CN115043772A - 6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3．1．0]-己烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环‑[3.1.0]‑己烷的制备方法，包括以下步骤：(1)2‑重氮丙烷与式(III)所示的2,5‑二氢五元杂环化合物进行加成反应得到式(I)所示的中间体；(2)式(I)所示的中间体转化为6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环‑[3.1.0]‑己烷。该制备方法整个反应路线短，原子经济性高，三废少。
Description
技术领域
本发明属于药物及其中间体合成领域，具体涉及一种用于从2-重氮丙烷制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物的方法，也涉及制备式Ⅰ中间体化合物的方法。由这些方法获得的化合物可被用作合成具有医药价值的化合物的中间体。
背景技术
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(6,6-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]he-xane；CAS号:943516-54-9)是一种重要的医药中间体，它是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂博赛泼维(Boceprevir)和治疗新冠病毒的口服药(PF-07321332)合成过程中所使用的重要原料。
它们分子式如下：
常见的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成途径主要是以菊酸乙酯、功夫酸或羟基被保护的异戊烯醇作为原料，先合成中间体卡龙酸酐，卡龙酸酐再经过胺化和还原反应即可制备出6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
经卡隆酸酐中间体合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷路线较长，原子经济性不高，由氧化及还原过程引入大量金属盐，显著增加了企业的环保压力。因此仍需要设计更为简便的合成路线来制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物的制备方法，反应路线短，原子经济性高，三废少。
本发明的技术方案如下：
一种6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-重氮丙烷与式(III)所示的2,5-二氢五元杂环化合物进行加成反应得到式(I)所示的中间体；
其中，X选自O、N-PG；PG为氨基保护基，PG选自Boc、Cbz、Bn、Ts、Ns或者硅烷基；
(2)式(I)所示的中间体转化为6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷；
步骤(2)中，当X选自O时，式(I)所示的中间体经过胺化反应得到式(II)所示的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物；
步骤(2)中，当X选自N-PG时，式(I)所示的中间体经过脱保护基得到式(II)所示的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物；
作为优选，所述加成反应在金属配位催化剂的作用下进行；
所述金属配位催化剂由金属化合物与所述有机配体通过配位反应制备得到，进一步的，所述的所述金属配位催化剂由金属化合物与所述有机配体原位反应制备得到；
所述金属化合物选自无机金属化合物或有机金属化合物；
所述金属化合物含有第VIII族金属原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种；
所述有机配体为氮氧、氮氮多齿配体中的一种或多种。
作为进一步的优选，所述金属化合物含有铁原子或者离子、钌原子或者离子、钴原子或者离子、铑原子或者离子、镍原子或者离子、钯原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种。
作为进一步的优选，所述无机金属化合物为各金属的卤化物、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、一氧化碳盐等；
所述的有机金属化合物为各金属的氰化物、乙酸盐、丙酸盐、2-乙基己酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、三苯基乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、N-保护氨基酸盐类等羧酸盐；上述各金属的三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；上述各金属的乙酰丙酮基络合物、三氟乙酰丙酮基络合物、六氟乙酰丙酮基络合物、苯甲酰丙酮基络合物等酰基丙酮基络合物；上述各金属的酞菁络合物、十六氟酞菁络合物、2，3-萘酞菁络合物等酞菁络合物类；上述各金属的双(环戊二烯基)络合物、双(五甲基环戊二烯基)络合物、双(二苯基膦基环戊二烯基)络合物等的环戊二烯基络合物类等。
