。所有抗體均呈現強效活性,其中A219顯示為最強效候選物(
表 13)中之一者。
表 13.
純系 | 1 nM Ig 下之抑制% | 10 nM Ig 下之抑制% |
A147 | 51.3 | 72.4 |
A212 | 46.8 | 71.2 |
A213 | 48.6 | 69.8 |
A217 | 46.0 | 72.2 |
A219 | 59.8 | 75.2 |
A220 | 36.9 | 63.2 |
接著,針對使用多種人類血液供體以及測試更寬濃度範圍(0.01-100 nM)內之抗體對人類血液中之干擾素γ釋放之抑制來表徵變異體中之三者。變異體A212、A213及A219之代表性抑制曲線展示於
圖 8中。此等變異體以及被稱為1D1之對照抗體對於來自多種人類供體之干擾素γ釋放之抑制的平均IC50值展示於
表 14中。
表 14 .
實例 12 : 活體內評估抗 TL1A 功效
純系 | 平均值 | SD |
A212 | 51.3 | 72.4 |
A213 | 46.8 | 71.2 |
A219 | 48.6 | 69.8 |
1D1 | 46.0 | 72.2 |
進行結腸炎之動物模型中之抗TL1A抗體之功效。抗TL1A抗體在藉由直腸內投與二硝基苯磺酸或三硝基苯磺酸(D/TNBS)或㗁唑酮誘發之急性結腸炎及藉由投與含DSS之飲用水或轉移CD45RB
hiT細胞誘發之慢性結腸炎的嚙齒動物模型中進行測試。DNBS及㗁唑酮誘發局部潰爛及發炎。DSS投與誘發由糜爛性病變及發炎性浸潤表徵之腸道之穩定一般性發炎。所有此等模型之症狀通常包括腹瀉、潛血、體重減輕及間或脫肛。在防治性模型中,抗體治療開始於開始投與誘發結腸炎之化合物時。在治療性模型中,抗體治療在誘發開始幾天後開始。測定治療對體重、糞便硬度及潛血之影響,以及對上皮完整性及發炎性浸潤程度的微觀影響。每日臨床評分係基於糞便硬度及潛血之存在執行,得出疾病活性指數(disease activity index,DAI)得分。
實例 13 : I 期臨床試驗
執行1期臨床試驗以評估來自表20之抗TL1A抗體對於患有克羅恩氏病(CD)之受試者之安全性、耐受性、藥物動力學及藥效動力學。
單次遞增劑量 (SAD) 組 :各組中之受試者(受試者基於包含選自
表 1之至少一個(且較佳三個)多型性之基因型的存在分組,及不存在基因型之受試者)接收單次劑量之抗體或安慰劑。例示性劑量為1、3、10、30、100、300、600及800 mg抗體。進行安全性監測及PK評定持續預定時間。基於PK資料之評估,且若認為抗體具有良好耐受性,則在同一組或另一組健康受試者組內進行劑量遞增。繼續劑量遞增直至達到最大劑量,除非已達到預先定義的最大暴露或不能忍受的副作用變得顯而易見。
多次遞增劑量 (MAD) 組 :各組中之受試者(基於上述之相同標準將受試者分組)接收多次劑量之抗體或安慰劑。劑量含量及投藥間隔選為自SAD資料預測為安全之彼等。選擇劑量及投藥頻率以達成在全身循環內維持於穩態數天的治療藥物含量,以允許監測適當安全性參數。收集且分析樣品以測定PK概況。
納入標準:在18歲與55歲之間無生育潛能之健康受試者。健康定義為由詳細病史、全身體檢(包括血壓及脈搏率量測、12導聯ECG及臨床實驗室試驗)鑑別為無臨床相關異常。無生育潛能之女性受試者必須滿足以下標準中的至少一者:(1)達到停經後狀態,定義為:在無替代性病理或生理原因的情況下停止常規月經至少連續12個月;且血清激濾泡素(FSH)含量在關於停經後女性的實驗室參考範圍內;(2)已進行經記錄之子宮切除術及/或兩側卵巢切除術;(3)醫學上已確認卵巢衰竭。所有其他女性受試者(包括具有輸卵管結紮之女性及不具有經記錄之子宮切除術、兩側卵巢切除術及/或卵巢衰竭之女性)將視為具有生育潛能。身體品質指數(Body Mass Index,BMI)為17.5至30.5 kg/m2;且總體重>50 kg (110磅)。個人簽名且註明日期的知情同意文件之證據指示受試者(或法定代理人)已經告知該研究之所有相關態樣。
選擇兩組CD患者:具有本文中所描述之基因型之患者及無基因型之患者。舉例而言,基因型可包含:rs6478109、rs56124762及rs1892231;rs6478109、rs56124762及rs16901748;rs6478109、rs1892231及rs16901748;rs56124762、rs1892231及rs16901748;rs6478109、rs2070558及rs1892231;rs6478109、rs2070558及rs16901748;rs6478109、rs1892231及rs16901748;rs2070558、rs1892231及rs16901748;rs6478109、rs2070561及rs1892231;rs6478109、rs2070561及rs16901748;rs6478109、rs1892231及rs16901748;rs2070561、rs1892231及rs16901748;rs6478109、rs7935393及rs1892231;rs6478109、rs7935393及rs9806914;rs6478109、rs7935393及rs7278257;rs6478109、rs7935393及rs2070557;rs6478109、rs1892231及rs9806914;rs6478109、rs1892231及rs7278257;rs6478109、rs1892231及rs2070557;rs6478109、rs9806914及rs7278257;rs6478109、rs9806914及rs2070557;rs6478109、rs7278257及rs2070557;rs7935393、rs1892231及rs9806914;rs7935393、rs1892231及rs7278257;rs7935393、rs1892231及rs2070557;rs7935393、rs9806914及rs7278257;rs7935393、rs9806914及rs2070557;rs7935393、rs7278257及rs2070557;rs1892231、rs9806914及rs7278257;rs1892231、rs9806914及rs2070557;rs1892231、rs7278257及rs2070557;或rs9806914、rs7278257及rs2070557。
排除標準:臨床上顯著之血液疾病、腎病、內分泌疾病、肺病、胃腸疾病、心血管疾病、肝病、精神疾病、神經疾病或過敏性疾病(包括藥物過敏,但不包括在投藥期間未經治療、無症狀、季節性的過敏)之跡象或病史。對於任何以下血清學測試具有陽性結果史或當前陽性結果之受試者:B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎核心抗體(HBcAb)、抗C型肝炎抗體(HCV Ab)或人類免疫缺陷病毒(HIV)。對治療藥物具有過敏性(allergic/anaphylactic)反應史之受試者。在研究藥物的第一劑量之前在30天(或如由當地要求所確定,取其較長者)或5個半衰期或180天(對於生物製劑)內藉由研究性藥物之治療。懷孕女性;哺乳女性;及具有生育潛能之女性。
主要結果量測:劑量限制性或不耐受性治療相關之不良事件(AE)之發生率[時間範圍:12週]。治療中出現的AE (TEAE)及由治療中出現的不良事件所致之停藥之發生率、嚴重性及因果關係[時間範圍:12週]。異常實驗室發現之發生率及程度[時間範圍:12週]。生命徵象、血壓(BP)及心電圖(ECG)參數中之異常及臨床相關變化[時間範圍:12週]。
次要結果量測:單次遞增劑量:所觀測到的最大血漿濃度(Cmax) [時間範圍:12週]。單次遞增劑量:達到所觀測到的最大血漿濃度之時間(Tmax) [時間範圍:12週]。單次遞增劑量:自時間為零至14天之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC14天) [時間範圍:12週]。單次遞增劑量:自時間為零外推至無限長時間之血漿濃度-時間曲線下面積(AUCinf) [時間範圍:12週]。單次遞增劑量:自時間為零至最後可量化濃度之時間之血漿濃度-時間曲線下面積(AUClast) [時間範圍:12週]。單次遞增劑量:劑量標準化最大血漿濃度(Cmax[dn]) [時間範圍:12週]。單次遞增劑量:自時間為零外推至無窮大時間之劑量標準化血漿濃度-時間曲線下面積(AUCinf[dn]) [時間範圍:12週]。單次遞增劑量:自時間為零至最後一次可定量濃度之時間之劑量標準化血漿濃度-時間曲線下面積(AUClast[dn]) [時間範圍:12週]。單次遞增劑量:血漿衰減半衰期(t1/2) [時間範圍:12週]。血漿衰減半衰期為針對血漿濃度減少一半量測之時間。單次遞增劑量:平均滯留時間(MRT) [時間範圍:12週]。單次遞增劑量:穩態分佈容積(Vss) [時間範圍:6週]。分佈體積經定義為理論體積,其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血液濃度。穩態分佈體積(Vss)為穩態下之表觀分佈體積。單次遞增劑量:全身性清除率(CL) [時間範圍:6]。CL為自身體移除原料藥之速率之定量量度。
多次遞增劑量第一劑量:所觀測到的最大血漿濃度(Cmax) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量第一劑量:達到所觀測到的最大血漿濃度之時間(Tmax) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量第一劑量:自時間為零至時間τ,投藥時間間隔,其中τ=2週之血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量第一劑量:劑量標準化最大血漿濃度(Cmax[dn]) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量第一劑量:自時間為零至時間τ,投藥時間間隔,其中τ=2週之劑量標準化血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ [dn]) [時間範圍:12週]。血漿衰減半衰期(t1/2) [時間範圍:12週]。血漿衰減半衰期為針對血漿濃度減少一半量測之時間。多次遞增劑量第一劑量:平均滯留時間(MRT) [時間範圍:12週]。表觀分佈體積(Vz/F) [時間範圍:12週]。分佈容積定義為理論容積,其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血漿濃度。口服劑量後之表觀分佈容積(Vz/F)受吸收分數影響。多次遞增劑量第一劑量:穩態分佈體積(Vss) [時間範圍:12週]。分佈體積經定義為理論體積,其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血液濃度。穩態分佈體積(Vss)為穩態下之表觀分佈體積。多次遞增劑量第一劑量:表觀口服清除率(CL/F) [時間範圍:12週]。藥物之清除率為藉由正常生物過程代謝或消除藥物之速率之量度。口服劑量後獲得之清除率(表觀口服清除率)受經吸收之劑量的分數影響。清除率由群體藥物動力學(PK)建模估算。藥物清除率為自血液移除原料藥之速率之定量量度。多次遞增劑量第一劑量:全身性清除率(CL) [時間範圍:12週]。CL為自身體移除原料藥之速率之定量量度。
多次遞增劑量多次劑量:所觀測到的最大血漿濃度(Cmax) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量多次劑量:達到所觀測到的最大血漿濃度之時間(Tmax) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量多次劑量:自時間為零至時間τ,投藥時間間隔,其中τ=2週之血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量多次劑量:劑量標準化最大血漿濃度(Cmax[dn]) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量多次劑量:自時間為零至時間τ,投藥時間間隔,其中τ=2週之劑量標準化血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ [dn]) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量多次劑量:血漿衰減半衰期(t1/2) [時間範圍;12週]。血漿衰減半衰期為針對血漿濃度減少一半量測之時間。多次遞增劑量多次劑量:表觀分佈體積(Vz/F) [時間範圍:12週]。分佈容積定義為理論容積,其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血漿濃度。口服劑量後之表觀分佈容積(Vz/F)受吸收分數影響。多次遞增劑量多次劑量:穩態分佈容積(Vss) [時間範圍:12週]。分佈體積經定義為理論體積,其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血液濃度。穩態分佈體積(Vss)為穩態下之表觀分佈體積。
多次遞增劑量多次劑量:表觀口服清除率(CL/F) [時間範圍:12週]。藥物之清除率為藉由正常生物過程代謝或消除藥物之速率之量度。口服劑量後獲得之清除率(表觀口服清除率)受經吸收之劑量的分數影響。清除率由群體藥物動力學(PK)建模估算。藥物清除率為自血液移除原料藥之速率之定量量度。多次遞增劑量多次劑量:全身性清除率(CL) [時間範圍:12週]。CL為自身體移除原料藥之速率之定量量度。多次遞增劑量多次劑量:所觀測到的最小血漿谷濃度(Cmin) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量多次劑量:穩態平均濃度(Cav) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量多次劑量:所觀測到的積累比率(Rac) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量多次劑量:峰谷波動(PTF) [時間範圍:12週]。多次遞增劑量其他參數:在對應靜脈內劑量下用於皮下投與之生物可用性(F)之估算值[時間範圍:12週]。單次遞增劑量及多次遞增劑量二者之免疫原性:抗藥物抗體(ADA)之發展[時間範圍:12週]。
實例 14 : 1B 期臨床試驗
進行1b期開放標記臨床試驗,以評估抗TL1A抗體對於患有CD之受試者之功效。
組 :對包含
表 1中提供之至少一個(但較佳三個)多型性之基因型之10名陽性患者投與抗體。對基因型之10名陰性患者投與抗體。即時監測患者。採用中心即用型內窺鏡檢查及活檢,其中讀者對治療之時間點及終點不知情。
舉例而言,基因型可包含:rs6478109、rs56124762及rs1892231;rs6478109、rs56124762及rs16901748;rs6478109、rs1892231及rs16901748;rs56124762、rs1892231及rs16901748;rs6478109、rs2070558及rs1892231;rs6478109、rs2070558及rs16901748;rs6478109、rs1892231及rs16901748;rs2070558、rs1892231及rs16901748;rs6478109、rs2070561及rs1892231;rs6478109、rs2070561及rs16901748;rs6478109、rs1892231及rs16901748;rs2070561、rs1892231及rs16901748;rs6478109、rs7935393及rs1892231;rs6478109、rs7935393及rs9806914;rs6478109、rs7935393及rs7278257;rs6478109、rs7935393及rs2070557;rs6478109、rs1892231及rs9806914;rs6478109、rs1892231及rs7278257;rs6478109、rs1892231及rs2070557;rs6478109、rs9806914及rs7278257;rs6478109、rs9806914及rs2070557;rs6478109、rs7278257及rs2070557;rs7935393、rs1892231及rs9806914;rs7935393、rs1892231及rs7278257;rs7935393、rs1892231及rs2070557;rs7935393、rs9806914及rs7278257;rs7935393、rs9806914及rs2070557;rs7935393、rs7278257及rs2070557;rs1892231、rs9806914及rs7278257;rs1892231、rs9806914及rs2070557;rs1892231、rs7278257及rs2070557;或rs9806914、rs7278257及rs2070557。
納入標準 :選擇兩組患者:具有本文中所描述之基因型之受試者及無基因型之患者。
主要結果量度:克羅恩氏病(SESCD)之簡單內窺鏡檢評分、克羅恩氏病活動指數(CDAI)及患者報導之結果(PRO)。若風險陽性組顯示自基線減少50%,則進行2a期臨床試驗。
納入標準:PRO準入標準:腹痛評分為2或更高且/或大便頻率評分為4或更高。主要結果是疼痛評分為0或1,且糞便頻率評分為3或更低,相對於基線無惡化。內窺鏡檢查準入標準:若涉及結腸,則SESCD迴腸僅在評分為4及6時準入。主要內窺鏡檢查結果為平均SESCD之40-50% δ。
實例 15 : 2A 期臨床試驗
執行2a期臨床試驗以評估抗TL1A抗體在患有CD之患者中的功效。視情況,對於包含表1中提供之至少一個但較佳三個多型性之基因型,患者為陽性的。
組:用抗體或安慰劑治療每組40個患者(抗體及安慰劑組)12週。在以最高劑量治療來自各組的20個患者之後進行中期分析,以在主要結果(SESCD、CDAI及PRO之自基線減少50%)中尋找安慰劑與治療組之間的40-50% δ。
主要結果量度:克羅恩氏病(SESCD)之簡單內窺鏡檢評分、克羅恩氏病活動指數(CDAI)及患者報導之結果(PRO)。
納入標準:PRO準入標準:腹痛評分為2或更高且/或大便頻率評分為4或更高。主要結果是疼痛評分為0或1,且糞便頻率評分為3或更低,相對於基線無惡化。內窺鏡檢查準入標準:若涉及結腸,則SESCD迴腸僅在評分為4及6時準入。主要內窺鏡檢查結果為平均SESCD之40-50% δ。
實例 16 : 治療受試者之克羅恩氏病 (CD)
藉由首先測定受試者之基因型,治療受試者之CD。視情況,受試者對諸如抗TNF、類固醇或免疫調節劑之某些療法之誘導無反應或在一段時間之後對此類療法缺失反應或易發生此情況。自受試者獲得全血樣品。對於獲自受試者之樣品進行分析,以偵測包含
表 1中提供之至少一個但較佳三個或四個多型性之基因型之存在。
藉由Illumina ImmunoArray或聚合酶鏈式反應(PCR),在標準雜交條件下,偵測樣品中之包含以下的三個多型性:rs6478109、rs56124762及rs1892231;rs6478109、rs56124762及rs16901748;rs6478109、rs1892231及rs16901748;rs56124762、rs1892231及rs16901748;rs6478109、rs2070558及rs1892231;rs6478109、rs2070558及rs16901748;rs6478109、rs1892231及rs16901748;rs2070558、rs1892231及rs16901748;rs6478109、rs2070561及rs1892231;rs6478109、rs2070561及rs16901748;rs6478109、rs1892231及rs16901748;rs2070561、rs1892231及rs16901748;rs6478109、rs7935393及rs1892231;rs6478109、rs7935393及rs9806914;rs6478109、rs7935393及rs7278257;rs6478109、rs7935393及rs2070557;rs6478109、rs1892231及rs9806914;rs6478109、rs1892231及rs7278257;rs6478109、rs1892231及rs2070557;rs6478109、rs9806914及rs7278257;rs6478109、rs9806914及rs2070557;rs6478109、rs7278257及rs2070557;rs7935393、rs1892231及rs9806914;rs7935393、rs1892231及rs7278257;rs7935393、rs1892231及rs2070557;rs7935393、rs9806914及rs7278257;rs7935393、rs9806914及rs2070557;rs7935393、rs7278257及rs2070557;rs1892231、rs9806914及rs7278257;rs1892231、rs9806914及rs2070557;rs1892231、rs7278257及rs2070557;或rs9806914、rs7278257及rs2070557,或其中一多型性經一代替多型性取代之以上組合中之任一者。使用具有至少0.8之D'1值或至少0.85之r
2值之連鎖不平衡鑑別代替多型性。在一些情況下,另外基於多型性與CD之相關臨床表現型(例如狹窄及穿透性疾病)之間的非依賴性相關性來選擇代替多型性。在此實例中,使用本文中所描述之一或多個引子對及/或核酸探針,其包含能夠雜交SEQ ID NO:2001-2041或2057-2059中提供之核酸序列或其反向互補序列的核酸序列。
產生基因型是否存在與以至少或約70%之陽性預測值及特異性對於用TL1A活性或表現之抑制劑治療之治療反應之陽性、陰性或不確定結果相關的TNFSF15概況。
受試者之TNFSF15概況為陽性。基於CD患者之TNFSF15概況,醫生判定受試者適用於用TL1A活性或表現之抑制劑治療。向具有陽性TNFSF15概況之受試者投與治療有效量之TL1A活性或表現之抑制劑。TL1A活性或表現之抑制劑可包含抗TL1A抗體。抗TL1A抗體可為表20中列舉之抗體。抗TL1A抗體可為中和性抗TL1A抗體。
表 15. CDR 胺基酸序列
表 16. 重鏈可變區 (VH) 胺基酸序列
表 17. 輕鏈可變區 (VL) 胺基酸序列
表 18A. 其他序列
表 18B :其他序列
表 19. Fc 及恆定區
表 20. 所選擇之抗體
表 21. 所選擇之抗體 - 可變區
實例 17 : 具有降低的細胞介導之細胞毒性的人類化抗 TL1A 抗體之設計
SEQ ID NO | 說明 | 序列 |
1 | P HCDR1 | GFDIQDTYMH |
601 | P HCDR1 | DTYMH |
602 | P HCDR1 | KYDIN |
603 | P HCDR1 | GFEIQDTYMH |
604 | P HCDR1 | GFDPQDTYMH |
605 | P HCDR1 | GFDVQDTYMH |
606 | P HCDR1 | GFDIGDTYMH |
607 | P HCDR1 | GFDISDTYMH |
608 | P HCDR1 | GFDIVDTYMH |
609 | P HCDR1 | GFDIQDAYMH |
610 | P HCDR1 | GFDIQDSYMH |
611 | P HCDR1 | GFDIQDTFMH |
612 | P HCDR1 | GFDIQDTYIH |
613 | P HCDR1 | GFDLQDTYMH |
614 | P HCDR1 | GFDIQDTYLH |
615 | P HCDR1 | GFDIGDTFIH |
616 | P HCDR1 | GFDIGDTFMH |
617 | P HCDR1 | GFDIGDTYIH |
618 | P HCDR1 | GFDIQDTFIH |
619 | P HCDR1 | GFDIQDTFMH |
620 | P HCDR1 | GFDIQDTYIH |
621 | P HCDR1 | GFDISDTFIH |
622 | P HCDR1 | GFDISDTFMH |
623 | P HCDR1 | GFDISDTYIH |
624 | P HCDR1 | GFDISDTYMH |
625 | P HCDR1 | GFDIVDTFIH |
626 | P HCDR1 | GFDIVDTFMH |
627 | P HCDR1 | GFDIVDTYIH |
628 | P HCDR1 | GFDPGDTFIH |
629 | P HCDR1 | GFDPGDTFMH |
630 | P HCDR1 | GFDPGDTYIH |
631 | P HCDR1 | GFDPGDTYMH |
632 | P HCDR1 | GFDPQDTFIH |
633 | P HCDR1 | GFDPQDTFMH |
634 | P HCDR1 | GFDPQDTYIH |
635 | P HCDR1 | GFDPQDTYMH |
636 | P HCDR1 | GFDPSDTFIH |
637 | P HCDR1 | GFDPSDTFMH |
638 | P HCDR1 | GFDPSDTYIH |
639 | P HCDR1 | GFDPSDTYMH |
640 | P HCDR1 | GFDPVDTFIH |
641 | P HCDR1 | GFDPVDTFMH |
642 | P HCDR1 | GFDPVDTYIH |
643 | P HCDR1 | GFDPVDTYMH |
644 | P HCDR1 | GFDVGDTFIH |
645 | P HCDR1 | GFDVGDTFMH |
646 | P HCDR1 | GFDVGDTYIH |
647 | P HCDR1 | GFDVGDTYMH |
648 | P HCDR1 | GFDVQDTFIH |
649 | P HCDR1 | GFDVQDTFMH |
650 | P HCDR1 | GFDVQDTYIH |
651 | P HCDR1 | GFDVSDTFIH |
652 | P HCDR1 | GFDVSDTFMH |
653 | P HCDR1 | GFDVSDTYIH |
654 | P HCDR1 | GFDVSDTYMH |
655 | P HCDR1 | GFDVVDTFIH |
656 | P HCDR1 | GFDVVDTFMH |
657 | P HCDR1 | GFDVVDTYIH |
658 | P HCDR1 | GFDVVDTYMH |
659 | P HCDR1 | GFEIGDTFIH |
660 | P HCDR1 | GFEIGDTFMH |
661 | P HCDR1 | GFEIGDTYIH |
662 | P HCDR1 | GFEIGDTYMH |
663 | P HCDR1 | GFEIQDTFIH |
664 | P HCDR1 | GFEIQDTFMH |
665 | P HCDR1 | GFEIQDTYIH |
666 | P HCDR1 | GFEIQDTYMH |
667 | P HCDR1 | GFEISDTFIH |
668 | P HCDR1 | GFEISDTFMH |
669 | P HCDR1 | GFEISDTYIH |
670 | P HCDR1 | GFEISDTYMH |
671 | P HCDR1 | GFEIVDTFIH |
672 | P HCDR1 | GFEIVDTFMH |
673 | P HCDR1 | GFEIVDTYIH |
674 | P HCDR1 | GFEIVDTYMH |
675 | P HCDR1 | GFEPGDTFIH |
676 | P HCDR1 | GFEPGDTFMH |
677 | P HCDR1 | GFEPGDTYIH |
678 | P HCDR1 | GFEPGDTYMH |
679 | P HCDR1 | GFEPQDTFIH |
680 | P HCDR1 | GFEPQDTFMH |
681 | P HCDR1 | GFEPQDTYIH |
682 | P HCDR1 | GFEPQDTYMH |
683 | P HCDR1 | GFEPSDTFIH |
684 | P HCDR1 | GFEPSDTFMH |
685 | P HCDR1 | GFEPSDTYIH |
686 | P HCDR1 | GFEPSDTYMH |
687 | P HCDR1 | GFEPVDTFIH |
688 | P HCDR1 | GFEPVDTFMH |
689 | P HCDR1 | GFEPVDTYIH |
690 | P HCDR1 | GFEPVDTYMH |
691 | P HCDR1 | GFEVGDTFIH |
692 | P HCDR1 | GFEVGDTFMH |
693 | P HCDR1 | GFEVGDTYIH |
694 | P HCDR1 | GFEVGDTYMH |
695 | P HCDR1 | GFEVQDTFIH |
696 | P HCDR1 | GFEVQDTFMH |
697 | P HCDR1 | GFEVQDTYIH |
698 | P HCDR1 | GFEVQDTYMH |
699 | P HCDR1 | GFEVSDTFIH |
700 | P HCDR1 | GFEVSDTFMH |
701 | P HCDR1 | GFEVSDTYIH |
702 | P HCDR1 | GFEVSDTYMH |
703 | P HCDR1 | GFEVVDTFIH |
704 | P HCDR1 | GFEVVDTFMH |
705 | P HCDR1 | GFEVVDTYIH |
706 | P HCDR1 | GFEVVDTYMH |
707 | P HCDR1 | GFX 1X 2X 3DX 4X 5X 6H X1 = D或E X2 = I、L、P或V X3 = G、Q、S或V X4 = A、S、T X5 = F或Y X6 = I、L或M |
708 | P HCDR1 | GFX 1X 2X 3DTX 4X 5H X 1= D或E X 2= I、P或V X 3= G、Q、S或V X 4= F或Y X 5= I或M |
709 | M1 HCDR1 | GFTFSSYW |
710 | M2 HCDR1 | GGSFTGFY |
711 | M3 HCDR1 | GY(X1)F(X2)(X3)YGIS;X1 = P、S、D、Q、N;X2 = T、R;X3 = N、T、Y、H |
712 | M3 HCDR1 | GYDFTYYGIS |
713 | M4 HCDR1 | SRSYYWG |
714 | M5 HCDR1 | TSNMGVV |
715 | M6 HCDR1 | LYGMN |
716 | M6 HCDR1 | NYGMN |
717 | M7 HCDR1 | GYTFTSSWMH |
718 | M8 HCDR1 | GYTFTSYDIN |
719 | M9 HCDR1 | SYFWS |
720 | M10 HCDR1 | GYYWN |
721 | M11 HCDR1 | GFTFSTYG |
722 | M12 HCDR1 | TYGMS |
2 | P HCDR2 | RIDPASGHTKYDPKFQV |
3 | P HCDR2 | RIEPASGHIKYDPKFQG |
4 | P HCDR2 | RIDPASGHIKYDPKFQG |
5 | P HCDR2 | RIEPASGHIKYDPKFQV |
723 | P HCDR2 | WIFPGDGRTDYNEKFKG |
724 | P HCDR2 | RLDPASGHTK |
725 | P HCDR2 | RIEPASGHTK |
726 | P HCDR2 | RIDPESGHTK |
727 | P HCDR2 | RIDPASGHTK |
728 | P HCDR2 | RIDPAGGHTK |
729 | P HCDR2 | RIDPASAHTK |
730 | P HCDR2 | RIDPASGHIK |
731 | P HCDR2 | RIDPASGHLK |
732 | P HCDR2 | RIDPASGHVK |
733 | P HCDR2 | YDPKFQV |
734 | P HCDR2 | IDPKFQV |
735 | P HCDR2 | LDPKFQV |
736 | P HCDR2 | MDPKFQV |
737 | P HCDR2 | SDPKFQV |
738 | P HCDR2 | TDPKFQV |
739 | P HCDR2 | VDPKFQV |
740 | P HCDR2 | YIPKFQV |
741 | P HCDR2 | YNPKFQV |
742 | P HCDR2 | YRPKFQV |
743 | P HCDR2 | YSPKFQV |
744 | P HCDR2 | YDPKFRV |
745 | P HCDR2 | YDPKFQA |
746 | P HCDR2 | YDPKFQD |
747 | P HCDR2 | YDPKFQE |
748 | P HCDR2 | YDPKFQG |
749 | P HCDR2 | YDPKFQH |
750 | P HCDR2 | YDPKFQK |
751 | P HCDR2 | YDPKFQL |
752 | P HCDR2 | YDPKFQM |
753 | P HCDR2 | YDPKFQN |
754 | P HCDR2 | YDPKFQP |
755 | P HCDR2 | YDPKFQR |
756 | P HCDR2 | YDPKFQS |
757 | P HCDR2 | YDPKFQT |
758 | P HCDR2 | RIEPASGHIKYDPKFQG |
759 | P HCDR2 | RIEPASGHIKYSPKFQG |
760 | P HCDR2 | RIEPASGHVKYSPKFQV |
761 | P HCDR2 | RIEPASGHVKYDPKFQT |
762 | P HCDR2 | RIDPASGHIKYDPKFQK |
763 | P HCDR2 | RIDPASGHVKIDPKFQV |
764 | P HCDR2 | RIDPASGHLKYDPKFQV |
765 | P HCDR2 | RIDPASGHLKYDPKFQR |
766 | P HCDR2 | RIDPASGHLKYDPKFQN |
767 | P HCDR2 | RIEPASGHLKYDPKFQE |
768 | P HCDR2 | PASGH |
769 | P HCDR2 | RIDPASGHTKYDPKFQV |
770 | P HCDR2 | RIDPASGHLKYDPKFQG |
771 | P HCDR2 | RIDPASGHTKYDPKFQG |
772 | P HCDR2 | RIDPASGHSKYDPKFQV |
773 | P HCDR2 | RIDPASGHYKYDPKFQV |
774 | P HCDR2 | RX 1X 2PX 3X 4X 5HX 6KX 7X 8PKFX 9X 10X1 = I或L X2 = D或E X3 = A或E X4 = G或S X5 = A或G X6 = I、L、T或V X7 = I、L、M、S、T、V或Y X8 = D、I、N、R或S X9 = Q或R X10 = A、D、E、G、H、K、L、M、N、P、R、S、T或V |
775 | M1 HCDR2 | IKEDGSEK |
776 | M2 HCDR2 | INHRGNT |
777 | M3 HCDR2 | WIS(X1)YNG(X2)(X3)(X4) YA(X5)(X6)(X7)QG;X1 = T、P、S、A;X2 = N、G、V、K、A;X3 = T、K;X4 = H、N;X5 = Q、R;X6 = K、M;X7 = L、H |
778 | M3 HCDR2 | WISTYNGNTHYARMLQG |
779 | M4 HCDR2 | SIYYNGRTYYNPSLKS |
780 | M5 HCDR2 | HILWDDREYSNPALKS |
781 | M6 HCDR2 | WINTYTGEPTYADDFKG |
782 | M7 HCDR2 | IHPNSGGT |
783 | M8 HCDR2 | WLNPNSGXTG;X = N、Y |
784 | M9 HCDR2 | YIYYSGNTKYNPSLKS |
785 | M10 HCDR2 | EINHAGNTNYNPSLKS |
786 | M11 HCDR2 | ISGTGRTT |
787 | M12 HCDR2 | WMNTYSGVTTYADDFKG |
6 | P HCDR3 | SGGLPDV |
7 | P HCDR3 | ARSGGLPDV |
8 | P HCDR3 | SGGLPDW |
9 | P HCDR3 | ARSGGLPDW |
788 | P HCDR3 | YGPAMDY |
789 | P HCDR3 | LGGLPDV |
790 | P HCDR3 | SAGLPDV |
791 | P HCDR3 | SGGAPDV |
792 | P HCDR3 | SGGMPDV |
793 | P HCDR3 | SGGLPEV |
794 | P HCDR3 | SGGLPDK |
795 | P HCDR3 | SGGLPDM |
796 | P HCDR3 | SGGLPDQ |
797 | P HCDR3 | SGGLPDR |
798 | P HCDR3 | SGGLPDS |
799 | P HCDR3 | SGGLPDT |
800 | P HCDR3 | SGGLPDH |
801 | P HCDR3 | SGGLPDF |
802 | P HCDR3 | SGGSPDV |
803 | P HCDR3 | ARSGGLPDM |
804 | P HCDR3 | ARSGGLPDK |
805 | P HCDR3 | SGGLPD |
806 | P HCDR3 | ARSGGLPDF |
807 | P HCDR3 | ARSGGLPDL |
808 | P HCDR3 | SGGLPDE |
809 | P HCDR3 | SGGLPDI |
810 | P HCDR3 | SGGLPDK |
811 | P HCDR3 | SGGLPDL |
812 | P HCDR3 | SGGLPDM |
813 | P HCDR3 | SGGLPDQ |
814 | P HCDR3 | SGGLPDT |
815 | P HCDR3 | SGGLPDW |
816 | P HCDR3 | SGGLPDY |
817 | P HCDR3 | SGGMPDE |
818 | P HCDR3 | SGGMPDI |
819 | P HCDR3 | SGGMPDK |
820 | P HCDR3 | SGGMPDL |
821 | P HCDR3 | SGGMPDM |
822 | P HCDR3 | SGGMPDQ |
823 | P HCDR3 | SGGMPDT |
824 | P HCDR3 | SGGMPDV |
825 | P HCDR3 | SGGMPDW |
826 | P HCDR3 | SGGMPDY |
827 | P HCDR3 | X 1X 2GX 3PX 4X 5X1 = L或S X2 = A或G X3 = A、L或M X4 = D或E X5 = K、M、Q、R、S、T、V或W |
828 | P HCDR3 | SGGX 1PDX 2X 1= L或M X 2= E、I、K、L、M、Q、T、V、W或Y |
829 | M1 HCDR3 | AREDYDSYYKYGMDV |
830 | M2 HCDR3 | ASPFYDFWSGSDY |
831 | M3 HCDR3 | ENYYGSG(X1)(X2)R GGMD(X3);X1 = S、A;X2 = Y、P;X3 = V、A、G |
832 | M3 HCDR3 | ENYYGSGAYRGGMDV |
833 | M4 HCDR3 | EDYGDYGAFDI |
834 | M5 HCDR3 | MSRNYYGSSYVMDY |
835 | M6 HCDR3 | DTAMDYAMAY |
836 | M6 HCDR3 | DYGKYGDYYAMDY |
837 | M7 HCDR3 | ARGDYYGYVSWFAY |
838 | M8 HCDR3 | EVPETAAFEY |
839 | M9 HCDR3 | ETGSYYGFDY |
840 | M10 HCDR3 | GYCRSTTCYFDY |
841 | M11 HCDR3 | TKERGDYYYGVFDY |
842 | M12 HCDR3 | EGYVFDDYYATDY |
10 | P LCDR1 | RASSSVSYMY |
843 | P LCDR1 | RSSQTIVHSNGDTYLD |
844 | P LCDR1 | GASSSVSYMY |
845 | P LCDR1 | WASSSVSYMY |
846 | P LCDR1 | RASSSVIYMY |
847 | P LCDR1 | RASSSVSFMY |
848 | P LCDR1 | RASSSVSYLY |
849 | P LCDR1 | RASSSVSYMR |
850 | P LCDR1 | GASSSVSYMY |
851 | P LCDR1 | ASSSVSYMY |
852 | P LCDR1 | X 1ASSSVX 2X 3X 4X 5X1 = G、R或W X2 = I或S X3 = F或Y X4 = L或M X5 = R或Y |
853 | M1 LCDR1 | QSILYSSNNKNY |
854 | M2 LCDR1 | QSLVHSDGNTY |
855 | M3 LCDR1 | RASQSVSSYLA |
856 | M4 LCDR1 | RASQGISSALA |
857 | M5 LCDR1 | SASSSVNYMH |
858 | M6 LCDR1 | KSSQNIVHSDGNTYLE |
859 | M6 LCDR1 | RSSQSIVHSNGNTYLD |
860 | M7 LCDR1 | QNINVL |
861 | M8 LCDR1 | TSSSSDIGA(X1) (X2)GV(X3);X1 = G、A;X2 = L、S、Q;X3 = H、L |
862 | M9 LCDR1 | RASQSINNYLN |
863 | M10 LCDR1 | RASQSVRSSYLA |
864 | M11 LCDR1 | QTISSW |
865 | M12 LCDR1 | RSSQNIVHSDGNTYLE |
11 | P LCDR2 | ATSNLAS |
866 | P LCDR2 | KVSNRFS |
867 | P LCDR2 | AKSNLAS |
868 | P LCDR2 | ATPNLAS |
869 | P LCDR2 | ATENLAS |
870 | P LCDR2 | ATSLLAS |
871 | P LCDR2 | ATSPLAS |
872 | P LCDR2 | ATSNLTS |
873 | P LCDR2 | AX 1X 2X 3LX 4S X1 = K或T X2 = E、P或S X3 = L、N或P X4 = A或T |
874 | M1 LCDR2 | WAS |
875 | M2 LCDR2 | KIS |
876 | M3 LCDR2 | DASNRAT |
877 | M4 LCDR2 | DASSLES |
878 | M5 LCDR2 | STSNLAS |
879 | M6 LCDR2 | KVSNRFS |
880 | M7 LCDR2 | KAS |
881 | M8 LCDR2 | GYYNRPS |
882 | M9 LCDR2 | AASSLQS |
883 | M10 LCDR2 | GASSRAT |
884 | M11 LCDR2 | AAS |
885 | M12 LCDR2 | KVSNRFS |
12 | P LCDR3 | QQWEGNPRT |
13 | P LCDR3 | QQWKGNPRT |
14 | P LCDR3 | QQWSGNPRT |
15 | P LCDR3 | QQWSRNPRT |
886 | P LCDR3 | FQGSHVPYT |
887 | P LCDR3 | HQWSGNPRT |
888 | P LCDR3 | NQWSGNPRT |
889 | P LCDR3 | SQWSGNPRT |
890 | P LCDR3 | QQSSGNPRT |
891 | P LCDR3 | QQWDGNPRT |
892 | P LCDR3 | QQWHGNPRT |
893 | P LCDR3 | QQWNGNPRT |
894 | P LCDR3 | QQWQGNPRT |
895 | P LCDR3 | QQWVGNPRT |
896 | P LCDR3 | QQWSANPRT |
897 | P LCDR3 | QQWSDNPRT |
898 | P LCDR3 | QQWSQNPRT |
899 | P LCDR3 | QQWSSNPRT |
900 | P LCDR3 | QQWSGNPRS |
901 | P LCDR3 | QQFSGNPRT |
902 | P LCDR3 | QQHSGNPRT |
903 | P LCDR3 | QQISGNPRT |
904 | P LCDR3 | QQPSGNPRT |
905 | P LCDR3 | QQRSGNPRT |
906 | P LCDR3 | QQYSGNPRT |
907 | P LCDR3 | QQWSGHPRT |
908 | P LCDR3 | QQWSGLPRT |
909 | P LCDR3 | QQWSGQPRT |
910 | P LCDR3 | QQWSGSPRT |
911 | P LCDR3 | QQWSGTPRT |
912 | P LCDR3 | QQWSGMPRT |
913 | P LCDR3 | QQWSGFPRT |
914 | P LCDR3 | QQWSGKPRT |
915 | P LCDR3 | QQWSGRPRT |
916 | P LCDR3 | QQWSGDPRT |
917 | P LCDR3 | QQWAGNPRT |
918 | P LCDR3 | QQWYGNPRT |
919 | P LCDR3 | QQWFGNPRT |
920 | P LCDR3 | QQWQGNPRT |
921 | P LCDR3 | GNPRT |
922 | P LCDR3 | SQWSGNPRT |
923 | P LCDR3 | QQWSGNPRS |
924 | P LCDR3 | QQWSGTPRT |
925 | P LCDR3 | QQWSGDPRT |
926 | P LCDR3 | QQWSGFPRT |
927 | P LCDR3 | QQWSGKPRT |
928 | P LCDR3 | QQWSGRPRT |
929 | P LCDR3 | QQWSGSPRT |
930 | P LCDR3 | QQWDADPRT |
931 | P LCDR3 | QQWDAFPRT |
932 | P LCDR3 | QQWDAKPRT |
933 | P LCDR3 | QQWDANPRT |
934 | P LCDR3 | QQWDARPRT |
935 | P LCDR3 | QQWDASPRT |
936 | P LCDR3 | QQWDATPRT |
937 | P LCDR3 | QQWDGDPRT |
938 | P LCDR3 | QQWDGFPRT |
939 | P LCDR3 | QQWDGKPRT |
940 | P LCDR3 | QQWDGNPRT |
941 | P LCDR3 | QQWDGRPRT |
942 | P LCDR3 | QQWDGSPRT |
943 | P LCDR3 | QQWDGTPRT |
944 | P LCDR3 | QQWEADPRT |
945 | P LCDR3 | QQWEAFPRT |
946 | P LCDR3 | QQWEAKPRT |
947 | P LCDR3 | QQWEANPRT |
948 | P LCDR3 | QQWEARPRT |
949 | P LCDR3 | QQWEASPRT |
950 | P LCDR3 | QQWEATPRT |
951 | P LCDR3 | QQWEGDPRT |
952 | P LCDR3 | QQWEGFPRT |
953 | P LCDR3 | QQWEGKPRT |
954 | P LCDR3 | QQWEGRPRT |
955 | P LCDR3 | QQWEGSPRT |
956 | P LCDR3 | QQWEGTPRT |
957 | P LCDR3 | QQWHADPRT |
958 | P LCDR3 | QQWHAFPRT |
959 | P LCDR3 | QQWHAKPRT |
960 | P LCDR3 | QQWHANPRT |
961 | P LCDR3 | QQWHARPRT |
962 | P LCDR3 | QQWHASPRT |
963 | P LCDR3 | QQWHATPRT |
964 | P LCDR3 | QQWHGDPRT |
965 | P LCDR3 | QQWHGFPRT |
966 | P LCDR3 | QQWHGKPRT |
967 | P LCDR3 | QQWHGNPRT |
968 | P LCDR3 | QQWHGRPRT |
969 | P LCDR3 | QQWHGSPRT |
970 | P LCDR3 | QQWHGTPRT |
971 | P LCDR3 | QQWNADPRT |
972 | P LCDR3 | QQWNAFPRT |
973 | P LCDR3 | QQWNAKPRT |
974 | P LCDR3 | QQWNANPRT |
975 | P LCDR3 | QQWNARPRT |
976 | P LCDR3 | QQWNASPRT |
977 | P LCDR3 | QQWNATPRT |
978 | P LCDR3 | QQWNGDPRT |
979 | P LCDR3 | QQWNGFPRT |
980 | P LCDR3 | QQWNGKPRT |
981 | P LCDR3 | QQWNGNPRT |
982 | P LCDR3 | QQWNGRPRT |
983 | P LCDR3 | QQWNGSPRT |
984 | P LCDR3 | QQWNGTPRT |
985 | P LCDR3 | QQWQADPRT |
986 | P LCDR3 | QQWQAFPRT |
987 | P LCDR3 | QQWQAKPRT |
988 | P LCDR3 | QQWQANPRT |
989 | P LCDR3 | QQWQARPRT |
990 | P LCDR3 | QQWQASPRT |
991 | P LCDR3 | QQWQATPRT |
992 | P LCDR3 | QQWQGDPRT |
993 | P LCDR3 | QQWQGFPRT |
994 | P LCDR3 | QQWQGKPRT |
995 | P LCDR3 | QQWQGRPRT |
996 | P LCDR3 | QQWQGSPRT |
997 | P LCDR3 | QQWQGTPRT |
998 | P LCDR3 | QQWSADPRT |
999 | P LCDR3 | QQWSAFPRT |
1000 | P LCDR3 | QQWSAKPRT |
1001 | P LCDR3 | QQWSANPRT |
1002 | P LCDR3 | QQWSARPRT |
1003 | P LCDR3 | QQWSASPRT |
1004 | P LCDR3 | QQWSATPRT |
1005 | P LCDR3 | NQWDAFPRT |
1006 | P LCDR3 | NQWDAKPRT |
1007 | P LCDR3 | NQWDANPRT |
1008 | P LCDR3 | NQWDARPRT |
1009 | P LCDR3 | NQWDASPRT |
1010 | P LCDR3 | NQWDATPRT |
1011 | P LCDR3 | NQWDGDPRT |
1012 | P LCDR3 | NQWDGFPRT |
1013 | P LCDR3 | NQWDGKPRT |
1014 | P LCDR3 | NQWDGNPRT |
1015 | P LCDR3 | NQWDGRPRT |
1016 | P LCDR3 | NQWDGSPRT |
1017 | P LCDR3 | NQWDGTPRT |
1018 | P LCDR3 | NQWEADPRT |
1019 | P LCDR3 | NQWEAFPRT |
1020 | P LCDR3 | NQWEAKPRT |
1021 | P LCDR3 | NQWEANPRT |
1022 | P LCDR3 | NQWEARPRT |
1023 | P LCDR3 | NQWEASPRT |
1024 | P LCDR3 | NQWEATPRT |
1025 | P LCDR3 | NQWEGDPRT |
1026 | P LCDR3 | NQWEGFPRT |
1027 | P LCDR3 | NQWEGKPRT |
1028 | P LCDR3 | NQWEGNPRT |
1029 | P LCDR3 | NQWEGRPRT |
1030 | P LCDR3 | NQWEGSPRT |
1031 | P LCDR3 | NQWEGTPRT |
1032 | P LCDR3 | NQWHADPRT |
1033 | P LCDR3 | NQWHAFPRT |
1034 | P LCDR3 | NQWHAKPRT |
1035 | P LCDR3 | NQWHANPRT |
1036 | P LCDR3 | NQWHARPRT |
1037 | P LCDR3 | NQWHASPRT |
1038 | P LCDR3 | NQWHATPRT |
1039 | P LCDR3 | NQWHGDPRT |
1040 | P LCDR3 | NQWHGFPRT |
1041 | P LCDR3 | NQWHGKPRT |
1042 | P LCDR3 | NQWHGNPRT |
1043 | P LCDR3 | NQWHGRPRT |
1044 | P LCDR3 | NQWHGSPRT |
1045 | P LCDR3 | NQWHGTPRT |
1046 | P LCDR3 | NQWNADPRT |
1047 | P LCDR3 | NQWNAFPRT |
1048 | P LCDR3 | NQWNAKPRT |
1049 | P LCDR3 | NQWNANPRT |
1050 | P LCDR3 | NQWNARPRT |
1051 | P LCDR3 | NQWNASPRT |
1052 | P LCDR3 | NQWNATPRT |
1053 | P LCDR3 | NQWNGDPRT |
1054 | P LCDR3 | NQWNGFPRT |
1055 | P LCDR3 | NQWNGKPRT |
1056 | P LCDR3 | NQWNGNPRT |
1057 | P LCDR3 | NQWNGRPRT |
1058 | P LCDR3 | NQWNGSPRT |
1059 | P LCDR3 | NQWNGTPRT |
1060 | P LCDR3 | NQWQADPRT |
1061 | P LCDR3 | NQWQAFPRT |
1062 | P LCDR3 | NQWQAKPRT |
1063 | P LCDR3 | NQWQANPRT |
1064 | P LCDR3 | NQWQARPRT |
1065 | P LCDR3 | NQWQASPRT |
1066 | P LCDR3 | NQWQATPRT |
1067 | P LCDR3 | NQWQGDPRT |
1068 | P LCDR3 | NQWQGFPRT |
1069 | P LCDR3 | NQWQGKPRT |
1070 | P LCDR3 | NQWQGNPRT |
1071 | P LCDR3 | NQWQGRPRT |
1072 | P LCDR3 | NQWQGSPRT |
1073 | P LCDR3 | NQWQGTPRT |
1074 | P LCDR3 | NQWSADPRT |
1075 | P LCDR3 | NQWSAFPRT |
1076 | P LCDR3 | NQWSAKPRT |
1077 | P LCDR3 | NQWSANPRT |
1078 | P LCDR3 | NQWSARPRT |
1079 | P LCDR3 | NQWSASPRT |
1080 | P LCDR3 | NQWSATPRT |
1081 | P LCDR3 | NQWSGDPRT |
1082 | P LCDR3 | NQWSGFPRT |
1083 | P LCDR3 | NQWSGKPRT |
1084 | P LCDR3 | NQWSGNPRT |
1085 | P LCDR3 | NQWSGRPRT |
1086 | P LCDR3 | NQWSGSPRT |
1087 | P LCDR3 | NQWSGTPRT |
1088 | P LCDR3 | X 1QWX 2X 3X 4PRT X 1= Q或N X 2= D、E、H、N、Q或S X 3= A或G X 4= D、F、K、N、R、S或T |
1089 | P LCDR3 | X 1QX 2X 3X 4X 5PRX 6X1 = H、N、Q或S X2 = F、H、I、P、R、S、W或Y X3 = D、E、H、N、Q、S或V X4 = A、D、G、Q或S X5 = D、F、H、K、L、M、N、Q、R、S或T X6 = T或S |
1090 | M1 LCDR3 | QQYYSTPFT |
1091 | M2 LCDR3 | MQATQFPLT |
1092 | M3 LCDR3 | QQRSNWPWT |
1093 | M4 LCDR3 | QQFNSYPLT |
1094 | M5 LCDR3 | HQWNNYGT |
1095 | M6 LCDR3 | FQGSHVPLT |
1096 | M7 LCDR3 | QQGQSYPYT |
1097 | M8 LCDR3 | QSXDGTLSAL;X = Y、W、F |
1098 | M9 LCDR3 | QQSYSTPRT |
1099 | M10 LCDR3 | QQYGSSPT |
1100 | M11 LCDR3 | QQYHRSWT |
1101 | M12 LCDR3 | FQGSHVPLT |
SEQ ID NO | 說明 | 序列 |
101 | 217 VH、158 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
102 | 220 VH、160 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
103 | 223 VH、200 VH、194 VL、206 VH | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
104 | 219 VH、157 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
105 | 221 VH、125 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
106 | 213 VH、162 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
107 | 212 VH、100 VH、181 VH、34 VH、79 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
108 | 107 VH、211 VH、15 VH、30 VH、29 VH、48 VH、49 VH、50 VH、51 VH、52 VH、56 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
109 | 205 VH、199 VH、55 VH、193 VH | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
110 | 129 VH、139 VH、140 VH、215 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
111 | 214 VH、128 VH、141 VH、142 VH、144 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
112 | 216 VH、123 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
113 | 122 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
114 | 222 VH、126 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
115 | 188 VH、41 VH、102 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
116 | 203 VH、197 VH、209 VH、224 VH | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
117 | 147 VH、112 VH、59 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
118 | 127 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
119 | 159 VH、218 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
120 | 103 VH、45 VH、167 VH、187 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
121 | 64 VH、148 VH、97 VH、114 VH、130 VH、133 VH、137 VH、155 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
122 | 67 VH、138 VH、115 VH、149 VH、134 VH、98 VH、156 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQVRATMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
123 | 68 VH、99 VH、116 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
124 | 94 VH、113 VH、151 VH、78 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQVRATITRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
125 | 110 VH、58 VH、136 VH、146 VH、154 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
126 | 169 VH、175 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQAPGQGLEWMGRIDPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
127 | 173 VH、179 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
128 | 96 VH、132 VH、65 VH、150 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
129 | 196 VH、202 VH、208 VH | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
130 | 172 VH、178 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHIKYDPKFQGRATMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
131 | 75 VH、72 VH、95 VH、152 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATITTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
132 | 174 VH、180 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
133 | 109 VH、91 VH、135 VH、145 VH、153 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
134 | 198 VH、204 VH、210 VH | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
135 | 170 VH、176 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
136 | 31 VH、85 VH、86 VH、87 VH、88 VH、89 VH、90 VH、143 VH、純系34 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
137 | 32 VH、33 VH | DVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
138 | 35 VH、182 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQAPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
139 | 36 VH、81 VH、104 VH、165 VH、 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
140 | 37 VH、82 VH、101 VH、183 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
141 | 38 VH、190 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
142 | 39 VH、191 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
143 | 40 VH、105 VH、192 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
144 | 42 VH、83 VH、186 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATMTTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
145 | 43 VH、184 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
146 | 44 VH、53 VH、166 VH、189 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
147 | 46 VH、168 VH、185 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATMTRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
148 | 47 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
149 | 54 VH | DVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
150 | 57 VH、111 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
151 | 60 VH、117 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
152 | 61 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWIGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
153 | 62 VH、118 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWIGRIDPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
154 | 63 VH、120 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHVKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
155 | 66 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTITRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
156 | 69 VH、108 VH | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
157 | 70 VH、73 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
158 | 71 VH、74 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTITTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
159 | 76 VH、119 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHTKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
160 | 77 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATITRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
161 | 92 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
162 | 93 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
163 | 121 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
164 | 124 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
165 | 161 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITTDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
166 | 163 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
167 | 164 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
168 | 171 VH、177 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHIKYDPKFQGRATITTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
169 | 195 VH、201 VH、207 VH | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATITTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
1200 | 5C3D11 VH | EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFDIQDTYMHWVKQRPEQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVKATITTDTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCSRSGGLPDVWGAGTTVTVSS |
1201 | 9E12E5 VH | QVHLQQSGPELVKPGASVKLSCKASGYTFTKYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGRTDYNEKFKGKATLTTDKSSSTAYMEVSRLTSEDSAVYFCARYGPAMDYWGQGTSVTVAS |
1202 | AS12824 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDICDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
1203 | AS12823 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGFDICDTYMHWVRQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATMTTDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
1204 | AS12819 VH | QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGFDICDTYMHWVRQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTTDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
1205 | AS12816 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDICDTYMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCSRSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
1206 | AS12825 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDICDTYMHWVKQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRATMTTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCSRSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
1207 | 12835 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCSRSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
1208 | 18-7 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCSRSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
1209 | 21-3 VH、L8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
1210 | 21-3 V102K VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDKWGQGTTVTVSS |
1211 | 21-3 V102M VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDMWGQGTTVTVSS |
1212 | 21-3 V102Q VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDQWGQGTTVTVSS |
1213 | 21-3 V102W VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
1214 | 21-3 CDRv VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFX 1X 2X 3DTX 4X 5HWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGX 6PDX 7WGQGTTVTVSS X 1= D或E X 2= I、P或V X 3= G、Q、S或V X 4= F或Y X 5= I或M X 6= L或M X 7= E、I、K、L、M、Q、T、V、W或Y |
1215 | 21-3 CDRv VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFX 1X 2X 3DTX 4X 5HWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCSRSGGX 6PDX 7WGQGTTVTVSS X 1= D或E X 2= I、P或V X 3= G、Q、S或V X 4= F或Y X 5= I或M X 6= L或M X 7= E、I、K、L、M、Q、T、V、W或Y |
1216 | 純系2 VH、純系52 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYSPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
