JP2009534428A - Hcvワクチン接種 - Google Patents
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Abstract
Description
http://www.bbcm.univ.trieste.it/~tossi/pag2.html
の抗菌性配列データベースに見ることができる。
KFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRK、
GYKVLVLNPSVAAT、
AYAAQGYKVLVLNPSVAAT、
DLMGYIP(A/L)VGAPL、
GEVQVVSTATQSFLATCINGVCWTV、
HMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPA、
VDYPYRLWHYPCT(V/I)N(F/Y)TIFK(V/I)RMYVGGVEHRL、
AAWYELTPAETTVRLR、
GQGWRLLAPITAYSQQTRGLLGCIV、
IGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFK、
FTDNSSPPAVPQTFQV、
LEDRDRSELSPLLLSTTEW、
YLVAYQATVCARAQAPPPSWD、
MSTNPKPQRKTKRNTNR、
LINTNGSWHINRTALNCNDSL、
TTILGIGTVLDQAET、
FDS(S/V)VLCECYDAG(A/C)AWYE、
ARLIVFPDLGVRVCEKMALY、
AFCSAMYVGDLCGSV、
GVLFGLAYFSMVGNW、
VVCCSMSYTWTGALITPC、
TRVPYFVRAQGLIRAおよび
TTLLFNILGGWVAAQ;
またはそのフラグメントからなる群から選択される。好ましくは、本発明のHCVワクチンは少なくとも3のT細胞エピトープを含み、それぞれ異なるホットスポット(hotspot)エピトープに由来し、ここに、ホットスポットエピトープはAYAAQGYKVLVLNPSVAAT、GEVQVVSTATQS-FLATCINGVCWTVおよびHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAからなる群から選択されるペプチドを含むエピトープとして定義される。本発明のHCVワクチンはさらにホットスポットエピトープKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKおよびDLMGYIP(A/L)VGAPLからの少なくとも1のエピトープを含む場合にさらに好ましい。好ましくは、少なくとも3のエピトープのそれぞれは、以下の3の群:
GYKVLVLNPSVAAT、AYAAQGYKVLまたはAYAAQGYKVLVLNPSVAAT;
CINGVCWTV、GEVQVVSTATQSFLATまたはGEVQVVSTATQSFLATCINGVCWTV;および
HMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPA、MWNFISGIQYLAGLSTLPGN、NFISGIQY-LAGLSTLPGNPA、QYLAGLSTLまたはHMWNFISGI
から選択される。さらに、以下の群:
KFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRK、KFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRL、YLLPRRGPRL、LPRRGPRL、GPRLGVRATもしくはRLGVRATRK;または
DLMGYIPAV、GYIPLVGAPLもしくはDLMGYIPLVGAPL;
からの少なくとも1のエピトープを含むことも好ましい。
KFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRK、DLMGYIPAV、LEDRDRSELSPLLLSTTEW、DYPYRLWHYPCTVNFTIFKV、GYKVLVLNPSVAAT、CINGVCWTV、AAWYELT-PAETTVRLR、YLVAYQATVCARAQAPPPSWD、TAYSQQTRGLLG、HMWNFISGIQY-LAGLSTLPGNPA、IGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKおよびSMSYTWTGALITP
を含む。
KFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRK、DYPYRLWHYPCTVNFTIFKV
AAWYELTPAETTVRLR、TAYSQQTRGLLG、HMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPA、IGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKおよびSMSYTWTGALITP
を含む。好ましくは、このHCVワクチンはこの少なくとも4、少なくとも5、特に7すべてのエピトープを含む。
本発明のHCVワクチンは、好ましくは少なくとも1のA2エピトープおよび少なくとも1のDR1エピトープを含む。
本発明のHCVワクチンは、好ましくは少なくとも1のDR7エピトープを含む。
(1) KFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKまたはKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLまたはYLLPRRGPRLGVRATRKまたはYLLPRRGPRLまたはLPRRGPRL、またはLPRRGPRLGVRATRKまたはGPRLGVRATRKまたはRLGVRATRKまたはKFPGGYLLPRRGPRLGVRATRK、
(2) AYAAQGYKVLVLNPSVAATまたはAYAAQGYKVLまたはAAQGYKVLVLNPSVAATまたはKVLVLNPSVAATまたはGYKVLVLNPSVAATまたはAYAAQGYKVLVLNPSVまたはAYAAQGYKVLVLNPSVAAまたはAAQGYKVLVLNPSVAまたはAYAAQGYKVLPSVAATまたはAYAAQGYKVLAAT、
(3) DLMGYIP(A/L)VGAPLまたはDLMGYIPALVGAPLまたはDLMGYIP(A/L)VGまたはDLMGYIP(A/L)VGAPまたはDLMGYIP(A/L)VまたはDLMGYIPLVGAPLまたはDLMGY-IPLVGAまたはDLMGYIPLV、
(4) GEVQVVSTATQSFLATCINGVCWTVまたはGEVQVVSTATQSFLATまたはCINGVCWTVまたはVSTATQSFLATCINGVCWTVまたはTQSFLATCINGVCWTVまたはGEVQVVSTATQSFLAT-CINGまたはGEVQVVSTATQSFLAT、
(5) HMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAまたはMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAまたはHMWNFISGIまたはMWNFISGIQYLAGLSTLPGNまたはNFISGIQYLAGLSTLPGNまたはQY-LAGLSTLまたはHMWNFISGIQYLAGLSTLまたはHMWNFISGISTLPGNPAまたはHMWQY-LAGLSTLPGNPAまたはMWNFISGIQYLAGLSTLPGN;特にエピトープGYKVLVLNPSVAAT、DLMGYIPAV、CINGVCWTVおよびHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAを含むHCVワクチンは特異的に強力であることが判明している。
本発明のHCVワクチンは、HCV抗原への免疫応答をさらに刺激するためのさらなる免疫賦活化合物を含むことができる。好ましくは、本発明の医薬製剤におけるさらなる免疫賦活化合物は免疫賦活デオキシヌクレオチド、alumn、フロインド(Freund)の完全アジュバント、フロインドの不完全アジュバント、免疫応答修飾因子、神経活性化合物、特にヒト成長ホルモン、またはその組合せの群から選択される。免疫賦活デオキシヌクレオチドは、例えばDNA、非脊椎動物由来の短いストレッチのDNAまたは特定の塩基コンテクスト中に非メチル化シトシン-グアニンジヌクレオチド(CpG)を含む短いオリゴヌクレオチド(ODN)の形態を含む天然または人工CpGであるが、WO01/93905およびWO02/095027に記載のODN(I-ODN、U-ODN)を含むイノシンおよび/またはウリジンでもある。例えばポリカチオン性物質と組み合わされる神経活性化合物はWO 01/24822に記載されている。
別の態様によれば、本発明は、少なくとも3回の隔週投与のためのHCV感染の治療および予防用のHCVワクチンの製造のための少なくとも一つのHCV T細胞抗原とペプチド結合を含むポリカチオン性化合物の使用に関する。
HLA-A*0201トランスジェニックマウスにおけるHCV-ペプチド特異的T細胞応答に対する適用部位の影響
マウスHLA-A*0201トランスジェニックマウス(HHD.2)
ワクチン:臨床バッチPD03127(ロットK)
100μl/マウスの注射容積を含む:
抗原として:Ipep 83 (KFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRL) 200μg、Ipep 84 (GYKVLVLNPSVAAT) 200μg、Ipep 87 (DLMGYIPAV) 200μg、Ipep 89 (CINGVCWTV) 200μg、Ipep 1426 (HMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPA) 200μg