所述的有机金属化合物或无机金属化合物进一步优选为铜化合物，可列举一价或二价的铜化合物，例如：乙酸亚铜(I)、乙酸铜(II)、环烷酸铜(I)、环烷酸铜(II)、辛酸铜(I)、辛酸铜(II)等碳数2～15的羧酸铜；例如：氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)等卤化铜；硝酸铜(I)、硝酸铜(II)；甲磺酸铜(I)、甲磺酸铜(II)、三氟甲磺酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)等磺酸铜等。该铜化合物可以分别单独使用，也可以混合使用。并且，这些铜化合物可以是无水物，也可以是水合物。
作为另外的优选，所述加成反应也可以直接在上述金属化合物的作用下进行，而不需要添加额外的配体，此时加成反应的效率比添加配体时效率更低，但是整个反应路线也是可行的。
上述金属化合物可以使用市售的，还可以通过任何公知的方法制造后使用。
为了效率良好地实现本发明的目的，式Ⅰ化合物优选是富于顺式体的。
对于氮氧、氮氮多齿配体，其通常通过芳杂环中的氮和\或氧实现与金属的配位。所述有机配体选自以下的通式La、Lb、Lc、Ld或Le中的一种或多种：
式La中，R1可以表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基(以下提到的酯基包括烷氧羰基和烷酰氧基)、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；
在La和Lb中，R2独立地表示氢原子、烷基或芳基；优选为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
式Lb中，Q1可以表示二价连接基团或直接键，优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基；
式Lc中，R3、R4、R5、R10可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；作为优选，所述R3、R4、R5可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、烷基、或环烷基，R10表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、烷基、或环烷基；作为进一步的优选，所述R3、R4、R5可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，R10表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
式Ld中，R6、R7可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；
式Le中，R8、R9可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；Q2可以表示二价连接基团或直接键，优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基；作为进一步优选，R8、R9可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基，Q2为C1～C4亚烷基。
上文所提到的“具有取代或未取代的烷基”、“具有取代或未取代的芳烷基”、“具有取代或未取代的芳基”、“具有取代或未取代的环烷基”、“具有取代或未取代的亚烷基”、“具有取代或未取代的芳基亚烷基”、“具有取代或未取代的亚芳基”、“具有取代或未取代的亚环烷基”、“具有取代或未取代的亚杂芳基”、“具有取代或未取代的烷氧基”、“具有取代或未取代的芳氧基”中，这些基团上的取代基选自卤素、硝基、烷氧基、氰基、烷酰基、烷氧酰基或者烷酰氧基。其中，烷基优选为C1～C10烷基，优选为C1～C6烷基，更优选为C1～C4烷基；烷氧基优选为C1～C10烷氧基，优选为C1～C6烷氧基，更优选为C1～C4烷氧基；烷氧酰基优选为C1～C10烷氧酰基，优选为C1～C6烷氧酰基，更优选为C1～C4烷氧酰基；烷酰氧基优选为C1～C10烷基，优选为C1～C6烷酰氧基，更优选为C1～C4烷酰氧基。
在本发明一些具体的实施方案中，对于通式La的配体，可以为：
R2的定义如上文所述。
对于通式Lb的配体，可以采用如下结构的有机化合物：
对于通式Lc的配体，可以采用如下结构的有机化合物：
对于通式Ld的配体，可以采用如下结构的有机化合物：
对于通式Le的配体，可以采用如下结构的有机化合物：
进一步，从提高加成产物的收率以及提高加成产物顺式与反式比例的观点考虑，对于优选的有机配体可以为以下L1～L3中的任意一种或多种：
对于催化剂中有机配体和金属或者化合物的使用比例，在一些具体的实施方案中可以为(摩尔比)1～5:1，优选为2～3:1。另外，对于金属或者化合物与式Ⅲ化合物的比例，可以为0.1:1以下，优选为0.01～0.09:1，进一步优选为0.02～0.05:1。
进一步，所述加成反应在有机溶剂的存在下进行，对于所述有机溶剂的种类原则上没有特别限制，只要是对于重氮结构的稳定性没有明显影响的有机溶剂即可。在一些优选的实施方案中，所述有机溶剂选自芳香族溶剂、卤化烃类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈等中的一种或多种的混合溶剂；更优选地，可以选自甲苯(Toluene)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈中的一种或多种。
