CN118146182A - 一种3-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
一种3-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118146182A CN118146182A CN202410571610.0A CN202410571610A CN118146182A CN 118146182 A CN118146182 A CN 118146182A CN 202410571610 A CN202410571610 A CN 202410571610A CN 118146182 A CN118146182 A CN 118146182A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyran
- benzyloxy
- oxo
- carboxylic acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KJSJBKBZMGSIPT-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylmethoxypyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C=CC(=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O KJSJBKBZMGSIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 6
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 5
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 6
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 2
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N (3R)-2-[(11S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl]-11-hydroxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical compound OC1=C2N(C=CC1=O)N([C@@H]1COCCN1C2=O)[C@@H]1C2=C(SCC3=C1C=CC(F)=C3F)C=CC=C2 FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- 229940124321 AIDS medicine Drugs 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，其公开了一种3‑苄氧基‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的制备方法，包括以下步骤：S1：向溶剂中加入苄基保护的麦芽酚，搅拌处理；S2：S1步骤搅拌结束后加入催化剂，向反应体系中通入压缩氧气，升温，保温反应一段时间；S3：检测原料反应完毕，停止反应，降温，加入水，继续降温，搅拌析晶一段时间，过滤，得到固体；S4：所得固体加入乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，水洗，干燥，得3‑苄氧基‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸。本发明所得产品纯度高、收率高，纯度不低于99.5%，单杂不大于0.2%，收率在85%以上；本发明所用原料和溶剂廉价易得，无剧毒试剂或贵金属，生产成本较低，安全环保压力较小。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法。
背景技术
3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸（结构如式Ⅰ所示）是一种在医药合成中有重要用途的杂环化合物，可被用来合成抗流感药物巴洛沙韦（Baloxavir）和抗艾滋病药物度鲁特韦（Dolutegravir）。
现有的有关3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法主要包括两大类：
1、以麦芽酚为起始原料，经苄基保护、烯烃中间体、氧化成醛、氧化成酸得到产物。该工艺路线较长，需要用到贵金属或剧毒催化剂及强氧化剂，生产成本较高，安全隐患较大，且反应整体收率偏低，不适于放大生产。
2、用芳构化环化反应构建吡喃环。该工艺路线也较长，且存在中间体难分离提纯、原子经济性较差、收率偏低等问题，同样不适于放大生产。
为此，我们提出了一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法来解决问题。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，解决了上述背景技术中的问题。
（二）技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
S1：向溶剂中加入苄基保护的麦芽酚，搅拌处理；
S2：S1步骤搅拌结束后加入催化剂，向反应体系中通入压缩空气，升温，保温反应35~60分钟；
S3：检测原料反应完毕，停止反应，降温，加入水，继续降温，搅拌析晶35~60分钟，过滤，得到固体；
S4：所得固体加入乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，水洗，干燥，得3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。
优选的，苄基保护的麦芽酚的结构式为：
。
优选的，S2步骤中的催化剂为钼催化剂。
优选的，S1步骤中的溶剂为乙酸。
优选的，式Ⅱ化合物与溶剂的质量比为1：3~10。
优选的，式Ⅱ化合物与催化剂的质量比为100：0.5~2。
（三）有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，具备以下有益效果：
（1）本发明所得产品纯度高、收率高，纯度不低于99.5%，单杂不大于0.2%，收率在85%以上。
（2）本发明所用原料和溶剂廉价易得，无剧毒试剂或贵金属，生产成本较低，安全环保压力较小。
（3）本发明合成路线较短，反应条件温和，操作安全简便，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
S1：300g乙酸中加入100g式Ⅱ化合物，搅拌处理；
S2：加入1g钼催化剂，向反应体系中通入压缩空气，升温至110℃，保温反应10h；
S3：检测原料反应完毕，停止反应，降温至50℃，加入600g水，继续降温至10℃，搅拌析晶1h，过滤，得到固体；
S4：所得固体加入200g乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，水洗，干燥，得3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸99.4g，收率87.3%，纯度99.83%，单杂0.09%。
实施例2
S1：200g乙酸中加入100g式Ⅱ化合物，搅拌处理；
S2：加入1g镍催化剂，向反应体系中通入压缩空气，升温至100℃，保温反应12h；
S3：检测原料反应完毕，停止反应，降温至50℃，加入400g水，继续降温至10℃，搅拌析晶1h，过滤，得到固体；
S4：所得固体加入200g乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，水洗，干燥，得3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸103.8g，收率91.2%，纯度99.71%，单杂0.14%。
实施例3
S1：40kg乙酸中加入20kg式Ⅱ化合物，搅拌处理；
S2：加入0.1kg钴催化剂，向反应体系中通入压缩空气，升温至105℃，保温反应10h；
S3：检测原料反应完毕，停止反应，降温至50℃，加入60kg水，继续降温至10℃，搅拌析晶1h，过滤，得到固体；
S4：所得固体加入40kg乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，水洗，干燥，得3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸21.2kg，收率93.1%，纯度99.75%，单杂0.13%。
综上可得：本发明所得产品纯度高、收率高，纯度不低于99.5%，单杂不大于0.2%，收率在85%以上。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：向溶剂中加入苄基保护的麦芽酚，搅拌处理；
S2：S1步骤搅拌结束后加入催化剂，向反应体系中通入压缩空气，升温，保温反应35~60分钟；