1217 | 純系46 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHVKYSPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
1218 | 純系47 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHVKYDPKFQTRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
1219 | 純系14 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHiKYDPKFQkRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDMWGQGTTVTVSS |
1220 | 純系16L VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHvKiDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDMWGQGTTVTVSS |
1221 | 純系17L VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHLKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDMWGQGTTVTVSS |
1222 | 純系17L-1 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHLKYDPKFQRRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDMWGQGTTVTVSS |
1223 | 純系23 VH、純系A1 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHLKYDPKFQNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDKWGQGTTVTVSS |
1224 | 純系53 VH、純系E1 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHLKYDPKFQERVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDKWGQGTTVTVSS |
1225 | 純系3-17L V-A VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQ GLEWMGRIDPASGHLKYDPKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDMWGQGTTVTVSS |
1226 | 純系3-17L VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHLKYDPKFQGRVTITRDTSASTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDMWGQGTTVTVSS |
1227 | 純系L8mod VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQGRATITTDTSASTAYLQLSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
1228 | 純系X-V VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSASTAYLQLSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDFWGQGTTVTVSS |
1229 | 純系X VH、純系XL3-6 VH、純系XL3-10 VH、純系XL3-15 VH、純系L3-13 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQGRATITTDTSASTAYLQLSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDFWGQGTTVTVSS |
1230 | 純系H3-1 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQGRATITTDTSASTAYLQLSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDLWGQGTTVTVSS |
1231 | 純系H2-2 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHSKYDPKFQVRATITTDTSASTAYLQLSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDFWGQGTTVTVSS |
1232 | 純系H2-5 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHYKYDPKFQVRATITTDTSASTAYLQLSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDFWGQGTTVTVSS |
1233 | M1 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKEDGSEKNYVDSVKGRFTLSSDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDYDSYYKYGMDVWGQGTAVIVSS |
1234 | M2 VH | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFTGFYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHRGNTNYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLNMISVTAADTAMYFCASPFYDFWSGSDYWGQGTLVTVSS |
1235 | M3 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYDFTYYGISWVRQAPGQGLEWMGWISTYNGNTHYARMLQGRVTMTTDTSTRTAYMELRSLRSDDTAVYYCARENYYGSGAYRGGMDVWGQGTTVTVSS |
1236 | M3 VH + 恆定區 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYDFTYYGISWVRQAPGQGLEWMGWISTYNGNTHYARMLQGRVTMTTDTSTRTAYMELRSLRSDDTAVYYCARENYYGSGAYRGGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
1237 | M4 VH | QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSRSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYNGRTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREDYGDYGAFDIWGQGTMVTVSS |
1238 | M5 VH | QVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSNMGVVWIRQPPGKALEWLAHILWDDREYSNPALKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARMSRNYYGSSYVMDYWGQGTLVTVSS |
1239 | M6 VH | QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTLYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCAR DTAMDYAMAYWGQGTLVTVSS |
1240 | M6 VH | QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTLYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYFCAR DTAMDYAMAYWGQGTLVTVSS |
1241 | M6 VH | QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCAR DYGKYGDYYAMDYWGQGTLVTVSS |
1242 | M6 VH | QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYFCAR DYGKYGDYYAMDYWGQGTLVTVSS |
1243 | M7 VH | QVQLQQPGSVLVRPGASVKVSCKASGYTFTSSWMHWAKQRPGQGLEWIGEIHPNSGGTNYNEKFKGKATVDTSSSTAYVDLSSLTSEDSAVYYCARGDYYGYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
1244 | M7 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSSWMHWARQAPGQGLEWIGEIHPNSGGTNYAQKFQGRATLTVDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGDYYGYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
1245 | M7 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSSWMHWARQAPGQGLEWIGEIHPNSGGTNYAQKFQGRATMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGDYYGYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
1246 | M7 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSSWMHWARQAPGQGLEWIGEIHPNSGGTNYAQKFQGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGDYYGYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
1247 | M7 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSSWMHWARQAPGQGLEWMGEIHPNSGGTNYAQKFQGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGDYYGYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
1248 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1249 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1250 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1251 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1252 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1253 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1254 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1255 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1256 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1257 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1258 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1259 | M8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS |
1260 | M9 VH | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYFWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGNTKYNPSLKSRVTISIDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARETGSYYGFDYWGQGTLVTVSS |
1261 | M10 VH | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVHGGSFSGYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHAGNTNYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLTLTSVTAADTAVYYCARGYCRSTTCYFDYWGQGTLVTVSS |
1262 | M11 VH | EVQLLESGGGLVQPGKSLRLSCAVSGFTFSTYGMNWVRQAPGKGLEWVSSISGTGRTTYHADSVQGRFTVSRDNSKNILYLQMNSLRADDTAVYFCTKERGDYYYGVFDYWGQGTLVTVSS |
1263 | M12 VH | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTTYGMSWVKQAPGKGLKWMGWMNTYSGVTTYADDFKGRFAFSLETSASTAYMQIDNLKNEDTATYFCAREGYVFDDYYATDYWGQGTSVTVSS |
301 | 可變重鏈1 | X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WV X2Q X3PGQGLEW X4G[HCDR2]R X5T X6T X7DTSTST X8Y X9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS 其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V 在一些情況下,X1 = Q或E 在一些情況下,X2 = R或K 在一些情況下,X3 = A或R 在一些情況下,X4 = M或I 在一些情況下,X5 = V或A 在一些情況下,X6 = M或I 在一些情況下,X7 = R或T 在一些情況下,X8 = V或A 在一些情況下,X9 = M或L |
302 | 可變重鏈2 | X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WV X2Q X3PGQGLEW X4G[HCDR2]R X5T X6T X7DTSTST X8Y X9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS 其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V 在一些情況下,X1 = Q或E 在一些情況下,X2 = R或K 在一些情況下,X3 = A或R 在一些情況下,X4 = M或I 在一些情況下,X5 = V或A 在一些情況下,X6 = M或I 在一些情況下,X7 = R或T 在一些情況下,X8 = V或A 在一些情況下,X9 = M或L |
1301 | 可變重鏈3 | X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QRPGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS 其中X1、X2、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10及X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V 在一些情況下,X1 = Q或E 在一些情況下,X2 = R或K 在一些情況下,X4 = M或I 在一些情況下,X5 = V或A 在一些情況下,X6 = M或I 在一些情況下,X7 = R或T 在一些情況下,X8 = V或A 在一些情況下,X9 = M或L |
1302 | 可變重鏈4 | X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QRPGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS 其中X1、X2、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10及X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V 在一些情況下,X1 = Q或E 在一些情況下,X2 = R或K 在一些情況下,X4 = M或I 在一些情況下,X5 = V或A 在一些情況下,X6 = M或I 在一些情況下,X7 = R或T 在一些情況下,X8 = V或A 在一些情況下,X9 = M或L |
SEQ ID NO | 說明 | 序列 |
201 | 217 VL、 219 VL、221 VL、 200 VL、213 VL、 212 VL、211 VL、 199 VL、214 VL、 216 VL、222 VL、 203 VL、147 VL、 218 VL、179 VL、 148 VL、149 VL、 151 VL、180 VL、175 VL、178 VL、145 VL、146 VL、150 VL、152 VL、176 VL、177 VL、201 VL、202 VL、204 VL、215 VL、224 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
202 | 223 VL、107 VL、 205 VL、181 VL、 188 VL、64 VL、 67 VL、68 VL、 94 VL、33 VL、57 VL、58 VL、59 VL、60 VL、61 VL、62 VL、63 VL、65 VL、66 VL、69 VL、70 VL、71 VL、72 VL、76 VL、77 VL、78 VL、91 VL、92 VL、93 VL、97 VL、98 VL、99 VL、140 VL、142 VL、143 VL、182 VL、183 VL、184 VL、185 VL、186 VL、187 VL、189 VL、190 VL、191 VL、192 VL、206 VL、207 VL、208 VL、209 VL、210 VL、18-7 S93E VL、純系34 VL、純系2 VL、純系46 VL、純系47 VL、純系23 VL、純系53 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
203 | 15 VL、18-7、L8、純系L8mod VL、純系X-V VL、純系X VL、純系H3-1 VL、純系H2-2 VL、純系H2-5 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
204 | 30 VL、100 VL、 129 VL、122 VL、 127 VL、126 VL、 160 VL、157 VL、 159 VL、158 VL、 125 VL、103 VL、101 VL、102 VL、104 VL、105 VL、121 VL、123 VL、124 VL、128 VL、144 VL、161 VL、162 VL、163 VL、164 VL、純系L3-13 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWKGNPRTFGGGTKLEIK |
205 | 110 VL、197 VL、 112 VL、169 VL、 173 VL、115 VL、 113 VL、96 VL、 196 VL、172 VL、 75 VL、174 VL、 109 VL、198 VL、 170 VL、29 VL、31 VL、32 VL、73 VL、74 VL、95 VL、108 VL、111 VL、114 VL、116 VL、117 VL、118 VL、119 VL、120 VL、130 VL、153 VL、154 VL、155 VL、156 VL、165 VL、166 VL、167 VL、168 VL、171 VL、193 VL、194 VL、195 VL、220 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
206 | 134 VL、132 VL、133 VL、135 VL、136 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWKGNPRTFGGGTKLEIK |
207 | 138 VL、137 VL、139 VL、141 VL、純系XL3-15 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSRNPRTFGGGTKLEIK |
208 | 34 VL、35 VL、36 VL、37 VL、38 VL、39 VL、40 VL、41 VL、42 VL、43 VL、44 VL、45 VL、46 VL、47 VL、53 VL、54 VL、55 VL、79 VL、81 VL、82 VL、83 VL、AS12824 VL | EIVLTQSPGTLSASPGERATMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDYTLTISRVEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
209 | 85 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
210 | 48 VL | EIVLTQSPGTLSASPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDYTLTISRVEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
211 | 49 VL | EIVLTQSPGTLSASPGERATMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDYTLTISRVEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
212 | 50 VL | EIVLTQSPGTLSASPGERATMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
213 | 51 VL | EIVLTQSPGTLSASPGERATMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
214 | 52 VL | EIVLTQSPGTLSASPGERATMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
215 | 56 VL | EIVLTQSPGTLSASPGERATMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDYTLTISRVEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
216 | 86 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
217 | 87 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
218 | 88 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDYTLTISRVEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
219 | 89 VL | EIVLTQSPGTLSASPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
220 | 90 VL | EIVLTQSPGTMSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
1264 | 5C3D11 VL | QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
1265 | 9E12E5 VL | MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQTIVHSNGDTYLDWFLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKLEIK |
1266 | AS12823 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
1267 | AS12819 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERVTMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKVEIK |
1268 | AS12816 VL | EIVLTQSPGTLSASPGERVTLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
1269 | AS12825 VL | EIVLTQSPGTLSASPGERVTMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
1270 | 12835 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERVTMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
1271 | 21-3 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
1272 | 18-7 S92D VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWDGNPRTFGGGTKLEIK |
1273 | 18-7 S92H VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWHGNPRTFGGGTKLEIK |
1274 | 18-7 S92N VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWNGNPRTFGGGTKLEIK |
1275 | 18-7 S92Q VL、純系14 VL、純系16L VL、純系17L VL、純系17L-1 VL、純系3-17L V-A VL、純系3-17L VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWQGNPRTFGGGTKLEIK |
1276 | 18-7 CDRv VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCX 1QWX 2X 3X 4PRTFGGGTKLEIK X 1= Q或N X 2= D、E、H、N、Q或S X 3= A或G X 4= D、F、K、N、R、S或T |
1277 | 純系52 VL、純系A1 VL、純系E1 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCGASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
1278 | 純系XL3-6 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCSQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
1279 | 純系XL3-10 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSGNPRSFGGGTKLEIK |
1280 | M1 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSILYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVS VYYCQQYYSTPFTFGPGTKVDIK |
1281 | M2 VL | DIMLTQTPLTSPVTLGQPASISCKSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLFYKISNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQATQFPLTFGGGTKVEIK |
1282 | M3 VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPWTFGQGTKVEIK |
1283 | M3 VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
1284 | M4 VL | AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIK |
1285 | M5 VL | DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCSASSSVNYMHWYQQKPGKAPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCHQWNNYGTFGQGTKVEIKR |
1286 | M6 VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQNIVHSDGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGGGTKVEIKR |
1287 | M6 VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQNIVHSDGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKVEIKR |
1288 | M6 VL | DVVMTQTPLSLPVTPGEPASISCKSSQNIVHSDGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPLTFGGGTKVEIKR |
1289 | M6 VL | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCKSSQNIVHSDGNTYLEWYLQKPGQSPKVLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPLTFGGGTKVEIKR |
1290 | M6 VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLDWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGGGTKVEIKR |
1291 | M6 VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLDWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKVEIKR |
1292 | M6 VL | DVVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLDWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPLTFGGGTKVEIKR |
1293 | M6 VL | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLDWYLQKPGQSPKVLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKINRVEAEDLGVYFCFQGSHVPLTFGGGTKLEIKR |
1294 | M7 VL | DIQMNQSPSSLSASLGDTITITCHASQNINVLLSWYQQKPGNIPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTGFTFTISSLQPEDIATYYCQQGQSYPYTFGGGTKLEIK |
1295 | M7 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPYTFGQGTKLEIK |
1296 | M7 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNINVLLNWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQ GQSYPYTFGQGTKLEIK |
1297 | M7 VL | DIQMNQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNINVLLSWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQ GQSYPYTFGQGTKLEIK |
1298 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAXXGVXWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSXDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1299 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGLGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1300 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGLGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSYDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1304 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAALGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1305 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGSGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1306 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGQGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1307 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGLGVLWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1308 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGLGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1309 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGSGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1310 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGQGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1311 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGLGVLWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1312 | M8 VL | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGLGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSFDGTLSALFGGGTKLTVLG |
1313 | M9 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSINNYLNWYQQRPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPGDFATYYCQQSYSTPRTFGQGTKLEIK |
1314 | M10 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPTFGQGTRLEIK |
1315 | M11 VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQTISSWLAWYQQTPEKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYHRSWTFGQGTKVEIT |
1316 | M12 VL | DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHSDGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPLTFGAGTKLELK |
303 | 可變輕鏈 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPR X10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK 其中X10及X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V 在一些情況下,X10 = L或P 在一些情況下,X11 = L或W |
SEQ ID NO | 說明 | 序列 |
304 | 219 HC FR1, 212 HC FR1 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS |
305 | 219 HC FR2 | WVKQRPGQGLEWMG |
313 | 212 HC FR2 | WVRQRPGQGLEWIG |
1317 | HC FR2 | WVRQAPGQGLEWMG |
306 | 219 HC FR3a | RVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCAR |
307 | 219 HC FR3b | RVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYC |
314 | 212 HC FR3a | RATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCAR |
315 | 212 HC FR3b | RATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYC |
1318 | HC FR3 | RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYC |
1319 | HC FR3 | RATITTDTSASTAYLQLSSLRSEDTAVYYC |
1320 | HC FR3 | RVTITRDTSASTVYMELSSLRSEDTAVYYC |
1321 | HC FR3 | RVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYC |
1322 | HC FR3 | RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCSR |
1323 | HC FR3 | RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR |
308 | 219 HC FR4, 212 HC FR4 | WGQGTTVTVSS |
309 | 219 LC FR1, 212 LC FR1 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC |
310 | 219 LC FR2, 212 LC FR2 | WYQQKPGQAPRPLIY |
1324 | LC FR2 | WYQQKPGQAPRLLIY |
311 | 219 LC FR3, 212 LC FR3 | GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC |
1325 | LC FR3 | GVPDRFSGSGSGTDYTLTISRLEPEDFAVYYC |
312 | 219 LC FR4, 212 LC FR4 | FGGGTKLEIK |
316 | IGHV1-46*02 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR |
317 | IGKV3-20*01 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSP |
319 | 輕鏈恆定區 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
SEQ ID NO | 序列 |
3001 | GFDIQDTYMH |
3002 | RIDPASGHTKYDPKFQV |
3003 | RIEPASGHIKYDPKFQG |
3005 | RIEPASGHIKYDPKFQV |
3006 | SGGLPDV |
3008 | SGGLPDW |
3010 | RASSSVSYMY |
3011 | ATSNLAS |
3012 | QQWEGNPRT |
3013 | QQWKGNPRT |
3116 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3121 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3122 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQVRATMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3123 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3124 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQVRATITRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3125 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3128 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3129 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3131 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATITTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3133 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3134 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3136 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3137 | DVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3138 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQAPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
3139 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWIGRIDPASGHTKYDPKFQVRATITTDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSS |
3151 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3152 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWIGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3153 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWIGRIDPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3154 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHVKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3155 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTITRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3156 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3157 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3158 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTITTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3159 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHTKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3160 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATITRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3161 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3162 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3168 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPASGHIKYDPKFQGRATITTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3169 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVRQAPGQGLEWMGRIEPASGHIKYDPKFQGRATITTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDWWGQGTTVTVSS |
3202 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
3204 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWKGNPRTFGGGTKLEIK |
3205 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
3206 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWKGNPRTFGGGTKLEIK |
3207 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSRNPRTFGGGTKLEIK |
3208 | EIVLTQSPGTLSASPGERATMSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDYTLTISRVEPEDFAVYYCQQWSGNPRTFGGGTKLEIK |
3209 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
3216 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
3217 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
3218 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDYTLTISRVEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
3219 | EIVLTQSPGTLSASPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
3220 | EIVLTQSPGTMSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIK |
3319 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
3320 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:320 IgG1恆定域 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:321 IgG1恆定域 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:322 IgG1恆定域 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:323 Fc1 (L235E) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:324 Fc2 (L235E) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:325 Fc3 (L235E) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:326 Fc4 (L234A, L235A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:327 Fc5 (L234A, L235A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:328 Fc6 (L234A, L235A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:329 Fc7 (L234A, L235A, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
SEQ ID NO:330 Fc8 (L234A, L235A, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
SEQ ID NO:331 Fc9 (L234A, L235A, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
SEQ ID NO:332 Fc10 (L234A, L235A, P329G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:333 Fc11 (L234A, L235A, P329G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:334 Fc12 (L234A, L235A, P329G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:335 Fc13 (L234F, L235E, P331S) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:336 Fc14 (L234F, L235E, P331S) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:337 Fc15 (L234F, L235E, P331S) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:338 Fc16 (L234A, L235E, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
SEQ ID NO:339 Fc17 (L234A, L235E, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
SEQ ID NO:340 Fc18 (L234A, L235E, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
SEQ ID NO:341 Fc19 (L234A, L235E, G237A, P331S) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
SEQ ID NO:342 Fc20 (L234A, L235E, G237A, P331S) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
SEQ ID NO:343 Fc21 (L234A, L235E, G237A, P331S) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
SEQ ID NO:344 Fc22 (L234A, L235A, P329A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:345 Fc23 (L234A, L235A, P329A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:346 Fc24 (L234A, L235A, P329A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:347 Fc25 (D265A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:348 Fc26 (D265A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:349 Fc27 (D265A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:350 Fc28 (N297G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:351 Fc29 (N297G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:352 Fc30 (N297G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:353 Fc31 (D265A, N297A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:354 Fc32 (D265A, N297A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:355 Fc33 (D265A, N297A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:356 Fc34 (D265A, N297G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:357 Fc35 (D265A, N297G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:358 Fc36 (D265A, N297G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:359 Fc37 (L235A, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:360 Fc38 (L235A, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:361 Fc39 (L235A, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:362 Fc40 (IgG4) ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
SEQ ID NO:401 (L234A, L235A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:402 (L235E) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL EGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:403 (L234A, L235A, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AAG APSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:404 (L234A, L235E, G237A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AEG APSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:405 (L234A, L235A, P329A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL AAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:406 (L234A, L235A, P329G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL AAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:407 (P329A) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL AAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:408 (L234E, L235F, P331S) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE EFGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:409 (D265A, N297G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV AVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY GSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:410 (N297G) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY GSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:411 (S228P) ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
SEQ ID NO:412 (S228P, L235E) ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPEF EGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
SEQ ID NO:413 (S228P, F234A, L235A) ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
SEQ ID NO:501 (L234A, L235A) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:502 (L235E) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL EGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:503 (L234A, L235A, G237A) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AAG APSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:504 (L234A, L235E, G237A) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AEG APSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:505 (L234A, L235A, P329A) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL AAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:506 (L234A, L235A, P329G) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL AAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:507 (P329A) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL AAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:508 (L234E, L235F, P331S) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE EFGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:509 (D265A, N297G) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV AVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY GSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:510 (N297G) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY GSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:511 (S228P) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
SEQ ID NO:512 (S228P, L235E) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPEF EGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
SEQ ID NO:513 (S228P, F234A, L235A) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFDIQDTYMHWVKQRPGQGLEWMGRIDPASGHTKYDPKFQVRVTITRDTSTSTVYLELSSLRSEDTAVYYCARSGGLPDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
SEQ ID NO:514 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPLIYATSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQWEGNPRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
SEQ ID NO:515 G2恆定域 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
抗體 | 重鏈CDR SEQ ID NOS (CDR1、CDR2、CDR3) | 輕鏈CDR SEQ ID NOS (CDR1、CDR2、CDR3) |
A | 1, 2, 6 | 10, 11, 12 |
B | 1, 3, 8 | 10, 11, 12 |
C | 1, 4, 8 | 10, 11, 12 |
D | 1, 2, 6 | 10, 11, 13 |
E | 1, 2, 6 | 10, 11, 14 |
F | 1, 5, 8 | 10, 11, 12 |
G | 1, 5, 8 | 10, 11, 13 |
H | 1, 3, 8 | 10, 11, 13 |
A2 | 1, 2, 7 | 10, 11, 12 |
B2 | 1, 3, 9 | 10, 11, 12 |
C2 | 1, 4, 9 | 10, 11, 12 |
D2 | 1, 2, 7 | 10, 11, 13 |
E2 | 1, 2, 7 | 10, 11, 14 |
F2 | 1, 5, 9 | 10, 11, 12 |
G2 | 1, 5, 9 | 10, 11, 13 |
H2 | 1, 3, 9 | 10, 11, 13 |
I | 1, 5, 8 | 10, 11, 15 |
I2 | 1, 5, 9 | 10, 11, 15 |
抗體 | 重鏈可變區 SEQ ID NO | 輕鏈可變區 SEQ ID NOS |
15 | 108 | 203 |
30 | 108 | 204 |
64 | 121 | 202 |
67 | 122 | 202 |
68 | 123 | 202 |
75 | 131 | 205 |
94 | 124 | 202 |
96 | 128 | 205 |
100 | 107 | 204 |
103 | 120 | 204 |
107 | 108 | 202 |
109 | 133 | 205 |
110 | 125 | 205 |
112 | 117 | 205 |
113 | 124 | 205 |
115 | 122 | 205 |
122 | 113 | 204 |
125 | 105 | 204 |
126 | 114 | 204 |
127 | 118 | 204 |
129 | 110 | 204 |
132 | 128 | 206 |
134 | 122 | 206 |
138 | 122 | 204 |
147 | 117 | 201 |
148 | 121 | 201 |
149 | 122 | 201 |
151 | 124 | 201 |
157 | 104 | 204 |
158 | 101 | 204 |
159 | 119 | 204 |
160 | 102 | 204 |
169 | 126 | 205 |
170 | 135 | 205 |
172 | 130 | 205 |
173 | 127 | 205 |
174 | 132 | 205 |
175 | 126 | 201 |
178 | 130 | 201 |
179 | 127 | 201 |
180 | 132 | 201 |
181 | 107 | 202 |
188 | 115 | 202 |
196 | 129 | 205 |
197 | 116 | 205 |
198 | 134 | 205 |
199 | 109 | 201 |
200 | 103 | 201 |
203 | 116 | 201 |
205 | 109 | 202 |
211 | 108 | 201 |
212 | 107 | 201 |
213 | 106 | 201 |
214 | 111 | 201 |
216 | 112 | 201 |
217 | 101 | 201 |
218 | 119 | 201 |
219 | 104 | 201 |
220 | 102 | 201 |
221 | 105 | 201 |
222 | 114 | 201 |
223 | 103 | 202 |
500 | 301 | 303 |
501 | 302 | 303 |
如本文所提供及描述,Fc變異體(例如SEQ ID NO:401-413)經設計以削弱效應功能,且隨後測試以下能力:(i)實際上經純化/製造(
表 22);(ii)降低抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC);及(iii)降低補體依賴性細胞毒性。所測試的測試物品包含重鏈SEQ ID NO:501-513,其分別包含包括SEQ ID NO:401-413之Fc區。所用重鏈與包含SEQ ID NO:514之輕鏈配對。產生針對重組TL1A抗原之ELISA滴定曲線及EC50 (「EC50」,
表 23)。有趣的係,Fc突變確實影響所選突變/Fc變異體之純度,如藉由單體含量所量測(
表 22,野生型IgG1對照)。
CDC 活性之降低
在表現TL1A之HEK293目標細胞上評估測試物品之CDC活性,與陰性對照人類IgG4同型對照相比較。美羅華(Rituxan) (抗CD20)用作表現CD20之Raji細胞上之陽性技術對照。所有測試物品以10 μg/mL之最終最高濃度使用,接著為五倍稀釋系列(總共7個點)以及無處理對照,一式三份。細胞在37℃下與測試物品一起培育15分鐘,接著在37℃、5% CO
2下用最終濃度25%之人類補體處理3小時。培育之後,將細胞洗滌且以5 μg/mL之最終濃度再懸浮於碘化丙錠(P.I.)中,之後進行流式細胞量測分析。在樣品獲取期間藉由流式細胞量測術檢測所有細胞。將數據繪製於XY表上,繪示P.I.陽性細胞百分比相對於濃度之對數的曲線圖,並擬合至非線性回歸曲線。所有測試物品存在下之細胞毒性與同型對照存在下之細胞毒性沒有區別(
表 23)。在用美羅華處理之Raji目標細胞上觀測到CDC生物活性。
CDC 活性之降低
在HEK 293 TL1A細胞上進行抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)報導基因分析,以表徵測試物品與IgG4同型對照。經工程改造以表現人類Fc-γ-RIIIa V158 (高親和力)之報導基因細胞株充當效應細胞。
在10 μg/mL之最高濃度下評估Prometheus測試物品(總共7個點之對數稀釋,以及無測試物品對照)。一式三份地測試處理條件,效應物及目標細胞在37℃、5% CO
2下共同培養6小時。Raji目標細胞用作陽性對照,其中用美羅華以10 μg/mL之最高濃度、7點對數稀釋系列以及無處理對照進行處理。測試物品502處理引起螢光素酶報導基因活性之劑量依賴性增加,且5044處理在最高測試濃度下引起報導基因活性之增加。其餘測試物品並未誘導報導基因活性(
表 23)。
表 22
表 23
實例 18 : 高濃度之抗 Tl1a 抗體之生理特性
類別 | Fc SEQ ID NO | 重鏈 SEQ ID NO | mg/mL | mg | 純度 | |
SDS-PAGE | SEC-HPLC | |||||
IgG1,蛋白質變異體 | 401 | 501 | 2.65 | 10.60 | 95% | 90% |
402 | 502 | 1.15 | 12.65 | 95% | 92% | |
403 | 503 | 3.22 | 10.62 | 90% | 89% | |
404 | 504 | 1.61 | 11.27 | 95% | 92% | |
405 | 505 | 3.43 | 10.29 | 95% | 91% | |
406 | 506 | 1.51 | 15.10 | 95% | 93% | |
407 | 507 | 2.85 | 11.40 | 95% | 92% | |
408 | 508 | 1.55 | 10.85 | 95% | 92% | |
IgG1,聚醣基因剔除 | 409 | 509 | 2.33 | 9.32 | 90% | 90% |
410 | 510 | 1.36 | 12.24 | 95% | 92% | |
IgG4 | 411 | 511 | 1.78 | 19.58 | 95% | 82% |
412 | 512 | 2.33 | 18.64 | 90% | 81% | |
413 | 513 | 5.08 | 15.24 | 95% | 90% | |
對照 | - | - | 3.70 | 5.55 | 95% | 97% |
類別 | Fc SEQ ID NO | 重鏈 SEQ ID NO | EC50 (nM) | ADCC | CDC |
IgG1,蛋白質變異體 | 401 | 501 | 0.222 | ND | ND |
402 | 502 | 0.215 | 100 ng/mL | ND | |
403 | 503 | 0.188 | ND | ND | |
404 | 504 | 0.220 | 10 ug/mL | ND | |
405 | 505 | 0.346 | ND | ND | |
406 | 506 | 0.347 | ND | ND | |
407 | 507 | 0.329 | ND | ND | |
408 | 508 | 0.330 | ND | ND | |
IgG1,聚醣基因剔除 | 409 | 509 | 0.340 | ND | ND |
410 | 510 | 0.293 | ND | ND | |
IgG4 | 411 | 511 | 0.299 | ND | ND |
412 | 512 | 0.324 | ND | ND | |
413 | 513 | 0.252 | ND | ND |
使用被稱為偏最小平方(PLS)之化學計量方法一起分析呈溶液狀態之A219抗TL1A抗體特性之資料。PLS建模之詳細描述已公佈於以下文獻中,例如:Katz, M. H.
Multivariate Analysis: A Practice Guide for Clinicians.Cambridge University Press, New York, 第158-162頁(1999);Stahle, L.、Wold, K., Multivariate data analysis and experimental design in biomedical research.
Prog. Med. Chem.1988, 25: 291-338;Wold S. PLS-regression: a basic tool of chemometrics.
Chemom. Intell. Lab. Syst.2001, 58: 109-130;及Martens, H.; Martens, M.
