WO2021132872A1 - 데커신 유도체의 신규 합성방법 - Google Patents

데커신 유도체의 신규 합성방법 Download PDF

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WO2021132872A1
WO2021132872A1 PCT/KR2020/015492 KR2020015492W WO2021132872A1 WO 2021132872 A1 WO2021132872 A1 WO 2021132872A1 KR 2020015492 W KR2020015492 W KR 2020015492W WO 2021132872 A1 WO2021132872 A1 WO 2021132872A1
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deckersine
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synthesizing
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김민주
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(주)피알지에스앤텍
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Definitions

  • the present invention relates to a novel method for synthesizing deckersine derivatives.
  • HGPS Hutchinson Gilford syndrome
  • HGPS is a very rare autosomal dominant genetic disease caused by a silent mutation of G608G in Lamin A (LMN A). This mutation creates a new cleavage donor site and produces a selective cleavage site product, Progerin (Prg), in which 50 amino acids of the C-terminal domain of lamin A are deleted.
  • progerin induces morphological changes such as nuclear membrane irregularity or a decrease in nuclear-cytoplasmic lamin A, and inhibition of progerin expression leads to a decrease in nuclear transformation, which was confirmed as a major factor of HGPS.
  • the present invention is (I) cinnamyl bromide (Cinnamyl bromide) and N -methyl -2-pyrrolidone [N -Methyl-2-pyrrolidone; NMP] preparing a solution by mixing a solvent; (II) preparing a solution by mixing decursinol and tetrahydrofuran (THF) solvent and sodium hydride (NaH); and (III) mixing the solution prepared in steps (I) and (II) to obtain a deckersine derivative represented by the following formula (1); It provides a method for synthesizing a deckersine derivative comprising a.
  • the novel synthesis method of the decursine derivative compound according to the present invention can increase the yield of the obtained decursine derivative compound, and after an additional recrystallization process, a yield of 80% or more can be obtained, and mass production is also possible.
  • 1 is a diagram showing NMR results of a deckersine derivative synthesized according to an embodiment of the present invention.
  • the present inventors in the process of synthesizing a decursin derivative from cinnamyl bromide and decursinol, N -methyl -2-pyrrolidone [N- Methyl-2-pyrrolidone; NMP] Solvent
  • THF tetrahydrofuran
  • NaH sodium hydride
  • the present invention is (I) cinnamyl bromide (Cinnamyl bromide) and N -methyl -2-pyrrolidone [N -Methyl-2-pyrrolidone; NMP] preparing a solution by mixing a solvent; (II) preparing a solution by mixing decursinol and tetrahydrofuran (THF) solvent and sodium hydride (NaH); and (III) mixing the solution prepared in steps (I) and (II) to obtain a deckersine derivative represented by the following formula (1); It provides a method for synthesizing a deckersine derivative comprising a.
  • the cinnamyl bromide (Cinnamyl bromide) and NMP are included in a weight ratio of 1: (5 to 10), and a solution can be prepared by mixing Cinnamyl bromide and NMP and stirring at 15 to 25 ° C. have.
  • decursinol (Decursinol), THF and NaH are included in a weight ratio of (5 to 10): (50 to 100): 1, and a mixture of decursinol and THF is stirred at 15 to 25 ° C. After preparing a solution, it can be prepared by adding NaH at -5 to 5°C.
  • the step of obtaining the deckersine derivative comprises the steps of adjusting the pH of the mixed solution prepared in step (III) to 7 or less (first step); obtaining an organic layer from the solution of the first step (second step); concentrating the organic layer obtained in the second step under reduced pressure to obtain a reaction solution (third step); and heat-treating and cooling the reaction solution obtained in the third step, followed by filtration and drying to obtain a deckersine derivative (fourth step); may include.
  • it may further comprise the step of recrystallizing the obtained deckersine derivative.
  • the recrystallization step includes preparing a reaction solution by mixing acetone with the obtained deckersine derivative (first step); preparing a reaction solution by mixing the seeds with the reaction solution of the first step (second step); mixing the reaction solution of the second step with isopropyl alcohol and concentrating under reduced pressure (third step); and filtering and drying the solution concentrated under reduced pressure in the third step to obtain a deckersine derivative (fourth step); may include.
