JP2005529152A - 抗インターフェロンγ抗体を用いたクローン病又は乾癬の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は自己免疫疾患の治療に関する。特に、それは抗インターフェロンγ抗体の投与によるクローン病及び/又は乾癬の治療方法に関する。
乾癬は世界人口の2パーセントまでに影響する、最もよく知られる皮膚病の1である。それは銀色のきらめく鱗屑により覆われた紅斑性の、鋭く分画された丘疹及び丸くなったプラークにより臨床的に特徴付けられる慢性炎症性皮膚障害である。乾癬の皮膚損傷は不定にかゆみ性である。損傷を受けた領域はしばしば乾癬の損傷を発展する(ケブナー又は同形現象)。さらに、感染、ストレス、及び投薬(例えば、リチウム、ベータブロッカー、及び抗マラリア投薬)を含む他の外部因子は乾癬を悪化させうる(Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th Edition, pp. 300(1998))。
本発明は自己免疫疾患の如き、免疫系疾患の治療方法を提供する。
本発明は、患者に治療的に有効な量のインターフェロンγに対する抗体を投与することを含む、上記治療の必要のある患者におけるクローン病の治療方法を提供する。前記治療は、例えば、前記患者のクローン病活性指標(Crohn’s Disease Activity Index(CDAI))スコア(表1を参照のこと)により計測される、疾患の症状を減少させる。好ましくは、上記抗体は中和性である、すなわち、インターフェロンγの1以上の又は全ての生物学的活性を中和する。好ましくは、上記抗体はヒト化又はヒト抗体である。最も好ましくは、上記抗体はHuZAF(米国特許第6,329,511号を参照のこと)又はHuZAFと同じエピトープを認識する抗体である。
定義:
本明細書中で使用されるとき、上記用語「抗体」又は「免疫グロブリン」はポリクローナル及びモノクローナル抗体の両方を含むと意図される。好ましい抗体はインターフェロンγと反応性のモノクローナル抗体である。上記用語「抗体」はまたインターフェロンγと反応性の1超の抗体の混合物(例えば、インターフェロンγと反応性の異なる型のモノクローナル抗体のカクテル)をも含むと意図される。上記用語「抗体」はさらに抗体全体、その生物学的に機能的な断片、単鎖抗体、及び1超の種からの部分を含むキメラ抗体、二機能性抗体及び抗体結合物並びにヒト化又はヒト抗体を含むと意図される。また使用されうる生物学的に機能的な抗体断片はインターフェロンγに結合するのに十分な抗体由来のそれらのペプチド断片である。
「患者(被験者)(subject)」、「個体」又は「患者(patient)」は本明細書中で相互変換可能に使用され、それは脊椎動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトをいう。
上記用語「遺伝的に変えられた抗体」はアミノ酸配列がネイティブ抗体のそれとは変えられている抗体を意味する。本発明への組換えDNA技術の関連性のために、天然の抗体に見られるアミノ酸配列に制限される必要はない;抗体は所望の特性を得るように再設計されうる。可能性のある変化は多くあり、及び1又は数アミノ酸のみの変化から例えば、可変若しくは定常領域の完全な再設計にまで及ぶ。定常領域における変化は、一般的に、補完固定、膜との相互作用及び他のエフェクター機能の如き特性を改善する又は変えるためになされるであろう。可変領域における変化は抗原結合特性を改善するためになされるであろう。
本発明は、抗インターフェロンγ抗体を用いることによる、免疫系疾患、特に自己免疫疾患を予防する又は治療する方法を提供する。自己免疫疾患は、非限定的に、アディソン病、耳の自己免疫疾患、ブドウ膜炎の如き眼の自己免疫疾患、自己免疫肝炎、クローン病、糖尿病(I型)、精巣上体炎、糸球体腎炎、グレーヴズ病、ギヤン−バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、乾癬、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、甲状腺炎、潰瘍性大腸炎及び脈管炎を含む。