Multivariate Analysis of Quality: An Introduction, Wiley and Sons, Chichester, UK (2001)。
圖 9A 至圖 9C展現隨抗體濃度及pH變化之黏度。抗體濃度介於高於約125 mg/mL至高於約170 mg/mL之範圍內。pH介於小於5.0至約7.5之範圍內。濃度依賴性係顯而易見,其具有極低黏度(例如,如藉由小於5 mPa-s或7 mPa-s之黏度所指示)。使用Rheosense之具有A10晶片之m-VROC™黏度計來量測黏度。所用剪切率為約1820 s-1。黏度計使用ThermoCube熱電冷卻器來進行溫度控制,且使用Hamilton 100 µL針筒(81060)來遞送樣品。使用純異丙醇驗證且在25℃下量測儀器之精度。此外,在所測試之濃度範圍內,如藉由尺寸排阻層析所量測的HMW分數之增加百分比介於0%至1.3%增加之範圍內。如本文所使用之HMW係指高分子量抗體分數,例如聚集之蛋白質,且其不包括單體抗體。
已呈現本申請人在遞交本申請案時已知之各種實施例之前述描述且意欲出於說明及描述之目的。本發明描述不意欲為詳盡的或將本發明限制於所揭示之精確形式,且鑒於以上教示內容,許多修改及變化為可能的。所描述之實施例用以解釋原理及實際應用,且用以使得其他熟習此項技術者能夠利用各種實施例,任選地伴以適於預期特定用途之各種修改。因此,本發明不欲受限於所揭示之特定實施例。
表 24. 其他序列
實例 19 : 用於 TL1A 伴隨診斷之 8 - SNP 模型之驗證
SEQ ID | 序列 |
2001 | CATTCTGCAG CAGGGACAGA AGCCTGGGAA GTTGAGTCCA CGAAGAGGGT TCTCGGACTC CCTTCCCTAA GCGAGTGACT GATGTTTCCT GACTCTGGCC CTGGTTGTGC CGTGAGGCCA CAGTGAGGGC AGCTGGAGAG CTCAGGATCT GCCACCTTAG CACACATGGG ATGTTAGGCA CTTCTCGCTA TGCCTCAGTT TCTGTGGTCT CATGAAGGAA CATTAGTACT TTCTTCATTA ATGCACATAA AATGCTTGGC AGTGCTTGGC ATAGAGATAG ATGCTCAATA AATGTTGGCC ACTATTATTA TAGCCCCCTA CAAACAAGGA GGATGAGATT GAAAACAATG TTTCCTAAAA ATGAGGGTAT AATGGGCATC CTATCCATAT TTCAGGGGTA GGAAAACAGC CTTCTGAGAT CATTTATATG AAGGGTATGG ATGGACAAAT CCTTATCAGC CTAAAATATT CCTATCTATG ATTGCTATGT CATTTCTTTA R GATTAATCAA TCCTCTTCAT GAGTCATATT TCAATATATT ACACATACAC ATAATTATAA AAGAACCAAG TTGCATAAAA TTTATAAAAT GGAGACTAGG AAAGGAAAAA CCCGCTCATA AAACCCAACA AGAGAGCTTA AAATGAAAGT CTGAAAGTGC AGGTAGGTAT TTGTTTAAAT ACTTGGTAAA AGAAAATGTT CAATTCAGTA GCTGTGACAG ACACAATTTT AAGGGGTGTG GGCATAAGAG AAACAGAAAG TCCATCTGTC AAAGGGGTAA ATATTTAGTC AAGTCTTAGA TAGTATTTCT GTAAACAGAA ATTTCAATGG AAAATTTCCA ACCTGAGAGC AAATAATTTA AGATGGGTTT AATATAAGAA TTAAAGCTCT CGTCTCCATG TCGCTGCCCA GCCTGAGACC CAGCCCTCTG AGTCCTTGTG GCAGTTCGGC TTTTTCTTTC TTGTTCCCTC AACTACAACT GGACACTATA ATTTTCTTTC |
2002 | GACTATTAAC CAATCATGAA AAACATTTTC AAATAATACT TAATGACAAG GAAAATGCTC ACAATAATAT GTTAACTATA AAAGCCTGAT AAAAGTAAGA ATTCAGCATA ATCCCATATT TTAAGGGAAA TAAGTATATG TACAGAAAAA AGACTGAAAG ACAACAAAAT GTAAAATTGT TTATGAAGAC TGCCTGTGGT TTATTTAGGT TATCTTTGTT CTTTCTATCT TTTTATATTT TCCAGTAAAA ATGAGTTTAT ATTGCTGTAG AATCAGGAAA CAAAATATTG TGATGCAAAT ATGGCTATGG GACTCTTAAG AAAAAGGTTT TTATATTGAT TTGAGTATAT AACAGAGTAA CATAGCACTA AAGTTCAAAG TACAAGGCCA CCATATGAAT TTGATTAAGT AAAGGAAAAG AATTATTGAA AACAAGGATG CAAGTAATTA CTTTTTCATT TGGATTGTTT GTTCAAAATG TTGCTGCCAA GTTATCTCAC RTTATTTCAGC TAAGCTCAGA GAGACCCCAA CCTCCTGAGT TCAGCATGTC ATTGGCTGTT CTGTTCCTAC ACATTGCCCT CTTGCATTTT TTCATTTCCC TGGCTTCAAC TGCCTAGTCC TCCTAACCTT AACTCTTGGG ATTGACCTGC TGTGTATCTC CTATTTTTCA AAAAAATGCT TTATGCAAGT TTCTAATACC CACCAAATAC ACTAGTATTG TACTTCATTC GGTACAGTGC AATCAAACAC AGGTTGAGTA TTCTTTATCT AAAGTGCTTG GGACTGGAGG TGTTGCAGGT TTGGGAATTT TTTGGATTTT GGAATATATG CATATACATA ATGAGATATC TTGGGGATGT GACCCAAGTC TAAACATGAA ATTCACTTAT GTTTCACATA TACCTTATAC ACATAGCCTG AAGGTTAATT TTATACAGTA TTTTAATTTA ATAAGATATT TAAAATAACT TATGCAATAT TTCAAATGCA TGAAACAAAG |
2003 | GAGGTGCATT CCTCGAGAGA AGATTGACAG TTGCTTTTGC AGGTACTGGA TATATTAGCA ATCCAGAATA TCTTTTTTTG TTTTTGTTTT CTTGTTGTTG TTGTTTTAAA GACAGGGTCT TGCTCTGTCA TCCAGGCTGG AATGCAGTGG CACAATCATA GCTCACTGCA ACCATGGATT CCTGAGCTCA AGCAATCCTC CTGCCTCAGC CTCCTGAGTA GCTGGGACTA GAGCTGCACA CCACCACACC TAGCTAATTT TTAAAACTTT TTTATAGAGA TGGGGTTGCC CCGGCTGATC TTGAACTCCT GGGCTCAAGT GTTTCCCCTG CCTCAGCCTC CCAAAGTGCT GGGATTACAG GCATGAACCA CCACATCCAG TACAGGATGT CTTTAAATTA TGTTATCAGT TTGGTGTTTC CAGAATTCTT GGAGAGTAGA AATTCTGTCC CTAAACTTGT GTGATGGTAA AATACAAATT CTTAAACATG TTTTTCTCCC VTTTACTCAGA GGCAAAATCA AGGTAGACAA GTTTCCTTAC TAACTCGTTA AGAAAGGCAG GATTTTTTTT TTTTTTTAGT ATTACCCAGT GTGTGACTTT CAGGGTCTAA GCCTTATGTA AAATAAAAAG GTCTACAGTC AGACTTCCCA CCTTCATTAA TACCTGAGAA ATTAATGAAA TAGAGAATAC AAATAAAGAA AAATCTATCA AGTGTGGGCA CTAGATTTTG TCTCCTTTTC TCCTGAACTA AACCACGTAA ATGGAATCTC CAGGTCCCCA GAGACTGGCA GATATTCCTT AAGCAAAACC GTTTCAATGT CCTTGCTTAC CTTTCTGAAT TCATATGTTC CATTATTTGT GGTCTTTAAG GATTTCTCTT TTACTTTTTG CCAGGCCAGC AATATATTTA ATAATCTGTT GTTTAAAAAA TATTTACACA ATTATAGGTT TTTTTAAATC AAAAGTCTCA TTATGATTCC TAAGTCTGCC ATATTGCTAA |
2004 | TAAGTTCAAT TATAATATGT ATAGGAATAA GGTACCTCAA TATGTAAAAA ATCATCAAAT GAACTGGGCA GTGAAAATCA ACTGGCTTTA ACTGTTCATC ATATTTGAGT CATTTCTCTC AAACTCAAAC ATACTAAAAC TTCTTCAGCA AATCCATCAG TATTTGGTTT TCTTTTATAT GCTGATAAAA TCATAGATAA TCTTACAATT GACATCCTCC AAAAGATTCA AAGCTGATTC GAACCTTGGA GTTCAGGTTC CTGGCTTCTC TGTCTACTGG GGGTCAGGAT ACAGGAAGCA CAAGGAGGAG GGGAGAAGAT TGTGTGGGCA AAGGGGCAGG GAAGGGGCCA CCACTCACCA CCACTGCAGG ACGAGGCGCT GAGTAAGGGA CGGGGCTGCT CCCAGCAGAA TCCACAAAGT AGCTCATTCT GCTCTCAGCA CCTGTGTGAG AGAAGGCGTT GGCTGAGCCT CTGGATGCTC ACAGGTTTGT GGATTAGAAT MCACAAGGAAG ACACGAACCT TAGAACTAAA AGTCTCCTTA GGAGCCAACC AGTTCACTTC TTTGCATGGC AGGGAAAGCA ATGGAAATTC AGAAAGATCA GTGACTAACC CCCAGCACCG GTAAGAGCAG ACCTCAGACA GAACCAGTTC CCTGGTTGCA AGGTAACATG GATAACAGAC CATGTCTACA CACTGCAGAC AGCAAGCAGT AAACCAGTGC ACAAGAGGCA CATTTTTGTA GGGTTTCTGA GCAGGAACCA GTTCTTGTGT GTCTCCCCCA CCCACAACCA GGCCTGGCAG ATAAGTAGGC ATACAATACA CAGTTGGGGT GTAAATTAAT TGATAAAGGA ATAAACATAG AAAGGATTGG AGAAAGGAAG GATGGAAAAA GCTCTCCTGA AGAGGTATGT CACCCAGTAA CCCAAGAAAC AGATAAACAG AGAGAAACCC TGCAAAAGGG ATTGAGCATT ATTGATCTTG AAAAAAGGAG AAGGGCTATT |
2005 | GACCTAGAAG GATGCTTATG AAATGCTAAG TGGAAAAAAA GTGTGTTGCA ATATGGGTCA TAAGAAATGG TGTCTTTTCT TTTCTAAAGA GAGAATAGGC TGGGTGCAGT GGCTCACTCC TGTAATCCCT ACAATTTGGG AGGCCAAAGC AGGAAGATCA CTTGAGGCCA GGAGTTCGAG ACCAACCTGG GCAACATAGT GAGACCTCTG TATCCATAAA AAATTTTTAA AAATTAGCCA GATGTGGTGG CACGTGCCTG TAGTCACAGC TACTCTGAGA CTGAGGTGGA AGGATCACTT GAACCCAAGG AATTTGAGGC TGCAGTGAAC CGTGATCACA CCACTGCACT TCAACCTGGG TGACAGAGCA AGACCGTGTC TCAAAAAAAA GAGAAAGAAA AAACTATATA TGTGTGTGTA TCTGCAGAAA TCAGGTTAGA AATACACACA TTACACACAC ACATACATAT GTGTGTGTAT ATATATATAA TTTATTTAAT RCTAACGTTAT TGGTAGGTTC TTTAAACATT TTTTGAAACA AATGTGGAAA TTAAAAAATA ACATGGGCTG GTGGGGAATG TTAATGAGGG GGAGGCTGTG CACGTGGGGG CAGGGAGAAC ATGGGAACAC TATGTACTTT CCACTCCATT TTGATGTAAA CCTAAAACTG CTCTAATAAA TACTAAGTTA TTAAAAGCAA CCGTGAGGCC AGGCGCAGTG GCTGATGCCT GTAATCCCAG CACTTTGGGA GGCCAAGGCA GGTGCATCAC TTGAGGTCAG GAGTTCCAGA CCATCCTGGC CAACATAGTG AAACCCCATC TCTACAAAAA ATACAAAAAT TAGCTGGACG TGGTGGTACA CGCCTGTAAT CCCAGCTCCT CGGGAGGCTG AGGCAGGAGA ATCGCTTGAA CCCGGAAGGC ACAGGTTGCA GTGAGCCGAG ATCGCGCCAC GGCACTCCAG CCTGGGTGAC AGAGAGACTC CATTTCAAAA CTAACTAGCT |
2006 | ACTGCTAGAT CTGACATACA GAGAAGAGCA ATTACAGGGC TCTTCAAAGA TGCAGGTGCT GCCTTCACAA ACCTATTTTG CAAGGCATAT ATCAAGGGTA TTAAATATAT TAGCTGGGCG TGATCAGGCA TGATGGCACA TACCTGTAGT CCCAGCTACT TGGGAGGCTG AGGCATGAGA ATCGCTTGAA CCCGGGAGAC AGAGGCTGCA GTGAGCCAAG ATTGCACCAC TGCAATCCAG CCTGGGTGAC AGAGTGACTC TGTCTCCAAA AAAATAAGTA AATAAATAAA AAGAAGTTCT TAAGAGAGAA GGAAAATGAT ATAGGTTTGA AACTCAGATC TACATGAACA ATGGAAGAGC GTTACAGAGA TAACAGGTGA AGGTAAAACA AAACCCAAAG GGTATAATGG GTTTCCCTTC CCTTCTCTCT TTCTACGAAT GCAGTGAAAG GTGAGTTGTA ATCATTTCTA ATGATTTGTG CACATTCTTA TAAATATTAA MTTAATTCATA CACATGGGTA AACATATATA TATTCCTAGA TTATTATTGT TTATATGACA ATTTTTAATT CTAGTGAAAT AAAGATGTTA ATTTTAATCT ATAAAACTAC AAATTACCTA AAATTATTTT TGTCCCTTTT CTACATAAAC TTGTTAGAAA AAAATTATGT GCTCTTCATT TAACAGAAAT TTGAAATCAA GAGAACTGAT AATGCTCTTA TTTTCCGTAG AAGGTTTTGG ATTGACCAGT TTGCGTCAGG GAAAATATTT TTGTGCTTTT CACCTTCCTC AAAGCTGACA GATAGTTAAC TCTCTCCTTT CTTCCTTGGC ATGCAGGTTT CCTCCATGTT TTAGGTGGGC CTAGAGATGT AAAGTCATGG CCTTTTTCAA AAGCTACAAG CTGAGCCAAG CATGGTGGCT CATGGCTGTA ATCCCAGCAC TTTTGGAGGC TGAGGTGAGT GGAACACCTG AGGTTGGGAG TTCCAGACCA GCCTAGGAAA |
2007 | ACAAATGGGG AGGGCCTGTG TCCTCTACAA AGGAGTCCCC GTAGAGGAAC CCCTTCCACA GGGCACCCCT TCCACAGGGA GGGGCTGGGC CAGCAGCCGT GCGCAGTGGG ATTCCCGTGT CTGGGGGCTT CAGTCTTCTC AGGGGACACA CGCCCAAGAG GCAGGGAGCT TGGGTGGGGG CTGCACAGCT GTGGGCTTCT GTTCTGGGCT GCTGCTGCCT AGTGCTGCGG CTTCTGAAGT GTTACCCAGC CTCAGAGTTC AGCCCTCATC TGTAAAGTAG GTTTAAGAAA ACCGACTCCA GGTGAAGAAA ATGGAGCAAT ATGCACTGGG CACGGCACCC ATTCCTGTTC CCAGAGACCG CGGTGGTTCT CACTGTGCGG CATGTGCCTC TCACCTCCCC TCCCTTCCAA CCACCTTTCG GGTGCTGAGC CGCGTCGAAG GGACTTTTTG TCTCCTACCT CAGAGGCTCT CCCAAGCCAG CCCTGGCCCC ACTGTCGGGC WCAGCTCAGCA CGCAGGCGCC GGGACCTTAC CTGTCTGGCT GCCGACAGTC AGGTTCTGCT GCAGAAGCAC GTTCTCTATG CAGCAGCCAA TGTTCACGCT GGGGGTCCGT GCGATCCTCA GCACGCTGAC CACGTCATAC AAGCCCCGCA TGTTCAAGAA GACGGTGTCA TTCTGCAGAG CCTGGTCCAG CAGGCTGTTG TCCGTCTTAT TGATCCAGTA CACGTTGGGC CTGGGGTAGC CGTTTATGGA TGTACACGTG AAGGTGAGCT CATCCTGGGA GGGGCTGTGG GGGGCGCTGA CGACGGGCAC GCTGAAGTTT GCTGCAGGGG AGGGAAACAG ATTGTGAGAG ATGCCAGACC CTGCTGGTCA AGAAACAGAG GGTACACGGT GCCAAGGCTG GGTCAGAGGG GAGGCGGCCC ATTGTGCCCC GACATGGGTG ACAGGCCAGG ACCAGGGCTG TGGTCCGAGC AGCAGGCTCC GCCCTGTCCT GCCCAAGAGT |
2008 | CAAAGAAGGT TTTATCTTCT TTTGTGTAAT CCACCAAAGA GATGTCACTG ACGTTCACCA TTAGCTTGTC CCCTTCTTGC AAGGAGAACA TGGCTCCGAG GTAGATGGGC TGGAACCAGT TGCTACCTAC TTCGCATACA GACTTGGTCC CCATGAGGAG CTGGGTTGGC TCAGGGTAGC TGTCTGTTAC CTTGGTGATG ACCACAGTGA TGGAGTCTGG CTTGTTTGGT CGGCCTGCTT GTCTGATTTC ACTGCACTCA GAGGTCATCC CACGGAATGT GACCTGGGAG TAAATGAAGT AGTCTCCCGA CTCTGGGATC AGCAGGAATT TGTTGGTATA GTTCATTCGG TTCTTGGTGA AGGCCAGGCC TAGTTCATGT TCCCAGTGCA GAGCTGGGAA CTGATTTTTA AAGTGCTGTG TGGGAGTTTG TCTCACAACT GGAAAGACAA GAAAGAGGAT TAATTTTCTC ATTGGGAAAC TGTAGACTTT GCTTAAAAAG HGTCTCATATC ATTTTCAAAA TAGACTAAAG TGATCGAATA TACCTAACAG CTAAAAACTG CTTTGGGGAG GAATGAATGA AGAATATGTG ACTGGACATA CACATTTGTT CAAAGAGAAT AACATCTTGG ACTAGTGACC TGGGGCAAAT TACTTTGCCT TTCTGAGACT GAGTGGTCTG ACCTGAAAAT TTTTAATTTT ACCTGAGACC TATGATCCTG GAGAACAATG AAGGTTAAGG AATCCCCCTA TTCTTCTGTG TTTAGGAAAA TGGCTTGCTG CAAGAATTAT CCTTTCCCAA ATGACTCAGA TAAAACTCAT CGATGCCTCT CTTGTTTACG TATGACAAGG CCAGGCACCA GACCCTTCAA ATTCCCATTC TTTGCCCCAT AAGTGATTGG CTGAACTGTT TTATCCCCAT TCATCAATTG GAACAAAACA CTTGTCTTAC AGGCATGAGG TAAGTGATAG AAACTTGGCA TCTCCCTGGT CCTAATCCTC |
2009 | GGTCATGGTG GCTCACGCCT GTAATCCCAG CACTTTGGGA GGCTGAGGAA GGAGGATCAC TTGAGGTGAG GAGCTTGAGA CCAGCCTGGC CAACATGGTG AAACCCCATC TCTACTAAAA ATACAAAAAT TAGCCGGGCG TGGTGGTGCA CACCTGTAAT CCCAGCTACT CGGGAGGGTG AGGCAGGAGA ATTGCTTGAA CCTGGGAAGT GGTGGTTGCA GTGAGCCGAG ATCTCACCAC TGCACTCCAG GCTGGGCAAC ACAGCAAGAC TCTGTCTAAA AAAAAAAAAA AAAAGAAAGA AAAAAAGAGT TATATTATTT ACGACTCTTT TAGCTTCACT TTCTTATAAG ATTGTTGTGA GAAGTGAGTA AGACACATGC AAAGTGGTAA ACTGCCTGGC TGTCATAAAA GTCTTGGCTA CTATCACGGC TGGGAGGCAA AGGAGATTCA GAGAAGGGCA GAATGACTGC ATAAGGTGAT CTGCCTGTAA CTCGTGTTTC YTCCTTTCTAG TATAAAGAGA TAAAGGACTT CAAGGTCTTA AACTGGTGAG GGAGTATTAC AGCCTTTGTA TGGAAAGGTT TGACTTTGTG TCTCTGCTTA AACCCCCATT GTGTTGCCCC TACCAATTAT TGTGCTGCCC CCTTGTGGTT AACTGTGCTA AGACCTTTCT TTTGCTCTTC TCCCATTACA TTTCCCACCC TTCCCCACTC CCTTTTAGAC CCCTCCTCTT AGCTCCCAGT TTCCCAAACT GTGTGCCAAG GTGCCCAGAG CACCTCAGGC TTGAACTTGT GTTTTGAGTT GGTTCATGGT TTCAATATTA GATACCTACA CCCGTTTCTA CAATGTCATG TCTTTGTAAA GATGTATTTT CAGAGGTTGC TCCGATAAAA AGCAACTACT ACATGAAAAT GAATGTAGAA CAGGAAATGA CAGTGTGGTA TTGTCCAATT TGATTCTAAG GTTTGATAAG TTCTACAGTG CTCTACACTA AGTTGTAAGG |
20010 | TGAGCAGGTG CAGCCCACGC TGTCAGGAAT GCCCTGAGAG CCTGGCAACA CTCCCGGGAC TCAAGAAGGC AGGTGGGATA AGAGCTACAA GAGAGGTGCT AATGGTACCA CTGTTATCAT CAAAGAGGGT AGAGTAGATT TCCCCTCACT GCGCATCTGG GACACCTTAC TGGAGGAGGT GGCATTTGAG CTCGTTTTGA TGAGATAGCA TATATTTTAA TCAAATCATG TGTACCTGAA TCAGGTAACT TATATTTTGA TATTATGAAT CAGGTAACTT ATATTTTGAT ATTATGATCC CTCCAGGAAA ATAAAAACTA GAAGATGGTA ATAGCTCACA TTTATGGAAG GCGACCTATA CAGCAAGCTT TTCACATCAT GTCCTACGTA TCTCATGAGG ATGCTGAGAT GCTCAGGGGC TCTGAAACAT ACCCGAGGGT TCACAGTGAG AGGGTGGCAG AGTTGGAATT TGAATCCTGG TAGGTTTGTT CCCAAAGAGA MCCTGGCATAT TGGATTATAG GGGCTATTCC TGCCTGACAG ATCGGACAGG TAGTGGAAGG AGAAATGCAG CTCAGAGCCC CATTTAGGAG GCTGGTTGAC TGCATCATAA GACACCCTCT GCTGAGGCTT GAAATGCATT GTTCAAAACA GTTTACAGCC AATTTTGGTT TGCCTCTGAT AGAAGGAGCT GAACACAATT TTGATTATTT GCTTTAATTC AAATCAGGTT AACAAAATCA GTATATTAGT GCAATTTAAG GACCTTTTTC CCCCTTTATT ACATAAGCTA GTGGACTTCC CATCTGATGT ATGAAATGTC ACTTTGTCTT TAATTCTTGA CGTTCACAAA CACTGGTGCT ACTGGAAAAG GAGTGGGAGT GAGCGTATGT GTGTGTGTGT GTGTGTGTGC ATGTGCATGT ATGTATATAC ACATATATAT GAGAGTGAAA ACCAAACTGA GGTTTCAGAT GGACTTTAGA AGGATTGAGC AGGTTTTGAA |
20011 | AAAGATCTCC AGATTGCTTG TCCCGCAAAT TCCTAGCATC CTCCTGTACT ATTGGATGGA CTGTTAGGAA GTTGACTTGT ATTACAAATG CATACTGATA ATTTTTTTTT AAAGTTGAAA TGTTGATGTG ACTACCTGAA AAGAGATCTT TGGCTGGGTA CAGTGGCTCA TGCCTGTAGT CCCAGCACTT TGTGGGGTCA AGGCAGGCAG ATCACTTGAG GTCAGGAGTT CGAGACCAGC CTGGCCAACA TGGTGAAACC CTGTCTCTAC CTAAAATATT TTTAAAAATT AGCTGAGTGT TATGGTGCAC ATCTGTAATC CCAGCTACTC AGGAGGCTGA GGCAGGAGAA TCCCTTGAAC CCAGGAGGGG GAGGCTGCAG TAAGCCGAGA TCGTGCCACA GTTGCACTCC AGCCTGGGTG ACAGAGCAAG ACTACATCTC AAAAAAAAAA GAGAGAGAGA TCTTGGGAAT CAGATAGGTG CAATTCCTAC CACCATTAAA KTCAGAGTAAA ACTGAAGTAT ATTTATTAGT CATTTCTACC TCTTATATAC AAATATGTCT GGCAGTTGTG ACTTGATTTT GTTTCTTTTC TCCTAAGAAA CTCTTTTACT CACTCGCTAG TATCATTAAG AGGTATGAAT CAACATCGAA ATTACCAGAC TTTTAAAATA GCCCTCTTTT TTTAAAAAAA AGTTGACGTT CTATTTTTGT TTAAATATCC CTTTTGATGT GCTAACTAGG TTAGTCTATC ACCTTTAATG AAAACTTGAA TTTCTAAAGG TGCATTTCTA AAGCCAAGAA AACAAGTAGG TTATGACAAA CAAACAAACA GTGGAAGTGA TGCTATGCAT CAACTGTTCT CCAGAGAAGT ATCAATAAAT TGCTTGTAGT TATACAAATG CAGATGCATA CATTAGAGAT TTCCAAAATA CAAAATAATT AAGCTTGATG AAGACTGATA TTATATATGG CAAAGGGAAA TATTTAGGCA GTGTCATCTT |
20012 | TTCTTTCTTATTTATTTGTACATTATCTGTTTGTATCCTTGAATTTTCTCTGGGATGTTATAAAAGAAAAATATTACAAGCATAATTTCTGACACAATGTTTTATAACTGTTTTCAAAAGCAATCTATTTCTCTCTTAATTTCTATAGAACCCATTTTAGTCATTCCTATGATGAATGAAAAAAAACTCACAATTAGTTGTCAGTTTCAGAAAGGAGTCTCAGAAGCATCTTAGAACCACCTAGGCGGTCTTATAGGCGTCACAGAAAAATATTCCACCTTACTTATTCTTATCTTCTTCAAACTGACTCCAAATATAATAAGCAGGCTTAAGTTATATAAGGTTCCTTAAAAGTTGTTCTCAAAAACAATTAAATGCAGACTGTCCTCAGTAAAACTTGCATTGGCCCAGTCCATTTTACCAAGTTTGCTCCTTCTTACATGTACGACTGCCCCTGTGACAAGTTTAAGCCTACGTTAATTAATCATCTTTCCATAACA NGAGACATATTCATCCAACCCTGAGAGGGATAAGGGGTAACAGGCAAGATATATTCAAATTGTGACATTTAAGGTCAACTTGACTTTAAAACTCATATACTGCTCAGTTTTCATATACGTGGCTGAAAACAAGTCATCACAGAGAACTGGTCACACTGTTAGAGGACCAAAATAGTAAAATATGAACAATTCTTCCATATTTAATGATATTAAATATAACAGGTCCTATGTCTATGCAATTGAAGTCAACATGTCACTAATTAGGGCTTCCTTTGTTATCAAACTTGCTGAGAAGATAGAACAGTGAGGAAAAAATAGCAGGAATTGAGCTGTACAGAATTAAAGACATTCTTATGAACCTTAAGACTTAAGGTCAGTCACACTCATATGACATTTGGACTATTAGACAACTCTTCTGACCTCAAATTTTGCTCTTACCAGTTGGTGATAATCCTTTGGTAAGAGAGCATGTTAAAAGTAACCAAATCAGATAAGGACTA |
20013 | TTCTGAGCAC TCACATTTTA ATGCTGGGAA TTTTATGCTG AGGTTCAGTG CTTTTCAGGG AGCCATGAAC CCCCTGCAAT GACTTGCAGA CTGTAGGTAT TACATGTAAA ACTTGTGTGA GTAATTTCCT GAAGAAGGGG TTTCATTCTT CAGATCCTCA AAAAGATCTA TGATCCGGCC AGGCGCGGTG GCTCATGCCT GTAATCCCAG CACTTTGGGA GACCAAGGCG GGCATATCAG GAGGTCAGGA GATCAATACC ATCCTCGCTA ACACAGTGAA ATCCCATCTC TACTAAAAAT ACAAAAAATT AGCTGGGTGT GGTGGCGCAT GCCTGTAATC CCAGCTACTC GAGAGGCCGA GGCAGGACAA CAGCTTGAAC CCAGGAGGCG GAGGTTGCAG TGAGCCAACA GAGTGAAACT CTGTCTCAAA AAAAAAAAAA ATATATATAT ATATATATGA TCCTAAAAAG ACATTGATAT TAAAGAGTAA TGATGGGGAA RGACCACCAAG TGATCATTTA TAAGATGCTG CGAGAATTGC TAAAGTTGAG GGATGGATTC TGCATTCCAG GAGAACAAAG GAGGTAGATC CCGATTAACT GAGTAGCAGG ATATTGAGGG AAGCTTCTTG TAATGATTCA GCTGAGTCTT ACACAATGAA TGAGACTTGG ATAGATGAAC ATGCATTAGG AGACATCAGT TCTGGTCAGA GGAAACAGCA AATGCAAAGG CCCAGAGCCA TAAGAGATTC AGATGCACTA AAGAAATATC CCATCATTTA GGATGGTCGG CATATACACA GAGGGCCTAT AAGGAAGGAG AAGAAACTGA GGTTGTAGAA GCTGGTAGGG ACTGCATGCT GAAAGGCATT GTAAATCTTA GACTAAAATC TGTGGGAGAC TTTGAACAAC CTAAAGATTT TAAGCAGAGT GATGCAATGC ATTTGTCTTT TGAATGCAAA TATTGCTGGG GCGGGTCTTT TGTGTTATCA GCTAATGATT |
20014 | TGTAAACTTA TTAGTGCCTC TGCACACCAT ATAATTAAGA TCAAATTCTC CAAGGGTTTA AAATAGGGAC TGCTGCTATT GTGCTGCTGA CAGCGCTAAG GAACAGATAT TTGCCTTTTT TACATAGACG GCTCTGCCCC GCTTTTGCTG AAATTCCCAC TCTCACAGGG CTGGGAGCCC AGCAGGGTTT ACCTGGACCA ATGAGGGGGG CTCACTCTGC TGGGAAATTT GCTTTTATAG ATGGCACCAC CAACGCTGAA AACATGGAAG TGGAGGCAAA CATTCCAGAG CATCTACTGT CGCATCCCCT AGAAGGGGAC TGTGGTCAAG GCAGATCAGT AGACAGAAGG CTGGAAGGGA AATGAGCCCC AAGGAAGAGG CTCAGATCCA GAGCCTGTGT CTTGGTGAGA CTCCAACAGA AGTGCCTCGA GGCTGGTGCT TCAGAAGGAA GTGGGTGTAC AGCTGTGTAA GTGATCTGGG TCATGAATAA ACAAATGAAC MCAGGAATGCA TGCACCATGA GAGCCTGGAG GGGACTATAA GACAGACAAC GGGTGATCTG GGCACAGGTA TCAACTGCTG AACGCCCAGT GTGTGCGTGG AGGAGGAAGG GGGTCAGAAA GGCAAGGAGG ATGTACCAGT ATGGTAGAGA CGAGCAACTG TGGGCAAGGG GTGCTCAGGA TGCATGGGGG TGTGGAGAGA AGGGGAGAGC AAGAAAGGCT TCCAGGGGTG AGGAGCCAAG GAGGTCCTGA AGACAGCTAG GAGTTAGCAG GCAGAGGAAG GGGATGGGCA TCCCAGGGAG AAGGAACGGC AAGAACAAAG CAGCACAGCC GTGGAGAGCC TGTCAGTGAG CGGAGAGCCC GTCAGTGAGC AGCTCGCCTG GGTTCCAGGG AACAGGGCCA GAATTTTTGG CAGGATAGAC TCAAAGGCCT GAGGTGAACC TGCAAACAAA GGTAAAAACA CTAACTGGTT TTAAGCAGGA GAGAAATATG ATCAGATTT |
20015 | TCACTGCAAC CTCCACCTCC CAGGTTCAAG CGATTCTCCT GCCTCGGCCT CCCGAGTAGC TGGGATTACT GGCATGCACA TCATGCCTGG CAAATTTTTG TATTTTTAGT AAAGACAGGG TTTCACTATG TTAGCTAGGC TGGTCTTGAA CTTCTGACCT CAAGTGAACC GCCCACCTCG GCCTCCCAAA GTGCTGGGAT TACAGGCATG AGCCACCGTG CCTGGCCAGG GGATGATCTC TTTCTAGAAA TTCATATCCT TCAATTCTGG AAATGTTTCT CATGATAGTT CTTTGATAAC TGACCCTCCT TCCTTCACTG TATTTCTCTT TCTGGGACTT TTACTAGTCA GTGTATTTCT GGGTTGGTCT CTCTCTTTTC TCTTTTATTG GCAACCCTGA TCTAAGGAAC TAAGGTATAG AGGTGGTTGA GTCCTGACCA GAGCCGTGAG GGTCTAGATT TATGTAAATG ATGGAGCCAT ACACGTTACT TTATTTATAG YAAGATATTGT AAAGATTTTG AAATGTCATT TATATGAAAT GTCAAGATTA TTAAATTCGT AGTTCACTGT AACCTCAAAC TCCTGGGCTC AAGCAATCCT CCCACCTCAG CCTCCAAAGT AGCTGGGACT ACAGGCACAT CCCACCATGC CCAGCTAATT TTTGTATTTT TTGTAGAGAC GGGGTTTCAC CATGTTGCCT AGCCTTGTCT CGAACTCCTG GACTCAAGCA ATCCTCCTGC CTTGACCTCC CAAAGTGTGG GGATTACAGG CACTGAGCCA CTGCACCTGG TCAATGCATT TTTAAATATG GTCTAAGGGT ATCAGCAAGT TGCAGATTTG ATAACAGCTG GGTCTTTTCA TTTAGTAACC ACCCTTTTTT CCTCCTCTGT ACTCTCACAC AATATTAAAA TACCTCCTAT TAAATCTCTA TTATCCTCTT CTCTTCCTGT TGCATTTTTC TCCCACAACT TAAGGCTCAA GTCTAAGCAG TGAAAACATA |
20016 | ATAAATTAAA ATAACAGATA ACATGGGCTG TTTTTGACAG GAATATATTT TAGCTTCTGA TAATTAGCTT TAGTAATCAT TAGCTTAGTT AATGAAAAAT AAAATACTTA TAATATTAAA AATATGAGAA GCTAAACTAT GAGCAACTAA CAAATCAAAA CCACGTTCTT CTGAATTCCT GACTCCCCCG CAAATAGTTC CAAATCACTA TAGTATTCAC ATAGCCCTAT AATAACCTTT GTGGATAAAC AGTGAATTCC ATGTTCAATG TAAAATAACA CAGAAATTTA GAGTTTTAAT TGCAATGTCC TATGTAAACT TTAAAAGTTT CCAAAGCAAT TTTCATAAAT GGGATTCCAT TTTCCACAGC CAAAATACTA TACTGACACT GACCCTCATG AACTGTTACC TATGCATTTG TGTGCCATTT ACTTTTAATT ACAAAATTTC TCCCCTTGAT TAAATTTATT GTATGCCTTG CAATATATCA AAATGATAGA WTAAATGTATA AATAAATTAT TATTTATAAC AAAATTGAAG CTTGTCCTTG GAATCATTTT CTTGTAGTTC CATGTAGCTA AAATGGGGCT TTGATTTCAA CCTTGCCCCT GATGAGCTGT GTGATGAAAT CTTAGGCAAG TTACTCAACC TAAGCCTCAG TTTCCTCATC TGCAAATCAG GGAAAATAAT ACATGCTTTA GACTATTATT TTGAGAATTA AATGAAATCA TGTATACAAA TTGTCAAACA GGGCACAGCA TACTCAGTAC CTTATCATTG TTTAGTGTTG TTATTTTGTA TCTACAGTGT TTTTGGAAAA TAGCATGATT AATCAATTGA CTGGAAGACA CACAGTCTAA CAGACAATAT ATAGACCATT TATATTGGCC ATGAAAGTGT CCATAATGGC TGACTTAACT GGCTTTAATG TGTAAAATAT GGTGACTCCC ATGGTTTTTA AGATATGGCT TAAAGTAGAT ATCAATTTCT TTACATTGGT |
20017 | GACCTAGAAG GATGCTTATG AAATGCTAAG TGGAAAAAAA GTGTGTTGCA ATATGGGTCA TAAGAAATGG TGTCTTTTCT TTTCTAAAGA GAGAATAGGC TGGGTGCAGT GGCTCACTCC TGTAATCCCT ACAATTTGGG AGGCCAAAGC AGGAAGATCA CTTGAGGCCA GGAGTTCGAG ACCAACCTGG GCAACATAGT GAGACCTCTG TATCCATAAA AAATTTTTAA AAATTAGCCA GATGTGGTGG CACGTGCCTG TAGTCACAGC TACTCTGAGA CTGAGGTGGA AGGATCACTT GAACCCAAGG AATTTGAGGC TGCAGTGAAC CGTGATCACA CCACTGCACT TCAACCTGGG TGACAGAGCA AGACCGTGTC TCAAAAAAAA GAGAAAGAAA AAACTATATA TGTGTGTGTA TCTGCAGAAA TCAGGTTAGA AATACACACA TTACACACAC ACATACATAT GTGTGTGTAT ATATATATAA TTTATTTAAT RCTAACGTTAT TGGTAGGTTC TTTAAACATT TTTTGAAACA AATGTGGAAA TTAAAAAATA ACATGGGCTG GTGGGGAATG TTAATGAGGG GGAGGCTGTG CACGTGGGGG CAGGGAGAAC ATGGGAACAC TATGTACTTT CCACTCCATT TTGATGTAAA CCTAAAACTG CTCTAATAAA TACTAAGTTA TTAAAAGCAA CCGTGAGGCC AGGCGCAGTG GCTGATGCCT GTAATCCCAG CACTTTGGGA GGCCAAGGCA GGTGCATCAC TTGAGGTCAG GAGTTCCAGA CCATCCTGGC CAACATAGTG AAACCCCATC TCTACAAAAA ATACAAAAAT TAGCTGGACG TGGTGGTACA CGCCTGTAAT CCCAGCTCCT CGGGAGGCTG AGGCAGGAGA ATCGCTTGAA CCCGGAAGGC ACAGGTTGCA GTGAGCCGAG ATCGCGCCAC GGCACTCCAG CCTGGGTGAC AGAGAGACTC CATTTCAAAA CTAACTAGCT |
20018 | ACTGCTAGAT CTGACATACA GAGAAGAGCA ATTACAGGGC TCTTCAAAGA TGCAGGTGCT GCCTTCACAA ACCTATTTTG CAAGGCATAT ATCAAGGGTA TTAAATATAT TAGCTGGGCG TGATCAGGCA TGATGGCACA TACCTGTAGT CCCAGCTACT TGGGAGGCTG AGGCATGAGA ATCGCTTGAA CCCGGGAGAC AGAGGCTGCA GTGAGCCAAG ATTGCACCAC TGCAATCCAG CCTGGGTGAC AGAGTGACTC TGTCTCCAAA AAAATAAGTA AATAAATAAA AAGAAGTTCT TAAGAGAGAA GGAAAATGAT ATAGGTTTGA AACTCAGATC TACATGAACA ATGGAAGAGC GTTACAGAGA TAACAGGTGA AGGTAAAACA AAACCCAAAG GGTATAATGG GTTTCCCTTC CCTTCTCTCT TTCTACGAAT GCAGTGAAAG GTGAGTTGTA ATCATTTCTA ATGATTTGTG CACATTCTTA TAAATATTAA MTTAATTCATA CACATGGGTA AACATATATA TATTCCTAGA TTATTATTGT TTATATGACA ATTTTTAATT CTAGTGAAAT AAAGATGTTA ATTTTAATCT ATAAAACTAC AAATTACCTA AAATTATTTT TGTCCCTTTT CTACATAAAC TTGTTAGAAA AAAATTATGT GCTCTTCATT TAACAGAAAT TTGAAATCAA GAGAACTGAT AATGCTCTTA TTTTCCGTAG AAGGTTTTGG ATTGACCAGT TTGCGTCAGG GAAAATATTT TTGTGCTTTT CACCTTCCTC AAAGCTGACA GATAGTTAAC TCTCTCCTTT CTTCCTTGGC ATGCAGGTTT CCTCCATGTT TTAGGTGGGC CTAGAGATGT AAAGTCATGG CCTTTTTCAA AAGCTACAAG CTGAGCCAAG CATGGTGGCT CATGGCTGTA ATCCCAGCAC TTTTGGAGGC TGAGGTGAGT GGAACACCTG AGGTTGGGAG TTCCAGACCA GCCTAGGAAA |
20019 | GGCAATTCCA GTGAAATAAT TGTTTGTTTG TTTGTTGAGA CAGGGTCTCC TTCTGTCGTC CAGGCTGGAG TTCAGTGGTA TGATCTTGGC CCACTGCAAC CTCCACCTCC TGGGCTCAAG CCATCCTCCC ACCTCAGCCT CCCGAGTAGC CGGGACTACA GGTGCACACC ACCACGCCCG GCTAATTTTT GTATTTTTTG TAGAGGCGGG GTTTCCCAGC GTTGCCCAGG CTGGTCTTGA ACCCCTGAGC TCAAGTGATC TGCCCACCTT GGCCTCCCAA AGTGCTGGGA TTACAGGTGT GAGCCACCGC GCCCGGCCTG AAACAATCGT TTCTAAATAT TGGTGTGGGC CACACAGTCA TGTTTGGACC TACTTGTGGC CTTTTACAGA CCCCAGGCCA AGGCTTTGGG AACTTGGCTG TCAGCCTCCT GTGCCTTCTG CACCCCCACC CCATTTCTGC TTTCTGGAAC CCCCGATCCT GTCCTGTTCT GTGGTGATTC RGGTGTGCTTG GGCTCTAGGA GAAGATGTGT GAAGAATCGG CATCCTTTGA CCTGACTCCC CATGACCTGG CTTCAGGACT GGACGTCATA GACCAGGTGC TGGAGGAGCA GACCAAGGCA GCGCAGCAGG GTGAGCCCCA CCCGGAGTTC AGCGCGGACT CCCCCAGCCC AGGTGCGTTC ATAGCCAGAC TGCTTGGTCC TGAGGCCTGC GCTGCTGCAG GGTGAGCCCC ACCCGGAGTT CAGCACGGAC TCCCCCAGCC CAGGTGCGTT CATAGCCAGG CTGCTTGGTC CTGAGGCCCG TGCTACTGCA GTGGGCAGCC TGCCCTGTGG CTGTGTGTGG TCGGCCTGGG CACCATCTAT TCAGGCTGGC ACTGCAGGGC ATCCGCTTCT CTCAGAGGCT TCTTGGGTGT GAATTCTTCA GGGTCCTGTA GCCTGTGGAA GGGCTGGTAT TGTTCAGTAG TTCTGGTATT TTCCAAAGAC CTATGTCTTC TCCCAGCCAG |
20020 | GTTGGTGGAT TTGGCCTGCA CGGATTCTGT GTGGCCTCTT CCTTCCCCTG TTGGTGGATT TGGCCTGCAC GGATTCTGTG TGGCCTCTTC CTTCCCCTGT TGGTGGATTT GGCCTGCACG GATTCTGTGT GGCCTCTTCC TTCCCCTGTT GGTGGATTTG GCCTGCACGG ATTCTGTGTG GCCTCTTCCT TCCCCTGTTG GTGGATTTGG CCTGCACGGA TTCTGTGTGG CCTCTTCCTT CCCCTGTTGG TGGATTTGGC CTGCACGGAT TCTGTGTGGC CTCTTCCTTC CCATGTTGGT GGATTTGGCC TGCATGGATT CTGTGTGGCC TCTTCCTTTC CATGTTGGTG TCCTTTTTTC CATGCCAGGA ATCCTGGTTC TCAAGGGCGG GGTTGTTGGC ACGAGCGTGA TGCAGACTGC CTTTGCTGCC TTTCTCTTGC CCAGGGCTGA ACATGGAGCT GGAAGACATT GCAAAGCTGA AGAGTAAGTG TTGCCCTCCC YGCCTCCTTGC AGCTGGGTGG GGCCTCCTCC TTGCGAGGAG GTGGGTGACA CCTCCTCGAC CCACAGTGAT CCTGCTGCGC CTGGAGGGGG CCATCGATGC TGTTGAGCTG CCTGGAGACG ACAGCGGTGT CACCAAGCCA GGGAGGTGAG AGGCGGGGAG CCAGCCCCTT CACTGCAGGC CCAGCCTAGA GCTAGAAACG GGCCATGGTG CAGTCCTGGG CTGTCACATC ACGAGTGAGG CCTGTTTTCA GGCCTGTTTT CCCTTTTTGA GACCTGGGAG GAGCACCTGC TTTGCATGAT CTGGTTGCTG AGATGTTGAG AGGAGCAGCA CACACTCCCA CGGGACAGCA CACAGCCCCC CACGGAACGG CACACACACC CATGGAACAG CACACACACT CCCACGAACA GCACACACAC TCCCACGAAC AGCACACACA CTCCCACGGA ACAGCACACA CACCCACGGA ACGGCACACA CACCCACGGA ACAGCACACA |
20021 | AAAAAAAATC CACATCCTAA CTCCTGGAAC CTATGAATAT GTTAGATTAC ATGGCAAAAA GGACTTAAGG CTGTGGATGG CATTAAGGTT GCTAATTAGT TGCCCTTAAA GTAGGGAGAC TATCCTGGAC TGTGGAAGTG AGCCCTGGAT TATGAATGTG ATAGGGAAGC AGAAGCATAG AGAAACTATG TTACCAGGTT TGAAGGTGCA GGAAGGAGCT ATTAACCAAG GAATATGGGC AGCTCTAGAA GCTGGAAAAG CAATGGAATA ATTCCTTCCT AGAGCCTCCA GAAAGGCACA CAGCCCTGCC ACACCTTGAT CTTAGACCAA GGAAACCTGT GTCAGACTTC TATCCTACAA AACTGTAAGA TAGAATTGCG GGTTGTTTAG GGTGCTATTT AGGGTAACTT GTGACAGCAG CAACAGAAAA GTAATGCACT TTCTCAACTT TCCTCTCTCC CTTCTCCCCC AGAACCAAAC ACTGCTGGCT CTGGGCTCTC RCAGAACACTG TCCTTACAGT ATTTAATGCT CTTGATACTA TCTGGGGCCT GGCCACGTGC ATCCCATCCT TCCCTTAGCT TCTCCAGGAG CATTGTGGCT TGGTGTCACG ACCTATCTGA AAGCCTTAAC CCTGCCACCA CCCACTTTCT GCTGGAAGGA CAGGCACTGT GAAGTGAAAG GACCCACAGC CCATGAACTG GAAGGAACAG GAAGGGCAGG AGAAAGAAGA AATAAGAGGA GAGCAGCAGG GGGATGCAGG GAGGAGGAGG ATAAAGGGGT TACCAGAGGA GAGGAGGTGA GAAAACAGAG GGAAGGAATG AAGGAGGAAG ACAGGGTCAA AGAAGAGGAG AAGGAAGGAA GGGCGCTGGA GGAGGACACA GAAGCTAGGG TGGCAACGAA GAGGAGAAGG GAGAATGAAG AGAAAGGACC TTGTTCTGCC CCCACCCATC TCCCACCTGA ACACCCTCTC CTCCCTCCTC CCTGAGATCT CCCCCAGCCT |
20022 | AGGAAATTTC ATAGAAAAGG AAGGGAAACA GTGACACTCT CCAGTTTTGG CCTGAGCATA TAAAATTATT TGCCTCTGAA GCCCTGAGAT CCTAGGCCAA AATAAAACAA AACAAATAAA ATTAAACATC ACGATAACTT CAAAGCCTTC GTTTCTACAT AAGCAGGAAC TGAGGAGGAA ACTGAAGCAT TGGGCTGCCT AGGTATATGA TCATTGCAAT GTCTCTAGGT GGATGGATGA GTGCCTGGGG AGCAGCATAG ACTGATCTCT TGCTTCTACT TCTAAATCAT GGACTTCCCC TATCATCTAC CTAACAATGT TGGACCCTGC AATTTCAACC TGTGAATTTT GTGATACTTA TTATATGCAG TTTTCAAGCT CTCTTTAGTT TGCTTTTTCT TAGGTGGAGA AAAGACTCAT TCAAGTTGAT GTTGATAGTG GATATCACCC CATCAGATAC TATGATCATA AGATTAGAGC TTGGAGAGCC CCAAAGAGTA YCTGGTCTTCT TTTTCAAGCT GAGGATACAG AAAGCCCAGA AAAAAACATG ATTTGCTGAA GGTTACCTAC ATAGTGAGTA AATGCATGAG AATGAGAAGC CAGGTATTTT GCTTTCTGTG ATCACTCTTA TCAGAGGAAA TTCTTATGGT TGCACTTATG ACAGCTGCAT TAAGAGTCTG TACAATGGAA AGCTTTGGAG GAGCTGTTAA ACATATGGAG TCTAAGGAAA TGAGAGTCAG AGAGACGGCT TCAACTTATC CCTTATCTAT AACTTGGCAG TAGAGCTTTC AAGAGCTCCA ACCGCCAAAG CTATGGTTTG CTTTCTGAAT TGCTGAAACC ACAGTGAAAA AGGAGAAATA ACAGGAGTGT ACAGATTTTT CTGTGTTCTT TGGCTTTCAC ATTTATCTGG TCCAATAAAT TCAACAGGTA TTTCACTGCA AGTTGAAGTT GAATGATAAT GTACAACTAT GAGGTATATT TTCTCAGCCA TTTCTCTGAA |
20023 | CTCCACTGTA GCTCAAGTGT CAATGCTTAA TACTGCTTGA TTTTCCTGAA TGATTTCTCT ATCCCCCAAA GTAAAATGTG TAATTTCCCT TTTTCCGACT CCAATGTTCC TGCACTTACT GCCAACATAC CACTTTAAAA TACTCTAACA TCTGATTTTT TTATTTCCCA TTACATATCT ATTACATATC TCTTGAAGAC AAGAAATCAT TTGTATTTTT ATATCTTGTT TTCAATATTT AAATGACACA TGCTATTTCC ATTCCCAAAT TAATTGATAA ATACATGAAT AAATAAAATA GCTGTGCCAT ATAGTTATCC TTGATATCAC TCTAGATGAG GAAACTGAGG CTGGAAAGAT TAAACAGCTT AAGTAATATT AACAAAGCAA ATAACTCTTG GGACCTCCTT GCTCTGTGTA TGTCAAAGCT CATGCTCTCT TTCAACTCCA TTACATCTCT TTGAATCAGA TAGTAAGATG AAACCTCTTC TAGGAAGTAA RGACTTCCTGG CCCCAATCAA TTCTTTTTAC TTGCCACCTG CTTGTGAATA TTAATATTGC TTTCGCTGGA TTTTAAAAAG TAGACTCCTA GGTAAACAGC AAACAAGAGA GGCAGAGGCC AGAATGCTCA GAAAAAAGGA TACAAACTGG CGCAATAAGG ATTATATGGT CTGAAGCAGA GGTATGTGGA AGCTGAGGTG GGAAAGTGAT GGTAAAGCAA ACCAGACCCA AGGATATTGG TTTATCTTAT GGCAATACTT AACCCATGGA ATGAGAACAT TTGTATGAAT TATCCATGCC ATTGTTTTCC TCCATATAAG ATATCATATT TCCCATACGT GGTTTGGAGA GACTTCCTGG AGTAGATCGA TTCCAAGTGT ATCTTGAATG GTAGGGAAAA TATGGCTTAG TGTTTGGAAA AAGGGATCTA ATTTGCAGAC TTCAAGGCCA GTGAGATTGA AGGAGCTGAT TCAAATAAAA AATAGGCATA CTTGAAGCAA |
20024 | TTAGCTTCTG CTTGAGCATT TCTACTCACT GGAGTTCATT ACTTTCTGAA ACTGTTTCCT GTTGAACAGC TTTAATGGTT AGAAATTTCT TTGTTATACT GATCCCAGGC ATGCATCACG GTGATTTCTA ATAATTGACA AAATTATTCC CCAGTTTTCT TAATCTCTTC TCTACCTGAC CTGGTTCATA GTAATATATT TATATTCCTC AATATGCATT CTACTATAGC AATATTTATT TTTTCATTCT CATTGGAGAA TTGTGGATAA TGTATTGACT TCAGAAAATA TACATGTGTA ATCAGTATAC AGGTAGACTA CTGTGAGGGC CACCTTAGAG GGCTGTTTTT GGAAGCTCAG GATCCAATAA ATCTAACACC CAAGACCCAT GATTAGCTCT TCATGGGTAG TTGAGGTCTT TCAGGGGGGT TTATTTTTGG TTAGTTACCT ATCTTAATCT TTTTGGTTCA TATCTCTTAT GGGGAGAGAG GTAGGGAGGG RCATGGAAAAT ATCCTATCAA ACCTCCATTT ATAATTGTGC TCACTATCTT ATAAATAAGA CAAGTAAATT TTTCTAAAAC TTCGGAAGTT TTCTTGATAA TTATATAGTC ATTTAAGGAT TAATGAATTC TCTAAAGTTT AGCCAGTTAT CCATATTAAT GGTAGCTAAA AATTGAGAAT GCCACAAAAA TTTCAGACAT CTGACTTTTT AAAAATTAGA ATTTTTTGGC AGGGTGTGGT GGCCTGTAAT CCCAGCACCT TGGGAGGCCG AGGCAGGCAG ATCACTTGAA GTCAGGAGTT CCAGACCAGC CTGGCCAACA TGGTGAAACT TTGCTCTACT AAAAAATACA AAAATTAGCT GGGCCTGATG GTGCACACTT ATAATCCCAG CTACTTGGGA GGCTGAGGCA GGAGAATTGC TTCAATTTGG GAGGCAGAGG TTGCAGTGAG CCAAGATGGT GCTACTGCAC TCCAGCCTGG GTGACTTGTG ACTGGGCAAC |
20025 | TTTTCCATCAGGCTCAGAAAGCAGAGTGACATAAAAGCTGGGTATGTGCTAAGGAGGAGGGGGAGGGAAAGTCTCCAAATAAATCATTTAACTCACAGAGTTTAAGACTGGAAGATTCTCCTGGGCCTTGTAAGCTATAAAAAAAAGCAGATCTCTGTCAAGAGGCCTTTTCTCTAAAGCAGTTCTGACTCAGCCTATTTGCCCTTGGAA GATGCTGCAGCACCTAAGACATCCACAGGCCATCAGTCAACACGTGATCTCCTCTCTAGCTATGCTCCCTCTAGAAATGCAGGATCTTTTGCCCCATCCTAAACTCAGAAAAGGGGTTTCATGTGCAGAACATGGTGGAGAATCCTAGGTCTCTGACTCACAAAAGGATCACCTTGGGCCTGAGCTTCCTCATCTATGAAATGGGGATGG GAATTCATGCCTTGCTGTATAATTGCAAGGATTCTATGGAGTAATAAAGGTAAGCGTCTGGCATGGTTTCTGTACATCTC SGGTGCTCCTGGTACTGGCTGTCACACAGGTCAATAAATATCATTTCCTCCTAATCTTTCCACATGCATAGTTATTGGAAAGCTGGGTGGGCAGCAGGCTATAATTTTTATTTTGCCCAAAAAGGCAGGACCTTATTTTGTTTATAGAAGGCAGAACCTCTTTGTTCTGCTTGAAACAAACAAACAAACAAAAAACCTCTCCAAAGGCTCTTTTCATCCTCTGCTAAATTGGACAATCCAGTCGGTCCCTCTGGAGTGGACTCAGTTGATTGCCTACCCAGCACCCATTTCTCCCCAACTCCCTACCTCCTTTTTATTTCTCCTGCTTTATAGAACTCTGATTTCATACAGATATATTCATGTTCCTCCCTGGCCATGTGCCTCAAGGAAGGTAATCCCACTCCAGCTCCAGGGGGTTTTCTGATTGGTCTAAGACTTGGTTCTCAATCTCAGAGCTATTGATATTTTGGGTTGGATTTTTTTTTATTTTTTATTTTTATT |
20026 | CTATCTGGTGGAATTTGAAATATTTGTGTGATCCAGGCACCTATCTTTAAAAAGGATGGAGTACTTGACCTTCCATCCTTGTCCCATGGCCCTTCTTCCTTTGCTTGTTCAGTCAAGCCAAATCCCACCACGTCTCTATCATTGTAAAACTTTTCAGGGAGAAAACCTCAATGGAACCAGGGAAAGCATACCTACCAGGTCTTTTACTTTTACTTTTTTTTTTTAAGGTTGAGTTCCACACACTGTTGGTGGCACCTAAAAAACCACTGCCACCAGTTGAAAAGTTAATTATGGATTACCCCTTGAAATAAAATACAAGTTTTATTAGAAGTGGAGGGATAAATCAAAACAGCTGGAGGGGGAATGCCATGAAACTGCTATGACGAAGCCCATGATGTTCTACTTAGAGTAAACATTCTTTTTATTTTATTTTTTTTAAGTCCTGGGTCTGCTGTGTAGAAAGTCATCATCGCTTTCATGTGGGACAAAAGAGGATTTGG NAAGGGAATTTCCTTAAATCTGTGCATTGAAAATGCAGCTTATGGGAGCCTAAAGAAAATACGTTTTGCTTTTTCTTACAGTGGGTGCCTCTTAATTGTGACTTTTATAAACCCCTTCTGTAGCTATCATAACCATCCAATTATCTAACTTCATTTTCGTATGATTAAAAGAGCCTCTCTTGCCGAACATATGACAATTATTAGAACGTTTCTAAAATCTTTTTTTCTAGTGATATGAAACTCCTGTAGATAAAATAAGTCTTGATTTATACAATCCTCAAGTACATGTGAATGTTATGTCTATAAATAAATACTCCATAGTAGATGCAAAATCCCTTTATAAGTAACAATACATTGGCATATTCATTGACCAAAAAGCCTTGTGATGTTAATGTTAACAAAATTAAACTTCAGCCATTTCATTCAACTAGTAATTCCTGAGTTCTAAGGACTAGGCACTATGCTAGGCAGGGAAGCTATATATGTATGTGTGTCTGTGCC |
20027 | ACCATCCATGGTGAGCGGCTCTAACTTTCAATCTGGCCAGATCATTTTCCCCTTGTATTAAAATTGTCCTGGAAAACCATTAGGTTGATTTTCAATCATCACAGCTAATACATTCCTTGTTGCAAATGCCAAGTATTCTGCACTTGCTTCAGTTTTTCAGATCTTCTCTCTCATATTCAGTACCTGGGGTGAAATCCATGCCTAGTAAAACAGCCCTTTTGTATCCAGGCCAGGATGCATCTCTGAGACTTGAATGCTTTTGCTTTCTCTCCTGTTTTTTGTTTTGTTTTGTTTTGTTTTGTTTTGGTTTTGTTTTGTTTTGTTTCTCTTCTCTGCCTGATCAATACTTTCCCATCTGAAGAAGCAAAACATTCTCTCTCTTCTGTTTCCCTTGCTGCTGATTCTGGCTCAAGGGGATGGGGGCAGGAGTGGAGGAAAGAGGGTCAGAGTCTATATTTAACCACAAAGATAATTCCTCCTTGACAGCAGCTCCAGAGAGA NTTTGACATTTGAGGGGACTGAGTAGCAAGAGTAATTTGCATTTATCTGGCTATAGAAACAGAAGAGATTGGGAGCAACAAGTGATCTGTGGAGGTAAAAATGAGTCAGGGGTTTGGAAGAGGGAATATAGGGCAGGTGAAGAAGAAGAAATTATTTGCCAACAATGATGGAAGGATAAAGAACAAGACTCCTGAAACTATTTCCTTAAATGTCACACTAAAGCAACTCCAAGAGGATTGTAATAGCTTTGGAGTGGGACAAGTGGCACAGATGGGAAGGCTGACATGTCCCGGCTGCTTAAATACTCTGAATTCTAGATCTGCATTTATCAAAATTTAATGTACACCCGAATTGCCCTGGATCTTGAATAAAATGCATATATTAATTCAGTAGGTTGGGGTGGGCCCCAAGATTTTGTATTTTTAGCAAGCTTCCAAATGAAGCTGATGTTGGTCCTGGGACCACACTTTGATTAGCAAAGCTCTGCTAGAGCGTTTTGG |
20028 | ATATTCTTTC CTGTCTGCTG CCTTGTAAGA CGTGACTTTC GCTTTCTGCC ATGATTGTGA GGCCTCCGTA GCCATGTGGA ACTGTGAGTC CATTAAACTT CTTTTTGTTT ATAAATTACT CAGTCTCATG TATGTCTTTA TCAGCAGCAT AAAAACAGAC TAACATAACC CCCCTTTCTT CCTACCCCTG TGATTTGGGT GGATATTAAA ATTTTGCAAG CCGCCACTCT AGAGAAGTAC CACTCAAACC ATGGTCTGCA GACTACCAGC ATTAGCAAGG CCTGGGAGTT TGTGAGAGAT GCAGATTCTT GGTGCCCATC CAAACCTACA GAAGCAGAAT CTCTGGTGGC AGGAACCAGC AATCTGTGCT TTCAACAAGC TCTCTGAGTG CTTCTTCTGA ATGTTAAAGT ATAAGAACCT CTGCTGCACA GGGAGACCTC ACTTTCATTA TTCTCATTTC ACAGATGAGA AAAATGAGTC AGTAGGAGGA AAAGTGATTG NCTCAAGTGCT TAATAAGTGT CTAAGCTAGG ATTTGACCCT AGGGCTTGTG AATCTGGAGC CCATAGACTC AACTCCTGTG CTATACTGCC TCTGTGTCTT TGGTCTGTGT TCTCTTCTTT TTTTTTTTTT CTTACCACCC TCCAAAATTC TTATTTATTT ATTTTCTATC ACCGTACTTA CTGGTGGAGT GGAAGTCCCT TGGAAGTGGG GGACGTGTCT GATTTGTGCA TGGCTATTTT GCGATTTGCC ATTGCTGGAA TATTTAGCAA GCATCAATGA GTCCTGGAGG GCTTTTAAAC CATAGATGAT CAGGGCCCCT GCTTGGTCTA GGATGGAGCC TGCAATTTTG CATTTGTGAC AAGCTCCCAC GGATGCTGGT GCTCACTTGG CATAGCAAGG GGTTATGCTA TTTTTCAAAG GCAAGAGAAG TGTGCATGTA CTTGAGAGGA GAAGGGGTCG GTCACCATTT ACTTTGTGCC TCTTGCTACC CTTCGTTGCC |
