UA80573C2 - Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides - Google Patents

Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides Download PDF

Info

Publication number
UA80573C2
UA80573C2 UAA200504801A UA2005004801A UA80573C2 UA 80573 C2 UA80573 C2 UA 80573C2 UA A200504801 A UAA200504801 A UA A200504801A UA 2005004801 A UA2005004801 A UA 2005004801A UA 80573 C2 UA80573 C2 UA 80573C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methanone
phenyl
ylmethylphenyl
isopropylpiperazin
piperazin
Prior art date
Application number
UAA200504801A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of UA80573C2 publication Critical patent/UA80573C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0465—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K51/047—Benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до піперазинілових та діазепанілових бензамідів та бензтіоамідів, їх синтезів 2 таїх використання, наприклад, для лікування розладів та станів, осередкованих рецептором гістаміну.
Гістамін 42-(імідазол-4-іл)летиламін) являє собою медіаторну субстанцію. Гістамін здійснює фізіологічний вплив за допомогою множинних різних (з-протеїн зв'язаних рецепторів. Він відіграє роль в безпосередніх гіперчутливих реакціях та звільняється від мастоцитів після взаємодії антиген ІДЕ антитіла. Дії звільненого гістаміну на судинну сітку та систему гладких м'язів є причиною симптомів алергічної реакції. Ці дії 70 відбуваються на Н рецепторі (Авп, А.5.Р. апа Зспйа, Н.О., Вг. У. Рпагтас. СпетоїПпег. 1966, 27: 427-439) та блокуються за допомогою класичних антигістамінів (наприклад, дифенгідраміну). Гістамін також є важливим регулятором секреції шлункової кислоти Через його дію на паріетальні клітини. Ці впливи гістаміну опосередковані за допомогою Но рецептора |Віаск, 9У.М/. еї аІ., Майте 1972, 236: 385-390) та блокуються за допомогою антагоністів Но рецептора (наприклад, циметидину). Третій рецептор гістаміну -На- вперше був 72 описаний як пресинаптичний ауторецептор в центральній нервовій системі (СМ) |(Аттапа, .-М. еї аї., Маїиге 1983, 302: 832-837), який регулює синтез та вивільнення гістаміну. Останні знайдені дані показують, що Н з рецептори також розміщені пресинаптично як гетерорецептори на серотонінергічних норадренергічних, дофамінергічних, холінергічних та ГАМК-ергічних (які містять гамма-аміномасляну кислоту) нейронах. Ці Н з рецептори також недавно були ідентифіковані в периферійних тканинах, таких як судинні гладкі м'язи. Тому існує багато потенційних терапевтичних застосувань для Н з агоністів, антагоністів та зворотних агоністів гістаміну. |Див.: "пе Нізіатіпе Ту Кесеріог-А Тагдеї ог Мем ЮОгидве", ІЇецгв, К., апа Тіттептап, Н., (Едв.),
ЕІвеміег, 1998; Могізвеї, 5. еї аІ., Маїшге 2000, 408: 860-864). Четвертий рецептор гістаміну -Н.- був недавно (описаний Ода, Т. еї а). (у). Вісі. Спет. 2000,275(47): 36781-36786)).
Потенційне використання Н з агоністів гістаміну при розладах сон-неспання та активність-безсоння було с 29 запропоновано, базуючись на тваринних дослідженнях (іп, 9).-5. ей аІ., Вгаіїп Кевз. 1990, 523: 325-330; Мопії, Ге)
У.М. еї аї., Еишг..). Рпаптасої. 1991, 205: 283-287)Ї. Також було запропоновано їх використання при лікуванні мігрені ІМсі еод, К.Ї. еї аїЇ., бос. Мецгозсі. Абрзіг. 1996, 22: 2010), базуючись на їх здатності інгібувати нейрогенні запалення. Інші застосування могли б відігравати захисну роль в ішемії міокарду та при підвищеному кров'яному тиску, де блокада вивільнення норадреналіну є корисною (татига, М. еї аї., У. Рпагтасої. Ехр. о
Тех. 1994, 271 (3): 1259-1266). Було передбачено, що Н»у агоністи гістаміну можуть бути корисними при астмі, зч завдяки їх здатності знижувати не-адренергічну не-холінергічну (МАМО) нейропередачу в дихальних шляхах та зменшувати капілярне просочування (Іспіпозе, М. апа Вагпев, Р.)., Ециг. У. Рпагтасої. 1989,174: 49-55). о
Деякі показання для Н з антагоністів гістаміну та зворотних агоністів були так само запропоновані, «3 базуючись на тваринних фармакологічних дослідах з відомими Н»з антагоністами гістаміну (наприклад, 3о тіоперамід). Вони включають слабоумство, хворобу Альцгеймера (|Рапшіа, Р. еї аіЇ., бос. Мецйговзсі. Абрвіг. 1995, со 21: 1977), епілепсію (МоКоуата, Н. еї аїЇ., Еицг. У. РІпаптасої. 1993, 234: 129-133), нарколепсію, харчові розлади |Маспідогі, Н. еї аїЇ., Вгаійп Кев. 1992, 590: 180-186), захитування, запаморочення, гіперактивні розлади дефіциту уваги (АЮСНО), розлади навчання та пам'яті (Вагпев, У.С. еї аіЇ.,, ос. Меийгозсі. АБвіг. 1993, « 19: 1813, та шизофренію (ЗспіїсКег, Е. апа Маїт, І., Машпуп-Зсптіедерегуз Агсп. РІаптасої. 1996, 353: З 290-2941. (Також див.: еїФагк, Н. еї аїЇ.,, ЮОгидз Ешиге 1996, 21(5): 507-520; апа Іецгв, К. еї аї.,, Ргод. Огод с Кезв. 1995, 45:107-165 та посилання, цитовані там). Н з антагоністи гістаміну, самі по собі або в комбінації з
Із» Ні антагоністами гістаміну, описані, як корисні при лікуванні алергічної реакції верхніх дихальних шляхів (Патент 5 Мо5,217,986; 5,352,707 та 5,869,479) Недавно, Ньз антагоніст гістаміну (5Т-2331) був ідентифікований, та розробляється СіІіафесп Іпс. |СіІйайесп Іпс. Ргезз Кеїеазе Мом. 5,1998; Віожогій Тоаау,
Маїгсп 2,1999)| для лікування розладів СМ5. бо Як згадано, література, яка пов'язана з Н з лігандами гістаміну, була всесторонньо переглянута ("Те ав | Нівіатіпе Нз Кесеріог-А Тагдеї ог Меж/ Югидв", І ецгв, К. апа Тіттегтап, Н., (Еаз.), ЕІземіег, 1998). В межах цього посилання медична хімія Н з агоністів та антагоністів гістаміну була переглянута |див. Кгайзе, М. еї і-й аі., апа Рийірв, 9.0. апа АЇї/5.М., відповідно) Важливість імідазольного компоненту, що містить тільки -і 20 одне заміщення в 4-положенні, була відзначена разом зі шкідливими ефектами додаткового заміщення на активність. Особливо, було описано, що метилування імідазольного кільця в будь-якому з незаміщених с» положень, що залишаються, сильно зменшує діяльність. Додаткові публікації підтримують гіпотезу, що імідазольна функція є суттєвою для високої спорідненості лігандів Н з рецептора гістаміну (див. АН, 5.М. еї аї,
У. Мей Спет. 1999, 42: 903-909, апа егагк, Н. еї аІ., та посилання, цитовані там). Проте багато сполук, що 22 містять імідазол, являють собою субстрати для метил трансферази гістаміну, головного гістаміну,
ГФ) метаболізуючого ензиму в людині, який приводить до скорочених періодів напіврозпаду та знижує біодоступність
Їдив. Кошеаи, А. еї аїЇ., У. РІіагтасоЇ. Ехр. Тег. 1997, 281(3): 1085-1094). Крім того, ліки, що містять о імідазол, через їх взаємодію з цитохромною системою Р450 монооксигенази, можуть бути мішенями шкідливих біотрансформацій в результаті Індукції ензимів або інгібування ензимів |див.: Карейапоміс, І.М. апа 60 Киріегрегд, Н.)., ЮОгид Мегїар. Оізровз. 1984, 12(5): 560-564; ЗПееїв, 9.9). апа Мазоп, 9.І., Огид Мегсйар. Оівров. 1984, 12(53: 603-606; Васк, 0.9. апа Тіа, 9.Р., Вг. 9У. Ріпаптасої. 1985, 85: 121-126; Іамгіїзвеп, К. еї аї.,
Віоспет. РНагтасої. 1986, 35(11): 1867-1878; АІрепдгез, Е. еї аІ,, ЮОгид Заїейу, 1998, 18(2): 83-97). Збіднена кров мозку перешкоджає проникненню більш ранніх лігандів Нз рецептора гістаміну, це може також бути пов'язано з імідазольним фрагментом (|Сапеїйп, С.К. еї аї., Агсй. Рпагт. Рпагт. Мед Спет. (У/еіппеїт, сег.) бо 1998, 331: 395-404).
Ще недавно, в деяких публікаціях були описані ліганди Н »з гістаміну, які не містять імідазольний компонент, (наприклад: Сапейп, С.М. еї аї.; ММаЇІсгупеКі, К. ей аїЇ., Агсй. РІагт. РІапт. Мей. Сет. (МУеіппеійт, Сег.) 1999, 332: 389-398; УУаЇІсгупекКкі, К. еї аЇ., Рагптасо 1999, 54: 684-694; |іппеу, І.О. еї аї.,
У. Мей. Спет. 2000, 43: 2362-2370; Тогег, М.). апа Каїїпа|йап, 5.8., Ехр. Оріп. Тег. Раїепів 2000,10: 1045-1055; Патент О5 5,352,707; Заявка РСТ УУО 99/42458, 26 серпня 1999; Заявка РСТ УМО 02/076925; та
Європейська Патентна Заявка 0978512, 9 лютого 2000).
Сполуки за даним винаходом не містять імідазольний компонент і властивих йому якостей, та ще зберігають ефективність в людському На рецепторі, як визначено за допомогою зв'язування рецептора з людським Н з /о рецептором гістаміну |див. Гомепрего, Т.МУ. еї аЇ, Мої. Раптасої. 1999, 55:1101-1107). Тестування використання людського рецептора є особливо важливим для визначення нових терапій для лікування хвороби людини. Традиційні дослідження зв'язування визначені, використовуючи щурячі синаптосоми ІСаграго, М. еї ау. РНаптасої. Ехр. Тег. 1992,263(1 )3 304-310), кіркові мембрани щурів (|МУевзі, К.Е. еї аї., Мо).
Рпагтасої. 1990, 38: 610-613| та мозок морської свинки |Когпіе, А. еї а!Ї., Віоспет. Віорпуз. Кев. Соттип. 1990, 168(3): 979-986). Тільки обмежені досліди були виконані перед використанням людської тканини, але вони посилаються на істотні відмінності у фармакології рецепторів гризуна та приматів (МУеві, К.Е. еї аї., Еишг. 3.
РІагтасої. 1999, 377: 233-239).
Ми зараз описуємо групу піперазинільних та діазепанільних бензамідів та бензтіоамідів із здатністю модулювати активність рецептора гістаміну, особливо Нз рецептору, без властивих проблем, пов'язаних з присутністю компоненту імідазолілу.
Даний винахід відноситься до фармацевтично активних піперазинілових та діазепанілових бензамідів та бензтіоамідів, способів їх одержання та способів їх застосування. Винахід відноситься до сполук формули (1):
Кк сч ра
М о со х і, СН») й
Х " ій «в) г) - с ;» 3 со Кк («в) й - 50 Кк с» (І) - в якій оо В' являє собою. С 1-лоалкіл, Сз валкеніл, Сз вциклоалкіл, (Сз в циклоалкіл)С. валкіл,
Ге! (С. в циклоалкіл)С. далкеніл або (С. валкілкарбоніл) С 4 валкіл; п означає 1 або 2; о Х являє собою О або 5; один з В2, ВЗ та В? являє собою С та інші два незалежно являють собою водень, фтор, хлор, бром, нітро, 60 трифторметил, метил або С. залкокси;
С являє собою І С);
Ї являє собою нерозгалужений -(СН 5)»п-, де т означає ціле число від 1 до 7 (переважно т означає від 1 до 4, більш переважно т означає 1);
О являє собою МЕ ЗЕ, де КЗ незалежно вибраний з групи, яка містить водень, С 4.валкіл, Сз.валкеніл, 3-9 б5 У й У й їй й й членний карбоцикліл, 3-12 членний гетероцикліл (переважно 5-9 або 5-8 членний гетероцикліл), феніл, (6-9 членний гетероцикліл)С. валкілен та (феніл)С. валкілен; та Б? незалежно вибраний з групи, яка містить
С. валкіл, Сз.валкеніл, 6-9 членний карбоцикліл, 3-12 членний гетероцикліл (переважно 5-9 або 5-8 членний гетероцикліл), феніл, (6-9 членний гетероцикліл)С. валкілен та (феніл)С. валкілен; або
О являє собою насичений 3-12 членний М-зв'язаний гетероцикліл, де, на додаток до М-зв'язуючого азоту, 3-12 членний гетероцикліл може необов'язково містити від 1 до З додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з 0, 5, та МН; де О необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить гідрокси, галоген, карбоксамід, С..валкіл, 5-9 членний або 6-9 членний гетероцикліл, -М(С. валкіл)(5-9 членний або 6-9 членний 70 гетероцикліл), -МН(5-9 членний або 6-9 членний гетероцикліл), -2(5-9 або 6-9 членний гетероцикліл), (5-9 членний або 6-9 членний гетероцикліл)С.. залкілен, С.-.валкокси, (Сз. єциклоалкіл)-О-, феніл, (феніл)С. залкілен та (феніл)С. залкілен-О-, де кожна з вищевказаних гетероциклільних, фенільних та алкільних груп необов'язково може бути заміщена від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з трифторметилу, метокси, галогену, нітро, ціано, гідрокси та С. залкілу; за умови, що, коли В являє собою метил, С не являє собою піперидин-1-ілметил; та де кожна з вищевказаних алкільних, алкіленільних, алкенільних, гетероциклільних, циклоалкільних, карбоциклічних та арильних груп незалежно та необов'язково може бути заміщена від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з трифторметилу, метокси, галогену, аміно, нітро, гідрокси та С. залкілу; або їх фармацевтично прийнятної солі, ефіру, таутомеру, сольвату або аміду.
Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій; та до способів одержання або виготовлення таких композицій. Композиція за даним винаходом може, крім того, містити більше, ніж одну сполуку за винаходом, або комбінаційну терапію (комбінаційна композиція або комбінація по-різному складених активних агентів).
Винахід також відноситься до способів лікування певних станів та хвороб, кожний зі способів включає с введення терапевтично ефективної (або спільно ефективної) кількості сполуки або композиції за даним о винаходом суб'єкту, який потребує такого лікування. Описані сполуки є корисними в способах лікування або попередження неврологічних розладів, включаючи розлади сон-неспання та активність-безсоння (наприклад, безсоння та порушення добового ритму організму), гіперактивні розлади дефіциту уваги (АСНО), розлади навчання та пам'яті, когнитивну дисфункцію, мігрень, нейрогенне запалення, слабоумство, легке когнитивне о погіршення (предслабоумство), хворобу Альцгеймера, епілепсія, нарколепсія, харчові розлади, ожиріння, їч- захитування, запаморочення, шизофренію, зловживання алкоголем або наркотиками, біполярний психоз, маніакальні розлади та депресію, а також й інші розлади, опосередковані Ну рецептором гістаміну, такі як Іс) алергічна реакція верхніх дихальних шляхів, астма, свербіж, закупорка носового каналу та алергічний риніт у о суб'єкта, що цього потребує. Наприклад, винахід описує способи попередження, інгібування розвитку або лікування алергічної реакції верхніх дихальних шляхів, астми, свербежу, закупорки носового каналу та г) алергічного риніту.
В ще іншому втіленні винаходу описані сполуки можуть бути використані в способі комбінаційної терапії, який включає введення спільно ефективної дози Н з антагоніста та введення спільно ефективної дози Н і « рецептора гістаміну, такого як лоратидин (СІГАКІОМ тм), деслоратидин (СІ АКІМЕХтм), фексофенадин (АП ЕОСКАтм) та цетиризин (7УКТЕСтм), для лікування алергічного риніту, закупорки носового каналу та о) с алергічної закупорки. "з В ще іншому втіленні винаходу описані сполуки можуть бути використані в способі комбінаційної терапії, " який включає введення спільно ефективної дози Н з антагоніста та введення спільно ефективної дози нейротрансміттерного ре-поглинаючого блокатора, такого як селективний ре-поглинаючий інгібітор (З55КІ) або неселективний ре-поглинаючий інгібітор серотоніну, допаміну або норадреналіну, включаючи флуоксетин со (РКО2АС м), сертралін (201 ОБГ м), пароксетин (РАХІЇ тм) та амітриптилін, для лікування депресії, розладів ав | настрою або шизофренії.
Додаткові особливості та переваги винаходу стануть очевидними з детального опису та прикладів, наведених і-й нижче, та формули, що додається. -і 20 Даний винахід пропонує сполуки фенілпіперидину, корисні для лікування розладів та станів, модульованих рецептором гістаміну. с» А. Терміни
Наступні терміни визначено нижче та при їх використанні в цьому описі.
Як використовується в даній заявці, "Са" (де а та 6 означають цілі числа) відноситься до радикалу, який 22 містить від а до 5 атомів вуглецю. Наприклад, С..з означає радикал, який містить 1,2 або З атоми вуглецю.
