KR890004125B1 - 신규한 포스피노 피롤리딘 화합물 - Google Patents

신규한 포스피노 피롤리딘 화합물 Download PDF

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Description

신규한 포스피노 피롤리딘 화합물
본 발명은, 신규환 포스피노 피롤리딘 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 탄소-탄소 2중 결합 구조, 탄소-질소 2중 결합 구조 및 (또는) 탄소-산소 2중 결합구조를 갖는 화합물을 접촉 환원함으로써 부제 탄소원자를 갖는 화합물을 생성시키는 반응을 행함에 있어, 촉매로서 사용하는 금속착체(錯本) 화합물에 있어서의 배위자로서 사용되는 일반식
Figure kpo00001
식중에서, R1은, 수소원자, -CO-R', -COOR"-, -CONHR'" 또는 -SO2-R""이고, R', R", R'" 및 R""는, 각각 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, R2및 R3은, 가각 치환기를 갖는 일이 있는 동일 또는 상이한 방향족의 기이며, R4및 R5는, 각각 치환기를 갖는 일이 있는 동일 또는 상이한 지방족 또는 지환식의 탄화수소기 임)으로 나타내어지는 신규한 포스피노 필로리딘 화합물에 관한 것이다.
종래에, 합성 화학분야에 있어서 광학활성 화합물을 직접 합성할 수 있는 부제환원 반응에 관한 수많은 연구가 행하여져 있다.
그 중의 하나로써, 많은 비스포스핀 배위자가 합성되어서, 그 배위자와 각종 금속과의 조합을 사용하여 부제 환원 반응이 시도되고 있으나, 부제수율(광학 수율) 및 반응효율(주 : 반응속도에 관하여 반응속도가 느리면 사용량이 많아지므로, 그 관계를 나타내는 방법의 하나로써, 기질(基質)과 배위자의 몰비로써 나타내어진)을 동시에 만족시키는 배위자는 아직 알려져 있지 않다.
[B.Bosnich 저 "애심메트릭, 카타리시스(Asymmetric Catalysis)" Martinus Nijhoff Publishers Boston 1986년, 19페이지~31페이지]
본 발명자는, 부제환원 반응에 있어서, 부제수유과 반응효율 양자를 동시에 만족시키는 부제합성법의 개발을 과제로 하여 예의 연구를 행한 결과, 본 발명에 의해, 상기 과제를 해결할 수 있는 우수한 배위자로서의 신규한 포스피노 피롤리딘 화합물을 제공하기에 성공하였다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명자는, 종래에 예를 볼 수 없는 완전히 신규한 기술사상에 기초한 부제합성법을 제공하기에 성공하였는데, 본발명에 관한 신규한 포스피노 피롤리딘 화합물은, 이 부제합성법에 있어서 지극히 우수한 배위자로써 사용되는 화합물이다.
즉, 본 발명자에 의한 비스포스핀계의 배위자의 반응 기구의 상세한 연구결과로부터, 배위자의 분자구조중에 부제수율을 향상시키는 부위와 반응효율을 향상시키는 부위가 존재하는 것이 명백하여 졌는데, 상기 일반식(I) 또는 (I')로 나타내어지는 포스피노피롤리딘 화합물을 이 배위자로써 지극히 우수한 성질을 나타낸다.
이것에 대하여 더욱 상세히 설명하면, 상기 식중에서
Figure kpo00002
로 나타내어지는 포스핀기가 부제수율을 향상시키는데에 영향을 미치는 부위이고,
Figure kpo00003
로 나타내어지는 포스핀기가 반응효율을 향상시키는데에 영향을 미치는 부위라는 것이 본 발명의 연구의 결과로 판명되었다.
R2, R3이 방향족의 기인 경우에 R4, R5가 지방족 또는 지환식의 탄화수소기인 경우에 부제수율과 반응효율 양자를 만족시키는 결과가 얻어진다는 것을 알았다.
부제 비스포스핀과 금속착체를 촉매로 하는 부재 환원 반응 기구에 관하여, 예를들어, 비스포스핀로듐착체의 배위구조에 대한 고찰에 의하면, 이타콘산을 기질로 한 BPPM[(2S, 4S)-N-tert. -부톡시 카르보닐-4-디 페닐포스핀-2-디 페닐 포스피노메틸피롤리딘]-로듐에서의 부제환원 반응의 중요한 중간체의 구조는 아래와 같이 표시할 수 있다.
Figure kpo00004
즉, 부제환원되는 올레핀의 시스 위치의 디 페닐 포스핀기. (P2)는 새롭게 형성되는 부제유기의 부제장소의 형성 역할을 하고, 한편, 디 페닐 포스핀기(P1)는 올레핀기에 대하여 트랜스 위치에 있는 구조를 갖고 있다.