20029 | TAAGTTCAAT TATAATATGT ATAGGAATAA GGTACCTCAA TATGTAAAAA ATCATCAAAT GAACTGGGCA GTGAAAATCA ACTGGCTTTA ACTGTTCATC ATATTTGAGT CATTTCTCTC AAACTCAAAC ATACTAAAAC TTCTTCAGCA AATCCATCAG TATTTGGTTT TCTTTTATAT GCTGATAAAA TCATAGATAA TCTTACAATT GACATCCTCC AAAAGATTCA AAGCTGATTC GAACCTTGGA GTTCAGGTTC CTGGCTTCTC TGTCTACTGG GGGTCAGGAT ACAGGAAGCA CAAGGAGGAG GGGAGAAGAT TGTGTGGGCA AAGGGGCAGG GAAGGGGCCA CCACTCACCA CCACTGCAGG ACGAGGCGCT GAGTAAGGGA CGGGGCTGCT CCCAGCAGAA TCCACAAAGT AGCTCATTCT GCTCTCAGCA CCTGTGTGAG AGAAGGCGTT GGCTGAGCCT CTGGATGCTC ACAGGTTTGT GGATTAGAAT MCACAAGGAAG ACACGAACCT TAGAACTAAA AGTCTCCTTA GGAGCCAACC AGTTCACTTC TTTGCATGGC AGGGAAAGCA ATGGAAATTC AGAAAGATCA GTGACTAACC CCCAGCACCG GTAAGAGCAG ACCTCAGACA GAACCAGTTC CCTGGTTGCA AGGTAACATG GATAACAGAC CATGTCTACA CACTGCAGAC AGCAAGCAGT AAACCAGTGC ACAAGAGGCA CATTTTTGTA GGGTTTCTGA GCAGGAACCA GTTCTTGTGT GTCTCCCCCA CCCACAACCA GGCCTGGCAG ATAAGTAGGC ATACAATACA CAGTTGGGGT GTAAATTAAT TGATAAAGGA ATAAACATAG AAAGGATTGG AGAAAGGAAG GATGGAAAAA GCTCTCCTGA AGAGGTATGT CACCCAGTAA CCCAAGAAAC AGATAAACAG AGAGAAACCC TGCAAAAGGG ATTGAGCATT ATTGATCTTG AAAAAAGGAG AAGGGCTATT |
20030 | CACGCCGCAC AGCTGCCACC GCCGGCCCTG GCCCGGGAGA GGGGGGTCTC TGGGGATCTT AGCAGGCCAT GGTGGGGGTG TCTTGGGGCC AGCCTGAACT GAAAGACCAT CACAGCTTGC AAGCCACCTC CCTGCTCTGT TGCTGGCTCT CCTTGAAGAC AAGTGTTTTT CAATTAACCA AAGCGGTGCA TGGCAATGTG ATAGGGGAAT GAAACACAGC AACAGAATCA ATGCCCCACG CTGGGCAATA GCCGACTTTC TGTTCGCTCC CATCCCTTCC TTCCCTCCCC GCCTCCTTCC CCTGCTCCTT CCATTCCACA AACATTTATT GAGCACCCGC TGTGTGCCAG CCACTGTTCT AGGCCCTGAA GACACAGAAG TGAACAAAAA AAAAGAGTCC CTGTGCACAT CCTGGAGGGA CTTTCCCCGT GTGTGTGTGT GTGTGTGTGT GTGTGTGTCT ATACAGTGTA TGGAGACAGT GGATAATAAA AGCTGTTTAT SAGGCACTTTC TCTGAGCTGT TCCATGTGCT TCACTTATAC TCATTCAGCT AATCCTCAGG ACACCCCCGT GAAGTCAGTG ATATTAGTCA CAGAGGCCCA GAGAAGTGAA GTGACTTGCC CAAGGTCACA CAGCCAGCAA GAGGCCAAGC CCGGATTGAA CCCCAGCCGC CTGGCTCTGG AGCCTGCAGC ATAACCACAG CAGGGAACTG CCACCGGAGA CAGACATCGA CAGCCACTAG GAGATGTTAA CCAACAGGCT TGTCTTCACG GCACGGCCCC CGCTTCACCA GCTGCACTGT TTGATGAGCT TTGCAGGTCC CAGATCTTAT AAGCTCATGG TGATTGATCC AAATGATGCA GAGGTCGGCC TAAAGTTAGA AGTGGGCCCC TCTCTGCCCC AAGACAGCCC TTCACCCCAA TTCCATTCCC ACAGTTTGGG CATCCACCCA GGCTGCCAAG CCAAGCGGGG GCTGCCCGGG TTAGCAGGGA CCTGGCCATG |
20031 | GGCAGCAAAT TCCCCTCGTG ACTCCAATGC CCCTGCCATC TTGGGTCTGG GAGCCTTTGC ACCCTGCACG CCACAGGCTC GCCACCTCCT CCCGCCAGCC CCCAGGATGC CTTCCCCACG TGGGGGCCCT TAGTGGCCGG GACCACTTTG GTAGCAGTGC TTACCCCAGC CCCCCAAACC ATCAGTTTCT GGGGCCAGCT CCCCATGAAG CAAGAGCCCC AGGAGCAGGG ACATCTCCTT CTCTGATGTC CCTGCACCTC CAAGGTCTGG GAGACGCTCA TCCCTCTTCT CTGTGGCCTC TGCCTGGGAA AGCTTGGGGG CTTTGTAAGT CAAAGGTTGG TCTTGTGGGA ACCTCCCAGT GGGCTGTCCC TGAGCCCTGG AGCCACAGAA ACCCCTGCCC CACCCACGAT GGCTGTCATC TGAGTCTGCA TGGAGGTGTG TCTGTGCCAA GTGAGCACAC ATGCACCAAG GCGGCCCCTG GCCACCAGGG GCTCTTGAAG YCTGCAGGCGG CCCTTCCTCT CTCTCCCACT CCCCCTGTTG GGGCCACCAT TCTGGCTGGC AAGATGGCTG TGATGGCCTC CAGCAGGCCC CCTGCCTCCA CCCTTAGCCC CTTCAAGCAT TTCCCCAGAG CCACCATCTA AACGACAGCT GTGAGAACTC CTCTGTGCCC CCATTTGTCT CCCACAGTGC CCATATTCAT CACCAGCCCA CAAGGCCCCT CCTGTCTATG GAGGCCTCCT CAGGACATCT GGGGGCTTCC TGGGCCAGGG TGGGGGGTGC CTGCTCCAGG CTGTTTCTGG CTTGTCCCCT CCCTGGGTGC TGCCTAAGCA GCGGCCTCTG TGTCCTTTCC TTGGACCCTC AGCACCCCTG CATCTAACCT ACCCCCACCC CGAGCTTGCC TCAAGACCCA GCATGGACAG GGCCGCCTAC CTGAAGGTGT GGGTGGCGGA GGGCTAAGAC ATTTGGGAGG GCTATGACAT TCCGGGACCT TTAAATTCTT |
20032 | ATATATTGAT CAGTTGATGA AAATGTTGTG ACCAGGGCTC TCAGGAACTT AACCATATGT TTCCCTGGAG TGATGGTTCA GAATTTGTTA ATTCAGTGTC CCAAGTGAGT TTATAGAATA ACCACCACGA ATAATGAGAA GCAACGGCAC AAACTTTGTG TACACAGGCA TTTTTTGAGA GAGAGAGAGA GCTATAATAT TTATCAAATT CTCAAGGGGG TAACTGAAAA ATGTTCAACC ATTACTTCAG AACTTCTATT ATGAGACAAA TAGTGCTGGT CCTCTTGAGA AACCAAGGGA GTGGGCTCAG CTCAGTGACT GTCTGGATCA GCCCAGAAAC AATGTAGGCT GCCATCTTGA TCTGTGCTTT TCCCCAGGGA CATGAGCAAG GGCACTTCTA GGCCAAGCAA AATCAATCGT GTTTCATAGA TTTGGATTTA GAGGGCGCTC TAAACCAGCT CAGAGGAATG GTATGTTTTA GAATCCTAGG GAAATTGAGT WCTCCAATCAT CACTTCAGTC AGCTAGGAAA GATACACTTT TGGCAGGGTG CGGTGGCTCA CGCCTGTAAT CCCAGCACTT TGGGAGGTCG ATCACAAGGT CCGGAGTTCA AGACCAGCCT GGCCAATATG GTGAAACCCT GTCTCTACTA AAAAATACAA AAATTAGCCA GGTGTAGTGG CATGTGCTTG TAGTCCCAGC TACTTGGGAG GCTGAGGCAG GAGAGTCGCT GGAACCAGGG AGGCGGAGTT GCAGTGAGCC GAGATTGTGC CACACTCCAG CCTGGGCAAC AGAGCGAGAC TCTGTCTCAA AAAAATAAAT AAATAAAAAA GATATCCTTT TAATAAAGAA AAAAAAACAA CACATAAAAC TTAAGAGTGT AATAATAGCT GCTGTTCATT GAATGCTTAC CAGGAACTAG TATGATCATA AGGAACTCTT ACAATCACCC TGAGAGGGAG GGCATGGCAA GCCCTAATTA ATGGATGAAG AAACTAAGGC |
20033 | GGTCATGGTG GCTCACGCCT GTAATCCCAG CACTTTGGGA GGCTGAGGAA GGAGGATCAC TTGAGGTGAG GAGCTTGAGA CCAGCCTGGC CAACATGGTG AAACCCCATC TCTACTAAAA ATACAAAAAT TAGCCGGGCG TGGTGGTGCA CACCTGTAAT CCCAGCTACT CGGGAGGGTG AGGCAGGAGA ATTGCTTGAA CCTGGGAAGT GGTGGTTGCA GTGAGCCGAG ATCTCACCAC TGCACTCCAG GCTGGGCAAC ACAGCAAGAC TCTGTCTAAA AAAAAAAAAA AAAAGAAAGA AAAAAAGAGT TATATTATTT ACGACTCTTT TAGCTTCACT TTCTTATAAG ATTGTTGTGA GAAGTGAGTA AGACACATGC AAAGTGGTAA ACTGCCTGGC TGTCATAAAA GTCTTGGCTA CTATCACGGC TGGGAGGCAA AGGAGATTCA GAGAAGGGCA GAATGACTGC ATAAGGTGAT CTGCCTGTAA CTCGTGTTTC YTCCTTTCTAG TATAAAGAGA TAAAGGACTT CAAGGTCTTA AACTGGTGAG GGAGTATTAC AGCCTTTGTA TGGAAAGGTT TGACTTTGTG TCTCTGCTTA AACCCCCATT GTGTTGCCCC TACCAATTAT TGTGCTGCCC CCTTGTGGTT AACTGTGCTA AGACCTTTCT TTTGCTCTTC TCCCATTACA TTTCCCACCC TTCCCCACTC CCTTTTAGAC CCCTCCTCTT AGCTCCCAGT TTCCCAAACT GTGTGCCAAG GTGCCCAGAG CACCTCAGGC TTGAACTTGT GTTTTGAGTT GGTTCATGGT TTCAATATTA GATACCTACA CCCGTTTCTA CAATGTCATG TCTTTGTAAA GATGTATTTT CAGAGGTTGC TCCGATAAAA AGCAACTACT ACATGAAAAT GAATGTAGAA CAGGAAATGA CAGTGTGGTA TTGTCCAATT TGATTCTAAG GTTTGATAAG TTCTACAGTG CTCTACACTA AGTTGTAAGG |
20034 | TTAGCTTCTG CTTGAGCATT TCTACTCACT GGAGTTCATT ACTTTCTGAA ACTGTTTCCT GTTGAACAGC TTTAATGGTT AGAAATTTCT TTGTTATACT GATCCCAGGC ATGCATCACG GTGATTTCTA ATAATTGACA AAATTATTCC CCAGTTTTCT TAATCTCTTC TCTACCTGAC CTGGTTCATA GTAATATATT TATATTCCTC AATATGCATT CTACTATAGC AATATTTATT TTTTCATTCT CATTGGAGAA TTGTGGATAA TGTATTGACT TCAGAAAATA TACATGTGTA ATCAGTATAC AGGTAGACTA CTGTGAGGGC CACCTTAGAG GGCTGTTTTT GGAAGCTCAG GATCCAATAA ATCTAACACC CAAGACCCAT GATTAGCTCT TCATGGGTAG TTGAGGTCTT TCAGGGGGGT TTATTTTTGG TTAGTTACCT ATCTTAATCT TTTTGGTTCA TATCTCTTAT GGGGAGAGAG GTAGGGAGGG RCATGGAAAAT ATCCTATCAA ACCTCCATTT ATAATTGTGC TCACTATCTT ATAAATAAGA CAAGTAAATT TTTCTAAAAC TTCGGAAGTT TTCTTGATAA TTATATAGTC ATTTAAGGAT TAATGAATTC TCTAAAGTTT AGCCAGTTAT CCATATTAAT GGTAGCTAAA AATTGAGAAT GCCACAAAAA TTTCAGACAT CTGACTTTTT AAAAATTAGA ATTTTTTGGC AGGGTGTGGT GGCCTGTAAT CCCAGCACCT TGGGAGGCCG AGGCAGGCAG ATCACTTGAA GTCAGGAGTT CCAGACCAGC CTGGCCAACA TGGTGAAACT TTGCTCTACT AAAAAATACA AAAATTAGCT GGGCCTGATG GTGCACACTT ATAATCCCAG CTACTTGGGA GGCTGAGGCA GGAGAATTGC TTCAATTTGG GAGGCAGAGG TTGCAGTGAG CCAAGATGGT GCTACTGCAC TCCAGCCTGG GTGACTTGTG ACTGGGCAAC |
20035 | CCTCTAGAAT CCTTATTGCT GTTCCCACAT TCTGATCATA AATTTGGATA AATTCACTGC TACTCAGGCT TCAAGCTGAT ATAATGAATA GAGGGAAAAT AGGCACCCAA AGTCAATAAG AAGCACAGGT GATGATGCCC CTGTGATTTG TGGGATTGTA AAAATACATT GTCTTCTGTT TTCCCTTTTT GCCCAAATCC AAATTTAGAA GAGAACATTC TGGGAATGTA TACGTAAGAA CTGCAACATG AAGGAACAAA CAATAACCAT GATAAAGCAA GCAGGCAAAC AAAAAACAGC CCTGTGACTA TAACCACAAA GCTGGGCAGC ATATAATTCT AATTTAATAG TAGCTGGAAA AGGCTTCTCT CTACTCTATA GTCATGGCCC CCATGCTCAA CATGGAACTC CTATATTTTA GCTTTTAAGT CATCATAAAA TATTAAGGGG CCCATATTCT TTGACTCCCT AGGTTTCCAG AATTACTTGG ATTTTCTGAG SACATTTTCAT TTCTTAGTGA CACATGCAAT GTCAATAGAT TTTGGAAAAG TATTTCTCAT GTTCCCTATT TACCTACAAA ATTCTTCTAT GCATCTTTTC TCCAAGAAAG ATTTAAGGAT GAAGAAATTA CTATGATACA TTAAGAAAGG CCAAAGGAAG TATACTCTAA TATATACCAC ATTATGTACT TAGGCTAAAA AACGTTTCAT TCCTTTGTGA TATTTTCTTC CTTCTGTGTA AGCAATTTGT CATATTTTCT AAAACCATGT TTTTAAGATT TTTCTTGGCT ACTCTTTAAA CTTATTTACT TCTGAAGTAT GAAAAACACA GTTCTCTTAG TTTGAGTGCA ATGTGCACAT ACATTAGGGA AAGAACAGCC TATTCAATAA ATAATTCTGG GAAAACTGAA TATCAACAAG CAGAAAAATG AAGCCAGACC CCTCTCACCA TATGCAAAAA TCAACTCAAA ATGAATTAAA GACTTAAAGC AAGACCCAAA |
20036 | TTCTTTCTTATTTATTTGTACATTATCTGTTTGTATCCTTGAATTTTCTCTGGGATGTTATAAAAGAAAAATATTACAAGCATAATTTCTGACACAATGTTTTATAACTGTTTTCAAAAGCAATCTATTTCTCTCTTAATTTCTATAGAACCCATTTTAGTCATTCCTATGATGAATGAAAAAAAACTCACAATTAGTTGTCAGTTTCAGAAAGGAGTCTCAGAAGCATCTTAGAACCACCTAGGCGGTCTTATAGGCGTCACAGAAAAATATTCCACCTTACTTATTCTTATCTTCTTCAAACTGACTCCAAATATAATAAGCAGGCTTAAGTTATATAAGGTTCCTTAAAAGTTGTTCTCAAAAACAATTAAATGCAGACTGTCCTCAGTAAAACTTGCATTGGCCCAGTCCATTTTACCAAGTTTGCTCCTTCTTACATGTACGACTGCCCCTGTGACAAGTTTAAGCCTACGTTAATTAATCATCTTTCCATAACA NTGAGACATATTCATCCAACCCTGAGAGGGATAAGGGGTAACAGGCAAGATATATTCAAATTGTGACATTTAAGGTCAACTTGACTTTAAAACTCATATACTGCTCAGTTTTCATATACGTGGCTGAAAACAAGTCATCACAGAGAACTGGTCACACTGTTAGAGGACCAAAATAGTAAAATATGAACAATTCTTCCATATTTAATGATATTAAATATAACAGGTCCTATGTCTATGCAATTGAAGTCAACATGTCACTAATTAGGGCTTCCTTTGTTATCAAACTTGCTGAGAAGATAGAACAGTGAGGAAAAAATAGCAGGAATTGAGCTGTACAGAATTAAAGACATTCTTATGAACCTTAAGACTTAAGGTCAGTCACACTCATATGACATTTGGACTATTAGACAACTCTTCTGACCTCAAATTTTGCTCTTACCAGTTGGTGATAATCCTTTGGTAAGAGAGCATGTTAAAAGTAACCAAATCAGATAAGGACTA |
20037 | TTCTGAGCAC TCACATTTTA ATGCTGGGAA TTTTATGCTG AGGTTCAGTG CTTTTCAGGG AGCCATGAAC CCCCTGCAAT GACTTGCAGA CTGTAGGTAT TACATGTAAA ACTTGTGTGA GTAATTTCCT GAAGAAGGGG TTTCATTCTT CAGATCCTCA AAAAGATCTA TGATCCGGCC AGGCGCGGTG GCTCATGCCT GTAATCCCAG CACTTTGGGA GACCAAGGCG GGCATATCAG GAGGTCAGGA GATCAATACC ATCCTCGCTA ACACAGTGAA ATCCCATCTC TACTAAAAAT ACAAAAAATT AGCTGGGTGT GGTGGCGCAT GCCTGTAATC CCAGCTACTC GAGAGGCCGA GGCAGGACAA CAGCTTGAAC CCAGGAGGCG GAGGTTGCAG TGAGCCAACA GAGTGAAACT CTGTCTCAAA AAAAAAAAAA ATATATATAT ATATATATGA TCCTAAAAAG ACATTGATAT TAAAGAGTAA TGATGGGGAA RGACCACCAAG TGATCATTTA TAAGATGCTG CGAGAATTGC TAAAGTTGAG GGATGGATTC TGCATTCCAG GAGAACAAAG GAGGTAGATC CCGATTAACT GAGTAGCAGG ATATTGAGGG AAGCTTCTTG TAATGATTCA GCTGAGTCTT ACACAATGAA TGAGACTTGG ATAGATGAAC ATGCATTAGG AGACATCAGT TCTGGTCAGA GGAAACAGCA AATGCAAAGG CCCAGAGCCA TAAGAGATTC AGATGCACTA AAGAAATATC CCATCATTTA GGATGGTCGG CATATACACA GAGGGCCTAT AAGGAAGGAG AAGAAACTGA GGTTGTAGAA GCTGGTAGGG ACTGCATGCT GAAAGGCATT GTAAATCTTA GACTAAAATC TGTGGGAGAC TTTGAACAAC CTAAAGATTT TAAGCAGAGT GATGCAATGC ATTTGTCTTT TGAATGCAAA TATTGCTGGG GCGGGTCTTT TGTGTTATCA GCTAATGATT |
20038 | ATATTCTTTC CTGTCTGCTG CCTTGTAAGA CGTGACTTTC GCTTTCTGCC ATGATTGTGA GGCCTCCGTA GCCATGTGGA ACTGTGAGTC CATTAAACTT CTTTTTGTTT ATAAATTACT CAGTCTCATG TATGTCTTTA TCAGCAGCAT AAAAACAGAC TAACATAACC CCCCTTTCTT CCTACCCCTG TGATTTGGGT GGATATTAAA ATTTTGCAAG CCGCCACTCT AGAGAAGTAC CACTCAAACC ATGGTCTGCA GACTACCAGC ATTAGCAAGG CCTGGGAGTT TGTGAGAGAT GCAGATTCTT GGTGCCCATC CAAACCTACA GAAGCAGAAT CTCTGGTGGC AGGAACCAGC AATCTGTGCT TTCAACAAGC TCTCTGAGTG CTTCTTCTGA ATGTTAAAGT ATAAGAACCT CTGCTGCACA GGGAGACCTC ACTTTCATTA TTCTCATTTC ACAGATGAGA AAAATGAGTC AGTAGGAGGA AAAGTGATTG NCTCAAGTGCT TAATAAGTGT CTAAGCTAGG ATTTGACCCT AGGGCTTGTG AATCTGGAGC CCATAGACTC AACTCCTGTG CTATACTGCC TCTGTGTCTT TGGTCTGTGT TCTCTTCTTT TTTTTTTTTT CTTACCACCC TCCAAAATTC TTATTTATTT ATTTTCTATC ACCGTACTTA CTGGTGGAGT GGAAGTCCCT TGGAAGTGGG GGACGTGTCT GATTTGTGCA TGGCTATTTT GCGATTTGCC ATTGCTGGAA TATTTAGCAA GCATCAATGA GTCCTGGAGG GCTTTTAAAC CATAGATGAT CAGGGCCCCT GCTTGGTCTA GGATGGAGCC TGCAATTTTG CATTTGTGAC AAGCTCCCAC GGATGCTGGT GCTCACTTGG CATAGCAAGG GGTTATGCTA TTTTTCAAAG GCAAGAGAAG TGTGCATGTA CTTGAGAGGA GAAGGGGTCG GTCACCATTT ACTTTGTGCC TCTTGCTACC CTTCGTTGCC |
20039 | AAAGCTCAGT CCCAGATCCT CGGCCATGCT CCTGCTGCTC CTGGAGGCAC CTCTGACTCC TGGGCAGAGA GAGCCCCCAT TAAATAGAAG ACCAGCTCTC ACAGTGGGTG ACTTAATCAC TCAGTCTCCT CCTTCCCTTT TCCTCTCCCC TCCCCTCTTC AAGAGCACAC TGTGGCCCTA CCCTGCTAGA GAATGCACCG CCTACAACAG AAACCAAGTT TGGTTTGAGG AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAGAAGAAGA AGGAGAAGAA GAAAGCTTTC CCAAGCATAT TTATATACAG TATGCTCATG TGCTCCTTCC TTCGTTTACA GAAGGAAGTT AGGAAAGTCC CTGAAGGAGG AGAGAAAGAA TTCATCAAGT CAGTGGGTGG GGCAAATTAA AATATACCTG TTCCCTGCAC TGGAGGCTTA CCAGCTGTGC CAGTCTGGGG AGTGTGCTTC TGGAAGTGAA AGTGAGGGAT GAGAGGTGTG TGGTTTGCAG RTTGGGAAACG GAAATCACAT TTGCATCAGC TCTTTGCAAA GTGCTGCCTA GCCCTCTGTC ATTTTGAACC TCATAGAAAT TCATTCTCAG TGTACAGATG GGAATAGCAA AGTTCTAAAA GGTGAAGGCA CTTGTCCTAG GTCATCCAAG GATGAAGACA GAGGAGCTAG GAAGATGACC TAGTTCTAAA TCACGGCTTG GAGTTGTAAC CTCTAGCACA TGACTGCCCA TGAAAGGAAA GTATTTCCAG TCTGCATTGA CCATTGTTTA ATCAGAGTAT GAGGCCACAG ATCGAGGTGA CTGTCTGTGA GGGTAGAACA TTAACCACTA CTCCCTGATT AGTCTAAAGT TAATTGATCA TGTGATGTGC TTTGCCTGCA GTTGGGTGTG GGGGCCACAA CATGTAATAA AAGATTATAT TTATTAAGTG CTTACTTTGT GCCAATCACT GCTCTAAGTT AAATACATCA ATAAAATTAT TCAATCCTGA GATAAATTTT |
20040 | CTCAGCA CTTTGGGAGG CTTAGGCAGG AGCATCGCTT GTGTCCAGGA GCTTGAATCT AGCCTGGGCA ACACAGTGAG GCCCCATCGC TACAAATAAT CAAAATTAGC CAGGCGAGGT GCATGTGCCT GTAGTCCCAG ATACTCAGGA GGCTGAGGCA GGAGAATTGC TGTCCTCCTG CACCAGAAGC CTCCAGTTGC TTTGTGTCTC AGTGGCTCAC CCTATTCTGG ACACTTTGCA TAAACAGAGT CCCACAGGCT TGTCCTCAGG TGTCTGGCTC TGTCACTCGC ATAATGGCCT TGAGGTTCTC CACGCCGCAG CGTGCGTCAG GACAGCGGCC TCCTTCCTTT TTCAGGCTAA TTCTCCCCTG CACGCATGGA TCACGTTTGG TGCATCCGTC CACCCACGAG GAACACTCGG GTGGTTCCTA CCTTCTGGCT GCCATGAACA TTCACGGACA GGCATTTGTT TGAGTCCCTG TTCTGAATCC TCTGGCCTAT ATC SCTAGGAGAGA ACTGCTGGGT CCTGCAGTGC TTCCACGCTG AGCTTTTCGA GGAACTGCCA CAACGTTCCC CATGGCAGCT GCGCCCTTCT GCTTTTCCGC CACGATGCAC AAAGCTAACA ATGCCTCTGG TCTCTGTGTG CAGTGCCCTT CAGAGAGCCG TCCTCACCGG CAAACAAGCA GCGGCATCCC CCTGGGAGCT TGTTCTGAAT GCCCGGCGCG TCTCCAAACA CACTTGGAGA AACCACCTGG ACGGTGCTCA ACCTTGAACC TCTGAAGCTT TTAGACACTG TCCCGATGCC AGGTGCCAGC CCAGAGCTTC AGGTGCAATG GGTCTGGGCA TGGGGGCTTT CATAGGCTGC CCAGATGACC CCACTGTGTG GCCGGGGTTG AGACGACAGC CCTGGGAGAA GCTTCTGCTG CCACCTGGGC TGCTCTGCGG GGAGTATGCT GGC |
20041 | AGACACACTT CGTGACCTCA CTAGGATTTG CTTTACAAGA TAAGATTTTC CTGGCAAGCA TTGAAGTTAG TGCCCAGATT CAAAACAGCA AACTTAAAAC TATTATCTTC ATGCTTGCTA TAATCAGGTG TACCGCCCAA CTTCCCATCC CTACCTCCCC TTCCCTAGTA ATCCAGAGGT ACTCAAGGTC ACTACTGGCT ACTTAAGGTT TACATCCACT CCCAAGGAAA CACCAGCAAC CAAAAGAATA CTTCCCAGAT GGAAAACCCG TCATTTGACC TTGGAATGCT CTGCCTCCCA TAATGACCAA AATAAGGTCC GGCCAGAGGG GCTTACGTTT TTTGGTAAGG AACAACACAT TGTTTTAGAG AGATAATCTG ACATAACTCT GCTAAGCTCT GAGTGTCTAT GCATGGTACC ACAGCAAACA CCCTATGTCC CAAATGGAAA CTAGCAGGGT GAAAAAATTG TTCATCTAAG ATGACATTAA TCTCTGTATG HCTCCTTGGTA CAGTTCTTTT CCACAACATG CAGCTTAAGA TTCAACAATT TTTTCATTGT GTTTTGTGTT TCCTGAAGCA TTCCTCCAGC TACCTGAAGC TCTCACTGAT TAAAATAGAC CTCCTTTACT AAAAGGGGTA AACTGAGGCA CAGAAGAACA AAGCAATGTG CCTTATAGTT CAGAATAGGT AAACAAAAAT TGGACATCTA TTATTTTCAA ATCTCTTTAG ATTAAAAGAA AAAAAAATGT ATTTCTCAAA GTCCAAAGTC AACCTTCTCC AAAGGGAAAC TGCATGTCTG TCTAGTAACC TATAGGATCA TTCACACTTT TTTTTCCTTG AGAAGGAACT AACTTGCCAG CCTACCAACA ATTTTGCCAG TGCCTTGGCA TCAGGCATAT CTGCACAACC TTTCCAGAGC CTATATCATA GTGATCTGTT CAAGCTGCTC AAAGCTCAGT AATCATACTA ATCTGTGCAT AGTGACCAGT GCTACCTGCT |
20042 | GCTCCCCCAAAGATATTTACATCCTACCCTGTGAATATGCTACCTTACATGGAAAAAGGGGCTTTAAAAATATGATTGAGTTGAGAATCTTGAGATGGAAAGTTATCCAGTATTATCTGAGTGGGCCCAATGTCCTCACAAGGGTCCTTATAAAGTGAGAAATAAGAGGATCAAAGTAAGTAGTAGGTGATGTGACAGCAGAAGCAAGAGGTTGGAGTGATTTAAGGAAGTGGGAGATCAGGAAGTGTTAAGCACAAAGTTAACTTATACCTTTAAAAAAAAAGGAAAATTAAAGACAACAAGCAGATATATACATTATATAAATAAACACAAGAACTTGTTAAACTTGTGAAACACAGGACTACCCAAGACAAATGTTTCCCTTTCCATTTCTACTCTAGGCTATATGAGGAATCTATT TTTCTCTTTTTCTTAGAACTCTTACTCTGCAGGATCAAAATGTCAAGCAGTGACCACATAAGTGGGAAGTAGATCAAGAC NTGCTTATAATTACATTCTTGTGGTTGGTATAAAATTCTGTACCACAGCCATTCCTTAGAAGCCAGCTCATGGGATCAAACAGACAAGCAAGCTCACTTCTCAAGCCCACGATGTTACGTATTAGTCCATATTGGTGAGTTCCTTTGTGCCCAAACTTAGCTGCCGCACACTACAGTGATAGGAAACTGCCAACAGTTTTTTGTCAAACCCACTACAGTGGATCCCACAATGGGCTGAGACCTCGTCTAGAGTCATCAGGTTTTCCAGGATGTGCAGATGGCCTGGAAACTTGGCCAAGAGGTAGGGATCAGCACTCTTTAGTAAGCTGTATATCCACCAAATGCTGTGACACAAGGAATGGGCCTCAAAATGTTTCAGGCCAGCACAGCTTTGTCTTTGCAAGTCATTTTTCAGTGGCAGTTAAATATTGTGGCAAAGCCAAGGTACAGACTCACGTGCATTAAAATATGCTTATGAGTAATAATACCATAAGTATTTCC |
20043 | GGGGTCAGGTTGCTGGTCCCAGCCTTGCACCCTGAGCTAGGACACCAGTTCCCCTGACCCTGTTCTTCCCTCCTGGCTGCAGGCACCCCCAGCCAGAACACGCAGTGCCAGCCGTGCCCCCCAGGCACCTTCTCAGCCAGCAGCTCCAGCTCAGAGCAGTGCCAGCCCCACCGCAACTGCACGGCCCTGGGCCTGGCCCTCAATGTGCCA GGCTCTTCCTCCCATGACACCCTGTGCACCAGCTGCACTGGCTTCCCCCTCAGCACCAGGGTACCAGGTGAGCCAGAGGCCTGAGGGGGCAGCACACTGCAGGCCAGGCCCACTTGTGCCCTCACTCCTGCCCCTGCACGTGCATCTAGCCTGAGGCATGCCAGCTGGCTCTGGGAAGGGGCCACAGTGGATTTGAGGGGTCAGGGGTCC CTCCACTAGATCCCCACCAAGTCTGCCCTCTCAGGGGTGGCTGAGAATTTGGATCTGAGCCAGGGCACAGCCTCCCCTGG NGAGCTCTGGGAAAGTGGGCAGCAATCTCCTAACTGCCCGAGGGGAAGGTGGCTGGCTCCTCTGACACGGGGAAACCGAGGCCTGATGGTAACTCTCCTAACTGCCTGAGAGGAAGGTGGCTGCCTCCTCTGACATGGGGAAACCGAGGCCCAATGTTAACCACTGTTGAGAAGTCACAGGGGGAAGTGACCCCCTTAACATCAAGTCAGGTCCGGTCCATCTGCAGGTCCCAACTCGCCCCTTCCGATGGCCCAGGAGCCCCAAGCCCTTGCCTGGGCCCCCTTGCCTCTTGCAGCCAAGGTCCGAGTGGCCGCTCCTGCCCCCTAGGCCTTTGCTCCAGCTCTCTGACCGAAGGCTCCTGCCCCTTCTCCAGTCCCCATCGTTGCACTGCCCTCTCCAGCACGGCTCACTGCACAGGGATTTCTCTCTCCTGCAAACCCCCCGAGTGGGGCCCAGAAAGCAGGGTACCTGGCAGCCCCCGCCAGTGTGTGTGGGTGAAA |
20044 | CACAAACCAT ATAAGACATT ATTGTTCCCA TTTTACAGGT GGAAATCTGA AGCTCTGAGA GGTGGAATGA GTTGCCTGAA TTTACCAGAA TGTGGGATTT ACCAGAATGT TTACCAGAAC GAATTTACCA GTCAGGCTTT GAGGCCAGAT CTGTCTGATC CAAAATCAGT GCTCTTTCTG AAATGCTGAT GCAAAAGGAA GTCATCAGAA CTCTATAGAC CAACCCTGCA CATTTGTTAC CTTCTCCAGA AGTGCTTTCG TTGCTGATAT ACCAGACGTC TTTTGTTAAA ATTAATCTAC TACCATCACC GTATGGGGAA TAACTCTGGC TAGCCTAAGA AAAGCAACCT TACATAGGTA AAAATAATTG CACCCCTTCC ATCTGCCAAA AGAGTTCTAT TGTCGGTTTC CCAGGCAATA TATGTGCTTT GGGAAATATT GCCATTAGAC AATCTGAGTG TGGTTGCAGT AAAGTATTCT AGAATGACTG GAATACCCAG MAAACTGGGTA AGAATCATGT GTTCTGCTGT CAGCAGACCT TGTCTGGGCC TGGCAAACTC TGCCTCTGGG GTTAGCAAAA CTCCCTTACG CTCCCCTCTT TCAAACAAGA GTGATTATCA GTTGTCAAAG TTGTTACTTC TGCAGAGAAG GAAAAGTGGT TCTGGACACT GTCCACAGAT TGTTTCCTCC TCTGGGGCAA GAGGATTGGG AGAGGGGTAT GCACATGCTT TTCTCAATTT GTGGTTTTTG CTTGGGTTTG TGGTTTAAAT CCCTAATTTT GGCAATCATC TCTGCCACAG ACCATCCAAT CCATGCAGGT GGGTTCATTC CATACTCTGT GAAATATATT TTGATGTTAG AGGGGTGGGA ATGTCTGATT TATTGTTTCA TCCTCGTCTC TGGGGAGGGG AAGCAAAGCT AGTAGTAGTT TTTTTTTCAA GGGCAATCTC AGGCCATTCT AGAATGCTTC ATTGCAGCCA CACTCTGATT GCCTAATGGC |
20045 | GTGGGAGGAT CACTTGAGGC CAGGAGCTTA AGGCTAGCCT GGGCAACATA GCGAGACCCC ATCTCTACAA AAAATAAAAA ATTAGCTGGG CATGGTGGTA TGTGCCTGTG GTCCTAGCTA CTTGGGAGGC TGAGGTAGGG GCATTGAGCC TAGGAGTTCA AGGCTGCAGT GAGCTATAAT CACACCACTG CACTCCAGCC TGGGTAACAG AGTGAGACCC TGTCTCAAAA AAAAGAAAGA AAAAGAAAAA GAAAAGGGGT ATTTATTGAA CACCTACTAT GTTTCAGGCA CTGTGCTAGA TCCTAAGTGA ATATCAGCAC ATGAACAAGA CAAAGGCGAA AAGTTACCAA ACAAGTCTAA GTTGATTTCG GTATATGCAT CTTCCTGACT TCTGGTCCCG TGCTTTGACC ACAACCCTTC ACCACTAGAC CAGACTTCCC CAAATAAACA ACTACTTCTG CATGCTGGGG ATGGGCTGTG TGCGGCAGCA TTTACGTAGG YGGTACAGACA GCAGCCTTTC ACTTAATGTT GCAATAACAC CAGGCTAAAC AATGTGCACT GACTTCAAAA GTGTGGGGTC AGGTCTCCTT CAAGTGCCAC AGGGAGAGTG CAAAGTAGGA AAAGTCTATC GGATGAGGAA ACACTGTAGA GGGAAAGTGA ATTTTTTTTC AATTTGGGTT AAAATTCAGA TGTGGAATTC TACCCTCCTT TTCACTTTTG GATCCCCAGA TAGGAGGAAC TCAGCACATA GATAATCATG AACTACACAC ATTTTGGTTT TATATGCTCA GACTTGTCCA GAGCATGAAA TCCCTGCCCT GTTGGAAGGC AGCGCCGTGC TCACGGAGGC ACACAAGCAC CTGTCTCAAA GTCACCCTGA CCTGCAGATC TGCAAATGGC AAAAATAATT TCACATGTTT GTTCTGATTT GTCTTCATTT TTAGGCTACC TTGTGTGAGC TCCACTTTTT AGAATGTGAT TTTGCAGTCC TGAAATGGAT |
20046 | GACAGGAGCT GGGCAGCAGC AGGAAGACGG GGGGCACCCC TCCTGGCGTC CTGGCCGCCG GGACACCCCT CTCCGGGAGA GGACACTCGG TGCCCCTCCG TGAAGCCGGT AACCTCGGCT GCGCCACCTC CCCCACCCGC GCGCCCGCGC CGGGAAAGCC AGCGTGGCCC CAGTCTCCGA ATTTCTCGGA ATGAACAACA GCAAATTGAA TCCAGGGCTC CGGCGGGGGC CGCCTTTGCT GGCCACTGGT TCTGCAGCCT GGCGAGACTG CGCTTAGTCC CCGCCTGGAG TGCCTCCCGA AGGCCTGGCT GGAAGCTAGA CTCAGTCCCT TTGTAGTAGC AGCGGTGGAG CAGGGACCAG CGTCTTGGAC GGGTGACCCA GACTCAATTC CGACTTTGGC CGAGGGCATG TTTGACACTG GGTGTGAAAT CTAGACAGTT CCCGCGGTCA TAGAGATGGG GCAGCAGCAT TCAGGCAGGG CTCAGAACTG TCCGGGTCCC RTCAGTGTTGG GGCGGAAGAG GAAGAGTGTC AACTGAGCCA GCATTTATT TATTTTATTG TTGTTTGAGA CAGGGTGTCG CTCTGTCGCC CAGGCTGGAG TGCAGTGGGC AGCATCTCAG CTACTGCAGC CTCCGCCTCC CGTGCTCAAG CGATCCTCCC ACGTCAGCCT CCCAAGAAGG TGGTATTATT GGCCACGCCT GGCCAATTTT TGTATTTTTT GTAGAGAGGA GGTCTCACTG TGTTGCCCAG GCTGTTCTTG TACTCCTGAG CTCCAGCAAT CCACCCGCCT TGGCCTCTGA AAGCGCTGGG ATTACAGGCT TGAGGCACCG TGCCCAGCTG AGCCAGGCTT TTAAAACCGG TTCTGTCCCT ACCCAGAGAG CTTCTTACCT GGCGGCCTCC TTAACCTCTG ACACCAGCTG ACCACGCTTA TGAGCCAAAC ATAAAAACCA AAAGAAACCC AGGCTTGGTG GCTCACGCCT GTAATCCCAG CACTTTGGGA |
20047 | tatccac cagccttggc ctcccaaagt gctaggatta caggcatgag ccaccacgca tggcctgtct tttcttcttg gtcattttcg ctaaaggttt gtcaattttg ttgatctttt ttgttgctga tctctattgt tttcccattc tgtttcattt atttccattt taacctttgt ttcctttttt ctgctggttt gggtttaatt tgctcttttt ttcccctaat tttTCAAGGT ATACAGTTAA GTTATTGATT TGAGATCTCT TTTTTCTTtt cttttttttt tttttttttt ttttttggtt gctgttgaga tggagtctcc ctctgtcacc cagactggag tgcagtggca tgatctcagc tcactgcagc ctccgccgcc caggcgattc tcctgcctca gcctcctgag tagACGTTTC CCGGCCAagg tgtttctttt tgaatgtaag catttacagc tacagatttc cctctaaaca ctgctttcac tgc Dttccataaga ttgttttttg ttgttgtttt gttgtttgag acacagtctc actctgttgc cgtttggaga gcagcgatgc gatcatagct ctgtagcctt gagctcctgg actcaatcag tcctcctgcc tcagcctccc aagtagctgg gactacaggt gtacaccact gcacctaact aatttctttt ataagttttt gcagaggcca ggcacagtgg ctcacacctg taatcccagc actttgggag gccaaggtgg gtggatcacc taaggtcagg agttcgagac cagcctggcc gacagggaga aaccccatct ctactaaaaa tacaaaaatt agctgggcgt ggtggcaggt gcctgtaatc ccagctactc aggaggctga ggcaggagaa tcgcttgaac ctgggaggca gaggttgcag tgagccagga tcacaccatt gcactccagc ctgggtaaca aaagcaaaac tccatctcaa gaaaagaaaa |
20048 | CATCTGGCTACCTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGCCACCAAGCCCAGCCTAACGTTACATTTCTTTCTTTCTTTTTCTTTCCTTTTTTTTTTTTTTGAGACAGACTCTCACTCTGCTGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCATGATCTTGTCTCACTACAACCTCTGTCTCCCAGGTTCAAGCAATTCTCGTGCCTCAGCCTCCCCAGTAGCTAGGATTACAGGCACCCACCACCACCCCCAGCTAACTTTTTATATTATTAGTAGAGACAGGGTTTCACCATGTTGGCTGGGCTGGTCTTGAACTCCTGACCTGAAGTGATCCACCCTCCTCAGGCTTCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCATGAGCCATGGTGCCCGGCTATATTTCTAAGTTTATTTTGCTTCATATACCAGGAACCGTAGTTTGTTTCACATGTGGTCTTGAAAATAGTTTGTTCTGTTCTGATTATAAGTAACATGTGTTTATTG NTTTTTTTTAAAAAAGGGTAAATATCCAGGTGCAGTGGCATGTGCTTGTAGTCCCAGCTACTCAGGAGGCTGAGGCCGGAGGAAGCTTTTGAGCCCAGGCATTTGAGACTGTAGTGAGCTGTGATTGTTCCACTGCATTCTAACCTGGGTGATAGAGCAAGACCCTGTCTCAAAAATAAAATACAATTAAATTAAATTTAAAAATTAAAAAATTGATAAATATAGAAAAAATGTGAAAACCAAAGGGGAACGCCTCCCACTACCAGAGATCATTTCTATTTTCATTCTGGAGAATTTCCTTCTAGTTTTTTTTTAAAACGCATAAATATGGGAAATACACAATTATGGGAAATATACAACTTCCCATAATGAGTTAACACACCATTTACGATTTTGTGTCCTGCTAGTCTGTCATTATGTCATTAGCGTTTATCCCTTGCATAAAATGCTTCTCAGATTACTAAATGGCAACATACTATAATATTGAACTTTGTGGATATC |
20050 >sp|O95150|TNF15_HUMAN腫瘤壞死因子配位體超家族成員15 OS=智人OX=9606 GN=TNFSF15 PE=1 SV=2 | MAEDLGLSFGETASVEMLPEHGSCRPKARSSSARWALTCCLVLLPFLAGLTTYLLVSQLRAQGEACVQFQALKGQEFAPSHQQVYAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFKNQFPALHWEHELGLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL |
20051 >sp|O95150-2|TNF15_HUMAN腫瘤壞死因子配位體超家族成員15之同功異型物2 OS=智人 OX=9606 GN=TNFSF15 | MQLTKGRLHFSHPLSHTKHISPFVTDAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFKNQFPALHWEHELGLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL |
20052 >sp|O95150-3|TNF15_HUMAN腫瘤壞死因子配位體超家族成員15之同功異型物3 OS=智人 OX=9606 GN=TNFSF15 | MRRFLSKVYSFPMRKLILFLVFPVVRQTPTQHFKNQFPALHWEHELGLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL |
20053 腫瘤壞死因子受體超家族成員8同功異型物3 (NP_001268359.2) | MFCSTSAVNSCARCFFHSVCPAGMIVKFPGTAQKNTVCEPASPGVSPACASPENCKEPSSGTIPQAKPTPVSPATSSASTMPVRGGTRLAQEAASKLTRAPDSPSSVGRPSSDPGLSPTQPCPEGSGDCRKQCEPDYYLDEAGRCTACVSCSRDDLVEKTPCAWNSSRTCECRPGMICATSATNSCARCVPYPICAAETVTKPQDMAEKDTTFEAPPLGTQPDCNPTPENGEAPASTSPTQSLLVDSQASKTLPIPTSAPVALSSTGKPVLDAGPVLFWVILVLVVVVGSSAFLLCHRRACRKRIRQKLHLCYPVQTSQPKLELVDSRPRRSSTLRSGASVTEPVAEERGLMSQPLMETCHSVGAAYLESLPLQDASPAGGPSSPRDLPEPRVSTEHTNNKIEKIYIMKADTVIVGTVKAELPEGRGLAGPAEPELEEELEADHTPHYPEQETEPPLGSCSDVMLSVEEEGKEDPLPTAASGK |
20054 腫瘤壞死因子受體超家族成員8同功異型物1前驅體(NP_001234.3) | MRVLLAALGLLFLGALRAFPQDRPFEDTCHGNPSHYYDKAVRRCCYRCPMGLFPTQQCPQRPTDCRKQCEPDYYLDEADRCTACVTCSRDDLVEKTPCAWNSSRVCECRPGMFCSTSAVNSCARCFFHSVCPAGMIVKFPGTAQKNTVCEPASPGVSPACASPENCKEPSSGTIPQAKPTPVSPATSSASTMPVRGGTRLAQEAASKLTRAPDSPSSVGRPSSDPGLSPTQPCPEGSGDCRKQCEPDYYLDEAGRCTACVSCSRDDLVEKTPCAWNSSRTCECRPGMICATSATNSCARCVPYPICAAETVTKPQDMAEKDTTFEAPPLGTQPDCNPTPENGEAPASTSPTQSLLVDSQASKTLPIPTSAPVALSSTGKPVLDAGPVLFWVILVLVVVVGSSAFLLCHRRACRKRIRQKLHLCYPVQTSQPKLELVDSRPRRSSTQLRSGASVTEPVAEERGLMSQPLMETCHSVGAAYLESLPLQDASPAGGPSSPRDLPEPRVSTEHTNNKIEKIYIMKADTVIVGTVKAELPEGRGLAGPAEPELEEELEADHTPHYPEQETEPPLGSCSDVMLSVEEEGKEDPLPTAASGK |
20055 重鏈可變區(CD30L) | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTDYYITWVRQAPGQALEWMGWIYPGSGNTKYSQKFQGRFVFSVDTSASTAYLQISSLKAEDTAVYYCANYGNYWFAYWGQGTLVTVS |
20056 輕鏈可變區(CD30L) | EIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDFDGDSYLNWYQQKPGQPPKVLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK |
20057 | TCCTTATTCCTGGCTCTTCCAGAGGCTGGTGGCTCTTAGGGCTCAGCAGGGCTGCTGCCTGGGACAGGGAGACCAGGGGACCCAGGAAGCCCTGGCTCAGAGGAACTGCATTCTGCCCGCAACAAAGACGGAGTCAAACAAGAACTCCGGAGTTTGCAGAAGTGTTTCCCTTTAAGGAAACGCTTCTATCCTGTGCAGCAACCTAGGTTTAGGGTCCAACTGTCTCCAAAGGACCACTTGAGAAGCAAGAAGGAGCCTGGTGAGGCTGCTCCCAGTGCCCTGCGGCCAGCAGTCCACACAGCCGGAGAGCCCATCTCTGAGCTGGGCGCCCCATGGCAAAGCACCCCCTGAACTTACCAGCTCGAAGGCTGCTGAAGAGCAGGAAGAGCAGTCCAGGACTGGAAAAAACAACCAGAAAGGCAGGTGAGGCGGGGCCACCAGGGAGTTACCTGTATCTTCCAAACAGGAACAGGCTGGTTCCCATGAGCAGGAGGTAGTTA NGCCCATCACAGAAATGTGAAGGCAGAGCCAGGAGCCTGCCTGCCTCTGTTCTCCATGGGAATTCGGGGTC CGGGGCCAGGACCACCACCCTCCTGCCCAGCACAGCAAGTCCGAGGGGCTGGCAGCCTCTCACCACTCTCTAGCTCTCGCGGTAACAAATCCCCAGAAACACAGTGATGCTGGCGTGAGGATGAAGGGGAGCGAGGGACGCCAGTGAGGCTGGTCTAGCCTTCCTGGGGACAGATGCCAAGAAGTTGTAGGAAATCAGAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCTTTCAGGGCACATATAGTAGGAGTGTCACTTAAAATGCTGGGGAGACGGAGAACATCAGGCGTGCCCGTGACAGGGTCAGGTGAGTGACGGGACAGCCCTGTGCGGAACGCGGATCATTTTGAAACCAAACCTGAGCTCCTCCTGTTTCAGATCCTGCTGCAGCTGGTGCCCCTGCCTCGGGCAGCAAATTCCCCTCGTGACTCCAATGC |
20058 | TCTGGCTGCCGACAGTCAGGTTCTGCTGCAGAAGCACGTTCTCTATGCAGCAGCCAATGTTCACGCTGGGGGTCCGTGCGATCCTCAGCACGCTGACCACGTCATACAAGCCCCGCATGTTCAAGAAGACGGTGTCATTCTGCAGAGCCTGGTCCAGCAGGCTGTTGTCCGTCTTATTGATCCAGTACACGTTGGGCCTGGGGTAGCCGTTTATGGATGTACACGTGAAGGTGAGCTCATCCTGGGAGGGGCTGTGGGGGGCGCTGACGACGGGCACGCTGAAGTTTGCTGCAGGGGAGGGAAACAGATTGTGAGAGATGCCAGACCCTGCTGGTCAAGAAACAGAGGGTACACGGTGCCAAGGCTGGGTCAGAGGGGAGGCGGCCCATTGTGCCCCGACATGGGTGACAGGCCAGGACC AGGGCTGTGGTCCGAGCAGCAGGCTCCGCCCTGTCCTGCCCAAGAGTCATCCCCCAAGCCAGTCCCAGTAGCCAGGGACC NCTGAGCCTGTCGGGCAGTGACTGGCACCCACAGACCCCCCACTCCACAGCCGTCGGCTGTGCCGGGACCCCCTCATTTGGATCTGGTCATTCTCACTGCTGACACAGGGGCTCACAGTCCATCTGAAATGGACACAGCTGTTCTCCCCAATGAACTGCCCAGAGCTCCTTGGTTGCCTCTTATTTTTCTCTTAAATTTTGTTCTCATTTAGTGCTTTATAGAGTTCCCTTCAAATTTCACTTTTAAAACTCTAGTTTGGATGTGGTGGCTCACGCCTGTAATCACAGCACTTTGGGAGGGTGAGGCAGGAGGATCGCTTGTGTCCAGGAGTTTGAGACCAGCCTGGGCAACATAGTGAGACCCCATTTCTACAAATAATCAAAATTAGCCAGGCGAGGTGGCATGTGCCTGTAGTCCCAGATACTCAGGAGGCTGAAGCAGGAGAATTGCTTGAGCTCAGGAGGTCAAGGCTGCAGCGTGATCACGCTACTGCACTCCAG |
20059 | AGAATTTCTCAGCAATTACATTATATTGCTGCTCACTTGCAGTAGGAAAGCTGTCACAAATGTGGCAGACACAGGGTAGCTTTACTGTTTGTGCAGCTACGTAAATGCCTGTGGGAAAATCTTTTTTTTTGAGATGGAGTCTTGCTCCGTCACCCAGGCTGGGGTGCAATGGCGTGATCTCAGCTCACTGCAACCCCCGACTCTGGGGTTCACGCCATTCTCCTGCCTCACCCTCCCAAGTAGCTGGGATTACAGGTGCCCGCCACCATGCCCAGCTAATTTTTTGTATTTTTAGTAGAGATCGGGCTTCACTATGTTGGCCAGCCTGGTCTCGAACTCCTGACCTCAGGTGATCCACCCGCCTTGGCCTCCCAAAGTCCTGGGATTACAGGAGTGAGCCACTGCACCTGGCACCTGCAGGAAAATCTGTGTGTGTCCCCTGCCCCCAAAGCCCTCTGGGCTGGAAGGCTTGGCAAGGTTTCAGGTTTGTGCTGCGGTGC NTCGTCCTTATTCCTGGCTCTTCCAGAGGCTGGTGGCTCTTAGGGCTCAGCAGGGCTGCTGCCTGGGACAGGGAGACCAGGGGACCCAGGAAGCCCTGGCTCAGAGGAACTGCATTCTGCCCGCAACAAAGACGGAGTCAAACAAGAACTCCGGAGTTTGCAGAAGTGTTTCCCTTTAAGGAAACGCTTCTATCCTGTGCAGCAACCTAGGTTTAGGGTCCAACTGTCTCCAAAGGACCACTTGAGAAGCAAGAAGGAGCCTGGTGAGGCTGCTCCCAGTGCCCTGCGGCCAGCAGTCCACACAGCCGGAGAGCCCATCTCTGAGCTGGGCGCCCCATGGCAAAGCACCCCCTGAACTTACCAGCTCGAAGGCTGCTGAAGAGCAGGAAGAGCAGTCCAGGACTGGAAAAAACAACCAGAAAGGCAGGTGAGGCGGGGCCACCAGGGAGTTACCTGTATCTTCCAAACAGGAACAGGCTGGTTCCCATGAGCAGGAGGTAG |
機器學習工作流程鑑別用於研發TL1A伴隨診斷(TL1A CDx)之若干SNP模型組合。前述分析已鑑別3-SNP組合模型,其由與
TNFSF15(
rs6478109)、
ICOSLG(
rs7278257 、 rs2070557)、
ETS1(
rs7935393)及
RBFOX1(
rs9806914)基因相關聯之變異體以及變異體
rs1892231構成。接著,研究8-SNP模型以鑑別具有改良之陽性預測值(PPV)以及陰性預測值(NPV)之新穎組合。
經由希德斯西奈克羅恩氏病群組(Cedars Sinai Crohn's Disease cohort),使用上文所描述之方法鑑別8-SNP模型。此等其他SNP模型(Models_1-Model_495)係由以下SNP之8-SNP組合組成:
TNFSF15 (rs6478109) 、 ICOSLG (rs56124762) 、 ETS1 (rs7935393) 、 RBFOX1 (rs9806914) 、 C14orf177(
rs1892231) 、 CTNND2 (rs16901748) 、 CLEC16A (rs12934476) 、 RTEL1-TNFRSF6B (rs2297437) 、 (LINC01031) rs1326860 、 PTPN2 (rs12457255) 、 RGS7 (rs2815844) 、 JAK2 (rs10974900) 、 XKR6 (rs2409750) 、 RBM17 (rs1541020) 、 ENOX1 (rs4942248) 及 PRDM1 (rs7759385)。根據本文中所揭示之實施例,
表 25提供8-SNP模型組合。
表 25. 8-SNP 模型
實例 20 : SNP 基因分型分析
Model_1 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs9806914,rs2297437 |
Model_2 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs9806914,rs1326860 |
Model_3 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs9806914,rs12457255 |
Model_4 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs9806914,rs2815844 |
Model_5 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs9806914,rs10974900 |
Model_6 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs9806914,rs2409750 |
Model_7 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs9806914,rs1541020 |
Model_8 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs9806914,rs4942248 |
Model_9 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs9806914,rs7759385 |
Model_10 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2297437,rs1326860 |
Model_11 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2297437,rs12457255 |
Model_12 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2297437,rs2815844 |
Model_13 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2297437,rs10974900 |
Model_14 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2297437,rs2409750 |
Model_15 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2297437,rs1541020 |
Model_16 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2297437,rs4942248 |
Model_17 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2297437,rs7759385 |
Model_18 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs1326860,rs12457255 |
Model_19 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs1326860,rs2815844 |
Model_20 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs1326860,rs10974900 |
Model_21 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs1326860,rs2409750 |
Model_22 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs1326860,rs1541020 |
Model_23 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs1326860,rs4942248 |
Model_24 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs1326860,rs7759385 |
Model_25 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs12457255,rs2815844 |
Model_26 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs12457255,rs10974900 |
Model_27 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs12457255,rs2409750 |
Model_28 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs12457255,rs1541020 |
Model_29 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs12457255,rs4942248 |
Model_30 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs12457255,rs7759385 |
Model_31 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2815844,rs10974900 |
Model_32 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2815844,rs2409750 |
Model_33 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2815844,rs1541020 |
Model_34 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2815844,rs4942248 |
Model_35 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2815844,rs7759385 |
Model_36 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs10974900,rs2409750 |
Model_37 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs10974900,rs1541020 |
Model_38 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs10974900,rs4942248 |
Model_39 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs10974900,rs7759385 |
Model_40 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2409750,rs1541020 |
Model_41 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2409750,rs4942248 |