S3：检测原料反应完毕，停止反应，降温，加入水，继续降温，搅拌析晶35~60分钟，过滤，得到固体；
S4：所得固体加入乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，水洗，干燥，得3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于，苄基保护的麦芽酚的结构式为：
。
3.根据权利要求1所述的一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于，S2步骤中的催化剂为钼催化剂。
4.根据权利要求1所述的一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于，S1步骤中的溶剂为乙酸。
5.根据权利要求1所述的一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与溶剂的质量比为1：3~10。
6.根据权利要求1所述的一种3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与催化剂的质量比为100：0.5~2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410571610.0A CN118146182B (zh) | 2024-05-10 | 2024-05-10 | 一种3-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410571610.0A CN118146182B (zh) | 2024-05-10 | 2024-05-10 | 一种3-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118146182A true CN118146182A (zh) | 2024-06-07 |
| CN118146182B CN118146182B (zh) | 2024-08-13 |
Family
ID=91295244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410571610.0A Active CN118146182B (zh) | 2024-05-10 | 2024-05-10 | 一种3-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118146182B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108299466A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-07-20 | 辅仁药业集团熙德隆肿瘤药品有限公司 | 一种改进的度鲁特韦合成方法 |
| CN112062763A (zh) * | 2020-09-10 | 2020-12-11 | 浙江大学 | 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用 |
| CN113845502A (zh) * | 2021-11-29 | 2021-12-28 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种3-（苄氧基）-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法 |
| CN114409623A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-29 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 一种制备巴洛沙韦中间体的方法 |
-
2024
- 2024-05-10 CN CN202410571610.0A patent/CN118146182B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108299466A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-07-20 | 辅仁药业集团熙德隆肿瘤药品有限公司 | 一种改进的度鲁特韦合成方法 |
| CN112062763A (zh) * | 2020-09-10 | 2020-12-11 | 浙江大学 | 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用 |
| CN113845502A (zh) * | 2021-11-29 | 2021-12-28 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种3-（苄氧基）-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法 |
| CN114409623A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-29 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 一种制备巴洛沙韦中间体的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN118146182B (zh) | 2024-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN118146182B (zh) | 一种3-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法 | |
| CN108947800B (zh) | 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法 | |
| CN115677483A (zh) | 一种制备邻羧基苯甲醛的方法 | |
| CN111004141B (zh) | 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法 | |
| CN112552231B (zh) | 一种2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙胺的合成方法 | |
| CN113845502A (zh) | 一种3-（苄氧基）-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法 | |
| CN103664941B (zh) | 一种长春西汀类似物的制备方法 | |
| CN112250586A (zh) | 一种硫酸特布他林及其b晶型的制备方法 | |
| US20220235010A1 (en) | Synthesis method for 1-methyl-1h-indazole-6-carboxylic acid | |
| CN115231992B (zh) | 一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的制备方法 | |
| CN111100062A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN114890902B (zh) | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法 | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| CN115536494B (zh) | 1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法 | |
| CN116283810B (zh) | 一种异恶唑类化合物的制备方法 | |
| CN113214197B (zh) | 一种维生素c乙基醚的制备方法 | |
| CN113698341B (zh) | 一种吡啶的纯化方法 | |
| CN112661727B (zh) | 一种7-(2,2,2-三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法 | |
| CN112679513B (zh) | 一种制备曲贝替定的关键中间体的方法 | |
| CN118724791A (zh) | 一种顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺医药中间体的制备方法 | |
| CN113698392A (zh) | 一种普伦斯特中间体的制备方法 | |
| CN108069897B (zh) | 一种利用二氧化碳合成烟酸的方法 | |
| CN118388477A (zh) | 异丙托溴铵的制备方法 | |
| CN117285500A (zh) | 一种高纯度荧光素钠的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |