JPH06128229A - ジフルオロメチル基を有する光学活性なピペリジンジオール及びトリヒドロキシピペリジン並びにそれらの製法 - Google Patents
ジフルオロメチル基を有する光学活性なピペリジンジオール及びトリヒドロキシピペリジン並びにそれらの製法Info
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- JPH06128229A JPH06128229A JP28141692A JP28141692A JPH06128229A JP H06128229 A JPH06128229 A JP H06128229A JP 28141692 A JP28141692 A JP 28141692A JP 28141692 A JP28141692 A JP 28141692A JP H06128229 A JPH06128229 A JP H06128229A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗HIV 作用を示す光学活性化合物として、ジ
フルオロメチル基を有するピペリジンジオール及びトリ
ヒドロキシピペリジンを提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示される2-ジフルオロメチルピペ
リジン-3,4- ジオール、そのN-置換体〔式（II）〕、式
（IV）で示されるN-置換-2- ジフルオロメチル-3,4,5-
トリヒドロキシピペリジン及び中間体化合物であるジヒ
ドロピリドン化合物（III）、並びに式（II）式（IV）
の化合物の製造方法。 （式中、Ｒは炭素数１〜20のアルキル基、炭素数６〜20
のアリール基又は炭素数７〜20のアリールアルキル基を
表し、＊は不斉炭素を表す。）
フルオロメチル基を有するピペリジンジオール及びトリ
ヒドロキシピペリジンを提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示される2-ジフルオロメチルピペ
リジン-3,4- ジオール、そのN-置換体〔式（II）〕、式
（IV）で示されるN-置換-2- ジフルオロメチル-3,4,5-
トリヒドロキシピペリジン及び中間体化合物であるジヒ
ドロピリドン化合物（III）、並びに式（II）式（IV）
の化合物の製造方法。 （式中、Ｒは炭素数１〜20のアルキル基、炭素数６〜20
のアリール基又は炭素数７〜20のアリールアルキル基を
表し、＊は不斉炭素を表す。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジフルオロメチル基を
有する新規の光学活性なピペリジンジオール及びトリヒ
ドロキシピペリジン、並びにそれらの製法に関する。
有する新規の光学活性なピペリジンジオール及びトリヒ
ドロキシピペリジン、並びにそれらの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】世界的なエイズの蔓延に伴い、有効な抗
エイズ薬の開発が切望されている。にもかかわらず、エ
イズは最も変異株を作りやすいHIV(ヒト免疫不全ウイル
ス) によるスローウイルス感染症であることから、開発
は困難を極めている。しかし、最近のエイズ研究の進展
に伴って種々の作用機作を持つ抗HIV 活性化合物が報告
されている。
エイズ薬の開発が切望されている。にもかかわらず、エ
イズは最も変異株を作りやすいHIV(ヒト免疫不全ウイル
ス) によるスローウイルス感染症であることから、開発
は困難を極めている。しかし、最近のエイズ研究の進展
に伴って種々の作用機作を持つ抗HIV 活性化合物が報告
されている。
【０００３】そのひとつの例として、下記式化１０や式
化１１で示されるようなグルコシダーゼ阻害作用を有す
る1-デオキシノジリマイシン(XIV),(XV)がある。
化１１で示されるようなグルコシダーゼ阻害作用を有す
る1-デオキシノジリマイシン(XIV),(XV)がある。
【０００４】
【化１０】
【０００５】〔H.Yoon, S.B.King, B.Ganem, Tetrahedr
on Lett. 32, 7199-7202 (1991). 〕
on Lett. 32, 7199-7202 (1991). 〕
【０００６】
【化１１】
【０００７】〔守屋多聞、大竹徹、松本和男 化学と
生物、30, 305-313 (1992). 〕
生物、30, 305-313 (1992). 〕
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ジフ
ルオロメチル基を有し、且つ上記1-デオキシノジリマイ
シン(XIV),(XV)と類似の構造をもち抗HIV 活性化合物と
して期待される新規の光学活性なピペリジンジオール及
びトリヒドロキシピペリジンを提供することである。ま
た、本発明の目的は、それらの製法を提供することであ
る。
ルオロメチル基を有し、且つ上記1-デオキシノジリマイ
シン(XIV),(XV)と類似の構造をもち抗HIV 活性化合物と
して期待される新規の光学活性なピペリジンジオール及
びトリヒドロキシピペリジンを提供することである。ま
た、本発明の目的は、それらの製法を提供することであ
る。
【０００９】
Ａ．ピペリジンジオール、該ジオール製造のための中間
体並びにそれらの製法 本発明者は、上記本発明の目的を達成するピペリジンジ
オールとして、2-位にジフルオロメチル基を有し3-位及
び4-位に水酸基を有するピペリジンジオールを見いだし
た。
体並びにそれらの製法 本発明者は、上記本発明の目的を達成するピペリジンジ
オールとして、2-位にジフルオロメチル基を有し3-位及
び4-位に水酸基を有するピペリジンジオールを見いだし
た。
【００１０】すなわち、本発明に係るピペリジンジオー
ルは、式化１２で示される光学活性な2-ジフルオロメチ
ルピペリジン-3,4- ジオール〔以下、ジオール(I) と略
称する。〕である。
ルは、式化１２で示される光学活性な2-ジフルオロメチ
ルピペリジン-3,4- ジオール〔以下、ジオール(I) と略
称する。〕である。
【００１１】
【化１２】
【００１２】〔但し、化１２において、＊は不斉炭素を
表す。〕上記ジオール(I) は、ピペリジン環の2-位、3-
位及び4-位のそれぞれにおいて絶対配置がＲとＳの２種
類存在する。従って、ジオール(I) には、 (2R)-ジフル
オロメチルピペリジン-(3S,4R)- ジオール〔以下、 (2
R,3S,4R)-ジオール(I) と略称する〕、 (2R)-ジフルオ
ロメチルピペリジン-(3S,4S)- ジオール〔以下、 (2R,3
S,4S)-ジオール(I) と略称する〕、 (2S)-ジフルオロメ
チルピペリジン-(3R,4R)- ジオール〔以下、 (2S,3R,4
R)-ジオール(I) と略称する〕、 (2S)-ジフルオロメチ
ルピペリジン-(3R,4S)- ジオール〔以下、 (2S,3R,4S)-
ジオール(I) と略称する〕などの合計８種類の立体異性
体が存在する。
表す。〕上記ジオール(I) は、ピペリジン環の2-位、3-
位及び4-位のそれぞれにおいて絶対配置がＲとＳの２種
類存在する。従って、ジオール(I) には、 (2R)-ジフル
オロメチルピペリジン-(3S,4R)- ジオール〔以下、 (2
R,3S,4R)-ジオール(I) と略称する〕、 (2R)-ジフルオ
ロメチルピペリジン-(3S,4S)- ジオール〔以下、 (2R,3
S,4S)-ジオール(I) と略称する〕、 (2S)-ジフルオロメ
チルピペリジン-(3R,4R)- ジオール〔以下、 (2S,3R,4
R)-ジオール(I) と略称する〕、 (2S)-ジフルオロメチ
ルピペリジン-(3R,4S)- ジオール〔以下、 (2S,3R,4S)-
ジオール(I) と略称する〕などの合計８種類の立体異性
体が存在する。
【００１３】以下に、本発明に係る上記ジオール(I) の
製造方法について説明する。
製造方法について説明する。
【００１４】ジオール(I) は、一般式
【００１５】
【化１３】
【００１６】〔但し、化１３において、Ｒは炭素数１〜
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕で示されるジヒドロピリドン(V) から、中間体で
ある一般式
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕で示されるジヒドロピリドン(V) から、中間体で
ある一般式
【００１７】
【化１４】
【００１８】〔但し、化１４において、Ｒは炭素数１〜
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕で示されるN-置換-2- ジフルオロメチル-3- ヒド
ロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン〔以下、ジヒドロピ
リドン(III) と略称する〕を経由し、さらに、中間体で
ある一般式
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕で示されるN-置換-2- ジフルオロメチル-3- ヒド
ロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン〔以下、ジヒドロピ
リドン(III) と略称する〕を経由し、さらに、中間体で
ある一般式
【００１９】
【化１５】
【００２０】〔但し、化１５において、Ｒは炭素数１〜
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕で示されるN-置換-2- ジフルオロメチルピペリジ
ン-3,4- ジオール〔以下、Ｎ置換ジオール(II)と略称す
る〕を経由して製造することができる。
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕で示されるN-置換-2- ジフルオロメチルピペリジ
ン-3,4- ジオール〔以下、Ｎ置換ジオール(II)と略称す
る〕を経由して製造することができる。
【００２１】上記製造方法において原料として用いる一
般式化１３で示されるジヒドロピリドン(V) は、特願平
４−239,422 号明細書に記載の方法により製造すること
ができる。
般式化１３で示されるジヒドロピリドン(V) は、特願平
４−239,422 号明細書に記載の方法により製造すること
ができる。
【００２２】すなわち、ジフルオロ酢酸エチルを水素化
アルミニウムリチウムで還元し、エタノールと反応させ
ることによりジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミア
セタールを得て、次に、これとR-NH2 〔但し、Ｒは炭素
数１〜20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は
炭素数７〜20のアリールアルキル基を表す。〕とを反応
させて一般式化１６で示されるイミン(XVI) を得る。
アルミニウムリチウムで還元し、エタノールと反応させ
ることによりジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミア
セタールを得て、次に、これとR-NH2 〔但し、Ｒは炭素
数１〜20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は
炭素数７〜20のアリールアルキル基を表す。〕とを反応
させて一般式化１６で示されるイミン(XVI) を得る。
【００２３】
【化１６】
【００２４】〔但し、化１６において、Ｒは炭素数１〜
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表す。〕このイミン(XV
I) １当量と、式
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表す。〕このイミン(XV
I) １当量と、式
【００２５】
【化１７】
【００２６】で示されるシロキシジエン(XVII) 1.2〜1.
5 当量とをルイス酸触媒、例えばZnCl2 存在下で環化付
加反応させることにより、一般式化１３で示されるジヒ
ドロピリドン(V) が得られる。
5 当量とをルイス酸触媒、例えばZnCl2 存在下で環化付
加反応させることにより、一般式化１３で示されるジヒ
ドロピリドン(V) が得られる。
【００２７】このジヒドロピリドン(V) は、N-置換-(2
R)-ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン〔以
下、 (2R)-ジヒドロピリドン(V) と略称する〕とN-置換
-(2S)-ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン
〔以下、 (2S)-ジヒドロピリドン(V) と略称する〕との
１：１の混合物である。この混合物の2R体と2S体は、置
換基Ｒが光学活性基である場合にはシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより容易に分離することができ、
また、置換基Ｒが光学活性基でない場合には光学カラム
等を用いた高速液体クロマトグラフィーなどにより分離
すればよい。
R)-ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン〔以
下、 (2R)-ジヒドロピリドン(V) と略称する〕とN-置換
-(2S)-ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン
〔以下、 (2S)-ジヒドロピリドン(V) と略称する〕との
１：１の混合物である。この混合物の2R体と2S体は、置
換基Ｒが光学活性基である場合にはシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより容易に分離することができ、
また、置換基Ｒが光学活性基でない場合には光学カラム
等を用いた高速液体クロマトグラフィーなどにより分離
すればよい。
【００２８】上記で得たジヒドロピリドン(V) に、式
【００２９】
【化１８】
【００３０】で示されるナトリウム ビス（トリメチル
シリル）アミド(VI)を反応させた後、式
シリル）アミド(VI)を反応させた後、式
【００３１】
【化１９】
【００３２】で示される2-スルホニルオキサゾリジン(V
II) を反応させると、一般式化１４で示される中間体の
ジヒドロピリドン(III) が得られる。
II) を反応させると、一般式化１４で示される中間体の
ジヒドロピリドン(III) が得られる。
【００３３】この反応は選択的反応であり、ジヒドロピ
リドン(V) の立体配置が生成物であるジヒドロピリドン
(III) の立体化学を決定している。すなわち、 (2R)-ジ
ヒドロピリドン(V) からはN-置換-(2R)-ジフルオロメチ
ル-(3S)-ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン〔以
下、(2R,3S)-ジヒドロピリドン(III) と略称する〕が得
られ、 (2S)-ジヒドロピリドン(V) からはN-置換-(2S)-
ジフルオロメチル-(3R)-ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4-
ピリドン〔以下、(2S,3R)-ジヒドロピリドン(III) と略
称する〕が得られる。
リドン(V) の立体配置が生成物であるジヒドロピリドン
(III) の立体化学を決定している。すなわち、 (2R)-ジ
ヒドロピリドン(V) からはN-置換-(2R)-ジフルオロメチ
ル-(3S)-ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン〔以
下、(2R,3S)-ジヒドロピリドン(III) と略称する〕が得
られ、 (2S)-ジヒドロピリドン(V) からはN-置換-(2S)-
ジフルオロメチル-(3R)-ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4-
ピリドン〔以下、(2S,3R)-ジヒドロピリドン(III) と略
称する〕が得られる。
【００３４】上記反応は、窒素雰囲気下、THF,エーテ
ル, ジオキサン等の非プロトン性極性溶媒中で行えばよ
い。上記反応は、ナトリウム ビス（トリメチルシリ
ル）アミド(VI)によりアニオンを発生した後、これに2-
スルホニルオキサゾリジン(VII)を、ジヒドロピリドン
(V) １モルに対して1.2 〜1.8 モル反応させる。反応温
度は−78℃〜０℃程度の適宜な温度で、反応時間は30分
〜24時間の適宜な時間とすればよい。さらに、上記反応
を停止するには、p-トルエンスルホン酸水溶液, 硫酸,
塩酸等の酸により行う。
ル, ジオキサン等の非プロトン性極性溶媒中で行えばよ
い。上記反応は、ナトリウム ビス（トリメチルシリ
ル）アミド(VI)によりアニオンを発生した後、これに2-
スルホニルオキサゾリジン(VII)を、ジヒドロピリドン
(V) １モルに対して1.2 〜1.8 モル反応させる。反応温
度は−78℃〜０℃程度の適宜な温度で、反応時間は30分
〜24時間の適宜な時間とすればよい。さらに、上記反応
を停止するには、p-トルエンスルホン酸水溶液, 硫酸,
塩酸等の酸により行う。
【００３５】次に、上記で得られた中間体ジヒドロピリ
ドン(III) の水酸基をシリコン系の保護基に変換するこ
とにより保護して一般式
ドン(III) の水酸基をシリコン系の保護基に変換するこ
