CN116332941B - 一种内酰胺并吲哚啉结构的化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种内酰胺并吲哚啉结构的化合物的合成方法，所述合成方法如下进行：在Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、奎宁环、磷酸氢二钠的存在下，采用蓝色光辐照吲哚甲酸甲酯衍生物和芳胺衍生物发生光催化反应，得到内酰胺并吲哚啉结构的化合物。根据本公开的内酰胺并吲哚啉的合成方法采用可见光催化策略，直接以甲基苯胺和吲哚甲酸甲酯为原料，操作安全简单、成本较低、反应条件温和，同时有着较广的底物范围，为内酰胺并吲哚啉类化合物的合成提供了一条绿色、高效、安全的途径。
Description
技术领域
本公开属于有机合成领域，具体地，涉及一种内酰胺并吲哚啉结构的化合物的合成方法。
背景技术
吲哚骨架是世界上最大的一类生物碱，是一类重要而丰富的药物资源，也是很多生物活性分子和农用化学品的常见的结构片段，因此这些化合物的制备和功能化一直是近代有机化学研究的重点。目前报道了很多对吲哚骨架进行修饰和转化来构建手性吲哚啉衍生物、吲哚啉生物碱等功能性分子，但是合成内酰胺吲哚啉的研究较少。
Jeanese C.Badenock等人(A new approach to the pyrrolo[3,4-b]indolering system，Arkivoc2018,part v,0-0https://doi.org/10.24820/ark.5550190.p010.584)公开了如下内酰胺并吲哚啉的合成路线：
在叔丁基锂的存在下采用吲哚酰胺底物与1,2-二溴四氯乙烷反应生成2-溴吲哚酰胺底物，随后在三丁基锡氢化物的存在下，AIBN作为引发剂，在甲苯溶液中回流生成环化产物，收率为51％。然而，该方法需要用到危险性较高的丁基锂试剂，且需要低温条件，反应条件苛刻，适用范围窄，成本较高。
Xu-Lun Huang等人(Photoredox-Catalyzed Intermolecular HydroalkylativeDearomatization of Electron-Deficient Indole Derivatives，Organic Lettersonline，https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c03759)公开了如下内酰胺吲哚啉的合成路线：
光催化的方法合成内酰胺并吲哚啉，3-二甲基吡唑酮吲哚与苯基甘氨酸在4-CzIPN催化下生成内酰胺并吲哚啉，然而，该方法原子经济性差，底物仅局限于苯基氨基酸，底物适用范围窄。
因此，仍然需要开发新型的具有内酰胺并吲哚啉结构的化合物的合成方法。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足，本公开的一个目的在于提供一种内酰胺并吲哚啉结构的化合物的合成方法，所述方法采用光催化的策略，使α-甲基苯胺碳自由基与1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚发生加成反应，最终得到内酰胺并吲哚啉结构的化合物。所述合成方法条件温和，无需强酸强碱等危险试剂，且产率较高。
为了实现上述目的，本公开提供了一种内酰胺并吲哚啉结构的化合物的合成方法，所述合成方法如下进行：
在Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、奎宁环、磷酸氢二钠的存在下，采用蓝色光辐照吲哚甲酸甲酯衍生物和芳胺衍生物/>发生光催化反应，得到内酰胺并吲哚啉结构的化合物。
其中，每次出现时，取代基R1各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、卤素、氰基、C6-C14芳基、C6-C14芳基氧基。
PG为氨基保护基，选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、对甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Trt)、对甲苯磺酰基(Tos)，优选为叔丁氧羰基(Boc)。
取代基R2选自H、C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基。
每次出现时，取代基R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)O-C1-C6烷基、-C(＝O)-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基。
为C6-C14芳基。优选地，/>为苯基、萘基或联苯基。
n1和n2分别独立地为1至6的整数。
优选地，取代基R1选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、卤素、氰基、C6-C10芳基氧基。
更优选地，取代基R1选自H、甲基、甲氧基、苄氧基、卤素、氰基。
优选地，取代基R2选自H、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C3烷基。
更优选地，取代基R2选自H、甲基、乙基、丙基、苯丙基。
优选地，取代基R3选自H、C1-C4烷基、卤素、氰基、苯基、乙酰基。
更优选地，取代基R3选自H、甲基、卤素、羧基、氰基、乙酰基。
在一种可行的实施方式中，基于1摩尔1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚，N-甲基苯胺的摩尔量为1.0-2.0。
在一种可行的实施方式中，基于1摩尔1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚，Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6的摩尔量为0.01-0.02。