アジュバントとして:平均重合度40〜50のアルギニン残基を有するポリ-L-アルギニン(多角レーザー光散乱(MALLS)により測定); ロット113K7277; Sigma Aldrich Inc.; 400μg
さらなるアジュバント:5%イミキモドを含むAldaraTM、TLR7を介して作用する免疫賦活剤; 3M Health Care Ltd.; 用量:およそ20 mg/マウス
製剤緩衝液:5mMリン酸塩/270mMソルビトール
実験設定10マウス/群
1.脇腹への皮下注射
2.背部への真皮内注射
3.背部への真皮内注射後、注射領域におけるAldaraTMクリームの即時塗布
Fig 1に示されるように、皮下注射にて、Ipeps 84、87および89に対するMHCクラスI制限CD8+ T細胞応答、およびIpeps 84および1426に対するMHCクラスII制限CD4+ T細胞応答を検出することができた。これらの応答はさらに、ワクチンの真皮内適用により増強することができた。さらに、真皮内注射直後のAldaraTMの共適用はさらに、検出された応答、特にIpep 87に対するMHCクラスI制限CD8+ T細胞応答を増大した。
HLA-A*0201トランスジェニックマウスにおける1、2または3の注射におけるHCV-ペプチド特異的MHCクラスI制限CD8+ T細胞応答
マウスHLA-A*0201トランスジェニックマウス(HHD.2)
ワクチン:100μl注射量/マウスは以下を含む:
抗原として:Ipep 83 200μg、Ipep 84 200μg、Ipep 87 200μg、Ipep 89 200μg、Ipep 1426 200μg
アジュバントとして:平均重合度40〜50のアルギニン残基を有するポリ-L-アルギニン(MALLSにより測定); ロット113K7277; Sigma Aldrich Inc.; 400μg
さらなるアジュバント:5%イミキモドを含むAldaraTM、TLR7を介して作用する免疫賦活剤; 3M Health Care Ltd.; 用量:およそ20 mg/マウス
製剤緩衝液:5mMリン酸塩/270mMソルビトール
実験設定30マウス/群(10/分析時点)
1.背部への真皮内注射
2.背部への真皮内注射後、注射領域におけるAldaraTMクリームの即時塗布
Fig 2の上グラフに示されるように、MHCクラスI制限CD8+ T細胞によるHCVペプチド特異的IFN-γ産生は、いくつかのペプチドへの応答強度に関して異なる単一または追加真皮内注射にて検出可能である。
HLA-A*0201トランスジェニックマウスにおける3または6回の注射におけるHCV-ペプチド特異的MHCクラスI制限CD8+ T細胞応答
マウスHLA-A*0201トランスジェニックマウス(HHD.2)
ワクチン臨床バッチPD03127(ロットK)
100μl注射量/マウスは以下を含む:
抗原として:Ipep 83 200μg、Ipep 84 200μg、Ipep 87 200μg、Ipep 89 200μg、Ipep 1426 200μg
アジュバントとして:平均重合度40〜50のアルギニン残基を有するポリ-L-アルギニン(MALLSにより測定); ロット113K7277; Sigma Aldrich Inc.; 400μg
さらなるアジュバント:5%イミキモドを含むAldaraTM、TLR7を介して作用する免疫賦活剤; 3M Health Care Ltd.; 用量:およそ20 mg/マウス
製剤緩衝液5mMリン酸塩/270mMソルビトール
実験設定20マウス/群(10/分析時点)
1.脇腹への皮下注射
2.背部への真皮内注射
3.背部への真皮内注射後、注射領域におけるAldaraTMクリームの即時塗布
Fig 3はMHCクラスI制限CD8+ T細胞によるIFN-γ産生が6回対3回注射にて得られたことを示す。適用部位から独立して、特にIpep 87に対する応答はさらにさらなるワクチン接種により増強することができる。最も強い応答は常にワクチンおよびAldaraTMの共適用にて見られた。
異なる注射間隔に基づく3回の注射におけるHLA-A*0201トランスジェニックマウスにおける短期および長期HCV-ペプチド特異的MHCクラスI制限CD8+ T細胞応答
マウスHLA-A*0201トランスジェニックマウス(HHD.2)
ワクチン:100μl注射量/マウスは以下を含む:
抗原として:Ipep 83 200μg、Ipep 84 200μg、Ipep 87 200μg、Ipep 89 200μg、Ipep 1426 200μg
アジュバントとして:平均重合度40〜50のアルギニン残基を有するポリ-L-アルギニン(MALLSにより測定); ロット114K7276; Sigma Aldrich Inc.; 400μg
さらなるアジュバント:5%イミキモドを含むAldaraTM、TLR7を介して作用する免疫賦活剤; 3M Health Care Ltd.; 用量:およそ20 mg/マウス
製剤緩衝液5mMリン酸塩/270mMソルビトール