  • the seed is a deckersine derivative product having a purity of 99.5% or more and 0.10% or less of individual related substances. If the seed is used during the crystallization process, crystal precipitation is easy, related substances can be removed, and polymorph (polymorph) has the advantage of being easy to control.
  • the yield of the decursin derivative compound according to the present invention is significantly lowered or mass production is not possible, which may cause uneconomical problems. .
  • (E)-Cinnamyl bromide [(E)-Cinnamyl bromide; (3-bromo-propenyl)-benzenel, 2.8 g, 14.2 mmol, 1.5 eq] and sodium hydride (NaH, 60%, 757 mg, 18.9 mmol, 2 eq) were added, and after stirring for 4 hours, 3 ml of distilled water was added After 10 minutes, the mixture was taken out of the low-temperature reactor and separated twice with 200 ml of dichloromethane and 200 ml of distilled water. The organic layers were collected, dehydrated with sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • solution 1 was added to solution 2 and stirred for at least 10 hours.
  • Toluene (62 kg) was added to the organic layer at 40° C. or less, and concentrated under reduced pressure until it became 25-37 L. Then, toluene (62 kg) was re-injected, and concentration under reduced pressure was repeated until the solution became 25-37 L.
  • reaction solution was heated at 80-85° C. for 2 hours, stirred at 45-50° C. for 2-4 hours, and then cooled by stirring at -5-5° C. for 4-8 hours.
  • the product was filtered using a centrifuge filter, and the filtered product was washed with cooled toluene (-5-5°C, 27 kg) until the residual toluene was 0.5% or less. It was dried at -40 °C.
  • the dried product is (7S)-(+)-8,8-dimethyl-7-(3-phenyl-allyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano[3,2-g]chromene- 2-one ⁇ (7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenyl-allyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano[3,2-g]chromen-2-one ( SLC-D011) ⁇ as a white solid, yield 10.4 kg (58%), purity (HPLC Area%): 99.0%, content 98.6%.
  • isopropyl alcohol (Isopropyl alcohol) (127 kg) was added over 4 to 8 hours.
  • the reaction solution was distilled under reduced pressure at 25° C. or less until the solution volume became 190-210 L. Thereafter, the reaction solution was cooled to 0-5° C. for 2 to 3 hours, and stirred for 12 to 16 hours to obtain a product.

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Abstract

본 발명은 데커신 유도체의 신규 합성방법에 관한 것으로, (Ⅰ) 신나밀 브로마이드(Cinnamyl bromide)와 N-메틸-2-피로리돈[N-Methyl-2-pyrrolidone; NMP] 용매를 혼합하여 용액을 제조하는 단계; (Ⅱ) 데커시놀(Decursinol)과 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran;THF) 용매 및 소듐 하이드라이드(Sodium hydride; NaH)를 혼합하여 용액을 제조하는 단계; 및 (Ⅲ) 상기 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 단계에서 제조된 용액을 혼합하여 데커신 유도체를 수득하는 단계; 를 포함하여 수득되는 데커신 유도체 화합물의 수율을 높일 수 있으며, 대량생산이 가능하다.

Description

데커신 유도체의 신규 합성방법
본 발명은 데커신 유도체의 신규 합성방법에 관한 것이다.
인간의 수명이 증가함에 따라, 노화의 진행 과정에 대한 관심이 활발히 제기되고 있으나, 아직도 명확히 밝혀지지 않은 부분이 많으며, 최근 연구는 주로 인간 조로증을 대상으로 유전적 또는 분자적인 노화 메커니즘에 대해 이루어지고 있다.
조로증 또는 허친슨 길포드 증후군(Hutchinson Gilford progria syndrome, HGPS)은 어린 아이들에게 조기 노화 현상이 나타나는 치명적이고 희귀한 유전 질환으로, 조로증을 가진 소아의 경우, 초기 유아기에는 정상적인 모습을 보이지만 약 9-24개월이 되면 심각한 성장 지연을 보이기 시작하여 결국 키가 작고 몸무게가 적게 나가는 양상을 보인다. 또한, 특징적인 얼굴형을 갖고 있으며 전신 죽상경화증, 심혈관계 질환, 뇌졸증, 고관절 탈골 등이 나타나며, 피부 아래 지방층이 손실되고, 손톱의 결함, 관절의 경질, 골격 손상 등이 나타나게 된다. 이러한 조로증 소아 환자들은 심장 질환으로 인해 보통 8-21세에 사망하며 평균 수명이 13세 정도이다.
HGPS는 매우 드문 상염색체 우성 유전적 질병으로, 라민 A(Lamin A, LMN A)의 G608G의 침묵 돌연변이에 의해 발생한다. 상기 돌연변이는 새로운 절단 도너 사이트를 생성하고, 라민 A의 C-말단 도메인의 50개의 아미노산이 결실된 선택적인 절단 부위 산물인 프로게린(Progerin, Prg)을 생산한다.
프로게린의 발현은 핵막 불규칙성 또는 핵-세포질 라민 A의 감소와 같은 형태학적인 변화를 유발하며, 프로게린의 발현을 저해할 경우 핵 변형의 감소가 유발되는 바, HGPS의 주요 인자로 확인되었다.
이에 따라, 대한민국 공개특허 제10-2018-0019490호에서는 신규 화합물인 데커신 유도체 화합물이 노화관련 질환 치료 및 주름 예방 또는 개선에 효과적임이 입증되었으나, 데커신 유도체 화합물의 수율이 낮아 대량생산에 한계가 있어왔다.
따라서 데커신 유도체 화합물의 수율을 높이며, 대량생산이 가능한 신규 합성방법에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 데커신 유도체 화합물의 수율을 높이며, 대량생산이 가능한 신규 데커신 유도체의 합성방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (Ⅰ) 신나밀 브로마이드(Cinnamyl bromide)와 N-메틸-2-피로리돈[N-Methyl-2-pyrrolidone; NMP] 용매를 혼합하여 용액을 제조하는 단계; (Ⅱ) 데커시놀(Decursinol)과 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran;THF) 용매 및 소듐 하이드라이드(Sodium hydride; NaH)를 혼합하여 용액을 제조하는 단계; 및 (Ⅲ) 상기 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 단계에서 제조된 용액을 혼합하여 하기 화학식 1로 표시되는 데커신 유도체를 수득하는 단계; 를 포함하는 데커신 유도체의 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020015492-appb-I000001
본 발명에 따른 데커신 유도체 화합물의 신규 합성방법은 수득되는 데커신 유도체 화합물의 수율을 높일 수 있으며, 추가적인 재결정 공정 후에는 80% 이상의 수율을 얻을 수 있고, 대량생산 또한 가능한 효과가 있다.
도 1은 본원발명의 일 실시예에 따라 합성된 데커신 유도체의 NMR 결과를 나타낸 도면이다.
이하에서는 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명자들은 신나밀 브로마이드(Cinnamyl bromide)와 데커시놀(Decursinol)로부터 데커신 유도체를 합성하는 과정에서 N-메틸-2-피로리돈[N-Methyl-2-pyrrolidone; NMP] 용매 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran;THF) 용매 및 소듐 하이드라이드(Sodium hydride; NaH)를 이용하여 합성을 수행한 경우, 수득되는 데커신 유도체 화합물의 수율을 높일 수 있었으며, 추가적인 재결정 공정 후에는 80% 이상의 높은 수율을 나타내는 최적의 신규 합성방법을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 (Ⅰ) 신나밀 브로마이드(Cinnamyl bromide)와 N-메틸-2-피로리돈[N-Methyl-2-pyrrolidone; NMP] 용매를 혼합하여 용액을 제조하는 단계; (Ⅱ) 데커시놀(Decursinol)과 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran;THF) 용매 및 소듐 하이드라이드(Sodium hydride; NaH)를 혼합하여 용액을 제조하는 단계; 및 (Ⅲ) 상기 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 단계에서 제조된 용액을 혼합하여 하기 화학식 1로 표시되는 데커신 유도체를 수득하는 단계; 를 포함하는 데커신 유도체의 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020015492-appb-I000002
이때, 상기 신나밀 브로마이드(Cinnamyl bromide)와 NMP는 1:(5 내지 10)의 중량비로 포함되며, 신나밀 브로마이드(Cinnamyl bromide)와 NMP를 혼합하여 15 내지 25℃에서 교반하여 용액을 제조할 수 있다.