実施例1
この実施例は動物モデル(chimpanzees)における抗インターフェロンγ抗体の前臨床研究を示す。
HuZAFの記述
本発明の指名された者により開発された特定のヒト化抗IFN−γ抗体に与えられる任意の名称である、HuZAFは組換えヒトIFN−γに対して方向付けられたマウス抗ヒトIFN−γ抗体(AF2)のヒト化形である。HuZAFはIFN−γがその細胞受容体に結合することを妨げ、それにより、MHCクラスII分子発現の誘導、ウイルス保護、及びある細胞の増幅の阻害を含む、IFN−γ仲介活性を中和する。HuZAF重鎖のイソ型はヒトIgG1である;軽鎖はヒトカッパーである。
HuZAFは大型類人猿のIFN−γとクロス反応するのみであるので、安全性及びPK研究はチンパンジーに限定されている。健康なチンパンジーにおける単回投与の、用量変化研究は、2mg/kg又は20mg/kg(それぞれの用量でn=4)の単一の静脈内融合後に悪い臨床効果を全く示さなかった。分布半減期についての及び消去半減期についての集団典型値はそれぞれ、21.1時間及び349時間(14.5日)であった。20mg/kgで処置された4動物のうちの3が42日間の研究期間の間に好中球対リンパ球の割合における不明な減少を示した。高用量群の動物はコントロールよりもかなり歳をとっていたことに注意せよ。高用量の回における1の動物は好酸球のパーセント及び絶対数における増加を示した。免疫原性分析において、陽性応答は2.0mg/kg HuZAFを投与された4のチンパンジーのうち2において検出され(上記動物の1からの応答は投与前サンプルにおいて検出された)、及び一過性の陽性応答は20mg/kgのHuZAFを投与された4のチンパンジーのうち2において検出された。これらの動物におけるHuZAFのPKプロファイルは陽性応答により影響されなかったので、それらは真の抗HuZAF応答であるようには見えなかった。
この実施例は抗インターフェロンγ抗体の臨床研究の全体の計画を示す。「ZAF xxx」の名称はそのさまざまなHuZAF抗体臨床研究を示すために本発明の指定された者により考案された任意のナンバリングシステムである。
−ZAF 701:フェーズI非盲検、単回IV投与、用量上昇研究
−ZAF 704:フェーズI盲検、プラセボ−コントロール、単回SC投与、用量上昇研究
−ZAF 702:軽い〜重篤なCD患者におけるフェーズI/II二重盲検、プラセボ−コントロール、単回及び複数回IV投与、用量上昇研究
−ZAF 707:ローディング用量として静脈内に投与されたHuZAF、及び続く複数のSC維持用量のフェーズII、二重盲検(現場の薬剤師を除いて)、ランダム化、プラセボ−コントロール研究
−ZAF 708:軽い〜重篤なクローン病を有する患者におけるHuZAFの安全性及び有効性を決定するためのフェーズII、ランダム化、二重盲検、プラセボ−コントロール研究
−ZAF 705:プラーク乾癬を有する患者におけるフェーズI二重盲検、プラセボ−コントロール、単回IV投与、用量上昇研究
−ZAF 706:プラーク乾癬を有する患者におけるフェーズI/II二重盲検、プラセボ−コントロール、複数回SC投与、用量上昇研究
この実施例は健康なヴォランティアにおける臨床研究(ZAF−701及びZAF−704)を示す。ZAF−701は22人の健康なヴォランティア(18人男性及び4人女性)に静脈内融合として投与されたHuZAFの安全性、薬物動態(PK)、及び薬力(PD)効果を評価するために設計された単回投与、フェーズI研究であった。6用量値のHuZAFを試験した:0.01、0.03、0.1、0.3、1、及び4mg/kg。2の被験者を含んだ0.03mg/kg群を除いては、それぞれの用量群は4の被験者を含んだ。この研究において報告された死又は重篤な悪い事件はなかった。おそらく又は決定的にHuZAFに関連していると考えられる悪い事件は全く報告されなかった。頭痛(7患者)、傾眠(5)、及び注入部位での局所的皮膚反応(赤み、膨張)(5)が最もしばしば挙げられたAEであった。頭痛は0.01、0.1、0.3、1.0、4.0mg/kg用量値で;傾眠は0.03、0.1及び1.0mg/kg用量値で;及び皮膚反応は0.1、1.0及び4.0mg/kg用量値で報告された。