とにより保護して一般式
【００３６】
【化２０】
【００３７】〔但し、化２０において、Ｒは炭素数１〜
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、 YO-基はシリコン
系の保護基を表し、さらに＊は不斉炭素を表す。〕で示
されるジヒドロピリドン(VIII)とし、さらに、このジヒ
ドロピリドン(VIII)を NaBH4 (水素化ホウ素ナトリウ
ム) により還元した後、上記保護基を脱離すると、一般
式化１５で示される中間体のＮ置換ジオール(II)が得ら
れる。
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、 YO-基はシリコン
系の保護基を表し、さらに＊は不斉炭素を表す。〕で示
されるジヒドロピリドン(VIII)とし、さらに、このジヒ
ドロピリドン(VIII)を NaBH4 (水素化ホウ素ナトリウ
ム) により還元した後、上記保護基を脱離すると、一般
式化１５で示される中間体のＮ置換ジオール(II)が得ら
れる。
【００３８】上記反応において、保護基はNaBH4 により
還元しても安定であり、還元反応終了後、容易に脱離し
て水酸基に変換できる必要がある。その条件をみたす保
護基はシリコン系の保護基であり、具体例として tert-
ブチルジメチルシロキシ基などが挙げられる。
還元しても安定であり、還元反応終了後、容易に脱離し
て水酸基に変換できる必要がある。その条件をみたす保
護基はシリコン系の保護基であり、具体例として tert-
ブチルジメチルシロキシ基などが挙げられる。
【００３９】保護基として tert-ブチルジメチルシロキ
シ基を採用した例について、以下に説明する。すなわ
ち、(2R,3S)-ジヒドロピリドン(III) の水酸基を保護す
ると一般式
シ基を採用した例について、以下に説明する。すなわ
ち、(2R,3S)-ジヒドロピリドン(III) の水酸基を保護す
ると一般式
【００４０】
【化２１】
【００４１】〔但し、化２１において、Ｒは炭素数１〜
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、TBSO基は tert-ブ
チルジメチルシロキシ基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕で示されるN-置換-(2R)-ジフルオロメチル-(3S)-
tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリ
ドン〔以下、(2R,3S)-ジヒドロピリドン(Xa)と略称す
る〕が得られ、(2S,3R)-ジヒドロピリドン(III) の水酸
基を保護すると一般式化２１で示されるN-置換-(2S)-ジ
フルオロメチル-(3R)- tert-ブチルジメチルシロキシ-
2,3- ジヒドロ-4- ピリドン〔以下、(2S,3R)-ジヒドロ
ピリドン(Xb)と略称する〕が得られる。
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、TBSO基は tert-ブ
チルジメチルシロキシ基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕で示されるN-置換-(2R)-ジフルオロメチル-(3S)-
tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリ
ドン〔以下、(2R,3S)-ジヒドロピリドン(Xa)と略称す
る〕が得られ、(2S,3R)-ジヒドロピリドン(III) の水酸
基を保護すると一般式化２１で示されるN-置換-(2S)-ジ
フルオロメチル-(3R)- tert-ブチルジメチルシロキシ-
2,3- ジヒドロ-4- ピリドン〔以下、(2S,3R)-ジヒドロ
ピリドン(Xb)と略称する〕が得られる。
【００４２】この tert-ブチルジメチルシロキシ基 (保
護基) の導入は、例えば、ジヒドロピリドン(III) １モ
ルを塩化メチレン等の溶媒に溶かし、これに tert-ブチ
ルジメチルシリルクロライド10モル程度と塩基として機
能するイミダゾール20モル程度とを室温で加え、30分間
程度反応させればよい。
護基) の導入は、例えば、ジヒドロピリドン(III) １モ
ルを塩化メチレン等の溶媒に溶かし、これに tert-ブチ
ルジメチルシリルクロライド10モル程度と塩基として機
能するイミダゾール20モル程度とを室温で加え、30分間
程度反応させればよい。
【００４３】このようにして得られた (2R,3S)及び(2S,
3R)-ジヒドロピリドン(Xa),(Xb) をNaBH4 (水素化ホウ
素ナトリウム) により還元すると、(2R,3S)-ジヒドロピ
リドン(Xa)からは一般式
3R)-ジヒドロピリドン(Xa),(Xb) をNaBH4 (水素化ホウ
素ナトリウム) により還元すると、(2R,3S)-ジヒドロピ
リドン(Xa)からは一般式
【００４４】
【化２２】
【００４５】〔但し、化２２において、Ｒは炭素数１〜
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、TBSO基は tert-ブ
チルジメチルシロキシ基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕で示されるN-置換-(2R)-ジフルオロメチル-(3S)-
tert-ブチルジメチルシロキシ-4- ヒドロキシピペリジ
ン(IX)が得られ、(2S,3R)-ジヒドロピリドン(Xb)からは
一般式化２２で示されるN-置換-(2S)-ジフルオロメチル
-(3R)- tert-ブチルジメチルシロキシ-4- ヒドロキシピ
ペリジン(IX)が得られる。
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、TBSO基は tert-ブ
チルジメチルシロキシ基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕で示されるN-置換-(2R)-ジフルオロメチル-(3S)-
tert-ブチルジメチルシロキシ-4- ヒドロキシピペリジ
ン(IX)が得られ、(2S,3R)-ジヒドロピリドン(Xb)からは
一般式化２２で示されるN-置換-(2S)-ジフルオロメチル
-(3R)- tert-ブチルジメチルシロキシ-4- ヒドロキシピ
ペリジン(IX)が得られる。
【００４６】上記N-置換-(2R)-ジフルオロメチル-(3S)-
tert-ブチルジメチルシロキシ-4-ヒドロキシピペリジ
ン(IX)は、ピペリジン環の水酸基の絶対配置が4Rである
もの〔以下、 (2R,3S,4R)-ピペリジン(IX)と略称する〕
と、絶対配置が4Sであるもの〔以下、 (2R,3S,4S)-ピペ
リジン(IX)と略称する〕との１：１のジアステレオマー
混合物である。また、上記N-置換-(2S)-ジフルオロメチ
ル-(3R)- tert-ブチルジメチルシロキシ-4- ヒドロキシ
ピペリジン(IX)は、ピペリジン環の水酸基の絶対配置が
4Rであるもの〔以下、 (2S,3R,4R)-ピペリジン(IX)と略
称する〕と、絶対配置が4Sであるもの〔以下、 (2S,3R,
4S)-ピペリジン(IX)と略称する〕との１：１のジアステ
レオマー混合物である。
tert-ブチルジメチルシロキシ-4-ヒドロキシピペリジ
ン(IX)は、ピペリジン環の水酸基の絶対配置が4Rである
もの〔以下、 (2R,3S,4R)-ピペリジン(IX)と略称する〕
と、絶対配置が4Sであるもの〔以下、 (2R,3S,4S)-ピペ
リジン(IX)と略称する〕との１：１のジアステレオマー
混合物である。また、上記N-置換-(2S)-ジフルオロメチ
ル-(3R)- tert-ブチルジメチルシロキシ-4- ヒドロキシ
ピペリジン(IX)は、ピペリジン環の水酸基の絶対配置が
4Rであるもの〔以下、 (2S,3R,4R)-ピペリジン(IX)と略
称する〕と、絶対配置が4Sであるもの〔以下、 (2S,3R,
4S)-ピペリジン(IX)と略称する〕との１：１のジアステ
レオマー混合物である。
【００４７】上記還元反応は、NaBH4 存在下、エタノー
ル，メタノール，プロピルアルコール等のアルコール系
の反応溶媒中で、０〜50℃、好ましくは０〜25℃の反応
温度で15〜24時間反応させればよい。反応生成物である
ジアステレオマー混合物の分離はシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより行えばよい。
ル，メタノール，プロピルアルコール等のアルコール系
の反応溶媒中で、０〜50℃、好ましくは０〜25℃の反応
温度で15〜24時間反応させればよい。反応生成物である
ジアステレオマー混合物の分離はシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより行えばよい。
【００４８】上記で分離精製された一般式化２２で示さ
れるピペリジン(IX)の保護基（ tert-ブチルジメチルシ
ロキシ基）を脱離すると、一般式化１５で示される中間
体のＮ置換ジオール(II)が得られる。
れるピペリジン(IX)の保護基（ tert-ブチルジメチルシ
ロキシ基）を脱離すると、一般式化１５で示される中間
体のＮ置換ジオール(II)が得られる。
【００４９】すなわち、 (2R,3S,4R)-ピペリジン(IX)か
らはN-置換-(2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4R)
- ジオール〔以下、 (2R,3S,4R)-Ｎ置換ジオール(II)と
略称する〕が得られ、 (2R,3S,4S)-ピペリジン(IX)から
はN-置換-(2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4S)-
ジオール〔以下、 (2R,3S,4S)-Ｎ置換ジオール(II)と略
称する〕が得られ、 (2S,3R,4R)-ピペリジン(IX)からは
N-置換-(2S)-ジフルオロメチルピペリジン-(3R,4R)- ジ
オール〔以下、 (2S,3R,4R)-Ｎ置換ジオール(II)と略称
する〕が得られ、さらに、 (2S,3R,4S)-ピペリジン(IX)
からはN-置換-(2S)-ジフルオロメチルピペリジン-(3R,4
S)- ジオール〔以下、 (2S,3R,4S)-Ｎ置換ジオール(II)
と略称する〕が得られる。
らはN-置換-(2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4R)
- ジオール〔以下、 (2R,3S,4R)-Ｎ置換ジオール(II)と
略称する〕が得られ、 (2R,3S,4S)-ピペリジン(IX)から
はN-置換-(2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4S)-
ジオール〔以下、 (2R,3S,4S)-Ｎ置換ジオール(II)と略
称する〕が得られ、 (2S,3R,4R)-ピペリジン(IX)からは
N-置換-(2S)-ジフルオロメチルピペリジン-(3R,4R)- ジ
オール〔以下、 (2S,3R,4R)-Ｎ置換ジオール(II)と略称
する〕が得られ、さらに、 (2S,3R,4S)-ピペリジン(IX)
からはN-置換-(2S)-ジフルオロメチルピペリジン-(3R,4
S)- ジオール〔以下、 (2S,3R,4S)-Ｎ置換ジオール(II)
と略称する〕が得られる。
【００５０】上記保護基（ tert-ブチルジメチルシロキ
シ基）の脱離は、ピペリジン(IX)と１〜６Ｎの塩酸とを
メタノール等の溶媒に溶かし、室温で攪拌すればよい。
シ基）の脱離は、ピペリジン(IX)と１〜６Ｎの塩酸とを
メタノール等の溶媒に溶かし、室温で攪拌すればよい。
【００５１】その次に、上記で得られた中間体のＮ置換
ジオール(II)をPd-C (パラジウムカーボン) 存在下で水
素添加すると、前記した式化１２で示される光学活性な
ジオール(I) が得られる。
ジオール(II)をPd-C (パラジウムカーボン) 存在下で水
素添加すると、前記した式化１２で示される光学活性な
ジオール(I) が得られる。
【００５２】すなわち、 (2R,3S,4R)-Ｎ置換ジオール(I
I)からは (2R,3S,4R)-ジオール(I)が得られ、 (2R,3S,4
S)-Ｎ置換ジオール(II)からは (2R,3S,4S)-ジオール(I)
が得られ、 (2S,3R,4R)-Ｎ置換ジオール(II)からは (2
S,3R,4R)-ジオール(I) が得られ、さらに、 (2S,3R,4S)
-Ｎ置換ジオール(II)からは (2S,3R,4S)-ジオール(I)
が得られる。
I)からは (2R,3S,4R)-ジオール(I)が得られ、 (2R,3S,4
S)-Ｎ置換ジオール(II)からは (2R,3S,4S)-ジオール(I)
が得られ、 (2S,3R,4R)-Ｎ置換ジオール(II)からは (2
S,3R,4R)-ジオール(I) が得られ、さらに、 (2S,3R,4S)
-Ｎ置換ジオール(II)からは (2S,3R,4S)-ジオール(I)
が得られる。
【００５３】上記反応において、パラジウムカーボンは
Ｎ置換ジオール(II)１ミリモルに対して 230mg程度の割
合で使用すればよい。また、上記反応は、THF,ジエチル
エーテル, ジオキサン, N,N-ジメチルホルムアミド (DM
F), N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC), メタノール, エ
タノール等の反応溶媒中で、５〜80℃、好ましくは15〜
30℃の反応温度で20〜24時間反応させればよい。得られ
た最終生成物の精製はシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより行えばよい。
Ｎ置換ジオール(II)１ミリモルに対して 230mg程度の割
合で使用すればよい。また、上記反応は、THF,ジエチル
エーテル, ジオキサン, N,N-ジメチルホルムアミド (DM
F), N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC), メタノール, エ
タノール等の反応溶媒中で、５〜80℃、好ましくは15〜
30℃の反応温度で20〜24時間反応させればよい。得られ
た最終生成物の精製はシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより行えばよい。
【００５４】さらに、上記反応において、一般式化１５
で示されるＮ置換ジオール(II)の置換基Ｒはパラジウム
カーボンによる還元で容易に切断されるものであればよ
く、その具体例として (R)又は(S)-メチルベンジル基
(α- フェネチル基) ，ベンジル基，p-メトキシフェニ
ル基等が挙げられ、 (R)又は(S)-メチルベンジル基 (α
- フェネチル基) が特に好ましい。
で示されるＮ置換ジオール(II)の置換基Ｒはパラジウム
カーボンによる還元で容易に切断されるものであればよ
く、その具体例として (R)又は(S)-メチルベンジル基
(α- フェネチル基) ，ベンジル基，p-メトキシフェニ
ル基等が挙げられ、 (R)又は(S)-メチルベンジル基 (α
- フェネチル基) が特に好ましい。
【００５５】Ｂ．トリヒドロキシピペリジン並びにその
製法 本発明者は、前記した本発明の目的を達成するトリヒド
ロキシピペリジンとして、2-位にジフルオロメチル基を
有し、3-位, 4-位及び5-位に水酸基を有するトリヒドロ
キシピペリジンを見いだした。
製法 本発明者は、前記した本発明の目的を達成するトリヒド
ロキシピペリジンとして、2-位にジフルオロメチル基を
有し、3-位, 4-位及び5-位に水酸基を有するトリヒドロ
キシピペリジンを見いだした。
【００５６】すなわち、本発明に係るトリヒドロキシピ
ペリジンは、一般式化２３で示される光学活性なN-置換
-2- ジフルオロメチル-3,4,5- トリヒドロキシピペリジ
ン〔以下、Ｎ置換トリオール(IV)と略称する。〕であ
る。
ペリジンは、一般式化２３で示される光学活性なN-置換
-2- ジフルオロメチル-3,4,5- トリヒドロキシピペリジ
ン〔以下、Ｎ置換トリオール(IV)と略称する。〕であ
る。
【００５７】
【化２３】
【００５８】〔但し、化２３において、Ｒは炭素数１〜
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕上記Ｎ置換トリオール(IV)は、ピペリジン環の2-
位、3-位、4-位及び5-位のそれぞれにおいて絶対配置が
ＲとＳの２種類存在する。従って、Ｎ置換トリオール(I
V)には合計16種類の立体異性体が存在し、その例を挙げ
ると、N-置換-(2R)-ジフルオロメチル-(3S,4S,5S)-トリ
ヒドロキシピペリジン〔以下、(2R,3S,4S,5S)-Ｎ置換ト
リオール(IVa) と略称する〕、N-置換-(2S)-ジフルオロ
メチル-(3R,4R,5R)-トリヒドロキシピペリジン〔以下、
(2S,3R,4R,5R)-Ｎ置換トリオール(IVb)と略称する〕な
どがある。
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表
す。〕上記Ｎ置換トリオール(IV)は、ピペリジン環の2-
位、3-位、4-位及び5-位のそれぞれにおいて絶対配置が
ＲとＳの２種類存在する。従って、Ｎ置換トリオール(I
V)には合計16種類の立体異性体が存在し、その例を挙げ
ると、N-置換-(2R)-ジフルオロメチル-(3S,4S,5S)-トリ
ヒドロキシピペリジン〔以下、(2R,3S,4S,5S)-Ｎ置換ト