ГФ) Як використовується в даній заявці, під терміном "гало" або "галоген'" слід мати на увазі моновалентні радикали хлору, брому, фтору та йоду. о Як використовується в даній заявці, термін "алкіл", який використовують сам по собі або як частину заміщуючої групи, повинен включати лінійні та розгалужені насичені вуглецеві ланцюги. Наприклад, алкільні бо радикали включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил та їм подібні. Якщо не вказано інше, термін "нижчий", коли він використовується з алкілом, означає вуглецевий ланцюг, який містить 1-4 атоми вуглецю. Термін "алкілен" відноситься до двовалентної вуглеводневої групи, такої як метилен (-СН»-), етилен (-СНо-СНо-) або пропілен (-СНоСНоСН5-) і так далі.
Як використовується в даній заявці, якщо не вказано інше, під терміном "алкеніл" слід мати на увазі бо алкіленову групу, в якій, принаймні, два атоми водню замінені П-зв'язком, утворюючи вуглець-вуглець подвійний зв'язок, такі як пропеніл, бутеніл, пентеніл і так далі. Якщо алкенільна група являє собою Кк 8 або в, "відкритий" радикал (точка приєднання до залишку молекули) є на зр вуглеці, як приклад аліл, та подвійний зв'язок або зв'язки знаходяться, таким чином, в, принаймні, альфа положенні (якщо не бета, гамма, та т.п.) до "відкритого" радикала.
Як використовується в даній заявці, термін "алкіліден' відноситься до насиченого або ненасиченого, розгалуженого, лінійно-ланцюгового або циклічного двовалентного вуглеводневого радикалу, отриманого видаленням двох атомів водню з одного і того ж атома вуглецю вихідного алкану, алкену або алкіну.
Двовалентний центр радикалу утворює подвійний зв'язок з одним атомом на залишку молекули. Типові 70 алкіліденові радикали включають, але не обмежуються, етаніліден; пропілідени, такі як пропан-1-іліден, пропан-2-іліден, циклопропан-1-іліден; бутилідени, такі як бутан-1-іліден, бутан-2-іліден, 2-метил-пропан-1-іліден, циклобутан-1-іліден; та їм подібні.
Як використовується в даній заявці, якщо не вказано інше, термін "алкокси" повинен означати кисневий ефірний радикал вищеописаних алкільних груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом. Наприклад, метокси, 75 етокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-бутокси та їм подібні.
Як використовується в даній заявці, якщо не вказано інше, термін "циклоалкіл" повинен означати насичене моноциклічне карбоциклічне кільце, що містить від З до 8 членів. Відповідні приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил.
Як використовується в даній заявці, якщо не вказано інше, термін "циклоалкеніл" повинен означати частково ненасичене моноциклічне карбоциклічне кільце, що містить від З до 8 членів, та де кільце містить, принаймні, один подвійний зв'язок. Відповідні приклади включають циклогексеніл, циклопентеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклогекс-1,3-дієніл та їм подібні.
Як використовується в даній заявці, якщо не вказано інше, термін "арил" повинен відноситися до карбоциклічних ароматичних груп, таких як феніл, нафтил та їм подібні. Двовалентні радикали включають с фенілен (-СеН)), який є переважно фен-1,4-діллом, але може також бути фен-1,3-ділом. о
Як використовується в даній заявці, якщо не вказано інше, термін "аралкіл" повинен означати будь-яку алкільну групу, заміщену арильною групою, такою як феніл, нафтил та їм подібні. Приклади аралкілів включають бензил, фенетил та фенілпропіл.
Як використовується в даній заявці, якщо не вказано інше, термін "карбоцикліл" повинен означати будь-яку со циклічну групу, яка містить 3-12 атомів вуглецю, та переважно 6-9 атомів вуглецю, в скелетному кільці або кільцях, якщо карбоцикл являє собою конденсовану або спіро біциклічну або трициклічну групу. Карбоцикл може - бути насичений, ненасичений, частково ненасичений або ароматичний. Приклади включають циклоалкіл, М) циклоалкеніл, циклоалкініл; характерні приклади включають феніл, бензил, інданіл та біфеніл. Карбоцикл може бути заміщений замісниками, які не є вуглецем або воднем, такими як гідрокси, галоген, галометил і так далі, о як передбачено у будь-якому іншому місці в даній заявці. (ее)
Як використовується в даній заявці, якщо не вказано інше, терміни "гетероцикл", "гетероцикліл" та "гетероцикло" повинні означати будь-яке три-, чотири-, п'яти-, шести-, семи- чи восьми--ленне моноциклічне, дев'яти- чи десяти-ч-ленне біциклічне або тринадцяти чи чотирнадцяти--ленне трициклічне кільце, що містить, « принаймні, один гетероатом, вибраний з групи, що містить МН, 0, ЗО, 50», (С-О) та 5, та переважно МН, О або 5, необов'язково містить від одного до чотирьох додаткових гетероатомів в кожному кільці. В деяких втіленнях, - с гетероцикліл містить 1 - З або 1 - 2 додаткових гетероатомів. Якщо не вказано інше, гетероцикліл може бути а насичений, частково ненасичений, ароматичний або частково ароматичний. Група гетероцикліл може бути "» приєднана до будь-якого гетероатома або атома вуглецю, що призводить до утворення стійкої структури.
Приклади моноциклічних гетероциклічних груп можуть включати піролідиніл, піроліл, індоліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, (ее) ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, о тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксазепініл, азепініл, гексагідроазепініл, 4-піперидиніл, піридил, М-оксо-піридил, піразиніл, піримідиніл, 1 піридазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідротіопіраніл сульфон, морфолініл, - 50 тіоморфолініл, тіоморфолініл сульфоксид, тіоморфолініл сульфон, 1,3-діоксолан та тетрагідро-1,1-діоксотієніл, діоксаніл, ізотіазолідиніл, тієтаніл, триіраніл, триазиніл, триазоліл, тетразоліл, азетидиніл та їм подібні. (45) Наприклад, якщо О являє собою насичений 3-12 членний М-зв'язаний гетероцикліл, О обов'язково містить, принаймні, один азот, та атоми вуглецю є 5р3 гібридизованими. Якщо С) являє собою конденсований біциклічний гетероцикліл, атоми вуглецю кільця, зв'язані з І, є зр З гібридизованими, передбачаючи, що сусіднє кільце (та 25 звичайні атоми вуглецю) може бути зр, таким як інданіл, в якому один атом вуглецю був замінений азотом.
ГФ) Взагалі, приклади біциклічних гетероциклілів включають бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоксазиніл, кю бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, хінолініл-М-оксид, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фуроі2,3-сіпіридиніл, фурої3,1-вБ)піридиніл) або бо фурої(2,3-б)піридиніл), дигідроізоїндоліл, дигідрохіназолініл (такий як /3,4-дигідро-4-оксо-хіназолініл), тетрагідрохінолініл (такий як 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл), тетрагідроізохінолініл (такий як 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл), бензізотіазоліл, бензизоксазоліл, бензодіазиніл, бензофуразаніл, бензотіопіраніл, бензотриазоліл, бензпіразоліл, дигідробензофурил, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, дигідробензотіопіраніл сульфон, дигідробензопіраніл, індолініл, ізоіндоліл, бо тетрагідроїндоазоліл (такий як 4,5,6,7-тетрагідроіндазоліл), ізохроманіл, ізоіндолініл, нафтиридиніл,
фталазиніл, піпероніл, пуриніл, піридопіридил, хіназолініл, тетрагідрохінолініл, тієнофурил, тієнопіридил, тієнотієніл,
М
С "й й 5 У та їм подібні.
Приклади трициклічних гетероциклічних груп включають акридиніл, феноксазиніл, феназиніл, фенотіазиніл, карбозоліл, пермінидиніл, фенантролініл, карболініл, нафтотієніл, тіантреніл та їм подібні. т Переважні гетероциклільні групи включають морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, піримідиніл, піридил, піраліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, акридиніл, азепініл, гексагідроазепініл, азетидиніл, індоліл, ізоіндоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1,3,4-тригідроізохінолініл, 4,5,6,7-тетрагідроіндадоліл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл
М М
С Ї М р, | о (о) та с
Як використовується в даній заявці якщо не вказано інше, термін "гетероцикліл-алкіл" або М "гетероцикліл-алкілен" повинен означати будь-яку алкільну групу, заміщену гетероциклільною групою, де гетероцикліл-алкільна група зв'язана через алкільну частину з центральною частиною молекули. Прийнятні що) приклади гетероцикліл-алкільних груп включають, але не обмежуються, піперидинілметил, піролідинілметил, о піперидинілетил, піперазинілметил, піролілбутил, піперидинілізобутил, піридилметил, піримідилетил та їм
Зо подібні. со
Коли конкретна група є "заміщеною" (наприклад, алкіл, алкілен, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероарил), то група може мати один або більше замісників, переважно від одного до п'яти замісників, більш переважно від одного до трьох замісників, більш переважно від одного до двох замісників, які незалежно « вибрані зі списку замісників.
Мається на увазі, що визначення будь-якого замісника або зміна окремих положень в молекулі є в) с незалежними від його визначень в будь-якому іншому місці в тій самій молекулі. Розуміють, що замісники та "» приклади заміщення в сполуках за даним винаходом можуть бути вибрані будь-яким звичайним фахівцем в даній " галузі техніки, щоб одержати сполуки, які є хімічно стійкими та які дійсно можуть бути синтезовані способами, що відомі з рівня техніки, а також і тими способами, що наведені в даній заявці.
Під стандартними правилами номенклатури, що використовуються при розкритті даного винаходу, кінцевою со позицією зазначеного бічного ланцюга є описана перша, яка слідує за сусідньою функціональною групою у о напрямку точки приєднання. Таким чином, наприклад, замісник "феніл(алкіл)амідо(алкіл)" відноситься до групи формули: 1 о но; - 50
Фе аку! -3--«віки ра о Й де Термін "суб'єкт", як використовується в даній заявці, відноситься до тварини, переважно ссавця, більш переважно людини, яка була об'єктом лікування, нагляду або експерименту. 6о Термін "терапевтично ефективна кількість", як використовується в даній заявці, означає, що кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, який викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, що шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, яка включає попередження, інгібування проявів або полегшення симптомів хвороби або розладів, що лікують.
Як використовується в даній заявці, під терміном "композиція" мається на увазі продукт, що містить бо вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, який виникає, безпосередньо або побічно, з комбінації вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях.
Скорочення, що використовуються в описі, особливо в схемах та прикладах, є такими, як вказано нижче: рвАО |» |Ди-трет-бутил азодикарбоксилат
ВСЕ с адиюортнно
ОсМ сдиклрметно
РЕА Детит взодикербокилят
ОМА (Мк одиметитецетня 70 ОМАР (т (А-Н,М-диметиламінопіридин бМЕ СИадимеююттно
ОМЕ диметилрормемд вто Кімнатна температура ів тА трюєтлямно (ТРА Трифтороцтова кислота ітнЕ - Тетрагідрофуран
В. Сполуки
Винахід описує сполуки формули (1):
М сч 2 |! о
М... Мен І со
Х в
ІФ) «в) в2 со - . и? і (ее) («в) -і в якій сю ' І І І І І в являє собою ІФ; 11валкіл, Сз валкеніл, Сз вциклоалкіл, (Сз вциклоалкіл)С 4. валкіл, (Су вциклоалкіл)С з далкеніл або (С. валкілкарбоніл)С 4. валкіл; п означає 1 або 2; Х являє собою О або 5; один з В2, ВЗ та В? являє собою С та інші два незалежно являють собою водень, фтор, хлор, бром, нітро, трифторметил, метил або С. з алкокси;
Ф) С являє собою І С); ко Ї являє собою нерозгалужений -(СН»о)рт-, де т означає ціле число від 1 до 7;
О являє собою МЕ ЗЕ, де КЗ незалежно вибраний з групи, яка містить водень, С 4.валкіл, Сз.валкеніл, 3-9 60 членний карбоцикліл, 3-12 членний гетероцикліл (переважно 5-9 або 5-8 членний гетероцикліл), феніл, (6-9 членний гетероцикліл)С-.валкілен та (феніл)С-валкілен; та К незалежно вибраний з групи, яка містить
С..валкіл, Сз.валкеніл, 6-9 членний карбоцикліл, 3-12 членний гетероцикліл (переважно 5-9 або 5-8 членний гетероцикліл), феніл, (6-9 членний гетероцикліл)С. валкілен, та (феніл)С. валкілен; або
О являє собою насичений 3-12 членний М-зв'язаний гетероцикліл, де, на додаток до М-зв'язуючого азоту, 65 3-12 членний гетероцикліл може необов'язково містити від 1 до З додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з 0, 5, та МН;
де О необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить гідрокси, галоген, карбоксамід, С..валкіл, 5-9 членний або 6-9 членний гетероцикліл, -М(С. валкіл)(5-9 членний або 6-9 членний гетероцикліл), -МН(5-9 членний або 6-9 членний гетероцикліл), -9(5-9 або 6-9 членний гетероцикліл), (5-9 членний або 6-9 членний гетероцикліл)С.. залкілен, С.-.валкокси, (Сз. єциклоалкіл)-О-, феніл, (феніл)С. залкілен та (феніл)С. залкілен-О-, де кожна з вищевказаних гетероциклільних, фенільних та алкільних груп необов'язково може бути заміщена від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з трифторметилу, метокси, галогену, нітро, ціано, гідрокси, та С..залкілу; за умови, що, коли ЕВ! являє собою метил, С не являє собою піперидин-1-ілметил; та 70 де кожна з вищевказаних алкільних, алкіленільних, алкенільних, гетероциклільних, циклоалкільних, карбоциклільних та арильних груп незалежно та необов'язково може бути заміщена від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з трифторметилу, метокси, галогену, аміно, нітро, гідрокси та С. залкілу; або їх фармацевтично прийнятної солі, ефіру, таутомеру, сольвату або аміду.