구체적인 예로써는 케토판토락톤의 부재환원 반응에 의한 R-(-)-판토락톤의 합성법에 대하여 고찰하면 이 합성법에 있어서는 다음식으로 나타내어지는 중요한 중간체가 생각되어 진다.
Figure kpo00005
[테트라 헤드론·레터즈 4431 페이지(1977), 케미스트리·레테즈 297 페이지(1978)]
본 발명자는 부제비스포스핀으로써, 우선, 앞에서 기술한 BPPM을 합성하여, 로듐-1, 5-시클로 옥타디엔-클로르 착체와의 조합에 의해, R-(-)-판토락톤을 부제수율 80.5%, 반응효율, 기질/Rh=102(몰비)으로 부제환원을 행하였는바, 부제수율은 비교적 양호하나 반응효율면에 있어서 공업적으로 반드시 만족할 수 있는 것은 아니라는 것을 알았다.
또한, 한편, 다니씨 등[J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1641 페이지(1984)]은, 2개의 디 시클로 헥실 포스핀기를 갖는 대칭 부제 비스포스핀 배위자[(2S, 4S)-N-아실-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 시클로 헥실 포스피노 메틸 피롤리딘(BCCP)]를 합성하여, BPPM의 경우와 마찬가지로 부제 환원하여 R-(-)-판토락톤을 부재수율 66%, 반응효율 기질/Rh=2×102(몰비)으로 t 1/2=20 분에서 얻은 것을 보고하고 있다.
이것은 앞에서의 BPPM의 경우와는 반대로, 반응효율에 있어서 약간 개선되어져 있으나, 부제수율에 있어서는 매우 열등하여, 이것도 공업적으로 이용하기에는 불충분하다.
본 발명자는, 비스포스핀 로듐 착체의 배위 구조에 대한 앞에서 기술한 고찰에서, 부제 반응을 받는 관능기의 시스위치에 배위하는 포스핀기(P2)는 부제수율을 지배하고, 한편 트랜 스위치에 배위하는 포스핀기(P1)는 그 관능기의 반응효율(반응속도)을 지배한다고 생각하여, 상기 일반식(I) 또는 (I')으로 나타내어지는 각종 포스피노 필로리딘 화합물을 합성하였다. 이 피롤리딘 화합물과 로듐-1, 5-시클로 옥타디엔-클로르 착체와의 조합에 의해, 케토판토락톤의 부제 환원을 행해, 예를들어, R-(-)-판토락톤의 경우에 대해 말하면 부제 수율 91~95%, 반응효율, 기질/Rh=105(몰비)로 진행하여, 그 환원 반응이 부제수율, 반응효율 양면에 있어서, 공업적으로 실시하기에 매우 우수한 것이라는 것을 알아 내었다.
또한, 하기의 표1에 나타낸 바와같이, 표 1의 아래의 식 ③으로 나타내어지는 BCPP를 합성하고, BPPM(표 1의 아래의 식 ②), BCPM(표 1의 아래의 식 ①), BCCP(표 1의 아래의 식 ④)인 각 화합물과의 비교 실험을 행한 결과, BCPM이 다른 3화합물에 비교하여, 우수한 결과를 가져온다는 것이 확인 되었다.
[표 1]
Figure kpo00006
주 a) 가스크로토그라피에 의함 주b) 순(R)-(-)-판톡락톤의 [
Figure kpo00007
]D 25-50.7
Figure kpo00008
(c2.05, H2O)에 의한 산출.
Figure kpo00009
상기 일반식(I) 또는 (I')으로 나타내어지는 포스피노 피롤리딘 화합물에 있어서, 식중의 R', R", R"', R""의 각 알킬기의 예로써는, C1~C6인 알킬기, 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필 이소프로필, n-부틸, sec.-부틸, tert.-부틸 등을 들수 있고, 아릴기의 예로써는, 페닐기를 들수 있다.
이들 알킬기 또는 아릴기는, 치환기로써 활로겐 원자, 수산기, 알킬기, 알콕시기 등을 가질 수 있다. R2및 R3은 각각, 치환기를 갖는 일이 있는 동일 또는 상이한 방향족이고, 방향족기로써는 탄소환식 방향족기, 복소환식(複素環式) 방향족기를 들수 있고, 탄소환식 방향족기의 고리로써는, 예를들어 벤젠, 나프탈렌 등이 있고, 또한 복소환식 방향족기의 고리로써는 푸란, 피롤, 티오펜, 피리딘, 피리미닌, 퀴놀린 등을 들수 있다.