この実施例は軽い〜重篤なクローン病を有する患者におけるヒト化抗インターフェロン−γ抗体(HuZAF)のフェーズI/II、二重盲検、プラセボ−コントロール、単回−及び複数回−投与、用量上昇研究を示す。
フェーズ:I/II
研究薬物:HuZAF(pH6.0でL−ヒスチヂン、グリシン、及びTween 80から成る等張緩衝液中)
比較薬物:プラセボ:活性薬物と同じバイアル外形の緩衝液のみ
用量:プラセボ(0用量)又は0.1、1若しくは4mg/kgのHuZAF
投与形態及び濃度:10mg/mLの濃度で調合された5.0mLのHuZAF溶液を含む単回使用ガラスバイアル
経路:60分間にわたる静脈内融合
希釈剤:投与されるべき容積が<50mLである場合、上記薬物を0.9%塩水中に50mLまで希釈せよ。容積が50mLである場合、希釈なしに融合せよ。
貯蔵及び投与:2〜8℃の制御された、冷却された状態下で貯蔵せよ。上記調剤は保存剤を含まず、及びバイアルからの引き抜き及び(場合により)塩水への希釈の12時間以内に使用される。上記調剤はろ過なしに静脈内に投与されなければならない。
プロトコルZAF−702は2の段階において10までの調査場所で行われた、フェーズI/II、二重盲検、ランダム化、プラセボ−コントロール、単回−及び複数回投与、用量上昇研究であった。段階Aにおいて、18〜65歳の軽い〜重篤なクローン病を有する48人までの患者は3の用量値(0.1、1、4mg/kg)の1又はプラセボの静脈内融合により単一の用量のHuZAFを受けた。臨床関係の治療に関連した悪い事件(AE)がある用量値で止めるよう用量上昇を引き起こした場合、8人までの追加の患者(最高で56人の患者)がHuZAF/プラセボを受けうる。上記患者をHuZAF又はプラセボを受けるよう3:1の割合でランダム化した。患者は少なくとも6ヶ月間クローン病の診断を受けなければならず、及び≧250及び≦450のクローン病活性指標(Crohn’s Disease Activity Index(CDAI))スコアで彼らのCD(治療未経験の患者を除いて)について事前治療を受けていなければならない。
段階Aについて、フェーズI/II、二重−盲検、プラセボ−コントロール、用量上昇研究は軽い〜重篤な活性クローン病(CD)を有する患者においてHuZAFの単回IV融合の安全性及び有効性を計測するために行われた。250超の及び450未満のCDAIスコアを有する、CDを有する45人の患者(そのうち42人は評価可能であった)をHuZAFの3の用量値(0.1、1.0又は4.0mg/kg)の1又はプラセボの単一の用量を受けるようランダム化した。投与後4週目の研究終点は(1)臨床応答(基礎値から70ポイント以上のCDAIスコアの減少)、(2)寛解(150以下のCDAIスコア)、(3)高められた応答(100ポイント以上のCDAIスコアの減少)、及び(4)安全性であった。上記結果は人口統計及び基礎の疾患特性は4群について同等であったことを示した。悪い事件は4群の間に分布された;3はSAEsが疾患に関連すると考えられると報告した。増大した用量のHuZAFはより高い割合の臨床応答及びより多数の寛解に関連した。そのように、高められた応答を有する患者のパーセントは、用量値が増大するほど高かった(表4)。結果として、上記結果は、軽い〜重篤な活性CDを有する患者への単回IV投与として投与されたHuZAFは優れた安全性プロファイルで十分許容されることを示す。増大する用量のHuZAFはより高い臨床応答の割合及びより多数の寛解を産出し、HuZAFはクローン病の治療に有効であることを示した。
表4中に示されるように、HuZAFの最も低い用量(0.1mg/kg、n=6)で、50%の患者が応答し、及び寛解を達成した者はいなかった。1.0mg/kgの用量(n=12)で、67%の患者が応答し、及び25%は寛解を達成した、及び試験された最も高い容量、4.0mg/kg(n=14)で、71%の患者が応答し、及び50%は寛解を達成した。プラセボ群(n=10)において、60%の患者は応答し、及び40%は寛解を達成した。