Переважні сполуки формули (І) включають ті, в яких: (а) п означає 1; (Б) КЕ" являє собою С. «далкіл (переважно розгалужений); (с) ВЕ! являє собою розгалужений Сз валкіл; (4) один з К2, ЕЗ та КЕ являє собою С; (переважно один з ЕЗ та БК? являє собою 5); (е) Е" являє собою 0; (Ї І являє собою нерозгалужений-(СН»о)т-, де т означає ціле число від 1 до 4; () Ї являє собою -СН»о-; (п) О являє собою насичений М-зв'язаний гетероцикліл, що містить азот; () ОО являє собою заміщений або незаміщений піперидиніл, діазепаніл, азепаніл, декагідроізохінолін-2-іл, піперазиніл, піролініл, піролідиніл, тіоморфолініл або морфолініл; с 29 () ОО являє собою незаміщений діазепаніл, азепаніл, морфолініл, декагідроізохінолін-2-іл, піперидиніл або Ге) піролідиніл; (К) заміщені ОО вибрані з М-(С..валкіл)піперазинілу, М-фенілпіперазинілу, 1,3,8-триаза-спірод4.5)децилу та 1,4-діокса-8-аза-спіро/4.5)децилу; () ОО являє собою моновалентний радикал аміну, вибраний з азиридину, 1,4,7-триокса-10-аза-дикло до о декану, тіазолідину, 1-феніл-1,3,8-триаза-спіро(4.5)декан-4-ону, діетиламіду піперидин-З-карбонової кислоти, рч- 1,2,3,4,5,6-гексагідро-(-2,3)біпіридинілу, 4-(З-трифторметилфеніл)піперазину, 2-піперазин-1-іл-піримідину, аміду піперидин-4-карбонової кислоти, метил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміну, о 12-(3,4-диметокси-феніл)-етилу-метил-аміну, тіоморфолінілу, аліл-диклопентил-аміну, «З 12-(1нН-індол-З3-іл)-етил)-метил-аміну, 1-піперидин-4-іл-1,3-дигідро-бензоімідазол-2-ону,
Зо 2-(піперидин-4-ілокси)-піримідину, піперидин-4-іл-піридин-2-іл-аміну, феніламіну та піридин-2-іламіну; со (т) ОО вибраний з діазепанілу, азепанілу, морфолінілу, піперидинілу та піролідинілу, необов'язково заміщених 1-3 замісниками, які незалежно вибрані з групи, що містить гідрокси, галоген, карбоксамід, С. валкіл, 5-9 членний або 6-9 членний гетероцикліл, -М(С..валкіл)/(5-9 членний або 6-9 членний гетероцикліл), -МН(5-9 « членний або 6-9 членний гетероцикліл), -0(5-9 або 6-9 членний гетероцикліл), (5-9 членний або 6-9 членний З 70 гетероцикліл)С 4 залкілен, С. валкокси, (Сз вциклоалкіл)-О-, феніл, (феніл)С. залкілен та (феніл)С. залкілен-О-, с де кожна з вищевказаних гетероциклільних, фенільних та алкільних груп може бути необов'язково заміщена від 1 з» до З замісниками, незалежно вибраними з трифторметилу, метокси, галогену, нітро, ціано, гідрокси та С..залкілу; (п) О заміщений замісником, який містить 5-9 членну або 6-9 членну гетероциклільну групу, яка вибрана з: піридилу, піримідилу, фурилу, тіофурилу, імідазолілу, (імідазоліл)С.- валкілену, оксазолілу, тіазолілу, со 45 2,3-дигідро-індолілу, бензимідазолілу, 2-оксобензимідазолілу, (тетразоліл)С. валкілену, тетразолілу, (триазолілу)С. валкілену, триазолілу, (піроліл)С. валкілену, піролідинілу та піролілу; ав | (о) О являє собою піперидиніл; сл (р) ЕЗ являє собою водень; (4) Е? являє собою С. валкіл;
Ш- () 2? являє собою незаміщений або заміщений феніл; с» (з) ВЗ та Е? незалежно являють собою С. валкіл; (9 28 та 29 являють собою метил; (Фу) 28 та Е? являють собою етил; 59 (М) 2? вибраний з фенілу або 5-9 членного ароматичного гетероциклілу, де згаданий феніл або ароматичний
ГФ) гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, які вибрані з метокси, гідрокси, галогену, нітро, ціано, трифторметилу та Сю алкілу; іме) 9 - Я . . Я Я Я . (м) К" вибраний з заміщеного або незаміщеного фенілу, піридилу, піримідилу, фурилу, тіофурилу, імідазолілу, (імідазоліл)С. валкілену, оксазолілу, тіазолілу, 2,3-дигідро-індолілу, бензимідазолілу, 60 2-оксобензимідазолілу, (тетразоліл)С. валкілену, тетразолілу, (триазоліл)С. валкілену, триазолілу, (піроліл)С 4 валкілену, піролідинілу та піролілу; (х) Е? заміщений або незаміщений піридил; (у) Х являє собою 0; та (7) комбінації (а) до (7) вище. 65 Приклади сполук за даним винаходом включають:
(4-ЧЕтил-(2-метоксиетил)-аміно|-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)-метанон; (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-втор-бутил-піперазин-1-іл)-метанон; (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-( 1 -етил-пропіл)-піперазин-1-іл)у -метанон; (4-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-диметиламінометил-феніл)-метанон; (4-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; (4-Бутил-піперазин-1-іл)--4--З3-т-рифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніл)у-метанон; (4-Бутил-піперазин-1-іл)--4--4-трифторметил-феніламіно)-метил)-феніл)-метанон; 70 (4-Циклогексил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-Діетиламінометил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-Диметиламінометил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-Диметиламінометил-феніл)-/4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(З3-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(З-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-4(2-метокси-етил)-пропіл-аміно|-метил)-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-феніламінометил-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-тіоморфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4--З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-14-(4-ізопропіл-піперазин-1-ілметил)-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-ї4-(2-метокси-етиламіїйо)-метил1-феніл)-метанон; сч (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-«(піридин-2-іламінометил)-феніл|-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-44-(2-метокси-1-метил-етиламіно)-метил|-фенілу-метанон; і) (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4--4--рифторметил-феніламіно)-метил)-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4--4--рифторметил-піридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4---5-трифторметил-піридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; с зо (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4---б--трифторметил-піридин-3-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Метил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; - (4-Метил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; ю (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-диметиламінометил-феніл)-метанон; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; о (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-феніламінометил-феніл)-метанон; со (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-14-(З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; 13-(4-Бензил-піперидин-1-ілметил)-феніл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон; « 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; з с 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)(4-феніламінометил-феніл)-метанон дигідрохлорид; . 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; и?» 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)4-(З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-фенілу-метанон дигідрохлорид; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-4-(декагідро-ізохінолін-2-ілметил)-феніл)у-метанон;
Го! 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)14-(4-трифторметил-феніламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-Метил-гептил)-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; о 14-(1-Метил-гептил)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; с 14-(Бензиламіно-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; 14-(Бензиламіно-метил)-феніл)-(4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-метанон; та
Ш- т1А4-(5-Хлор-піридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид. сю Переважні приклади сполук включають: (4-ЧЕтил-(2-метокси-етил)-аміно|-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)-метанон; (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-втор-бутил-піперазин-1-іл)-метанон; (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-14-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-метанон;
Ф) (4-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-диметиламінометил-феніл)-метанон; ка (4-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; (4-Бутил-піперазин-1-іл)--4--З3-т-рифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніл)у-метанон; во (4-Циклогексил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-Діетиламінометил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-Диметиламінометил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-Диметиламінометил-феніл)-/4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(З-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; 65 (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-4(2-метокси-етил)-пропіл-аміно|-метил)-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон;
(4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-феніламінометил-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-тіоморфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4--З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-14-(4-ізопропіл-піперазин-1-ілметил)-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-4-(2-метокси-етиламіно)-метил|-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-«(піридин-2-іламінометил)-феніл|-метанон; 70 (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-44-(2-метокси-1-метил-етиламіно)-метил|-фенілу-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4---5-трифторметил-піридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4---б--трифторметил-піридин-3-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Метил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Метил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-диметиламінометил-феніл)-метанон; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-феніламінометил-феніл)-метанон; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-14-(З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)4-(З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-фенілу-метанон дигідрохлорид; сч 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-4-(декагідро-ізохінолін-2-ілметил)-феніл)у-метанон; 14-(Бензиламіно-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; і) 14-(Бензиламіно-метил)-феніл)-(4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-метанон; та т1А4-(5-Хлор-піридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид.
Більш переважні приклади сполук включають: с зо (4-ЧЕтил-(2-метокси-етил)-аміно|-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)-метанон; (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; - (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-втор-бутил-піперазин-1-іл)-метанон; ю (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-14-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-метанон; (4-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; о (4-Циклогексил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; со (4-Діетиламінометил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-Диметиламінометил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-Диметиламінометил-феніл)-(4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-метанод дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-4(2-метокси-етил)-пропіл-аміно|-метил)-феніл)-метанон; « (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; з с (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; . (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; и?» (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-тіоморфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4--З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-4-(2-метокси-етиламіно)-метил|-феніл)-метанон;
Го! (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-«(піридин-2-іламінометил)-феніл|-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-44-(2-метокси-1-метил-етиламіно)-метил|-фенілу-метанон; о (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-диметиламінометил-феніл)-метанон; с (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон;
Ш- (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон; 4) 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)4-(З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-фенілу-метанон дигідрохлорид; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-4-(декагідро-ізохінолін-2-ілметил)-феніл)у-метанон;
Ф) 14-(Бензиламіно-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)-метанон дигідрохлорид; та ка 14-(Бензиламіно-метил)-феніл)-(4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-метанон.
Навіть більш переважні приклади сполук включають: во (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-втор-бутил-піперазин-1-іл)-метанон; (4-Циклогексил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; 65 (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4--З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-диметиламінометил-феніл)-метанон;
(4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; та 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон.
Навіть ще більш переважні приклади сполук включають: (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-втор-бутил-піперазин-1-іл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; 70 (4-втор-бутил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон; 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон; (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон; (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид; та 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид.
Винахід також включає сполуки, які корисні як проміжні сполуки для синтезу сполук за даним винаходом.
Такі сполуки, які безпосередньо можуть або не можуть мати фармацевтичну активність, включають ті сполуки, що наведені в схемах та прикладах синтезу.
Винахід також розглядає сполуки, які ізотопічно мічені, щоб їх можна було визначити за допомогою 2о позитронної емісійної томографії (РЕТ) або одно-фотонної емісійної комп'ютерної томографії (ЗРЕСТ), що корисні для вивчення На опосередкованих розладів.
Протягом будь-якого з процесів одержання сполук за даним винаходом, може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно активні групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. Крім того, сполуки за винаходом можуть бути модифіковані, використовуючи захисні групи, такі сполуки, попередники або с г проліки також включені в межі даного винаходу. Це може бути досягнуто за допомогою традиційних захисних груп, таких |яЯк описано в "Рго(есіме Сгоцрвз іп Огдапіс Спетівігу", ей. 9У.ЕМ/. МсОтіе, Ріепит Ргезв, 1973; і) апа Т.М. ОСгеепе 8. Р.С.М. МУців, "Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупійевзів", З'Я ед., дойп Ууйеу 5 Зопв, 1999).
Захисні групи можуть бути видалені на придатній подальшій стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техніки. со
Захист для гідроксильних груп включає метилові ефіри, заміщені метилові ефіри, заміщені етилові ефіри, заміщені бензильні ефіри та силільні ефіри. Заміщені метилові ефіри -
Приклади заміщених метилових ефірів включають метилоксиметил, метилтіометил, трет-бутилтіометил, (ю (фенілдиметилсиліл)метоксиметил, бензилоксиметил, р-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил, силоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, о 2,2,2-трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, тетрагідропіраніл, с
З-бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл 5,5-діоксидо, 1-(2-хлор-4-метил)феніл)-4-метоксипіперидин-4-іл, 1,4-діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл « та 2,3,3За,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-іл.
Заміщені етилові ефіри - с Приклади заміщених етилових ефірів включають 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретокси)етил, 1-метил-1-метоксіетил, ц 1-метил-1-бензилоксіетил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, "» 2-(фенілселеніл)етил, трет-бутил, аліл, р-хлорфеніл, р-метоксифеніл, 2,4-динітрофеніл та бензил.
Заміщені бензильні ефіри
Приклади заміщених бензильних ефірів включають р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил,
Ге | р-нітробензил, р-галобензил, 2,6-дихлорбензил, р-ціанобензил, р-фенілбензил, 2- та 4-піколіл,
З-метил-2-піколіл М-оксид, дифенілметил, р,р'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберіл, трифенілметил, о А-нафтилдифенілметил, р-метоксифенілдифенілметил, ди(р-метоксифеніл)фенілметил, ос три(р-метоксифеніл)метил, 4-(4'-бромфенасілокси)фенілдифенілметил, 4,А4"-триє(4,5-дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4'4"-трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 7 4,4 4"-трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1-ілметил)біс(4"4"-диметоксифеніл)метил, с» 1,1-біс(4-метоксифеніл)-1'-піренілметил, 9-антрил, 9-(9-феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитіолан-2-іл та бензизотіазоліл 8,8-діоксидо.
Силільні ефіри
Приклади силільних ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, триіїзопропілсиліл, диметилізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, диметилтексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл,
Ф, трет-бутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, три-р-ксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл "та ко трет-бутилметоксифенілсиліл.
Складні Ефіри во На додаток до простих ефірів, гідроксильна група може бути захищена як складний ефір. Приклади складних ефірів включають форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, р-хлорфеноксіацетат, р-Р-фенілацетат, З-фенілпропіонат, 4-оксопентаноат(левулінат), 4,4-(етилендитіо)пентаноат, півалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, р-фенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(меситоат). 65 Карбонати
Приклади карбонатів включають метил, 9-флуоренілметил, етил, 2,2,2-трихлоретил, 2-(триметилсиліл)етил,
2-(фенілсульфоніл)етил, 2-(трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, вініл, аліл, р-нітрофеніл, бензил, р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил, р-нітробензил, 5-бензил тіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил та метил дитіокарбонат.
Допоміжне розщеплення
Приклади допоміжного розщеплення включають 2-йодобензоат, 4-азідобутират, 4-нітро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензаоат, 2-формілбензенсульфонат, 2-(метилтіометокси)етил карбонат, 4-(метилтіометокси)бутират та 2-(метилтіометоксиметил)бензаоат.
Змішані Ефіри 70 Приклади змішаних ефірів включають 2,6-дихлор-4-метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4-біс(1,1-диметилпропіл)феноксіацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбоніл)бензоат, р-Р-бензоат, А-нафтоат, нітрат, алкіл М,М,М',М'-тетраметилфосфородіамідат, М-фенілкарбамат, борат, диметилфосфінотіоїл та 2,4-динітрофенілсульфенат.
Сульфонати
Приклади сульфонатів включають сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат та тозилат.
Захист для 1,2- та 1,3-діолів
Циклічні ацеталі та кеталі
Приклади циклічних ацеталів та кеталів включають метилен, етиліден, 1-трет-бутилетиліден, 1-фенілетиліден, (4-метоксифеніл)етиліден, 2,2,2-трихлоретиліден, ацетоні (ізопропіліден), циклопентиліден, циклогексиліден, циклогептиліден, бензиліден, р-метоксибензиліден, 2,4-диметоксибензиліден, 3,4-диметоксибензиліден та 2-нітробензиліден.
Циклічні орто ефіри
Приклади циклічних орто ефірів включають метоксиметилен, етоксиметилен, диметоксиметилен, с 1-метоксіетиліден, 1-етоксіетиліден, 1,2-диметоксіетиліден, А-метоксибензиліден, 1-(М,М-диметиламіно)етиліден похідне, А-(М,М-диметиламіно)бензиліден похідне та 2-оксациклопентиліден. (8)
Похідні силілу
Приклади похідних силілу включають групу ди-трет-бутилсилілен та 1,3-(1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксаніліден) похідне. с зо Аміно захисні групи
Захист для аміно групи включає карбамати, аміди та спеціальні -МН захисні групи. -
Приклади карбаматів включають метил та етил карбамати, заміщені етил карбамати, карбамати допоміжного (у розщеплення, карбамати фотолітичного розщеплення, похідні сечовинного типу та змішані карбамати.
Карбамати о
Приклади метил та етил карбаматів включають метил та етил, 9-флуоренілметил, со 9-(2-сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7-дибром)флуоренілметил, 2,7-ди-трет-бутил- 19-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)) метил та 4-метоксифенацил.
Заміщений етил
Приклади заміщених етил карбаматів включають 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2-фенілетил, « 1-"1-адамантил)-1-метилетил, 1,1-диметил-2-галоетил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, пт») с 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретил, 1-метил-1-(4-біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1-метилетил, 2-(2- та . 4 -піридил)етил, 2-(М,М-дициклогексилкарбоксамідо)етил, трет-бутил, 1-адамантил, вініл, аліл, и? 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4-нітроцинаміл, 8-хіноліл, М-гідроксипіперидиніл, алкілдитіо, бензил, р-метоксибензил, р-нітробензил, р-бромбензил, р-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфінілбензил,
З-антрилметил та дифенілметил.
Го! Допоміжне розщеплення
Приклади допоміжного розщеплення включають 2-метилтіоетил, 2-метилсульфонілетил, о 2-(р-толуенсульфоніл)етил, 42-(1,3-дитіаніл)ууметил, 4-метилтіофеніл, 2,4-диметилтіофеніл, 2-фосфоніоетил, с 2-трифенілфосфоніоізопропіл, 1,1-диметил-2-ціаноетил, т-хлор-р-ацилоксибензил, р-(дигідроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолілметил та 2-(трифторметил)-6-хромонілметил.
Ш- Фотолітичне розщеплення 4) Приклади фотолітичного розщеплення включають т-нітрофеніл, З3,5-диметоксибензил, о-нітробензил, 3,4-диметокси-6б-нітробензил та феніл(о-нітрофеніл)метил.
Похідні сечовинного типу
Приклади похідних сечовинного типу включають фенотіазиніл-(10)-карбоніл похідне,
М'-р-толуенсульфоніламінокарбоніл та М'-феніламінотіокарбоніл.
Ф) Змішані карбамати ка Приклади змішаних карбаматів включають трет-аміл, З-бензил тіокарбамат, р-ціанобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропілметил, р-децилоксибензил, діїзопропілметил, 2,2-диметоксикарбонілвініл, во о-(«М,М-диметилкарбоксамідо)бензил, 1,1-диметил-3-(М,М-диметилкарбоксамцю)пропіл, 1,1-диметилпропініл, ди(2-піридил)метил, 2-фуранілметил, 2-йодоетил, ізоборніл, ізобутил, ізоникотиніл, р-(р''метоксифенілазо)бензил, 1-метил циклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропілметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифеніл)етил, 1-метил-1-(р-фенілазофеніл)етил, 1-метил-1-фенілетил, 1-метил-1-(4-піридил)етил, феніл, р-(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, 4--триметиламоній)бензил та 65 2,4,6-триметилбензил.
Приклади амідів включають:
Аміди
М-форміл, М-ацетил, М-хлорацетил, М-трихлорацетил, М-трифторацетил, М-фенілацетил, М-З-фенілпропіоніл,
М-піколіноїл, М-З-піридилкарбоксамід, М-бензоїлфенілаланіл похідне, М-бензоїл, М-р-фенілбензоїл.
Допоміжне розщеплення
М-о-нітрофенілацетил, М-о-нітрофеноксіацетил, М-ацетоацетил, (М'-дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил,
М-3-(р-гідроксифеніл)пропіоніл, М-3-(о-нітрофеніл)пропіоніл, М-2-метил-2-(отнітрофенокси)пропіоніл,
М-2-метил-2-(о-фенілазофенокси)пропіоніл, М-4-хлорбутирил, М-3-метил-З-нітробутирил, М-о-нітроцинамоїл,
М-ацетилметіонін похідне, М-о-нітробензоїл, М-о-(бензоїлоксиметил)бензоїл та 4,5-дифеніл-3-оксазолін-2-он. 70 Циклічні похідні іміду
М-фталімід, М-дитіасукциноїл, М-2,3-дифенілмалеоїл, М-2,5-диметилпіроліл,
ІМ-1,1,4,4-тетраметилдисилілазациклопентан адукт, 5-заміщений 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексен-2-он та 1-заміщений З,5-динітро-4-піридоніл.
Спеціальні -МН захисні групи
Приклади спеціальних -МН захисних груп включають:
М-Алкіл та М-Арил Аміни
М-метил, М-аліл, М-(2-(триметилсиліл)етокси)метил, М-З-ацетоксипропіл,
М-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3-піролін-З-іл), четвертні солі амонію, М-бензил, М-4-метоксибензил,
М-ди(4-метоксифеніл)метил, М-5-дибензосуберіл, М-трифенілметил, М-(4-метоксифеніл)дифенілметил,
М-9-фенілфлуореніл, М-2,7-дихлор-9-флуоренілметилен, М-фероценілметил та М-2-піколіламін М'-оксид.
Похідні іміну
М-1,1-диметилтіометилен, М-бензиліден, М-р-метоксибензиліден, М-дифенілметилен, М-(2-піридил)мезитил) метилен та М-(М,М'-диметиламінометилен).