在一种可行的实施方式中，基于1摩尔1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚，奎宁环的摩尔量为0.20～1.0。
在一种可行的实施方式中，基于1摩尔1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚，磷酸氢二钠的摩尔量为0.8～1.2。
在一种可行的实施方式中，所述光催化反应的时间为24～50小时，优选为48小时。
在一种可行的实施方式中，所述光催化反应的温度为15℃～35℃，优选为25℃。
在一种可行的实施方式中，所述光催化反应在隔绝氧气和水分的条件下进行。
在一种可行的实施方式中，所述蓝色光的波长为420nm～480nm。
在一种可行的实施方式中，所述蓝色光的光强度为0.8cd～1.0cd。
在一种可行的实施方式中，所述光催化反应可以在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
根据本公开提供的技术方案，相比于现有技术至少包括以下有益效果：
根据本公开的内酰胺并吲哚啉的合成方法采用可见光催化策略，直接以甲基苯胺和吲哚甲酸甲酯为原料，操作安全简单、成本较低、反应条件温和，同时有着较广的底物范围，为内酰胺并吲哚啉类化合物的合成提供了一条绿色、高效、安全的途径。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
现有技术中，内酰胺并吲哚啉结构的化合物的合成通常具有选择性差、适用范围窄、成本较高等问题。本公开的具有内酰胺并吲哚啉结构的化合物的合成方法采用光催化的策略，使α-甲基芳胺碳自由基与吲哚甲酸甲酯发生加成反应，最终得到内酰胺并吲哚啉结构的化合物。所述合成方法条件温和，无需强酸强碱等危险试剂，且产率较高。
根据本公开所述内酰胺并吲哚啉结构的化合物的合成方法如下进行：
在Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、奎宁环、磷酸氢二钠的存在下，采用蓝色光辐照吲哚甲酸甲酯衍生物和芳胺衍生物发生光催化反应，得到内酰胺并吲哚啉结构的化合物。
其中的PG为氨基保护基，选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、对甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Trt)、对甲苯磺酰基(Tos)，优选为叔丁氧羰基(Boc)。其目的在于保护吲哚环中的N原子不参与反应，并且该保护基在产物内酰胺并吲哚啉结构的化合物的后期应用中可以方便地脱除。可以本领域公知技术结合和脱除所述氨基保护基。
在吲哚环的苯基上可以有一个或多个取代基R1，其彼此可以相同或不同。
同样地，在反应物芳胺衍生物的芳基基团上也可以有一个或多个取代基R3，其彼此可以相同或不同。
在本公开的反应式中，所述卤素选自F、Cl、Br和I。
在本公开中，光催化剂(PC，如本公开所采用的Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6)在蓝光照射下被激发，激发态的光催化剂氧化奎宁环辅助的甲基苯胺生成氮的α碳自由基中间体。加成3-甲酸甲酯吲哚衍生物，生成吲哚C3碳自由基中间体。二价的铱光催化剂还原碳自由基生成碳负离子质子化后分子内环化生成最终的产物。
所述Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6的化学名称为(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[(2-吡啶基)苯基]铱(III)六氟磷酸盐，CAS号：676525-77-2，是一种优异的光催化剂。所述奎宁环的化学名称为1-氮杂双环[2.2.2]辛烷，CAS号：100-76-5，是一种环状脂肪族胺，反应中可作为配体使用。所述磷酸氢二钠是一种强碱弱酸盐。通过上述几种化合物的配合，能够充分促进光催化反应的进行，从而得到内酰胺并吲哚啉结构的化合物。
在一种可行的实施方式中，基于1摩尔1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚，N-甲基苯胺的摩尔量为1.0-2.0。
在一种可行的实施方式中，基于1摩尔1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚，Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6的摩尔量为0.01-0.02。
在一种可行的实施方式中，基于1摩尔1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚，奎宁环的摩尔量为0.20～1.0。
在一种可行的实施方式中，基于1摩尔1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚，磷酸氢二钠的摩尔量为0.8～1.2。
在一种可行的实施方式中，所述光催化反应的时间为24～50小时(例如，可以为24小时、26小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、40小时、44小时、46小时、48小时或50小时，或者为所述范围的其它任意具体值)，优选为48小时。在本公开中，光催化反应的反应时间过长可能会发生副反应，反应时间过短则产率会有所降低。