또한, 상기 데커시놀(Decursinol)과 THF 및 NaH는 (5 내지 10): (50 내지 100): 1의 중량비로 포함되며, 데커시놀(Decursinol)과 THF를 혼합하여 15 내지 25℃에서 교반하여 용액을 제조한 후, -5 내지 5℃에서 NaH를 투입하여 제조할 수 있다.
또한, 상기 데커신 유도체를 수득하는 단계는 상기 (Ⅲ) 단계에서 제조된 혼합용액을 pH 7 이하로 조절하는 단계(제 1단계); 상기 제 1단계의 용액에서 유기층을 수득하는 단계(제 2단계); 상기 제 2단계에서 수득된 유기층을 감압농축하여 반응용액을 수득하는 단계(제 3단계); 및 상기 제 3단계에서 수득된 반응용액을 열처리 및 냉각 후, 여과, 건조시켜 데커신 유도체를 수득하는 단계(제 4단계); 를 포함할 수 있다.
상기와 같은 데커신 유도체의 합성방법을 통해 수율 58%로 (7S)-(+)-8,8-디메틸-7-(3-페닐-알릴옥시)-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 {(7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenyl-allyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-g]chromen-2-one (SLC-D011)} 화합물을 수득할 수 있었으며, 이는 종래 30~40%의 수율을 나타낸 합성방법 보다 높은 수율을 얻을 수 있는 최적의 합성방법이다.
이때, 상기 수득된 데커신 유도체를 재결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 재결정하는 단계는 수득된 데커신 유도체에 아세톤을 혼합하여 반응용액을 제조하는 단계(제 1단계); 상기 제 1단계의 반응용액에 씨드를 혼합하여 반응용액을 제조하는 단계(제 2단계); 상기 제 2단계의 반응용액을 이소프로필 알콜과 혼합하여 감압농축하는 단계(제 3단계); 및 상기 제 3단계에서 감압농축된 용액을 여과, 건조시켜 데커신 유도체를 수득하는 단계(제 4단계); 를 포함할 수 있다.
이때, 상기 씨드는 순도 99.5% 이상, 개개의 유연물질 0.10% 이하를 갖는 데커신 유도체 생성물로서 결정화 공정 중 씨드를 사용하면 결정 석출이 용이하며, 유연물질을 제거할 수 있고, 폴리모프(polymorph)의 제어가 쉬운 장점이 있다.
상기와 같은 데커신 유도체를 재결정하는 단계를 더 포함함으로써 (7S)-(+)-8,8-디메틸-7-(3-페닐-알릴옥시)-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 {(7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenyl-allyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-g]chromen-2-one (SLC-D011)} 화합물을 수율 86%로 매우 높은 수율로 수득할 수 있음을 확인하였다.
상기 데커신 유도체의 합성방법의 반응물 함량 범위, 온도, 혼합 조건 등을 벗어나면, 본 발명에 따른 데커신 유도체 화합물의 수율이 현저히 낮아지거나 대량생산이 가능하지 않아 경제적이지 못한 문제가 야기될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 합성된 데커신 유도체인 (7S)-(+)-8,8-디메틸-7-(3-페닐-알릴옥시)-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 {(7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenyl-allyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-g]chromen-2-one (SLC-D011)} 화합물은 허친슨 길포드 증후군(Hutchinson Gilford progria syndrome, HGPS) 및 베르너 증후군(wernersyndrome)과 같은 노화관련 질환 치료에 효과적으로 사용될 수 있으며, 피부 세포의 콜라겐 생성을 증가시킬 수 있어 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물로 이용될 수 있을 뿐만 아니라 아토피성 피부염 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 건강기능식품에 활용될 수 있을 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
< 비교예 1> 에테르 형(Ether-form)의 (+)- 데커신 유도체의 합성( SLC -D011)
[반응식 1]
Figure PCTKR2020015492-appb-I000003
상기 반응식 1과 같이, N2 가스 하에서, 100 ml 라운드 플라스크에 (S)-(+)-데커시놀(decursinol) (SLC-B001, 2.33 g, 9.47 mmol, 1 eq)을 무수디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide, DMF; 10 ml)로 용해하였으며, 이를 -20℃로 설정된 저온반응기에 설치하였다.
반응혼합액에 (E)-신나밀 브로마이드[(E)-Cinnamyl bromide; (3-bromo-propenyl)-benzenel, 2.8 g, 14.2 mmol, 1.5 eq]와 소듐 하이드라이드(NaH, 60%, 757 mg, 18.9 mmol, 2 eq)를 넣고, 4시간 동안 교반한 후 증류수 3ml을 넣고 10분 후에 저온반응기에서 꺼낸 다음 디클로로메탄 200 ml과 증류수 200 ml로 2회 분액하였으며, 유기층을 모아 황산 나트륨으로 탈수하고 여과한 후 여액을 감압 농축하였다.
농축액은 실리카겔 컬럼 분리(ethyl acetate : n-hexane = gradient elution to 1:3 from 1:10)하여 (7S)-(+)-8,8-디메틸-7-(3-페닐-알릴옥시)-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 {(7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenyl-allyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-g]chromen-2-one (SLC-D011)} 1.21g(35.3%)을 얻었다; 수율 35.3%, 흰색 고체, mp: 143℃, Rf = 0.39 (2:1 n-hexane-ethyl acetate); [α]25 D + 117.6 (c=1, CHCl3); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δH 7.56(1H, d, J= 9.6Hz, H-4), 7.38-7.23(5H, m, H-5’, H-6’, H-7’, H-8’, H-9’), 7.15(1H, s, H-5), 6.76(1H, s, H-10), 6.59(1H, d, J= 16.0Hz, H-3’), 6.30-6.23(1H, m, H-2’), 6.20(1H, d, J= 9.6Hz, H-3), 4.34(1H, dd, J= 6.0, 12.8Hz, H-1a’), 4.21(1H, dd, J= 60, 12.4Hz, H-1b’), 3.59(1H, dd, J= 5.2, 7.6Hz, H-7), 3.07(1H, dd, J= 4.8, 16.0Hz, H-6a), 2.85(1H, dd, J= 7.2, 16.4Hz, H-6b), 1.41(3H, s CH3-8), 1.36(3H, s, CH3-8); 13C NMR (100 MHz, acetone-d6) δC 161.2(C-2), 157.8(C-9a), 155.3(C-10a), 144.5(C-4), 137.9(C-4’), 132.9(C-3'), 130.4(C-5), 129.6(C-6’, C-8'), 128.6(C-7’), 127.5(C-2’), 127.4(C-5',C-9’), 118.3(C-5a), 113.7(C-3), 113.6(C-4a), 104.5(C-10), 78.8(C-7), 76.4(C-8), 70.8(C-1’), 27.8(C-6), 26.1(CH3-8), 22.2(CH3-8); ESI-MS: m/z=363 [M+H]+. Anal Calc for C23H22O4: C, 76.22; H, 6.12; Found: C, 76.20; H, 6.10.
<비교예 2> 에테르 형(Ether-form)의 (+)-데커신 유도체의 합성(SLC-D011)
상기 <비교예 1>에서 소듐 하이드라이드(NaH) 대신 포타슘 하이드록사이드(Potassium Hydroxide)를 이용한 것을 제외하고는 <비교예 1>과 동일한 조건하에서 합성을 수행하였다.
그 결과, 흰색고체인 데커신 유도체 (7S)-(+)-8,8-디메틸-7-(3-페닐-알릴옥시)-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 {(7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenyl-allyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-g]chromen-2-one (SLC-D011)}을 수율 44%로 수득함을 확인하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δH 7.56(1H, d, J= 9.6Hz, H-4), 7.38-7.23(5H, m, H-5’, H-6’, H-7’, H-8’, H-9’), 7.15(1H, s, H-5), 6.76(1H, s, H-10), 6.59(1H, d, J= 16.0Hz, H-3’), 6.30-6.23(1H, m, H-2’), 6.20(1H, d, J= 9.6Hz, H-3), 4.34(1H, dd, J= 6.0, 12.8Hz, H-1a’), 4.21(1H, dd, J= 60, 12.4Hz, H-1b’), 3.59(1H, dd, J= 5.2, 7.6Hz, H-7), 3.07(1H, dd, J= 4.8, 16.0Hz, H-6a), 2.85(1H, dd, J= 7.2, 16.4Hz, H-6b), 1.41(3H, s CH3-8), 1.36(3H, s, CH3-8).