Захист для карбонільних груп сч
Ациклічні ацеталі та кеталі
Приклади ациклічних ацеталів та кеталів включають диметил, біс(2,2,2-трихлоретил), дибензил, (8) біс(2-нітробензил) та діацетил.
Циклічні ацеталі та кеталі
Приклади циклічних ацеталів та кеталів включають 1,3-діоксани, Б-метилен-1,3-діоксан, с зо 5,5-дибром-1,3-діоксан, 5-(2-піридил)-1,3-діоксан, 1,3-Діоксолани, 4-бромметил-1,3-діоксолан, 4-(3-бутеніл)-1,3-діоксолан, 4-феніл-1,3-діоксолан, 4-(2-нітрофеніл)-1,3-діоксолан, - 4,5-диметоксиметил-1,3-діоксолан, О,О'-фенілендіокси та 1,5-дигідро-ЗН-2,4-бензодіоксепін. ю
Ациклічні дитіо ацеталі та кеталі
Приклади ациклічних дитіо ацеталів та кеталів включають 5,5-диметил, 5,5-діетил, 5,5-дипропіл, о 5,5-дибутил, 5,5'-дипентил, 5,5'-дифеніл, 5,5'-дибензил та 5,5'-діацетил. со
Циклічні дитіо ацеталі та кеталі
Приклади циклічних /дитіо ацеталів та кеталів включають 1,3-дитіан, 1,3-дитіолан та 1,5-дигідро-ЗН-2,4-бензодитієпін.
Ациклічні монотіо ацеталі та кеталі «
Приклади ациклічних монотіо ацеталів та кеталів включають О-триметилсиліл-З-алкіл, О-метил-З-алкіл або пт») с -5-феніл та О-метил-5-2-(метилтіо)етил.
Циклічні монотіо ацеталі та кеталі ;» Приклади циклічних монотіо ацеталів та кеталів включають 1,3-оксатіолани.
Змішані похідні
О-заміщені ціаногідрини
Го! Приклади О-заміщених ціаногідринів включають О-ацетил, О-триметилсиліл, О-1-етоксіетил та
О-тетрагідропіраніл. Заміщені гідразони Приклади заміщених гідразонів включають М,М-диметил та о 2,4-динітрофсеніл. с Похідні оксиму
Приклади похідних оксиму включають О-метил, О-бензил та О-фенілтіометил. - Іміни 4) Заміщені похідні метилену, циклічні похідні
Приклади заміщених похідних метилену та циклічних похідних включають оксазолідини, 1-метил-2-(1'-гідроксіалкіл)імідазоли, М,М'-диметилімідазолідини, 2,3-дигідро-1,3-бензотіазоли, діетиламін ов адукти та метилалюміній біс(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид)(МАб) комплекс.
Монозахист дикарбонільних сполук (Ф) Вибірковий захист А- та В-дикетонів ка Приклади вибіркового захисту А- та В-дикетонів включають енаміни, енольні ацетати, енольні ефіри, метил, етил ізо-бутил, піперидиніл, морфолініл, 4-метил-1,3-діоксоланіл, піролідиніл, бензил, З-бутил, та триметилсиліл. во Циклічні кеталі, монотіо та дитіо кеталі
Приклади циклічних кеталів, монотіо та дитіо кеталів включають похідні бісметилендіокси та похідні тетраметилбісметилендіокси.
Захист для карбоксильних груп
Ефіри 65 Заміщені метилові ефіри
Приклади заміщених метилових ефірів включають 9-флуоренілметил, метоксиметил, метилтіометил,
тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, метоксіетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, р-бромфенацил, А-метилфенацил, р-метоксифенацил, карбоксамідометил та М-фталімідометил. 2-заміщені етилові ефіри
Приклади 2-заміщених етилових ефірів включають 2,2,2-трихлоретил, 2-галоетил, оФщ-Хлоралкіл, 2-(триметилсиліл)етил, 2-метилтіоетил, 1,3-дитіаніл-2-метил, 2-(р-нітрофенілсульфеніл)етил, 2-(р-толуенсульфоніл)етил, 2-(2'і-піридил)етил, 2-(дифенілфосфіно)етил, 1-метил-1-фенілетил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аліл, З-бутен-1-іл, 4-«(триметилсиліл)-2-бутен-1-іл, цинаміл, А-метилцинаміл, феніл, р-(метилмеркапто)феніл та бензил. 70 Заміщені бензильні ефіри
Приклади заміщених бензильних ефірів включають трифенілметил, дифенілметил, біс(о-нітрофеніл)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10-діоксо)дантрилметил, 5-дибензосуберил, 1-піренілметил, 2-(трифторметил)-6-хромілмітил, 2,4,6-триметилбензил, р-бромбензил, о-нітробензил, р-нітробензил, р-метоксибензил, 2,6б-диметоксибензил, 4-(метилсульфініл)бензил, 4-сульфобензил, піпероніл, 4-піколіл та р-Р-бензил.
Силільні ефіри
Приклади силільних ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, ізо-пропілдиметилсиліл, фенілдиметилсиліл та ди-трет-бутилметилсиліл.
Активовані Ефіри
Приклади активованих ефірів включають тіоли.
Змішані похідні
Приклади змішаних похідних включають оксазоли, 2-алкіл-1,3-оксазоліни, 4-алкіл-5-оксо-1,3-оксазолідини, 5-алкіл-4-оксо-1,3-Діоксолани, орто ефіри, фенільну групу та пентаамінокобальт (Ії) комплекс.
Ефіри станілу
Приклади ефірів станілу включають триетилстаніл та три-н-бутилестаніл. с
Аміди та гідразиди
Аміди і)
Приклади амідів включають М,М-диметил, піролідиніл, піперидиніл, 5,6б-дигідрофенантридиніл, о-нітроаніліди, М-7-нітроіндоліл, М-8-нітро-1,2,3,4-тетрагідрохіноліл та р-Р-бензенсульфонаміди.
Гідразиди со
Приклади гідразидів включають М-феніл та М,М'-діїзопропіл.
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до способів, які описані в наступній розділі. -
С. Синтез ю
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до традиційних способів або матриці органічного синтезу або способів комбінаторної хімії, як показано на Схемі 1 нижче та в Прикладах 1-72. -
Фахівець в даній галузі техніки буде знати варіанти та адаптації схем та прикладів, забезпечуючи одержання Ге) сполук за даним винаходом.
Фахівець в даній галузі техніки визнає, що синтез сполук за даним винаходом може бути проведений за допомогою придбаних проміжних сполук або захищених проміжних сполук, описаних в будь-якій зі Схем, « розкритих в даній заявці. В усіх схемах, коли реакційна функціональність знаходиться на ВЕ "7, фахівець в даній галузі техніки визнає, що вибір К7 є лише ілюстративним, та що реакційна функціональність могла б також - с знаходитися на ВЗ або В2, "» Фахівець в даній галузі техніки, крім того, визнає, що протягом будь-якого зі способів одержання сполук " за даним винаходом, може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно активні групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. Це може бути досягнуто за допомогою традиційних захисних груп, таких як описано в "Ргогесіїме Сгошмрз іп Огдапіс Спетівігу", еа. У.ЕМ/. МсОтіе, Ріепит Ргевзз, 1973; апа ТУ. Сгеєпе 8 бо Р.О.М. Ууців, "Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевів", З'Я ед., дойп УМйеу 5: Зопз, 1999). Захисні групи можуть о бути видалені на придатній подальшій стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техніки.
Сполуки формули (ХІІ) можуть бути одержані відповідно до способів, наведених на Схемі 1. Фахівець в і-й даній галузі техніки визнає, що функціональність формілу знаходиться на КЕ" лише для ілюстративних цілей, та -і 50 що формільна група може також знаходитися на К2? або КЗ. сю»
Ф) іме) 60 б5
' і: -О-- та М і ) 12 А нм. вір В м по. зерА М п ю О-,ОН 0. Дон 2 в? зер зівр 0
З З сно сно 4: 1 м" -К М . см (м М сч о м. ) о пд ) о ній п п зн о в2 в ---- в зір Е
З со зо в вк Кк щ сно сно а
ІС) ах) (Х) (ХЮ) (Хі) о
Н г) ще зерс « ші с :» 0) 4 . пт (кн (ее) ох) о.) о п п сл т в о нн і - звер Н со в в а М. о СИН) (ХІМ) юю Сполуку формули (ХІІІ) одержують, як наведено на Схемі 1, зі сполуки формули (М), в якій група М" являє собою азот-захисну групу. Фахівець в даній галузі техніки буде в змозі вибрати захисну групу, яка буде сумісна з перетвореннями на Схемі 1. В особливо переважному втіленні група М " являє собою бо трет-бутил-карбамоїл. Сполуку формули (МІ) отримують зі сполуки формули (М) за допомогою реакції сполуки формули (М) з альдегідом або кетоном при умовах відновного амінування в присутності відновника, такого як триацетоксиборогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію або фенілсилану, в розчиннику, такому як ТНЕ, ОСЕ,
ОСМ, метанол, етанол або ефір, при температурі між О та 802С. Фахівець в даній галузі техніки визнає, що в використання промотору або каталізатору кислотного характеру, такого як металоорганічні комплекси або карбонові кислоти, може збільшити швидкість реакції та/або знизити утворення побічних продуктів; В особливо переважному втіленні сполука формули (М) реагує з альдегідом або кетоном, оцтовою кислотою та триацетоксиборогіридом натрію в ОСЕ при кімнатній температурі. Сполуку формули (МІЇ) отримують зі сполуки формули (МІ) за допомогою реакції сполуки формули (МІ) з реагентом, який здатний видалити захисну групу М" при умовах зняття захисту з азоту. В переважному втіленні сполуку формули (МІ), в якій захисна група М 1 являє собою трет-бутил карбамоїл, піддають реакції з кислотою, такою як безводний хлорид водню в розчиннику, такому як діоксан або ефір при кімнатній температурі. Сполуку формули (ІХ) одержують за допомогою реакції сполуки формули (МІ) зі сполукою формули (МІ!) при умовах утворення аміду. В переважному втіленні, сполуку формули (МІ), або у вигляді вільної основи, або у вигляді солі мінеральної кислоти, піддають реакції зі 70 сполукою формули (МІ) в присутності дегідратуючого агента та основи в розчиннику при температурі між 09С та 602С. В особливо переважному втіленні сполуку формули (МІ) використовують у вигляді гідрохлоридної солі, дегідратуючий агент являє собою //1-3-(диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодімід гідрохлорид (|і 1-гідроксибензотриазол, та основа являє собою М-метилморфолін. Сполуку формули (ХІІ) одержують за допомогою реакції сполуки формули (ІХ) зі сполукою формули (ХІ) в присутності відновника при умовах 75 відновного амінування, як описано на стадії А. Сполуку формули (Х) одержують за допомогою реакції сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІЇІЇ) при умовах утворення аміду, як описано на стадії С Сполуку формули (ХІЇ) одержують за допомогою реакції сполуки формули (Х) зі сполукою формули (ХІ) при умовах відновного амінування, як описано на стадії А. Сполуку формули (ХІМ) одержують за допомогою реакції сполуки формули (ХІЇ) з реагентом, який здатний видалити захисну групу М при умовах зняття захисту з азоту, як описано на стадії В. Сполуку формули (ХІІІ) одержують за допомогою реакції сполуки формули (ХІМ) з альдегідом або кетоном при умовах відновного амінування, як описано на стадії А. Сполуки за даним винаходом також легко можуть бути одержані, використовуючи різні інші хімічні проміжні сполуки. Наприклад, варіанти альдегіду (МІ) або аміду (ІХ) могли б бути доступні від відповідного арил галіду, такого як арил бромід, за допомогою паладію, що є проміжною ланкою, сполучаючи форміл, карбоніл, або нітрильний еквівалент. с р. Виготовлення, введення та терапія о
Описані сполуки, самі по собі або в комбінації (з, наприклад, антагоністом Н. рецептора гістаміну), корисні для лікування або попередження неврологічних розладів. включаючи розлади сон-неспання та активність-безсоння (наприклад, безсоння та порушення добового ритму організму), гіперактивні розлади дефіциту уваги (АОНО), розлади навчання та пам'яті, когнитивну о дисфункцію, мігрень, нейрогенне запалення, слабоумство, легке когнитивне погіршення (предслабоумство), їч- хворобу Альцгеймера, епілепсію, нарколепсію, харчові розлади, ожиріння, захитування, запаморочення, шизофренію, зловживання алкоголем або наркотиками, біполярні розлади, маніакальні розлади та депресію, а Іс) також й інші розлади, опосередковані Нз рецептором гістаміну, такі як алергічна реакція верхніх дихальних о шляхів, астма, свербіж, закупорка носового каналу та алергічний риніт у суб'єкта, що цього потребує.
З5 1. Виготовлення та введення с
Сполуки або композиції за даним винаходом можуть бути виготовлені та введені суб'єкту будь-яким традиційним шляхом введення, включаючи, але не обмежуючись, внутрішньовенне, оральне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтрадермальне та парентеральне введення. Кількість сполуки, яка є ефективною для « лікування кожного стану, може змінюватися, та може бути визначена фахівцем в даній галузі техніки.
Для використовування в медицині, солі сполук за даним винаходом відносяться до нетоксичних - с "фармацевтично прийнятних солей". Інші солі можуть, проте, бути корисними при одержанні сполук за даним "» винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук " включають адитивні солі кислот, які можуть, наприклад, бути одержані за допомогою змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна бо кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. До того ж, якщо сполуки за винаходом містять кислотний о компонент,. їх відповідні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі, утворені о прийнятними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. -І 20 Таким чином, характерні фармацевтично прийнятні солі включають наступні: ацетат, бензенсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, етилендіамінтетраацетат кальцію, камсилат, сю карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, етилендіамінтетраацетат, едисилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, 2о мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, М-метилглукамінова сіль амонію, о олеат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодід та валерат. де Даний винахід включає в свої межі проліки сполук за даним винаходом. Взагалі, такі проліки будуть функціональними похідними сполук, які легко перетворюються іп мімо в потрібну сполуку. Таким чином, в 60 способах лікування за даним винаходом термін "введення" включає лікування різних описаних розладів конкретно розкритою сполукою або сполукою, яка не розкрита конкретно, але яка перетворюється у вказану сполуку іп мімо після введення людині. Традиційні процедури перетворення для виділення та приготування прийнятних похідних проліків (описані, наприклад, в "Оезідп ої Ргодгидв", під редакцією Н. Випадаага,
ЕІвеміег, 1985). На додаток до солей, винахід забезпечує ефіри, аміди та інші захищені або похідні форми б5 описаних сполук.
Якщо сполуки за даним винаходом мають, принаймні, один хіральний центр, то вони відповідно можуть існувати у формі енантіомерів. Якщо сполуки мають два або більше хіральних центрів, то вони додатково можуть існувати у формі діастереомерів. Слід розуміти, що всі такі ізомери та їх суміші включені в межі даного винаходу. До того ж, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати як поліморфи, і як такі, мається на увазі, включені в даний винахід. Крім того, деякі зі сполук можуть утворювати сольвати з водою (тобто, гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, та такі сольвати, також мається на увазі, входять в межі даного винаходу.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять одну або більше сполук за даним винаходом у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм та необов'язково додатковими фармацевтичними /о агентами, такими як Ні антагоністи або ЗЗКІв. Переважно ці композиції знаходяться у формах одиничного дозування, таких як пілюлі, таблетки, таблетки у вигляді капсули (кожна включає композиції негайного вивільнення, розрахованого вивільнення та тривалого вивільнення), порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії (включаючи сиропи та емульсії), дозований аерозоль або рідкі спреї, краплі, ампули, автоінжекторні пристрої або супозиторії; для орального, парентерального, інтраназального, під'язикового або /5 ректального введення, або для введення шляхом інгаляції або вдування. Альтернативно, композиція може бути представлена у формі, прийнятній для введення один раз на тиждень або один раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як сіль деканової кислоти, може бути пристосована, щоб забезпечити запасну підготовку для внутрішньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад традиційними таблетковими інгредієнтами, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, фосфат дикальцію або камідь, та іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад водою, щоб отримати тверду попередню композицію, яка містить однорідну суміш сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Посилання на ці попередні композиції як на однорідні, означає, що активний інгредієнт рівномірно розподілений в усій композиції для того, щоб композиція легко могла бути розділена на сч ов однаково ефективні форми дозування, такі як таблетки, пілюлі та капсули. Потім цю тверду попередню композицію розділяють на види форм одиничної дози, які описані вище, що містять від 5 до приблизно 1000мг (8) активного інгредієнту за даним винаходом. Приклади включають 5мг, 7мг, 1Омг, 15мг, 20мг, З5мг, 50мг, 75мгГ, 10Омг, 12Омг, 15Омг і так далі. Таблетки або пілюлі розкритих композицій можуть бути покриті або комбіновані іншим шляхом, щоб забезпечити форму дозування, віддаючи перевагу пролонгованій дії. Наприклад, таблетка с зо або пілюля може містити внутрішнє дозування та зовнішній компонент дозування, останній буде у формі оболонки над першим. Два компоненти можуть бути відділені за допомогою кишкового прошарку, що підходить, - щоб не піддаватися дезинтеграції в шлунку та дозволити внутрішньому компоненту пройти непошкодженим в ю дванадцятипалу кишку або бути затриманим при вивільненні. Для таких кишкових прошарків або покриттів можуть бути використані різноманітні речовини, такі речовини включають цілий ряд полімерних кислот з такими о з5 речовинами як шелак, ацетиловий спирт та ацетат целюлози. со
Рідкі форми, в яких сполуки та композиції за даним винаходом можуть бути поєднані для введення орально або за допомогою ін'єкції, включають водні розчини, прийнятні ароматизовані сиропи, водні або маслянисті суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як бавовняне масло, масло сезаму, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири та подібні фармацевтичні наповнювачі. Прийнятні диспергуючі або « суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні та природні смоли, такі як трагакант, в с гуміарабік, альгінат, декстран, натрієва карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. ;» Якщо способи одержання сполук за даним винаходом дають суміш стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені традиційними способами, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі або індивідуальні енантіомери можуть бути одержані за допомогою або стереоіндивідуальних
Го! синтезів, або розділенням. Сполуки, наприклад, можуть бути розділені на їх складові енантіомери стандартними способами, такими як утворення діастереомерних пар шляхом утворення солі з оптично активною кислотою, о такою як (-)-ди-р-толуоїл-д-винна кислота та/або (ї)-ди-р-толуоїл-1-винна кислота, з наступною фракційною с кристалізацією та відновленням вільної основи. Сполуки також можуть бути розділені шляхом утворення 5р діастереомерних ефірів або амідів, з наступним хроматографічним розділенням та видаленням хіральної
Ш- допоміжної речовини. Альтернативно, сполуки можуть бути розділені, використовуючи хіральну колонку ВЕРХ. 4) Переважно, сполуки за даним винаходом можуть бути введені в одиничній денній дозі, або кількість денного дозування може бути введена розділеними дозами два, три або чотири рази на день. До того ж, сполуки за даним винаходом можуть бути введені в інтраназальній формі за допомогою місцевого використання прийнятних дв Інтраназальних засобів або за допомогою трансдермальних пластирів, які добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. При введенні у формі трансдермальної системи доставки дозування введення, звичайно, (Ф, буде переважно безперервним, ніж переривчастим, протягом усього режиму дозування. ка Для орального введення у формі таблетки або капсули активний лікарський компонент може бути поєднаний з оральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода та їм во подібні. Крім того, коли бажано або необхідно, прийнятні зв'язуючі речовини; змащуючі речовини, агенти дезинтеграції та барвники також можуть бути поєднані в суміш. Прийнятні зв'язуючі речовини включають, без обмеження, крохмаль, желатин, природні сахара, такі як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та синтетичні смоли, такі як гуміарабік, трагакант або олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та їм подібні. Дезинтегратори включають, без обмеження, 65 Крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу та їм подібні.
