JP2003342264A - １−置換−２−アルキルピペラジンの製造方法 - Google Patents
１−置換−２−アルキルピペラジンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】化学純度が高い１−置換−２−アルキルピペラ
ジンを安価に製造できる。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （ここで、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基、Ｒ2は
ｉ）水素原子、ｉｉ）メチル基、ｉｉｉ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｉｖ）芳香環が無置換、または置
換されたベンジルオキシ基を示す。また、＊のついた炭
素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される
１−置換−３−アルキルピペラジンから、１−置換−４
−置換−２−アルキルピペラジンを得、次いで４位を脱
保護することにより、高い化学純度の１−置換−２−ア
ルキルピペラジンを安価に製造する。
ジンを安価に製造できる。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （ここで、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基、Ｒ2は
ｉ）水素原子、ｉｉ）メチル基、ｉｉｉ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｉｖ）芳香環が無置換、または置
換されたベンジルオキシ基を示す。また、＊のついた炭
素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される
１−置換−３−アルキルピペラジンから、１−置換−４
−置換−２−アルキルピペラジンを得、次いで４位を脱
保護することにより、高い化学純度の１−置換−２−ア
ルキルピペラジンを安価に製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬や農薬原料と
して有用な１−置換−２−アルキルピペラジンを製造す
る方法に関する。
して有用な１−置換−２−アルキルピペラジンを製造す
る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−アルキルピペラジンには、１位と４
位に２つのイミノ基が存在するが、４位のイミノ基の反
応性が高いために、アルキル化剤、アシル化剤等で直接
１位だけを反応させて１−置換−２−アルキルピペラジ
ンを製造することはできない。また、位置異性体の少な
い高純度の１−置換−２−アルキルピペラジンを製造す
る方法は知られていない。
位に２つのイミノ基が存在するが、４位のイミノ基の反
応性が高いために、アルキル化剤、アシル化剤等で直接
１位だけを反応させて１−置換−２−アルキルピペラジ
ンを製造することはできない。また、位置異性体の少な
い高純度の１−置換−２−アルキルピペラジンを製造す
る方法は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、少な
い工程数で、高収率で、かつ高い化学純度の１−置換−
２−アルキルピペラジンを製造する方法を提供すること
にある。
い工程数で、高収率で、かつ高い化学純度の１−置換−
２−アルキルピペラジンを製造する方法を提供すること
にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達
した。すなわち、本発明は２−アルキルピペラジンから
１−置換−３−アルキルピペラジンを得、次いで４位を
誘導化したのちに１位を脱保護することによる１−置換
−２−アルキルピペラジンの製造法であり、高収率で高
純度の１−置換−２−アルキルピペラジンが製造でき
る。
解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達
した。すなわち、本発明は２−アルキルピペラジンから
１−置換−３−アルキルピペラジンを得、次いで４位を
誘導化したのちに１位を脱保護することによる１−置換
−２−アルキルピペラジンの製造法であり、高収率で高
純度の１−置換−２−アルキルピペラジンが製造でき
る。
【０００５】本発明は一般式（１）
【０００６】
【化６】
【０００７】（ここで、Ｒ1は炭素数１から６のアルキ
ル基、Ｒ2はｉ）水素原子、ｉｉ）メチル基、ｉｉｉ）
炭素数１から４のアルコキシル基、ｉｖ）芳香環が無置
換、または置換されたベンジルオキシ基を示す。また、
＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味す
る。）で表される１−置換−３−アルキルピペラジンか
ら一般式（２）
ル基、Ｒ2はｉ）水素原子、ｉｉ）メチル基、ｉｉｉ）
炭素数１から４のアルコキシル基、ｉｖ）芳香環が無置
換、または置換されたベンジルオキシ基を示す。また、
＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味す
る。）で表される１−置換−３−アルキルピペラジンか
ら一般式（２）
【０００８】
【化７】
【０００９】（ここで、Ｒ1、Ｒ2は一般式（１）と同じ
であり、Ｒ3はｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉ
ｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル
基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロ
ゲン原子のいずれかで置換されたベンジル基、ｉｉｉ）
芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、
炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン
原子のいずれかで置換されたベンゾイル基、ｉｖ）芳香
環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素
数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子
のいずれかで置換されたベンゼンスルホニル基を示す。
また、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味
する。）で表される１−置換−４−置換−２−アルキル
ピペラジンを得、次いで４位を脱保護することを特徴と
する一般式（３）
であり、Ｒ3はｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉ
ｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル
基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロ
ゲン原子のいずれかで置換されたベンジル基、ｉｉｉ）
芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、
炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン
原子のいずれかで置換されたベンゾイル基、ｉｖ）芳香
環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素
数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子
のいずれかで置換されたベンゼンスルホニル基を示す。
また、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味
する。）で表される１−置換−４−置換−２−アルキル
ピペラジンを得、次いで４位を脱保護することを特徴と
する一般式（３）
【００１０】
【化８】
【００１１】（ここで、Ｒ1とＲ3、＊は一般式（２）と
同じ）で表される１−置換−２−アルキルピペラジンの
製造方法である。
同じ）で表される１−置換−２−アルキルピペラジンの
製造方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明において前記一般式（１）
で表される１−置換−３−アルキルピペラジンの製造方
法は特に限定されないが、２−アルキルピペラジンとギ
酸メチル、塩化アセチル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカル
ボナート、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル等と
反応させることで、位置選択的に製造することができ
る。１位の置換基としては、その置換基を導入するため
の薬品コスト、反応液からの１−置換−３−アルキルピ
ペラジンの単離の容易性、置換基の脱離の容易性等から
考えて、ホルミル基が好ましい。
で表される１−置換−３−アルキルピペラジンの製造方
法は特に限定されないが、２−アルキルピペラジンとギ
酸メチル、塩化アセチル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカル
ボナート、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル等と
反応させることで、位置選択的に製造することができ
る。１位の置換基としては、その置換基を導入するため
の薬品コスト、反応液からの１−置換−３−アルキルピ
ペラジンの単離の容易性、置換基の脱離の容易性等から
考えて、ホルミル基が好ましい。
【００１３】このような１−置換−３−アルキルピペラ
ジンの製造方法として、例えば、２−メチルピペラジン
をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、室温下にギ酸
メチルを加えて反応させたのち、減圧下に蒸留すること
によって位置異性体である１−ホルミル−２−メチルピ
ペラジン含有率が１％以下の１−ホルミル−３−メチル
ピペラジンを得ることができる。また、２−メチルピペ
ラジンをエタノール等の溶媒に溶解し、室温下に塩化ア
セチルを加えて反応させることによって１−アセチル−
３−メチルピペラジンを得ることができる。同様に、ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート、クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸ベンジル等をエタノール等の溶媒中で２
−メチルピペラジンと反応させることによって、対応す
る高純度１−置換−３−メチルピペラジンを得ることが
できる。
ジンの製造方法として、例えば、２−メチルピペラジン
をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、室温下にギ酸
メチルを加えて反応させたのち、減圧下に蒸留すること
によって位置異性体である１−ホルミル−２−メチルピ
ペラジン含有率が１％以下の１−ホルミル−３−メチル
ピペラジンを得ることができる。また、２−メチルピペ
ラジンをエタノール等の溶媒に溶解し、室温下に塩化ア
セチルを加えて反応させることによって１−アセチル−
３−メチルピペラジンを得ることができる。同様に、ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート、クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸ベンジル等をエタノール等の溶媒中で２
−メチルピペラジンと反応させることによって、対応す
る高純度１−置換−３−メチルピペラジンを得ることが
できる。