또한, 이들 방향족기가 치환기를 가질 경우에는, 그 치한기로써는, 할로겐 원자, 수산기, 알킬기, 알콕시기 등을 들수 있다.
R4및 R5는 각각 치환기를 갖는 일이 있는 동일 또는 상이한 지방족 또는 지환식의 탄화수소기이고, 지방족의 탄화 수소기로써는 C1~C8인 알킬기, 예를들어 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소아밀기 등 지환식 탄화수소기로써는 C5~C8인 시클로 알킬기 예를들어 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기 등을 들수 있다.
또한, 이들 지방족 탄화수소기, 지환식 탄화수소기가 치환기를 가질 경우에는, 그 치환기의 예로써는 할로겐 원자, 수산기, 알킬기, 알콕시기 등을 들수 있다.
또한, 이들 치환기를 갖는 지방족 탄화수소기 또는 지환식 탄화수소기 중에는, 2중 결합 또는 3중 결합이 존재하여도 무방하다.
본 발명의 신규한 포스피노 필로리딘 화합물을 배위자로써 사용한 부제 합성법에 있어서, 접촉 환원 반응을 행하는 방법에 대해, 케토판토락톤으로부터 판토락톤을 생성시키는 경우를 예로들어 설명하면, 접촉환원 반응을 행할때의 일반적인 용매, 예를들어 물, 메탄올 에탄올, 이소프로필 알코홀, 초산, 초산에틸, 테트라히드로 푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등을 용매로써 사용하여, 그의 50ml중에 케토판토락톤 100m mol 및 배위자로써의 포스피노피롤리딘 화합물 0.01m mol~0.001m mlo을 용해한다.
이것에 로듐 금속착체 화합물, 예를들어 로듐-1, 5-헥사디엔-클로르착 화합물 또는 로듐-1-, 5-옥타디엔-클로르착 화합물 등을 0.005m mol~0.0005m mol 가하여, 상압 또는 가압하에서, 반응온도를 바람직하게는 20℃ 근방에서 수소첨가 반응을 행한다.
반응 종료후, 용매를 제거하고, 잔류물을 적절히 처리하면 반응 생성물로써 D-판토락톤이 높은 수율로 얻어진다.
본 발명의 관한 상기 일반식(I) 또는 (I')으로 나타내어지는 포스피노 피롤리딘 화합물은, 다음의 공정도(공정도 1, 공정도 2)에 나타낸 공정에 의해 제조할 수 있다. (상기 일반식에 있어서, 식중의
Figure kpo00010
인 경우의 화합물을 예로들어 설명한다.)
각 공종도 중의 식에 있어서, Ms는 -SO2-CH3를 나타내고, Cy는 시클로 헥실을 나타내며, Ph는 페닐을 나타낸다.
[공정도 1]
Figure kpo00011
공정도 1에 대하여 설명하면, L-4-히드록시 프롤린을 통상의 방법에 따라 에틸에스테르[II]로 하고, 이것을 염화 메탄술포닐로 반응시켜 [III]을 얻는다.
[III]을 수소화 리튬 알루미늄으로 환원하여 [IV]로 하고, 이것에 t-부틸 디메틸 염화실릴, 이어서 염화 메탄 술폰산을 반응시켜 [V]를 얻는다.
[V]를 클로로 디페닐 포스핀과 반응시켜 [VI]로 한다.
[VI]에 있어서의 인을 과산화 수소로 산화하고, 이어서 로듐촉매로 벤젠고리를 접촉환원하여 [VIII]을 얻는다.
이것에 염화 메탄 술포닐을 반응시킨 후, 클로로 디페닐 포스핀을 사용하여 [IX]를 얻는다. [IX]에서 각종의 [I] 또는 [I']로 나타내어지는 피롤리딘 화합물이 얻어진다.
예를들어, [IX]를 트리클로로 실란으로 환원함으로써 MSCPM이 얻어지고, 또한 [IX]를 48% 취화 수소산으로 처리하여 [X]으로 한후, 트리클로로 실란으로 환원하면 CPM이 얻어진다.
이 CPM에, 또 다시 카아본산의 할로겐화물 또는 무수물 또는 이소시안화물을 작용시킴으로써 용이하게 각종의 [I]를 얻을 수 있다.
[I']는 D-4-히드록시 프롤린을 출발원료로 하여 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[공정도 2]
Figure kpo00012
공정도 2에 대하여 설명하면, L-4-히드록시프롤린에서 J.Org.Chem., 46권 2954페이지(1981년)에 기재된 방법에 따라, 알로-4-히드록시-D-프롤린 에틸 에스테르 염산염을 합성한다.