Сполука за даним винаходом може також бути введена у формі ліпосомної системи доставки, такої як малі одношарові везикули, великі одношарові везикули та багатошарові везикули. Ліпосоми можуть бути утворені з різноманітності фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.
Сполуки за даним винаходом також можуть бути доставлені, використовуючи моноклональні антитіла, як індивідуальні носії, з якими зв'язані молекули сполук. Сполуки за даним винаходом також можуть бути приєднані до розчинних полімерів, як цільових лікарських носіїв. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, кополімер пірану, полігідроксипропілметакриламідофенол, полігідроксіетиласпартамідофенол або поліетиленоксідеполілізин, заміщений залишком палмітоїлу. До того ж, сполуки за даним винаходом можуть бути приєднані до класу біодеградуючих полімерів, що корисні при досягненні контрольованого вивільнення ліків, /о наприклад, полімолочна кислота, поліепсилон капролактон, полігідроксимасляна кислота, поліестери, поліацеталі, полідигідропірани, поліціансакрілати та зшиті або амфіпатичні блок кополімери гідрогелів.
Сполуки за даним винаходом можуть бути введені в будь-якій з вищезгаданих композицій та згідно до режимів дозування, встановлених з рівня техніки, кожного разу, коли необхідне лікування.
Щоденне дозування продуктів може змінюватися в широкому діапазоні з 1 до 100Омг на дорослу людину на /5 День. Для орального введення композиції переважно готують у формі таблеток, що містять 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 та 500 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного коректування дозування хворому, якого лікують. Ефективна кількість ліків звичайно поставляється в дозуванні з приблизно О,01мг/кг до приблизно 2Омг/кг ваги тіла на день. Переважно, діапазон є з приблизно 0,02мг/кг до приблизно 1Омг/кг ваги тіла на день, та особливо з приблизно 0,05мг/кг до приблизно 1Омг/кг ваги тіла на день. Сполуки можуть бути введені в режимі від 1 до 4 разів на день.
Оптимальні дозування для введення можуть бути легко визначені кваліфікованими фахівцями в даній галузі техніки та будуть змінюватися в залежності від сполуки, що використовують, способу призначення, концентрації одержання, способу введення та розвитку хворобливого стану. Крім того, чинники, пов'язані з індивідуальним пацієнтом, якого лікують, включаючи вік пацієнта, вагу, режим харчування та час введення, призведуть до с г необхідності пристосувати дозування. 2. Комбінаційна Терапія і)
Розкриті суміші корисні в комбінації з іншими терапевтичними агентами, включаючи антагоністи Ні рецептора, антагоністи Но рецептора та нейротрансмітерні модулятори, такі як 5ЗКІ5 та неселективні ре-поглинаючі інгібітори серотоніну (МЗЗКІв). с зо З рівня техніки відомі способи визначення ефективних доз для терапевтичних та профілактичних цілей як розкритих фармацевтичних композицій або розкритих лікарських комбінацій, так і не розроблених в тій же - композиції. Для терапевтичних цілей термін "спільно ефективна кількість", як використовується в даній заявці, ю означає, що кількість кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, самого по собі або в комбінації, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварини або людині, що шукає дослідник, о з5 Ветеринар, медичний доктор або інший клінічній лікар, яка включає полегшення симптомів хвороби або розладу, со що лікують. Для профілактичних цілей (тобто, інгібування початку або розвитку розладу) термін "спільно ефективна кількість" відноситься до тієї кількості кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, самого по собі або в комбінації, яка інгібує у суб'єкта початок або розвиток розладу, що шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, затримка такого розладу опосередкована, принаймні, модуляцією « одного або більше рецепторів гістаміну. Таким чином, даний винахід забезпечує комбінації двох або більше с лікарських засобів, де, наприклад, (а) кожний лікарський засіб вводять в незалежно терапевтично або . профілактично ефективній кількості; (5) принаймні, один лікарський засіб в комбінації вводять в кількості, а яка є суб-терапевтичною або суб-профілактичною, якщо вводять лише його, але є терапевтичною або профілактичною, коли його вводять в комбінації з другим або додатковим лікарським засобом відповідно до винаходу; або (с) обидва лікарські засоби вводять в кількості, яка є суб-терапевтичною або
Го! суб-профілактичною, якщо їх вводять по-одному, але є терапевтичною або профілактичною, коли їх вводять разом. Комбінації трьох або більше лікарських засобів є аналогічно можливими. Способи комбінаційної терапії о включають спільне введення однієї композиції, що містить всі активні агенти; по суті одночасне введення с більше, ніж однієї композиції; та введення двох або більше активних агентів, одержаних окремо.
Е. Приклади
Ш- Для того, щоб ілюструвати винахід, включено наступні приклади. Ці приклади не обмежують винахід. Мається 4) на увазі, що вони тільки пропонують практично здійснений спосіб винаходу. Фахівці в даній галузі техніки можуть знайти інші практично здійснені способи винаходу, що будуть їм очевидні. Проте, вважається, що ці способи будуть в межах цього винаходу.
Протокол для препаративної обернено-фазової ВЕРХ сСіївопО (Ф) Колонка: УМО-Раск 0О05-А, 5мкм, 75х30МмМ ко Швидкість потоку: 25мл/хв.
Виявлення Х-220 8 254нм 60 Градієнт: 1) О,Охв. 1595 ацетонітрил /8595 вода 2) 20,Охв. 99965 ацетонітрил /195 вода
Протокол для ВЕРХ (обернено-фазова)
Немей Раскага Серія 1100 65 Колонка: Адіепі ОКВАХО Вопиз КР, 5мкм, 4,6х250мм
Швидкість потоку: Тмл/хв.
Виявлення Х-220 8 254нм
Градієнт (ацетонітрил/вода, 0,0595 трифтороцтова кислота) 1) О,Охв. 195 ацетонітрил /9995 вода 2) 20,Охв. 99965 ацетонітрил /195 вода
Мас-спектри були отримані на Адііепі серії 1100 М50, використовуючи електророзпилювальну іонізацію (ЕІ) або в позитивному, або в негативному стані, як вказано. Тонко-шарову хроматографію виконували, використовуючи МегекК зіїїса де! б6ОБ254 2,5смх7,5см 250мкм або 5,0смх10,0см 250мкм пластинки, попередньо вкриті силікагелем. Препаративну тонко-шарову хроматографію виконували, використовуючи з5сіепсе віїїса де! 60 70. Еоза 20сх20см 0,5мм пластинки, попередньо вкриті силікагелем, з 2осмх4см концентруючою зоною.
Спектри ЯМР були отримані або на Вгикег модель ОРХ400 (400МГЦ), або на ОРХБОО (500МГЦ) спектрометрі.
Дані "ЇН ЯМР наведено у такому форматі: хімічний зсув в м.ч. відносно області тетраметилсилану (мультиплетність, коефіцієнт зв'язку У в Гц, інтеграція). » Приклад 1 (С х л о о о со трет-Бутиловий ефір 4-втор-бутил-піперазин-1-карбонової кислоти Суміш трет-бутилового ефіру м піперазин-1-карбонової кислоти (7,00г), З-пентанону (3,89г), льодяної оцтової кислоти (2,22мл) та триацетоксиборогідриду натрію (11,95г) в дихлорметані (ОСМ, 200мл) перемішували протягом 18 годин при юю кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили 1М водним Масон (8Омл) та перемішували протягом 2,5 годин при о кімнатній температурі. Додавали додаткову воду (10О0мл) та утворену суміш екстрагували ЮОСМ (Зх10Омл).
Екстракти об'єднували та промивали водою (2х100мл), сушили (Ма»ЗО)) та концентрували при зниженому тиску, 00 одержуючи зазначену у заголовку сполуку (6,28Г).
Сполуки з Прикладу 2 до Прикладу 5 були одержані аналогічно до методики Прикладу 1, використовуючи вказану карбонільну сполуку та амін. « ло Приклад 2 но с :з» - (ее) о и 1 - 50 - с о трет-Бутиловий ефір 4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-карбонової кислоти о Одержували з З-пентанону та трет-бутилового ефіру піперазин-1-карбонової кислоти. іме) 60 б5
Приклад 3 й | чи
М трет-Бутиловий ефір 4-бутил-піперазин-1-карбонової кислоти
Одержувализ бутаналу та трет-бутилового ефіру піперазин-1-карбонової кислоти.
Приклад 4
М сч ) о о-- со 7 о Як іт) трет-Бутиловий ефір 4-(1-метил-гептил)-піперазин-1-карбонової кислоти о
Одержували з 2-октанону та трет-бутилового ефіру піперазин-1-карбонової кислоти. г)
Приклад 5 « ші с " Щ,
М со 0-4 о о 1
Ш- трет-Бутиловий ефір 4-ізопропіл-піперазин-1-карбонової кислоти 4) Одержували з ацетону та трет-бутилового ефіру піперазин-1-карбонової кислоти.
Приклад 6
Ф) іме) 60 1-втор-Бутил-піперазин дигідрохлорид бо До розчину сполуки Прикладу 1 (6,28г) в метанолі (120мл) при 593 додавали 4М НОЇ в діоксані (10Омл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 24 години розчинник упарювали під вакуумом.
Додавали етиловий ефір та упарювали насухо під вакуумом (2х100мл). Одержану білу тверду фазу сушили під вакуумом протягом 24 годин, одержуючи зазначену у заголовку сполуку, як її дигідрохлоридну сіль, (4,93г) у
ВИГЛЯДІ білої твердої речовини.
Сполуки з Прикладу 7 до Прикладу 10 були одержані аналогічно до методики Прикладу б з вказаного трет-бутилкарбамату.
Приклад 7 ( ; 1-41-Етил-пропіл)-піперазин дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 2.
Приклад 8 с нн- о й й 1-Бутил-піперазин дигідрохлорид -
Одержували зі сполуки Прикладу 3. ою
Приклад 9 о г) ( ші с :з» НМ 1--1-Метил-гептил)-піперазин дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 4. (ее)
Приклад 10 («в) 1 - 50 с (7 іФ) 1-Ізопропіл-піперазин дигідрохлорид ко Одержували зі сполуки Прикладу 5. 60 б5
Приклад 11 | | ) т 4-(4-втор-Бутил-піперазин-1-карбоніл)-бензальдегід
Сполуку Прикладу 6 (3,2г) та 4-формілбензойну кислоту (2,102г) суспендували в ОСМ (1ЗОмл) під азотом. 1-3--(Диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (3,96г), 1-гідроксибензотриазолу гідрат (3,06г) та
М-метилморфолін (9,432г) додавали один за іншим до згаданої вище суспензії. Реакційну суміш перемішували під азотом протягом 24 годин. Додавали ОСМ (100мл), одержану суміш промивали 1095 водним розчином Масон й й (2х5Омл) та водою (2х100мл), та відокремлену органічну фазу сушили безводним М950,, та концентрували при зниженому тиску, одержуючи неочищений продукт (3,75г). Хроматографією осаду на силікагелі (2-5956 2М метанольний амоній/!ОСМ) одержували зазначену у заголовку сполуку (2,75Г).
Сполуки з Прикладу 12 до Прикладу 18 були одержані аналогічно до методики Прикладу 11, використовуючи сч вказані похідні піперазину та карбонові кислоти. о
Приклад 12 со їч-
ІС)
Що, їй а М (ее) 4-(4-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-карбоніл)-бензальдегід шщ с Одержували зі сполуки Прикладу 7 та 4-формілбензойної кислоти. з» Приклад 13 (ее) («в) ( 1 - 50 сю» й 4-(4-Бутил-піперазин-1-карбоніл)-бензальдегід о Одержували зі сполуки Прикладу 8 та 4-формілбензойної кислоти. іме) 60 б5
Приклад 14 ї ; 5 о й 4-(4-(1-Метил-гептил)-піперазин-1-карбоніл)-бензальдегід
Одержували зі сполуки Прикладу 9 та 4-формілбензойної кислоти.
Приклад 15 ) їй (
Є (о) 0 с. ь їй їч- 4-(4-Ізопропіл-піперазин-1-карбоніл)-бензальдегід
Одержували зі сполуки Прикладу 10 та 4-формілбензойної кислоти. ІС о)
Приклад І6 Фо г) « « ші с М . » ' / і і у 59 о (ее) 4-(4-Метил-піперазин-1-карбоніл)-бензальдегід о Одержували з М-метилпіперазину та 4-формілбензойної кислоти. с Приклад 17 - 50 / сю» )
Ф) іме) 60 3-(4-Метил-піперазин-1-карбоніл)-бензальдегід
Одержували з М-метилпіперазину та 4-формілбензойної кислоти. б5
Приклад 18 ( у о 3-(4-Ізопропіл-піперазин-1-карбоніл)-бензальдегід
Одержували зі сполуки Прикладу 10 та З-формілбензойної кислоти. ю Приклад 19 с щі с, о со
В к-
Га) ою (4-Бром-феніл)-(4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-ілу-метанон (ав)
До розчину 4-бромбензойної кислоти (500 мг) та сполуки Прикладу 7 (71О0мг) в ОСМ (20мл) додавали ! ! по : ; : г) 1-33-(диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (71Змг), 1-гідроксибензотриазолу гідрат (57Омг) та
М-метил морфолін (1,64мл). Через 16 годин реакційну суміш обробляли 1М Маон (25мл) та екстрагували ОСМ (Зх75мл). Органічні шари сушили (Ма»5О)), концентрували та хроматографували на силікагелі (1-395 2М метанольний амоній! ОСМ) одержували зазначену у заголовку сполуку у вигляді біло-жовтої твердої речовини. «
Приклад 20 2 с ;» (ее) сл / 1 - 50 і сю»
МН о (4-(Бензиламіно-метил)-фенілл)-4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-метанон
До розчину сполуки Прикладу 12 (150мг) та бензиламіну (0,062мл) в ОСМ (5мл) додавали оцтову кислоту о (0,0Змл) та триацетоксиборогідрид натрію (165мг). Через 16 годин реакцію обробляли 1М Маон (20мл) та екстрагували ОСМ (Зх2Омл). Органічні шари сушили (Ма»зО)), концентрували, та хроматографією (2-396 2М ю метанольний амоній/!ОСМ) одержували зазначену у заголовку сполуку у вигляді масла (15ОмгГ).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,40-7,34 (т, 8Н), 7,29-7,26 (т, 1Н), 3,85 (й, 9-9,1Гуц, 4Н), 3,75 (ушир, з, 60 2Н), 340 (ушир, 5, 2Н), 2,5 9-2,45 (т, 4Н), 2,21-2,18 (т, 1Н), 1,67 (в, 1Н), 1,50-1,43 (т, 2Н), 1,35-1,28 (т, 2Н), 0,92-0,89 (т, 6Н).
Сполуки з Прикладу 21 до Прикладу 42 були одержані аналогічно до методики Прикладу 20, використовуючи вказані карбонільні сполуки та аміни. б5
Приклад 21
У- чн ; й Ф са); (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-ілу!ї-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 12 та азепіну.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 7,39-7,33 (т, 4Н), 3,74 (ушир, з, 2Н), 3,65 (з, 2Н), 3,40 (ушир, в, 2Н), 2,62-2,46 (т, 8Н), 2,21-2,17 (т, 1Н), 1,62 (ушир, з, 8Н), 1,50-1,43 (т, 2Н), 1,34-1,27 (т, 2Н), 0,92-0,89 (т, 6Н).