在一种可行的实施方式中，所述光催化反应的温度为15℃～35℃，即室温范围内(例如，可以为15℃、17℃、19℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、31℃、33℃或35℃，或者为所述范围的其它任意具体值)，优选为25℃。在本公开中，光催化反应的温度过高会导致副反应的发生，温度过低则会降低反应的速率，导致产率降低。并且，所述光催化反应的温度条件非常温和，在室温范围左右，无需强力调控，绿色节能。
在一种可行的实施方式中，所述光催化反应在隔绝氧气和水分的条件下进行。在本公开中，氧气或水分等活性物质会使得催化组分失活，影响反应的进行，因此应当予以隔绝。因此，本公开的光催化反应可以在惰性气体(如氮气)的保护下进行。此外，所述光催化反应的容器不作特别的限定，只要能够满足反应要求以及隔绝氧气和水分即可。例如，实验室可以采用施兰克(Schlenk)瓶来进行反应，但本公开不限于此。
在一种可行的实施方式中，所述蓝色光的波长为420nm～480nm。在所述波范围内，能够促进Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6的电子跃迁和传递，实现所述光催化。
在一种可行的实施方式中，所述蓝色光的光强度为0.8cd～1.0cd。在所述光强度范围内，能够向反应体系持续提供足够的光能，促进反应充分地进行。
此外，所述蓝色光的光源不作特别的限定，只要能够提供所需波长和强度的光辐射即可。不过，从节能环保等角度考虑，所述光源优选采用LED光源。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
实施例
物料来源
Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6，根据文献Jeffrey W.Johannes等，“Practical Synthesesof[2,2′-bipyridine]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]phenyl]iridium(III)hexafluorophosphate,[Ir{dF(CF3)ppy}2(bpy)]PF6 and[4,4′-bis(tert-butyl)-2,2′-bipyridine]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]phenyl]iridium(III)hexafluorophosphate,[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6”，Org.Synth.2017,94,77-92(DOI:10.15227/orgsyn.094.0077)合成该化合物；
1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚，根据文献Xu等，“Synthesis of Cyclic Chiralα-Amino Boronates by Copper-catalyzed Asymmetric Dearomative Borylation ofIndoles”，Chem.Sci.,2018,9,5855-5859(DOI:10.1039/c8sc01815d)合成该化合物；
1-叔丁氧羰基-5-溴-3-甲酸甲酯吲哚，根据文献Xu等，“Synthesis of CyclicChiralα-Amino Boronates by Copper-catalyzed Asymmetric Dearomative Borylationof Indoles”，Chem.Sci.,2018,9,5855-5859(DOI:10.1039/c8sc01815d)合成该化合物；
1-叔丁氧羰基-6-溴-3-甲酸甲酯吲哚，根据文献Xu等，“Synthesis of CyclicChiralα-Amino Boronates by Copper-catalyzed Asymmetric Dearomative Borylationof Indoles”，Chem.Sci.,2018,9,5855-5859(DOI:10.1039/c8sc01815d)合成该化合物；
奎宁环，纯度99％，购自上海泰坦科技股份有限公司；
磷酸氢二钠，纯度99％，购自安徽泽生科技股份有限公司。
实施例1：
将1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯吲哚(27.6mg，0.1mmol)、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(1mg，0.001mmol、奎宁环(5.6mg，0.05mmol)和磷酸氢二钠(14.6mg，0.1mmol)加入施兰克瓶中。在氮气保护下，加入甲基苯胺(17μL，0.15mmol)和乙酸乙酯(2mL)。对溶液进行脱气处理，除去溶剂中的氧气。完毕后，溶液呈黄色。将施兰克瓶置于420～480nm的蓝色LED光源下(18W,0.8～1.0cd)室温(25℃)搅拌48h。反应结束后溶液颜色变浅。产物通过硅胶柱层析分离(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状产品，收率99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.45(m,4H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),5.14(s,1H),4.42(s,1H),4.33(d,J＝10.0Hz,1H),4.02(s,1H),1.62(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.93,152.66,141.87,138.55,128.99,128.86,127.53,126.69,125.05,123.18,120.21,114.55,82.67,55.80,55.35,49.41,28.43.