リオール(IVa) と略称する〕、N-置換-(2S)-ジフルオロ
メチル-(3R,4R,5R)-トリヒドロキシピペリジン〔以下、
(2S,3R,4R,5R)-Ｎ置換トリオール(IVb)と略称する〕な
どがある。
【００５９】以下に、本発明に係る上記Ｎ置換トリオー
ル(IV)の製造方法について説明する。
ル(IV)の製造方法について説明する。
【００６０】まず、(2R,3S,4S,5S)-Ｎ置換トリオール(I
Va) の製造方法について説明する。すなわち、(2R,3S,4
S,5S)-Ｎ置換トリオール(IVa) は、一般式化２４に示す
ように、Ａで述べた(2R,3S)-ジヒドロピリドン(Xa)から
中間体である(XIa) と(XIIa)と(XIIIa) とを経由して製
造することができる。
Va) の製造方法について説明する。すなわち、(2R,3S,4
S,5S)-Ｎ置換トリオール(IVa) は、一般式化２４に示す
ように、Ａで述べた(2R,3S)-ジヒドロピリドン(Xa)から
中間体である(XIa) と(XIIa)と(XIIIa) とを経由して製
造することができる。
【００６１】
【化２４】
【００６２】〔但し、化２４において、Ｒは炭素数１〜
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、TBSO基は tert-ブ
チルジメチルシロキシ基を表す。〕この製造方法の構成
について、以下にさらに詳しく説明する。
20のアルキル基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数
７〜20のアリールアルキル基を表し、TBSO基は tert-ブ
チルジメチルシロキシ基を表す。〕この製造方法の構成
について、以下にさらに詳しく説明する。
【００６３】Ａで記載した(2R,3S)-ジヒドロピリドン(X
a)と、CuH 及び BF3Et2O (ルイス酸) とを反応させる
と、ピペリドン(XIa) が得られる。
a)と、CuH 及び BF3Et2O (ルイス酸) とを反応させる
と、ピペリドン(XIa) が得られる。
【００６４】具体的には、例えば、 LiAlH4 ２ミリモル
をTHF に懸濁し、これにメタノール４ミリモルを滴下し
攪拌する。これに CuBr １ミリモル及び Me2S １ミリモ
ルを加え攪拌する。それから、この反応混合物にBF3Et2
O を加え攪拌する。次に、この溶液にBF3Et2O により処
理された(2R,3S)-ジヒドロピリドン(Xa)を加え、−78℃
程度の温度で１時間攪拌して反応させる。反応は飽和ア
ンモニア水溶液やNH4Cl 等により停止する。この具体例
では、LiAlH4-nCuH n の錯体を形成して還元反応を行っ
ている。
をTHF に懸濁し、これにメタノール４ミリモルを滴下し
攪拌する。これに CuBr １ミリモル及び Me2S １ミリモ
ルを加え攪拌する。それから、この反応混合物にBF3Et2
O を加え攪拌する。次に、この溶液にBF3Et2O により処
理された(2R,3S)-ジヒドロピリドン(Xa)を加え、−78℃
程度の温度で１時間攪拌して反応させる。反応は飽和ア
ンモニア水溶液やNH4Cl 等により停止する。この具体例
では、LiAlH4-nCuH n の錯体を形成して還元反応を行っ
ている。
【００６５】次に、上記で得られたピペリドン(XIa)
に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド(VI)
を反応させた後、2-スルホニルオキサゾリジン(VII) を
反応させると、中間体のヒドロキシピペリドン(XIIa)が
選択的に得られる。
に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド(VI)
を反応させた後、2-スルホニルオキサゾリジン(VII) を
反応させると、中間体のヒドロキシピペリドン(XIIa)が
選択的に得られる。
【００６６】この反応は立体選択的反応であり、ピペリ
ドン(XIa) の立体配置が生成物であるヒドロキシピペリ
ドン(XIIa)の立体化学を決定している。すなわち、上記
ピペリドン(XIa) の場合、ピペリドン環の5-位に導入さ
れた水酸基は絶対配置がＳとなる。
ドン(XIa) の立体配置が生成物であるヒドロキシピペリ
ドン(XIIa)の立体化学を決定している。すなわち、上記
ピペリドン(XIa) の場合、ピペリドン環の5-位に導入さ
れた水酸基は絶対配置がＳとなる。
【００６７】上記反応は、窒素雰囲気下、THF,エーテ
ル, ジオキサン等の非プロトン性極性溶媒中で行えばよ
い。上記反応は、ナトリウム ビス（トリメチルシリ
ル）アミド(VI)によりアニオンを発生した後、これに2-
スルホニルオキサゾリジン(VII)を、ピペリドン(XIa)
１モルに対して1.2 〜1.8 モル反応させる。反応温度は
−78℃〜０℃程度の適宜な温度で、反応時間は30分〜24
時間の適宜な時間とすればよい。さらに、上記反応を停
止するには、p-トルエンスルホン酸, 硫酸, 塩酸等の酸
により行う。
ル, ジオキサン等の非プロトン性極性溶媒中で行えばよ
い。上記反応は、ナトリウム ビス（トリメチルシリ
ル）アミド(VI)によりアニオンを発生した後、これに2-
スルホニルオキサゾリジン(VII)を、ピペリドン(XIa)
１モルに対して1.2 〜1.8 モル反応させる。反応温度は
−78℃〜０℃程度の適宜な温度で、反応時間は30分〜24
時間の適宜な時間とすればよい。さらに、上記反応を停
止するには、p-トルエンスルホン酸, 硫酸, 塩酸等の酸
により行う。
【００６８】その次に、上記で得られたヒドロキシピペ
リドン(XIIa)を NaBH4 (水素化ホウ素ナトリウム) によ
り還元すると、中間体のジヒドロキシピペリジン(XIII
a) が選択的に得られる。
リドン(XIIa)を NaBH4 (水素化ホウ素ナトリウム) によ
り還元すると、中間体のジヒドロキシピペリジン(XIII
a) が選択的に得られる。
【００６９】この反応は立体選択的反応であり、ヒドロ
キシピペリドン(XIIa)の立体配置が生成物であるジヒド
ロキシピペリジン(XIIIa) の立体化学を決定している。
すなわち、上記ヒドロキシピペリドン(XIIa)の場合、Na
BH4 による還元で得られた水酸基は絶対配置がＳとな
る。
キシピペリドン(XIIa)の立体配置が生成物であるジヒド
ロキシピペリジン(XIIIa) の立体化学を決定している。
すなわち、上記ヒドロキシピペリドン(XIIa)の場合、Na
BH4 による還元で得られた水酸基は絶対配置がＳとな
る。
【００７０】上記還元反応は、NaBH4 存在下、エタノー
ル，メタノール，プロピルアルコール等のアルコール系
の反応溶媒中で、０〜50℃、好ましくは０〜25℃の反応
温度で20分間程度反応させればよい。得られた生成物の
精製はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行
えばよい。
ル，メタノール，プロピルアルコール等のアルコール系
の反応溶媒中で、０〜50℃、好ましくは０〜25℃の反応
温度で20分間程度反応させればよい。得られた生成物の
精製はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行
えばよい。
【００７１】最後に、上記で得られたジヒドロキシピペ
リジン(XIIIa) の保護基 ( tert-ブチルジメチルシロキ
シ基) を脱離すると、最終生成物である光学活性な(2R,
3S,4S,5S)-Ｎ置換トリオール(IVa) が得られる。
リジン(XIIIa) の保護基 ( tert-ブチルジメチルシロキ
シ基) を脱離すると、最終生成物である光学活性な(2R,
3S,4S,5S)-Ｎ置換トリオール(IVa) が得られる。
【００７２】この脱離反応は、ジヒドロキシピペリジン
(XIIIa) と１〜６Ｎの塩酸とをメタノール等の溶媒に溶
かし、室温で攪拌すればよい。得られた最終生成物の精
製はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行え
ばよい。
(XIIIa) と１〜６Ｎの塩酸とをメタノール等の溶媒に溶
かし、室温で攪拌すればよい。得られた最終生成物の精
製はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行え
ばよい。
【００７３】以上、(2R,3S,4S,5S)-Ｎ置換トリオール(I
Va) の製法について述べたが、(2S,3R,4R,5R)-Ｎ置換ト
リオール(IVb) についても、一般式化２５に示すように
(2R,3S,4S,5S)-Ｎ置換トリオール(IVa) と同様の方法で
製造することができる。
Va) の製法について述べたが、(2S,3R,4R,5R)-Ｎ置換ト
リオール(IVb) についても、一般式化２５に示すように
(2R,3S,4S,5S)-Ｎ置換トリオール(IVa) と同様の方法で
製造することができる。
【００７４】
【化２５】
【００７５】すなわち、原料物質としてＡで述べた(2S,
3R)-ジヒドロピリドン(Xb)を用いると、中間体(XIb) を
経由して中間体(XIIb)が立体選択的に得られ、中間体(X
IIb)から中間体(XIIIb) が立体選択的に得られ、さら
に、中間体(XIIIb) から最終生成物(IVb) が得られる。
3R)-ジヒドロピリドン(Xb)を用いると、中間体(XIb) を
経由して中間体(XIIb)が立体選択的に得られ、中間体(X
IIb)から中間体(XIIIb) が立体選択的に得られ、さら
に、中間体(XIIIb) から最終生成物(IVb) が得られる。
【００７６】以上説明したＮ置換トリオール(IV)の製造
方法では、原料物質のジヒドロピリドン(Xa),(Xb) の保
護基はいずれも tert-ブチルジメチルシロキシ基となっ
ているが、これとは別のシリコン系の保護基であっても
よい。すなわち、上記製法の反応によっても安定であ
り、且つ反応終了後、容易に脱離して水酸基に変換でき
るようなものであれば適用できる。
方法では、原料物質のジヒドロピリドン(Xa),(Xb) の保
護基はいずれも tert-ブチルジメチルシロキシ基となっ
ているが、これとは別のシリコン系の保護基であっても
よい。すなわち、上記製法の反応によっても安定であ
り、且つ反応終了後、容易に脱離して水酸基に変換でき
るようなものであれば適用できる。
【００７７】
【発明の効果】本発明によって、ジフルオロメチル基を
有する新規の光学活性なピペリジンジオール及びトリヒ
ドロキシピペリジンとして、ジオール(I) とＮ置換トリ
オール(IV)とを提供することができた。
有する新規の光学活性なピペリジンジオール及びトリヒ
ドロキシピペリジンとして、ジオール(I) とＮ置換トリ
オール(IV)とを提供することができた。
【００７８】本発明の製造方法によって、中間体のジヒ
ドロピリドン(III) とＮ置換ジオール(II)とを経由し上
記ジオール(I) を容易に製造することができた。本発明
の製造方法によって、また、上記Ｎ置換トリオール(IV)
を容易に製造することができた。
ドロピリドン(III) とＮ置換ジオール(II)とを経由し上
記ジオール(I) を容易に製造することができた。本発明
の製造方法によって、また、上記Ｎ置換トリオール(IV)
を容易に製造することができた。
【００７９】また、本発明によって提供されたジオール
(I) 及びＮ置換トリオール(IV)は、1-デオキシノジリマ
イシンとの構造上の類似性に鑑みて、グルコシダーゼ阻
害作用並びに優れた抗HIV 作用が期待される。さらに、
上記ジオール(I) 及びＮ置換トリオール(IV)は、ジフル
オロメチル基を有しているので抗真菌剤としても期待さ
れる。
(I) 及びＮ置換トリオール(IV)は、1-デオキシノジリマ
イシンとの構造上の類似性に鑑みて、グルコシダーゼ阻
害作用並びに優れた抗HIV 作用が期待される。さらに、
上記ジオール(I) 及びＮ置換トリオール(IV)は、ジフル
オロメチル基を有しているので抗真菌剤としても期待さ
れる。
【００８０】
【実施例】以下に、本発明の実施例について詳細に説明
する。
する。
【００８１】なお、各実施例においては、市販の試薬は
精製せずに使用することとし、赤外線スペクトルはJASC
O A-102 分光計又はJASCO FT/IR-5000分光計を用いてKB
r 錠剤法により測定した。また、核磁気共鳴（NMR)スペ
クトルは、200MHz若しくは500MHzの 1Ｈ-NMR、470MHz若
しくは500MHzの19Ｆ-NMR及び 50MHzの13Ｃ-NMRにより測
定し、収率は単離されたものについて示した。
精製せずに使用することとし、赤外線スペクトルはJASC
O A-102 分光計又はJASCO FT/IR-5000分光計を用いてKB
r 錠剤法により測定した。また、核磁気共鳴（NMR)スペ
クトルは、200MHz若しくは500MHzの 1Ｈ-NMR、470MHz若
しくは500MHzの19Ｆ-NMR及び 50MHzの13Ｃ-NMRにより測
定し、収率は単離されたものについて示した。
【００８２】参考例１； 〈R-(+)-2,2-ジフルオロエチリデン- α- フェネチルア
ミン(14)の調製〉以下の手順に従って、ジフルオロアセ
トアルデヒドエチルヘミアセタールを調製した。すなわ
ち、ジフルオロ酢酸エチル20mL（200 ミリモル）と乾燥
エーテル30mLとを混合した溶液に、−78℃で水素化アル
ミニウムリチウムをTHF に溶かした1.0M溶液50mL（50ミ
リモル）を加えた。その温度で３時間攪拌した後、95％
エタノールを5.0mL 加えて室温まで戻した。この混合物
を、濃硫酸15mLを含む氷水中に注ぎ、エーテル抽出を行
った。抽出液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した
後、溶媒を除去して残ったオイル状物を蒸留精製する
と、ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール
〔bp:45-47℃(27mmHg)〕が収率60％で得られた。
ミン(14)の調製〉以下の手順に従って、ジフルオロアセ
トアルデヒドエチルヘミアセタールを調製した。すなわ
ち、ジフルオロ酢酸エチル20mL（200 ミリモル）と乾燥
エーテル30mLとを混合した溶液に、−78℃で水素化アル
ミニウムリチウムをTHF に溶かした1.0M溶液50mL（50ミ
リモル）を加えた。その温度で３時間攪拌した後、95％
エタノールを5.0mL 加えて室温まで戻した。この混合物
を、濃硫酸15mLを含む氷水中に注ぎ、エーテル抽出を行
った。抽出液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した
後、溶媒を除去して残ったオイル状物を蒸留精製する
と、ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール
〔bp:45-47℃(27mmHg)〕が収率60％で得られた。
【００８３】次に、R-(+)-α- フェネチルアミン 3.6ｇ
(30.0 ミリモル) をトルエンに溶かした溶液に、上記で
調製したジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタ
ール3.78ｇ(30.0 ミリモル) を０℃で加えて、その後、
この混合物を100 ℃で１時間攪拌した。減圧下で水とエ
タノールとを除去した後、残ったオイル状物を蒸留精製
すると、下記同定データを示すR-(+)-2,2-ジフルオロエ
チリデン- α- フェネチルアミン(14)が収率85％で得ら
れた。
(30.0 ミリモル) をトルエンに溶かした溶液に、上記で
調製したジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタ
ール3.78ｇ(30.0 ミリモル) を０℃で加えて、その後、
この混合物を100 ℃で１時間攪拌した。減圧下で水とエ
タノールとを除去した後、残ったオイル状物を蒸留精製
すると、下記同定データを示すR-(+)-2,2-ジフルオロエ
チリデン- α- フェネチルアミン(14)が収率85％で得ら
れた。
【００８４】（R-(+)-2,2-ジフルオロエチリデン- α-
フェネチルアミン(14)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.540 (d,J=6.68Hz), 4.493 (qd,J=6.88Hz), 6.0
17 (td,J=54.95,5.29Hz), 7.2-7.4 (m), 7.679 (dtd,
J=5.21,2.08,0.81Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：153.88 (t,J=32.0Hz), 142.81 (s) 128.69 (s)
127.50 (s) 126.58 (s)113.07 (t,J=238.4Hz), 69.11
(s) 24.02 (t,J=1.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.88 (ddd,J=329.60,54.93,4.58Hz), 39.56 (dd
d,J=329.60,54.93,4.57Hz) IR (cm-1) ； １３９０ （Ｃ＝Ｎ） 〔α〕Ｄ １９；＋90.82 °(c=1.064 g/100mL; MeOH) 参考例２； 〈N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R又は2S)-ジフルオロメ