Приклад 22 сч о
У со
М ч- і ій
М о г) « ші с ; в» 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-(декагідро-ізохінолін-2-ілметил)-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 12 та декагідроізохіноліну.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,39-7,33 (т, 4Н), 3,73 (ушир, 5, 2Н), 3,52-3,39 (т, 4Н), 2,59-2,45 (т, 6Н), о 2,20-2,17 (т, 2Н), 1,70-1,29 (т, 17Н), 0,92-0,88 (т, 6Н). о Приклад 23 1 - 50 сю» ( є. н- іме) во Ф о 65 (4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-втор-бутил-піперазин-1-іл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 11 та азепіну.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,35 (да, 9-91, 8,1Гц, 4Н), 3,76 (ушир, 5, 2Н), 3,63 (з, 2Н), 3,42 (ушир, в, 2Н), 2,68-2,32 (т, 9Н), 1,69-1,47 (т, 9Н), 1,36-1,20 (т, 1Н), 0,96 (й, 9У-6,6, ЗН), 0,89 (її, 9-7,3, ЗН).
Приклад 24
С х (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-диметиламінометил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 11 та диметиламін гідрохлориду. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»в): 7,38-7,29 (т, 4Н), 3,75 (ушир, 5, 2Н), 3,42 (ушир, з, 4Н), 2,66-2,30 (т, 5Н), 2,22 (8, 6Н), 1,58-1,46 (т, 1Н), 1,34-1,20 (т, 1Н), 0,95 (й, У-6,57Гц, ЗН), 0,92-0,88 (т, ЗН).
Приклад 25 сч ) х 7
М со , їч-
ІС) «в)
С о г) « (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон з 70 Одержували зі сполуки Прикладу 11 та піролідину. с ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ): 7,38-7,29 (т, 4Н), 3,74 (ушир, 8, 2Н), 3,60 (в, 2Н), 340 (ушир, в, 2Н), :з» 2,64-2,34 (т, 9Н), 1,81-1,70 (т, 4Н), 1,59-1,45 (т, 1Н), 1,33-1,19 (т, 1Н), 0,94 (а, 9-6,57Гц, ЗН), 0,91-0,88 (т, ЗН).
Приклад 26 (ее) («в) 1 - 50 М сю» ) о М о іме) 60 , , , , , , , 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 12 та піролідину.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,41-7,35 (т, 4Н), 3,73-3,70 (т, 4Н), 3,38 (ушир, 5, 2Н), 2,59-2,45 (т, 8Н), 2,20-2,17 (т, 1Н), 1,83 (ушир, в, 4Н), 1,49-1,27 (т, 4Н), 0,92-0,88 (т, 6Н). б5
Приклад 27 - ( )
М о 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 12 та піперидину.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ): 7,40-7,34 (т, 4Н), 3,74 (ушир, 5, 2Н), 3,53 (в, 2Н), 3,39 (ушир, в, 2Н), 2,59-2,42 (т, 8Н), 2,20-2,17 (т, 1Н), 1,62-1,60 (т, 4Н), 1,50-1,41 (т, 4Н), 1,43-1,27 (т, 2Н), 0,92-0,88 (т, 6Н).
Приклад 28 сч о до » со їч-
Щ- ів) й : з у г) б, « (4-втор-Бутил-пілеразин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон т с Одержували зі сполуки Прикладу 11 та піперидину. "» ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,36-7,30 (т, 4Н), 3,75 (ушир, 5, 2Н), 3,50-3,32 (т, 4Н), 2,55-2,24 (т, 9Н), " 1,60-1,48 (т, 5Н), 1,46-1,36 (т, 2Н), 1,34-1,20 (т, 1Н), 0,95 (а, У-6,6Гц, ЗН), 0,92-0,88 (т, ЗН). яз Приклад 29 (ее) («в) 1 - 50 М сю» ( Н о н іме) во (4-втор-Бутил-пілеразин-1-іл)-(4-феніламінометил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 11 та аніліну.
ТН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,43-7,32 (т, 4Н), 7,15 (Щ, 9-74, 54ГЦ, 2Н), 6,74-6,66 (т, 1Н), 6,59 (да, 37,6, 1,0ГЦц, 2Н), 4,33 (в, 2Н), 4,2 (ушир, 5, 1Н), 3,76 (ушир, 5, 2Н), 3,41 (ушир, в, 2Н), 2,66-2,27 (т, 5Н), 1,62-1,45 (т, 1Н), 1,36-1,20 (т, 1Н), 0,96 (а, У-6,6Гц, ЗН), 0,90 (ї, 9-7 4Гц, ЗН). б5
Приклад 30 й ли « ) г (4-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-диметиламінометил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 13 та диметиламін гідрохлориду.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІя): 7,41-7,31 (т, 4Н), 3,79 (ушир, 5, 2Н), 3,43 (з, ЗН), 2,5 (ушир, зв, 2Н), 2,37-2,34 (т, ЗН), 2,24 (ушир, в, 4Н), 1,65 (ушир, в, 4Н), 1,52-1,40 (т, 2Н), 1,39-1,26 (т, 2Н), 0,91 (ії, 9-7,3Гц, ЗН). ло Приклад 31 у о
КЕ Ят- У- со 7 МН о ї-
Е ю (4-Бутил-піперазин-1-іл)--4-4-трифторметил-феніламіно)-метил)-феніл)-метанон | «в)
Одержували зі сполуки Прикладу 13 та 4-трифторметил-феніламіну. со
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІя): 7,45-7,32 (т, 6Н), 6,60 (а, 9-8,5Гц, 2Н), 4,59 ( 9-5,6Гц, 1), 4,39 (4,
У-5,8ГЦ, 2Н), 3,79 (ушир, 8, 2Н), 3,43 (ушир, 8, 2Н), 2,60-2,30 (т, 6Н), 1,55-1,43 (т, 2Н), 1,40-1,25 (т, 2Н), 0,92 (ї, 2-7,3Гц, ЗН). «
Приклад 32 р ші с з со М о Що, 1 - 50 с» ("7 го о 14-(1-Метил-гептил)- піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон іме) Одержували зі сполуки Прикладу 14 та морфоліну.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,39-7,35 (т, 4Н), 3,76 (ушир, 5, 2Н), 3,68-3,66 (т, 2Н), 3,52 (в, 2Н), 3,46 бо (ушир, в, 2Н), 2,64-2,45 (т, 10ОН), 1,51-1,47 (т, 1Н), 1,30-1,26 (т, 1ОН), 1,02 (т, ЗН), 0,90-0,87 (т, ЗН). б5
Приклад 33 ( ) 18 Ф о ! т4-«-1-Метил-гептил)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 14 та піперидину.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ): 7,42-7,35 (т, 4Н), 3,77 (ушир, 85, 2Н), 3,58 (5, 2Н), 342 (ушир, 5, 2Н), 2,60-2,47 (т, 1ОН), 1,65 (ушир, в, 4Н), 1,50-1,46 (т, 1Н), 1,33-1,28 (т, ТОН), 0,97 (а, 9-6,5Гц, ЗН), 0,90-0,87 (т, ЗН).
Приклад 34 с к о со ) їч-
М ю
Е о зб Ж МН о со (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4--4--рифторметил-феніламіно)-метил)-феніл)-метанон «
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та 4-трифторметиланіліну. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,41-7,36 (т, 6Н), 6,62 (9, 9-8,5ГЦ, 2Н), 4,56-4,54 (т, 1Н), 4,40 (а, 9У-5,8Гц, З с 2Н), 3,83 (ушир, в, 2Н), 3,48 (ушир, в, 2Н), 2,80-2,77 (т, 1Н), 2,63-2,50 (т, 4Н), 1,08 (а, У-6,6Гц, 6Н). . 2» Приклад 35 (ее) («в) 1 - 50 ) сю» й " - о ю Що; їй М 60 - (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-4-(4-ізопропіл-піперазин-1-ілметил)-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та сполуки Прикладу 10. бо ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,37 (т, 4Н), 3,78 (ушир, 5, 2Н), 3,54 (з, 2Н), 3,44 (ушир, в, 2Н), 2,76-2,45
(т, 14Н), 1,11 (а, 9У-6,6Гц, 6Н), 1,05 (9, У-6,6Гц, 6Н).
Приклад 36
Е , ( у, (4-Бутил-піперазин-1-іл)-44--"З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 13 та З-трифторметилпіперидину.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,74-7,47 (т, 4Н), 4,96-4,74 (т, 5Н), 4,46-4,26 (т, 2Н), 4,00-3,38 (т, 5Н), 2,97-2,69 (т, 6Н), 2,04-1,58 (т, 4Н), 1,16-0,9 (т, 6Н).
Приклад 37 сч
І, о то М - - У їй о о ) г) (4-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон «
Одержували зі сполуки Прикладу 13 таморфоліну. - то ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,35-7,31 (т, 4Н), 3,79 (ушир, 5, 2Н), 3,68 (й, 9-4,5ГЦ, 4Н), 3,48 (з, 2Н), с 3,41 (ушир, 5, 2Н), 2,48 (ушир, в, 2Н), 2,44-2,40, (т, 4Н), 2,33 (5 -7,6ГЦц, 4Н), 1,48-1,41 (т, 2Н), :з» 1,35-1,26 (т, 2Н), 0,89 (ї, У-7,3Гц, ЗН).
Приклад 38 (ее) о уч й м - 50 сю» ) й М лм 60 (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(3-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 18 та морфоліну.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,39-7,28 (т, 4Н), 3,79 (ушир, в, 2Н), 3,71 (5 9-4,6Гц, 4Н), 3,52 (з, 2Н), 3,42 (ушир, в, 2Н), 2,76-2,70 (т, 1Н), 2,60 (ушир, в, 2Н), 2,46-2,44 (т, ЄН), 1,05(а, )Ї-6,5Гц,6Н). б5
Приклад 39
У
( ) ( ; | о (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(З-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 18 та піперидину.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІвВ): 7,37 (т, ЗН), 7,28 (а, 9У-1,77ц, ІН), 3,79 (ушир, з, 2Н), 3,48 (в, 2Н), 3,42 (ушир, в, 2Н), 2,76-2,69 (т, 1Н), 2,69 (ушир, 5, 2Н), 2,45 (ушир, 5, 2Н), 2,37 (ушир, 8, 2Н), 1,59-1,54 (т,
АН), 1,44-1,42 (т, 2Н), 1,05 (а, 2-6,5Гц, 6Н).
Приклад 40 сч у. 7 їч- ) ІС) «в)
М о г) ) «
Шо | шо | ші с (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та морфоліну. ;» ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 7,36 (в, 4Н), 3,79 (ушир, 8, 2Н), 3,71 (5 9-4,7ГЦ, 4Н), 3,51 (з, 2Н), 344 (ушир, в, 2Н), 2,76-1,69 (т, 1Н), 2,59 (ушир, в, 2Н), 2,44 (ї, 9-4,4Гц, 6Н), 1,05 (9, У-6,5Гц, 6Н). зо "7 Приклад 41 («в) є )- - 50 М сю» )
Ф) ю М о 60 (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та. піперидину. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 7,35 (в, 4Н), 3,79 (ушир, 5, 2Н), 3,48 (ушир, 5, 2Н), 3,45 (ушир, з, 2Н), 2,72 65 (т, 1Н), 2,59 (ушир, 8, 2Н), 2,45 (ушир, 8, 2Н), 2,38 (ушир, в, 4Н), 1,60-1,55 (т, 4Н), 1,48-1,40 (т, 2Н), 1,06 (а, 2-6,3Гц, 6Н).
Приклад 42 / 13-(4-Бензил-піперидин-1-ілметил)-феніл)1-(4-метил-піперазин-1-іл)у-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 17 та 4-бензилпіперидину.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,37-7,10 (т, 9Н), 3,80 (ушир, 5, 2Н), 348 (5, 2Н), 341 (ушир, 5, 2Н), 2,87-2,79 (т, 2Н), 2,53 (0, 9-7,0ГцЦ, 2Н), 2,47 (ушир, 85, 2Н), 2,33 (ушир, 5, 2Н), 2,32 (в, ЗН), 1,90 (ааваа, 9-11,7,1,1,7,2,2Гц, 2Н), 1,63-1,45 (т, ЗН), 1,35-1,23 (т,2Н).
Приклад 43 / с
М о їч-
М о ій «в) о г) (4-Метил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид
До розчину сполуки Прикладу 16 (бОмг) та морфоліну (0,025мл) в ОСМ (бмл) додавали оцтову кислоту « (0,015мл) та триацетоксиборогідрид натрію (8З3мг). Через 16 годин реакцію обробляли 1М Маон (1Омл) та - 70 екстрагували ОСМ (Зх2Омл). Органічні шари сушили (Ма»5О)), концентрували при зниженому тиску, та с хроматографією на силікагелі (4956 2М метанольний амоній/ОСМ) одержували вільний основний продукт. Цей з продукт перетворювали на дигідрохлорид, використовуючи метанол та 2М НСЇ в ефірі, одержуючи білу тверду речовину (З5мгГ). 15 ТН ЯМР (400МГгц, СО500): 7,71 (а, 9-7,8Гц, 2Н), 7,62 (а, 9-81ГЦ, 2Н), 4,45 (в, 2Н), 4,07-4,03 (т, 2Н), со 3,88-3,86 (т, 1Н), 3,80 (І, 9У-11,6Гц, 2Н), 3,62-3,39 (т, 6Н), 3,27-3,17 (т,5Н), 2,96 (в8,3Н).
Сполуки з Прикладу 44 до Прикладу 62 були одержані аналогічно до методики Прикладу 43, використовуючи (ав) вказані карбонільні сполуки та аміни. сл Приклад 44 - 50 сю» ) о Е ЕЕ іме) й / (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-(4-трифторметил-піридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид бо Одержували зі сполуки Прикладу 15 та 4-трифторметил-піридин-2-іламін.
ТН яЯМР (400МГц, СО300): 8,08-8,06 (т, 1Н), 7,58-7,45 (т, 4Н), 7,39-7,35 (т, 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 4,76-4,70 (т, 2Н), 3,58 (ушир, в, 6Н), 3,25-3,23 (т, 2Н), 1,41-1,30 (т, 7Н). - Приклад 45 /
Й щі а ; (4-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-феніламінометил-феніл)-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 12 та аніліну.
ТН яЯМР (400МГгц, СО55ОСО5): 7,76-7,63 (т, 4Н), 7,53-7,41 (Щ 9-73, 6,6ГЦ, 2Н), 7,03 (5 9-7,2Гц, 1), 6,92 (аа, 9-76, 1,1ГЦц, 2Н), 5,60 (в, 1Н), 4,66 (ушир, 5, 2Н), 4,47 (ушир, 5, 1Н), 4,05 (ушир, в, 2Н), 3,70 (ушир, в, 2Н), 2,90 (ушир, в, 2Н), 2,76 (ушир, в, 2Н), 1,84-1,70 (т, 2Н), 1,68-1,55 (т, 2Н), 1,30-1,20 (т, 6Н).
Приклад 46 сч (8)
У- со їч-
Що; ій
М о г) » « (4-Диметиламінометил-феніл)-4-(1-етил-пропіл)-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 12 та диметиламін гідрохлориду. З с ТН яЯМР (400МГгц, СО300): 7,78-7,44 (т, 4Н), 4,52 (ушир, 8, 1Н), 4,32-4,25 (т, 2Н), 3,83-3,58 (т, 2Н),
Із» 3,23-2,93 (т, 4Н), 2,78-2,55 (т, 6Н), 2,54-2,35 (т, 2Н), 2,00-1,71 (т, 2Н), 1,70-1,47 (т, 2Н), 1,05-0,77 (т, 6Н).
Приклад 47 (ее) («в) 1 - 50 сю»
Е о Е Нн о о Е (4--1-Єтил-пропіл)-піперазин-1-іл)--4--4-трифторметил-феніламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид 60 Одержували зі сполуки Прикладу 12 та 4-трифторметиланіліну.
ТН яЯМР (400МГгц, СО5О0): 7,56-7,12 (т, бН), 6,69-6,49 (т, 2Н), 4,81 (в, 2Н), 447-428 (т, 2Н), 3,37-3,03 (т, 8Н), 1,97-1,56 (т, 4Н), 1,13-0,89 (т, 6Н). б5
Приклад 48 5 . у ( ) (С й о 14-(1-Етил-пропіл)-піперазин-1-іл)(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 12 та морфоліну.
ТН яЯМР (400МГгц, ОМ5О-йв): 7,74 (а, 9-8гц, 2), 7,55 (9, 9У-81гц, 2Н), 4,36 (а, 9-4,8ГгЦц, 2Н), 4,00-3,67 (т, ТОН), 3,52-3,41 (т, 2Н), 3,25-3,18 (т, 2Н), 3,11-2,99 (т, ЗН), 1,97-1,80 (т, 2Н), 1,69-1,52 (т, 2Н), 0,96 (ї, 9-7,58Гц, 6Н). с о
Приклад 49 со їч-
М 7)
Що, їй
М (се)
Е М а о « ші с щ Е " (4--1-Єтил-пропіл)-піперазин-1-іл)-(4-(З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніліметанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 12 та З-трифторметилпіперидину. "ЯН яЯМР (400МГц, СО53О0): 7,72 (а, 9У-81гц, 2Н), 7,64 (4, 9-7,8, 2Н), 4,87 (в, 2Н), 4,50-4,40 (т, 2Н), со 3,75-3,41 (т, 8Н), 3,20-2,84 (т, 4Н), 2,09 (т, 2Н), 2,00-1,50 (т, 6Н), 1,12- 1,02 (т,6Н). («в)
Приклад 50 1 - 50 сю» ( є. щ- іме) во й Ф о 65 (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-4-(З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-фенілу-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 11 га З-трифторметилпіперидину.