< 실시예 1> 신규 에테르 형(Ether-form)의 (+)- 데커신 유도체의 합성( SLC -D011)
1-1. (E)-신나밀 브로마이드((E)-Cinnamyl bromide) 용액준비(용액 1)
반응기에 (E)-Cinnamyl bromide (12.4 kg, 60.9 moles, 1.24 당량)와 N-메틸-2-피로리돈[N-Methyl-2-pyrrolidone; NMP] (63.8 kg)을 혼합한 후 15~25℃에서 교반하였다.
1-2. S-데커시놀(S-Decursinol) 용액준비(용액 2)
반응기에 S-Decursinol (12.1 kg, 49.1 moles, 1.0 당량), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran;THF) (122 kg)을 혼합한 후 15~25℃에서 교반하였다. 반응기 내부온도 -5-5℃를 유지하면서, 소듐 하이드라이드(Sodium hydride; NaH) (1.81 kg, 75.4 moles, 1.54 당량)를 천천히 최소 1시간 동안 투입하였다.
1-3. 용액 1과 용액 2의 혼합
내부온도 -5-5℃를 유지하면서 용액 1을 용액 2에 투입하여 최소 10시간 동안 교반하였다.
반응완료 후, 아세트산(Acetic acid) (6.6 kg)을 투입한 후, 반응용액 pH가 7 이하 (≤7)를 확인하고, -5~5℃에서 1~3시간 교반하였다. 메틸 터티어리 부틸 에테르[Methyl Tertiary Butyl Ether; MTBE] (92 kg)와 정제수 (124 kg)를 투입하고, 20-30℃에서 20-30분 교반하였다. 층이 분리되면 유기층은 반응기에 남기고, 수층은 폐기하였다. 유기층에 정제수 (62 kg)를 투입하고, 20분 교반 후 층 분리시켰다. 이후, 수층을 폐기하고, 다시 한번 유기층에 정제수 (62 kg)를 투입하고 20분 교반하여 층 분리 후에, 수층을 폐기하였다.
상기 유기층을 40℃ 이하에서 톨루엔(toluene) (62 kg)을 투입하고 25~37 L가 될 때까지 감압 농축하였다. 이후, 톨루엔(toluene) (62 kg)을 재투입하고 용액이 25~37 L 될 때까지 감압 농축을 반복하였다.
이후, 반응용액을 80-85℃로 2시간 동안 가열하고, 45-50℃에서 2-4시간 교반한 후, -5-5℃로 4-8시간 교반하여 냉각하였다.
생성물은 원심분리기(Centrifuge) 여과기를 이용하여 여과하였으며, 여과된 생성물을 냉각한 톨루엔(toluene) (-5-5℃, 27 kg)으로 세척한 후, 잔류 톨루엔이 0.5% 이하가 될 때까지 35~40℃에서 건조하였다.
건조된 생성물은 (7S)-(+)-8,8-디메틸-7-(3-페닐-알릴옥시)-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 {(7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenyl-allyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-g]chromen-2-one (SLC-D011)} 의 흰색고체로, 수율 10.4 kg (58%), 순도 (HPLC Area%): 99.0%, 함량 98.6 %임을 확인하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δH 7.56(1H, d, J= 9.6Hz, H-4), 7.38-7.23(5H, m, H-5’, H-6’, H-7’, H-8’, H-9’), 7.15(1H, s, H-5), 6.76(1H, s, H-10), 6.59(1H, d, J= 16.0Hz, H-3’), 6.30-6.23(1H, m, H-2’), 6.20(1H, d, J= 9.6Hz, H-3), 4.34(1H, dd, J= 6.0, 12.8Hz, H-1a’), 4.21(1H, dd, J= 60, 12.4Hz, H-1b’), 3.59(1H, dd, J= 5.2, 7.6Hz, H-7), 3.07(1H, dd, J= 4.8, 16.0Hz, H-6a), 2.85(1H, dd, J= 7.2, 16.4Hz, H-6b), 1.41(3H, s CH3-8), 1.36(3H, s, CH3-8)(도 1).