【００１４】次いで、このようにして得られた１−置換
−３−アルキルピペラジンを、ヨウ化メチル、臭化エチ
ル、あるいは塩化ベンジル等のアルキル化剤、塩化ベン
ゾイル、ベンゼンスルホニルクロリド等の酸クロリド類
と反応させて、一般式（２）で表される１−置換−４−
置換−２−アルキルピペラジンを製造したのち、４位の
置換基を脱離することによって一般式（３）で表される
１−置換−２−アルキルピペラジンを製造することがで
きる。
−３−アルキルピペラジンを、ヨウ化メチル、臭化エチ
ル、あるいは塩化ベンジル等のアルキル化剤、塩化ベン
ゾイル、ベンゼンスルホニルクロリド等の酸クロリド類
と反応させて、一般式（２）で表される１−置換−４−
置換−２−アルキルピペラジンを製造したのち、４位の
置換基を脱離することによって一般式（３）で表される
１−置換−２−アルキルピペラジンを製造することがで
きる。
【００１５】例えば、１−ホルミル−３−メチルピペラ
ジンをメタノールに溶解し、トリエチルアミン存在下に
塩化ベンジルを反応させることによって１−ベンジル−
４−ホルミル−２−メチルピペラジンを得、次いで塩酸
を加えて酸性条件にすればホルミル基が脱離して１−ベ
ンジル−２−メチルピペラジンを製造することができ
る。また、１−ホルミル−３−メチルピペラジンをｎ−
ブタノールに溶解し、トリエチルアミン存在下に塩化ベ
ンゾイルを反応させることによって１−ベンゾイル−４
−ホルミル−２−メチルピペラジンを得、次いで塩酸を
加えて酸性条件化に脱ホルミルをすることによって１−
ベンゾイル−２−メチルピペラジンを製造することがで
きる。同様に、ベンゼンスルホニルクロリドを反応させ
ることによって１−ベンゼンスルホニル−４−ホルミル
−２−メチルピペラジンを得、次いで塩酸を加えて酸性
条件化に脱ホルミルをすれば１−ベンゼンスルホニル−
２−メチルピペラジンを製造することができる。
ジンをメタノールに溶解し、トリエチルアミン存在下に
塩化ベンジルを反応させることによって１−ベンジル−
４−ホルミル−２−メチルピペラジンを得、次いで塩酸
を加えて酸性条件にすればホルミル基が脱離して１−ベ
ンジル−２−メチルピペラジンを製造することができ
る。また、１−ホルミル−３−メチルピペラジンをｎ−
ブタノールに溶解し、トリエチルアミン存在下に塩化ベ
ンゾイルを反応させることによって１−ベンゾイル−４
−ホルミル−２−メチルピペラジンを得、次いで塩酸を
加えて酸性条件化に脱ホルミルをすることによって１−
ベンゾイル−２−メチルピペラジンを製造することがで
きる。同様に、ベンゼンスルホニルクロリドを反応させ
ることによって１−ベンゼンスルホニル−４−ホルミル
−２−メチルピペラジンを得、次いで塩酸を加えて酸性
条件化に脱ホルミルをすれば１−ベンゼンスルホニル−
２−メチルピペラジンを製造することができる。
【００１６】一般式（２）、一般式（３）で表される化
合物を製造する条件はとくに限定されるものではなく、
使用する誘導化試薬の種類によって反応温度、反応時間
等の条件、および使用する反応溶媒等は変わる。
合物を製造する条件はとくに限定されるものではなく、
使用する誘導化試薬の種類によって反応温度、反応時間
等の条件、および使用する反応溶媒等は変わる。
【００１７】かくして、本発明の２−アルキルピペラジ
ンから１−置換−３−アルキルピペラジンを得、次いで
４位を誘導化したのちに１位を脱保護する方法により、
高収率で高純度の１−置換−２−アルキルピペラジンが
製造することができる。
ンから１−置換−３−アルキルピペラジンを得、次いで
４位を誘導化したのちに１位を脱保護する方法により、
高収率で高純度の１−置換−２−アルキルピペラジンが
製造することができる。
【００１８】すなわち、本発明は一般式（１）
【００１９】
【化９】
【００２０】（ここで、Ｒ1は炭素数１から６のアルキ
ル基、Ｒ2はｉ）水素原子、ｉｉ）メチル基、ｉｉｉ）
炭素数１から４のアルコキシル基、ｉｖ）芳香環が無置
換、または置換されたベンジルオキシ基を示す。ここ
で、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味す
る。）で表される１−置換−３−アルキルピペラジンか
ら一般式（２）
ル基、Ｒ2はｉ）水素原子、ｉｉ）メチル基、ｉｉｉ）
炭素数１から４のアルコキシル基、ｉｖ）芳香環が無置
換、または置換されたベンジルオキシ基を示す。ここ
で、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味す
る。）で表される１−置換−３−アルキルピペラジンか
ら一般式（２）
【００２１】
【化１０】
【００２２】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、＊は一般式（１）と
同じであり、Ｒ3はｉ）炭素数１から４のアルキル基、
ｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキ
ル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハ
ロゲン原子のいずれかで置換されたベンジル基、ｉｉ
ｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル
基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロ
ゲン原子のいずれかで置換されたベンゾイル基、ｉｖ）
芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、
炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン
原子のいずれかで置換されたベンゼンスルホニル基を示
す。）で表される１−置換−４−置換−２−アルキルピ
ペラジンを得、次いで４位を脱保護することを特徴とす
る一般式（３）
同じであり、Ｒ3はｉ）炭素数１から４のアルキル基、
ｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキ
ル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハ
ロゲン原子のいずれかで置換されたベンジル基、ｉｉ
ｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル
基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロ
ゲン原子のいずれかで置換されたベンゾイル基、ｉｖ）
芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、
炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン
原子のいずれかで置換されたベンゼンスルホニル基を示
す。）で表される１−置換−４−置換−２−アルキルピ
ペラジンを得、次いで４位を脱保護することを特徴とす
る一般式（３）
【００２３】
【化１１】
【００２４】（ここで、Ｒ1とＲ3、＊は一般式（２）と
同じ）で表される１−置換−２−アルキルピペラジンの
製造方法である。
同じ）で表される１−置換−２−アルキルピペラジンの
製造方法である。
【００２５】ここでＲ2は水素原子、炭素数１から４の
アルコキシル基、またはベンジルオキシ基が好ましく、
さらに好ましくは水素原子である。またＲ3はベンジル
基が好ましい。
アルコキシル基、またはベンジルオキシ基が好ましく、
さらに好ましくは水素原子である。またＲ3はベンジル
基が好ましい。
【００２６】以上の方法によれば、一般式（１）で表さ
れる１−置換−３−アルキルピペラジンから、高い化学
純度の１−置換−２−アルキルピペラジンが製造でき、
一般式（１）で表される１−置換−３−アルキルピペラ
ジンが光学活性体の場合には、ラセミ化させることなく
高い化学純度の光学活性１−置換−２−アルキルピペラ
ジンが製造できる。
れる１−置換−３−アルキルピペラジンから、高い化学
純度の１−置換−２−アルキルピペラジンが製造でき、
一般式（１）で表される１−置換−３−アルキルピペラ
ジンが光学活性体の場合には、ラセミ化させることなく
高い化学純度の光学活性１−置換−２−アルキルピペラ
ジンが製造できる。
【００２７】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに限定するものではない。
明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００２８】なお、実施例において、反応液の組成分析
や蒸留品の化学純度分析は、ＧＣ法でおこなった。ま
た、光学純度分析法は対象物によって異なるが、例え
ば、（Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペラジンの場
合には、下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水
物（東レ（株）製品）と反応させて光学活性酒石酸誘導
体に誘導してから、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで
測定した。
や蒸留品の化学純度分析は、ＧＣ法でおこなった。ま
た、光学純度分析法は対象物によって異なるが、例え
ば、（Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペラジンの場
合には、下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水
物（東レ（株）製品）と反応させて光学活性酒石酸誘導
体に誘導してから、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで
測定した。
【００２９】
【化１２】
【００３０】光学純度計算法
(R)＞(S)の場合
【００３１】
【数１】
【００３２】実施例１
（Ｒ）−１−ホルミル−３−メチルピペラジン
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計
を装着した容量１０００ｍｌの４口フラスコに、光学純
度９９．５％ｅ．ｅ．以上の（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン９１．７ｇ（０．９１５ｍｏｌ）、ジグライム６０
０ｇを仕込んで溶解した。この溶液を１０〜１５℃に保
ちながら、そこに滴下ロートからギ酸メチル８２．４ｇ
（１．３７ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下したのち、
さらに２０〜２５℃で１５時間撹拌を続けた。反応液を
減圧下に蒸留し、約０．４ｋＰａで９５〜１０５℃の留
分として（Ｒ）−１−ホルミル−３−メチルピペラジン
９８．８ｇを得た。化学純度は９８．６％であり、収率
は８３％であった。
を装着した容量１０００ｍｌの４口フラスコに、光学純
度９９．５％ｅ．ｅ．以上の（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン９１．７ｇ（０．９１５ｍｏｌ）、ジグライム６０
０ｇを仕込んで溶解した。この溶液を１０〜１５℃に保
ちながら、そこに滴下ロートからギ酸メチル８２．４ｇ
（１．３７ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下したのち、
さらに２０〜２５℃で１５時間撹拌を続けた。反応液を
減圧下に蒸留し、約０．４ｋＰａで９５〜１０５℃の留
分として（Ｒ）−１−ホルミル−３−メチルピペラジン
９８．８ｇを得た。化学純度は９８．６％であり、収率
は８３％であった。
【００３３】実施例２
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチ
ルピペラジン 攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計
を装着した容量１０００ｍｌの４口フラスコに、光学純
度９９．５％ｅ．ｅ．以上の（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン９１．７ｇ（０．９１５ｍｏｌ）、エタノール４５
０ｍｌを仕込んで溶解した。この溶液を２５〜３０℃に
保ちながら、そこに滴下ロートからジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカルボナート１９９．７ｇ（０．９１５ｍｏｌ）を
１．５時間かけて滴下したのち、さらに２５〜３０℃で
１５時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に濃縮してエタ
ノールと未反応の２−メチルピペラジンを留去し、濃縮
液１６８．９ｇを得た。濃縮液の組成は、１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン８８．３
％、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピ
ペラジン２．０％、１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−メチルピペラジン９．５％であった。
ルピペラジン 攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計
を装着した容量１０００ｍｌの４口フラスコに、光学純
度９９．５％ｅ．ｅ．以上の（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン９１．７ｇ（０．９１５ｍｏｌ）、エタノール４５
０ｍｌを仕込んで溶解した。この溶液を２５〜３０℃に
保ちながら、そこに滴下ロートからジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカルボナート１９９．７ｇ（０．９１５ｍｏｌ）を
１．５時間かけて滴下したのち、さらに２５〜３０℃で
１５時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に濃縮してエタ
ノールと未反応の２−メチルピペラジンを留去し、濃縮
液１６８．９ｇを得た。濃縮液の組成は、１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン８８．３
％、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピ
ペラジン２．０％、１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−メチルピペラジン９．５％であった。
【００３４】実施例３
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計
を装着した容量３００ｍｌの４口フラスコに、実施例１
で得た（Ｒ）−１−ホルミル−３−メチルピペラジン２
８．０ｇ（０．２１５ｍｏｌ）、トリエチルアミン２
２．３ｇ（０．２２１ｍｏｌ）、メタノール６０ｇを仕
込んだ。この溶液を２５〜３０℃に保ちながら、そこに
滴下ロートから塩化ベンジル２８．１ｇ（０．２２１ｍ
ｏｌ）を１時間かけて滴下したのち、さらに４０〜５０
℃で１０時間撹拌を続けた。反応液に３５％塩酸水溶液
６２．９ｇを０．５時間かけて滴下し、５０〜５５℃で
２時間撹拌したのち、減圧下にメタノールを留去した。
残液に水１００ｍｌを加え、次いで４８％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨを１２に調整した。そこにトル
エン１２０ｍｌを加え、室温下に抽出した。分液して水
層を除き、トルエン層を減圧下に単蒸留して、約０．４
ｋＰａで１１０〜１１５℃の留分として（Ｒ）−１−ベ
ンジル−２−メチルピペラジン２８．４ｇを得た。化学
純度は９９．２％であり、位置異性体である１−ベンジ
ル−３−メチルピペラジンを０．４％含んでいた。光学
純度は９９．５％ｅ．ｅ．以上、収率は８３％であっ
た。
を装着した容量３００ｍｌの４口フラスコに、実施例１
で得た（Ｒ）−１−ホルミル−３−メチルピペラジン２
８．０ｇ（０．２１５ｍｏｌ）、トリエチルアミン２
２．３ｇ（０．２２１ｍｏｌ）、メタノール６０ｇを仕
込んだ。この溶液を２５〜３０℃に保ちながら、そこに
滴下ロートから塩化ベンジル２８．１ｇ（０．２２１ｍ
ｏｌ）を１時間かけて滴下したのち、さらに４０〜５０
℃で１０時間撹拌を続けた。反応液に３５％塩酸水溶液
６２．９ｇを０．５時間かけて滴下し、５０〜５５℃で
２時間撹拌したのち、減圧下にメタノールを留去した。
残液に水１００ｍｌを加え、次いで４８％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨを１２に調整した。そこにトル
エン１２０ｍｌを加え、室温下に抽出した。分液して水
層を除き、トルエン層を減圧下に単蒸留して、約０．４
ｋＰａで１１０〜１１５℃の留分として（Ｒ）−１−ベ
ンジル−２−メチルピペラジン２８．４ｇを得た。化学
純度は９９．２％であり、位置異性体である１−ベンジ
ル−３−メチルピペラジンを０．４％含んでいた。光学
純度は９９．５％ｅ．ｅ．以上、収率は８３％であっ
た。
【００３５】実施例４
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計
を装着した容量３００ｍｌの４口フラスコに、実施例２
で得た濃縮液４８．８ｇ（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−メチルピペラジンとして０．２１
５ｍｏｌ）、トリエチルアミン２２．３ｇ（０．２２１
ｍｏｌ）、メタノール１００ｇを仕込んだ。この溶液を
２５〜３０℃に保ちながら、そこに滴下ロートから塩化