"ЯН ЯМР (400МГгц, СО500): 7,71 (9, 9У-8,3Гц, 2Н), 7,63 (й, 9-8,1ГЦц, 2Н), 4,86 (в, 2Н), 4,52-4,40 (т, 2Н), 3,75-3,45 (т, 8Н), 3,23-2,96 (т, 5Н), 2,17-2,00 (ушир, т, 2Н), 1,97-1,54 (т, 4Н), 1,50-1,25 (т, 2Н), 1,10- 0,98 (т, ЗН).
Приклад 51 ? х ) ) (4-втор-Бутил-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 11 та морфоліну.
ТН яЯМР (400МГц, СО5О0): 7,71-7,62 (т, 4Н), 4,43 (з, 2Н), 4,14-3,59 (т, 7Н), 3,52-3,11 (т, ЮН), сч 2,02-1,88 (т, 1Н), 1,68-1,49 (т, 1Н), 1,38 (а, У-6,6Гц, ЗН), 1,04 (ї, У-7,З3Гц, ЗН). Го)
Приклад 52 со їч-
ІС)
М о
У г) / іх Н о - с щ Е " (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4--(б-трифторметил-піридин-3-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид 15 Одержували зі сполуки Прикладу 15 та б--рифторметил-піридин-3-іламіну. о ТН яЯМР (400МГц, СО53О0): 8,18-8,11 (т, 1), 7,81-7,74 (т, 1Н), 7,53-7,46 (т, 5Н), 4,92-4,89 (т, 2Н), 4,58-4,51 (т, 2Н), 3,56-3,52 (т, 4Н), 3,28-3,21 (т, 2Н), 1,40-1,46 (т, 7Н). 7 Приклад иклад 53 сл Р - 50 сю» )
М о Щ/ й 60 а-4 У ін а ь 14-(5-Хлор-піридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-ілу-метанон дигідрохлорид 65 Одержували зі сполуки Прикладу 15 та 5-хлор-піридин-2-іламіну.
ТН ЯМР (400МГгц, СО3О0): 8,04 (а, 9-2,5ГЦ, МН), 7,38-7,33 (т, 5Н), 6,32 (а, 9-8,8ГЦ, 1), 5,05 (ї,
У-5,6ГЦ, 71Н), 4,52 (0, 9-6,1ГцЦ, 2Н), 3,78 (ушир, 5, 2Н), 3,43. (ушир, 8, 2Н), 2,72 (т, 1 Н), 2,58-2,44 (т, 4Н), 1,04 (а, 2-6,6Гц, 6Н).
Приклад 54 ( )
Ф, й (4-Метил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 16 та піперидину.
ТН яЯМР (400МГгц, СО300): 7,68-7,60 (т, 4Н), 4,36 (в, 2Н), 3,73 (ушир, 8, 2Н), 3,52-3,46 (т, 4Н), 3,25 (ушир, 5, 4Н), 3,00 (ушир, в, 2Н), 2,87 (в, ЗН), 1,94-1,82 (т,5Н), 1,53 (ушир. в, 1Н). с з» Приклад 55 о у, со ря ЩІ їч- / їй «в)
Е г) (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-((5-трифторметил-піридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид т с Одержували зі сполуки Прикладу 15 та 5-трифторметил-піридин-2-іламіну. "» ТН ЯМР (400МГгЦц, СО500): 8,31 (в, 1Н), 8,12 (9, 9У-8,3Гц, 1), 7,57 (в, 4Н), 7,24 (а, 9-9,6ГЦц, 1Н), 4,75 " (5, 2Н), 3,60-3,46 (т, 6Н), 3,24-3,21 (т, 2Н), 1,41-1,40 (т, 7Н). з Приклад 56 (ее) («в) (9) У - 50 М сю» ( у;
Ф) м Е о 60 (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4--(З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та З-трифторметил-піперидину.
ТН яЯМР (400МГгц, СО53О0): 7,74-7,64 (т, 4Н), 4,88 (з, 2Н), 4,52-4,41 (т, 2Н), 3,70-3,50 (т, бН), бо 3,26-313 (т, 4Н), 3,07-2,92 (т, 2Н), 2,14-2,07 (т, 2Н), 1,94-1,84 (т, 1Н), 1,68-1,58 (т, 1 Н), 1,42-1,39 (т, 6Н).
Приклад 57 ) ( ) їв Що й о (4-Діетиламінометил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-'метанон дигідрохлорид Одержували зі сполуки Прикладу 15 та діетиламіну.
ТН яЯМР (400МГгц, СО5О0): 7,70-7,64 (т, 4Н), 4,42 (з, 2Н), 3,61-3,57 (т, 6Н), 325-322 (т, 6Н), 1,42-1,30 (т, 1ЗН).
Приклад 58 сч (8) х со і їч- / ій
М о г) « ші с з» 14-(Бензиламіно-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та бензиламіну. "ЯН яЯМР (400МГгЦц, СО300): 7,67-7,43 (т, 9Н), 4,33 (з, 2Н) 4,29 (з, 2Н), 3,61-3,56 (т, 6Н), 3,26-3,22 (т, со 75 2Н)у,1,42-1,1 (4, 9-6,6ГЦ, 7Н). о Приклад 59 1 - 50 ) сю» М
Ф) іме) 60 (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-феніламінометил-феніл)-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та аніліну.
ТН ЯМР (400МГгц, СО5О0): 7,57-7,54 (т, 7Н), 747-744 (т, 2Н), 4,69 (в, 2Н), 3,62-3,52 (т, 6Н), 65 3,25-3,19 (т, 2Н), 1,42-1,41 (а, 2-6,6Гц, 7Н).
Приклад 60 й у- )
Ф ОО
(4-Азепан-1-ілметил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та азепану.
ТН ЯМР (400МГгц, СО500): 7,69 (й, 9-8,2Гц, 2Н), 7,63 (й, 9-8,1ГЦц, 2Н), 4,43 (в, 2Н), 3,60-3,43 (т, 8Н), 3,23-3,20 (т, 4Н), 1,97-1,90 (т, 4Н), 1,79-1,73 (т, 4Н), 1,42-1,46 (а, 2-6,6Гц, 7Н).
Приклад 61 сч о ; со їч-
Що, ій
М о г)
С « 70 (4-Ізопропіл-пілеразин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанон дигідрохлорид 8 с Одержували зі сполуки Прикладу 15 та піролідину. :з» ТН ЯМР (400МГгц, СО300): 7,69 (а, 9У-8,3ГЦ, 2Н), 7,63 (4, 4-8,2Гц, 2Н), 4,46 (в, 2Н), 3,61-3,51 (т, 8Н), 3,25-3,20 (т, 4Н), 2,22-2,18 (т, 2Н), 2,06-2,03 (т, 2Н), 1,42 (а, 2-6,6Гц, 7Н). я Приклад 62 (ее) («в) 1 - 70 М сю» ні - о о іме) во (4-Диметиламінометил-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та диметиламін гідрохлориду.
ТН яЯМР (400МГгц, СО500): 7,66 (ушир, 5, 4Н), 4,40 (з, 2Н), 3,65-3,54 (т, 4Н), 3,26-3,20 (т, 4Н), 2,89 (ушир, з, 6Н), 1,41 (а, У-6,6Гц, 7Н). б5 о, і ; І трет-Бутиловий ефір 4-циклогексил-піперазин-1-карбонової кислоти
Одержували аналогічно Прикладу 1 з трет-бутилового ефіру піперазин-1-карбонової кислоти та циклогексанону.
Приклад 64 с (8) о, со
М їч-
ІС) «в) ! . с 1-Циклогексил-піперазин дигідрохлорид
Одержували аналогічно Прикладу 6 зі сполуки Прикладу 63.
Приклад 65 « ші с з (ее) що Що, сл М ч-» Ооне с о 4-(4-Циклогексил-піперазин-1-карбоніл)-бензальдегід
Одержували аналогічно Прикладу 11 зі сполуки Прикладу 64. 59 Сполуки з Прикладу 66 до Прикладу 72 були одержані аналогічно до методики Прикладу 20, використовуючи
ГФ) вказані карбонільні сполуки та аміни. іме) 60 б5
Приклад 66
В, ; й ФІ а Ь (4-Циклогексил-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 65 та піперидину.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,35 (з, 4Н), 3,78 (ушир, 5, 2Н), 3,48 (з, 2Н), 3,44 (ушир, 5, 2Н), 2,64-2,51 (т, 4Н), 2,37 (ушир, 5, 2Н), 2,30-2,29 (т, 2Н), 1,86-1,80 (т, 4Н), 1,65-1,55 (т, 7Н), 1,45-1,44 (т, 2Н), 1,24-1,19 (т, 4Н). с
Приклад 67 о со їч-
ІС)
Я, Ф 4 у Фф г) о « ) ші с 5 : з» (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-тіоморфолін-4-ілметил-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та тіоморфоліну.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,40-7,30 (т, 4Н), 3,90-3,68 (ушир, т, 2Н), 3,53 (з, 2Н), 3,49-3,37 (ушир, т, со 15 2Н), 2,81-2,63 (т, 9Н), 2,63-2,52 (ушир, т, 2Н), 2,51-2,35 (ушир, т, 2Н), 1,05 (9, У-6,5Гц, 6Н). о Приклад 68 1 - 50 ) сю М є
Ф) іме) 60 -/7 ) бо (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4--(2-метокси-етил)-пропіл-аміно|-метил)-феніл)-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та (2-метокси-етил)-пропіл-аміну.
ТН ЯМР (Б0ОМГЦц, СОСІв): 7,41-7,34 (т, 4Н), 3,79 (ушир, з, 2Н), 3,65 (зв, 2Н), 3,51-3,46 (т, 4Н), 3,32 (5, ЗН), 2,76-2,71 (т, 1), 2,69-2,65 (т, 2Н), 2,53 (ушир, 85, 2Н), 2,46-2,43 (т, 4Н), 1,67 (ушир, 5, 1Н), 85 1,53-1,46 (т, 2Н), 1,06 (а, У-6,5Гц, 6Н), ,868 (і, У-7,3Гц, ЗН).
А
Приклад 609
У. й к/ ц ) (4-ЧЕтил-(2-метокси-етил)-аміно|-метил)-феніл)-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)у-метанон сч
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та (2-метокси-етил)-етил-аміну. о
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,42-7,31 (т, 4Н), 3,79 (ушир, 5, 2Н), 3,70 (5, 2Н), 3,53-3,45 (т, 4Н), 3,33 (8, ЗН), 2,76-2,71 (т, 1Н), 2,69-2,67 (т, 2Н), 2,60-2,56 (т, 4Н), 2,46 (в, 2Н), 1,62 (ушир, в, 1Н), 1,11-1,01 (т, 8Н). у Приклад 70 о ча
ІС) «в) (" (2,0) щ- « ші с й нк о й / о со / о (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-ї4-(2-метокси-етиламіно)-метил1-феніл)-метанон с Одержували зі сполуки Прикладу 15 та (2-метокси-етил)-аміну. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСБ): 7,36 (т, 4Н), 3,84 (5, 2Н), 3,75 (ушир, 5, 2Н), 3,53-3,51 (т, 2Н), 3,42 (ушир, в, ш- 2Н), 3,62 (в, ЗН), 2,81-2,79 (т, 2Н), 2,77-2,74 (т, 1Н), 2,62 (ушир, 8, 2Н), 2,42 (ушир, в, 2Н), 1,70 (ушир, сю 8, 1Н), 1,05 (а, 9У-6,5Гц, 6Н).
Ф) іме) 60 б5
Приклад 71 й учи
С )
Й СУ а Ь (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)-(4-«(піридин-2-іламінометил)-феніл|-метанон
Одержували зі сполуки Прикладу 15 та 2-амінопіридину.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8,16-8,10 (т, 1), 7,46-7,36 (т, 5Н), 6,65-6,59 (т, 1Н), 6,42-6,36 (т, 1Н), 5,04 (5 9-6,1ГЦц, 1 Н), 4,57 (а, 9-5,9ГЦ, 2Н), 3,91-3,68 (ушир, т, 2Н), 3,56-3,36 (ушир, т, 2Н), 2,80-2,67 (т, 1Н, 2,69-2,54 (ушир, т, 2Н), 2,53-2,34 (ушир, т, 2Н), 1,07(а4,9-6,6Гц, 6Н). приклад а сч у- й ; о їч-
М ю уд (ав) зв мн о со (4-Ізопропіл-піперазин-1-іл)--4-(2-метокси-1-метил-етиламіно)-метилі|-фенілу-метанон «
Одержували зі сполуки прикладу 15 та 2-метокси-1-метил-етиламіну.
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 7,35-7,38 (т, 4Н), 3,89 (а, 9У-13,3,1Н), 3,82-3,75 (т, ЗН), 3,45 (ушир, в, 2Н), З с 3,43-3,32 (т, 4Н), 3,28-3,25 (т, 1Н), 2,96-2,92 (т, 1Н), 2,75-2,58 (т, 1Н), 2,65-2,20 (т, 5Н), 1,06-1,04 (т, 9Н). "» біологічні способи п А
Їп мйго
Трансфекція клітин з людським рецептором гістаміну 10см чашках для культивування клітин тканини з моношаром, що зливається, ЗК-М-МС клітини со розщеплювали протягом двох днів до трансфекції. Використовуючи стерильну методику, середовище видаляли о та клітини відокремлювали з чашки додаванням трипсину. П'яту частину клітин потім розміщували на нову 10см чашку. Клітини вирощували в 372С інкубаторі з 596 СО» в мінімальному основному середовищі Еадіе з 1090 іні ембріональної бичачої сироватки. Через два дні зливалося приблизно 8095 клітин. ЇХ видаляли з чашки з -І 20 трипсином та гранулювали в клінічній центрифузі. Потім пілюлю ресуспендували в 400мкл в повному середовищі та переміщали в електропораційну кювету з інтервалом 0,4см між електродами. До клітин додавали один с» мікрограм надспірального Нз рецептора СОМА та перемішували. Напруга для електропорації була встановлена 0,25кВ, ємність була встановлена 9бОмкфФ. Після електропорації клітини розбавляли в 1Омл повного середовища та наносили на чотири ТОсм чашки. Через мінливість в ефективності електропорації, наносили чотири різні концентрації клітин. Були використані співвідношення: 1:20, 1:10, 1:5, із залишком клітин, що були додані до (ФІ четвертої чашки. Клітинам дозволяли відновитися протягом 24 годин перед додаванням селективного юю середовища (повне середовище з бООмкг/мл 5418). Через 10 днів чашки проаналізували для колоній клітин, що вижили. Використовували чашки з ямко-ізольованими колоніями. Клітини з індивідуальних колоній були ізольовані та досліджені. Використовували ЗК-М-МС клітини, оскільки вони дають ефективне зв'язування для 60 інгібування аденілатциклази. Клони, які надали найміцніше інгібування аденілатциклази у відповідь на гістамін, були використані для подальшого вивчення. (ЗНІ)-Н-метилгістамін зв'язування
Клітинний осад опісля центрифугування 5К-М-МС клітин, експресуючих Н з рецептор гістаміну, гомогенізували в 20мМ ТрізНнНСІО,мММ ЕОТА. Надосадову рідину з 800г спіну збирали, рецентрифугували в бо зо000г протягом ЗО хвилин. Осад після центрифугування повторно гомогенізували в 50мММ Тріз/бомМ ЕОТА
(рН7,). Мембрани інкубували з 0,8нМ «ЗНІ-М-метилгістаміном плюс/мінус тестовими сполуками протягом 45 хвилин при 252С та збирали клітини швидким фільтруванням через СР/С скляні волокнисті фільтри (попередньо оброблені 0,395 поліетиленіміну), потім чотири рази промивали крижаним буфером. Фільтри сушили, додавали до 4 мл коктейлю для сцинтиляції, та потім визначали на рідинному сцинтиляційному лічильнику. Неспецифічне зв'язування визначали з 1ОмкМ гістаміну. Значення рК о; були розраховані, базуючись на Ка. 800рм та концентрації лігандів (У 800рм, за формулою:
КА Сьом 1 (ОЖКа))
Значення К; прикладів сполук за даним винаходом наведено в таблиці нижче: ів 1088 в я 2 2 в | 08 в | ю. в лю | ві во, см о зв вв в | яю 18 | в во. Фо зо зв |з в | м ло зо ев | 2 ви м | о ее |з о 5 що
Р. Інші Втілення «
Особливості та переваги винаходу будуть очевидні фахівцю в даній галузі техніки, зважаючи на обговорення, 70 приклади, втілення та формулу, що відносяться до даного винаходу. Винахід також пропонує варіанти та 8 с адаптації, що базуються на розкритті в даній заявці та відносяться до основних характеристик та переваг
Із» винаходу, та знаходяться в межах здібностей фахівця в даній галузі техніки.