이것을 염화메탄 술포닐을 사용하여(2R, 4R)-N-메탄 술포닐-4-메탄술포닐 옥시 프롤린 에틸에스테르로 한다. 이것을 테트라에틸 암모니움아세테이트와 반응시켜 (2R, 4S)-N-메탄 술포닐-4-아세톡시프롤린 에틸 에스테르로 한다. 이것을 수소화 리튬 알루미늄으로 환원하여 (2R, 4S)-N-메탄 술포닐-4-히드록시-2-히드록시 메틸피롤리딘[IV']를 얻는다.
[IV']는 상술한 공정도 1에 있어서의 (2S, 4R)-N-메탄 술포닐-4-히드록시-2-히드록시 메틸 피롤리딘(IV]로 부터[IX], [I]으로되게 하는 반응과 마찬가지로 하여[IX'][I']으로 되게 할 수 있다.
다음에, 본 발명에 관한 화합물 및 그의 제조예를 나타낸다. 각 화합물의 분석 데이타는 다음의 표 2에 나타낸다.
[제조예 1]
(MSCPM의 제조)
a) (2S, 4R)-N-메탄술포닐-4-히드록시 프롤린 에틸 에스테르[III]의 제법. (2S, 4R)-4-히드록시 프롤린 에틸에스테르 염산염 19.5g(0.1mol)을 피리딘 200ml에 넣고 교반하여, 얼음 냉각하의 염화 메탄 술포닐 12.03g(0.105mol)을 서서히 적하한다.
얼음 냉각하에서 6시간 교반후 후 실온에서 하룻밤 교반한다.
피리딘을 감압하에서 제거한 후에, 얼음 냉각하에 10% 염산을 가하고, 초산 에틸 200ml로 3회 추출한다.
추출한 초산 에틸부는 포화 식염수 40ml로 세정하여, 황산 마그네슘으로 건조한다.
감압 농축하여 건조한다.
18.7g(78.9%) 융점 111~113℃, 초산 에틸로 재결정 하면 융점이 118~120℃이다.
b) (2S, 4R)-N-메탄술포닐-4-히드록시-2-히드록시 메틸피롤리딘[IV]의 제조.
수소화 리튬 알루미늄 3.98g(0.105mol)을 테트라 히드로 푸란 360ml에 가하고 교반한다. 이것에 테트라 히드로 푸란 200ml에 (2S, 4R)-N-메탄술포닐-4-히드록시 프롤린 에틸 에스테르[III] 16.6g(0.07mol)을 용해한 액을 얼음 냉각하에서 서서히 적하한다.
이 현탁액을 0℃에서 3시간, 이어서 실온에서 3시간 교반한 후에, 얼음 냉각하에서 물 14ml를 소량씩 적하하고 30분 교반한다.
불용물을 제거하고 감압하에서 농축 건조하여, 응고시켜, 유상물(油狀物) 11.9g(87%)을 얻었다.
c) (2S, 4R)-N-메탄술포닐-2-tert.-부틸 디메틸실 틸옥시메틸-4-메탄 술포닐 옥시 피롤리딘[V]의 제조.
(2S, 4R)-N-메탄 술포닐-4-히드록시-2-히드록시 메틸피롤리딘[IV] 7.81g(0.04mol), 4-디메틸 아미노 피리딘 195mg(1.6m mol), 트리에틸 아민 4.86g(0.048mol)을 테트라 히드로 푸란 160ml에 가하고 교반한다.
이것에, tert.-부틸 디메틸 염화실릴 6.63g(0.044mol)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다.
감압 농축후, 잔류물에 물 40ml를 가하고, 초산에틸 120ml로 3회 추출한 후에, 포화 식염수 40ml로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조하여 응고시킨다.
이것을 피리딘 100ml에 녹이고, 얼음 냉각하에서 교반하면서 염화 메탄 술포닐 5.05g(0.044mol)을 서서히 적하한다.
실온에서 하룻밤 방치한 후에 얼음 냉각하에, 10% 염산 400ml를 가하고, 초산 에틸 150ml로 3회 추출한다. 물 150ml, 포화 탄산수소 나트륨 75ml, 포화 식염수 75ml로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한다.
감압 농축 건조시켜 응고하여 유상물 12.56g(81%) 이소프로필 에테르와 n-헥산의 혼합용매로써 결정화 하면 m.p. 51.5~52.5℃인 결정이 얻어진다.
Figure kpo00013
d) (2S, 4R)-n-메탄술포닐-2-tert, -부틸 디메틸실릴옥시메틸-4-디페닐 포스피노 피롤리딘[VI]의 제조. 클로로디페닐 포스핀 11.39g(0.052 mol)과 나트륨 2.6g(0.114 mol)을 디옥산 150ml에 가한다.
질소분위기에서 4시간 환류시킨다.