对于加成反应条件，在本发明一些具体的实施方案中，加成反应使用溶剂溶解所述催化剂和式Ⅲ化合物后，再加入2-重氮丙烷的相应溶液。另外，本发明的加成反应优选的可以在非活性气体的保护下进行，所述非活性气体，可以为氮气、氩气或它们的混合气体。对于反应温度和反应时间，在一些具体的实施方案中，所述加成反应的温度为-10～120℃，优选为60～80℃，反应时间为2～64小时，优选为2～15小时，进一步优选为2～6小时。
另外，对于加成反应的其他控制条件，没有特别限制，但优选地，可以在反应的同时进行机械搅拌或磁力搅拌等辅助措施。
另外，对于加成反应产物的提纯，典型地，可以通过减压蒸馏等手段对产物进行分离和提纯。
对于胺化反应的具体条件，没有特别限定，可以采用本领域常规的胺化反应条件。
在本发明一些具体的实施方案中，所述胺化反应借助氨气的醇类溶剂进行，并且对于醇类溶剂，从便利的角度考虑，优选为甲醇。
典型地，可以将式I的化合物溶解于醇类溶剂中，并加入氨-醇试剂，于高压釜中，250℃～290℃、14MPa～25MPa条件下，进行氨化反应1小时～3小时。反应结束后，可以通过减压蒸馏的手段分离出式Ⅱ结构的产物。
对于脱保护的具体条件，没有特别限定，可以采用本领域常规的脱保护反应条件。
在本发明一些具体的实施方案中，例如当PG为Boc时，采用酸将所述式I的化合物进行脱保护，将所述式I的化合物、所述酸与溶剂混合后进行回流，回流的温度为70℃～150℃，优选为100℃～130℃，回流的时间为5h～16h，优选为8h～10h，反应结束后，通过减压精馏得到式Ⅱ化合物。
其中，所述酸与式I的化合物摩尔比为1:2.1-1:6.0，优选1:2.5-1:4.0。
其中，溶剂的种类原则上没有特别限制，只要对反应没有明显影响的溶剂即可，优选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸或者三氟乙酸中的至少一种。
进一步的，当PG为Bn时，步骤(2)中，所述脱保护的条件为催化加氢；催化加氢的溶剂为醇和酸的混合溶剂，催化剂为钯催化剂，反应温度为20～40℃；进一步的，溶剂为甲醇和冰乙酸的混合溶剂，催化剂为钯碳或者氢氧化钯。
当PG为Ts时，步骤(2)中，所述脱保护的条件为碱性条件下加热；进一步的，所用的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾，脱保护的溶剂为DMF或者DMSO，脱保护的温度为80～100℃。
本发明所采用的2-重氮丙烷化合物可以通过公知的方法制造后使用，例如：
1、文献Journal of the Chemical Society(Resumed)，issue0,1937,1551-1556公开的方法：
2、文献ORGANIC LETTERS 2007,Vol.9,No.9,1789-1792公开的方法：
3、文献Tetrahedron Letters 54(2013)3302–3305公开的方法：
按照上述方法得到的2-重氮丙烷化合物以溶液的状态存在，可以直接投入加成反应。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明采用2-重氮丙烷作为反应原料，直接引入二甲基取代的环丙烷结构，整个反应路线短，原子经济性高，三废少。
具体实施方式
原料制备例1 2-重氮丙烷溶液的制备
将异丙胺(5g，0.084mol)溶于20mL水中，然后置于冰水浴中降温，缓慢滴加异丙叉丙酮(8.30g,0.084mol)，过程中控制反应液温度不超过20℃。滴加完毕，保温一小时，然后用适量冰乙酸调至中性，调节pH的过程控制温度不高于7℃。上述反应液不需进一步分离，也不需进一步降温，直接加入亚硝酸钠(15.65g，质量分数为90％的亚硝酸钠水溶液30mL)，然后加入冰乙酸8.0g，反应液继续反应4h，然后令反应液逐渐回升温度到35℃(注意不超过35℃)。反应液用乙醚萃取3次，有机相合并后，用无水氯化钙干燥，真空蒸馏除掉溶剂和少量轻组分，即可得到从异丙胺出发的亚硝基化合物。
将2g金属钠与66mL环己醇反应，制备醇钠反应液，然后加入干燥乙醚300mL。在10℃下加入600mL干燥乙醚溶解的上一步制备的亚硝化产物(0.33mol)，然后用水浴锅缓慢加热升至50℃。产生的红棕色的蒸气(重氮异丙烷)通过冷凝管实现与异丙叉丙酮的分离，蒸汽进1,2-二氯乙烷溶液吸收，得到2-重氮丙烷的1,2-二氯乙烷溶液，尽快用于后续反应。
实施例1式Ⅰ中间体氧杂双环化合物的制备
向反应器中加入氯化亚铜(119mg，1.2mmol)，加入配体L1(381mg，1.5mmol)，再加入1,2-二氯乙烷溶液35mL。室温下搅拌1h后，加入2,5-二氢呋喃(8.41g，120mmol)，升温至75℃，缓慢滴加按照原料制备例1方法制备的2-重氮丙烷(30mL，浓度：2mol/L)的1,2-二氯乙烷溶液，反应3h后，减压蒸出产物中间体式Ⅰ6.42g，无色油状液体，收率为95.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.83-3.85(m,2H),3.61-3.63(m,2H),1.21-1.22(m,2H),0.97(s,3H),0.96(s,3H).
实施例2～14(式Ⅰ中间体氧杂双环化合物的制备)
与实施例1区别在于反应参数控制不同，具体反应参数及反应效果如表1所示。
表1(实施例1～14)反应参数
实施例15式Ⅰ中间体N-Boc保护的氮杂双环化合物的制备
向反应器中加入氯化亚铜(119mg，1.2mmol)，加入配体L1(381mg，1.5mmol)，再加入1,2-二氯乙烷溶液35mL。室温下搅拌1h后，加入2,5-二氢吡咯-1-碳酸叔丁酯(20.3g，120mmol)，升温至75℃，缓慢滴加2-重氮丙烷(30mL，浓度：2mol/L)的1,2-二氯乙烷溶液，反应4h后，减压蒸出产物式Ⅰ中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷-3-碳酸叔丁酯(11.62g，无色油状液体)，收率为91.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.42-3.47(m,2H),3.25-3.40(m,2H),1.43(s,9H),1.28-1.29(m,2H),1.01(s,3H),0.91(s,3H).
实施例16式Ⅰ中间体N-Bn保护的氮杂双环化合物的制备
向反应器中加入氯化亚铜(119mg，1.2mmol)，加入配体L1(381mg，1.5mmol)，再加入1,2-二氯乙烷溶液35mL。室温下搅拌1h后，加入1-苄基-2,5-二氢吡咯(19.1g，120mmol)，升温至75℃，缓慢滴加2-重氮丙烷(30mL，浓度：2mol/L)的1,2-二氯乙烷溶液，反应5h后，降至室温，然后柱层析分离产物3-苄基-6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷(11.4g)，收率为94.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.38-7.72(m,4H),7.28-7.25(m,1H),3.65(s,2H),2.55-2.53(m,4H),1.21-1.22(m,2H),0.97(s,3H),0.96(s,3H).
实施例17式Ⅰ中间体N-Ts保护的氮杂双环化合物的制备
向反应器中加入氯化亚铜(119mg，1.2mmol)，加入配体L1(381mg，1.5mmol)，再加入1,2-二氯乙烷溶液35mL。室温下搅拌1h后，加入1-(甲苯-4-磺酰基)-2,5-二氢吡咯(26.76g，120mmol)，升温至75℃，缓慢滴加2-重氮丙烷(30mL，浓度：2mol/L)的1,2-二氯乙烷溶液，反应6h后，降至室温，然后柱层析分离产物6,6-二甲基-3-(甲苯-4-磺酰基)氮杂双环-[3.1.0]-己烷(14.9g，浅黄色固体)，收率为93.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.68-7.70(m,2H),7.28-7.30(m,2H),3.19-3.22(m,4H),2.41(s,3H),1.21-1.22(m,2H),0.97(s,3H),0.96(s,3H).