实施例2：
将1-叔丁氧羰基-5-溴-3-甲酸甲酯吲哚(35.4mg，0.1mmol)、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(1mg，0.001mmol)、奎宁环(5.6mg，0.05mmol)和磷酸氢二钠(14.6mg，0.1mmol)加入施兰克瓶中。在氮气保护下，加入甲基苯胺(17μL，0.15mmol)和乙酸乙酯(2mL)。对溶液进行脱气处理，除去溶剂中的氧气。完毕后，溶液呈黄色。将施兰克瓶置于420～480nm的蓝色LED光源下(18W,0.8～1.0cd)室温(25℃)搅拌48h。反应结束后溶液颜色变浅。产物通过硅胶柱层析分离(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状产品，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,2H),7.58(d,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,3H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),5.12(s,1H),4.39(s,1H),4.28(d,J＝10.0Hz,1H),4.00(s,1H),1.60(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.19,152.38,151.13,141.05,138.32,131.85,128.89,127.93,125.29,120.26,115.88,115.43,82.01,55.61,55.54,48.95,28.37.
实施例3：
将1-叔丁氧羰基-6-溴-3-甲酸甲酯吲哚(35.4mg，0.1mmol)、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(1mg，0.001mmol)、奎宁环(5.6mg，0.05mmol)和磷酸氢二钠(14.6mg，0.1mmol)加入施兰克瓶中。在氮气保护下，加入甲基苯胺(17μL，0.15mmol)和乙酸乙酯(2mL)。对溶液进行脱气处理，除去溶剂中的氧气。完毕后，溶液呈黄色。将施兰克瓶置于420～480nm的蓝色LED光源下(18W,0.8～1.0cd)室温(25℃)搅拌48h。反应结束后溶液颜色变浅。产物通过硅胶柱层析分离(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状产品，收率93％。
ffz1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18–7.33(m,6H),7.16(dd,J＝8.0,1.9Hz,2H),5.23–5.04(m,1H),4.39(dt,J＝19.2,9.1Hz,1H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),4.01(dd,J＝33.5,11.5Hz,1H),1.59(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.41,152.34,151.22,143.25,138.39,129.00,126.57,126.12,125.42,122.89,120.51,117.98,82.24,55.90,55.56,49.07,28.42.
对比实施例1-10：
除了下述表1的条件之外，以与实施例1相同的方式进行光催化实验，其产率同样显示于表1中。
[表1]
表1中，所述产率为采用1,3,5-三甲氧基苯作为内标，通过1H-NMR测定的产率。
通过上述表1的结果可知，在缺少光照或光催化剂的情况下，没有得到目标产物；没有奎宁环，产率大大降低，而在缺少碱的条件下，产率有所降低为85％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (7)
1.一种内酰胺并吲哚啉结构的化合物的合成方法，所述合成方法如下进行：
在Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、奎宁环、磷酸氢二钠的存在下，采用蓝色光辐照吲哚甲酸甲酯衍生物和芳胺衍生物/>发生光催化反应，得到内酰胺并吲哚啉结构的化合物；
其中，取代基R1选自H、甲基、甲氧基、苄氧基、卤素、氰基；
PG为叔丁氧羰基(Boc)；
取代基R2选自H、甲基、乙基、丙基、苯丙基；
取代基R3选自H、甲基、卤素、羧基、氰基、乙酰基；
为苯基、萘基或联苯基；
n1和n2分别独立地为整数1；
基于1摩尔吲哚甲酸甲酯衍生物，芳胺衍生物的摩尔量为1.0-2.0；
基于1摩尔吲哚甲酸甲酯衍生物，Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6的摩尔量为0.01-0.02；
基于1摩尔吲哚甲酸甲酯衍生物，奎宁环的摩尔量为0.20～1.0；
基于1摩尔吲哚甲酸甲酯衍生物，磷酸氢二钠的摩尔量为0.8～1.2；
所述光催化反应的时间为24～50小时；
所述光催化反应的温度为15℃～35℃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述光催化反应的时间为48小时。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述光催化反应的温度为25℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述光催化反应在隔绝氧气和水分的条件下进行。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述蓝色光的波长为420nm～480nm。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述蓝色光的光强度为0.8cd～1.0cd。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述光催化反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
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| Photoredox-Catalyzed Intermolecular Hydroalkylative Dearomatization of Electron-Deficient Indole Derivatives;Xu-Lun Huang，等;Org. Lett.;20201209;第22卷;全文 * |
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