방냉(放冷) 한 후에, 테트라 히드로 푸란 50ml를 가하고, 얼음 냉각하에 테트라 히드로 푸란 100ml에 (2S, 4R)-n-메탄술포닐-2-tert. -부틸 디메틸실릴 옥시메틸-4-메탄 술포닐 옥시피롤리딘[V] 10.45g (0.027mol)을 녹인 액을 공기가 유입되지 않도록 하여 적하한다.
질소 분위기에서, 0℃에서 2시간, 이어서 실온에서 하룻밤 교반한 후 불용물을 제거한다.
감압 농축하고 실리카겔 크로마토 그라피로 정제한다.
유상물 7.93g(62%)
e) (2S, 4S)-N-메탄술포닐-4-디페닐 포스피닐-2-히드록시 메틸 피롤리딘[VII]의 제조.
메탄올 180ml에 (2S, 4S)-N-메탄술포닐-2-tert. -부틸 디메틸 실릴옥시메틸-4-디페닐 포스피노 피롤리딘[VI] 8.39g (0.0176 mol)을 녹이고, 얼음 냉각하에 10%과 산화 수소 11.85g(0.0348 mol)을 적하한다.
0
Figure kpo00014
C에서 1시간, 이어서 실온에서 1시간 교반한 후, 35％ 염산 8.6g, 물 52.7g, 메탄올 38.7g의 혼합액을 서서히 적하한다.
실온에서 2시간 교반한후, 불용물을 제거하고 감압 농축한다. 농축물을 물 50ml에 녹이고, 염화메틸렌 100ml로 3회 추출한 후, 포화 탄산수소 나트륨으로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조한다.
감압농축후 백색의 결점을 얻었다. 에탄올 이소프로필 에테르의 혼합 용매로 재결정한다. 5.3g(80%) 융점 138~139℃.
f) (2S, 4S)-N-메탄술포닐-4-디 시클로 헥실 포스피닐-2-히드록시 메틸 피롤리딘[VIII]의 제조. 내압솥(Autoclave)에 (2S,4S)-N-메탄술포닐-4-디닐 포스피닐-2-히드록시 메틸 피롤리딘[VII]1.70g(4.5m mol)과 5% Rh/Al2O3850mg을 메탄올 20ml에 가하고, 150℃, 수소압 150 atm. 에서 2일간 교반한다.
반응액은 정밀 여과하고, 여과액을 농축한 후에, 실리카겔 크로마토 그라피(용매 에탄올)에 넣어 유기용매에 녹지 않는 부분과 분리한다. 용출액은 감압 농축한 후 건조시켜 응고한다. 결정 1.50g(84%)이 얻어졌다.
g) (2S, 4S)-N-메탄 술포닐-4-시클로 헥실 포스피닐-2-디페닐 포스피닐 메틸 피롤리딘[IX]의 제조.
(2S, 4S)-N-메탄술포닐-4-디 시클로 헥실 포스피닐-2-히드록시 메틸 피롤리딘 [VIII] 1, 4g(3.6m mol)을 피리딘 20m에 녹이고, 얼음 냉각하에, 염화 메탄 술포닐 0.82g(7.2m mol)을 적하한다.
0℃에서 3시간, 이어서 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 얼음 냉각하에서 10% CHl 70ml를 가한다.
이것을 초산에틸 80ml로 3회 추출한 후에, 포화 탄산 수소 나트륨액 30ml, 물 30ml로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한다.
감압 농축하여 백색 결정 1.24g(74%)을 얻었다.
다음에 클로로 디페닐 포스핀 1.88g(8.52m mol)과 금속 나트륨 392mg(17.04m mol)을 디옥산 20ml에 가하고, 질소 분위기에서 3시간 환류한다.
빙냉한 후, 테트라 히드로 푸란 20ml를 하가하고, -20~-30℃에서 디 메틸 포름아미드 20ml에, 앞에서 얻은 결정(2S, 4S)-N-메탄술포닐-4-디 시클로 헥실 포스피닐-2-메탄술포닐 옥시메틸 피롤리딘을 녹인 액을, 공기가 유입되지 않도록 하여 적하한다.
질소 분위기에서 -20~30℃로 하룻밤 교반한 후, 불용물을 제거하고, 감압 농축한다.
초산 에틸 50ml로 3회 추출한 후, 물 50ml로 세정하고, 감압 농축한다.
이어서 10% 과산화 수소 2.45g(7.2m mol)을 사용하여 제조예 1의 "e)"와 동일하게하여 조작을 행하여 결정을 얻었다. 982mg(80%).
h) (2S, 4S)-N-메탄술포닐-4-디시클로 헥실 포스피노-2-디페닐 포스피노 메틸 피톨리딘(MSCPM)의 제조.