Model_42 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs2409750,rs7759385 |
Model_43 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs1541020,rs4942248 |
Model_44 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs1541020,rs7759385 |
Model_45 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs7935393,rs4942248,rs7759385 |
Model_46 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs9806914,rs2297437,rs1326860 |
Model_47 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs9806914,rs2297437,rs12457255 |
Model_48 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs9806914,rs2297437,rs2815844 |
Model_49 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs9806914,rs2297437,rs10974900 |
Model_50 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs9806914,rs2297437,rs2409750 |
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Model_143 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs12457255,rs1541020,rs4942248 |
Model_144 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12934476,rs12457255,rs1541020,rs7759385 |
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Model_331 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs9806914,rs1326860,rs2409750,rs7759385 |
Model_332 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs9806914,rs1326860,rs1541020,rs4942248 |
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Model_334 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs9806914,rs1326860,rs4942248,rs7759385 |
Model_335 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs9806914,rs12457255,rs2815844,rs10974900 |
Model_336 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs9806914,rs12457255,rs2815844,rs2409750 |
Model_337 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs9806914,rs12457255,rs2815844,rs1541020 |
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Model_426 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs1326860,rs12457255,rs2815844,rs10974900 |
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Model_429 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs1326860,rs12457255,rs2815844,rs4942248 |
Model_430 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs1326860,rs12457255,rs2815844,rs7759385 |
Model_431 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs1326860,rs12457255,rs10974900,rs2409750 |
Model_432 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs1326860,rs12457255,rs10974900,rs1541020 |
Model_433 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs1326860,rs12457255,rs10974900,rs4942248 |
Model_434 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs1326860,rs12457255,rs10974900,rs7759385 |
Model_435 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs1326860,rs12457255,rs2409750,rs1541020 |
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Model_465 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12457255,rs2815844,rs2409750,rs1541020 |
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Model_470 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12457255,rs2815844,rs4942248,rs7759385 |
Model_471 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12457255,rs10974900,rs2409750,rs1541020 |
Model_472 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12457255,rs10974900,rs2409750,rs4942248 |
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Model_474 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12457255,rs10974900,rs1541020,rs4942248 |
Model_475 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12457255,rs10974900,rs1541020,rs7759385 |
Model_476 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12457255,rs10974900,rs4942248,rs7759385 |
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Model_479 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12457255,rs2409750,rs4942248,rs7759385 |
Model_480 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs12457255,rs1541020,rs4942248,rs7759385 |
Model_481 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2815844,rs10974900,rs2409750,rs1541020 |
Model_482 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2815844,rs10974900,rs2409750,rs4942248 |
Model_483 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2815844,rs10974900,rs2409750,rs7759385 |
Model_484 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2815844,rs10974900,rs1541020,rs4942248 |
Model_485 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2815844,rs10974900,rs1541020,rs7759385 |
Model_486 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2815844,rs10974900,rs4942248,rs7759385 |
Model_487 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2815844,rs2409750,rs1541020,rs4942248 |
Model_488 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2815844,rs2409750,rs1541020,rs7759385 |
Model_489 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2815844,rs2409750,rs4942248,rs7759385 |
Model_490 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2815844,rs1541020,rs4942248,rs7759385 |
Model_491 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs10974900,rs2409750,rs1541020,rs4942248 |
Model_492 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs10974900,rs2409750,rs1541020,rs7759385 |
Model_493 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs10974900,rs2409750,rs4942248,rs7759385 |
Model_494 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs10974900,rs1541020,rs4942248,rs7759385 |
Model_495 | rs6478109,rs56124762,rs1892231,rs16901748,rs2409750,rs1541020,rs4942248,rs7759385 |
使用此分析以鑑別實例19之8 SNP模型中之8 SNP。將來自來源於受試者之樣品之DNA與對各SNP具有特異性之引子、PCR試劑、野生型探針及突變型探針組合。將野生型探針在5'端用Hex標記且在3'端用淬滅劑染料標記。將突變型探針在5'端用FAM標記且在3'端用淬滅劑標記。
對於待測試之各SNP,進行4個標準反應:無模板、同型接合野生型、異型接合及同型接合突變型。標準反應使用包含G嵌段(gblock)之模板,該G嵌段包含所有8個WT或突變型SNP序列。對於異型接合標準反應,模板包含WT G嵌段及突變型G嵌段。
一式兩份地處理樣品。進行反應且使用QuantStudioDx軟體分析以偵測各樣品之基因型。對於所測試之各SNP及樣品,將基因型鑑別為同型接合野生型、異型接合或同型接合突變型。
實例 22 : 用於評估患有中度至重度活動性潰瘍性結腸炎之受試者中用抗 TL1A 抗體進行之治療的 CDx 之 2 期、 多中心、雙盲、安慰劑對照研究
為了驗證用抗TL1A抗體進行之CDx治療在潰瘍性結腸炎(UC)中之功效,進行2期臨床試驗。臨床試驗方案之詳細設計提供於以下表26之方案大綱中且展示於圖11A-圖11B中。
表 26. 方案大綱
標題: | 用於評估患有中度至重度活動性潰瘍性結腸炎之受試者中用抗TL1A抗體進行之治療的CDx之2期、多中心、雙盲、安慰劑對照研究 |
計劃期: | 2期 |
目標: | 主要: 評估在12週誘導療法之後,A219之安全性及耐受性 在第12週時,比較A219與安慰劑之誘導臨床緩解之功效 次要:所有以下目標係關於群組1中經A219治療之受試者與經安慰劑治療之受試者之比較。對於伴隨診斷(CDx)狀態可變化之情況下之目標,將進行群組1及群組2中之受試者之比較。 在第12週時,比較A219與安慰劑之誘導內窺鏡檢改良之功效 在第12週時,比較A219與安慰劑之誘導臨床反應之功效 在第12週時,在CDx陽性(CDx+)受試者(群組1 + 群組2)中比較A219與安慰劑之誘導臨床緩解之功效 在第12週時,比較A219與安慰劑之誘導組織學緩解之功效 在第12週時,比較A219與安慰劑之誘導組織學-內窺鏡檢黏膜改良之功效 在第12週時,在CDx+受試者(群組1 + 群組2)中比較A219與安慰劑之誘導內窺鏡檢改良之功效 在第12週時,在CDx+受試者(群組1 + 群組2)中比較A219與安慰劑之誘導臨床反應之功效 在第12週時,在CDx+受試者(群組1 + 群組2)中比較A219與安慰劑之誘導組織學緩解之功效 在第12週時,在CDx+受試者(群組1 + 群組2)中比較A219與安慰劑之誘導組織學-內窺鏡檢黏膜改良之功效 |
在第12週時,比較A219在CDx+ (群組1 + 群組2)與CDx陰性(CDx-)受試者中誘導臨床緩解之功效 在第12週時,比較A219與安慰劑之誘導黏膜癒合之功效 在第12週時,在CDx+受試者(群組1 + 群組2)中比較A219與安慰劑之誘導黏膜癒合之功效 在第12週時,針對發炎性腸病調查表(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire;IBDQ)中之變化來比較A219與安慰劑之功效 在第12週時,在CDx+受試者(群組1 + 群組2)中針對IBDQ中之變化來比較A219與安慰劑之功效 在第12週時,在CDx+受試者中根據替代性演算法(群組1 + 群組2)比較A219與安慰劑之臨床緩解之功效 探索性: 評估隨時間推移,患有潰瘍性結腸炎(UC)之受試者中的A219之藥物動力學(PK) 評估隨時間推移,A219對組織及血清藥效學(PD)標記物(包括總TL1A濃度)之作用 評估隨時間推移,A219對發炎性生物標記物(包括糞便鈣衛蛋白及高敏感度C-反應性蛋白(hsCRP))之作用 在第50週時,評估以下各項中之受試者之比例:3組件型經修改之梅歐評分-反應(3-component Modified Mayo Score response);3組件型經修改之梅歐評分-緩解;內窺鏡檢改良;羅巴茨組織病理學指數(Robarts histopathology index;RHI),組織學緩解;吉博斯評分(Geboes score),組織學緩解;及黏膜癒合 評估隨時間推移,部分梅歐評分(Partial Mayo Score)中之變化 評估截至第12週及第50週,吉博斯指數及RHI之自基線之變化 評估隨時間推移,A219與PD標記物之暴露-反應關係 在第50週時,評估實現無皮質類固醇型緩解之受試者之比例 | |
研究設計: | 此為經設計以評估在患有UC之受試者中,在12週誘導療法之後,A219之安全性、耐受性及功效的多中心、雙盲、隨機化、安慰劑對照、概念驗證研究。此研究將在資料監測委員會(Data Monitoring Committee;DMC)之支持下進行且將在正常健康志願者中,在多重遞增劑量研究中證實A219在≥500 mg之劑量下的可接受之安全性概況後開始(實例16)。 |
研究具有4個週期(篩檢期、誘導期[IP]、開放標記擴展[OLE]期及隨訪[FU]期)。研究將具有2個群組,該等群組將利用如下文所描述之適應性設計以依序方式招募受試者。 群組 1 :在篩檢期之後,約120名患有中度至重度活動性UC之符合條件的受試者將進入IP且將按以下方案以1:1方式隨機接受A219之靜脈內(IV)投藥:第0週/第1天,1000 mg,接著第2、6及10週,500 mg,或在相同時間點時接受安慰劑。在第0週/第1天,將根據CDx狀態為陽性(CDx+)或陰性(CDx-)及先前生物製品使用經驗(是/否)對隨機化進行分級。中止研究之受試者將在最後一次給藥之後經歷12週隨訪期。 群組 2 :當約80%的群組1受試者(亦即,約96名受試者)到達第12週或提前終止研究時,DMC將在CDx+受試者中進行臨床功效之非盲式分析且將提出是否批准擴展至群組2。在起始群組2之情況下,CDx+受試者之計劃樣品尺寸(合併群組1及群組2)將為約40。對於群組2,符合條件之受試者(其必須為CDx+)將進入IP且按以下方案以1:1方式隨機接受A219之IV投藥:第0週/第1天,1000 mg,接著第2、6及10週,500 mg,或在相同時間點時接受安慰劑。在基線時將根據先前生物製品使用經驗(是/否)對隨機化進行分級。中止研究之受試者將在最後一次給藥之後經歷12週隨訪期。 來自任一個群組之完成12週IP之受試者將具有進入OLE之選擇權。在OLE期間,在第14週隨訪時開始: 實現明顯緩解(如臨床緩解[內窺鏡檢分項評分為0或1、直腸出血分項評分為0且大便頻率分項評分為0或1且不超過基線]及RHI<3所定義)之受試者將繼續參與研究且停止療法。 o 在疾病復發時(定義為直腸出血評分≥1,及hsCRP≥5及/或糞便鈣衛蛋白≥250),受試者可再接受一個療程之誘導療法(1000 mg IV,接著在第一次輸注之後第2、6及10週,500 mg IV),接著接受每4週一次(Q4W)的250 mg IV之維持療法,持續總共50週。 未實現明顯緩解之起反應者(定義為3組件型經修改之梅歐評分中自基線之降低≥2點 且≥30%,伴隨直腸出血分項評分之降低≥1或絕對直腸出血分項評分≤1)將再次隨機(根據CDx狀態為CDx+或CDx-進行分級)接受250 mg IV Q4W或100 mg IV Q4W,自第14週開始且持續至第50週。 不起反應者將按以下方式接受A219之開放標記誘導方案:第14週,1000 mg,接著第16、20及24週,500 mg。在第28週不起反應(根據研究者判斷)之不起反應者應中止研究。 在第28週起反應(根據研究者判斷)之不起反應者將再次隨機接受250 mg IV Q4W或100 mg IV Q4W,自第28週開始且持續總共50週。 發起人可基於新出現的安全性資料而修改研究,以使OLE期延長至超過50週。 對於同意額外PK取樣之受試者,研究亦包括在IP期間視情況進行之PK子研究。 | |
樣品尺寸: | 研究計劃將約170名受試者隨機化,其中群組1包含約120名且群組2包含至多50名。使用柯克-曼特爾-亨塞爾檢驗(Cochran-Mantel-Haenszel;CMH),在單邊顯著性水準為0.025之情況下,對於主要終點,群組1中之60名/組之樣品尺寸將能夠實現統計功效>80%,假設安慰劑之臨床緩解率為5%且A219之臨床緩解率為24%。此外,在整體單邊α水準為0.025之情況下,對於第1次要終點,即內窺鏡檢改良,該樣品尺寸將實現功效>80%,從而實現統計顯著性,假設安慰劑及A219組之內窺鏡檢改良率分別為15%及38%。 此外,對於CDx群體之分析(組合來自群組1及群組2之CDx+受試者),根據分批逐次設計及無約束力無效性中期分析(當每組18名受試者到達第12週時),在單邊α水準為0.025之情況下,40名/組之樣品尺寸將實現統計功效≥80%,假設安慰劑之臨床緩解率為5%且A219之臨床緩解率為31%。 |
受試者類型: | 男性或女性受試者≥18歲且患有中度至重度活動性UC。 |
調配物: | 將在各自含有用於在復原之後IV投藥之500 mg A219 (60 mg/mL溶液)之10 mL小瓶中提供A219。 |
劑量: | 將按1:1之比率,根據CDx+/CDx-狀態及先前生物製品使用經驗(是/否)對受試者進行分級以使用以下劑量: 第0週/第1天,A219 1000 mg IV,接著第2、6及10週,500 mg IV 第0週/第1天,安慰劑,IV,接著第2、6及10週,安慰劑,IV 在OLE期間: 實現明顯緩解之受試者將進入療法停止期 o 所有在療法停止之後發生疾病復發之受試者將接受另一個療程之誘導療法(1000 mg IV,接著在第一次輸注之後第2、6及10週,500 mg IV),接著接受250 mg IV Q4W之維持療法,持續總共50週。 |
將根據CDx狀態為CDx+或CDx-來將在第12週結束時起反應者分級且再隨機化以接受以下方案中之一者: o 第14週,A219 250 mg IV,接著Q4W直至第50週 o 第14週,A219 100 mg IV,接著Q4W直至第50週 在第12週結束時不起反應者將在第14週接受開放標記A219 1000 mg IV,接著在第16、20及24週,A219 500 mg IV。截至第26週仍不起反應之受試者應中止研究。將根據CDx狀態為CDx+或CDx-來將截至第26週起反應之受試者分級且再隨機化以接受以下方案中之一者: o 第28週,A219 250 mg IV,接著Q4W持續總共50週 o 第28週,A219 100 mg IV,接著Q4W持續總共50週 | |
投藥途徑: | 所有研究藥物將在250 mL 0.9%標準生理鹽水(NS)中復原且經30分鐘IV投與。 |
研究終點: | 主要終點: 報導不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)、引起中止之AE及明顯異常實驗值之受試者之比例。 在第12週時,3組件型經修改之梅歐評分-臨床緩解(如由內窺鏡檢分項評分為0或1、直腸出血分項評分為0且大便頻率分項評分為0或1且不超過基線定義)中之受試者之比例。3組件型經修改之梅歐評分在0-9範圍內且包括直腸出血、大便頻率及內窺鏡檢評估領域。 次要終點: 在第12週時,實現內窺鏡檢改良(如由內視鏡檢分項評分≤1且不存在易脆性所定義)之受試者之比例。 在第12週時,3組件型經修改之梅歐評分-臨床反應中之受試者之比例。3組件型經修改之梅歐評分-臨床反應係由以下定義:3組件型經修改之梅歐評分中自基線之降低≥2點 且≥30%,伴隨直腸出血分項評分之降低≥1或絕對直腸出血分項評分≤1。 在第12週時,與經安慰劑治療之CDx+受試者相比,在經A219治療之CDx+受試者(群組1 + 群組2)中,3組件型經修改之梅歐評分-臨床緩解(如由內窺鏡檢分項評分為0或1、直腸出血分項評分為0且大便頻率分項評分為0或1且不超過基線定義)中之受試者之比例。3組件型經修改之梅歐評分在0-9範圍內且包括直腸出血、大便頻率及內窺鏡檢評估領域。 在第12週時,實現組織學緩解(定義為吉博斯評分≤3.1)之受試者之比例。 |
在第12週時,實現組織學-內窺鏡檢黏膜改良(定義為吉博斯評分≤3.1且內視鏡檢分項評分≤1且不存在易脆性)之受試者之比例。 在第12週時,與經安慰劑治療之CDx+受試者相比,在經A219治療之CDx+受試者(群組1 + 群組2)中,實現內窺鏡檢改良(如由內視鏡檢分項評分≤1且不存在易脆性定義)之受試者之比例。 在第12週時,與經安慰劑治療之CDx+受試者相比,在經A219治療之CDx+受試者中,3組件型經修改之梅歐評分-臨床反應中之受試者之比例。3組件型經修改之梅歐評分-臨床反應係由以下定義:3組件型經修改之梅歐評分中自基線之降低≥2點 且≥30%,伴隨直腸出血分項評分之降低≥1或絕對直腸出血分項評分≤1。 在第12週時,與經安慰劑治療之CDx+受試者相比,在經A219治療之CDx+受試者(群組1 + 群組2)中,實現組織學緩解(定義為吉博斯評分≤3.1)之受試者之比例。 在第12週時,與經安慰劑治療之CDx+受試者相比,在經A219治療之CDx+受試者(群組1 + 群組2)中,實現組織學-內窺鏡檢黏膜改良(定義為吉博斯評分≤3.1且內視鏡檢分項評分≤1且不存在易脆性)之受試者之比例。 在第12週時,與經A219治療之CDx-受試者相比,在經A219治療之CDx+受試者(群組1 + 群組2)中,實現臨床緩解(定義為內窺鏡檢分項評分為0或1、直腸出血分項評分為0且大便頻率分項評分為0或1且不超過基線)之受試者之比例。 在第12週時,實現黏膜癒合(定義為吉博斯評分≤2B.1且內視鏡檢分項評分≤1)之受試者之比例。 在第12週時,與經安慰劑治療之CDx+受試者相比,在經A219治療之CDx+受試者(群組1 + 群組2)中,實現黏膜癒合(定義為吉博斯評分≤2B.1且內視鏡檢分項評分≤1)之受試者之比例。 在第12週時,具有IBDQ反應(如由自基線之增加≥16分定義)之受試者之比例。 在第12週時,與經安慰劑治療之CDx+受試者相比,在經A219治療之CDx+受試者(群組1 + 群組2)中,具有IBDQ反應(如由自基線之增加≥16分定義)之受試者之比例。 在第12週時,與根據替代性演算法之經安慰劑治療之CDx+受試者相比,在根據替代性演算法之經A219治療之CDx+受試者(群組1 + 群組2)中,3組件型經修改之梅歐評分-臨床緩解(如由內窺鏡檢分項評分為0或1、直腸出血分項評分為0且大便頻率分項評分為0或1且不超過基線定義)中之受試者之比例。3組件型經修改之梅歐評分在0-9範圍內且包括直腸出血、大便頻率及內窺鏡檢評估領域。 |
探索性終點: 在多個劑量之後,患有UC之受試者中之A219之藥物動力學 血清及糞便發炎性生物標記物(PD標記物)之自基線之變化 在第50週時,3組件型經修改之梅歐評分-反應、3組件型經修改之梅歐評分-緩解、內窺鏡檢改良、RHI組織學緩解、吉博斯評分組織學緩解及黏膜癒合中之受試者之比例。 部分梅歐評分(在存在或不存在PGA組件之情況下)之隨時間推移之變化 截至第12週及第50週,吉博斯指數及RHI之自基線之變化 A219與PD標記物之暴露-反應關係 在研究開始時使用皮質類固醇之受試者之子群體內,在第50週時實現臨床緩解且停止使用皮質類固醇之受試者之比例 | |
納入標準: | 為了參與研究,受試者需要滿足以下標準: 1. 男性或女性≥18歲。 2. 受試者必須具有已被證明的UC診斷(內視鏡檢+組織學)以符合參與研究之條件。對於不具有已被證明的UC診斷確認之受試者或若先前診斷並非結論性的,則必須在篩檢性結腸鏡檢時確認UC診斷。 3. 中度至重度活動性UC,如由3組件型經修改之梅歐評分(3個組件為直腸出血、大便頻率及內視鏡檢)為4至9 (包括端值)以及經修改之梅歐內窺鏡檢分項評分≥2且直腸出血分項評分≥1定義。 4. 受試者必須滿足以下標準中之至少一者: a) 在過去,對以下治療中之一或多者之反應不足: 口服普賴松(prednisone)≥40毫克/天(或等效物),或布地奈德(budesonide)≥9毫克/天或等效物,或倍氯米松(beclomethasone)≥5毫克/天,持續至少2週 皮質類固醇依賴性,如由以下定義:在開始療法之後3個月內未能成功地降低至<10毫克/天之普賴松或等效物(亦即,疾病突然發作),或在停止使用皮質類固醇後3個月內發生復發 |
使用免疫抑制劑(硫唑嘌呤≥2毫克/公斤/天或6-巰基嘌呤≥1.0毫克/公斤/天[或有記錄的治療濃度之6-硫代鳥嘌呤核苷酸])持續至少8週 以經批准之標記劑量使用經批准之抗TNF藥劑持續至少8週 以經批准之標記劑量使用維多珠單抗(Vedolizumab)持續至少8週 以經批准之標記劑量使用經批准之JAK抑制劑(例如,托法替尼(tofacitinib))持續至少8週 以經批准之標記劑量使用經批准之抗IL-12/23 (例如,優特克單抗(ustekinumab))持續至少8週 以經批准之標記劑量使用經批准之1-磷酸神經鞘胺醇受體(S1PR)調節劑持續至少12週 或b) 對上文所提及之治療中之一或多者不耐受(例如,由於劑量限制性副作用[例如,白血球減少症、精神病、不受控型糖尿病、肝酶升高]而不能實現持續給藥或治療)。 或c) 當前正在接受以下治療中之一或多者: 口服普賴松≥10毫克/天(或等效物)持續至少3個月 免疫抑制劑[硫唑嘌呤≥2毫克/公斤/天或6-巰基嘌呤≥1.0毫克/公斤/天(或有記錄的治療濃度之6-硫代鳥嘌呤核苷酸)]持續至少8週。 關於先前使用生物製品/類生物製品療法(抗TNF、JAK抑制劑、S1PR調節劑、抗IL-12/23及/或維多珠單抗)之受試者之注意事項: 研究將包括至多70%的具有先前生物製品/類生物製品療法使用經驗之受試者。當達到所允許的已使用生物製品/類生物製品之受試者之最大數目(70%)時,將不再允許具有先前生物製品/類生物製品使用經驗之受試者參與研究。 受試者不能對>3種類別或>4種個別生物製品/類生物製品療法無效(不起反應、反應不足、反應喪失及/或不耐受)(參考排除標準#26)。 2. 對於參與任何可能引起懷孕之性交的具有生育能力之女性(WOCBP)受試者,受試者在第1天之前已使用兩種高效避孕方法持續至少4週且同意繼續使用兩種高效避孕方法直至研究藥物之最後一次給藥之後至少12週。 |
6. 自篩檢開始且直至研究藥物之最後一次給藥之後第12週,男性受試者及其具有生育能力之女性伴侶必須使用兩種高效避孕方法且避免精子捐贈。 7. 在適當時,受試者必須滿足藥物穩定要求: a) 在隨機化之前,口服皮質類固醇治療必須等效於每天≤20 mg普賴松或≤9 mg布地奈德或≤5 mg倍氯米松(穩定劑量)持續至少2週 b) 在隨機化之前,口服胺基水楊酸鹽應保持穩定劑量達至少2週 c) 在隨機化之前,硫唑嘌呤及6-巰基嘌呤應保持穩定劑量達至少4週 8. 能夠提供書面知情同意書,且理解及遵守研究之要求。 9. 僅針對群組 2:受試者必須為CDx+。 | |
排除標準: | 將自研究排除具有以下特徵之受試者: 性別及生殖狀況1. 不願意或不能使用兩種高效避孕方法以在整個研究期間且直至研究藥物之最後一次給藥之後第12週避免懷孕之WOCBP及具有具備生育能力之女性伴侶之男性。 2. 懷孕或哺乳女性。 3. 在入選時或在隨機化之前懷孕測試呈陽性之女性。 目標疾病例外情況4. 克羅恩氏病或不確定型結腸炎之診斷。 5. 限於直腸之UC (自肛門邊緣開始<15 cm)。 6. 暴發型結腸炎、中毒性巨結腸或腸穿孔之當前證據。 7. 當前或即將需要進行結腸造口術或迴腸造口術。 8. 先前完全直腸結腸切除術或部分結腸切除術。 9. 在篩檢之前3個月內的外科腸切除術。 10. 伴隨性原發性硬化性膽管炎(PSC) 醫療史及併發性疾病11. 過去或當前的尚未完全根治之確診的低級或高級結腸發育不良之證據。 |
12. 計劃或預期需要進行手術(除皮膚病學程序以外)之受試者。 13. 具有臨床上嚴重的藥物或酒精濫用史之受試者。 14. 在研究者看來,在研究期間可能需要全身性糖皮質類固醇療法之伴隨性疾病(例如,中度至重度哮喘)。 15. 嚴重、進行性或不受控的腎臟、肝臟、血液學、肺、心臟、神經、眼科或腦部疾病之當前症狀。在研究者看來,可能使參與此研究之受試者面臨不可接受的風險之伴隨性醫學病狀。 16. 在最近5年內具有癌症病史之受試者(除藉由局部切除術治癒之非黑色素瘤型皮膚細胞癌症以外)。必須在入選之前根治現有的非黑色素瘤型皮膚細胞癌症。允許藉由決定性手術介入治療之患有原位癌或局部子宮頸癌之受試者。 17. 具有結核病(TB)風險之受試者。特定言之,具有以下各項之受試者: a) 活動性TB之病史 b) 活動性TB之當前臨床、放射學或實驗室證據 c) 尚未成功治療之潛伏性TB。除非已排除活動性TB感染且已在隨機化之前至少2週起始用於潛伏性TB之適當介入療程且在篩檢期間之胸部x射線中不存在活動性TB之證據,否則具有指示潛伏性TB之陽性TB篩選測試之受試者不符合研究條件。 18. 在最近3個月內患有任何嚴重的細菌性感染(除非已用抗生素治療且消除)或任何慢性細菌性感染(諸如慢性腎盂腎炎、骨髓炎及支氣管擴張)之受試者。 19. 在乳癌篩檢中懷疑患有惡性疾病且在額外的臨床、實驗室或其他診斷性評估之後無法合理地排除惡性疾病之可能性之女性受試者。 20. 患有任何活動性感染(不包括指甲床之真菌感染)之受試者,包括(但不限於)在隨機化之前4週需要靜脈內(IV)抗微生物治療或在隨機化之前2週需要口服抗微生物治療之受試者。亦排除在篩檢期間偵測到人類免疫缺乏病毒(HIV)、B型肝炎或C型肝炎感染之證據之受試者,但允許已成功地治療C型肝炎且在過去的≥1年未復發之受試者。排除在隨機化之前4週內具有被證明的或懷疑的活動性COVID-19感染或在隨機化之前2週內具有無症狀性SARS-CoV-2 PCR測試之受試者。 |
21. 在簽署知情同意書之前2個月內根治帶狀疱疹再活化或細胞巨大病毒(CMV)之受試者。 22. 在研究藥物之預期第一次給藥之前3個月內接受任何活毒疫苗或將在研究期間之任何時間需要活毒疫苗之受試者。 生理及實驗室測試結果23. 陽性糞便聚合酶鏈反應(PCR)或腸道病原體培養物。 24. 糞便中之難養芽胞梭菌( Clostridium difficile ; C . difficile)毒素呈陽性。呈陽性之受試者可在完成完整的難養芽胞梭菌感染療程之後再次測試。 25. 以下實驗室值中之任一者: a) 血紅蛋白(Hgb)<8.0 g/dL (80 g/L) b) 白血球(WBC)<2,500個/立方毫米(2.5×10 9個/公升) c) 嗜中性白血球<1,000個/立方毫米(1×10 9個/公升) d) 血小板<100,000個/立方毫米(100×10 9個/公升) e) 血清肌酐>2倍正常值上限(ULN) f) 血清丙胺酸胺基轉移酶(ALT)或天冬胺酸胺基轉移酶(AST)>2倍ULN g) 在研究者看來,任何其他可能使參與此研究之受試者面臨不可接受的風險之實驗室測試結果 禁止療法及 / 或藥物26. 對>3種類別(抗TNF、抗整合素、抗IL12/23、JAK抑制劑、S1PR調節劑)或>4種個別生物製品/類生物製品療法無效(不起反應、反應不足、反應喪失及/或不耐受)。 27. 任何市售生物製品或類生物製品(對於托法替尼,在隨機化之前2週內;對於抗TNF藥劑,在隨機化之前8週內;對於S1PR調節劑,在隨機化之前10週內;且對於維多珠單抗及優特克單抗,在隨機化之前12週內),或(若存在)每次治療劑量監測時之藥物含量大於偵測下限。 28. 在隨機化之前8週或5個半衰期(以時間較長者為准)內使用排除準則27中未涵蓋、用於UC或其他病狀之任何生物免疫調節劑,或(若存在)每次治療劑量監測時之藥物含量大於偵測下限。 29. 在隨機化之前1年內使用利妥昔單抗(rituximab)。 |
30. 在隨機化之前4週內使用腸胃外皮質類固醇或在隨機化之前2週內進行皮質類固醇之直腸投藥。 31. 在隨機化之前2週內進行5-ASA之直腸投藥。 32. 在隨機化之前2週內,使用>81毫克/天之他克莫司(Tacrolimus)、甲胺喋呤、環孢黴素(cyclosporine)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)(CellCept ®)、免疫吸附管柱(諸如普羅索巴管柱(Prosorba columns))、D-青黴胺(D Penicillamine)、來氟米特(Leflunomide)、沙力度胺(Thalidomide)、魚油製劑、益生菌、糞便移植物、非類固醇消炎劑(NSAID)、阿司匹林(aspirin)。 33. 在隨機化之前30天內使用其他研究性化學藥劑或在隨機化之前8週或5個半衰期(以時間較長者為准)內使用其他研究性生物藥劑。 34. 先前暴露於A219。 其他排除標準35. 必須不允許囚犯或因治療精神性或生理性(例如,傳染病)疾病而被強制扣留(非自願監禁)之受試者參與此研究。 36. 法律上或精神上失能,或無法理解及遵守研究要求。 | |
統計方法: | 將在統計分析計劃中詳細描述統計方法。SAP將提供關於分析方法及特定計劃分析之細節,且將在研究資料庫鎖定及受試者治療分配揭盲之前由Prometheus Biosciences及其指定人員製作及審批。 分析群體定義如下: 來自群組1之完全分析集合(FAS):群組1中之所有隨機化及經治療之受試者 CDx+之FAS:群組1及群組2中之所有隨機化及經治療之CDx+受試者 安全性分析集合:所有經治療之受試者 將進行以下分析: 功效 :功效評估將測試FAS中之A219與安慰劑組之間的差異。 將在來自群組1之FAS中分析主要終點且在A219與安慰劑治療組之間進行比較。將使用CMH及隨機化時之分級因素,在單邊顯著性水準為0.025之情況下,在2個治療組之間測試主要終點,即實現臨床緩解之受試者之比例。若具有顯著性,則將在單邊顯著性水準為0.025之情況下,在2個治療組之間測試第1次要終點,即實現內窺鏡檢改良之受試者之比例。若具有顯著性,則將各自在單邊顯著性水準為0.025之情況下依序測試第2、第3、第4及第5次要終點。統計顯著性測試將在第一終點在0.025之水準下不具有統計顯著性時停止且所有剩餘p值將為標稱的。 |
將評估群組1之主要及次要終點之治療差異以及FAS中之所有受試者之95% CI。在CDx+之FAS中,將概述CDx+受試者中之次要終點且在A219與安慰劑組之間進行比較,同時將評估治療差異及95% CI。其他功效分析將詳細描述於SAP中。 中期功效分析 :當群組1中之約80%之受試者(約96名受試者)到達第12週或提前終止研究時將進行中期分析。DMC將審核非盲式功效及安全性資料且對群組2之擴增提出建議。 根據40名/組之樣品尺寸之分批逐次設計之無效性邊界及一項中期分析(在資訊分數為45%之情況下),確定起始群組2之決策規則。因為將使用中期分析中所包括之實際CDx+受試者數目計算精確邊界,所以將在中期分析之前,在DMC SAP中指定最終決策規則及敏感性分析。 不良事件 :將使用最新版本之監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities;MedDRA ®)對AE進行編碼。 將提供按主題列舉之AE資料清單,包括逐字術語(verbatim term)、優先項(PT)、系統器官類別(SOC)、治療、嚴重程度、嚴重性標準、藥物關係及所採取的措施。 將使用安全性分析集合之發生率計數值,按治療來概述經歷治療引發不良事件(TEAE)之受試者之數目及TEAE之數目。 將由受試者列舉醫療史、胸部x射線、心電圖(ECG)及體檢。 將在最終報導文本中描述ECG及體檢中之變化。 伴隨藥物 :將使用最新的世界衛生組織(World Health Organization;WHO)藥物字典對伴隨藥物進行編碼且按治療來列出。 藥物動力學 :根據隨訪以及CDx+及CDx-獲得A219濃度及抗藥物抗體(ADA)之概述性統計資料。 |
雖然本文已顯示及描述本發明之較佳實施例,但熟習此項技術者將明白,此等實施例僅藉助於實例提供。在不脫離本發明之情況下,熟習此項技術者現將想到大量變異體、變化及替代。應瞭解,本文所描述之本發明實施例之各種替代方案均可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇,且因此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
101: 步驟
102: 步驟
103: 步驟
104: 步驟
105: 步驟
201: 步驟
202: 步驟
203: 步驟
204: 步驟
301: 電腦系統
305: 中央處理單元
310: 記憶體/記憶體位置
315: 儲存單元
320: 通信介面
325: 週邊裝置
330: 網路
335: 電子顯示器
340: 使用者介面
401: 步驟
402: 步驟
403: 步驟
404: 步驟
本發明概念之新穎特徵詳細闡述於隨附申請專利範圍中。將參考闡述利用本發明之原理之說明性實施例及其隨附圖式(本文中,亦稱為「圖(Figure/FIG.)」)的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優點的更好理解:
圖 1展示根據本發明之實施例的工作流程,其係用於處理自受試者獲得之生物樣品以獲悉用於治療該受試者之疾病或病狀之治療劑的選擇。
圖 2展示根據本發明之實施例的電腦實施之工作流程,其係用於基於來自受試者之基因型資料之分析向使用者(諸如醫師)產生電子報導,該電子報導包含該受試者之TNFSF15概況。
圖 3展示經程式化或以其他方式經設計以實施本文中所提供之方法的電腦系統。
圖 4展示根據本發明之實施例的電腦實施之工作流程,其係用於產生TNFSF15概況。
圖 5A- 圖 5C展示根據本文中之一些實施例的TL1A伴隨診斷(CDx)資料集內之叢集分析。由TL1A CDx資料集,
圖 5A展示叢集1,
圖 5B展示叢集2且
圖 5C展示叢集3。
圖 6展示,來自圖5A-圖5C之3個叢集收縮為2個叢集(高TL1A表現叢集展示於左側且低TL1A表現叢集展示於右側)。
圖 7A- 圖 7C展示抗TL1A抗體之分析型尺寸排阻層析之層析圖。
圖 7A展示抗體A193、A194及A195之分析型尺寸排阻層析之層析圖。
圖 7B展示抗體A196、A197及A198之分析型尺寸排阻層析之層析圖。
圖 7C展示抗體A199、A200及A201之分析型尺寸排阻層析之層析圖。
圖 8A- 圖 8B描繪抗TL1A抗體對人類血液中之干擾素γ之抑制。
圖 8A描繪抗TL1A抗體A219及A213對人類血液中之干擾素γ之抑制。
圖 8B描繪抗TL1A抗體A212對人類血液中之干擾素γ之抑制。
圖 9A- 圖 9C描繪PLS模型,其表明pH值及蛋白質濃度對黏度之影響。
圖 9A展示PLS圖,
圖 9B展示所預測的黏度與抗TL1A抗體濃度(以mg/mL為單位)之模型,且
圖 9C展示所估計的黏度與實際黏度之模型。黏度單位為mPa-s。
根據一些實施例,
圖 10說明針對TL1A離體製備分析之TL1A CDx效能統計資料。
圖 11A- 圖 11B展示本文中所揭示之抗TL1A抗體之例示性臨床試驗研究。
圖 11A描繪根據本文中之一些實施例,UC中之A219之2期臨床試驗的誘導期之研究模式。
圖 11B描繪根據本文中之一些實施例,UC中之A219之2期臨床試驗的開放標記擴展期之研究模式。
<110> 美商普羅米修斯生物科學股份有限公司(PROMETHEUS BIOSCIENCES, INC.) 美國錫安山醫學中心(CEDARS-SINAI MEDICAL CENTER) <120> 用於治療靶向TL1A之發炎疾病之方法、系統及套組 <130> 56884-782.851 <140> TW 110142315 <141> 2021-11-12 <150> 63/226,032 <151> 2021-07-27 <150> 63/181,074 <151> 2021-04-28 <150> 63/147,165 <151> 2021-02-08 <150> 63/136,153 <151> 2021-01-11 <150> 63/113,657 <151> 2020-11-13 <160> 364158 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1 Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 2 Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Val <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 3 Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 4 Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 5 Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Val <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 6 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 7 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 8 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 9 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp 1 5 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 10 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr 1 5 10 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 11 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 12 Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 13 Gln Gln Trp Lys Gly Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 14 Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 15 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 16 <400> 16 000 <210> 17 <400> 17 000 <210> 18 <400> 18 000 <210> 19 <400> 19 000 <210> 20 <400> 20 000 <210> 21 <400> 21 000 <210> 22 <400> 22 000 <210> 23 <400> 23 000 <210> 24 <400> 24 000 <210> 25 <400> 25 000 <210> 26 <400> 26 000 <210> 27 <400> 27 000 <210> 28 <400> 28 000 <210> 29 <400> 29 000 <210> 30 <400> 30 000 <210> 31 <400> 31 000 <210> 32 <400> 32 000 <210> 33 <400> 33 000 <210> 34 <400> 34 000 <210> 35 <400> 35 000 <210> 36 <400> 36 000 <210> 37 <400> 37 000 <210> 38 <400> 38 000 <210> 39 <400> 39 000 <210> 40 <400> 40 000 <210> 41 <400> 41 000 <210> 42 <400> 42 000 <210> 43 <400> 43 000 <210> 44 <400> 44 000 <210> 45 <400> 45 000 <210> 46 <400> 46 000 <210> 47 <400> 47 000 <210> 48 <400> 48 000 <210> 49 <400> 49 000 <210> 50 <400> 50 000 <210> 51 <400> 51 000 <210> 52 <400> 52 000 <210> 53 <400> 53 000 <210> 54 <400> 54 000 <210> 55 <400> 55 000 <210> 56 <400> 56 000 <210> 57 <400> 57 000 <210> 58 <400> 58 000 <210> 59 <400> 59 000 <210> 60 <400> 60 000 <210> 61 <400> 61 000 <210> 62 <400> 62 000 <210> 63 <400> 63 000 <210> 64 <400> 64 000 <210> 65 <400> 65 000 <210> 66 <400> 66 000 <210> 67 <400> 67 000 <210> 68 <400> 68 000 <210> 69 <400> 69 000 <210> 70 <400> 70 000 <210> 71 <400> 71 000 <210> 72 <400> 72 000 <210> 73 <400> 73 000 <210> 74 <400> 74 000 <210> 75 <400> 75 000 <210> 76 <400> 76 000 <210> 77 <400> 77 000 <210> 78 <400> 78 000 <210> 79 <400> 79 000 <210> 80 <400> 80 000 <210> 81 <400> 81 000 <210> 82 <400> 82 000 <210> 83 <400> 83 000 <210> 84 <400> 84 000 <210> 85 <400> 85 000 <210> 86 <400> 86 000 <210> 87 <400> 87 000 <210> 88 <400> 88 000 <210> 89 <400> 89 000 <210> 90 <400> 90 000 <210> 91 <400> 91 000 <210> 92 <400> 92 000 <210> 93 <400> 93 000 <210> 94 <400> 94 000 <210> 95 <400> 95 000 <210> 96 <400> 96 000 <210> 97 <400> 97 000 <210> 98 <400> 98 000 <210> 99 <400> 99 000 <210> 100 <400> 100 000 <210> 101 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 101 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 102 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 102 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 103 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 103 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 104 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 104 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 105 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 105 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 106 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 106 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 107 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 107 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 108 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 108 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 109 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 109 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 110 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 110 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 111 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 111 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 112 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 112 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 113 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 113 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 114 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 114 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 115 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 115 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 116 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 116 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 117 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 117 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 118 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 118 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 119 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 119 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 120 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 120 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 121 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 121 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 122 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 122 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 123 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 123 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser 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Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 126 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 126 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 127 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 127 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 128 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 128 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp 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Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 131 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 131 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 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<223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 135 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 136 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 136 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 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110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 140 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 140 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 141 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 141 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 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<400> 148 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 149 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 149 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 150 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 150 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 151 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 151 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 152 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 152 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 153 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 153 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 154 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 154 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Val Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 155 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 155 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 156 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 156 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 157 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 157 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly 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Glu Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 160 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 160 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 161 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 161 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 162 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 162 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 163 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 163 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 164 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 164 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His 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166 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 166 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 167 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 167 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 168 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 168 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 169 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 169 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val 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<210> 193 <400> 193 000 <210> 194 <400> 194 000 <210> 195 <400> 195 000 <210> 196 <400> 196 000 <210> 197 <400> 197 000 <210> 198 <400> 198 000 <210> 199 <400> 199 000 <210> 200 <400> 200 000 <210> 201 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 201 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 202 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 202 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln 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Glu Ile Lys 100 105 <210> 206 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 206 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Lys Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 207 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 207 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 208 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 208 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 209 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 209 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 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15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 212 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 212 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 213 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 213 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 214 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 214 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 215 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 215 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 216 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 216 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 217 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 217 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 218 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 218 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 219 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 219 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 220 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 220 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Met Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 221 <400> 221 000 <210> 222 <400> 222 000 <210> 223 <400> 223 000 <210> 224 <400> 224 000 <210> 225 <400> 225 000 <210> 226 <400> 226 000 <210> 227 <400> 227 000 <210> 228 <400> 228 000 <210> 229 <400> 229 000 <210> 230 <400> 230 000 <210> 231 <400> 231 000 <210> 232 <400> 232 000 <210> 233 <400> 233 000 <210> 234 <400> 234 000 <210> 235 <400> 235 000 <210> 236 <400> 236 000 <210> 237 <400> 237 