実験設定20マウス/群(10/分析時点)
1.脇腹への皮下注射
2.背部への真皮内注射
3.背部への真皮内注射後、注射領域におけるAldaraTMクリームの即時塗布
Fig 4の上グラフに示されるように、1または4週注射間隔と比較して皮下または真皮内2週注射間隔において、わずかに強いMHCクラスI制限CD8+ T細胞応答がそれぞれの適用部位にて見られた。注射間隔の影響についての有意な差はワクチンおよびAldaraTMの共適用では全く見られなかった。
臨床試験
臨床試験はHCV T細胞抗原のプールで行った(ワクチンは「IC41」と称され、合成T細胞アジュバントとしてポリ-L-アルギニンを加えたHCVの保存T細胞エピトープを示す合成ペプチドの混合物からなり;IC41はHCVポリペプチドからの異なる領域、すなわち以下の3のエピトープ:HMWNFIS-GIQYLAGLSTLPGNPA、CINGVCWTVおよびDLMGYIPAVからの5のペプチドを含む)。それゆえIC41は、患者に生産的免疫応答の標的であることが知られている非構造的な領域NS3およびNS4に主に由来する5の合成ペプチドを含む。それらは少なくとも4のHLA-A*0201制限CTL-エピトープおよび3の非常に不規則なCD4+ ヘルパーT細胞エピトープを有し、これらはすべて標準的な治療を受けたかまたはHCVから自然回復した患者に標的化したことを示している。一つだけ例外として、ペプチド配列は遺伝子型1にて高く保存されている。IC41は合成アジュバントとしてポリ-L-アルギニンを含み、動物研究にてTh1/Tc1(IFN-γ)応答を増強することが示されている。IC41の臨床データは、ワクチンの投与が安全かつ耐性が高く、IC41が健康なボランティアならびに慢性HCV患者にてHCV特異的Th1/Tc1応答を引き起こしうることを示した。
改善されたレスポンダー速度
試験されたいずれのペプチドも、ワクチン接種中または接種後の時点にて、ベースライン値を少なくとも3倍上回るか、またはベースラインがゼロであるなら少なくとも有意に陽性であるときには、応答をスコアした。
(NRE: ELIspotにおける非レスポンダー、REIV: CD8+ T細胞ELIspotレスポンダー、REV: CD4+ T細胞レスポンダー)
群 N NRE CD8+ CD4+ %CD8 %CD4
分析 (REIV) (REV)
1 8 0 7 8 88% 100%
2 7 2 5 5 71% 71%
3 8 0 8 5 100% 63%
4 9 1 7 7 78% 78%
5 9 1 6 8 67% 89%
102-K 12 6 5 6 42% 50%
ワクチンの合計および改善されたクラスI ELIspotの合計
IC41ワクチン接種により引き起こされるIFN-ガンマT細胞応答を定量的に評価するために、各個体についてのELIspot応答の経時変化を測定した:ワクチンの合計はバックグラウンドの差し引き後のIC41の5のペプチドそれぞれ(差し引かれた無関連HIVペプチド)に対して個別に測定したELIspotを加算することにより算出した。クラスIの合計はバックグラウンドの差し引き後のIC41の5のHLA-A2エピトープそれぞれ(差し引かれた無関連HIVペプチド)に対して個別に測定したELIspotを加算することにより算出した。ワクチンの最大合計およびクラスIの最大合計(通常ともに最後のワクチン接種後に記録した)を測定し、全レスポンダー/群にわたる平均値を測定した(第2表を参照のこと)。
改善された臨界クラスI(CD8+)T細胞応答の幅
突然変異エピトープエスケープなどのエスケープ機序を防止するために、別の目標は、広範な応答、すなわち同時に同じ個体における二以上のクラスIエピトープに対する同時T細胞応答を達成することであった。4週ごとに旧4(IC41-102)または6回(IC41-201)スケジュールを適用する前に結論付けられる二つの研究にて、せいぜい一つの優性CD8+ T細胞エピトープが応答を誘発した。
Claims (19)
- C型肝炎ウイルス(HCV)感染の予防または治療方法であって、少なくとも一つの有効量のHCV T細胞抗原とペプチド結合を含むポリカチオン性化合物とを含むHCVワクチンがヒト個体に少なくとも3回隔週投与される、方法。
- HCVワクチンが少なくとも4回、好ましくは少なくとも6回隔週投与される、請求項1記載の方法。
- HCVワクチンが少なくとも8回隔週投与される、請求項1記載の方法。
- ペプチド結合を含むポリカチオン性化合物が塩基性ポリペプチド、有機ポリカチオン、塩基性ポリアミノ酸およびその混合物からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか記載の方法。
- ペプチド結合を含むポリカチオン性化合物が少なくとも4の鎖長のアミノ酸残基を有するペプチド鎖を含む、請求項1〜4のいずれか記載の方法。