实施例18式Ⅱ化合物的制备
将按照实施例1方法制备得到的11.2g(100mmol)中间体式Ⅰ溶于甲醇中，加入5mol/L的氨甲醇溶液100mL，于高压反应器中，290℃、20MPa条件下，进行氨化反应2.5h，生成式Ⅱ化合物，溶液直接减压蒸馏，得产品9.86g，收率88.7％，GC纯度99.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.03-3.06(m,2H),2.87(d,2H),1.42(br s,1H),1.21-1.22(m,2H),0.97(s,3H),0.96(s,3H).MS(m/z):112.10(M+H)+。
实施例19式Ⅱ化合物的制备(脱N-Boc保护基)
将按照实施例15方法制备得到的(79g，373mmol)中间体式Ⅰ6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷-3-碳酸叔丁酯加入200mL乙酸乙酯中溶解，再加入37％的HCl 50mL,温至130℃回流15h，然后冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液调节PH至6.5-7.5,然后用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相进行减压蒸馏，分离到6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷(39.3g，无色液体)，收率94.5％。
实施例20式Ⅱ化合物的制备(脱N-Bn保护基)
将按照实施例16方法制备得到的(60.3g，300mmol)中间体式Ⅰ3-苄基-6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷加入高压釜中，再加入70mL冰乙酸和250mL甲醇，然后加入Pd(OH)26.8g，通入氢气(50Psi),室温下反应48h。反应完毕后，以硅藻土过滤掉不溶物，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节反应液至中性，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相进行减压蒸馏，分离到6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷(32.3g，无色液体)，收率97.0％。
实施例21式Ⅱ化合物的制备(脱N-Ts保护基)
将按照实施例17方法制备得到的(79.5g，300mmol)中间体式Ⅰ6,6-二甲基-3-(甲苯-4-磺酰基)氮杂双环-[3.1.0]-己烷加入200mLDMSO中溶解，再加入氢氧化钾(83.4g，1485mmol)，然后于90℃下反应12h，用400mL水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相进行减压蒸馏，分离到6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷(30.63g，无色液体)，收率92.0％。
Claims (11)
1.一种6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2-重氮丙烷与式(III)所示的2,5-二氢五元杂环化合物进行加成反应得到式(I)所示的中间体；
其中，X选自O、N-PG；PG为氨基保护基，PG选自Boc、Cbz、Bn、Ts、Ns或者硅烷基；
(2)式(I)所示的中间体转化为6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷；
步骤(2)中，当X选自O时，式(I)所示的中间体经过胺化反应得到式(II)所示的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物；
步骤(2)中，当X选自N-PG时，式(I)所示的中间体经过脱保护得到式(II)所示的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物；
2.根据权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加成反应在金属配位催化剂的作用下进行；
所述金属配位催化剂由金属化合物与有机配体通过配位反应制备得到，所述金属化合物选自无机金属化合物或有机金属化合物；
所述金属化合物含有第VIII族金属原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种；
所述有机配体为氮氧、氮氮多齿配体中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，所述金属化合物含有铁原子或者离子、钌原子或者离子、钴原子或者离子、铑原子或者离子、镍原子或者离子、钯原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种。
4.根据权利要求2所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，所述金属化合物为金属的卤化物、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐或一氧化碳盐、氰化物、乙酸盐、丙酸盐、2-乙基己酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、三苯基乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、N-保护氨基酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酰丙酮基络合物、三氟乙酰丙酮基络合物、六氟乙酰丙酮基络合物、苯甲酰丙酮基络合物、酞菁络合物、十六氟酞菁络合物、2，3-萘酞菁络合物、双(环戊二烯基)络合物、双(五甲基环戊二烯基)络合物或双(二苯基膦基环戊二烯基)络合物。
5.根据权利要求2所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，所述有机配体选自通式La、Lb、Lc、Ld或Le中的一种或多种：
其中，R1为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；
在La、Lb中，R2独立地为氢原子、烷基或芳基；
Q1可以表示二价连接基团或直接键，优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基；
R3、R4、R5、R10可以相同或者不同，独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；
R6、R7可以相同或者不同，独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；
R8、R9可以相同或者不同，独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；
Q2可以表示二价连接基团或直接键，优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基。
6.根据权利要求2所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，所述的有机配体为以下化合物中的一种或者多种：
R2独立地为氢原子、烷基或芳基。
7.根据权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加成反应在有机溶剂的存在下进行；
所述有机溶剂选自芳香族溶剂、卤化烃类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈中的一种或多种的混合。
8.根据权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加成反应的温度为-10～120℃，反应时间为2～64小时。
9.根据权利要1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述胺化反应在醇溶剂和氨的作用下进行；
反应温度为250℃～290℃，反应压力为14MPa～25MPa，反应时间为1～3小时。
10.根据权利要1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，当PG为Boc时，步骤(2)中，所述脱保护在酸的作用下进行，过程如下：
将所述式(I)所示的中间体、所述酸与溶剂混合后进行回流，回流的温度为70℃～150℃，回流的时间为5h～16h；
所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸或者三氟乙酸中的至少一种。
11.根据权利要1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，其特征在于，当PG为Bn时，步骤(2)中，所述脱保护的条件为催化加氢；
当PG为Ts时，步骤(2)中，所述脱保护的条件为碱性条件下加热。
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