CN114634543A - α-鼠胆酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α‑鼠胆酸的制备方法，涉及药物合成技术领域；本发明的制备方法以3α‑乙酰氧基‑6α,7α‑环氧基‑5β‑胆烷酸甲酯为原料，经立体选择性6,7‑环氧开环，水解得到α‑鼠胆酸。本发明通过上述合成路线制备得到α‑鼠胆酸，产率和光学纯度高，具有产业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种α-鼠胆酸的制备方法。
背景技术
鼠胆酸(Muricholic acid，MCA)是重要的胆汁酸，主要存在三种不同的构型，分别为α-鼠胆酸(α-Muricholic acid)、β-鼠胆酸(β-Muricholic acid)、ω-鼠胆酸(ω-Muricholic acid)，其结构如下所示：
有研究表明(American Journal of Physiology-Gastrointestinal and LiverPhysiology,2003,285(3):G494-G502)，在给小鼠喂食含有α-鼠胆酸和β-鼠胆酸的饲料后，小鼠体内的胆固醇吸收显著下降，表明α-鼠胆酸和β-鼠胆酸是潜在的降胆固醇药物。
近来的报道称(Ecotoxicology and Environmental Safety,2021,220:112345)，α-鼠胆酸和牛磺-α-鼠胆酸(Tauro-α-muricholic acid,T-α-MCA)具有通过调节肠道菌群来减少三丁基锡所导致的刺激作用。而三丁基锡是一种潜在的环境污染物，具有多种工业用途，曾广泛应用于船舶的防污涂层。
此外，也有文章表明(PLoS ONE,2013,8(9):e73653-e73653)，在体外实验中，三种鼠胆酸均能够抑制艰难梭菌孢子的萌发和生长，具有一定的抗菌活性。
综上，α-鼠胆酸具有较好的应用前景，但目前制备α-鼠胆酸的方法还存在以下缺陷：1)主要通过从老鼠胆汁中提取获得，提取过程较为繁琐，由于三个异构体性质极其相近，目前尚没有较好的方法以分离提取获得高纯度α-鼠胆酸，因而不适合进行大量制备；2)人工合成则主要通过以鹅去氧胆酸或猪胆酸为原料，经过一系列的转化得到，反应步骤长，反应条件复杂，产率和光学纯度低，同样不适合制备开发。因此，发现一种新的合成方法来大量制备α-鼠胆酸，以解决其进一步的开发是迫切需要的。
发明内容
为克服现有的技术缺陷，本发明的目的在于提供一种α-鼠胆酸的制备方法，以3α-乙酰氧基-6α，7α-环氧基-5β-胆烷酸甲酯为原料，经立体选择性开环和水解两步反应合成α-鼠胆酸，合成路线短，条件温和，收率高，适合于大量制备，解决了现有技术中存在的α-鼠胆酸合成工艺复杂、产率较低的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种α-鼠胆酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤a：以3α-乙酰氧基-6α,7α-环氧基-5β-胆烷酸甲酯为原料，经立体选择性6,7-环氧开环，得到化合物B；
步骤b：化合物B水解得到α-鼠胆酸；
该制备方法的反应路线如下所示：
进一步地，所述步骤a包括：将化合物A溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入醚合三氟化硼，室温反应，得到化合物B。
优选地，所述化合物A和醚合三氟化硼的摩尔比为1：(1-10)。
进一步地，所述步骤a还包括提纯：室温反应结束后，将反应液加入至3-15倍体积的水中，搅拌至固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后浓缩溶剂，得到化合物B。
进一步地，所述步骤b包括：将化合物B溶解于醇中，加入碱和水，加热反应，得到α-鼠胆酸。
进一步地，所述醇为C1-C7的低碳醇。
优选地，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇；
更优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸锂、四丁基氢氧化铵或四乙基氢氧化铵；
优选为氢氧化锂或氢氧化钠。
进一步地，所述步骤b中，加热反应的温度为70-80℃。
进一步地，所述步骤b还包括提纯：反应结束后，浓缩反应液，加入盐酸，调节反应液的pH值为1-2，搅拌至有固体析出，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得到α-鼠胆酸。
本发明各步骤的反应条件相对温和，且工艺简单，经过2步反应得到产物，易于控制，无需复杂的设备即可得到目标化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的合成路线中，各步骤条件温和，易于控制，收率高，适合大量制备，解决了现有技术中存在的α-鼠胆酸合成工艺复杂、产率低的技术问题。
(2)本发明对合成路线中各步骤的反应条件进行进一步的优化，提高了α-鼠胆酸的收率。
本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，这些将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，并不构成对本发明的不当限定，在附图中：
图1为本发明实施例1提供的α-鼠胆酸的合成路线图。
具体实施方式
为了更充分的理解本发明的技术内容，下面将结合附图以及具体实施例对本发明作进一步介绍和说明；需要说明的是，术语“上”、“下”、“前”、“后”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系未给予附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本使用信心和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等描述，是用于区分不同的部件等，不代表先后顺序，也不限定“第一”和“第二”是不同的类型。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例的α-鼠胆酸的制备方法，参考图1所示的合成路线图，具体包括如下步骤：
步骤a：3α-乙酰氧基-6β-甲酰氧基-7α-羟基-5β-胆烷酸甲酯(化合物B)的合成