(2S, 4S)-N-메탄술포닐-4-디시클로 헥실 포스피닐-2-디페닐 포스피닐 메틸 피롤리딘[IX] 115mg(0.2m mol)과 트리에틸아민 85mg(0.84m mol)을 아세토니트릴 8ml에 녹이고, 충분히 질소치환을 행하였다.
얼음냉각하에 아세토니트릴 2ml에 녹인 트리클로로 실탄 108mg(0.8m mol)을 적하한다. 3시간 환류한 후, 반응액을 실온으로 되돌려 감압 농축한다. 얻어진 생성물을 벤젠 25ml에 녹이고 얼음 냉각하에 30% 가성소오다 10ml를 가하고, 질소하에서 50~60℃로 30분간 교반한다.
벤젠층을 분액(分液)하고, 다시 또는 물(水)층을 벤젠 10ml로 추출한다.
벤젠층은 합쳐서 10ml의 물로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한다.
잔류물에 에탄올-n-헥산을 가하여 결정화 시킨다.
Figure kpo00015
[제조예 2]
(CPM의 제조)
a) (2S, 4S)-4-디 시클로 헥실 포스피닐-2-디 페닐 포스피닐 메틸 필로리딘[X]의 제조.
(2S, 4S)-N-메탄술포닐-4-디 시클로 헥실 포스피닐-2-디 페닐 포스피닐 메틸 피롤리딘[IX] 350mg, 페놀 700mg, 48%취화 수소산 5.3ml를 혼합 용해하여, 질소분위기에 8~10시간 환류한다.
반응 종료후에, 30% 가성소오다로 알칼리성으로 하고, 초산에틸 20ml로 3회 추출한다. 물 20ml, 포화 식염수 20ml로 세정한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축한다. 실리카겔 크로마토 그라피로 정제하여 결정을 얻었다. 196mg(65%).
b) (2S, 4S)-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(CMP)의 제조.
(2S, 4S)-4-디 시클로 헥실 포스피닐-2-디 페닐 포스피닐 메틸 피롤리딘 [X] 50mg(0.1m mol)과 트리에틸 아민 42mg(0.42m mol)을 아세토 니트릴 4ml에 녹이고 충분히 질소치환을 행한다.
얼음냉각하에, 트리클로로 실란 54mg(0.4m mol)을 아세토 니트를 1ml에 녹여 적하한다. 3시간 환류한 후에, 저온에서 감압 농축한다.
생성물을 벤젠 15ml에 녹이고, 얼음 냉각하에 30% 가성 소오다 10ml를 가하고, 질소 분위기에서 50~60℃로 30분간 교반한다. 벤젠층을 분액하고, 다시 또 물(水)층을 벤젠 10ml로 추출한다.
벤젠층은 합하여 10ml의 물로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여, 생성물 44mg(95%)를 얻었다.
[제조예 3]
(2S, 4S)-N-페닐카르바모일-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(PCCPM)의 제조.
제조예 2에서 얻은 CMP 46mg(0.1m mol)을 염화 메틸렌 1ml에 녹인다. 이것에 염화 메틸렌 2ml에 용해한 이소시안화 페닐 13mg(0.11m mol)을 적하하고 질소 분위기에 실온으로 2~3시간 교반한다. 반응액을 감압 농축하여 백색 결정을 얻었다. 50mg(86%)
[제조예 4]
(2S, 4S)-N-tert. -부톡시카르보닐-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(BCPM)의 제조.
제조예 3에 있어서, 이소시안화 페닐 대신에, 트리에틸아민 11mg(0.11m mol)과 염화 메틸렌 2ml에 녹인 디 터샤리 부틸 카아보네이트 24ml(0.11m mol)을 사용하여, 기타는 동일한 조작을 행하여 백색 결정을 얻었다. 48mg(85%).
[제조예 5]
(2S, 4S)-N-아세틸-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(ACPM)의 제조.
제조예 3에 있어서, 이소시안화 페닐 대신에, 트리에틸아민 22mg(0.22m mol)과 무수초산 11mg(0.11m mol)을 사용하여, 기타는 동일한 조작을 행하여 백색 결정을 얻었다. 45mg(88%).
[제조예 6]
(2S, 4S)-N-메톡시카르보닐-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(MCPM)의 제조.
제조예 3에 있어서, 이소시안화 페닐 대신에, 트리에틸 아민 24mg(0.24m mol), 클로로 탄산 메틸 에스테르 11mg(0.12m mol)을 사용하여, 기타는 동일한 조작을 행하여 백색 결정을 얻었다. 43mg(83%(
[제조예 7]
(2S, 4S)-N-메틸카르바모일-4- 디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(MCCPM)의 제조.
(2S, 4S)-4-디 시클로 헥실 포스피닐-2-디 페닐 포스피닐 메틸 피롤리딘 300mg(0.60m mol)을 사용하여 제조예 2-b)와 동일한 반응후 처리를 행하여 CPM을 얻었다.
이것을 염하 메틸렌 8ml에 용해하고, 얼음 냉각하에 이소시안화 메틸 38ml(0.6.6m mol)을 서서히 적하한다. 아르곤 기류하의 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 저온에서 감압 농축한 후 건조하였다. 생성물을 메탄올로 재결정하여 백색 결정의 MCCPM 292mg을 얻었다. (수율 96%)
[제조예 8]
(2S, 4S)-N-페녹시카르보닐-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(PCPM)의 제조.
제조예 7과 동일하게 하여 얻은 CPM을 벤젠 8ml에 용해 하고, 트리에틸아민 146mg(1.39m mol)을 가한다.
얼음 냉각하에, 클로르 탄산 페닐 103mg(0.66m mol)을 서서히 적하한다.
적하한 후, 실온에서 2시간 교반한다. 중조수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축 건조하여 응고시키고, 생성물을 에탄올로 재결정하면 황백색 결정인 PCPM 252mg(72%)을 얻어진다.
[제조예 9]
(2S, 4s)-N-벤조일-4-디 시클로 헥실 포스피노-2디-페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(BZCPM)의 제조.
제조예 8에 있어서, 클로르 탄산 페닐 대신에 염화 벤조일을 사용하여, 기타는 동일한 조작을 행하고, 생성물을 에탄올로 재결정 하면 백색 결정인 BZCPM 281mg(82%)을 얻는다.
[제조예 10]
(2S, 4S)-N-피바로일-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(PVCPM)의 제조.
제조예 8에 있어서, 클로르 탄산 페닐 대신에 염화 피라로일 80mg(0.66m mol)을 사용하여, 기타는 동일한 조작을 행하고, 생성물을 에탄올로 재결정하면 백색 결정인 PVCPM 271mg을 얻는다. (82%)
[제조예 11]
(2S, 4S)-N-tert. -부틸 카르바모일-4-디 시클로헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(BCCPM)의 제조.
제조예 7에 있어서, 이소시안화 메틸 대신에 tert. -이소시안화 부틸을 사용하여, 기타는 동일한 조작을 행하고, 생성물을 에탄올로 재결정하면 백색 결정인 BCCPM 240mg(71%)를 얻는다.
[제조예 12]
(2R, 4R)-N-tert. -부톡시 카르보닐-4-디 시클로헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(R-BCPM)의 제조.
J. Org. Chem., 46권 2954페이지 (1981)에 기재된 방법으로 제조한 알로-4-히드록시-D-프롤린 에틸 에스테르염산염 11.74g(0.06mol)을 피리딘 120ml에 넣고 교반하여, 얼음냉각하에 이것에 염화 메탄 술포닐 17.2g(0.15mol)을 서서히 적하한다. 실온에서 하룻밤 교반한다.
피리딘을 감압하에서 증류하여 제거한 후에 얼음냉각하에 10% 염산을 가하고, 초산에틸 120ml로 3회추출한다. 추출한 초산 에틸부로 포화 식염수로 세정하여 황산 마그네슘으로 건조한 후에 감압 농축하여, (2R, 4R)-N-메탄술포닐-4-메탄 술포닐-옥시 프롤린 에틸 에스테르의 시럽 18.26g을 얻었다.
이것을, 테트라 에틸 암모니움 아세테이트. 4H2O염 17.3g (0.066mol)을 벤젠 150mg에 가하여 물분리장치를 사용하여 하룻밤 환류하여 끓인 용액중에 가한다. 환류하고 끓이는 것을 1시간 행한 후 냉각한다. 반응 생성물에 초산 에틸 150ml 및 물 60ml를 가하여 분액한다.
초산 에틸부를, 포화 식염수로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조한 후에, 감압 농축하여 시럽을 얻는다.
이것을 실리카겔 300g, 초산 에틸/벤젠=1/4~1/2로 콜럼 크로마토 그라피로 정제를 행하여, (2R, 4S)-N-메탄술포닐-4-아세톡시 프롤린 에틸 에스테르의 시럽 11.97g을 얻었다.
이것을 THF 100ml에 용해하고, THF 500ml에 질소 분위기하에서 0℃로 수소화 리튬 알루미늄 4.07g(0.107mol)을 가한 현탁액중에 적하한다.