チル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン(5a),(5b) の調製〉
フェネチルアミン(14)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.540 (d,J=6.68Hz), 4.493 (qd,J=6.88Hz), 6.0
17 (td,J=54.95,5.29Hz), 7.2-7.4 (m), 7.679 (dtd,
J=5.21,2.08,0.81Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：153.88 (t,J=32.0Hz), 142.81 (s) 128.69 (s)
127.50 (s) 126.58 (s)113.07 (t,J=238.4Hz), 69.11
(s) 24.02 (t,J=1.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.88 (ddd,J=329.60,54.93,4.58Hz), 39.56 (dd
d,J=329.60,54.93,4.57Hz) IR (cm-1) ； １３９０ （Ｃ＝Ｎ） 〔α〕Ｄ １９；＋90.82 °(c=1.064 g/100mL; MeOH) 参考例２； 〈N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R又は2S)-ジフルオロメ
チル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン(5a),(5b) の調製〉
【００８５】
【化２６】
【００８６】室温で窒素置換した系内において塩化亜鉛
0.80ｇ(5.9ミリモル）をTHF50mL に溶解した。そこに参
考例１で調製したR-(+)-2,2-ジフルオロエチリデン- α
- フェネチルアミン(14) 1.08 ｇ(5.9ミリモル）と1-メ
トキシ-3- トリメチルシロキシ-1,3- ブタジエン(15)
1.51 ｇ(8.8ミリモル）とを加え、３時間攪拌した。そ
の後、系内に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレーターにより
溶媒を除去した。すると、N-〔(R)-メチルベンジル〕-2
- ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドンが収率
83％で得られ、このとき２つのジアステレオマーの生成
比は１：１であった。
0.80ｇ(5.9ミリモル）をTHF50mL に溶解した。そこに参
考例１で調製したR-(+)-2,2-ジフルオロエチリデン- α
- フェネチルアミン(14) 1.08 ｇ(5.9ミリモル）と1-メ
トキシ-3- トリメチルシロキシ-1,3- ブタジエン(15)
1.51 ｇ(8.8ミリモル）とを加え、３時間攪拌した。そ
の後、系内に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレーターにより
溶媒を除去した。すると、N-〔(R)-メチルベンジル〕-2
- ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドンが収率
83％で得られ、このとき２つのジアステレオマーの生成
比は１：１であった。
【００８７】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝1/3 ) により
分離すると、２つのジアステレオマーの単離収率は、ジ
アステレオマー(5a)〔N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-
ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン〕が40％
であり、ジアステレオマー(5b)〔N-〔(R)-メチルベンジ
ル〕-(2S)-ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリド
ン〕が43％であった。各ジアステレオマーの同定データ
を下記した。
ィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝1/3 ) により
分離すると、２つのジアステレオマーの単離収率は、ジ
アステレオマー(5a)〔N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-
ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン〕が40％
であり、ジアステレオマー(5b)〔N-〔(R)-メチルベンジ
ル〕-(2S)-ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリド
ン〕が43％であった。各ジアステレオマーの同定データ
を下記した。
【００８８】（ジアステレオマー(5a)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.68 (3H,d,JH,H =6.84Hz), 2.55 (1H,d, JH,H =1
7.3Hz), 2.79 (1H,ddd,JH,H =2.20,7.57,17.3Hz), 3.
58 (1H,m), 4.65 (1H,q, JH,H =7.08Hz), 5.13 (1H,d
d,JH,H =0.73,7.57Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz),7.2-7.4 (Ar-H), 7.48 (1H,dd, JH,H =
0.98,7.57Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (s), 34.39 (t,J=3.8Hz), 58.49 (t,J=23.
8Hz), 62.93 (t,J=1.6Hz), 99.52 (s), 113.09 (t,J
=246.6Hz), 125.77 (s), 128.39 (s), 129.28(s),
142.21 (s), 147.89 (s), 188.58 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.91 (ddd,JF,H =7.4,54.93Hz,JF,F =288Hz), 3
5.50 (ddd,JF,H =9.16,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 19；＋523.70°(c=1.070 g/100mL; MeOH) （ジアステレオマー(5b)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.64 (3H,d,JH,H =7.08Hz), 2.44 (1H,dt,JH,H =
1.22,17.6Hz), 2.71 (1H,dd, JH,H =7.57,17.3Hz),
3.83 (1H,m), 4.71 (1H,q,JH,H =6.83Hz), 4.96(1H,d
d,JH,H =0.73,7.56Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz), 6.90 (1H,dd,JH,H =1.22,7.81Hz),
7.2-7.4 (Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (t,J=1.1Hz), 35.22 (dd,J=2.2,4.9Hz), 5
7.92 (dd,J=22.1,25.8Hz), 63.10 (s), 99.93 (s),
113.56 (dd,J=245.2,247.8Hz), 128.10 (s), 129.23
(s), 129.65 (s), 139.21 (s), 150.73 (s), 189.3
0 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：35.10 (ddd,JF,H =12.2,56.5Hz,JF,F =288Hz), 3
6.96 (ddd,JF,H =7.63,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 18；−236.07°(c=0.716 g/100mL; MeOH) 実施例１：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロ
メチル-(3S)-ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン
(3a)
7.3Hz), 2.79 (1H,ddd,JH,H =2.20,7.57,17.3Hz), 3.
58 (1H,m), 4.65 (1H,q, JH,H =7.08Hz), 5.13 (1H,d
d,JH,H =0.73,7.57Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz),7.2-7.4 (Ar-H), 7.48 (1H,dd, JH,H =
0.98,7.57Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (s), 34.39 (t,J=3.8Hz), 58.49 (t,J=23.
8Hz), 62.93 (t,J=1.6Hz), 99.52 (s), 113.09 (t,J
=246.6Hz), 125.77 (s), 128.39 (s), 129.28(s),
142.21 (s), 147.89 (s), 188.58 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.91 (ddd,JF,H =7.4,54.93Hz,JF,F =288Hz), 3
5.50 (ddd,JF,H =9.16,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 19；＋523.70°(c=1.070 g/100mL; MeOH) （ジアステレオマー(5b)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.64 (3H,d,JH,H =7.08Hz), 2.44 (1H,dt,JH,H =
1.22,17.6Hz), 2.71 (1H,dd, JH,H =7.57,17.3Hz),
3.83 (1H,m), 4.71 (1H,q,JH,H =6.83Hz), 4.96(1H,d
d,JH,H =0.73,7.56Hz), 5.97 (1H,dt, JH,H =6.59Hz,
JH,F =55.9Hz), 6.90 (1H,dd,JH,H =1.22,7.81Hz),
7.2-7.4 (Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.29 (t,J=1.1Hz), 35.22 (dd,J=2.2,4.9Hz), 5
7.92 (dd,J=22.1,25.8Hz), 63.10 (s), 99.93 (s),
113.56 (dd,J=245.2,247.8Hz), 128.10 (s), 129.23
(s), 129.65 (s), 139.21 (s), 150.73 (s), 189.3
0 (s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：35.10 (ddd,JF,H =12.2,56.5Hz,JF,F =288Hz), 3
6.96 (ddd,JF,H =7.63,54.9Hz) IR (cm-1) ； 1650 (C=O) 〔α〕D 18；−236.07°(c=0.716 g/100mL; MeOH) 実施例１：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロ
メチル-(3S)-ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン
(3a)
【００８９】
【化２７】
【００９０】ナトリウム ビス (トリメチルシリル) ア
ミド３mL（３ミリモル）をTHF ４mLに溶かした1.0 Ｍ溶
液に、参考例２で調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-
(2R)-ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン(5
a) 640mg (2.5 ミリモル) をTHF ４mLに溶かした溶液
を、窒素雰囲気下、−18℃で加え、その後、その温度で
30分間攪拌した。反応混合物を−78℃まで冷却した後、
2-スルホニルオキサゾリジン 990mg (3.8 ミリモル) を
THF ４mLに溶かした溶液を−78℃で加え、その温度で１
時間攪拌した。反応を0.5 モル/Lのp-トルエンスルホン酸
水溶液20mLで止めた。反応混合物をジエチルエーテル15
mL及び塩化メチレン５mLの混合溶液に注ぎ、水10mLで３
回洗浄し、１Ｎ HCl 10mL で洗浄し、さらにブライン10
mLで洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウムによ
り乾燥し、溶媒を除去した。これをシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル
＝1/2) により精製すると、下記同定データを示すN-
〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメチル-(3S)-
ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン(3a)が収率54％
で単離された。
ミド３mL（３ミリモル）をTHF ４mLに溶かした1.0 Ｍ溶
液に、参考例２で調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-
(2R)-ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン(5
a) 640mg (2.5 ミリモル) をTHF ４mLに溶かした溶液
を、窒素雰囲気下、−18℃で加え、その後、その温度で
30分間攪拌した。反応混合物を−78℃まで冷却した後、
2-スルホニルオキサゾリジン 990mg (3.8 ミリモル) を
THF ４mLに溶かした溶液を−78℃で加え、その温度で１
時間攪拌した。反応を0.5 モル/Lのp-トルエンスルホン酸
水溶液20mLで止めた。反応混合物をジエチルエーテル15
mL及び塩化メチレン５mLの混合溶液に注ぎ、水10mLで３
回洗浄し、１Ｎ HCl 10mL で洗浄し、さらにブライン10
mLで洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウムによ
り乾燥し、溶媒を除去した。これをシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル
＝1/2) により精製すると、下記同定データを示すN-
〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメチル-(3S)-
ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン(3a)が収率54％
で単離された。
【００９１】（ジヒドロピリドン(3a)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.69(3H,d, JH,H =7.08Hz), 3.72(1H,ddt, JH,H =
3.17,8.30,16.11Hz), 3.90(1H,s), 3.79(1H,d,JH,H =7.
57Hz), 4.86(1H,q, JH,H =7.08Hz), 5.12(1H,d, JH,H =
7.81Hz), 5.99(1H,dt,JH,H =2.93Hz, JH,F =54.69Hz),
7.46(1H,d,JH,H =7.82Hz), 7.00-7.30(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.19(s), 61.28(dd,J=1.9,3.2Hz), 64.44(dd,J=1
9.0,21.2Hz), 67.32(dd,J=3.1,4.8Hz), 95.55(s), 113.
97(t,J=247Hz), 126.35(s), 128.23(s), 129.00(s), 14
0.41(s), 150.62(s), 189.33(d,J=1.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：33.63(ddd, JF,H =16.79,53.41Hz,JF,F =286.9Hz),
41.86(ddd,JF,H =8.39,54.93Hz) IR (cm-1) ； 3200(OH), 1600(C=O) 〔α〕D 20；＋314.60°(c=0.2348 g/100mL ; CHCl3) 実施例２：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロ
メチルピペリジン -(3S,4R又は4S)-ジオール （２
ａ），（２ｂ）
3.17,8.30,16.11Hz), 3.90(1H,s), 3.79(1H,d,JH,H =7.