- ペプチド結合を含むポリカチオン性化合物が8より多く、特に20より多くのアミノ酸残基の範囲内で20%より多く、特に50%より多くの塩基性アミノ酸を含むポリペプチド、特にポリアルギニンもしくはポリリジン、ポリカチオン性抗菌性ペプチド、3〜7の疎水性アミノ酸のリンカーにより分離された少なくとも2のKLKモチーフを含むペプチド、またはその混合物からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか記載の方法。
- ペプチド結合を含むポリカチオン性化合物が20〜500のアミノ酸残基、特に30〜200の残基を含む、請求項1〜6のいずれか記載の方法。
- HCV T細胞抗原が7〜50のアミノ酸残基、好ましくは8〜45のアミノ酸残基、特に8〜20のアミノ酸残基からなるポリペプチドであり、各ペプチドが少なくとも一つのT細胞エピトープを含む、請求項1〜7のいずれか記載の方法。
- HCV T細胞抗原が少なくとも一つのT細胞エピトープを含む少なくとも7、好ましくは少なくとも8、特に少なくとも9のアミノ酸残基を含む、以下:
KFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRK、
GYKVLVLNPSVAAT、
AYAAQGYKVLVLNPSVAAT、
DLMGYIP(A/L)VGAPL、
GEVQVVSTATQSFLATCINGVCWTV、
HMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPA、
VDYPYRLWHYPCT(V/I)N(F/Y)TIFK(V/I)RMYVGGVEHRL、
AAWYELTPAETTVRLR、
GQGWRLLAPITAYSQQTRGLLGCIV、
IGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFK、
FTDNSSPPAVPQTFQV、
LEDRDRSELSPLLLSTTEW、
YLVAYQATVCARAQAPPPSWD、
MSTNPKPQRKTKRNTNR、
LINTNGSWHINRTALNCNDSL、
TTILGIGTVLDQAET、
FDS(S/V)VLCECYDAG(A/C)AWYE、
ARLIVFPDLGVRVCEKMALY、
AFCSAMYVGDLCGSV、
GVLFGLAYFSMVGNW、
VVCCSMSYTWTGALITPC、
TRVPYFVRAQGLIRAおよび
TTLLFNILGGWVAAQ;
またはそのフラグメントからなる1以上の群から選択される、請求項1〜8のいずれか記載の方法。 - HCVワクチンが少なくとも3、好ましくは少なくとも4、特に少なくとも5の異なるHCV T細胞抗原の混合物を含む、請求項1〜9のいずれか記載の方法。
- HCVワクチンが投与用量あたり1〜20 mg、好ましくは3〜10 mg、特に4〜6 mgのHCV T細胞抗原を含む、請求項1〜10のいずれか記載の方法。
- HCVワクチンが皮下または皮内、特に皮内投与される、請求項1〜11のいずれか記載の方法。
- HCVワクチンが免疫応答修飾物質、好ましくはトール様レセプター(TLR)アゴニスト、特にトール様レセプター(TLR)7アゴニスト、特にTLR 7および8アゴニストまたはTLR 9アゴニストと併用投与される、請求項1〜12のいずれか記載の方法。
- HCVワクチンが好ましくは局所適用製剤、特にクリームとして1-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(イミキモド)と併用投与される、請求項1〜13のいずれか記載の方法。
- HCVワクチンが皮下または皮内、好ましくは皮内投与され、イミキモドが好ましくはHCVワクチンの投与の4〜24、特に10〜16時間後にクリーム、好ましくは5重量%クリームとして注射部位に直接的に適用される、請求項14記載の方法。
- 少なくとも4回の隔週投与のためのHCV感染の治療および予防用HCVワクチンの製造のための少なくとも一つのHCV T細胞抗原とペプチド結合を含むポリカチオン性化合物の使用。
- 少なくとも4回用量の請求項1〜15のいずれか記載のHCVワクチンおよび隔週投与のための投与ツールを含む、HCV感染の治療および予防のためのキット。
- さらに請求項13〜15のいずれか記載の免疫応答修飾物質を含む、請求項17記載のキット。
- 隔週投与のための投与ツールが隔週投与についての投与説明書、隔週投与のためのカレンダー、隔週アラーム機能を有する電子アラートデイターまたはその組合せから選択される、請求項17または18記載のキット。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/AT2006/000166 WO2007121491A1 (en) | 2006-04-25 | 2006-04-25 | Hcv vaccinations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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