얼음 냉각하에서 3시간, 실온에서 3시간 교반한 후에, 또 다시 얼음냉각하고, 물 20ml를 적하한다. 실온에서 30분 교반한 후에, 불용물을 제거하고 감압농축하여, (2R, 4S)-N-메탄 술포닐-4-히드록시-2-히드록히 메틸 피롤리딘(IV')의 시럽 8.43g을 얻었다.
이것을 사용하여, 제조예 1의 "c)"와 마찬가지로 반응을 행하여, (2R, 4S)-N-메탄술포닐-2-tert. -부틸 디 메틸 실릴 옥시 메틸-4-메탄 술포닐 옥시 피롤리딘 [V']결정을 얻었다.
Figure kpo00016
화합물 [V'] 11.63g(0.03mol)을 사용하여, 제조예 1의 d), e), f), g)와 마찬가지로 조작을 행하여 (2R, 4R)-N-메탄술포닐-4-디 시클로 헥실 포스피닐-2-디 페닐 포스피닐 메틸 피롤리딘[IX']의 결정 7.51g(0.013 mol)을 얻었다.
(2R, 4R)-N-메탄 술포닐-4-디 시클로 헥실 포스피닐-2-디 페닐 포스피닐 메틸 피롤리딘[IX'] 200mg을 사용하여, 제조예 2, 제조예 4와 마찬가지로 조작을 행하여, (2R, 4R)-N-tert. -부톡시카르보닐-4-디시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(R-BCPM)의 결정을 얻었다.
m.p.174~177℃
Figure kpo00017
[표 2]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
다음에 본 발명에 관한 광학활성인 포스피노 피롤리딘 화합물을 배위자로써 사용한 부제 수소화 반응에 관한 참고예를 열거한다.
[참고예 1]
케토판토락톤의 주제 접촉 환원
테트라 히드로 푸란 50ml중에 케토판토락톤 12.8g(100m mol), 로듐-1, 5-시클로 옥타디엔-클로르 착화합물 1mg(0.0025m mol)과 제조예 4에서 얻어진다 (2S, 4S)-N-tert. -부톡시 카르보닐-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(BCPM) 3.1mg (0.0055m mol)을 가하여, 내압솥에 넣는다.
수소기류중에, 초기의 압력을 50기압, 실온에서 교반 진탕한다. 반응 종료후, 용매를 제거한 후에, 생성된 D-판토락톤을, 감압 증류하여 얻었다.
12.6g(97%) [α]D=-48.4°(부제수율 94.3%)
[참고예 2]
케토판토락톤의 부제 접촉 환원
벤젠 50ml중에 케토판토락톤 12.8g(100m mol), 로듐-1,5-헥사디엔-클로르 착 화합물 1mg(0.0025m mol)과, 제조예 1-h)에서 얻어진 (2S, 4S)-N-메탄슬포닐-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(MSCPM) 3.0mg(0.0055m mol)을 가하여 내압솥에 넣는다. 다음에 참고예 1와 동일하게 조작하여 D-판토락톤 12.4g(95%)을 얻었다. [α]D=-42.1°(부제수율 82.5%)
[참고예 3]
피루빈산 프로필 에스테르의 부제 환원 반응
벤젠 50ml에 피루빈산 프로필 에스테르 13.0g(100m mol)로듐-1,5-시클로 옥타디인-클로르 착체 1mg과, 제조예 4에서 얻어진(2S, 4S)-N-tert. -부톡시 카르보닐-4-디 시클로 헥실 포스피노-2-디 페닐 포스피노 메틸 피롤리딘(BCPM) 3.1mg(0.0055m mol)을 가하여 내압솥에 넣는다.
다음에 참고예 1과 동일하게 조작하여, 젖산 프로필 에스테르를 얻었다.
12.7g(96.2%)[α]D=+10.5°(부제수율 87%)

Claims (3)

  1. 일반식
    Figure kpo00021
    (식중에서, R1은, 수소원자, -CO-R', -COOR", -CONHR"' 또는 -SO2-R""이고, R', R", R"' 및 R""는 각각, 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, R2및 R3는 각각, 치환기를 갖는 일이 있는 동일 또는 상이한 방향족의 기이고, R4및 R5는, 각각 치환기를 갖는 일이 있는 동일 또는 상이한 지방족 또는 지환식의 탄화수소기임)으로 나타내어지는 포스피노 피롤리딘 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(I) 또는 (I')에 있어서, R2, R3이 치환기를 갖는 일이 있는 페닐기이고, R4, R5가 치환기를 갖는 일이 있는 시클로 헥실기 임을 특징으로 하는 포스피노 피롤리딘 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 일반식(I) 또는 (I')에 있어서, R2, R3이 페닐기이고, R4, R5가 시클로 헥실기임을 특징으로 하는 포스피노 피롤리딘 화합물.
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