57Hz), 4.86(1H,q, JH,H =7.08Hz), 5.12(1H,d, JH,H =
7.81Hz), 5.99(1H,dt,JH,H =2.93Hz, JH,F =54.69Hz),
7.46(1H,d,JH,H =7.82Hz), 7.00-7.30(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.19(s), 61.28(dd,J=1.9,3.2Hz), 64.44(dd,J=1
9.0,21.2Hz), 67.32(dd,J=3.1,4.8Hz), 95.55(s), 113.
97(t,J=247Hz), 126.35(s), 128.23(s), 129.00(s), 14
0.41(s), 150.62(s), 189.33(d,J=1.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：33.63(ddd, JF,H =16.79,53.41Hz,JF,F =286.9Hz),
41.86(ddd,JF,H =8.39,54.93Hz) IR (cm-1) ； 3200(OH), 1600(C=O) 〔α〕D 20；＋314.60°(c=0.2348 g/100mL ; CHCl3) 実施例２：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロ
メチルピペリジン -(3S,4R又は4S)-ジオール （２
ａ），（２ｂ）
【００９２】
【化２８】
【００９３】〈Ａ．ジヒドロピリドン（３ａ）への保護
基の導入〉実施例１で調製したN-〔(R)-メチルベンジ
ル〕-(2R)-ジフルオロメチル-(3S)-ヒドロキシ-2,3- ジ
ヒドロ-4- ピリドン(3a) 190mg (0.71ミリモル) を塩化
メチレン10mLに溶かし、この溶液にイミダゾール 950mg
(14.2ミリモル) 及び tert-ブチルジメチルシリルクロ
ライド 1.05 g (7.1ミリモル) を室温で加えた。30分間
攪拌した後、反応混合物を水中に投入し、有機層を硫酸
マグネシウムにより乾燥し溶媒を除去した。これをシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；ヘキサ
ン／酢酸エチル＝1/1 ) により精製すると、下記同定デ
ータを示すN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロ
メチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3- ジヒ
ドロ-4- ピリドン(10a) が収率96％で単離された。
基の導入〉実施例１で調製したN-〔(R)-メチルベンジ
ル〕-(2R)-ジフルオロメチル-(3S)-ヒドロキシ-2,3- ジ
ヒドロ-4- ピリドン(3a) 190mg (0.71ミリモル) を塩化
メチレン10mLに溶かし、この溶液にイミダゾール 950mg
(14.2ミリモル) 及び tert-ブチルジメチルシリルクロ
ライド 1.05 g (7.1ミリモル) を室温で加えた。30分間
攪拌した後、反応混合物を水中に投入し、有機層を硫酸
マグネシウムにより乾燥し溶媒を除去した。これをシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；ヘキサ
ン／酢酸エチル＝1/1 ) により精製すると、下記同定デ
ータを示すN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロ
メチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3- ジヒ
ドロ-4- ピリドン(10a) が収率96％で単離された。
【００９４】（N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフル
オロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3-
ジヒドロ-4- ピリドン(10a) の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：0.80(9H,s), 1.60(6H,s), 1.67(3H,d, JH,H =7.08H
z), 3.61(1H,ddddd, JH, H =1.22,1.71,6.10,10.98,15.1
3Hz), 3.86(1H,q, JH,H =1.71Hz), 4.63(1H,q, JH,H =
7.08Hz), 5.03(1H,dd,JH,H =1.59,7.81Hz), 5.74(1H,dd
t,JH,H =0.61,6.23Hz,JH,F =55.42Hz), 7.36(1H,dd, J
H,H =1.34,7.32Hz), 7.20-7.40(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：-4.55(s), -4.36(S), 18.64(S), 21.76(s), 26.16
(S), 63.14(S), 66.83(t,J=22.7Hz), 69.16(dd,J=3.5,
5.0Hz), 96.55(s), 113.14(t,J=246.4Hz), 126.99(s),
128.56(s), 129.47(s), 141.33(s), 148.41(s), 188.07
(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.66(dddd,JF,H =1.53,8.39,57.98Hz,JF,F =296.8
Hz), 39.56(ddd,JF,H =9.06,54.16Hz) IR (cm-1) ； 1640(C=O) 〈Ｂ．ジヒドロピリドン(10a) の還元〉Ａで調製したジ
ヒドロピリドン(10a) 140mg (0.37 ミリモル) をエタノ
ール５mLに溶かし、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム
29mg (0.78 ミリモル) を０℃で加え、室温で24時間攪
拌した。エタノールを除去した後、反応混合物に NH4Cl
水溶液を加え酢酸エチルで抽出し有機層の溶媒を除去す
ると、粗生成物 (１：１のジアステレオマー混合物）が
81％の収率で得られた。
オロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3-
ジヒドロ-4- ピリドン(10a) の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：0.80(9H,s), 1.60(6H,s), 1.67(3H,d, JH,H =7.08H
z), 3.61(1H,ddddd, JH, H =1.22,1.71,6.10,10.98,15.1
3Hz), 3.86(1H,q, JH,H =1.71Hz), 4.63(1H,q, JH,H =
7.08Hz), 5.03(1H,dd,JH,H =1.59,7.81Hz), 5.74(1H,dd
t,JH,H =0.61,6.23Hz,JH,F =55.42Hz), 7.36(1H,dd, J
H,H =1.34,7.32Hz), 7.20-7.40(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：-4.55(s), -4.36(S), 18.64(S), 21.76(s), 26.16
(S), 63.14(S), 66.83(t,J=22.7Hz), 69.16(dd,J=3.5,
5.0Hz), 96.55(s), 113.14(t,J=246.4Hz), 126.99(s),
128.56(s), 129.47(s), 141.33(s), 148.41(s), 188.07
(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.66(dddd,JF,H =1.53,8.39,57.98Hz,JF,F =296.8
Hz), 39.56(ddd,JF,H =9.06,54.16Hz) IR (cm-1) ； 1640(C=O) 〈Ｂ．ジヒドロピリドン(10a) の還元〉Ａで調製したジ
ヒドロピリドン(10a) 140mg (0.37 ミリモル) をエタノ
ール５mLに溶かし、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム
29mg (0.78 ミリモル) を０℃で加え、室温で24時間攪
拌した。エタノールを除去した後、反応混合物に NH4Cl
水溶液を加え酢酸エチルで抽出し有機層の溶媒を除去す
ると、粗生成物 (１：１のジアステレオマー混合物）が
81％の収率で得られた。
【００９５】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝3/1 ) により
分離すると、各ジアステレオマー(9a),(9b) が単離され
た。ジアステレオマー(9a)の同定データを下記した。
ィー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝3/1 ) により
分離すると、各ジアステレオマー(9a),(9b) が単離され
た。ジアステレオマー(9a)の同定データを下記した。
【００９６】（ジアステレオマー(9a)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：0.05(3H,s), 0.06(3H,s), 0.90(9H,s), 1.33(1H,dd
dt,JH,H =1.10,3.17,4.52,13.06Hz), 1.29(1H,s), 1.40
(3H,d, JH,H =6.59Hz), 1.67(1H,dddt,JH,H =1.71,6.9
5,10.86,12.57Hz), 2.63(1H,d,JH,H =2.32Hz), 2.68(1
H,dt,JH,H =2.44,9.28Hz), 3.59(1H,ddt,JH,H =2.93,1
2.94Hz, JH,F =21.49Hz), 3.89(1H,ddt,JH,H=0.98,3.0
6,13.80Hz), 3.91(1H,dt, JH,H =2.44,5.74Hz), 4.24(1
H,q,JH,H =6.71Hz), 5.96(1H,ddd, JH,H =3.06Hz, J
H,F =55.30,56.40Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：-4.35(s), -4.03(S), 18.51(S), 22.69(s), 26.24
(S), 43.02(d,J=2.6Hz),60.93(dd,J=20.48,21.7Hz), 6
7.90(t,J=1.7Hz), 69.83(d,J=3.3Hz), 117.74(t,J=246.
4Hz), 127.40(s), 127.67(s), 128.87(s), 146.00(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：42.04(ddd, JF,H =21.36,56.45Hz,JF,F =283.8Hz),
44.28(ddd,JF,H =12.21,54.94Hz) IR (cm-1) ； 3000(OH) 〈Ｃ．ジアステレオマー(9a),(9b) の保護基の除去〉Ｂ
で調製したジアステレオマー(9a) 80mg (0.20 ミリモ
ル) と３Ｎ HCl 3mLとをメタノール１mLに溶かし、これ
を室温で攪拌した。５時間攪拌した後、反応混合物をNa
HCO3水溶液に投入し酢酸エチルで抽出して、油状物質を
得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝2/1) により精製す
ると、下記同定データを示すN-〔(R)-メチルベンジル〕
-(2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4R)- ジオール
(2a)が65％の収率で得られた。
dt,JH,H =1.10,3.17,4.52,13.06Hz), 1.29(1H,s), 1.40
(3H,d, JH,H =6.59Hz), 1.67(1H,dddt,JH,H =1.71,6.9
5,10.86,12.57Hz), 2.63(1H,d,JH,H =2.32Hz), 2.68(1
H,dt,JH,H =2.44,9.28Hz), 3.59(1H,ddt,JH,H =2.93,1
2.94Hz, JH,F =21.49Hz), 3.89(1H,ddt,JH,H=0.98,3.0
6,13.80Hz), 3.91(1H,dt, JH,H =2.44,5.74Hz), 4.24(1
H,q,JH,H =6.71Hz), 5.96(1H,ddd, JH,H =3.06Hz, J
H,F =55.30,56.40Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：-4.35(s), -4.03(S), 18.51(S), 22.69(s), 26.24
(S), 43.02(d,J=2.6Hz),60.93(dd,J=20.48,21.7Hz), 6
7.90(t,J=1.7Hz), 69.83(d,J=3.3Hz), 117.74(t,J=246.
4Hz), 127.40(s), 127.67(s), 128.87(s), 146.00(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：42.04(ddd, JF,H =21.36,56.45Hz,JF,F =283.8Hz),
44.28(ddd,JF,H =12.21,54.94Hz) IR (cm-1) ； 3000(OH) 〈Ｃ．ジアステレオマー(9a),(9b) の保護基の除去〉Ｂ
で調製したジアステレオマー(9a) 80mg (0.20 ミリモ
ル) と３Ｎ HCl 3mLとをメタノール１mLに溶かし、これ
を室温で攪拌した。５時間攪拌した後、反応混合物をNa
HCO3水溶液に投入し酢酸エチルで抽出して、油状物質を
得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝2/1) により精製す
ると、下記同定データを示すN-〔(R)-メチルベンジル〕
-(2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4R)- ジオール
(2a)が65％の収率で得られた。
【００９７】また、上記ジアステレオマー(9a)の代わり
に、Ｂで調製したジアステレオマー(9b)を用いて上記と
同様の反応を行うと、下記同定データを示すN-〔(R)-メ
チルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3
S,4S)- ジオール(2b)が得られた。
に、Ｂで調製したジアステレオマー(9b)を用いて上記と
同様の反応を行うと、下記同定データを示すN-〔(R)-メ
チルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3
S,4S)- ジオール(2b)が得られた。
【００９８】（N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフル
オロメチルピペリジン-(3S,4R)- ジオール(2a)の同定デ
ータ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.41(1H,d, JH,H =6.59Hz), 1.60(1H), 1.75(1H,d
q,JH,H =3.91,16.36Hz),1.81(1H,ddq, JH,H =2.69,2.6
9,12.94Hz), 2.58(1H,d,JH,H =7.57Hz), 2.75(1H,tt,J
H,H =2.20,12.70Hz), 3.01(1H,ddt, JH,H =1.46,2.93,1
2.69Hz), 3.31(1H,ddddd,JH,H =1.22,2.93,4.64,12.21,
16.60Hz), 4.01(1H,q, JH,H =6.35Hz), 6.02(1H,dt,J
H,H =4.64Hz, JH,F =54.93Hz), 7.10-7.20(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.83(s), 28.11(S), 41.41(d,J=1.7Hz), 60.01
(S), 62.05(t,J=20.9Hz), 67.11(t,J=2.6Hz), 67.25(d,
J=2.9Hz), 115.25(t,J=247Hz), 127.06(s), 127.37(s),
128.74(s), 144.38(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：40.22(ddd, JF,H =16.79,54.94Hz,JF,F =293Hz), 4
4.18(ddd,JF,H =12.20,54.93Hz) IR (cm-1) ； 3400(OH) 〔α〕D 22；＋50.12 °(c=0.129 g/100mL ; MeOH) (N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメチルピ
ペリジン-(3S,4S)- ジオール(2b)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.43(1H,d, JH,H =4.15Hz), 1.56(1H,s), 1.62(1H,
ddd, JH,H =4.40,5.13,16.36Hz), 2.07(1H,ddt,JH,H =
4.64,8.55,13.19Hz), 2.61(1H,dt, JH,H =4.88,12.46H
z), 2.96(1H,tt,JH,H =3.17,12.70Hz), 3.65(1H,t, J
H,H =5.37Hz), 3.76(1H,q, JH,H =4.88Hz), 4.17(1H,d
q,JH,H =1.47,6.60Hz), 6.53(1H,ddd,JH,H =5.61Hz, J
H,F =54.20,59.57Hz), 7.20-7.30(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：18.02(s), 28.98(S), 37.45(S), 67.18(t,J=2.44H
z), 63.02(t,J=9.2Hz), 114.48(dd,J=246,246.1Hz), 12
7.19(s), 127.28(s), 127.55(s), 128.58(s), 128.77
(s), 144.50(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：39.22(ddd, JF,H =6.10,54.93Hz, JF,F =292Hz), 4
3.96(ddd,JF,H =12.21,54.93Hz) IR (cm-1) ； 3400(OH) 〔α〕D 26；＋45.94 °(c=0.233 g/100mL ; MeOH) 実施例３： (2R)-ジフルオロメチルピペリジン -(3S,4R
又は4S)-ジオール (1a),(1b)
オロメチルピペリジン-(3S,4R)- ジオール(2a)の同定デ
ータ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.41(1H,d, JH,H =6.59Hz), 1.60(1H), 1.75(1H,d
q,JH,H =3.91,16.36Hz),1.81(1H,ddq, JH,H =2.69,2.6
9,12.94Hz), 2.58(1H,d,JH,H =7.57Hz), 2.75(1H,tt,J
H,H =2.20,12.70Hz), 3.01(1H,ddt, JH,H =1.46,2.93,1
2.69Hz), 3.31(1H,ddddd,JH,H =1.22,2.93,4.64,12.21,
16.60Hz), 4.01(1H,q, JH,H =6.35Hz), 6.02(1H,dt,J
H,H =4.64Hz, JH,F =54.93Hz), 7.10-7.20(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.83(s), 28.11(S), 41.41(d,J=1.7Hz), 60.01
(S), 62.05(t,J=20.9Hz), 67.11(t,J=2.6Hz), 67.25(d,
J=2.9Hz), 115.25(t,J=247Hz), 127.06(s), 127.37(s),
128.74(s), 144.38(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：40.22(ddd, JF,H =16.79,54.94Hz,JF,F =293Hz), 4
4.18(ddd,JF,H =12.20,54.93Hz) IR (cm-1) ； 3400(OH) 〔α〕D 22；＋50.12 °(c=0.129 g/100mL ; MeOH) (N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメチルピ
ペリジン-(3S,4S)- ジオール(2b)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.43(1H,d, JH,H =4.15Hz), 1.56(1H,s), 1.62(1H,
ddd, JH,H =4.40,5.13,16.36Hz), 2.07(1H,ddt,JH,H =
4.64,8.55,13.19Hz), 2.61(1H,dt, JH,H =4.88,12.46H
z), 2.96(1H,tt,JH,H =3.17,12.70Hz), 3.65(1H,t, J
H,H =5.37Hz), 3.76(1H,q, JH,H =4.88Hz), 4.17(1H,d
q,JH,H =1.47,6.60Hz), 6.53(1H,ddd,JH,H =5.61Hz, J
H,F =54.20,59.57Hz), 7.20-7.30(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：18.02(s), 28.98(S), 37.45(S), 67.18(t,J=2.44H
z), 63.02(t,J=9.2Hz), 114.48(dd,J=246,246.1Hz), 12
7.19(s), 127.28(s), 127.55(s), 128.58(s), 128.77
(s), 144.50(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：39.22(ddd, JF,H =6.10,54.93Hz, JF,F =292Hz), 4
3.96(ddd,JF,H =12.21,54.93Hz) IR (cm-1) ； 3400(OH) 〔α〕D 26；＋45.94 °(c=0.233 g/100mL ; MeOH) 実施例３： (2R)-ジフルオロメチルピペリジン -(3S,4R
又は4S)-ジオール (1a),(1b)
【００９９】
【化２９】
【０１００】実施例２で調製したN-〔(R)-メチルベンジ
ル〕-(2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4R)- ジオ
ール(2a) 36mg (0.13 ミリモル) 及びパラジウムカーボ
ン (Pd-C) 30mgをTHF ５mLに加え、水素気流下、室温で
攪拌した。24時間攪拌後、沈殿を濾過によって除き溶媒
を除去した。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー (展開溶媒；酢酸エチル) により精製すると、下記
同定データを示す(2R)- ジフルオロメチルピペリジン-
(3S,4R)- ジオール(1a)が収率69％で単離された。
ル〕-(2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4R)- ジオ
ール(2a) 36mg (0.13 ミリモル) 及びパラジウムカーボ
ン (Pd-C) 30mgをTHF ５mLに加え、水素気流下、室温で
攪拌した。24時間攪拌後、沈殿を濾過によって除き溶媒
を除去した。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー (展開溶媒；酢酸エチル) により精製すると、下記
同定データを示す(2R)- ジフルオロメチルピペリジン-
(3S,4R)- ジオール(1a)が収率69％で単離された。
【０１０１】また、上記Ｎ置換ジオール(2a)の代わり
に、実施例２で調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2
R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4S)- ジオール(2
b)を用いて上記と同様の反応を行うと、下記同定データ
を示す (2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4S)- ジ
オール(1b)が得られた。
に、実施例２で調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2
R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4S)- ジオール(2
b)を用いて上記と同様の反応を行うと、下記同定データ
を示す (2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4S)- ジ
オール(1b)が得られた。
【０１０２】（ (2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3
S,4R)- ジオール(1a)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.50-1.70(2H,m), 1.72(1H,dddd, JH,H =17.33,15.