この実施例はプラーク乾癬を有する患者における、HuZAF、ヒト化抗インターフェロン−ガンマ抗体の安全性、許容可能性、及び薬物動態を評価するためのフェーズI、二重盲検、プラセボ−コントロール、単回−投与、用量上昇研究を示す。
プロトコル番号:ZAF−705
フェーズ:フェーズI
国:米国(カナダ)
適応症:プラーク乾癬
研究薬物:HuZAF
比較薬物:プラセボ、pH6.0でヒスチヂン、グリシン、及びPolysorbate 80から成る等張緩衝液
投与形態及び濃度:pH6.0で20mMヒスチヂン、275mMグリシン、及び0.01%Polysorbate 80の等張緩衝液中に調合された50mg/mLの濃度の1.0mLのHuZAFを含む単回−使用ガラスバイアル
経路:30分間にわたる静脈内融合
希釈剤:塩水0.9%
貯蔵、ろ過、及び投与:2〜8℃の制御された、冷却された条件下で貯蔵せよ。上記調剤は保存剤を含まず、及びバイアルからの引き抜きの12時間以内に使用されなければならない。上記調剤はろ過なしに静脈内に投与されなければならない。
ZAF−705は米国(US)及びカナダにおいて3までの中心機関で行われた、HuZAFのフェーズI、二重−盲検(しかしスポンサー及び現場の薬剤師にはそうでない)、ランダム化、単回投与、用量上昇試験であった。18歳以上のプラーク乾癬を有する35人までの患者は静脈内融合により0(プラセボ)、0.1、1.0、3.0又は10.0mg/kgのHuZAFの単回投与を受けた。上記研究の目的はHuZAFの単回静脈内投与の安全性、許容可能性、及び薬物動態(PK)並びにHuZAFの疾患活性を減少させる能力を評価することであった。
治療及び追跡は85日をとおして続けられ、長期追跡は6ヶ月であった。
患者を以下の用量値でHuZAF/プラセボを受けるようランダム化した:0(プラセボ)、0.1、1.0、3.0、及び10.0mg/kg。それぞれの用量値で、5人の患者を4のHuZAF患者:1のプラセボ患者の割合でランダム化した。
血液サンプルを薬物動態(PK)及びヒト抗ヒト化抗体(HAHA)値の決定のために研究をとおして特定された時に集めた。完全なPKプロファイルは全ての用量値で得られた。
この実施例はプラーク乾癬を有する患者におけるヒト化抗インターフェロン−γモノクローナル抗体(HuZAF)の安全性、許容可能性、薬物動態、及び生物学的活性を評価するためのフェーズI/II、二重−盲検、プラセボ−コントロール、複数回−投与、用量上昇研究を示す。
フェーズ:フェーズI/II
国/制御番号:カナダ CTA #:074512
試験薬物:HuZAF
比較薬物:プラセボ
用量:0.1、0.5、1.0mg/kg
用量形態及び濃度:液体、50mg/mL
投与経路:皮下注入
貯蔵、ろ過、及び投与:2〜8℃で貯蔵されること。バイアルからの引き抜きの3時間以内に使用されなければならない。
用量間隔/上昇:はじめの15人の患者について2週毎に6の皮下注入。拡張された1mg/kg用量群に含まれた追加の20人の患者について12用量について毎週SC注入。
ZAF−706はカナダにおいて4までの中心機関で行われるHuZAFのフェーズI/II、二重−盲検(スポンサー及び現場の薬剤師にはそうでない)、ランダム化、複数回−投与、用量上昇試験である。18歳以上の軽い〜重篤なプラーク乾癬を有する35人までの患者をプラセボ又はHuZAF(0.1、0.5又は1.0mg/kg)の皮下(SC)注入を受けるようランダム化する。臨床関係の治療に関連した悪い事件(AE)がある用量値で止めるよう用量上昇を引き起こす場合、5までの追加の患者がHuZAF又はプラセボを受けうる。上記研究の目的は複数回のSC注入として投与されるときのHuZAFの安全性、許容可能性、及び薬物動態(PK)を評価することである。HuZAFの疾患活性を減少させる能力が研究される。