ベンジル２８．１ｇ（０．２２１ｍｏｌ）を１時間かけ
て滴下したのち、さらに４０〜５０℃で１０時間撹拌を
続けた。反応液に３５％塩酸水溶液６２．９ｇを０．５
時間かけて滴下し、５０〜５５℃で２時間撹拌したの
ち、減圧下にメタノールを留去した。残液に水１００ｍ
ｌを加え、次いで４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てｐＨを１２に調整した。そこにトルエン１２０ｍｌを
加え、室温下に抽出した。分液して水層を除き、トルエ
ン層を減圧下に単蒸留して、約０．４ｋＰａで１１０〜
１１５℃の留分として（Ｒ）−１−ベンジル−２−メチ
ルピペラジン３０．０ｇを得た。純度は９８．０％であ
り、位置異性体である１−ベンジル−３−メチルピペラ
ジンを１．８％含んでいた。光学純度は９９．５％ｅ．
ｅ．以上、収率は７２％であった。
を装着した容量３００ｍｌの４口フラスコに、実施例２
で得た濃縮液４８．８ｇ（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−メチルピペラジンとして０．２１
５ｍｏｌ）、トリエチルアミン２２．３ｇ（０．２２１
ｍｏｌ）、メタノール１００ｇを仕込んだ。この溶液を
２５〜３０℃に保ちながら、そこに滴下ロートから塩化
ベンジル２８．１ｇ（０．２２１ｍｏｌ）を１時間かけ
て滴下したのち、さらに４０〜５０℃で１０時間撹拌を
続けた。反応液に３５％塩酸水溶液６２．９ｇを０．５
時間かけて滴下し、５０〜５５℃で２時間撹拌したの
ち、減圧下にメタノールを留去した。残液に水１００ｍ
ｌを加え、次いで４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てｐＨを１２に調整した。そこにトルエン１２０ｍｌを
加え、室温下に抽出した。分液して水層を除き、トルエ
ン層を減圧下に単蒸留して、約０．４ｋＰａで１１０〜
１１５℃の留分として（Ｒ）−１−ベンジル−２−メチ
ルピペラジン３０．０ｇを得た。純度は９８．０％であ
り、位置異性体である１−ベンジル−３−メチルピペラ
ジンを１．８％含んでいた。光学純度は９９．５％ｅ．
ｅ．以上、収率は７２％であった。
【００３６】比較例１
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計
を装着した１０００ｍｌの４口フラスコに、（Ｒ）−２
−メチルピペラジン７５．１ｇ（０．７５モル）とエタ
ノール６００ｇを仕込み、３５〜４５℃に加温した。そ
こに、塩化ベンジル９４．９ｇ（０．７５モル）を約２
時間かけて滴下し、さらに２０時間攪拌した。この反応
液を濃縮し、エタノールを留去した。次いで、濃縮液に
４８％水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇと水１００
ｇ、トルエン３００ｇを加え、室温下に３０分間撹拌し
た。分液後、トルエン層を理論段数４〜５段の精留塔を
装着した蒸留装置を用いてトルエンおよび未反応の２−
メチルピペラジン等の低沸分を留去した。次いで、濃縮
液を単蒸留し、１１０〜１２０℃／約０．６７ｋＰａの
留分７０．７ｇを得た。留分は、１−ベンジル−２−メ
チルピペラジンの含有率が１．５％、位置異性体である
１−ベンジル−３−メチルピペラジンの含有率が９８．
５％であった。
を装着した１０００ｍｌの４口フラスコに、（Ｒ）−２
−メチルピペラジン７５．１ｇ（０．７５モル）とエタ
ノール６００ｇを仕込み、３５〜４５℃に加温した。そ
こに、塩化ベンジル９４．９ｇ（０．７５モル）を約２
時間かけて滴下し、さらに２０時間攪拌した。この反応
液を濃縮し、エタノールを留去した。次いで、濃縮液に
４８％水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇと水１００
ｇ、トルエン３００ｇを加え、室温下に３０分間撹拌し
た。分液後、トルエン層を理論段数４〜５段の精留塔を
装着した蒸留装置を用いてトルエンおよび未反応の２−
メチルピペラジン等の低沸分を留去した。次いで、濃縮
液を単蒸留し、１１０〜１２０℃／約０．６７ｋＰａの
留分７０．７ｇを得た。留分は、１−ベンジル−２−メ
チルピペラジンの含有率が１．５％、位置異性体である
１−ベンジル−３−メチルピペラジンの含有率が９８．
５％であった。
【００３７】
【発明の効果】本発明によれば、少ない工程数で、高収
率で、かつ高い化学純度の１−置換−２−アルキルピペ
ラジンを製造することができる。
率で、かつ高い化学純度の１−置換−２−アルキルピペ
ラジンを製造することができる。
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （ここで、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基、Ｒ2は
ｉ）水素原子、ｉｉ）メチル基、ｉｉｉ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｉｖ）芳香環が無置換、または置
換されたベンジルオキシ基を示す。また、＊のついた炭
素原子は不斉中心であることを意味する。）で表される
１−置換−３−アルキルピペラジンから一般式（２） 【化２】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、＊は一般式（１）と同じであり、
Ｒ3はｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｉ）芳香環
が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数
１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子の
いずれかで置換されたベンジル基、ｉｉｉ）芳香環が無
置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１か