将化合物A(5.00g，11.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，加入醚合三氟化硼溶液(9mL，71.0mmol)，搅拌反应，薄层色谱法(V乙酸乙酯﹕V石油醚＝1﹕2)监控。反应结束后，反应液中加入到冰水(250mL)中，剧烈搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤，干燥，除去溶剂，甲醇重结晶，得白色固体5.31g，为化合物B，产率96.3％。
其中，化合物A为3α-乙酰氧基-6α,7α-环氧基-5β-胆烷酸甲酯。
化合物B的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(s,1H),4.81(s,1H),4.58(m,1H),3.68(s,1H),3.66(s,3H),2.35(m,1H),2.28–2.12(m,2H),2.01(s,3H),1.01(s,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.68(s,3H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ174.8,170.8,160.2,76.8,73.6,69.6,55.8,51.6,49.7,44.8,42.6,39.4,35.7,35.4,35.2,34.8,32.4,31.6,31.0,31.0,28.2,26.2,24.8,23.6,21.4,20.4,18.3,11.8。
HRMS:Calcd for C24H40O5[M+Na]+515.2985，Found 515.2990。
步骤b：3α,6β,7α-三羟基-5β-胆烷酸(α-鼠胆酸)的合成
将化合物B(5.00g，10.16mmol)溶于甲醇(50mL)，加入氢氧化钠水溶液(50mL，6％w/v)，搅拌回流2h，浓缩除去甲醇，加入500mL水稀释，冰浴条件下用1N盐酸调pH至1-2，析出白色沉淀，过滤，甲醇重结晶，得白色固体4.05g，即为α-鼠胆酸，收率97.7％。
α-鼠胆酸的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.64(s,2H),3.38(m,1H),2.34(m,1H),2.21(m,1H),1.07(s,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),0.72(s,3H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ178.2,77.7,73.0,72.5,57.3,51.1,48.9,43.6,41.0,37.3,37.1,36.8,36.3,35.9,33.8,32.3,32.0,31.0,29.2,26.0,24.6,21.6,18.8,12.1。
HRMS:Calcd for C24H40O5[M+Na]+431.2773，Found 431.2784。
实施例2
依照实施例1的合成方法，仅改变化合物A和醚合三氟化硼的摩尔比为1﹕3，所制得的化合物B的收率为37.4％。
实施例3
依照实施例1的合成方法，仅将步骤(b)中的碱替换为等量的氢氧化锂，最终制得的α-鼠胆酸的收率95.3％。
实施例4
依照实施例1的合成方法，仅将步骤(b)中的碱替换为等量的碳酸钠，最终制得的α-鼠胆酸的收率26.4％。
实施例5
依照实施例1的合成方法，仅将步骤(b)中的醇替换为等量的异丙醇，最终制得的α-鼠胆酸的收率89.9％。
综上所述，本发明的制备方法中，需采用特定的添加剂，如醇和碱，才才能有效提高α-鼠胆酸的收率。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.α-鼠胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤a：以3α-乙酰氧基-6α,7α-环氧基-5β-胆烷酸甲酯为原料，经立体选择性6,7-环氧开环，得到化合物B；
步骤b：化合物B水解得到α-鼠胆酸；
该制备方法的反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a包括：将化合物A溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入醚合三氟化硼，室温反应，得到化合物B。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A和醚合三氟化硼的摩尔比为1：(1-10)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a还包括提纯：室温反应结束后，将反应液加入3-15倍体积的水中，搅拌至固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后浓缩溶剂，得到化合物B。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b包括：将化合物B溶解于醇中，加入碱和水，加热反应，得到α-鼠胆酸。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醇为C1-C7的低碳醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇；
优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸锂、四丁基氢氧化铵或四乙基氢氧化铵；
优选为氢氧化锂或氢氧化钠。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，加热反应的温度为70-80℃。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b还包括提纯：反应结束后，浓缩反应液，加入盐酸，调节反应液的pH值为1-2，搅拌至有固体析出，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得到α-鼠胆酸。
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| Title |
|---|
| KANG, DONG WOOK: ""Facile synthetic routes to prepare α-muricholic acid, hyocholic acid, and their taurine conjugates"", 《BULLETIN OF THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY》 * |
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