患者を以下の用量値でプラセボ又はHuZAFを受けるようランダム化する:0.1、0.5、及び1.0mg/kg。それぞれの用量値で、5人の患者を4のHuZAF患者対1のプラセボ患者の割合でランダム化する。ある用量値での4のHuZAF患者のうちの3がはじめの投与を受けた後7日以内に臨床関係の研究関連AEを経験しない場合、次の用量値への上昇が起こるであろう。4のHuZAF患者のうちの2がはじめの投与の7日以内に臨床関係の研究関連AEを経験する場合、3の追加の患者がその同じ用量値で2:1の割合(HuZAF:プラセボ)でランダム化されるであろう。2のHuZAF患者のいずれかが投与の7日以内に臨床関係のAEを経験する場合、用量上昇は終わるであろう、及び5のさらなる患者がその用量値の安全性プロファイルを確証するために前の用量値に含まれるであろう。総数6の用量は2週毎に投与される(研究1、15、29、43、57、及び71日)。1mg/kg群を追加の20の患者を含むよう拡張する。5患者のうちの1はプラセボを受ける。総数12の用量は毎週投与される(研究1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71、及び78日)。
血液サンプルをPK及び抗−抗体(抗−Ab)値の決定のために研究をとおして特定された時に集める。完全なPKプロファイルが全ての用量値で得られる。
この実施例は軽い〜重篤なクローン病を有する患者に投与されるヒト化抗インターフェロン−γモノクローナル抗体(HuZAF)の安全性及び有効性を決定するためのフェーズII、二重−盲検、プラセボ−コントロール研究を示す。
フェーズ:フェーズII
国/制御番号:米国 IND #:10298
HC IND #:075932
試験薬物:HuZAF(pH6.0でヒスチヂン、グリシン、及びPolysorbate 80から成る等張緩衝液中)
比較薬物:プラセボ(pH6.0でヒスチヂン、グリシン、及びPolysorbate 80から成る等張緩衝液)
SC:プラセボ(0用量)、0.1又は1.0mg/kgのHuZAF
投与形態及び濃度:pH6.0でヒスチヂン、グリシン、及びPolysorbate 80の等張緩衝液中の50mg/mLの濃度の1.0mLのHuZAFを含む単回−使用ガラスバイアル
投与経路(IV及びSC):IV:30分間にわたる静脈内融合
SC:≦5秒間にわたる皮下注入
希釈剤(IV及びSC):IV:試験物を0.9%塩水中に50mLまで希釈せよ
SC:プラセボ
IV:上記調剤はバイアルからの引き抜き及び塩水への希釈の12時間以内に使用されるべきである。
SC:上記調剤はバイアルからの引き抜きの3時間以内に使用されなければならない。
ZAF−707は米国、カナダ、及びヨーロッパにおいて25までの調査場所で行われる、ローディング用量として静脈内に投与されるHuZAF、及び続く複数のSC維持用量のフェーズII、二重−盲検(現場の薬剤師を除いて)、ランダム化、プラセボ−コントロール研究である。上記研究の目的は、29日目のクローン病活性指標(Crohn’s Disease Activity Index(CDAI))スコアにおける≧100ポイントの減少として定義される、臨床応答の誘導のためのHuZAFのIVローディング用量の安全性及び有効性を評価することである。追加のCDAI評価をまたIVローディング用量及び1のSC維持用量の投与後43日目に行う。HuZAFの、続くSC投与で応答を維持する能力もまた評価する。
血液サンプルを薬物動態(PK)及び抗−抗体(抗−Ab)値の決定のために研究をとおして特定された時に集める。完全なPKプロファイルは選択された患者についての全ての用量値で得られる。有効性のために、患者はCDAI及び炎症性腸疾患アンケート(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire(IBDQ))を用いてスコアを付けられる。C−反応性タンパク質(CRP)の循環値を決定する。臨床応答は、上記疾患のための治療としての付随する投薬の用量における付随の増大又は新規投薬の追加なしに、基礎値からのCDAIスコアにおける≧100ポイントの減少として定義される。はじめの終点は29日目の臨床応答である。CDAIスコアを、応答の維持を評価するために上記研究をとおして特定された時点で評価する。IBDQスコアを患者の生活の質を評価するために使用する。
要約統計は応答状態及び関連する95%信頼区間、並びにCDAI及びIBDQスコアにおける平均、標準偏差(適切なように、又は誤差)、中央値、最小及び最大変化、及び適切な来診についてのそれぞれの基礎値からのCRPの血清値を含む。上記変化の大きさ及び方向を処置群の間で比較する。
活性IV処置群における70%応答率及びIVプラセボ群における35%応答を仮定して、上記研究ははじめの終点についてそれぞれ活性IV処置群について70の患者及びプラセボ群について35の患者で、35パーセントポイントの差、α=0.05を検出する91%パワーを有するであろう(患者の総数=175)。寛解(絶対CDAI≦150)を達成する患者のパーセントもまたプラセボ及び活性処置群の間で比較されるであろう。上記研究は5のIV〜SC投与計画の間の統計的に顕著な差を検出するためには作動されない。非応答者の予想された損失のために、部門当たり30人未満の患者はそうである。
この実施例はヨーロッパで25までの調査場所で行われるフェーズII、二重−盲検(現場の薬剤師を除いて)、ランダム化、プラセボ−コントロール研究を示す。軽い〜重篤なCDを有する120人までの患者は静脈内にプラセボ又は4若しくは10mg/kgの用量のHuZAFを受けるであろう。
処置の失敗は彼らのCDAIスコアがいつでも最も低いCDAIスコアから≧100ポイント増大する(絶対CDAIスコアは150ポイント超でなければならない)又は≧450ポイントのスコアまで増大する患者として定義される。
軽い〜重篤なクローン病を有する患者における、HuZAF、ヒト化抗インターフェロン−γモノクローナル抗体の安全性及び有効性を決定するためのフェーズII、ランダム化、二重−盲検、プラセボ−コントロール研究
フェーズ:II
試験薬物:HuZAF(フォントリズマブ)
適応症:クローン病
制御状態/臨床試験適用場所:ベルギー、クロアチア、ハンガリー、ロシア、スロヴァキア、英国
研究設計:ランダム化、二重−盲検、プラセボ−コントロール研究
患者集団:彼らのCDについて事前治療を受けた、軽い〜重篤な活性クローン病(CD)を有する患者。以前にHuZAFで処置された患者を除く。
包含基準:患者が18〜70歳であり、研究参加前に少なくとも6ヶ月間CDについて治療を受けており、軽い〜重篤な活性CD(CDAIスコア≧250〜≦450)を有すると診断されており、適切な避妊法を使用することに同意し、研究参加時に陰性妊娠試験を有し(妊娠の可能性のある女性のみ)、上記研究の目的及び危険性を理解し、及びインフォームドコンセントを提供する場合、包含に適格である。
投与計画/投与経路:I群:最少30人の患者は30分間にわたり静脈内に与えられるプラセボ又はHuZAF(4又は10mg/kg)の単回投与を受ける。
II群:残りの患者は2の投与について28日毎に1回30分間にわたり静脈内に与えられるプラセボ又はHuZAF(4又は10mg/kg)の単回投与を受ける。
貯蔵、ろ過:上記調剤は保存剤を含まず、及びろ過なしに投与されなければならない。上記調剤は引き抜き及び塩水への希釈の12時間以内に使用されるべきである。
治療及び追跡の期間:I群:それぞれの患者は上記研究の間に8回の来診を有する:1の基礎来診、1の処置来診、4の研究来診、1の追跡来診、及び電話呼び出しの形でありうる1の長期追跡来診。
II群:それぞれの患者は上記研究期間の間に9回の来診を有する:1の基礎来診、2の処置来診、4の研究来診、1の追跡来診、及び電話呼び出しの形でありうる1の長期追跡来診。
サンプルサイズ:120人までの患者
場所数:ヨーロッパ内の25までの調査場所
統計方法:開始された融合及び妥当な基礎評価を有する全てのランダム化された患者を完了される融合の数に関わらず、分析する(“intention−to−treat”アプローチ)。発生率をFisher’s正確性試験又はCochran Mantel−Haenzel試験を用いて比較する。連続する変数(CDAIスコア及びCRP値)の基礎からの変化をStudent’s t−試験又は分散分析の技術を用いて比較する。時間関連変数については、Kaplan−Meierプロット及びログ−ランク試験を使用しうる。
活性処置群の70%の応答率及びプラセボ群の35%応答を仮定して、上記研究は、それぞれ活性処置群について40の患者及びプラセボ群について40の患者で、終点について35パーセントポイント(α=0.05で)の差を検出する85%パワーを有するであろう。上記研究についての患者の総数は120である。上記研究は2の活性投与計画の間の統計的に顕著な差を検出するために作動されない。
2)はじめの投与後28日目の臨床応答及び寛解の発生により評価されるHuZAFの有効性を評価すること
2)さまざまな時点で寛解を誘導することにおけるHuZAFの有効性を評価すること
3)疾患の臨床及び炎症性計測(CDEIS、CDAI、CRP)についてのHuZAFの効果を評価すること
4)軽い〜重篤なCDを有する患者におけるHuZAFの薬物動態(PK)を評価すること
5)HuZAFを受ける患者における抗−抗体(抗−Ab)形成の発生を評価すること
6)薬力(PD)マーカー([IP−10及びMIGの如き]IFN−γ−誘導可能ケモカイン/サイトカイン及びCXCR3+リンパ球)についてのHuZAFの効果を評価すること
有効性計測:1)28日目に臨床応答を経験する患者の割合、ここで、臨床応答は基礎からのCDAIスコアの≧100ポイントの減少として定義される
2)28日目に臨床寛解を経験する患者の割合、ここで、臨床寛解はCDAIスコア≦150として定義される
3)28日目に加えて、時点(14、42、56、84、及び112日目)での臨床応答及び寛解率
4)臨床応答の期間、ここで臨床応答の期間は、CDAIスコアが基礎から100ポイント以上改善する及び後に基礎の50ポイント以内に悪化する来診により範囲を定められる
2)抗−Ab形成の発生
3)身体検査所見、生命徴候、及び研究値における変化
薬物動態計測:血液サンプルを選択された場所でPK分析のために患者から集める。
抗−Ab評価:血液サンプルを抗−Ab値の計測のために全ての患者から集める。
本発明は現在好ましい態様について示されているが、さまざまな改変が本発明の精神から離れることなくなされうることが理解されるべきである。
Claims (51)
- 前記患者に治療的に有効な量のインターフェロンγに対する抗体を投与することを含む、上記治療の必要のある患者におけるクローン病の治療方法。
- 前記治療はクローン病の重篤さを減少させる、請求項1に記載の方法。
- 前記治療は前記患者のCDAIスコアを減少させる、請求項1に記載の方法。
- 前記CDAIスコアは70ポイント超減少される、請求項3に記載の方法。
- 前記CDAIスコアは100ポイント超減少される、請求項3に記載の方法。
- 前記治療は150ポイント未満まで減少されたCDAIスコアとして示されるクローン病の寛解を引き起こす、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体はインターフェロンγを中和する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体はヒト化抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒト化抗体はHuZAFである、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体はHuZAFと同じエピトープに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体はキメラ抗体又は完全にヒト抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体は少なくとも108M-1のヒトインターフェロンγについての結合アフィニティを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体は少なくとも109M-1のヒトインターフェロンγについての結合アフィニティを有する、請求項12に記載の方法。
- 上記抗体は静脈内に、筋内に又は皮下に投与される、請求項1に記載の方法。
- 上記患者はヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療的に有効な量は0.01mg/kg〜100mg/kgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療的に有効な量は0.1mg/kg〜10mg/kgである、請求項16に記載の方法。