<실시예 2> SLC-D011의 재결정
상기 <실시예 1>에서 얻어진 (7S)-(+)-8,8-디메틸-7-(3-페닐-알릴옥시)-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 {(7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenyl-allyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-g]chromen-2-one (SLC-D011)} (10.4 kg, 26.7 moles)을 반응기에 투입하였다. 아세톤(Acetone) (68 kg)을 투입한 후, 10~40 분 동안 50-55℃에서 교반하였다. 용액온도 50-55℃를 유지하면서, 반응용액을 카트리지 여과기(Cartridge filter)를 통과시켜 여과하였다. 이후, 여과액을 50-55℃에서 40분 교반하였다.
상기 반응용액을 0.5~1시간에 걸쳐 천천히 40-45℃로 냉각한 후, 씨드(Seed)(생성물(순도 99.5% 이상, 개개의 유연물질 0.10% 이하))(100g)를 투입하고, 1.5-2.5시간 교반하였다. 이후, 반응용액을 20~25℃로 0.5~1 시간에 걸쳐 냉각하였다.
20~25℃를 유지하면서, 이소프로필 알콜(Isopropyl alcohol) (127 kg)을 4~8 시간에 걸쳐 투입하였다. 반응용액을 25℃ 이하에서 용액 부피가 190-210 L가 될 때까지 감압 증류하였다. 이후, 반응용액을 2~3시간 동안 0-5℃로 냉각하고, 12~16시간 교반하여 생성물을 얻었다.
상기 생성물을 필터 드라이어(Filter dryer)를 이용하여 여과하고, 여과된 생성물을 이소프로필알콜(Isopropyl alcohol) (15kg x 2)로 2회 세척하였다. 생성물을 건조기에 넣고, 20-30℃에서 20-24 시간 건조하였다. 재정제된 (7S)-(+)-8,8-디메틸-7-(3-페닐-알릴옥시)-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 {(7S)-(+)-8,8-Dimethyl-7-(3-phenyl-allyloxy)-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-g]chromen-2-one (SLC-D011)}은 흰색고체로, 수율: 9.05 kg (86%), 순도 (HPLC): 99.9%, Chiral 순도: 100 %, 함량 (HPLC) 98.3 %, LOD (Loss on Drying): 0.1%, Water content (Karl Fisher): 0.1%, DSC: Onset 149℃ Peak 150.3℃, Melting point: 148~149℃임을 확인하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δH 7.56(1H, d, J= 9.6Hz, H-4), 7.38-7.23(5H, m, H-5’, H-6’, H-7’, H-8’, H-9’), 7.15(1H, s, H-5), 6.76(1H, s, H-10), 6.59(1H, d, J= 16.0Hz, H-3’), 6.30-6.23(1H, m, H-2’), 6.20(1H, d, J= 9.6Hz, H-3), 4.34(1H, dd, J= 6.0, 12.8Hz, H-1a’), 4.21(1H, dd, J= 60, 12.4Hz, H-1b’), 3.59(1H, dd, J= 5.2, 7.6Hz, H-7), 3.07(1H, dd, J= 4.8, 16.0Hz, H-6a), 2.85(1H, dd, J= 7.2, 16.4Hz, H-6b), 1.41(3H, s CH3-8), 1.36(3H, s, CH3-8).