14,5.61,2.93Hz), 1.90(1H,ddt,JH,H =2.68,3.91,14.16
Hz), 2.97(1H,dt, JH,H =2.93,12.21Hz), 3.18(1H,ddt,
JH,H =17.33,2.69,9.28Hz), 3.62(1H,dd, JH,H =5.61,
3.21Hz), 3.66(1H,dd, JH,H =9.52,3.17Hz), 4.18(1H,
m), 6.00(1H,dt, JH,H =2.69Hz, JH,F =55.66Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：31.74(s), 36.75(S), 38.96(s), 46.04(t,J=6.9H
z), 57.62(t,J=18.5Hz), 111.33(t,J=267.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：31.27(ddd, JF,H =18.31,56.46Hz,JF,F =285Hz), 3
2.35(ddd,JF,H =9.15,56.45Hz) 〔α〕D 22；−46.01 °(c=0.290 g/100mL ; MeOH) （ (2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4S)- ジオー
ル(1b)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.471(1H,dddd,J=1.25,4.64,12.70,24.17Hz), 1.93
9(1H,ddt,J=4.86,12.69,2.44Hz), 2.641(1H,dt,J=1.95,
12.45Hz), 2.738(1H,ddd,J=1.47,7.08,9.77Hz),3.266(1
H,t,J=9.27Hz), 3.493(1H,dd,J=2.93,9.76Hz), 6.130(1
H,dt,J=1.47,55.42Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：33.58(s), 43.89(S), 62.02(t,J=18.4Hz), 73.32(d
d,J=1.87,5.82Hz), 74.21(s), 115.50(dd,J=239.0,241.
5Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：25.827(ddd,J=21.36,56.46,280.77Hz), 31.348(dd
d,J=6.10,54.93,280.76Hz) IR (cm-1) ； 3400(OH) 実施例４：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロ
メチル-(3R)-ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン
(3b)
S,4R)- ジオール(1a)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.50-1.70(2H,m), 1.72(1H,dddd, JH,H =17.33,15.
14,5.61,2.93Hz), 1.90(1H,ddt,JH,H =2.68,3.91,14.16
Hz), 2.97(1H,dt, JH,H =2.93,12.21Hz), 3.18(1H,ddt,
JH,H =17.33,2.69,9.28Hz), 3.62(1H,dd, JH,H =5.61,
3.21Hz), 3.66(1H,dd, JH,H =9.52,3.17Hz), 4.18(1H,
m), 6.00(1H,dt, JH,H =2.69Hz, JH,F =55.66Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：31.74(s), 36.75(S), 38.96(s), 46.04(t,J=6.9H
z), 57.62(t,J=18.5Hz), 111.33(t,J=267.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：31.27(ddd, JF,H =18.31,56.46Hz,JF,F =285Hz), 3
2.35(ddd,JF,H =9.15,56.45Hz) 〔α〕D 22；−46.01 °(c=0.290 g/100mL ; MeOH) （ (2R)-ジフルオロメチルピペリジン-(3S,4S)- ジオー
ル(1b)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.471(1H,dddd,J=1.25,4.64,12.70,24.17Hz), 1.93
9(1H,ddt,J=4.86,12.69,2.44Hz), 2.641(1H,dt,J=1.95,
12.45Hz), 2.738(1H,ddd,J=1.47,7.08,9.77Hz),3.266(1
H,t,J=9.27Hz), 3.493(1H,dd,J=2.93,9.76Hz), 6.130(1
H,dt,J=1.47,55.42Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：33.58(s), 43.89(S), 62.02(t,J=18.4Hz), 73.32(d
d,J=1.87,5.82Hz), 74.21(s), 115.50(dd,J=239.0,241.
5Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：25.827(ddd,J=21.36,56.46,280.77Hz), 31.348(dd
d,J=6.10,54.93,280.76Hz) IR (cm-1) ； 3400(OH) 実施例４：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロ
メチル-(3R)-ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン
(3b)
【０１０３】
【化３０】
【０１０４】ナトリウム ビス (トリメチルシリル) ア
ミド３mL（３ミリモル）をTHF ４mLに溶かした1.0 Ｍ溶
液に、参考例２で調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-
(2S)-ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン(5
b) 640mg (2.5 ミリモル) をTHF ４mLに溶かした溶液
を、窒素雰囲気下、−18℃で加え、その後、その温度で
30分間攪拌した。反応混合物を−78℃まで冷却した後、
2-スルホニルオキサゾリジン 990mg (3.8 ミリモル) を
THF ４mLに溶かした溶液を−78℃で加え、その温度で１
時間攪拌した。反応を0.5 モル/Lのp-トルエンスルホン酸
水溶液20mLで止めた。反応混合物をジエチルエーテル15
mL及び塩化メチレン５mLの混合溶液に注ぎ、水10mLで３
回洗浄し、１Ｎ HCl 10mL で洗浄し、さらにブライン10
mLで洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウムによ
り乾燥し、溶媒を除去した。これをシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル
＝1/2) により精製すると、下記同定データを示すN-
〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロメチル-(3R)-
ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン(3b)が収率54％
で単離された。
ミド３mL（３ミリモル）をTHF ４mLに溶かした1.0 Ｍ溶
液に、参考例２で調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-
(2S)-ジフルオロメチル-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン(5
b) 640mg (2.5 ミリモル) をTHF ４mLに溶かした溶液
を、窒素雰囲気下、−18℃で加え、その後、その温度で
30分間攪拌した。反応混合物を−78℃まで冷却した後、
2-スルホニルオキサゾリジン 990mg (3.8 ミリモル) を
THF ４mLに溶かした溶液を−78℃で加え、その温度で１
時間攪拌した。反応を0.5 モル/Lのp-トルエンスルホン酸
水溶液20mLで止めた。反応混合物をジエチルエーテル15
mL及び塩化メチレン５mLの混合溶液に注ぎ、水10mLで３
回洗浄し、１Ｎ HCl 10mL で洗浄し、さらにブライン10
mLで洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウムによ
り乾燥し、溶媒を除去した。これをシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル
＝1/2) により精製すると、下記同定データを示すN-
〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロメチル-(3R)-
ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン(3b)が収率54％
で単離された。
【０１０５】（ジヒドロピリドン(3b)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.69(3H,d, JH,H =7.08Hz), 3.72(1H,ddt, JH,H =
3.17,8.30,16.11Hz), 3.90(1H,s), 3.79(1H,d,JH,H =7.
57Hz), 4.86(1H,q, JH,H =7.08Hz), 5.12(1H,d, JH,H =
7.81Hz), 5.99(1H,dt,JH,H =2.93Hz, JH,F =54.69Hz),
7.46(1H,d,JH,H =7.82Hz), 7.00-7.30(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.19(s), 61.28(dd,J=1.9,3.2Hz), 64.44(dd,J=1
9.0,21.2Hz), 67.32(dd,J=3.1,4.8Hz), 95.55(s), 113.
97(t,J=247Hz), 126.35(s), 128.23(s), 129.00(s), 14
0.41(s), 150.62(s), 189.33(d,J=1.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：33.63(ddd, JF,H =16.79,53.41Hz,JF,F =286.9Hz),
41.86(ddd,JF,H =8.39,54.93Hz) IR (cm-1) ； 3200(OH), 1600(C=O) 〔α〕D 20；＋314.60°(c=0.2348 g/100mL ; CHCl3) 実施例５：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロ
メチルピペリジン -(3R,4S又は4R)-ジオール （２
ｄ），（２ｃ）
3.17,8.30,16.11Hz), 3.90(1H,s), 3.79(1H,d,JH,H =7.
57Hz), 4.86(1H,q, JH,H =7.08Hz), 5.12(1H,d, JH,H =
7.81Hz), 5.99(1H,dt,JH,H =2.93Hz, JH,F =54.69Hz),
7.46(1H,d,JH,H =7.82Hz), 7.00-7.30(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.19(s), 61.28(dd,J=1.9,3.2Hz), 64.44(dd,J=1
9.0,21.2Hz), 67.32(dd,J=3.1,4.8Hz), 95.55(s), 113.