- 前記抗体は毎日〜6ヶ月毎の頻度で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体は毎日、週に2若しくは3回、隔週で又は毎月、6週毎に又は2若しくは3ヶ月毎に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記抗体は少なくとも1回前記患者に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与は前記抗体の第一の用量及び前記抗体の第二の用量の投与を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記第二の用量は第一の用量より後に投与される、請求項21に記載の方法。
- 前記第二の用量は前記第一の用量より少ない、請求項22に記載の方法。
- 前記第二の用量は前記第一の用量の50%である、請求項23に記載の方法。
- 前記第一の用量は0.1、1、4又は10mg/kgである、請求項21に記載の方法。
- 前記第一の用量は約1.0mg/kgである及び前記第二は約0.1mg/kgである、請求項21に記載の方法。
- 前記第一の用量は約1.0mg/kgである及び前記第二の用量は約1.0mg/kgである、請求項21に記載の方法。
- 前記第一の用量は約4.0mg/kgである及び前記第二の用量は約0.1mg/kgである、請求項21に記載の方法。
- 前記第一の用量は約4.0mg/kgである及び前記第二の用量は約1.0mg/kgである、請求項21に記載の方法。
- 前記第一の用量は静脈内融合をとおして投与される及び前記第二の用量は皮下注入をとおして投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記第二の用量の投与は少なくとも1回繰り返す、請求項22に記載の方法。
- 前記抗体は毎日、週に2若しくは3回、隔週で又は毎月、6週毎に又は2若しくは3ヶ月毎に投与される、請求項31に記載の方法。
- 前記第二の用量は4週毎に投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記患者に治療的に有効な量のインターフェロンγに対する抗体を投与することを含む、上記治療の必要のある患者における乾癬の治療方法。
- 前記治療は前記患者のPASIスコアを減少させる、請求項34に記載の方法。
- 上記PASIスコアは少なくとも50%減少される、請求項35に記載の方法。
- 上記PASIスコアは少なくとも75%減少される、請求項36に記載の方法。
- 前記治療を受ける患者の少なくとも25%が少なくとも50%のPASIスコアの減少を有する、請求項34に記載の方法。
- 上記患者はヒトである、請求項34に記載の方法。
- 前記抗体はインターフェロンγを中和する、請求項34に記載の方法。
- 前記抗体はヒト化抗体である、請求項34に記載の方法。
- 前記ヒト化抗体はHuZAFである、請求項41に記載の方法。
- 前記抗体はHuZAFと同じエピトープに結合する、請求項34に記載の方法。
- 前記抗体は少なくとも108M-1のヒトインターフェロンγについての結合アフィニティを有する、請求項34に記載の方法。
- 前記抗体は少なくとも109M-1のヒトインターフェロンγについての結合アフィニティを有する、請求項44に記載の方法。
- 上記抗体は静脈内に、筋内に又は皮下に投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記治療的に有効な量は0.01mg/kg〜100mg/kgである、請求項34に記載の方法。
- 前記治療的に有効な量は0.1mg/kg〜10mg/kgである、請求項47に記載の方法。
- 前記抗体は毎日〜6ヶ月毎の頻度で投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記抗体は毎日、週に2若しくは3回、隔週で又は毎月、6週毎に又は2若しくは3ヶ月毎に投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記抗体は少なくとも1回前記患者に投与される、請求項49に記載の方法。
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