Claims (6)

  1. (Ⅰ) 신나밀 브로마이드(Cinnamyl bromide)와 N-메틸-2-피로리돈[N-Methyl-2-pyrrolidone; NMP] 용매를 혼합하여 용액을 제조하는 단계;
    (Ⅱ) 데커시놀(Decursinol)과 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran;THF) 용매 및 소듐 하이드라이드(Sodium hydride; NaH)를 혼합하여 용액을 제조하는 단계; 및
    (Ⅲ) 상기 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 단계에서 제조된 용액을 혼합하여 하기 화학식 1로 표시되는 데커신 유도체를 수득하는 단계; 를 포함하는, 데커신 유도체의 합성방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020015492-appb-I000004
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 신나밀 브로마이드(Cinnamyl bromide)와 NMP는 1:(5 내지 10)의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 데커신 유도체의 합성방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 데커시놀(Decursinol)과 THF 및 NaH는 (5 내지 10): (50 내지 100): 1의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 데커신 유도체의 합성방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 데커신 유도체를 수득하는 단계는,
    상기 (Ⅲ) 단계에서 제조된 혼합용액을 pH 7 이하로 조절하는 단계(제 1단계);
    상기 제 1단계의 용액에서 유기층을 수득하는 단계(제 2단계);
    상기 제 2단계에서 수득된 유기층을 감압농축하여 반응용액을 수득하는 단계(제 3단계); 및
    상기 제 3단계에서 수득된 반응용액을 열처리 및 냉각 후, 여과, 건조시켜 데커신 유도체를 수득하는 단계(제 4단계); 를 포함하는 것을 특징으로 하는, 데커신 유도체의 합성방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 수득된 데커신 유도체를 재결정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 데커신 유도체의 합성방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 재결정하는 단계는,
    수득된 데커신 유도체에 아세톤을 혼합하여 반응용액을 제조하는 단계(제 1단계);
    상기 제 1단계의 반응용액에 씨드를 혼합하여 반응용액을 제조하는 단계(제 2단계);
    상기 제 2단계의 반응용액을 이소프로필 알콜과 혼합하여 감압농축하는 단계(제 3단계); 및
    상기 제 3단계에서 감압농축된 용액을 여과, 건조시켜 데커신 유도체를 수득하는 단계(제 4단계); 를 포함하는 것을 특징으로 하는, 데커신 유도체의 합성방법.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090037185A (ko) * 2007-10-11 2009-04-15 박용진 (-)-데쿠르신 유도체를 포함하는 아토피성 피부염 질환의치료 및 예방용 조성물
KR20100008808A (ko) * 2008-07-17 2010-01-27 박용진 신규 (+)-데쿠르신-에테르 유도체를 포함하는 아토피성피부염 질환의 치료 및 예방용 조성물
KR20180019490A (ko) 2016-08-16 2018-02-26 지이-히타치 뉴클리어 에너지 어메리카스 엘엘씨 코어 슈라우드를 검사하기 위한 원격 작동 차량, 시스템, 및 방법
KR20180119490A (ko) * 2017-04-25 2018-11-02 (주)피알지에스앤텍 데커신 유도체를 유효성분으로 함유하는 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 약학조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9718753B2 (en) * 2013-05-08 2017-08-01 Firmenich Sa Pro-fragrance compounds
WO2018199633A1 (ko) 2017-04-25 2018-11-01 (주)피알지에스앤텍 데커신 유도체를 유효성분으로 함유하는 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 약학조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090037185A (ko) * 2007-10-11 2009-04-15 박용진 (-)-데쿠르신 유도체를 포함하는 아토피성 피부염 질환의치료 및 예방용 조성물
KR20100008808A (ko) * 2008-07-17 2010-01-27 박용진 신규 (+)-데쿠르신-에테르 유도체를 포함하는 아토피성피부염 질환의 치료 및 예방용 조성물
KR20180019490A (ko) 2016-08-16 2018-02-26 지이-히타치 뉴클리어 에너지 어메리카스 엘엘씨 코어 슈라우드를 검사하기 위한 원격 작동 차량, 시스템, 및 방법
KR20180119490A (ko) * 2017-04-25 2018-11-02 (주)피알지에스앤텍 데커신 유도체를 유효성분으로 함유하는 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 약학조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEE WONHWA; YUSEOK O.; LEE CHANGHUN; JEONG SO YEON; LEE JEE-HYUN; BAEK MOON-CHANG; SONG GYU-YONG; BAE JONG-SUP: "Suppressive activities of KC1–3 on HMGB1-mediated septic responses", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, ELSEVIER, US, vol. 163, 1 January 1900 (1900-01-01), US, pages 260 - 268, XP085659313, ISSN: 0006-2952, DOI: 10.1016/j.bcp.2019.02.027 *
LEE, K. ET AL: "Synthesis of (S)-(+)-decursin and its analogues as potent inhibitors of melanin formation in B16 murine melanoma cells", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 45, no. 12, 1 December 2010 (2010-12-01), AMSTERDAM, NL, pages 5567 - 5575, XP027526514, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.09.006 *

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