000 <210> 238 <400> 238 000 <210> 239 <400> 239 000 <210> 240 <400> 240 000 <210> 241 <400> 241 000 <210> 242 <400> 242 000 <210> 243 <400> 243 000 <210> 244 <400> 244 000 <210> 245 <400> 245 000 <210> 246 <400> 246 000 <210> 247 <400> 247 000 <210> 248 <400> 248 000 <210> 249 <400> 249 000 <210> 250 <400> 250 000 <210> 251 <400> 251 000 <210> 252 <400> 252 000 <210> 253 <400> 253 000 <210> 254 <400> 254 000 <210> 255 <400> 255 000 <210> 256 <400> 256 000 <210> 257 <400> 257 000 <210> 258 <400> 258 000 <210> 259 <400> 259 000 <210> 260 <400> 260 000 <210> 261 <400> 261 000 <210> 262 <400> 262 000 <210> 263 <400> 263 000 <210> 264 <400> 264 000 <210> 265 <400> 265 000 <210> 266 <400> 266 000 <210> 267 <400> 267 000 <210> 268 <400> 268 000 <210> 269 <400> 269 000 <210> 270 <400> 270 000 <210> 271 <400> 271 000 <210> 272 <400> 272 000 <210> 273 <400> 273 000 <210> 274 <400> 274 000 <210> 275 <400> 275 000 <210> 276 <400> 276 000 <210> 277 <400> 277 000 <210> 278 <400> 278 000 <210> 279 <400> 279 000 <210> 280 <400> 280 000 <210> 281 <400> 281 000 <210> 282 <400> 282 000 <210> 283 <400> 283 000 <210> 284 <400> 284 000 <210> 285 <400> 285 000 <210> 286 <400> 286 000 <210> 287 <400> 287 000 <210> 288 <400> 288 000 <210> 289 <400> 289 000 <210> 290 <400> 290 000 <210> 291 <400> 291 000 <210> 292 <400> 292 000 <210> 293 <400> 293 000 <210> 294 <400> 294 000 <210> 295 <400> 295 000 <210> 296 <400> 296 000 <210> 297 <400> 297 000 <210> 298 <400> 298 000 <210> 299 <400> 299 000 <210> 300 <400> 300 000 <210> 301 <211> 124 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「GFDIQDTYMH」或「DTYMH」或「KYDIN」或「GFEIQDTYMH」或「GFDPQDTYMH」 或「GFDVQDTYMH」或「GFDIGDTYMH」或「GFDISDTYMH」或「GFDIVDTYMH」或 「GFDIQDAYMH」或「GFDIQDSYMH」或「GFDIQDTFMH」或「GFD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:IQDTYIH」或「GFDLQDTYMH」或「GFDIQDTYLH」或 「GFDIGDTFIH」或「GFDIGDTFMH」或「GFDIGDTYIH」或「GFDIQDTFIH」或 「GFDIQDTFMH」或「GFDIQDTYIH」或「GFDISDTFIH」或「GFDISDTFMH」或 「GFDISDTYIH」或「GFDISDTYMH」或「GFDIVDTFIH」或「GFDIVDTFMH」或 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:「GFDIVDTYIH」或「GFDPGDTFIH」或「GFDPGDTFMH」 或「GFDPGDTYIH」或「GFDPGDTYMH」或「GFDPQDTFIH」或「GFDPQDTFMH」 或「GFDPQDTYIH」或「GFDPQDTYMH」或「GFDPSDTFIH」或「GFDPSDTFMH」 或「GFDPSDTYIH」或「GFDPSDTYMH」或「GFDPVDTFIH」或「GFDPVDTFMH」 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:或「GFDPVDTYIH」或「GFDPVDTYMH」或「GFDVGDTFIH」 或「GFDVGDTFMH」或「GFDVGDTYIH」或「GFDVGDTYMH」或「GFDVQDTFIH」 或「GFDVQDTFMH」或「GFDVQDTYIH」或「GFDVSDTFIH」或「GFDVSDTFMH」 或「GFDVSDTYIH」或「GFDVSDTYMH」或「GFDVVDTFIH」或「GFDVVD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:TFMH」或「GFDVVDTYIH」或「GFDVVDTYMH」或「GFEIGDTFIH」或 「GFEIGDTFMH」或「GFEIGDTYIH」或「GFEIGDTYMH」或「GFEIQDTFIH」 或「GFEIQDTFMH」或「GFEIQDTYIH」或「GFEIQDTYMH」或 「GFEISDTFIH」或「GFEISDTFMH」或「GFEISDTYIH」或「GFEISDTYMH」或 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:「GFEIVDTFIH」或「GFEIVDTFMH」或「GFEIVDTYIH」 或「GFEIVDTYMH」或「GFEPGDTFIH」或「GFEPGDTFMH」或「GFEPGDTYIH」 或「GFEPGDTYMH」或「GFEPQDTFIH」或「GFEPQDTFMH」或「GFEPQDTYIH」 或「GFEPQDTYMH」或「GFEPSDTFIH」或「GFEPSDTFMH」或「GFEPSDTYIH」 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:或「GFEPSDTYMH」或「GFEPVDTFIH」或「GFEPVDTFMH」 或「GFEPVDTYIH」或「GFEPVDTYMH」或「GFEVGDTFIH」或「GFEVGDTFMH」 或「GFEVGDTYIH」或「GFEVGDTYMH」或「GFEVQDTFIH」或「GFEVQDTFMH」 或「GFEVQDTYIH」或「GFEVQDTYMH」或「GFEVSDTFIH」或「GFEVSD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:TFMH」或「GFEVSDTYIH」或「GFEVSDTYMH」或「GFE VVDTFIH」或「GFEVVDTFMH」或「GFEVVDTYIH」或「GFEVVDTYMH」或「GF TFSSYW」或「GGSFTGFY」或「GYDFTYYGIS」或「SRSYYWG」或「TSNMGVV」 或「LYGMN」或「NYGMN」或「GYTFTSSWMH」或「GYTFTSYDIN」或「SYF <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:WS」或「GYYWN」或「GFTFSTYG」或「TYGMS」 <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「RIDPASGHTKYDPKFQV」或「RIEPASGHIKYDPKFQG」或「RIDPASGHIKYDPKFQG」 或「RIEPASGHIKYDPKFQV」或「WIFPGDGRTDYNEKFKG」或「RLDPASGHTK」 或「RIEPASGHTK」或「RIDPESGHTK」或「RIDPASGHTK」或「RIDPAGGH <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:TK」或「RIDPASAHTK」或「RIDPASGHIK」或「RIDPASGHLK」 或「RIDPASGHVK」或「YDPKFQV」或「IDPKFQV」或「LDPKFQV」 或「MDPKFQV」或「SDPKFQV」或「TDPKFQV」或「VDPKFQV」或「YIPKFQV」 或「YNPKFQV」或「YRPKFQV」或「YSPKFQV」或「YDPKFRV」或「YDPKFQA」 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:或「YDPKFQD」或「YDPKFQE」或「YDPKFQG」或「YDPKFQH」 或「YDPKFQK」或「YDPKFQL」或「YDPKFQM」或「YDPKFQN」 或「YDPKFQP」或「YDPKFQR」或「YDPKFQS」或「YDPKFQT」 或「RIEPASGHIKYDPKFQG」或「RIEPASGHIKYSPKFQG」或「RIEPASGHVKYSPKFQV」或「RIEPAS <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:GHVKYDPKFQT」或「RIDPASGHIKYDPKFQK」或「RIDPASGHVKIDPKFQV」 或「RIDPASGHLKYDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQR」或 「RIDPASGHLKYDPKFQN」或「RIEPASGHLKYDPKFQE」或「PASGH」或 「RIDPASGHTKYDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQG」或「RIDPASGHTKYDPKFQG」或 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:「RIDPASGHSKYDPKFQV」或「RIDPASGHYKYDPKFQV」或 「IKEDGSEK」或「INHRGNT」或「WISTYNGNTHYARMLQG」或「SIYYNGRTYYNPSLKS」 或「HILWDDREYSNPALKS」或「WINTYTGEPTYADDFKG」或「IHPNSGGT」 或「YIYYSGNTKYNPSLKS」或「EINHAGNTNYNPSLKS」或「ISGTGRTT」或 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:「WMNTYSGVTTYADDFKG」 <220> <221> MOD_RES <222> (68)..(68) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (70)..(70) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (79)..(79) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (81)..(81) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(113) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「SGGLPDV」或「ARSGGLPDV」或「SGGLPDW」或「ARSGGLPDW」或「YGPAMDY」 或「LGGLPDV」或「SAGLPDV」或「SGGAPDV」或「SGGMPDV」或「SGGLPEV」 或「SGGLPDK」或「SGGLPDM」或「SGGLPDQ」或「SGGLPDR」或「SG <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(113) <223> 接上文:GLPDS」或「SGGLPDT」或「SGGLPDH」或「SGGLPDF」 或「SGGSPDV」或「ARSGGLPDM」或「ARSGGLPDK」或「SGGLPD」或「ARSGGLPDF」 或「ARSGGLPDL」或「SGGLPDE」或「SGGLPDI」或「SGGLPDK」 或「SGGLPDL」或「SGGLPDM」或「SGGLPDQ」或「SGGLPDT」或「SGGLPDW」 <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(113) <223> 接上文:或「SGGLPDY」或「SGGMPDE」或「SGGMPDI」或「SGGMPDK」 或「SGGMPDL」或「SGGMPDM」或「SGGMPDQ」或「SGGMPDT」或 「SGGMPDV」或「SGGMPDW」或「SGGMPDY」或「AREDYDSYYKYGMDV」或 「ASPFYDFWSGSDY」或「ENYYGSGAYRGGMDV」或「EDYGDYGAFDI」或「MSRNYYGS <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(113) <223> 接上文:SYVMDY」或「DTAMDYAMAY」或「DYGKYGDYYAMDY」或 「ARGDYYGYVSWFAY」或「EVPETAAFEY」或「ETGSYYGFDY」或「GYCRSTTCYFDY」 或「TKERGDYYYGVFDY」或「EGYVFDDYYATDY」 <220> <223> 關於取代及較佳實施例之詳細說明,參見所提交之說明書 <400> 301 Xaa Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Trp Val Xaa Gln Xaa Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa 35 40 45 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Arg Xaa Thr Xaa Thr Xaa Asp Thr Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr 65 70 75 80 Xaa Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 100 105 110 Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 302 <211> 122 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「GFDIQDTYMH」或「DTYMH」或「KYDIN」或「GFEIQDTYMH」或「GFDPQDTY MH」或「GFDVQDTYMH」或「GFDIGDTYMH」或「GFDISDTYMH」或「GFDIVD TYMH」或「GFDIQDAYMH」或「GFDIQDSYMH」或「GFDIQDTFMH」或「GFD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:IQDTYIH」或「GFDLQDTYMH」或「GFDIQDTYLH」或 「GFDIGDTFIH」或「GFDIGDTFMH」或「GFDIGDTYIH」或「GFDIQDTFIH」或 「GFDIQDTFMH」或「GFDIQDTYIH」或「GFDISDTFIH」或「GFDISDTFMH」或 「GFDISDTYIH」或「GFDISDTYMH」或「GFDIVDTFIH」或「GFDIVDTFMH」或 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:「GFDIVDTYIH」或「GFDPGDTFIH」或「GFDPGDTFMH」 或「GFDPGDTYIH」或「GFDPGDTYMH」或「GFDPQDTFIH」或「GFDPQDTFMH」 或「GFDPQDTYIH」或「GFDPQDTYMH」或「GFDPSDTFIH」或「GFDPSDTFMH」 或「GFDPSDTYIH」或「GFDPSDTYMH」或「GFDPVDTFIH」或「GFDPVDTFMH」 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:或「GFDPVDTYIH」或「GFDPVDTYMH」或「GFDVGDTFI H」或「GFDVGDTFMH」或「GFDVGDTYIH」或「GFDVGDTYMH」或「GFDVQDTF IH」或「GFDVQDTFMH」或「GFDVQDTYIH」或「GFDVSDTFIH」或「GFDVSDT FMH」或「GFDVSDTYIH」或「GFDVSDTYMH」或「GFDVVDTFIH」或「GFDVVD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:TFMH」或「GFDVVDTYIH」或「GFDVVDTYMH」或「GFE IGDTFIH」或「GFEIGDTFMH」或「GFEIGDTYIH」或「GFEIGDTYMH」或「GF EIQDTFIH」或「GFEIQDTFMH」或「GFEIQDTYIH」或「GFEIQDTYMH」或「G FEISDTFIH」或「GFEISDTFMH」或「GFEISDTYIH」或「GFEISDTYMH」或 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:「GFEIVDTFIH」或「GFEIVDTFMH」或「GFEIVDTYIH」 或「GFEIVDTYMH」或「GFEPGDTFIH」或「GFEPGDTFMH」或「GFEPGDTYIH」 或「GFEPGDTYMH」或「GFEPQDTFIH」或「GFEPQDTFMH」或「GFEPQDTYIH」 或「GFEPQDTYMH」或「GFEPSDTFIH」或「GFEPSDTFMH」或「GFEPSDTYIH」 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:或「GFEPSDTYMH」或「GFEPVDTFIH」或「GFEPVDTFM H」或「GFEPVDTYIH」或「GFEPVDTYMH」或「GFEVGDTFIH」或「GFEVGDTF MH」或「GFEVGDTYIH」或「GFEVGDTYMH」或「GFEVQDTFIH」或「GFEVQDT FMH」或「GFEVQDTYIH」或「GFEVQDTYMH」或「GFEVSDTFIH」或「GFEVSD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:TFMH」或「GFEVSDTYIH」或「GFEVSDTYMH」或「GFE VVDTFIH」或「GFEVVDTFMH」或「GFEVVDTYIH」或「GFEVVDTYMH」或「GF TFSSYW」或「GGSFTGFY」或「GYDFTYYGIS」或「SRSYYWG」或「TSNMGVV」 或「LYGMN」或「NYGMN」或「GYTFTSSWMH」或「GYTFTSYDIN」或「SYF <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:WS」或「GYYWN」或「GFTFSTYG」或「TYGMS」 <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「RIDPASGHTKYDPKFQV」或「RIEPASGHIKYDPKFQG」或「RIDPASGHIKYDPKF QG」或「RIEPASGHIKYDPKFQV」或「WIFPGDGRTDYNEKFKG」或「RLDPASGHT K」或「RIEPASGHTK」或「RIDPESGHTK」或「RIDPASGHTK」或「RIDPAGGH <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:TK」或「RIDPASAHTK」或「RIDPASGHIK」或「RIDPA SGHLK」或「RIDPASGHVK」或「YDPKFQV」或「IDPKFQV」或「LDPKFQV」 或「MDPKFQV」或「SDPKFQV」或「TDPKFQV」或「VDPKFQV」或「YIPKFQV」 或「YNPKFQV」或「YRPKFQV」或「YSPKFQV」或「YDPKFRV」或「YDPKFQA」 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:或「YDPKFQD」或「YDPKFQE」或「YDPKFQG」或「YD PKFQH」或「YDPKFQK」或「YDPKFQL」或「YDPKFQM」或「YDPKFQN」或「Y DPKFQP」或「YDPKFQR」或「YDPKFQS」或「YDPKFQT」或「RIEPASGHIKYD PKFQG」或「RIEPASGHIKYSPKFQG」或「RIEPASGHVKYSPKFQV」或「RIEPAS <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:GHVKYDPKFQT」或「RIDPASGHIKYDPKFQK」或「RIDPA SGHVKIDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQR」或 「RIDPASGHLKYDPKFQN」或「RIEPASGHLKYDPKFQE」或「PASGH」或「RIDPA SGHTKYDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQG」或「RIDPASGHTKYDPKFQG」或 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:「RIDPASGHSKYDPKFQV」或「RIDPASGHYKYDPKFQV」或 「IKEDGSEK」或「INHRGNT」或「WISTYNGNTHYARMLQG」或「SIYYNGRTYYNP SLKS」或「HILWDDREYSNPALKS」或「WINTYTGEPTYADDFKG」或「IHPNSGGT」 或「YIYYSGNTKYNPSLKS」或「EINHAGNTNYNPSLKS」或「ISGTGRTT」或 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:「WMNTYSGVTTYADDFKG」 <220> <221> MOD_RES <222> (68)..(68) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (70)..(70) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (79)..(79) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (81)..(81) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (97)..(111) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「SGGLPDV」或「ARSGGLPDV」或「SGGLPDW」或「ARSGGLPDW」或「YGPAMD Y」或「LGGLPDV」或「SAGLPDV」或「SGGAPDV」或「SGGMPDV」或「SGGL PEV」或「SGGLPDK」或「SGGLPDM」或「SGGLPDQ」或「SGGLPDR」或「SG <220> <221> MOD_RES <222> (97)..(111) <223> 接上文:GLPDS」或「SGGLPDT」或「SGGLPDH」或「SGGLPDF」 或「SGGSPDV」或「ARSGGLPDM」或「ARSGGLPDK」或「SGGLPD」或「ARS GGLPDF」或「ARSGGLPDL」或「SGGLPDE」或「SGGLPDI」或「SGGLPDK」或 「SGGLPDL」或「SGGLPDM」或「SGGLPDQ」或「SGGLPDT」或「SGGLPDW」 <220> <221> MOD_RES <222> (97)..(111) <223> 接上文:或「SGGLPDY」或「SGGMPDE」或「SGGMPDI」或「S GGMPDK」或「SGGMPDL」或「SGGMPDM」或「SGGMPDQ」或「SGGMPDT」或 「SGGMPDV」或「SGGMPDW」或「SGGMPDY」或「AREDYDSYYKYGMDV」或「AS PFYDFWSGSDY」或「ENYYGSGAYRGGMDV」或「EDYGDYGAFDI」或「MSRNYYGS <220> <221> MOD_RES <222> (97)..(111) <223> 接上文:SYVMDY」或「DTAMDYAMAY」或「DYGKYGDYYAMDY」或 「ARGDYYGYVSWFAY」或「EVPETAAFEY」或「ETGSYYGFDY」或「GYCRSTTCYF DY」或「TKERGDYYYGVFDY」或「EGYVFDDYYATDY」 <220> <223> 關於取代及較佳實施例之詳細說明,參見所提交之說明書 <400> 302 Xaa Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Trp Val Xaa Gln Xaa Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa 35 40 45 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Arg Xaa Thr Xaa Thr Xaa Asp Thr Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr 65 70 75 80 Xaa Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 303 <211> 112 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(39) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「RASSSVSYMY」或「RSSQTIVHSNGDTYLD」或「GASSSVSYMY」或「WASSSVSY MY」或「RASSSVIYMY」或「RASSSVSFMY」或「RASSSVSYLY」或「RASSSVS YMR」或「GASSSVSYMY」或「ASSSVSYMY」或「QSILYSSNNKNY」或「QSLVH <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(39) <223> 接上文:SDGNTY」或「RASQSVSSYLA」或「RASQGISSALA」或 「SASSSVNYMH」或「KSSQNIVHSDGNTYLE」或「RSSQSIVHSNGNTYLD」或「QN INVL」或「RASQSINNYLN」或「RASQSVRSSYLA」或「QTISSW」或「RSSQNI VHSDGNTYLE」 <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(52) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (55)..(61) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「ATSNLAS」或「KVSNRFS」或「AKSNLAS」或「ATPNLAS」或「ATENLAS」或 「ATSLLAS」或「ATSPLAS」或「ATSNLTS」或「WAS」或「KIS」或「DAS NRAT」或「DASSLES」或「STSNLAS」或「KVSNRFS」或「KAS」或「GYYNR <220> <221> MOD_RES <222> (55)..(61) <223> 接上文:PS」或「AASSLQS」或「GASSRAT」或「AAS」或「KV SNRFS」 <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「QQWEGNPRT」或「QQWKGNPRT」或「QQWSGNPRT」或「QQWSRNPRT」或「FQ GSHVPYT」或「HQWSGNPRT」或「NQWSGNPRT」或「SQWSGNPRT」或「QQSSG NPRT」或「QQWDGNPRT」或「QQWHGNPRT」或「QQWNGNPRT」或「QQWQGNPR <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:T」或「QQWVGNPRT」或「QQWSANPRT」或「QQWSDNPR T」或「QQWSQNPRT」或「QQWSSNPRT」或「QQWSGNPRS」或「QQFSGNPRT」 或「QQHSGNPRT」或「QQISGNPRT」或「QQPSGNPRT」或「QQRSGNPRT」或 「QQYSGNPRT」或「QQWSGHPRT」或「QQWSGLPRT」或「QQWSGQPRT」或「QQ <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:WSGSPRT」或「QQWSGTPRT」或「QQWSGMPRT」或「QQ WSGFPRT」或「QQWSGKPRT」或「QQWSGRPRT」或「QQWSGDPRT」或「QQWAG NPRT」或「QQWYGNPRT」或「QQWFGNPRT」或「QQWQGNPRT」或「GNPRT」或 「SQWSGNPRT」或「QQWSGNPRS」或「QQWSGTPRT」或「QQWSGDPRT」或 <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:「QQWSGFPRT」或「QQWSGKPRT」或「QQWSGRPRT」或 「QQWSGSPRT」或「QQWDADPRT」或「QQWDAFPRT」或「QQWDAKPRT」或「QQW DANPRT」或「QQWDARPRT」或「QQWDASPRT」或「QQWDATPRT」或「QQWDGD PRT」或「QQWDGFPRT」或「QQWDGKPRT」或「QQWDGNPRT」或「QQWDGRPRT <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:「或「QQWDGSPRT」或「QQWDGTPRT」或「QQWEADPRT」 或「QQWEAFPRT」或「QQWEAKPRT」或「QQWEANPRT」或「QQWEARPRT」或 「QQWEASPRT」或「QQWEATPRT」或「QQWEGDPRT」或「QQWEGFPRT」或「QQ WEGKPRT」或「QQWEGRPRT」或「QQWEGSPRT」或「QQWEGTPRT」或「QQWHA <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:DPRT」或「QQWHAFPRT」或「QQWHAKPRT」或「QQWHA NPRT」或「QQWHARPRT」或「QQWHASPRT」或「QQWHATPRT」或「QQWHGDPR T」或「QQWHGFPRT」或「QQWHGKPRT」或「QQWHGNPRT」或「QQWHGRPRT」 或「QQWHGSPRT」或「QQWHGTPRT」或「QQWNADPRT」或「QQWNAFPRT」或 <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:「QQWNAKPRT」或「QQWNANPRT」或「QQWNARPRT」或 「QQWNASPRT」或「QQWNATPRT」或「QQWNGDPRT」或「QQWNGFPRT」或「QQ WNGKPRT」或「QQWNGNPRT」或「QQWNGRPRT」或「QQWNGSPRT」或「QQWNG TPRT」或「QQWQADPRT」或「QQWQAFPRT」或「QQWQAKPRT」或「QQWQANPR <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:T」或「QQWQARPRT」或「QQWQASPRT」或「QQWQATPR T」或「QQWQGDPRT」或「QQWQGFPRT」或「QQWQGKPRT」或「QQWQGRPRT」 或「QQWQGSPRT」或「QQWQGTPRT」或「QQWSADPRT」或「QQWSAFPRT」或 「QQWSAKPRT」或「QQWSANPRT」或「QQWSARPRT」或「QQWSASPRT」或「QQ <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:WSATPRT」或「NQWDAFPRT」或「NQWDAKPRT」或「NQ WDANPRT」或「NQWDARPRT」或「NQWDASPRT」或「NQWDATPRT」或「NQWDG DPRT」或「NQWDGFPRT」或「NQWDGKPRT」或「NQWDGNPRT」或「NQWDGRPR T」或「NQWDGSPRT」或「NQWDGTPRT」或「NQWEADPRT」或「NQWEAFPRT」 <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:或「NQWEAKPRT」或「NQWEANPRT」或「NQWEARPRT」 或「NQWEASPRT」或「NQWEATPRT」或「NQWEGDPRT」或「NQWEGFPRT」或 「NQWEGKPRT」或「NQWEGNPRT」或「NQWEGRPRT」或「NQWEGSPRT」或「NQ WEGTPRT」或「NQWHADPRT」或「NQWHAFPRT」或「NQWHAKPRT」或「NQWHA <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:NPRT」或「NQWHARPRT」或「NQWHASPRT」或「NQWHA TPRT」或「NQWHGDPRT」或「NQWHGFPRT」或「NQWHGKPRT」或「NQWHGNPR T」或「NQWHGRPRT」或「NQWHGSPRT」或「NQWHGTPRT」或「NQWNADPRT」 或「NQWNAFPRT」或「NQWNAKPRT」或「NQWNANPRT」或「NQWNARPRT」或 <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:「NQWNASPRT」或「NQWNATPRT」或「NQWNGDPRT」或 「NQWNGFPRT」或「NQWNGKPRT」或「NQWNGNPRT」或「NQWNGRPRT」或「NQ WNGSPRT」或「NQWNGTPRT」或「NQWQADPRT」或「NQWQAFPRT」或「NQWQA KPRT」或「NQWQANPRT」或「NQWQARPRT」或「NQWQASPRT」或「NQWQATPR <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:T」或「NQWQGDPRT」或「NQWQGFPRT」或「NQWQGKPR T」或「NQWQGNPRT」或「NQWQGRPRT」或「NQWQGSPRT」或「NQWQGTPRT」 或「NQWSADPRT」或「NQWSAFPRT」或「NQWSAKPRT」或「NQWSANPRT」或 「NQWSARPRT」或「NQWSASPRT」或「NQWSATPRT」或「NQWSGDPRT」或「NQ <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:WSGFPRT」或「NQWSGKPRT」或「NQWSGNPRT」或「NQ WSGRPRT」或「NQWSGSPRT」或「NQWSGTPRT」或「QQYYSTPFT」或「MQATQ FPLT」或「QQRSNWPWT」或「QQFNSYPLT」或「HQWNNYGT」或「FQGSHVPLT」 或「QQGQSYPYT」或「QQSYSTPRT」或「QQYGSSPT」或「QQYHRSWT」或 <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(102) <223> 接上文:「FQGSHVPLT」 <220> <223> 關於取代及較佳實施例之詳細說明,參見所提交之說明書 <400> 303 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 35 40 45 Pro Arg Xaa Xaa Ile Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Ile Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa 85 90 95 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 304 <211> 25 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 304 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 20 25 <210> 305 <211> 14 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 305 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 306 <211> 32 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 306 Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 307 <211> 30 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 307 Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 308 <211> 11 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 308 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 309 <211> 23 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 309 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 310 <211> 15 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 310 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 311 <211> 32 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 311 Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 312 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 312 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 313 <211> 14 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 313 Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 314 <211> 32 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 314 Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 315 <211> 30 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 315 Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 316 <211> 98 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 316 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg <210> 317 <211> 96 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 317 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 <210> 318 <400> 318 000 <210> 319 <211> 107 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 319 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 320 <211> 330 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 320 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 321 <211> 330 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 321 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 322 <211> 330 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 322 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 323 <211> 330 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 323 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 324 <211> 330 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 324 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln 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人工序列之說明:合成多肽 <400> 327 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 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人工序列之說明:合成多肽 <400> 515 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 115 120 125 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 130 135 140 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 145 150 155 160 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 165 170 175 Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 180 185 190 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 195 200 205 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<212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 621 Gly Phe Asp Ile Ser Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 622 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 622 Gly Phe Asp Ile Ser Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 623 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 623 Gly Phe Asp Ile Ser Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 624 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 624 Gly Phe Asp Ile Ser Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 625 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 625 Gly Phe Asp Ile Val Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 626 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 626 Gly Phe Asp Ile Val Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 627 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 627 Gly Phe Asp Ile Val Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 628 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 628 Gly Phe Asp Pro Gly Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 629 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 629 Gly Phe Asp Pro Gly Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 630 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 630 Gly Phe Asp Pro Gly Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 631 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 631 Gly Phe Asp Pro Gly Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 632 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 632 Gly Phe Asp Pro Gln Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 633 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 633 Gly Phe Asp Pro Gln Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 634 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 634 Gly Phe Asp Pro Gln Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 635 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 635 Gly Phe Asp Pro Gln Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 636 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 636 Gly Phe Asp Pro Ser Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 637 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 637 Gly Phe 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PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 654 Gly Phe Asp Val Ser Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 655 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 655 Gly Phe Asp Val Val Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 656 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 656 Gly Phe Asp Val Val Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 657 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 657 Gly Phe Asp Val Val Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 658 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 658 Gly Phe Asp Val Val Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 659 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 659 Gly Phe Glu Ile Gly Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 660 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 660 Gly Phe Glu Ile Gly Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 661 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 661 Gly Phe Glu Ile Gly Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 662 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 662 Gly Phe Glu Ile Gly Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 663 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 663 Gly Phe Glu Ile Gln Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 664 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 664 Gly Phe Glu Ile Gln Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 665 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 665 Gly Phe Glu Ile Gln Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 666 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 666 Gly Phe Glu Ile Gln Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 667 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 667 Gly Phe Glu Ile Ser Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 668 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 668 Gly Phe Glu Ile Ser Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 669 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 669 Gly Phe Glu Ile Ser Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 670 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 670 Gly Phe 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PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 687 Gly Phe Glu Pro Val Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 688 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 688 Gly Phe Glu Pro Val Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 689 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 689 Gly Phe Glu Pro Val Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 690 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 690 Gly Phe Glu Pro Val Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 691 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 691 Gly Phe Glu Val Gly Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 692 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 692 Gly Phe Glu Val Gly Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 693 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 693 Gly Phe Glu Val Gly Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 694 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 694 Gly Phe Glu Val Gly Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 695 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 695 Gly Phe Glu Val Gln Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 696 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 696 Gly Phe Glu Val Gln Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 697 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 697 Gly Phe Glu Val Gln Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 698 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 698 Gly Phe Glu Val Gln Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 699 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 699 Gly Phe Glu Val Ser Asp Thr Phe Ile His 1 5 10 <210> 700 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 700 Gly Phe Glu Val Ser Asp Thr Phe Met His 1 5 10 <210> 701 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 701 Gly Phe Glu Val Ser Asp Thr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 702 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 702 Gly Phe Glu Val Ser Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 703 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 703 Gly Phe 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PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 715 Leu Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 716 <211> 5 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 716 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 717 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 717 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser Trp Met His 1 5 10 <210> 718 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 718 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn 1 5 10 <210> 719 <211> 5 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 719 Ser Tyr Phe Trp Ser 1 5 <210> 720 <211> 5 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 720 Gly Tyr Tyr Trp Asn 1 5 <210> 721 <211> 8 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 721 Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly 1 5 <210> 722 <211> 5 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 722 Thr Tyr Gly Met Ser 1 5 <210> 723 <211> 17 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 723 Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 724 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 724 Arg Leu Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys 1 5 10 <210> 725 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 725 Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Thr Lys 1 5 10 <210> 726 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 726 Arg Ile Asp Pro Glu Ser Gly His Thr Lys 1 5 10 <210> 727 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 727 Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys 1 5 10 <210> 728 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 728 Arg Ile Asp Pro Ala Gly Gly His Thr Lys 1 5 10 <210> 729 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 729 Arg Ile Asp Pro Ala Ser Ala His Thr Lys 1 5 10 <210> 730 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 730 Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys 1 5 10 <210> 731 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 731 Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Leu Lys 1 5 10 <210> 732 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 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人工序列之說明:合成肽 <400> 751 Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Leu 1 5 <210> 752 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 752 Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Met 1 5 <210> 753 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 753 Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Asn 1 5 <210> 754 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 754 Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Pro 1 5 <210> 755 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 755 Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Arg 1 5 <210> 756 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 756 Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Ser 1 5 <210> 757 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 757 Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Thr 1 5 <210> 758 <211> 17 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 758 Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 759 <211> 17 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 759 Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Ser Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 760 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<223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 789 Leu Gly Gly Leu Pro Asp Val 1 5 <210> 790 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 790 Ser Ala Gly Leu Pro Asp Val 1 5 <210> 791 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 791 Ser Gly Gly Ala Pro Asp Val 1 5 <210> 792 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 792 Ser Gly Gly Met Pro Asp Val 1 5 <210> 793 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 793 Ser Gly Gly Leu Pro Glu Val 1 5 <210> 794 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 794 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Lys 1 5 <210> 795 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 795 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Met 1 5 <210> 796 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 796 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Gln 1 5 <210> 797 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 797 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Arg 1 5 <210> 798 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 798 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Ser 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PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 808 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Glu 1 5 <210> 809 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 809 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Ile 1 5 <210> 810 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 810 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Lys 1 5 <210> 811 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 811 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Leu 1 5 <210> 812 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 812 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Met 1 5 <210> 813 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 813 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Gln 1 5 <210> 814 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 814 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Thr 1 5 <210> 815 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 815 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp 1 5 <210> 816 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 816 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Tyr 1 5 <210> 817 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 817 Ser 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V、A或G <400> 831 Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Xaa Xaa Arg Gly Gly Met Asp Xaa 1 5 10 15 <210> 832 <211> 15 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 832 Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 833 <211> 11 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 833 Glu Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 834 <211> 14 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 834 Met Ser Arg Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Val Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 835 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 835 Asp Thr Ala Met Asp Tyr Ala Met Ala Tyr 1 5 10 <210> 836 <211> 13 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 836 Asp Tyr Gly Lys Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 837 <211> 14 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 837 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 838 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 838 Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr 1 5 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<400> 912 Gln Gln Trp Ser Gly Met Pro Arg Thr 1 5 <210> 913 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 913 Gln Gln Trp Ser Gly Phe Pro Arg Thr 1 5 <210> 914 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 914 Gln Gln Trp Ser Gly Lys Pro Arg Thr 1 5 <210> 915 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 915 Gln Gln Trp Ser Gly Arg Pro Arg Thr 1 5 <210> 916 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 916 Gln Gln Trp Ser Gly Asp Pro Arg Thr 1 5 <210> 917 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 917 Gln Gln Trp Ala Gly Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 918 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 918 Gln Gln Trp Tyr Gly Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 919 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 919 Gln Gln Trp Phe Gly Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 920 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 920 Gln Gln Trp Gln Gly Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 921 <211> 5 <212> PRT <213> 人工序列 <220> 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人工序列之說明:合成肽 <400> 983 Gln Gln Trp Asn Gly Ser Pro Arg Thr 1 5 <210> 984 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 984 Gln Gln Trp Asn Gly Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 985 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 985 Gln Gln Trp Gln Ala Asp Pro Arg Thr 1 5 <210> 986 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 986 Gln Gln Trp Gln Ala Phe Pro Arg Thr 1 5 <210> 987 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 987 Gln Gln Trp Gln Ala Lys Pro Arg Thr 1 5 <210> 988 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 988 Gln Gln Trp Gln Ala Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 989 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 989 Gln Gln Trp Gln Ala Arg Pro Arg Thr 1 5 <210> 990 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 990 Gln Gln Trp Gln Ala Ser Pro Arg Thr 1 5 <210> 991 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 991 Gln Gln Trp Gln Ala Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 992 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 992 Gln Gln Trp Gln Gly Asp Pro Arg Thr 1 5 <210> 993 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 993 Gln Gln Trp Gln Gly Phe Pro Arg Thr 1 5 <210> 994 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 994 Gln Gln Trp Gln Gly Lys Pro Arg Thr 1 5 <210> 995 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 995 Gln Gln Trp Gln Gly Arg Pro Arg Thr 1 5 <210> 996 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 996 Gln Gln Trp Gln Gly Ser Pro Arg Thr 1 5 <210> 997 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 997 Gln Gln Trp Gln Gly Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 998 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 998 Gln Gln Trp Ser Ala Asp Pro Arg Thr 1 5 <210> 999 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 999 Gln Gln Trp Ser Ala Phe Pro Arg Thr 1 5 <210> 1000 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1000 Gln Gln Trp Ser Ala Lys Pro Arg Thr 1 5 <210> 1001 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人工序列之說明:合成肽 <400> 1044 Asn Gln Trp His Gly Ser Pro Arg Thr 1 5 <210> 1045 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1045 Asn Gln Trp His Gly Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 1046 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1046 Asn Gln Trp Asn Ala Asp Pro Arg Thr 1 5 <210> 1047 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1047 Asn Gln Trp Asn Ala Phe Pro Arg Thr 1 5 <210> 1048 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1048 Asn Gln Trp Asn Ala Lys Pro Arg Thr 1 5 <210> 1049 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1049 Asn Gln Trp Asn Ala Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 1050 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1050 Asn Gln Trp Asn Ala Arg Pro Arg Thr 1 5 <210> 1051 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1051 Asn Gln Trp Asn Ala Ser Pro Arg Thr 1 5 <210> 1052 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1052 Asn Gln Trp Asn Ala Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 1053 <211> 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人工序列之說明:合成肽 <400> 1070 Asn Gln Trp Gln Gly Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 1071 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1071 Asn Gln Trp Gln Gly Arg Pro Arg Thr 1 5 <210> 1072 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1072 Asn Gln Trp Gln Gly Ser Pro Arg Thr 1 5 <210> 1073 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1073 Asn Gln Trp Gln Gly Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 1074 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1074 Asn Gln Trp Ser Ala Asp Pro Arg Thr 1 5 <210> 1075 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1075 Asn Gln Trp Ser Ala Phe Pro Arg Thr 1 5 <210> 1076 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1076 Asn Gln Trp Ser Ala Lys Pro Arg Thr 1 5 <210> 1077 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1077 Asn Gln Trp Ser Ala Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 1078 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1078 Asn Gln Trp Ser Ala Arg Pro Arg Thr 1 5 <210> 1079 <211> 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<212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1202 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Cys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1203 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1203 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Cys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1204 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1204 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Cys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1205 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1205 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Cys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1206 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1206 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Cys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val 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Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1209 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1209 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1210 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1210 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Lys Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1211 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1211 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg 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Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1214 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> D或E <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> I、P或V <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> G、Q、S或V <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> F或Y <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> I或M <220> <221> MOD_RES <222> (102)..(102) <223> L或M <220> <221> MOD_RES <222> (105)..(105) <223> E、I、K、L、M、Q、T、V、W或Y <400> 1214 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Xaa Xaa Xaa Asp Thr 20 25 30 Xaa Xaa His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 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Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Ser Gly Gly Xaa Pro Asp Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1216 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1216 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Ser Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1217 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1217 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Val Lys Tyr Ser Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1218 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1218 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Val Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Thr Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met 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Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Met Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1227 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1227 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1228 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1228 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1229 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1229 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1230 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1230 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1231 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1231 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 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<223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1237 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Arg 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1238 <211> 124 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1238 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asn Met Gly Val Val Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Leu Trp Asp Asp Arg Glu Tyr Ser Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys 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<212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1248 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1249 <211> 119 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1249 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr 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Ser 115 <210> 1256 <211> 119 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1256 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1257 <211> 119 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1257 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 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Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1268 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1268 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr 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140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 1284 <211> 107 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1284 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1285 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1285 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Asn Asn Tyr Gly Thr Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 1286 <211> 113 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1286 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 1287 <211> 113 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1287 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 1288 <211> 113 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1288 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 1289 <211> 113 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1289 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 1290 <211> 113 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1290 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 1291 <211> 113 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1291 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 1292 <211> 113 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1292 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 1293 <211> 113 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1293 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 1294 <211> 107 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1294 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Leu 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 1295 <211> 107 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1295 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 1296 <211> 107 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1296 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Leu 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 1297 <211> 107 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1297 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Leu 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 1298 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> 任何胺基酸 <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> 任何胺基酸 <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> 任何胺基酸 <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> 任何胺基酸 <400> 1298 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Xaa 20 25 30 Xaa Gly Val Xaa Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Xaa Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1299 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1299 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1300 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1300 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1301 <211> 124 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「GFDIQDTYMH」或「DTYMH」或「KYDIN」或「GFEIQDTYMH」或「GFDPQDTY MH」或「GFDVQDTYMH」或「GFDIGDTYMH」或「GFDISDTYMH」或「GFDIVD TYMH」或「GFDIQDAYMH」或「GFDIQDSYMH」或「GFDIQDTFMH」或「GFD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:IQDTYIH」或「GFDLQDTYMH」或「GFDIQDTYLH」或 「GFDIGDTFIH」或「GFDIGDTFMH」或「GFDIGDTYIH」或「GFDIQDTFIH」或 「GFDIQDTFMH」或「GFDIQDTYIH」或「GFDISDTFIH」或「GFDISDTFMH」或 「GFDISDTYIH」或「GFDISDTYMH」或「GFDIVDTFIH」或「GFDIVDTFMH」或 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:「GFDIVDTYIH」或「GFDPGDTFIH」或「GFDPGDTFMH」 或「GFDPGDTYIH」或「GFDPGDTYMH」或「GFDPQDTFIH」或「GFDPQDTFMH」 或「GFDPQDTYIH」或「GFDPQDTYMH」或「GFDPSDTFIH」或「GFDPSDTFMH」 或「GFDPSDTYIH」或「GFDPSDTYMH」或「GFDPVDTFIH」或「GFDPVDTFMH」 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:或「GFDPVDTYIH」或「GFDPVDTYMH」或「GFDVGDTFI H」或「GFDVGDTFMH」或「GFDVGDTYIH」或「GFDVGDTYMH」或「GFDVQDTF IH」或「GFDVQDTFMH」或「GFDVQDTYIH」或「GFDVSDTFIH」或「GFDVSDT FMH」或「GFDVSDTYIH」或「GFDVSDTYMH」或「GFDVVDTFIH」或「GFDVVD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:TFMH」或「GFDVVDTYIH」或「GFDVVDTYMH」或「GFE IGDTFIH」或「GFEIGDTFMH」或「GFEIGDTYIH」或「GFEIGDTYMH」或「GF EIQDTFIH」或「GFEIQDTFMH」或「GFEIQDTYIH」或「GFEIQDTYMH」或「G FEISDTFIH」或「GFEISDTFMH」或「GFEISDTYIH」或「GFEISDTYMH」或 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:「GFEIVDTFIH」或「GFEIVDTFMH」或「GFEIVDTYIH」 或「GFEIVDTYMH」或「GFEPGDTFIH」或「GFEPGDTFMH」或「GFEPGDTYIH」 或「GFEPGDTYMH」或「GFEPQDTFIH」或「GFEPQDTFMH」或「GFEPQDTYIH」 或「GFEPQDTYMH」或「GFEPSDTFIH」或「GFEPSDTFMH」或「GFEPSDTYIH」 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:或「GFEPSDTYMH」或「GFEPVDTFIH」或「GFEPVDTFM H」或「GFEPVDTYIH」或「GFEPVDTYMH」或「GFEVGDTFIH」或「GFEVGDTF MH」或「GFEVGDTYIH」或「GFEVGDTYMH」或「GFEVQDTFIH」或「GFEVQDT FMH」或「GFEVQDTYIH」或「GFEVQDTYMH」或「GFEVSDTFIH」或「GFEVSD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:TFMH」或「GFEVSDTYIH」或「GFEVSDTYMH」或「GFE VVDTFIH」或「GFEVVDTFMH」或「GFEVVDTYIH」或「GFEVVDTYMH」或「GF TFSSYW」或「GGSFTGFY」或「GYDFTYYGIS」或「SRSYYWG」或「TSNMGVV」 或「LYGMN」或「NYGMN」或「GYTFTSSWMH」或「GYTFTSYDIN」或「SYF <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:WS」或「GYYWN」或「GFTFSTYG」或「TYGMS」 <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「RIDPASGHTKYDPKFQV」或「RIEPASGHIKYDPKFQG」或「RIDPASGHIKYDPKF QG」或「RIEPASGHIKYDPKFQV」或「WIFPGDGRTDYNEKFKG」或「RLDPASGHT K」或「RIEPASGHTK」或「RIDPESGHTK」或「RIDPASGHTK」或「RIDPAGGH <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:TK」或「RIDPASAHTK」或「RIDPASGHIK」或「RIDPA SGHLK」或「RIDPASGHVK」或「YDPKFQV」或「IDPKFQV」或「LDPKFQV」 或「MDPKFQV」或「SDPKFQV」或「TDPKFQV」或「VDPKFQV」或「YIPKFQV」 或「YNPKFQV」或「YRPKFQV」或「YSPKFQV」或「YDPKFRV」或「YDPKFQA」 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:或「YDPKFQD」或「YDPKFQE」或「YDPKFQG」或「YD PKFQH」或「YDPKFQK」或「YDPKFQL」或「YDPKFQM」或「YDPKFQN」或「Y DPKFQP」或「YDPKFQR」或「YDPKFQS」或「YDPKFQT」或「RIEPASGHIKYD PKFQG」或「RIEPASGHIKYSPKFQG」或「RIEPASGHVKYSPKFQV」或「RIEPAS <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:GHVKYDPKFQT」或「RIDPASGHIKYDPKFQK」或「RIDPA SGHVKIDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQR」或 「RIDPASGHLKYDPKFQN」或「RIEPASGHLKYDPKFQE」或「PASGH」或「RIDPA SGHTKYDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQG」或「RIDPASGHTKYDPKFQG」或 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:「RIDPASGHSKYDPKFQV」或「RIDPASGHYKYDPKFQV」或 「IKEDGSEK」或「INHRGNT」或「WISTYNGNTHYARMLQG」或「SIYYNGRTYYNP SLKS」或「HILWDDREYSNPALKS」或「WINTYTGEPTYADDFKG」或「IHPNSGGT」 或「YIYYSGNTKYNPSLKS」或「EINHAGNTNYNPSLKS」或「ISGTGRTT」或 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:「WMNTYSGVTTYADDFKG」 <220> <221> MOD_RES <222> (68)..(68) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (70)..(70) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (79)..(79) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (81)..(81) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(113) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「SGGLPDV」或「ARSGGLPDV」或「SGGLPDW」或「ARSGGLPDW」或「YGPAMD Y」或「LGGLPDV」或「SAGLPDV」或「SGGAPDV」或「SGGMPDV」或「SGGL PEV」或「SGGLPDK」或「SGGLPDM」或「SGGLPDQ」或「SGGLPDR」或「SG <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(113) <223> 接上文:GLPDS」或「SGGLPDT」或「SGGLPDH」或「SGGLPDF」 或「SGGSPDV」或「ARSGGLPDM」或「ARSGGLPDK」或「SGGLPD」或「ARS GGLPDF」或「ARSGGLPDL」或「SGGLPDE」或「SGGLPDI」或「SGGLPDK」或 「SGGLPDL」或「SGGLPDM」或「SGGLPDQ」或「SGGLPDT」或「SGGLPDW」 <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(113) <223> 接上文:或「SGGLPDY」或「SGGMPDE」或「SGGMPDI」或「S GGMPDK」或「SGGMPDL」或「SGGMPDM」或「SGGMPDQ」或「SGGMPDT」或 「SGGMPDV」或「SGGMPDW」或「SGGMPDY」或「AREDYDSYYKYGMDV」或「AS PFYDFWSGSDY」或「ENYYGSGAYRGGMDV」或「EDYGDYGAFDI」或「MSRNYYGS <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(113) <223> 接上文:SYVMDY」或「DTAMDYAMAY」或「DYGKYGDYYAMDY」或 「ARGDYYGYVSWFAY」或「EVPETAAFEY」或「ETGSYYGFDY」或「GYCRSTTCYF DY」或「TKERGDYYYGVFDY」或「EGYVFDDYYATDY」 <220> <223> 關於取代及較佳實施例之詳細說明,參見所提交之說明書 <400> 1301 Xaa Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Trp Val Xaa Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa 35 40 45 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Arg Xaa Thr Xaa Thr Xaa Asp Thr Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr 65 70 75 80 Xaa Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 100 105 110 Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1302 <211> 122 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「GFDIQDTYMH」或「DTYMH」或「KYDIN」或「GFEIQDTYMH」或「GFDPQDTY MH」或「GFDVQDTYMH」或「GFDIGDTYMH」或「GFDISDTYMH」或「GFDIVD TYMH」或「GFDIQDAYMH」或「GFDIQDSYMH」或「GFDIQDTFMH」或「GFD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:IQDTYIH」或「GFDLQDTYMH」或「GFDIQDTYLH」或 「GFDIGDTFIH」或「GFDIGDTFMH」或「GFDIGDTYIH」或「GFDIQDTFIH」或 「GFDIQDTFMH」或「GFDIQDTYIH」或「GFDISDTFIH」或「GFDISDTFMH」或 「GFDISDTYIH」或「GFDISDTYMH」或「GFDIVDTFIH」或「GFDIVDTFMH」或 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:「GFDIVDTYIH」或「GFDPGDTFIH」或「GFDPGDTFMH」 或「GFDPGDTYIH」或「GFDPGDTYMH」或「GFDPQDTFIH」或「GFDPQDTFMH」 或「GFDPQDTYIH」或「GFDPQDTYMH」或「GFDPSDTFIH」或「GFDPSDTFMH」 或「GFDPSDTYIH」或「GFDPSDTYMH」或「GFDPVDTFIH」或「GFDPVDTFMH」 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:或「GFDPVDTYIH」或「GFDPVDTYMH」或「GFDVGDTFI H」或「GFDVGDTFMH」或「GFDVGDTYIH」或「GFDVGDTYMH」或「GFDVQDTF IH」或「GFDVQDTFMH」或「GFDVQDTYIH」或「GFDVSDTFIH」或「GFDVSDT FMH」或「GFDVSDTYIH」或「GFDVSDTYMH」或「GFDVVDTFIH」或「GFDVVD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:TFMH」或「GFDVVDTYIH」或「GFDVVDTYMH」或「GFE IGDTFIH」或「GFEIGDTFMH」或「GFEIGDTYIH」或「GFEIGDTYMH」或「GF EIQDTFIH」或「GFEIQDTFMH」或「GFEIQDTYIH」或「GFEIQDTYMH」或「G FEISDTFIH」或「GFEISDTFMH」或「GFEISDTYIH」或「GFEISDTYMH」或 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:「GFEIVDTFIH」或「GFEIVDTFMH」或「GFEIVDTYIH」 或「GFEIVDTYMH」或「GFEPGDTFIH」或「GFEPGDTFMH」或「GFEPGDTYIH」 或「GFEPGDTYMH」或「GFEPQDTFIH」或「GFEPQDTFMH」或「GFEPQDTYIH」 或「GFEPQDTYMH」或「GFEPSDTFIH」或「GFEPSDTFMH」或「GFEPSDTYIH」 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:或「GFEPSDTYMH」或「GFEPVDTFIH」或「GFEPVDTFM H」或「GFEPVDTYIH」或「GFEPVDTYMH」或「GFEVGDTFIH」或「GFEVGDTF MH」或「GFEVGDTYIH」或「GFEVGDTYMH」或「GFEVQDTFIH」或「GFEVQDT FMH」或「GFEVQDTYIH」或「GFEVQDTYMH」或「GFEVSDTFIH」或「GFEVSD <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:TFMH」或「GFEVSDTYIH」或「GFEVSDTYMH」或「GFE VVDTFIH」或「GFEVVDTFMH」或「GFEVVDTYIH」或「GFEVVDTYMH」或「GF TFSSYW」或「GGSFTGFY」或「GYDFTYYGIS」或「SRSYYWG」或「TSNMGVV」 或「LYGMN」或「NYGMN」或「GYTFTSSWMH」或「GYTFTSYDIN」或「SYF <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(35) <223> 接上文:WS」或「GYYWN」或「GFTFSTYG」或「TYGMS」 <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「RIDPASGHTKYDPKFQV」或「RIEPASGHIKYDPKFQG」或「RIDPASGHIKYDPKF QG」或「RIEPASGHIKYDPKFQV」或「WIFPGDGRTDYNEKFKG」或「RLDPASGHT K」或「RIEPASGHTK」或「RIDPESGHTK」或「RIDPASGHTK」或「RIDPAGGH <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:TK」或「RIDPASAHTK」或「RIDPASGHIK」或「RIDPA SGHLK」或「RIDPASGHVK」或「YDPKFQV」或「IDPKFQV」或「LDPKFQV」 或「MDPKFQV」或「SDPKFQV」或「TDPKFQV」或「VDPKFQV」或「YIPKFQV」 或「YNPKFQV」或「YRPKFQV」或「YSPKFQV」或「YDPKFRV」或「YDPKFQA」 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:或「YDPKFQD」或「YDPKFQE」或「YDPKFQG」或「YD PKFQH」或「YDPKFQK」或「YDPKFQL」或「YDPKFQM」或「YDPKFQN」或「Y DPKFQP」或「YDPKFQR」或「YDPKFQS」或「YDPKFQT」或「RIEPASGHIKYD PKFQG」或「RIEPASGHIKYSPKFQG」或「RIEPASGHVKYSPKFQV」或「RIEPAS <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:GHVKYDPKFQT」或「RIDPASGHIKYDPKFQK」或「RIDPA SGHVKIDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQR」或 「RIDPASGHLKYDPKFQN」或「RIEPASGHLKYDPKFQE」或「PASGH」或「RIDPA SGHTKYDPKFQV」或「RIDPASGHLKYDPKFQG」或「RIDPASGHTKYDPKFQG」或 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:「RIDPASGHSKYDPKFQV」或「RIDPASGHYKYDPKFQV」或 「IKEDGSEK」或「INHRGNT」或「WISTYNGNTHYARMLQG」或「SIYYNGRTYYNP SLKS」或「HILWDDREYSNPALKS」或「WINTYTGEPTYADDFKG」或「IHPNSGGT」 或「YIYYSGNTKYNPSLKS」或「EINHAGNTNYNPSLKS」或「ISGTGRTT」或 <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(66) <223> 接上文:「WMNTYSGVTTYADDFKG」 <220> <221> MOD_RES <222> (68)..(68) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (70)..(70) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (79)..(79) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (81)..(81) <223> A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V <220> <221> MOD_RES <222> (97)..(111) <223> 此區域可涵蓋以下序列中之任一者: 「SGGLPDV」或「ARSGGLPDV」或「SGGLPDW」或「ARSGGLPDW」或「YGPAMD Y」或「LGGLPDV」或「SAGLPDV」或「SGGAPDV」或「SGGMPDV」或「SGGL PEV」或「SGGLPDK」或「SGGLPDM」或「SGGLPDQ」或「SGGLPDR」或「SG <220> <221> MOD_RES <222> (97)..(111) <223> 接上文:GLPDS」或「SGGLPDT」或「SGGLPDH」或「SGGLPDF」 或「SGGSPDV」或「ARSGGLPDM」或「ARSGGLPDK」或「SGGLPD」或「ARS GGLPDF」或「ARSGGLPDL」或「SGGLPDE」或「SGGLPDI」或「SGGLPDK」或 「SGGLPDL」或「SGGLPDM」或「SGGLPDQ」或「SGGLPDT」或「SGGLPDW」 <220> <221> MOD_RES <222> (97)..(111) <223> 接上文:或「SGGLPDY」或「SGGMPDE」或「SGGMPDI」或「S GGMPDK」或「SGGMPDL」或「SGGMPDM」或「SGGMPDQ」或「SGGMPDT」或 「SGGMPDV」或「SGGMPDW」或「SGGMPDY」或「AREDYDSYYKYGMDV」或「AS PFYDFWSGSDY」或「ENYYGSGAYRGGMDV」或「EDYGDYGAFDI」或「MSRNYYGS <220> <221> MOD_RES <222> (97)..(111) <223> 接上文:SYVMDY」或「DTAMDYAMAY」或「DYGKYGDYYAMDY」或 「ARGDYYGYVSWFAY」或「EVPETAAFEY」或「ETGSYYGFDY」或「GYCRSTTCYF DY」或「TKERGDYYYGVFDY」或「EGYVFDDYYATDY」 <220> <223> 關於取代及較佳實施例之詳細說明,參見所提交之說明書 <400> 1302 Xaa Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Trp Val Xaa Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa 35 40 45 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Arg Xaa Thr Xaa Thr Xaa Asp Thr Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr 65 70 75 80 Xaa Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1303 <211> 6 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成6xHis標籤 <400> 1303 His His His His His His 1 5 <210> 1304 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1304 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Ala 20 25 30 Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1305 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1305 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Ser Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1306 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1306 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Gln Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1307 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1307 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Leu Gly Val Leu Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1308 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1308 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1309 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1309 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Ser Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1310 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1310 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Gln Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1311 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1311 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Leu Gly Val Leu Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1312 <211> 111 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1312 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Gly Thr 85 90 95 Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 1313 <211> 107 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1313 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Gly Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 1314 <211> 107 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1314 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 1315 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1315 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Glu Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Arg Ser Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Thr 100 105 <210> 1316 <211> 112 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1316 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 1317 <211> 14 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1317 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 1318 <211> 30 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1318 Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 1319 <211> 30 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1319 Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 1320 <211> 30 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1320 Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Val Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 1321 <211> 30 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1321 Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 1322 <211> 32 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1322 Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 1323 <211> 32 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1323 Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 1324 <211> 15 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 1324 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 1325 <211> 32 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 1325 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 1326 <400> 1326 000 <210> 1327 <400> 1327 000 <210> 1328 <400> 1328 000 <210> 1329 <400> 1329 000 <210> 1330 <400> 1330 000 <210> 1331 <400> 1331 000 <210> 1332 <400> 1332 000 <210> 1333 <400> 1333 000 <210> 1334 <400> 1334 000 <210> 1335 <400> 1335 000 <210> 1336 <400> 1336 000 <210> 1337 <400> 1337 000 <210> 1338 <400> 1338 000 <210> 1339 <400> 1339 000 <210> 1340 <400> 1340 000 <210> 1341 <400> 1341 000 <210> 1342 <400> 1342 000 <210> 1343 <400> 1343 000 <210> 1344 <400> 1344 000 <210> 1345 <400> 1345 000 <210> 1346 <400> 1346 000 <210> 1347 <400> 1347 000 <210> 1348 <400> 1348 000 <210> 1349 <400> 1349 000 <210> 1350 <400> 1350 000 <210> 1351 <400> 1351 000 <210> 1352 <400> 1352 000 <210> 1353 <400> 1353 000 <210> 1354 <400> 1354 000 <210> 1355 <400> 1355 000 <210> 1356 <400> 1356 000 <210> 1357 <400> 1357 000 <210> 1358 <400> 1358 000 <210> 1359 <400> 1359 000 <210> 1360 <400> 1360 000 <210> 1361 <400> 1361 000 <210> 1362 <400> 1362 000 <210> 1363 <400> 1363 000 <210> 1364 <400> 1364 000 <210> 1365 <400> 1365 000 <210> 1366 <400> 1366 000 <210> 1367 <400> 1367 000 <210> 1368 <400> 1368 000 <210> 1369 <400> 1369 000 <210> 1370 <400> 1370 000 <210> 1371 <400> 1371 000 <210> 1372 <400> 1372 000 <210> 1373 <400> 1373 000 <210> 1374 <400> 1374 000 <210> 1375 <400> 1375 000 <210> 1376 <400> 1376 000 <210> 1377 <400> 1377 000 <210> 1378 <400> 1378 000 <210> 1379 <400> 1379 000 <210> 1380 <400> 1380 000 <210> 1381 <400> 1381 000 <210> 1382 <400> 1382 000 <210> 1383 <400> 1383 000 <210> 1384 <400> 1384 000 <210> 1385 <400> 1385 000 <210> 1386 <400> 1386 000 <210> 1387 <400> 1387 000 <210> 1388 <400> 1388 000 <210> 1389 <400> 1389 000 <210> 1390 <400> 1390 000 <210> 1391 <400> 1391 000 <210> 1392 <400> 1392 000 <210> 1393 <400> 1393 000 <210> 1394 <400> 1394 000 <210> 1395 <400> 1395 000 <210> 1396 <400> 1396 000 <210> 1397 <400> 1397 000 <210> 1398 <400> 1398 000 <210> 1399 <400> 1399 000 <210> 1400 <400> 1400 000 <210> 1401 <400> 1401 000 <210> 1402 <400> 1402 000 <210> 1403 <400> 1403 000 <210> 1404 <400> 1404 000 <210> 1405 <400> 1405 000 <210> 1406 <400> 1406 000 <210> 1407 <400> 1407 000 <210> 1408 <400> 1408 000 <210> 1409 <400> 1409 000 <210> 1410 <400> 1410 000 <210> 1411 <400> 1411 000 <210> 1412 <400> 1412 000 <210> 1413 <400> 1413 000 <210> 1414 <400> 1414 000 <210> 1415 <400> 1415 000 <210> 1416 <400> 1416 000 <210> 1417 <400> 1417 000 <210> 1418 <400> 1418 000 <210> 1419 <400> 1419 000 <210> 1420 <400> 1420 000 <210> 1421 <400> 1421 000 <210> 1422 <400> 1422 000 <210> 1423 <400> 1423 000 <210> 1424 <400> 1424 000 <210> 1425 <400> 1425 000 <210> 1426 <400> 1426 000 <210> 1427 <400> 1427 000 <210> 1428 <400> 1428 000 <210> 1429 <400> 1429 000 <210> 1430 <400> 1430 000 <210> 1431 <400> 1431 000 <210> 1432 <400> 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tgcccctccg tgaagccggt aacctcggct 120 gcgccacctc ccccacccgc gcgcccgcgc cgggaaagcc agcgtggccc cagtctccga 180 atttctcgga atgaacaaca gcaaattgaa tccagggctc cggcgggggc cgcctttgct 240 ggccactggt tctgcagcct ggcgagactg cgcttagtcc ccgcctggag tgcctcccga 300 aggcctggct ggaagctaga ctcagtccct ttgtagtagc agcggtggag cagggaccag 360 cgtcttggac gggtgaccca gactcaattc cgactttggc cgagggcatg tttgacactg 420 ggtgtgaaat ctagacagtt cccgcggtca tagagatggg gcagcagcat tcaggcaggg 480 ctcagaactg tccgggtccc rtcagtgttg gggcggaaga ggaagagtgt caactgagcc 540 aggcatttat ttattttatt gttgtttgag acagggtgtc gctctgtcgc ccaggctgga 600 gtgcagtggg cagcatctca gctactgcag cctccgcctc ccgtgctcaa gcgatcctcc 660 cacgtcagcc tcccaagaag gtggtattat tggccacgcc tggccaattt ttgtattttt 720 tgtagagagg aggtctcact gtgttgccca ggctgttctt gtactcctga gctccagcaa 780 tccacccgcc ttggcctctg aaagcgctgg gattacaggc ttgaggcacc gtgcccagct 840 gagccaggct tttaaaaccg gttctgtccc tacccagaga gcttcttacc tggcggcctc 900 cttaacctct gacaccagct gaccacgctt atgagccaaa cataaaaacc aaaagaaacc 960 caggcttggt ggctcacgcc tgtaatccca gcactttggg a 1001 <210> 2109 <400> 2109 000 <210> 2110 <400> 2110 000 <210> 2111 <400> 2111 000 <210> 2112 <400> 2112 000 <210> 2113 <400> 2113 000 <210> 2114 <400> 2114 000 <210> 2115 <400> 2115 000 <210> 2116 <400> 2116 000 <210> 2117 <400> 2117 000 <210> 2118 <400> 2118 000 <210> 2119 <400> 2119 000 <210> 2120 <400> 2120 000 <210> 2121 <400> 2121 000 <210> 2122 <400> 2122 000 <210> 2123 <400> 2123 000 <210> 2124 <400> 2124 000 <210> 2125 <400> 2125 000 <210> 2126 <400> 2126 000 <210> 2127 <400> 2127 000 <210> 2128 <400> 2128 000 <210> 2129 <400> 2129 000 <210> 2130 <400> 2130 000 <210> 2131 <400> 2131 000 <210> 2132 <400> 2132 000 <210> 2133 <400> 2133 000 <210> 2134 <400> 2134 000 <210> 2135 <400> 2135 000 <210> 2136 <400> 2136 000 <210> 2137 <400> 2137 000 <210> 2138 <400> 2138 000 <210> 2139 <400> 2139 000 <210> 2140 <400> 2140 000 <210> 2141 <400> 2141 000 <210> 2142 <400> 2142 000 <210> 2143 <400> 2143 000 <210> 2144 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Gly Leu Pro Asp Val 1 5 <210> 3007 <400> 3007 000 <210> 3008 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 3008 Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp 1 5 <210> 3009 <400> 3009 000 <210> 3010 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 3010 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr 1 5 10 <210> 3011 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 3011 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 3012 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 3012 Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 3013 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成肽 <400> 3013 Gln Gln Trp Lys Gly Asn Pro Arg Thr 1 5 <210> 3014 <400> 3014 000 <210> 3015 <400> 3015 000 <210> 3016 <400> 3016 000 <210> 3017 <400> 3017 000 <210> 3018 <400> 3018 000 <210> 3019 <400> 3019 000 <210> 3020 <400> 3020 000 <210> 3021 <400> 3021 000 <210> 3022 <400> 3022 000 <210> 3023 <400> 3023 000 <210> 3024 <400> 3024 000 <210> 3025 <400> 3025 000 <210> 3026 <400> 3026 000 <210> 3027 <400> 3027 000 <210> 3028 <400> 3028 000 <210> 3029 <400> 3029 000 <210> 3030 <400> 3030 000 <210> 3031 <400> 3031 000 <210> 3032 <400> 3032 000 <210> 3033 <400> 3033 000 <210> 3034 <400> 3034 000 <210> 3035 <400> 3035 000 <210> 3036 <400> 3036 000 <210> 3037 <400> 3037 000 <210> 3038 <400> 3038 000 <210> 3039 <400> 3039 000 <210> 3040 <400> 3040 000 <210> 3041 <400> 3041 000 <210> 3042 <400> 3042 000 <210> 3043 <400> 3043 000 <210> 3044 <400> 3044 000 <210> 3045 <400> 3045 000 <210> 3046 <400> 3046 000 <210> 3047 <400> 3047 000 <210> 3048 <400> 3048 000 <210> 3049 <400> 3049 000 <210> 3050 <400> 3050 000 <210> 3051 <400> 3051 000 <210> 3052 <400> 3052 000 <210> 3053 <400> 3053 000 <210> 3054 <400> 3054 000 <210> 3055 <400> 3055 000 <210> 3056 <400> 3056 000 <210> 3057 <400> 3057 000 <210> 3058 <400> 3058 000 <210> 3059 <400> 3059 000 <210> 3060 <400> 3060 000 <210> 3061 <400> 3061 000 <210> 3062 <400> 3062 000 <210> 3063 <400> 3063 000 <210> 3064 <400> 3064 000 <210> 3065 <400> 3065 000 <210> 3066 <400> 3066 000 <210> 3067 <400> 3067 000 <210> 3068 <400> 3068 000 <210> 3069 <400> 3069 000 <210> 3070 <400> 3070 000 <210> 3071 <400> 3071 000 <210> 3072 <400> 3072 000 <210> 3073 <400> 3073 000 <210> 3074 <400> 3074 000 <210> 3075 <400> 3075 000 <210> 3076 <400> 3076 000 <210> 3077 <400> 3077 000 <210> 3078 <400> 3078 000 <210> 3079 <400> 3079 000 <210> 3080 <400> 3080 000 <210> 3081 <400> 3081 000 <210> 3082 <400> 3082 000 <210> 3083 <400> 3083 000 <210> 3084 <400> 3084 000 <210> 3085 <400> 3085 000 <210> 3086 <400> 3086 000 <210> 3087 <400> 3087 000 <210> 3088 <400> 3088 000 <210> 3089 <400> 3089 000 <210> 3090 <400> 3090 000 <210> 3091 <400> 3091 000 <210> 3092 <400> 3092 000 <210> 3093 <400> 3093 000 <210> 3094 <400> 3094 000 <210> 3095 <400> 3095 000 <210> 3096 <400> 3096 000 <210> 3097 <400> 3097 000 <210> 3098 <400> 3098 000 <210> 3099 <400> 3099 000 <210> 3100 <400> 3100 000 <210> 3101 <400> 3101 000 <210> 3102 <400> 3102 000 <210> 3103 <400> 3103 000 <210> 3104 <400> 3104 000 <210> 3105 <400> 3105 000 <210> 3106 <400> 3106 000 <210> 3107 <400> 3107 000 <210> 3108 <400> 3108 000 <210> 3109 <400> 3109 000 <210> 3110 <400> 3110 000 <210> 3111 <400> 3111 000 <210> 3112 <400> 3112 000 <210> 3113 <400> 3113 000 <210> 3114 <400> 3114 000 <210> 3115 <400> 3115 000 <210> 3116 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3116 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3117 <400> 3117 000 <210> 3118 <400> 3118 000 <210> 3119 <400> 3119 000 <210> 3120 <400> 3120 000 <210> 3121 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3121 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3122 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3122 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3123 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3123 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3124 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3124 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3125 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3125 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3126 <400> 3126 000 <210> 3127 <400> 3127 000 <210> 3128 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3128 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3129 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3129 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3130 <400> 3130 000 <210> 3131 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3131 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3132 <400> 3132 000 <210> 3133 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3133 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3134 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3134 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3135 <400> 3135 000 <210> 3136 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3136 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3137 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3137 Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3138 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3138 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3139 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3139 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3140 <400> 3140 000 <210> 3141 <400> 3141 000 <210> 3142 <400> 3142 000 <210> 3143 <400> 3143 000 <210> 3144 <400> 3144 000 <210> 3145 <400> 3145 000 <210> 3146 <400> 3146 000 <210> 3147 <400> 3147 000 <210> 3148 <400> 3148 000 <210> 3149 <400> 3149 000 <210> 3150 <400> 3150 000 <210> 3151 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3151 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3152 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3152 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3153 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3153 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3154 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3154 Gln Val 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3159 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3159 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3160 <211> 116 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3160 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr 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<223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3207 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3208 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3208 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln 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<223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3218 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3219 <211> 106 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3219 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln 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3234 <400> 3234 000 <210> 3235 <400> 3235 000 <210> 3236 <400> 3236 000 <210> 3237 <400> 3237 000 <210> 3238 <400> 3238 000 <210> 3239 <400> 3239 000 <210> 3240 <400> 3240 000 <210> 3241 <400> 3241 000 <210> 3242 <400> 3242 000 <210> 3243 <400> 3243 000 <210> 3244 <400> 3244 000 <210> 3245 <400> 3245 000 <210> 3246 <400> 3246 000 <210> 3247 <400> 3247 000 <210> 3248 <400> 3248 000 <210> 3249 <400> 3249 000 <210> 3250 <400> 3250 000 <210> 3251 <400> 3251 000 <210> 3252 <400> 3252 000 <210> 3253 <400> 3253 000 <210> 3254 <400> 3254 000 <210> 3255 <400> 3255 000 <210> 3256 <400> 3256 000 <210> 3257 <400> 3257 000 <210> 3258 <400> 3258 000 <210> 3259 <400> 3259 000 <210> 3260 <400> 3260 000 <210> 3261 <400> 3261 000 <210> 3262 <400> 3262 000 <210> 3263 <400> 3263 000 <210> 3264 <400> 3264 000 <210> 3265 <400> 3265 000 <210> 3266 <400> 3266 000 <210> 3267 <400> 3267 000 <210> 3268 <400> 3268 000 <210> 3269 <400> 3269 000 <210> 3270 <400> 3270 000 <210> 3271 <400> 3271 000 <210> 3272 <400> 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<210> 3311 <400> 3311 000 <210> 3312 <400> 3312 000 <210> 3313 <400> 3313 000 <210> 3314 <400> 3314 000 <210> 3315 <400> 3315 000 <210> 3316 <400> 3316 000 <210> 3317 <400> 3317 000 <210> 3318 <400> 3318 000 <210> 3319 <211> 107 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3319 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 3320 <211> 330 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 人工序列之說明:合成多肽 <400> 3320 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 3321 <400> 3321 000 <210> 3322 <400> 3322 000 <210> 3323 <400> 3323 000 <210> 3324 <400> 3324 000 <210> 3325 <400> 3325 000 <210> 3326 <400> 3326 000 <210> 3327 <400> 3327 000 <210> 3328 <400> 3328 000 <210> 3329 <400> 3329 000 <210> 3330 <400> 3330 000 <210> 3331 <400> 3331 000 <210> 3332 <400> 3332 000 <210> 3333 <400> 3333 000 <210> 3334 <400> 3334 000 <210> 3335 <400> 3335 000 <210> 3336 <400> 3336 000 <210> 3337 <400> 3337 000 <210> 3338 <400> 3338 000 <210> 3339 <400> 3339 000 <210> 3340 <400> 3340 000 <210> 3341 <400> 3341 000 <210> 3342 <400> 3342 000 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780 ttatatgctc agacttgtcc agagcatgaa atccctgccc tgttggaagg cagcgccgtg 840 ctcacggagg cacacaagca cctgtctcaa agtcaccctg acctgcagat ctgcaaatgg 900 caaaaataat ttcacatgtt tgttctgatt tgtcttcatt tttaggctac cttgtgtgag 960 ctccactttt tagaatgtga ttttgcagtc ctgaaatgga t 1001 <210> 20046 <211> 1000 <212> DNA <213> 智人 <400> 20046 gacaggagct gggcagcagc aggaagacgg ggggcacccc tcctggcgtc ctggccgccg 60 ggacacccct ctccgggaga ggacactcgg tgcccctccg tgaagccggt aacctcggct 120 gcgccacctc ccccacccgc gcgcccgcgc cgggaaagcc agcgtggccc cagtctccga 180 atttctcgga atgaacaaca gcaaattgaa tccagggctc cggcgggggc cgcctttgct 240 ggccactggt tctgcagcct ggcgagactg cgcttagtcc ccgcctggag tgcctcccga 300 aggcctggct ggaagctaga ctcagtccct ttgtagtagc agcggtggag cagggaccag 360 cgtcttggac gggtgaccca gactcaattc cgactttggc cgagggcatg tttgacactg 420 ggtgtgaaat ctagacagtt cccgcggtca tagagatggg gcagcagcat tcaggcaggg 480 ctcagaactg tccgggtccc rtcagtgttg gggcggaaga ggaagagtgt caactgagcc 540 agcatttatt tattttattg ttgtttgaga cagggtgtcg ctctgtcgcc caggctggag 600 tgcagtgggc agcatctcag ctactgcagc ctccgcctcc cgtgctcaag cgatcctccc 660 acgtcagcct cccaagaagg tggtattatt ggccacgcct ggccaatttt tgtatttttt 720 gtagagagga ggtctcactg tgttgcccag gctgttcttg tactcctgag ctccagcaat 780 ccacccgcct tggcctctga aagcgctggg attacaggct tgaggcaccg tgcccagctg 840 agccaggctt ttaaaaccgg ttctgtccct acccagagag cttcttacct ggcggcctcc 900 ttaacctctg acaccagctg accacgctta tgagccaaac ataaaaacca aaagaaaccc 960 aggcttggtg gctcacgcct gtaatcccag cactttggga 1000 <210> 20047 <211> 1001 <212> DNA <213> 智人 <400> 20047 tatccaccag ccttggcctc ccaaagtgct aggattacag gcatgagcca ccacgcatgg 60 cctgtctttt cttcttggtc attttcgcta aaggtttgtc aattttgttg atcttttttg 120 ttgctgatct ctattgtttt cccattctgt ttcatttatt tccattttaa cctttgtttc 180 cttttttctg ctggtttggg tttaatttgc tctttttttc ccctaatttt tcaaggtata 240 cagttaagtt attgatttga gatctctttt ttcttttctt tttttttttt tttttttttt 300 tttggttgct gttgagatgg agtctccctc tgtcacccag actggagtgc agtggcatga 360 tctcagctca ctgcagcctc cgccgcccag gcgattctcc tgcctcagcc tcctgagtag 420 acgtttcccg gccaaggtgt ttctttttga atgtaagcat ttacagctac agatttccct 480 ctaaacactg ctttcactgc dttccataag attgtttttt gttgttgttt tgttgtttga 540 gacacagtct cactctgttg ccgtttggag agcagcgatg cgatcatagc tctgtagcct 600 tgagctcctg gactcaatca gtcctcctgc ctcagcctcc caagtagctg ggactacagg 660 tgtacaccac tgcacctaac taatttcttt tataagtttt tgcagaggcc aggcacagtg 720 gctcacacct gtaatcccag cactttggga ggccaaggtg ggtggatcac ctaaggtcag 780 gagttcgaga ccagcctggc cgacagggag aaaccccatc tctactaaaa atacaaaaat 840 tagctgggcg tggtggcagg tgcctgtaat cccagctact caggaggctg aggcaggaga 900 atcgcttgaa cctgggaggc agaggttgca gtgagccagg atcacaccat tgcactccag 960 cctgggtaac aaaagcaaaa ctccatctca agaaaagaaa a 1001 <210> 20048 <211> 1001 <212> DNA <213> 智人 <220> <221> modified_base <222> (501)..(501) <223> a、c、t、g、未知或其他 <400> 20048 catctggcta cctcggcctc ccaaagtgct gggattacag gcgtgagcca ccaagcccag 60 cctaacgtta catttctttc tttctttttc tttccttttt tttttttttg agacagactc 120 tcactctgct gcccaggctg gagtgcagtg gcatgatctt gtctcactac aacctctgtc 180 tcccaggttc aagcaattct cgtgcctcag cctccccagt agctaggatt acaggcaccc 240 accaccaccc ccagctaact ttttatatta ttagtagaga cagggtttca ccatgttggc 300 tgggctggtc ttgaactcct gacctgaagt gatccaccct cctcaggctt ccaaagtgct 360 gggattacag gcatgagcca tggtgcccgg ctatatttct aagtttattt tgcttcatat 420 accaggaacc gtagtttgtt tcacatgtgg tcttgaaaat agtttgttct gttctgatta 480 taagtaacat gtgtttattg ntttttttta aaaaagggta aatatccagg tgcagtggca 540 tgtgcttgta gtcccagcta ctcaggaggc tgaggccgga ggaagctttt gagcccaggc 600 atttgagact gtagtgagct gtgattgttc cactgcattc taacctgggt gatagagcaa 660 gaccctgtct caaaaataaa atacaattaa attaaattta aaaattaaaa aattgataaa 720 tatagaaaaa atgtgaaaac caaaggggaa cgcctcccac taccagagat catttctatt 780 ttcattctgg agaatttcct tctagttttt ttttaaaacg cataaatatg ggaaatacac 840 aattatggga aatatacaac ttcccataat gagttaacac accatttacg attttgtgtc 900 ctgctagtct gtcattatgt cattagcgtt tatcccttgc ataaaatgct tctcagatta 960 ctaaatggca acatactata atattgaact 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caaaattagc caggcgaggt 900 ggcatgtgcc tgtagtccca gatactcagg aggctgaagc aggagaattg cttgagctca 960 ggaggtcaag gctgcagcgt gatcacgcta ctgcactcca g 1001 <210> 20059 <211> 1001 <212> DNA <213> 智人 <220> <221> modified_base <222> (501)..(501) <223> a、c、t、g、未知或其他 <400> 20059 agaatttctc agcaattaca ttatattgct gctcacttgc agtaggaaag ctgtcacaaa 60 tgtggcagac acagggtagc tttactgttt gtgcagctac gtaaatgcct gtgggaaaat 120 cttttttttt gagatggagt cttgctccgt cacccaggct ggggtgcaat ggcgtgatct 180 cagctcactg caacccccga ctctggggtt cacgccattc tcctgcctca ccctcccaag 240 tagctgggat tacaggtgcc cgccaccatg cccagctaat tttttgtatt tttagtagag 300 atcgggcttc actatgttgg ccagcctggt ctcgaactcc tgacctcagg tgatccaccc 360 gccttggcct cccaaagtcc tgggattaca ggagtgagcc actgcacctg gcacctgcag 420 gaaaatctgt gtgtgtcccc tgcccccaaa gccctctggg ctggaaggct tggcaaggtt 480 tcaggtttgt gctgcggtgc ntcgtcctta ttcctggctc ttccagaggc tggtggctct 540 tagggctcag cagggctgct gcctgggaca gggagaccag gggacccagg aagccctggc 600 tcagaggaac tgcattctgc ccgcaacaaa 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<210> 155330 <400> 155330 000 <210> 155331 <400> 155331 000 <210> 155332 <400> 155332 000 <210> 155333 <400> 155333 000 <210> 155334 <400> 155334 000 <210> 155335 <400> 155335 000 <210> 155336 <400> 155336 000 <210> 155337 <400> 155337 000 <210> 155338 <400> 155338 000 <210> 155339 <400> 155339 000 <210> 155340 <400> 155340 000 <210> 155341 <400> 155341 000 <210> 155342 <400> 155342 000 <210> 155343 <400> 155343 000 <210> 155344 <400> 155344 000 <210> 155345 <400> 155345 000 <210> 155346 <400> 155346 000 <210> 155347 <400> 155347 000 <210> 155348 <400> 155348 000 <210> 155349 <400> 155349 000 <210> 155350 <400> 155350 000 <210> 155351 <400> 155351 000 <210> 155352 <400> 155352 000 <210> 155353 <400> 155353 000 <210> 155354 <400> 155354 000 <210> 155355 <400> 155355 000 <210> 155356 <400> 155356 000 <210> 155357 <400> 155357 000 <210> 155358 <400> 155358 000 <210> 155359 <400> 155359 000 <210> 155360 <400> 155360 000 <210> 155361 <400> 155361 000 <210> 155362 <400> 155362 000 <210> 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Claims (89)
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測該受試者中對用該TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為與參考抗體競爭結合於人類TL1A之抗體或其抗原結合片段,該參考抗體包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含:(a) HCDR1,其包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列;(b) HCDR2,其包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列;及(c) HCDR3,其包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列;及輕鏈可變區,其包含:(d) LCDR1,其包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列;(e) LCDR2,其包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列;及(f) LCDR3,其包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列。
- 如請求項1之方法,其中該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為與參考抗體競爭結合於人類TL1A之抗體或其抗原結合片段,該參考抗體包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含:(a) HCDR1,其包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列;(b) HCDR2,其包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列;及(c) HCDR3,其包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列;及輕鏈可變區,其包含:(d) LCDR1,其包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列;(e) LCDR2,其包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列;及(f) LCDR3,其包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測該受試者中對用該TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含:(a) HCDR1,其包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列;(b) HCDR2,其包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列;及(c) HCDR3,其包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列;及輕鏈可變區,其包含:(d) LCDR1,其包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列;(e) LCDR2,其包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列;及(f) LCDR3,其包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列。
- 如請求項4之方法,其中該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含:(a) HCDR1,其包含由SEQ ID NO:1所闡述之胺基酸序列;(b) HCDR2,其包含由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之胺基酸序列;及(c) HCDR3,其包含由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之胺基酸序列;及輕鏈可變區,其包含:(d) LCDR1,其包含由SEQ ID NO:10所闡述之胺基酸序列;(e) LCDR2,其包含由SEQ ID NO:11所闡述之胺基酸序列;及(f) LCDR3,其包含由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之胺基酸序列。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測該受試者中對用該TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含與SEQ ID NO:101-135或310-302中之任一者至少約90%一致之胺基酸序列之重鏈可變域及包含與SEQ ID NO:201-206或303中之任一者至少約90%一致之胺基酸序列之輕鏈可變域。
- 如請求項7之方法,其中該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合。
- 如請求項1至8中任一項之方法,其中該重鏈可變域包含與SEQ ID NO:101-135或310-302中之任一者至少約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。
- 如請求項1至8中任一項之方法,其中該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:201-206或303中之任一者至少約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為結合於類腫瘤壞死因子蛋白質1A (TL1A)之抗體或其抗原結合片段,其包含有包含與SEQ ID NO:101-135或310-302中之任一者至少約90%一致之胺基酸序列之重鏈可變域及包含與SEQ ID NO:201-206或303中之任一者至少約90%一致之胺基酸序列之輕鏈可變域。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測該受試者中對用該TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含:(a)重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及(b)輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中該重鏈可變構架區及該輕鏈可變構架區與該人類IGHV1-46*02構架及該人類IGKV3-20構架相比總共包含少於約14個胺基酸修飾。
- 如請求項12之方法,其中該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段,其包含:(a)重鏈可變構架區,其包含人類IGHV1-46*02構架或經修飾之人類IGHV1-46*02構架;及(b)輕鏈可變構架區,其包含人類IGKV3-20構架或經修飾之人類IGKV3-20構架;其中該重鏈可變構架區及該輕鏈可變構架區與該人類IGHV1-46*02構架及該人類IGKV3-20構架相比總共包含少於約14個胺基酸修飾。
- 如請求項12至14中任一項之方法,其中該少於14個胺基酸修飾中之胺基酸修飾包含:(a)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置47處,且位置47處之胺基酸為R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;(b)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置45處,且位置45處之胺基酸為A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;(c)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置55處,且位置55處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V;(d)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置78處,且位置78處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y;(e)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置80處,且位置80處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V;(f)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置82處,且位置82處之胺基酸為A、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;(g)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置89處,且位置89處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W或Y;或(h)胺基酸修飾位於重鏈可變區中之位置91處,且位置91處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、F、P、S、T、W、Y或V;或選自(a)至(h)之兩個或更多個修飾之組合。
- 如請求項15之方法,其中該少於14個胺基酸修飾中之胺基酸修飾包含:該重鏈可變區中之A47R、R45K、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A、M91L,根據Aho或Kabat編號。
- 如請求項15之方法,其中該少於14個胺基酸修飾中之胺基酸修飾包含:(a)位於該輕鏈可變區中之胺基酸位置54處之修飾;及/或(b)位於該輕鏈可變區中之胺基酸位置55處之修飾;根據Aho或Kabat編號。
- 如請求項12至14中任一項之方法,其中該少於14個胺基酸修飾中之胺基酸修飾包含:(a)胺基酸修飾位於輕鏈可變區中之位置54處,且位置54處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V;及/或(b)胺基酸修飾位於輕鏈可變區中之位置55處,且位置55處之胺基酸為A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。
- 如請求項18之方法,其中該少於14個胺基酸修飾中之胺基酸修飾包含該輕鏈可變區中之L54P及/或L55W,根據Aho或Kabat編號。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測該受試者中對用該TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段且包含: 重鏈可變區,其包含SEQ ID NO:301 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS,及 輕鏈可變區,其包含SEQ ID NO:303 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK,其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性可預測該受試者中對用該TL1A活性或表現之抑制劑進行之治療具有至少約51%之陽性預測值或特異性之陽性治療反應,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段且包含: 重鏈可變區,其包含SEQ ID NO:302 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS,及 輕鏈可變區,其包含SEQ ID NO:303 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK,其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。
- 如請求項20至21中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段且包含: 重鏈可變區,其包含SEQ ID NO:301 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS,及 輕鏈可變區,其包含SEQ ID NO:303 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK,其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。
- 一種用於治療受試者中之發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之方法,該方法包含向該受試者投與治療有效量之類腫瘤壞死因子細胞介素1A (TL1A)活性或表現之抑制劑, 其中在自該受試者獲得之樣品中偵測到至少三個多型性,該至少三個多型性包含rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合,及 其中該TL1A活性或表現之抑制劑為結合於TL1A之抗體或其抗原結合片段且包含: 重鏈可變區,其包含SEQ ID NO:302 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS,及 輕鏈可變區,其包含SEQ ID NO:303 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK,其中X1-X11中之每一者係獨立地選自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V。
- 如請求項20至24中任一項之方法,其中: (A) X1為Q或E; (B) X2為R或K; (C) X3為A或R; (D) X4為M或I; (E) X5為V或A; (F) X6為M或I; (G) X7為R或T; (H) X8為V或A; (I) X9為M或L; (J) X10為L或P; (K) X11為L或W;或 (L) X1-X11為(A)至(K)之任何組合。
- 如請求項20至24中任一項之方法,其中該抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:1所闡述之重鏈CDR1、如由SEQ ID NO:2-5中之任一者所闡述之重鏈CDR2、如由SEQ ID NO:6-9中之任一者所闡述之重鏈CDR3、如由SEQ ID NO:10所闡述之輕鏈CDR1、如由SEQ ID NO:11所闡述之輕鏈CDR2及如由SEQ ID NO:12-15中之任一者所闡述之輕鏈CDR3。
- 如請求項20至24中任一項之方法,其中該抗體或抗原結合片段包含如由SEQ ID NO:304所闡述之重鏈構架(FR) 1、如由SEQ ID NO:305或SEQ ID NO:313所闡述之重鏈FR2、如由SEQ ID NO:306、307、314或315中之任一者所闡述之重鏈FR3、如由SEQ ID NO:308所闡述之重鏈FR4、如由SEQ ID NO:309所闡述之輕鏈FR1、如由SEQ ID NO:310所闡述之輕鏈FR2、如由SEQ ID NO:311所闡述之輕鏈FR3或如由SEQ ID NO:312所闡述之輕鏈FR4,或其組合。
- 請求項1至27中任一項之方法,其中該抗體或抗原結合片段包含人類IgG1 Fc區,該人類IgG1 Fc區包含(a) 297A、297Q、297G或297D,(b) 279F、279K或279L,(c) 228P,(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S,(e) 237A、237E、237K、237N或237R,(f) 234A、234V或234F,(g) 233P,(h) 328A,(i) 327Q或327T,(j) 329A、329G、329Y或329R,(k) 331S,(l) 236F或236R,(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y,(n) 248A,(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V,(p) 255N,(q) 256H、256K、256R或256V,(r) 264S,(s) 265H、265K、265S、265Y或265A,(t) 267G、267H、267I或267K,(u) 268K,(v) 269N或269Q,(w) 270A、270G、270M或270N,(x) 271T,(y) 272N,(z) 292E、292F、292G或292I,(aa) 293S,(bb) 301W,(cc) 304E,(dd) 311E、311G或311S,(ee) 316F,(ff) 328V,(gg) 330R,(hh) 339E或339L,(ii) 343I或343V,(jj) 373A、373G或373S,(kk) 376E、376W或376Y,(ll) 380D,(mm) 382D或382P,(nn) 385P,(oo) 424H、424M或424V,(pp) 434I,(qq) 438G,(rr) 439E、439H或439Q,(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V,(tt) E233P,(uu) L235E,(vv) L234A及L235A,(ww) L234A、L235A及G237A,(xx) L234A、L235A及P329G,(yy) L234F、L235E及P331S,(zz) L234A、L235E及G237A,(aaa) L234A、L235E、G237A及P331S,(bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1σ),(ccc) L234A、L235A及P329A,(ddd) G236R及L328R,(eee) G237A,(fff) F241A,(ggg) V264A,(hhh) D265A,(iii) D265A及N297A,(jjj) D265A及N297G,(kkk) D270A,(lll) A330L,(mmm) P331A或P331S,或(nnn) 選自(a)-(uu)之兩者或更多者之任何組合,根據Kabat編號。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該抗體或抗原結合片段包含人類IgG4 Fc區。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該抗體或抗原結合片段包含Fc區,該Fc區包含與SEQ ID NO:320-362中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該抗體或抗原結合片段包含可結晶片段(Fc)區域,該可結晶片段區域包含與人類IgG1相比降低之抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)功能及/或與人類IgG1相比降低之補體依賴性細胞毒性(CDC)。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該Fc包含有包含SEQ ID NO:320之人類IgG1。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該包含降低之ADCC之Fc區之ADCC功能與人類IgG1相比降低至少約50%。
- 其中該包含降低之CDC之Fc區之CDC功能與人類IgG1相比降低至少約50%。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該Fc包含(i)人類IgG4 Fc區,或(ii)包含以下之人類IgG4 Fc區:(a) S228P,(b) S228P及L235E,或(c) S228P、F234A及L235A,根據Kabat編號。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該Fc包含人類IgG2 Fc區;IgG2-IgG4交叉子類Fc區;IgG2-IgG3交叉子類Fc區;包含H268Q、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2m4);或包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S之IgG2 (IgG2σ)。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該Fc包含具有選自以下之取代之人類IgG1:329A、329G、329Y、331S、236F、236R、238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W、238Y、248A、254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T、254V、264S、265H、265K、265S、265Y、265A、267G、267H、267I、267K、434I、438G、439E、439H、439Q、440A、440D、440E、440F、440M、440T及440V,根據Kabat編號。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該Fc包含與SEQ ID NO:320-362中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該Fc包含SEQ ID NO:401-413中之任一者或與SEQ ID NO:401-413中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該抗體或抗原結合片段包含重鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:501-513中之任一者或與SEQ ID NO:501-513中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該抗體或抗原結合片段包含輕鏈,該輕鏈包含SEQ ID NO:514中之任一者或與SEQ ID NO:514中之任一者至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性可預測具有至少約51%之陽性預測值及特異性之陽性治療反應。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該陽性預測值大於或等於約60%、65%、70%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該陽性預測值在約60%-100%、65%-95%、70%-90%、75%-85%及70%-80%之間。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該特異性大於或等於約60%、65%、70%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該特異性在約60%-100%、65%-95%、70%-90%、75%-85%及70%-80%之間。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs56124762及rs1892231。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs56124762及rs16901748。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs16901748。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs56124762、rs1892231及rs16901748。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs2070558及rs1892231。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs2070558及rs16901748。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs16901748。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs2070558、rs1892231及rs16901748。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs2070561及rs1892231。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs2070561及rs16901748。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs16901748。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs2070561、rs1892231及rs16901748。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs7935393及rs1892231。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs7935393及rs9806914。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs7935393及rs7278257。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs7935393及rs2070557。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs9806914。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs7278257。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs1892231及rs2070557。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs9806914及rs7278257。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs9806914及rs2070557。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs7278257及rs2070557。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs7935393、rs1892231及rs9806914。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs7935393、rs1892231及rs7278257。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs7935393、rs1892231及rs2070557。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs7935393、rs9806914及rs7278257。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs7935393、rs9806914及rs2070557。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs7935393、rs7278257及rs2070557。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs1892231、rs9806914及rs7278257。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs1892231、rs9806914及rs2070557。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs1892231、rs7278257及rs2070557。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs9806914、rs7278257及rs2070557。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含:rs6478109、rs56124762及rs1892231。
- 如請求項1至79中任一項之方法,其中該至少三個多型性進一步包含第四多型性,該第四多型性包含rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332,或與其處於連鎖不平衡狀態之代替多型性,如藉由R 2為至少0.85所測定,或其組合。
- 如請求項1至80中任一項之方法,其中藉由對該樣品進行分析來偵測該樣品中之至少三個多型性,該分析經設計以偵測對應於SEQ ID NO:2001-20041或20057-20059中之至少三者內的核酸位置501之至少三個核苷酸之存在。
- 如請求項1至81中任一項之方法,其中該發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀包含發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、阻塞性克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸纖維化、腸纖維狹窄、類風濕性關節炎、肺纖維化、硬皮病或原發性硬化性膽管炎。
- 如請求項82之方法,其中該克羅恩氏病為迴腸克羅恩氏病、迴腸結腸克羅恩氏病或結腸克羅恩氏病。
- 如請求項82之方法,其中該肺纖維化包含特發性肺纖維化。
- 如請求項1至83中任一項之方法,其中該受試者患有對包含糖皮質激素、抗TNF療法、抗a4-b7療法、抗IL12p40療法或其組合之標準療法不起反應或喪失反應或具有發展其之風險。
- 如請求項1至85中任一項之方法,其進一步包含至少部分基於在該樣品中偵測到的該至少三個多型性,測定該患有發炎性、纖維變性或纖維狹窄疾病或病狀之受試者是否適於用TL1A活性或表現之抑制劑進行治療。
- 如請求項1至86中任一項之方法,其進一步包含獲得或已獲得來自該受試者之樣品。
- 如請求項1至87中任一項之方法,其中該至少三個多型性係利用包含定量聚合酶鏈反應(qPCR)、核酸定序反應或基因分型陣列之分析偵測。
- 如請求項1至88中任一項之方法,其中該至少三個多型性包含: (i) 選自表1之三個多型性; (ii) 選自表1之四個多型性; (iii) 選自表1之五個多型性; (iv) 選自表1之六個多型性; (v) 選自表1之七個多型性; (vi) 來自表25中所提供之一或多種8-SNP模型之八個多型性; (vii) 選自表1之九個多型性;或 (vii) 選自表1之十個多型性。
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