ら４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいず
れかで置換されたベンゾイル基、ｉｖ）芳香環が無置
換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から
４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいずれ
かで置換されたベンゼンスルホニル基を示す。）で表さ
れる１−置換−４−置換−２−アルキルピペラジンを
得、次いで４位を脱保護することを特徴とする一般式
（３） 【化３】 （ここで、Ｒ1とＲ3、＊は一般式（２）と同じ）で表さ
れる１−置換−２−アルキルピペラジンの製造方法。 - 【請求項２】一般式（１）においてＲ2がｉ）水素原
子、ｉｉ）炭素数１から４のアルコキシル基、ｉｉｉ）
ベンジルオキシ基のいずれかであることを特徴とする請
求項１記載の１−置換−２−アルキルピペラジンの製造
方法。 - 【請求項３】一般式（１）においてＲ2がｉ）水素原子
であることを特徴とする請求項２記載の１−置換−２−
アルキルピペラジンの製造方法。 - 【請求項４】一般式（２）においてＲ3がベンジル基で
あることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載
の１−置換−２−アルキルピペラジンの製造方法。 - 【請求項５】一般式（１）が光学活性１−置換−３−ア
ルキルピペラジンであることを特徴とする請求項１〜４
のいずれか１項記載の光学活性１−置換−２−アルキル
ピペラジンの製造方法。 - 【請求項６】一般式（１）が式（４） 【化４】 （ここで、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを
意味する。）で表される１−置換−３−アルキルピペラ
ジンであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１
項記載の１−置換−２−アルキルピペラジンの製造法。 - 【請求項７】式（４） 【化５】 （ここで、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを
意味する。）で表される光学活性１−ホルミル−３−メ
チルピペラジン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003056597A JP4671091B2 (ja) | 2002-03-18 | 2003-03-04 | １−置換−２−メチルピペラジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002074159 | 2002-03-18 | ||
| JP2002-74159 | 2002-03-18 | ||
| JP2003056597A JP4671091B2 (ja) | 2002-03-18 | 2003-03-04 | １−置換−２−メチルピペラジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003342264A true JP2003342264A (ja) | 2003-12-03 |
| JP4671091B2 JP4671091B2 (ja) | 2011-04-13 |
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| JP2003056597A Expired - Lifetime JP4671091B2 (ja) | 2002-03-18 | 2003-03-04 | １−置換−２−メチルピペラジンの製造方法 |
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| JP (1) | JP4671091B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004115510A (ja) * | 2002-09-05 | 2004-04-15 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ピペラジン誘導体の製造方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPH07316139A (ja) * | 1994-05-23 | 1995-12-05 | Daicel Chem Ind Ltd | 光学活性２−低級アルキルピペラジンの製造方法 |
| WO2000066558A1 (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Schering Corporation | Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists |
| WO2000076521A1 (en) * | 1999-06-15 | 2000-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
| JP2004536113A (ja) * | 2001-07-03 | 2004-12-02 | カイロン コーポレイション | チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのインヒビターとしてのインダゾールベンズイミダゾール化合物 |
-
2003
- 2003-03-04 JP JP2003056597A patent/JP4671091B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (6)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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