97(t,J=247Hz), 126.35(s), 128.23(s), 129.00(s), 14
0.41(s), 150.62(s), 189.33(d,J=1.4Hz)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：33.63(ddd, JF,H =16.79,53.41Hz,JF,F =286.9Hz),
41.86(ddd,JF,H =8.39,54.93Hz) IR (cm-1) ； 3200(OH), 1600(C=O) 〔α〕D 20；＋314.60°(c=0.2348 g/100mL ; CHCl3) 実施例５：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロ
メチルピペリジン -(3R,4S又は4R)-ジオール （２
ｄ），（２ｃ）
【０１０６】
【化３１】
【０１０７】〈Ａ．ジヒドロピリドン（３ｂ）への保護
基の導入〉実施例４で調製したN-〔(R)-メチルベンジ
ル〕-(2S)-ジフルオロメチル-(3R)-ヒドロキシ-2,3- ジ
ヒドロ-4- ピリドン(3b) 190mg (0.71ミリモル) を塩化
メチレン10mLに溶かし、この溶液にイミダゾール 950mg
(14.2ミリモル) 及び tert-ブチルジメチルシリルクロ
ライド 1.05 g (7.1ミリモル) を室温で加えた。30分間
攪拌した後、反応混合物を水中に投入し、有機層を硫酸
マグネシウムにより乾燥し溶媒を除去した。これをシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；ヘキサ
ン／酢酸エチル＝1/1 ) により精製すると、下記同定デ
ータを示すN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロ
メチル-(3R)- tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3- ジヒ
ドロ-4- ピリドン(10b) が収率96％で単離された。
基の導入〉実施例４で調製したN-〔(R)-メチルベンジ
ル〕-(2S)-ジフルオロメチル-(3R)-ヒドロキシ-2,3- ジ
ヒドロ-4- ピリドン(3b) 190mg (0.71ミリモル) を塩化
メチレン10mLに溶かし、この溶液にイミダゾール 950mg
(14.2ミリモル) 及び tert-ブチルジメチルシリルクロ
ライド 1.05 g (7.1ミリモル) を室温で加えた。30分間
攪拌した後、反応混合物を水中に投入し、有機層を硫酸
マグネシウムにより乾燥し溶媒を除去した。これをシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；ヘキサ
ン／酢酸エチル＝1/1 ) により精製すると、下記同定デ
ータを示すN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロ
メチル-(3R)- tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3- ジヒ
ドロ-4- ピリドン(10b) が収率96％で単離された。
【０１０８】（N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフル
オロメチル-(3R)- tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3-
ジヒドロ-4- ピリドン(10b) の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：0.80(9H,s), 1.60(6H,s), 1.67(3H,d, JH,H =7.08H
z), 3.61(1H,ddddd, JH, H =1.22,1.71,6.10,10.98,15.1
3Hz), 3.86(1H,q, JH,H =1.71Hz), 4.63(1H,q, JH,H =
7.08Hz), 5.03(1H,dd,JH,H =1.59,7.81Hz), 5.74(1H,dd
t,JH,H =0.61,6.23Hz,JH,F =55.42Hz), 7.36(1H,dd, J
H,H =1.34,7.32Hz), 7.20-7.40(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：-4.55(s), -4.36(S), 18.64(S), 21.76(s), 26.16
(S), 63.14(S), 66.83(t,J=22.7Hz), 69.16(dd,J=3.5,
5.0Hz), 96.55(s), 113.14(t,J=246.4Hz), 126.99(s),
128.56(s), 129.47(s), 141.33(s), 148.41(s), 188.07
(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.66(dddd,JF,H =1.53,8.39,57.98Hz,JF,F =296.8
Hz), 39.56(ddd,JF,H =9.06,54.16Hz) IR (cm-1) ； 1640(C=O) 〈Ｂ．ジヒドロピリドン(10b) の還元〉Ａで調製したジ
ヒドロピリドン(10b) 140mg (0.37 ミリモル) をエタノ
ール５mLに溶かし、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム
29mg (0.78 ミリモル) を０℃で加え、室温で24時間攪
拌した。エタノールを除去した後、反応混合物に NH4Cl
水溶液を加え酢酸エチルで抽出し有機層の溶媒を除去す
ると、粗生成物 (１：１のジアステレオマー混合物）が
81％の収率で得られた。
オロメチル-(3R)- tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3-
ジヒドロ-4- ピリドン(10b) の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：0.80(9H,s), 1.60(6H,s), 1.67(3H,d, JH,H =7.08H
z), 3.61(1H,ddddd, JH, H =1.22,1.71,6.10,10.98,15.1
3Hz), 3.86(1H,q, JH,H =1.71Hz), 4.63(1H,q, JH,H =
7.08Hz), 5.03(1H,dd,JH,H =1.59,7.81Hz), 5.74(1H,dd
t,JH,H =0.61,6.23Hz,JH,F =55.42Hz), 7.36(1H,dd, J
H,H =1.34,7.32Hz), 7.20-7.40(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：-4.55(s), -4.36(S), 18.64(S), 21.76(s), 26.16
(S), 63.14(S), 66.83(t,J=22.7Hz), 69.16(dd,J=3.5,
5.0Hz), 96.55(s), 113.14(t,J=246.4Hz), 126.99(s),
128.56(s), 129.47(s), 141.33(s), 148.41(s), 188.07
(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：38.66(dddd,JF,H =1.53,8.39,57.98Hz,JF,F =296.8
Hz), 39.56(ddd,JF,H =9.06,54.16Hz) IR (cm-1) ； 1640(C=O) 〈Ｂ．ジヒドロピリドン(10b) の還元〉Ａで調製したジ
ヒドロピリドン(10b) 140mg (0.37 ミリモル) をエタノ
ール５mLに溶かし、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム
29mg (0.78 ミリモル) を０℃で加え、室温で24時間攪
拌した。エタノールを除去した後、反応混合物に NH4Cl
水溶液を加え酢酸エチルで抽出し有機層の溶媒を除去す
ると、粗生成物 (１：１のジアステレオマー混合物）が
81％の収率で得られた。
【０１０９】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝3/1 ) により
分離すると、各ジアステレオマー(9c),(9d) が単離され
た。ジアステレオマー(9d)の同定データを下記した。
ィー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝3/1 ) により
分離すると、各ジアステレオマー(9c),(9d) が単離され
た。ジアステレオマー(9d)の同定データを下記した。
【０１１０】（ジアステレオマー(9d)の同定データ）1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：0.05(3H,s), 0.06(3H,s), 0.90(9H,s), 1.33(1H,dd
dt,JH,H =1.10,3.17,4.52,13.06Hz), 1.29(1H,s), 1.40
(3H,d, JH,H =6.59Hz), 1.67(1H,dddt,JH,H =1.71,6.9
5,10.86,12.57Hz), 2.63(1H,d,JH,H =2.32Hz), 2.68(1
H,dt,JH,H =2.44,9.28Hz), 3.59(1H,ddt,JH,H =2.93,1
2.94Hz, JH,F =21.49Hz), 3.89(1H,ddt,JH,H=0.98,3.0
6,13.80Hz), 3.91(1H,dt, JH,H =2.44,5.74Hz), 4.24(1
H,q,JH,H =6.71Hz), 5.96(1H,ddd, JH,H =3.06Hz, J
H,F =55.30,56.40Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：-4.35(s), -4.03(S), 18.51(S), 22.69(s), 26.24
(S), 43.02(d,J=2.6Hz),60.93(dd,J=20.48,21.7Hz), 6
7.90(t,J=1.7Hz), 69.83(d,J=3.3Hz), 117.74(t,J=246.
4Hz), 127.40(s), 127.67(s), 128.87(s), 146.00(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：42.04(ddd, JF,H =21.36,56.45Hz,JF,F =283.8Hz),
44.28(ddd,JF,H =12.21,54.94Hz) IR (cm-1) ； 3000(OH) 〈Ｃ．ジアステレオマー(9d),(9c) の保護基の除去〉Ｂ
で調製したジアステレオマー(9d) 80mg (0.20 ミリモ
ル) と３Ｎ HCl 3mLとをメタノール１mLに溶かし、これ
を室温で攪拌した。５時間攪拌した後、反応混合物をNa
HCO3水溶液に投入し酢酸エチルで抽出して、油状物質を
得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝2/1) により精製す
ると、下記同定データを示すN-〔(R)-メチルベンジル〕
-(2S)-ジフルオロメチルピペリジン-(3R,4S)- ジオール
(2d)が65％の収率で得られた。
dt,JH,H =1.10,3.17,4.52,13.06Hz), 1.29(1H,s), 1.40
(3H,d, JH,H =6.59Hz), 1.67(1H,dddt,JH,H =1.71,6.9
5,10.86,12.57Hz), 2.63(1H,d,JH,H =2.32Hz), 2.68(1
H,dt,JH,H =2.44,9.28Hz), 3.59(1H,ddt,JH,H =2.93,1
2.94Hz, JH,F =21.49Hz), 3.89(1H,ddt,JH,H=0.98,3.0
6,13.80Hz), 3.91(1H,dt, JH,H =2.44,5.74Hz), 4.24(1
H,q,JH,H =6.71Hz), 5.96(1H,ddd, JH,H =3.06Hz, J
H,F =55.30,56.40Hz)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：-4.35(s), -4.03(S), 18.51(S), 22.69(s), 26.24
(S), 43.02(d,J=2.6Hz),60.93(dd,J=20.48,21.7Hz), 6
7.90(t,J=1.7Hz), 69.83(d,J=3.3Hz), 117.74(t,J=246.
4Hz), 127.40(s), 127.67(s), 128.87(s), 146.00(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：42.04(ddd, JF,H =21.36,56.45Hz,JF,F =283.8Hz),
44.28(ddd,JF,H =12.21,54.94Hz) IR (cm-1) ； 3000(OH) 〈Ｃ．ジアステレオマー(9d),(9c) の保護基の除去〉Ｂ
で調製したジアステレオマー(9d) 80mg (0.20 ミリモ
ル) と３Ｎ HCl 3mLとをメタノール１mLに溶かし、これ
を室温で攪拌した。５時間攪拌した後、反応混合物をNa
HCO3水溶液に投入し酢酸エチルで抽出して、油状物質を
得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝2/1) により精製す
ると、下記同定データを示すN-〔(R)-メチルベンジル〕
-(2S)-ジフルオロメチルピペリジン-(3R,4S)- ジオール
(2d)が65％の収率で得られた。
【０１１１】また、上記ジアステレオマー(9d)の代わり
に、Ｂで調製したジアステレオマー(9c)を用いて上記と
同様の反応を行うと、下記同定データを示すN-〔(R)-メ
チルベンジル〕-(2S)-ジフルオロメチルピペリジン-(3
R,4R)- ジオール(2c)が得られた。
に、Ｂで調製したジアステレオマー(9c)を用いて上記と
同様の反応を行うと、下記同定データを示すN-〔(R)-メ
チルベンジル〕-(2S)-ジフルオロメチルピペリジン-(3
R,4R)- ジオール(2c)が得られた。
【０１１２】(N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフル
オロメチルピペリジン-(3R,4S)- ジオール(2d)の同定デ
ータ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.37(3H,d, JH,H =6.59Hz), 1.57(1H,ddt, JH,H =1
3.19,5.13,10.99Hz), 1.86(1H,ddt, JH,H =13.43,7.81,
3.90Hz), 2.32(1H,ddd,JH,H =4.15,7.08,11.72Hz), 2.6
5(1H,dt, JH,H =4.15,13.68Hz), 3.61(1H,tt,JH,H =3.9
1,12.94Hz), 3.71(1H,t, JH,H =2.44Hz), 4.00(1H,s),
4.05(1H,q, JH,H =6.59Hz), 6.10(1H,dt,JH,H =4.88Hz,
JH,F =55.18Hz), 7.20-7.40(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：20.40(s), 28.60(S), 42.19(S), 60.23(S), 61.09
(t,J=20.5Hz), 67.28(S),67.45(dd,J=3.1,4.4Hz), 115.
24(t,J=246Hz), 127.29(s), 128.65(s), 145.27(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：39.45(ddd, JF,H =13.74,54.94Hz,JF,F =294.5Hz),
41.50(ddd,JF,H =12.20,54.93Hz) IR (cm -1)； 3400(OH) 〔α〕D 27；−12.11 °(c=0.401 g/100mL ; MeOH) (N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロメチルピ
ペリジン-(3R,4R)- ジオール(2c)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.35(3H,d, JH,H =6.60Hz), 1.42(1H,ddt, JH,H =
3.66,7.33,17.09Hz), 1.69(1H,dq, JH,H =3.66,13.19H
z), 2.53(1H,dt,JH,H =3.17,13.18Hz), 3.23(1H,dq,J
H,H =4.64,14.16Hz), 3.71(1H,dd,JH,H =8.06,10.25H
z), 3.81(1H,t, JH,H =5.37Hz), 4.22(1H,dq,JH,H =6.5
9Hz), 6.56(1H,dt,JH,H =4.40Hz, JH,F =55.42Hz), 7.2
0-7.40(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：14.03(s), 30.10(S), 41.13(S), 57.75(S), 62.26
(dd,J=17.6,20.1Hz), 70.94(dd,J=3.7,5.4Hz), 71.81
(S), 115.72(t,J=243.8Hz), 126.66(s), 128.25(s),14
4.49(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.54(dd,JF,H =74.77Hz,JF,F =297.6Hz), 38.93(d
dd,JF,H =7.36,54.93Hz)IR (cm-1) ； 3400(OH) 〔α〕D 25；−12.29 °(c=0.595 g/100mL ; MeOH) 実施例６：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロ
メチル-(3S,4S,5S)-トリヒドロキシピペリジン (4a)
オロメチルピペリジン-(3R,4S)- ジオール(2d)の同定デ
ータ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.37(3H,d, JH,H =6.59Hz), 1.57(1H,ddt, JH,H =1
3.19,5.13,10.99Hz), 1.86(1H,ddt, JH,H =13.43,7.81,
3.90Hz), 2.32(1H,ddd,JH,H =4.15,7.08,11.72Hz), 2.6
5(1H,dt, JH,H =4.15,13.68Hz), 3.61(1H,tt,JH,H =3.9
1,12.94Hz), 3.71(1H,t, JH,H =2.44Hz), 4.00(1H,s),
4.05(1H,q, JH,H =6.59Hz), 6.10(1H,dt,JH,H =4.88Hz,
JH,F =55.18Hz), 7.20-7.40(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：20.40(s), 28.60(S), 42.19(S), 60.23(S), 61.09
(t,J=20.5Hz), 67.28(S),67.45(dd,J=3.1,4.4Hz), 115.
24(t,J=246Hz), 127.29(s), 128.65(s), 145.27(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：39.45(ddd, JF,H =13.74,54.94Hz,JF,F =294.5Hz),
41.50(ddd,JF,H =12.20,54.93Hz) IR (cm -1)； 3400(OH) 〔α〕D 27；−12.11 °(c=0.401 g/100mL ; MeOH) (N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2S)-ジフルオロメチルピ
ペリジン-(3R,4R)- ジオール(2c)の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.35(3H,d, JH,H =6.60Hz), 1.42(1H,ddt, JH,H =
3.66,7.33,17.09Hz), 1.69(1H,dq, JH,H =3.66,13.19H
z), 2.53(1H,dt,JH,H =3.17,13.18Hz), 3.23(1H,dq,J
H,H =4.64,14.16Hz), 3.71(1H,dd,JH,H =8.06,10.25H
z), 3.81(1H,t, JH,H =5.37Hz), 4.22(1H,dq,JH,H =6.5
9Hz), 6.56(1H,dt,JH,H =4.40Hz, JH,F =55.42Hz), 7.2
0-7.40(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：14.03(s), 30.10(S), 41.13(S), 57.75(S), 62.26
(dd,J=17.6,20.1Hz), 70.94(dd,J=3.7,5.4Hz), 71.81
(S), 115.72(t,J=243.8Hz), 126.66(s), 128.25(s),14
4.49(s)19 Ｆ-NMR（CDCl3)； δ：34.54(dd,JF,H =74.77Hz,JF,F =297.6Hz), 38.93(d
dd,JF,H =7.36,54.93Hz)IR (cm-1) ； 3400(OH) 〔α〕D 25；−12.29 °(c=0.595 g/100mL ; MeOH) 実施例６：N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロ
メチル-(3S,4S,5S)-トリヒドロキシピペリジン (4a)
【０１１３】
【化３２】
【０１１４】〈Ａ．ピペリドン(11a) の調製〉−78℃で
LiAlH4 56mg (1.48 ミリモル) をTHF 95mLに懸濁し、こ
れにMeOH 60μL (2.96 ミリモル) を滴下した。その温
度で10分間攪拌した後、CuBr 106mg (0.74ミリモル) 及
び Me2S 54μL (0.74 ミリモル) を０℃で加え、30分間
攪拌した。その後、反応混合物を−20℃に冷却し、BF3E
t2O を90μL (0.74 ミリモル)加え20分間攪拌し、その
後、この溶液を−78℃まで冷却した。次に、実施例２の
Ａで調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオ
ロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3- ジ
ヒドロ-4- ピリドン(10a) 280mg (0.74 ミリモル) をTH
F 中で BF3Et2O 180μL (1.48 ミリモル) により−78℃
で10分間処理し、これを上記溶液に加えた。−78℃で１
時間攪拌した後、反応を飽和アンモニア水溶液30mLによ
り止め、酢酸エチルで抽出すると、油状の抽出液が得ら
れた。抽出液を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を
除去した。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝3/1 ) により精
製すると、N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロ
メチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-4- ピペリ
ドン(11a) が収量 140mg (0.37ミリモル) 、収率50％で
単離された。
LiAlH4 56mg (1.48 ミリモル) をTHF 95mLに懸濁し、こ
れにMeOH 60μL (2.96 ミリモル) を滴下した。その温
度で10分間攪拌した後、CuBr 106mg (0.74ミリモル) 及
び Me2S 54μL (0.74 ミリモル) を０℃で加え、30分間
攪拌した。その後、反応混合物を−20℃に冷却し、BF3E
t2O を90μL (0.74 ミリモル)加え20分間攪拌し、その
後、この溶液を−78℃まで冷却した。次に、実施例２の
Ａで調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオ
ロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-2,3- ジ
ヒドロ-4- ピリドン(10a) 280mg (0.74 ミリモル) をTH
F 中で BF3Et2O 180μL (1.48 ミリモル) により−78℃
で10分間処理し、これを上記溶液に加えた。−78℃で１
時間攪拌した後、反応を飽和アンモニア水溶液30mLによ
り止め、酢酸エチルで抽出すると、油状の抽出液が得ら
れた。抽出液を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を
除去した。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝3/1 ) により精
製すると、N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロ
メチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-4- ピペリ
ドン(11a) が収量 140mg (0.37ミリモル) 、収率50％で
単離された。
【０１１５】〈Ｂ．ヒドロキシピペリドン(12a) の調
製〉ナトリウム ビス (トリメチルシリル) アミド 1.2
mL（1.2 ミリモル）をTHF1.5 mLに溶かした1.0 Ｍ溶液
に、Ａで調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフ
ルオロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-4-
ピペリドン(11a) 380mg (1.0ミリモル) をTHF 1.5 mLに
溶かした溶液を、窒素雰囲気下、０℃で加え、その後、
その温度で30分間攪拌した。反応混合物を−78℃まで冷
却した後、2-スルホニルオキサゾリジン 0.39 g (1.5ミ
リモル) をTHF 1.5 mLに溶かした溶液を−78℃で加え、
その温度で30分間攪拌した。反応をp-トルエンスルホン
酸 670mg (４ミリモル) をTHF ８mLに溶かした溶液によ
り止め、反応混合物に水10mLを加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を除
去した。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝5/1 ) により精製
すると、N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメ
チル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-(5S)-ヒドロ
キシ-4- ピペリドン(12a) が収量 100mg (0.3 ミリモ
ル) 、収率30％で単離された。
製〉ナトリウム ビス (トリメチルシリル) アミド 1.2
mL（1.2 ミリモル）をTHF1.5 mLに溶かした1.0 Ｍ溶液
に、Ａで調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフ
ルオロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-4-
ピペリドン(11a) 380mg (1.0ミリモル) をTHF 1.5 mLに
溶かした溶液を、窒素雰囲気下、０℃で加え、その後、
その温度で30分間攪拌した。反応混合物を−78℃まで冷
却した後、2-スルホニルオキサゾリジン 0.39 g (1.5ミ
リモル) をTHF 1.5 mLに溶かした溶液を−78℃で加え、
その温度で30分間攪拌した。反応をp-トルエンスルホン
酸 670mg (４ミリモル) をTHF ８mLに溶かした溶液によ
り止め、反応混合物に水10mLを加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を除
去した。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝5/1 ) により精製
すると、N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフルオロメ
チル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-(5S)-ヒドロ
キシ-4- ピペリドン(12a) が収量 100mg (0.3 ミリモ
ル) 、収率30％で単離された。
【０１１６】〈Ｃ．ジヒドロキシピペリジン(13a) の調
製〉Ｂで調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフ
ルオロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-(5
S)-ヒドロキシ-4- ピペリドン(12a) 120mg (0.3ミリモ
ル) をエタノール３mLに溶かし、この溶液に水素化ホウ
素ナトリウム 30mg (0.08 ミリモル) を０℃で加え、室
温で20分間攪拌した。エタノールを除去した後、反応混
合物に飽和 NH4Cl水溶液10mLを加え酢酸エチルで抽出
し、さらに、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し有
機層の溶媒を除去した。これをシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝5/
1 ) により精製すると、N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2
R)-ジフルオロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロ
キシ-(4S,5S)- ジヒドロキシピペリジン(13a) が収量57
mg (0.14ミリモル) 、収率47％で単離された。
製〉Ｂで調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフ
ルオロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-(5
S)-ヒドロキシ-4- ピペリドン(12a) 120mg (0.3ミリモ
ル) をエタノール３mLに溶かし、この溶液に水素化ホウ
素ナトリウム 30mg (0.08 ミリモル) を０℃で加え、室
温で20分間攪拌した。エタノールを除去した後、反応混
合物に飽和 NH4Cl水溶液10mLを加え酢酸エチルで抽出
し、さらに、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し有
機層の溶媒を除去した。これをシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー (展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝5/
1 ) により精製すると、N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2
R)-ジフルオロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロ
キシ-(4S,5S)- ジヒドロキシピペリジン(13a) が収量57
mg (0.14ミリモル) 、収率47％で単離された。
【０１１７】〈Ｄ．トリヒドロキシピペリジン(4a)の調
製〉Ｃで調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフ
ルオロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-(4
S,5S)- ジヒドロキシピペリジン(13a) 40mg (0.10ミリ
モル) と３Ｎ HCl 10mL とをメタノール３mLに溶かし、
これを室温で攪拌した。24時間攪拌後、反応混合物をNa
HCO3水溶液に投入し酢酸エチルで抽出すると油状物質が
得られ、この油状物質の溶媒を除去した。そして、これ
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；
ヘキサン／酢酸エチル＝2/1 ) により精製すると、下記
同定データを示すN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフ
ルオロメチル-(3S,4S,5S)-トリヒドロキシピペリジン(4
a)が収量 18mg (0.06 ミリモル)、収率60％で単離され
た。
製〉Ｃで調製したN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフ
ルオロメチル-(3S)- tert-ブチルジメチルシロキシ-(4
S,5S)- ジヒドロキシピペリジン(13a) 40mg (0.10ミリ
モル) と３Ｎ HCl 10mL とをメタノール３mLに溶かし、
これを室温で攪拌した。24時間攪拌後、反応混合物をNa
HCO3水溶液に投入し酢酸エチルで抽出すると油状物質が
得られ、この油状物質の溶媒を除去した。そして、これ
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；
ヘキサン／酢酸エチル＝2/1 ) により精製すると、下記
同定データを示すN-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフ
ルオロメチル-(3S,4S,5S)-トリヒドロキシピペリジン(4
a)が収量 18mg (0.06 ミリモル)、収率60％で単離され
た。
【０１１８】(N-〔(R)-メチルベンジル〕-(2R)-ジフル
オロメチル-(3S,4S,5S)-トリヒドロキシピペリジン(4a)
の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.44(3H,d, JH,H =6.59Hz), 2.63(1H,d, JH,H =1.9
5,10.26Hz), 3.14(1H,ddt, JH,H =6.10,0.49,12.45Hz),
3.36(1H,dddddd, JH,H =0.48,1.46,2.68,5.15,12.20,1
6.35Hz), 3.56(1H,ddd,J H,H =0.74,1.47,8.3Hz), 3.84
(1H,dddt, J H,H=5.38,10.01,10.01,0.48Hz), 4.07(1H,
ddd,JH,H =0.49,1.22,2.93Hz), 4.15(1H,q, JH,H =6.59
Hz), 6.13(1H,ddd, JH,H =4.15Hz, JH,F =54.7,55.4H
z), 7.20-7.40(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.86(s), 48.12(S), 60.26(S), 61.90(t,J=20.5H
z), 67.86(S), 67.98(S),73.84(S), 115.27(t,J=247H
z), 127.03(s), 127.42(s), 128.75(s), 144.37(s)19Ｆ
-NMR（CDCl3)； δ：40.66(ddd, JF,H =18.3,56.7Hz,JF,F =293Hz), 44.
23(ddd,JF,H =12.2,54.9Hz) 〔α〕D 25；＋55.78 °（ｃ＝０．２９７ ｇ／１００
ｍＬ ； ＣＨＣｌ３ ）
オロメチル-(3S,4S,5S)-トリヒドロキシピペリジン(4a)
の同定データ)1 Ｈ-NMR（CDCl3)； δ：1.44(3H,d, JH,H =6.59Hz), 2.63(1H,d, JH,H =1.9
5,10.26Hz), 3.14(1H,ddt, JH,H =6.10,0.49,12.45Hz),
3.36(1H,dddddd, JH,H =0.48,1.46,2.68,5.15,12.20,1
6.35Hz), 3.56(1H,ddd,J H,H =0.74,1.47,8.3Hz), 3.84
(1H,dddt, J H,H=5.38,10.01,10.01,0.48Hz), 4.07(1H,
ddd,JH,H =0.49,1.22,2.93Hz), 4.15(1H,q, JH,H =6.59
Hz), 6.13(1H,ddd, JH,H =4.15Hz, JH,F =54.7,55.4H
z), 7.20-7.40(Ar-H)13 Ｃ-NMR（CDCl3)； δ：21.86(s), 48.12(S), 60.26(S), 61.90(t,J=20.5H
z), 67.86(S), 67.98(S),73.84(S), 115.27(t,J=247H
z), 127.03(s), 127.42(s), 128.75(s), 144.37(s)19Ｆ
-NMR（CDCl3)； δ：40.66(ddd, JF,H =18.3,56.7Hz,JF,F =293Hz), 44.
23(ddd,JF,H =12.2,54.9Hz) 〔α〕D 25；＋55.78 °（ｃ＝０．２９７ ｇ／１００
ｍＬ ； ＣＨＣｌ３ ）
Claims (8)
- 【請求項１】 式化１で示される2-ジフルオロメチルピ
ペリジン-3,4- ジオール〔以下、ジオール(I) と略称す
る。〕。 【化１】 〔但し、化１において、＊は不斉炭素を表す。〕 - 【請求項２】 一般式化２で示されるN-置換-2- ジフル
オロメチルピペリジン-3,4- ジオール〔以下、Ｎ置換ジ
オール(II)と略称する。〕。 【化２】 〔但し、化２において、Ｒは炭素数１〜20のアルキル
基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20のアリ
ールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。〕 - 【請求項３】 一般式化３で示されるN-置換-2- ジフル
オロメチル-3- ヒドロキシ-2,3- ジヒドロ-4- ピリドン
〔以下、ジヒドロピリドン(III) と略称する。〕。 【化３】 〔但し、化３において、Ｒは炭素数１〜20のアルキル
基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20のアリ
ールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。〕 - 【請求項４】 一般式 【化４】 〔但し化４において、Ｒは炭素数１〜20のアルキル基、
炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20のアリール
アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。〕で示される
ジヒドロピリドン(V) に、式 【化５】 で示されるナトリウム ビス (トリメチルシリル) アミ
ド(VI)を反応させた後、式 【化６】 で示される2-スルホニルオキサゾリジン(VII) を反応さ
せて一般式化３で示されるジヒドロピリドン(III) と
し、 次に、このジヒドロピリドン(III) の水酸基をシリコン
系の保護基に変換することにより保護して一般式 【化７】 〔但し、化７において、Ｒは炭素数１〜20のアルキル
基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20のアリ
ールアルキル基を表し、 YO-基はシリコン系の保護基を
表し、さらに＊は不斉炭素を表す。〕で示されるジヒド
ロピリドン(VIII)とし、 その次に、このジヒドロピリドン(VIII)を水素化ホウ素
ナトリウムにより還元した後、前記保護基を脱離するこ
とを特徴とする請求項２記載のＮ置換ジオール(II)の製
造方法。 - 【請求項５】 請求項４記載の製造方法において、前記
ジヒドロピリドン(III) の水酸基を tert-ブチルジメチ
ルシロキシ基に変換することにより保護して式 【化８】 〔但し化８において、Ｒは炭素数１〜20のアルキル基、
炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20のアリール
アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。〕で示される
ジヒドロピリドン(X) とし、このジヒドロピリドン(X)
を水素化ホウ素ナトリウムにより還元した後、前記 ter
t-ブチルジメチルシロキシ基を脱離することを特徴とす
るもの。 - 【請求項６】 一般式化９で示されるN-置換-2- ジフル
オロメチル-3,4,5-トリヒドロキシピペリジン〔以下、
Ｎ置換トリオール(IV)と略称する。〕。 【化９】 〔但し、化９において、Ｒは炭素数１〜20のアルキル
基、炭素数６〜20のアリール基又は炭素数７〜20のアリ
ールアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。〕 - 【請求項７】 一般式化７で示されるシリコン系の保護
基（＝ YO-基）を有するジヒドロピリドン(VIII)と、Cu
H 及びBF3Et2O とを反応させ、 次に、これに式化５で示されるナトリウム ビス (トリ
メチルシリル) アミド(VI)を反応させた後、式化６で示
される2-スルホニルオキサゾリジン(VII) を反応させ、 その次に、水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、その
後、前記保護基を脱離することを特徴とする請求項６記
載のＮ置換トリオール(IV)の製造方法。 - 【請求項８】 請求項７記載の製造方法において、前記
シリコン系の保護基が tert-ブチルジメチルシロキシ基
であるもの。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28141692A JPH06128229A (ja) | 1992-10-20 | 1992-10-20 | ジフルオロメチル基を有する光学活性なピペリジンジオール及びトリヒドロキシピペリジン並びにそれらの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28141692A JPH06128229A (ja) | 1992-10-20 | 1992-10-20 | ジフルオロメチル基を有する光学活性なピペリジンジオール及びトリヒドロキシピペリジン並びにそれらの製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06128229A true JPH06128229A (ja) | 1994-05-10 |
Family
ID=17638860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28141692A Pending JPH06128229A (ja) | 1992-10-20 | 1992-10-20 | ジフルオロメチル基を有する光学活性なピペリジンジオール及びトリヒドロキシピペリジン並びにそれらの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06128229A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013241342A (ja) * | 2012-05-18 | 2013-12-05 | Tosoh F-Tech Inc | 光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法 |
-
1992
- 1992-10-20 JP JP28141692A patent/JPH06128229A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013241342A (ja) * | 2012-05-18 | 2013-12-05 | Tosoh F-Tech Inc | 光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法 |
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