Claims (55)

  1. Формула винаходу (ее)
    о 1. Сполука формули (1): сл т В (0 ї м М Щи сю» 2 о й т о в якій 60 В" являє собою С 4.40 алкіл, Сз.я алкеніл, Ся я циклоалкіл, (Ся я циклоалкіл)С. в алкіл, (Сз.я циклоалкіл)Сз в алкеніл або (С. 8 алкілкарбоніл)С..в алкіл; п означає 1 або 2; Х являє собою О або 5; один з В2, ВЗ та В" являє собою С та інші два незалежно являють собою водень, фтор, хлор, бром, нітро, бо трифторметил, метил або С. з алкокси;
    С являє собою І С); Ї являє собою нерозгалужений -(СНо)т-, де т означає ціле число від 1 до 7; О являє собою МЕ 889, де Б. незалежно вибраний з групи, яка містить водень, С 4.6 алкіл, Сзвб алкеніл, З-9--ленний карбоцикліл, 3-12-ч-ленний гетероцикліл, феніл, (6-9--ленний гетероцикліл)С- 5 алкілен та (феніл)С4-6 алкілен; та КВ? незалежно вибраний з групи, яка містить С 416 алкіл, Сзв алкеніл, 6-9-ч-ленний карбоцикліл, 3-12-ч-ленний гетероцикліл, феніл, (6-9--ленний гетероцикліл)С.-. 6 алкілен та (феніл)С.. 6 алкілен; або О являє собою насичений 3-12--ленний М-зв'язаний гетероцикліл, де, на додаток до М-зв'язуючого азоту,
    70. 3-12--ленний гетероцикліл може необов'язково містити від 1 до З додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з 0, 5 та МН; де О необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить гідрокси, галоген, карбоксамід, С..в6 алкіл, 5-9--ленний або 6-9-ч-ленний гетероцикліл, -М(С..в алкіл)/5-9--ленний або 6-9-членний гетероцикліл), -МН(5-9--лпенний або 6-9-ч-ленний гетероцикліл), -0(5-9- або 6-9--ленний гетероцикліл), 75 (5-9--ленний або 6-9--ленний гетероцикліл)С.-.з3 алкілен, С4.6 алкокси, (Сз.6 циклоалкіл)-О-, феніл, (феніл)С4.з алкілен та (феніл)С.4.3 алкілен-О-, де кожна з вищевказаних гетероциклільних, фенільних та алкільних груп необов'язково може бути заміщена від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з трифторметилу, метокси, галогену, нітро, ціано, гідрокси та С. з алкілу; за умови, що, коли В являє собою метил, С не являє собою піперидин-1-ілметил; та де кожна з вищевказаних алкільних, алкіленільних, алкенільних, гетероциклільних, циклоалкільних, карбоциклільних та арильних груп незалежно та необов'язково може бути заміщена від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з трифторметилу, метокси, галогену, аміно, нітро, гідрокси та С. з алкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, ефір, таутомер, сольват або амід.
  2. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЕ" являє собою С..4о алкіл. с
  3. З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В являє собою Са 5 алкіл. Ге)
  4. 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В являє собою ізопропіл.
  5. 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п означає 1.
  6. 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою 0. со
  7. 7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що один з ВЗ та В" являє собою 0.
  8. 8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В являє собою 0. -
  9. 9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ї являє собою нерозгалужений -СН 5)», де т означає ціле ю число від 1 до 4.
  10. 10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що І являє собою -СН»о-. о
  11. 11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що І являє собою -СНоСН»-. со
  12. 12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ОО являє собою насичений М-зв'язаний гетероцикліл, що містить азот.
  13. 13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що С) заміщений замісником, який містить 5-9-ч-ленну гетероциклільну групу, яка вибрана з: піридину, піримідилу, фурилу, тіофурилу, імідазолілу, « (імідазоліл)С.і 6 алкілену, оксазолілу, тіазолілу, 2,3-дигідроіндолілу, бензімідазолілу, 2-оксобензімідазолілу, нта) с (тетразоліл)С. 6 алкілену, тетразолілу, (триазоліл)С. в алкілену, триазолілу, (піроліл)С.- 6 алкілену, піролідинілу та піролілу. з
  14. 14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що О являє собою піперидиніл.
  15. 15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ОО вибраний з заміщеного або незаміщеного піперидинілу, діазепанілу, азепанілу, декагідроізохінолін-2-ілу, піперазинілу, піролінілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або Го! морфолінілу.
  16. 16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що СО являє собою незаміщений піперидиніл, діазепаніл, о азепаніл, декагідроізохінолін-2-іл, піперазиніл, піролініл, піролідиніл, тіоморфолініл або морфолініл. с
  17. 17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що СО) являє собою незаміщений діазепаніл, азепаніл, морфолініл, декагідроізохінолін-2-іл, піперидиніл або піролідиніл. Ш-
  18. 18. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що заміщені СО вибрані з М-(С 4. валкіл)піперазінилу, 4) М-фенілпіперазинілу, 1,3,8-триазаспірої4.5)децилу та 1,4-діокса-8-азаспіро/4.5)децилу.
  19. 19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що С) являє собою моновалентний радикал аміну, вибраний з азиридину, 1,4,7-триокса-10-азациклододекану, тіазолідину, 1-феніл-1,3,8-триазаспіро(4.5)декан-4-ону, діетиламіду піперидин-3-карбонової Кислоти, 1,2,3,4,5,6-гексагідро-(-2,3)біпіридинілу, 4-(З-трифторметилфеніл)-піперазину, 2-піперазин-1-ілпіримідину, аміду піперидин-4-карбонової кислоти, Ф) метил-(2-піридин-2-ілетил)-аміну, 12-(3,4-диметоксифеніл)-етил)-метиламіну, тіоморфолінілу, ка алілциклопентиламіну, 12-(1нН-індол-3-іл)-етил)-метиламіну, 1-піперидин-4-іл-1,3-дигідробензоімідазол-2-ону, 2-(піперидин-4-ілокси)-піримідину, піперидин-4-ілпіридин-2-іламіну, феніламіну, піридин-2-іламіну. во
  20. 20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що С) вибраний з діазепанілу, азепанілу, морфолінілу, піперидинілу та піролідинілу, необов'язково заміщених 1-3 замісниками, які незалежно вибрані з групи, що містить гідрокси, галоген, карбоксамід, Сів алкіл, 5-9-ч-ленний або 6-9--ленний гетероцикліл, -М(С-1.в алкіл)(5-9--ленний або 6-9--ленний гетероцикліл), -МН(5-9--ленний або 6-9-ч-ленний гетероцикліл), -0(5-9- або 6-9--ленний гетероцикліл), (5-9--ленний або 6-9--ленний гетероцикліл)С-.3 алкілен, Сів алкокси, (Сзв 65 циклоалкіл)-О-, феніл, (феніл)С. з алкілен та (феніл)С..3 алкілен-О-, де кожна з вищевказаних гетероциклільних, фенільних та алкільних груп може бути необов'язково заміщена від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з трифторметилу, метокси, галогену, нітро, ціано, гідрокси та С..з алкілу.
  21. 21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Е8 являє собою водень.
  22. 22. Сполука за п. 21, в якій КУ вибраний з фенілу або 5-9-ч-ленного ароматичного гетероциклілу, де згаданий феніл або ароматичний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, які вибрані з метокси, гідрокси, галогену, нітро, ціано, трифторметилу та С..з алкілу.
  23. 23. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що 2? вибраний з заміщеного або незаміщеного фенілу, піридилу, піримідилу, фурилу, тіофурилу, імідазолілу, (імідазоліл)С. в алкілену, оксазолілу, тіазолілу, 2,3-дигідро-індолілу, бензимідазолілу, 2-оксобензимідазолілу, (тетразоліл)С- алкілену, тетразолілу, 170 («триазоліл)С. 6 алкілену, триазолілу, (піроліл)С.. в алкілену, піролідинілу та піролілу.
  24. 24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою феніл.
  25. 25. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що 2? заміщений або незаміщений піридил.
  26. 26. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЗ являє собою С..в алкіл.
  27. 27. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЕ? являє собою незаміщений або заміщений феніл.
  28. 28. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Е8 та Е? незалежно являють собою С. в алкіл.
  29. 29. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Е8 та Е? являють собою метил.
  30. 30. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Е8 та Е? являють собою етил.
  31. З1. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що ВЕ" являє собою С..ло алкіл; Х являє собою 0; ВЕ являє собою О; Ї являє собою -СН»-; та О являє собою насичений М-зв'язаний гетероцикліл, що містить азот.
  32. 32. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що К є розгалуженим.
  33. 33. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що В" являє собою Са 5 алкіл. с »
  34. 34. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що Б являє собою ізопропіл. (о)
  35. 35. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що О вибраний з заміщеного або незаміщеного піперидинілу, діазепанілу, азепанілу, декагідроізохінолін-2-ілу, піперазинілу, піролінілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або морфолінілу. со
  36. 36. Сполука за п.31, яка відрізняється тим, що С) являє собою незаміщений азепаніл, діазепаніл, декагідроізохінолін-2-іл, піперидиніл або піролідиніл. -
  37. 37. Сполука за п.1, вибрана з групи, яка містить: ю (4-Четил-(2-метоксіетил)-аміно|-метил)-феніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-метанон; (4-азепан-1-ілметилфеніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; | «в) (4-азепан-1-ілметилфеніл)-(4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-метанон; со (4-азепан-1-ілметилфеніл)-14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-ілу-метанон; (4-бутилпіперазин-1-іл)-(4-диметиламінометилфеніл)-метанон; (4-бутилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; (4-бутилпіперазин-1-іл)--4-(З-трифторметилпіперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон; « 20 (4-бутилпіперазин-1-іл)--4-(4-трифторметилфеніламіно)-метил)-феніл)-метанон; ш-в (4-циклогексилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; с (4-діетиламінометилфеніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; :з» (4-диметиламінометилфеніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-диметиламінометилфеніл)-(4-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-метанон дигідрохлорид; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(З3-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; о (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(З-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-(2-метоксіетил)-пропіламіно|-метил)-феніл)-метанон; о (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; с (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-феніламінометилфеніл)-метанон дигідрохлорид; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; - (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; «со (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-тіоморфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)--4--"З-трифторметилпіперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-4-(4-ізопропілпіперазин-1-ілметил)-феніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-44-(2-метоксіетиламіно)-метил|-фенілу-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-І(4-«(піридин-2-іламінометил)-феніл|-метанон; (Ф) (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-4-(2-метокси-1-метилетиламіно)-метилі|-феніл)-метанон; ГІ (4-ізопропілпіперазин-1-іл)--4-(4-трифторметилфеніламіно)-метил)-феніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)--4--4-трифторметилпіридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; во (4-ізопропілпіперазин-1-іл)--4--5-трифторметилпіридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)--4--4-трифторметилпіридин-3-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-метилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; (4-метилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-диметиламінометилфеніл)-метанон; 65 (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-феніламінометилфеніл)-метанон;
    (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)--4-(З3-трифторметилпіперидин-1-ілметил)-фенілі-метанон дигідрохлорид; 13-(4-бензилпіперидин-1-ілметил)-феніл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)(4-феніламінометилфеніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон; 70 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)--4--"З--рифторметилпіперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-(декагідроізохінолін-2-ілметил)-феніл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)--4-(4-трифторметилфеніламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; т14-(1-метилгептил)-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; т14-(1-метилгептил)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; т4-(бензиламінометил)-феніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; т4-(бензиламінометил)-феніл)-(4-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)у-метанон та т14-((5-хлорпіридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид.
  38. 38. Сполука за п.1, вибрана з групи, яка містить: (4-Четил-(2-метоксіетил)-аміно|-метил)-феніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-метанон; (4-азепан-1-ілметилфеніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-азепан-1-ілметилфеніл)-(4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-метанон; (4-азепан-1-ілметилфеніл)-14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-ілу-метанон; (4-бутилпіперазин-1-іл)-(4-диметиламінометилфеніл)-метанон; (4-бутилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; сч (4-бутилпіперазин-1-іл)--4-(З-трифторметилпіперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон; (4-циклогексилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; і) (4-діетиламінометилфеніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-диметиламінометилфеніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-диметиламінометилфеніл)-(4-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл/-метанон дигідрохлорид; с зо (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(З-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4--(2-метоксіетил)-пропіл-аміно|-метил)-феніл)-метанон; - (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; ю (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-феніламінометилфеніл)-метанон дигідрохлорид; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; о (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; со (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-тіоморфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)--4--"З-трифторметилпіперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-4-(4-ізопропілпіперазин-1-ілметил)-феніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-44-(2-метоксіетиламіно)-метил|-фенілу-метанон; « (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-І(4-«(піридин-2-іламінометил)-феніл|-метанон; з с (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-14-(2-метокси-1-метилетиламіно)-метил|-фенілу-метанон;
    . (4-ізопропілпіперазин-1-іл)--4--5-трифторметилпіридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; и?» (4-ізопропілпіперазин-1-іл)--4--б6-трифторметилпіридин-3-іламіно)-метил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-метилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; (4-метилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; Го! (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-диметиламінометилфеніл)-метанон; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; о (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-феніламінометилфеніл)-метанон; с (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон; Ш- (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)--4-(З3-трифторметилпіперидин-1-ілметил)-фенілі-метанон дигідрохлорид; 4) 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)--4--"З--рифторметилпіперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-(декагідроізохінолін-2-ілметил)-феніл)-метанон; Ф) т4-(бензиламінометил)-феніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; ка т4-(бензиламінометил)-феніл)-(4-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)у-метанон та т14-((5-хлорпіридин-2-іламіно)-метил)-феніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид. во
  39. 39. Сполука за п.1, вибрана з групи, яка містить: (4-Четил-(2-метоксіетил)-аміно|-метил)-феніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-метанон; (4-азепан-1-ілметилфеніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-азепан-1-ілметилфеніл)-(4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-метанон; (4-азепан-1-ілметилфеніл)-14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-ілу-метанон; 65 (4-бутилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; (4-циклогексилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон;
    (4-діетиламінометилфеніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид: (4-диметиламінометилфеніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-диметиламінометил-феніл)-(4-(1-етилпропіл)-піперазин-1-ілу-метанон дигідрохлорид; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4--(2-метоксіетил)-пропіл-аміно|-метил)-феніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; 70 (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-тіоморфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)--4--"З-трифторметилпіперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-44-(2-метоксіетиламіно)-метил|-фенілу-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-І(4-«(піридин-2-іламінометил)-феніл|-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-14-(2-метокси-1-метилетиламіно)-метил|-фенілу-метанон; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-диметиламінометилфеніл)-метанон; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)--4--"З--рифторметилпіперидин-1-ілметил)-феніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-(декагідроізохінолін-2-ілметил)-феніл)-метанон; т4-(бензиламінометил)-феніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-метанон дигідрохлорид та сч т4-(бензиламінометил)-феніл)-(4-(1-етилпропіл)-піперазин-1-ілу-метанон.
  40. 40. Сполука за п.1, вибрана з групи, яка містить: і) (4-азепан-1-ілметилфеніл)-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)у-метанон дигідрохлорид; (4-азепан-1-ілметилфеніл)-(4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-метанон; (4-циклогексилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; с зо (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; - (4-ізопропілпіперазин-1-іл)--4--"З-трифторметилпіперидин-1-ілметил)-феніл)- ю метанон дигідрохлорид; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-диметиламінометилфеніл)-метанон; о (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; со (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон та 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон. «
  41. 41. Сполука за п.1, вибрана з групи, яка містить: з с (4-азепан-1-ілметилфеніл)-(4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-метанон; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; ; » (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)-метанон; 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)-метанон; Го! (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон; (4-втор-бутилпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид та о 14-(1-етилпропіл)-піперазин-1-іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)-метанон дигідрохлорид. с
  42. 42. Сполука за п.1, яку ізотопічно мітять з можливістю визначення в організмі пацієнта за допомогою 5р позитронної емісійної томографії або одиничної фотонної емісійної комп'ютерної томографії. Ш-
  43. 43. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п.1ї у терапевтично ефективній кількості та сю фармацевтично прийнятний наповнювач.
  44. 44. Спосіб інгібування активності Н з рецептора гістаміну у пацієнта, що потребує такого інгібування, при якому пацієнту вводять ефективну кількість сполуки за п.1.
  45. 45. Спосіб лікування пацієнта, що потерпає від хвороби або стану, модульованих за допомогою активності Нз рецептора гістаміну, при якому пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п.1. Ф)
  46. 46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що хвороба або стан вибрані з групи, що містить розлади ка сон-неспання, розлади активність-безсоння, мігрень, астму, слабоумство, когнітивну дисфункцію, нейрогенне запалення, легке когнітивне погіршення (предслабоумство), хворобу Альцгеймера, епілепсію, нарколепсію, бо харчові розлади, ожиріння, захитування, запаморочення, гіперактивні розлади дефіциту уваги, розлади навчання, розлади затримки в пам'яті, шизофренію, зловживання алкоголем або наркотиками, біполярні розлади, психоз, маніакальні розлади та депресію, закупорку носового каналу, свербіж, алергічний риніт та алергічну реакцію верхніх дихальних шляхів.
  47. 47. Спосіб лікування пацієнта, що потерпає від хвороби або стану, модульованих за допомогою принаймні 65 одного рецептора, вибраного з Н. рецептора гістаміну та Нз рецептора гістаміну, при якому (а) пацієнту вводять спільно ефективну кількість сполуки, яка є антагоністом Н. рецептора гістаміну, та
    (в) пацієнту вводять спільно ефективну кількість сполуки за п.1.
  48. 48. Спосіб за п. 47, який відрізняється тим, що антагоніст Н 4 рецептора гістаміну та сполука за п.1 присутні в однаковій формі дозування.
  49. 49. Спосіб лікування пацієнта, що потерпає від хвороб або станів, модульованих за допомогою принаймні одного рецептора, вибраного з Ньз рецептора гістаміну та Ньз рецептора гістаміну, при якому (а) пацієнту вводять спільно ефективну кількість сполуки, яка є антагоністом Н»з рецептора гістаміну, та (в) пацієнту вводять спільно ефективну кількість сполуки за п.1.
  50. 50. Спосіб за п.49, який відрізняється тим, що антагоніст Н 5 рецептора гістаміну та сполуку за п.1 7/0 Використовують в однаковій формі дозування.
  51. 51. Спосіб лікування пацієнта, який потерпає від одного або більшої кількості розладів або станів, вибраних з групи, що містить розлади сон-неспання, нарколепсію та розлади активність-безсоння, при якому пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п.1.
  52. 52. Спосіб лікування пацієнта, що потерпає від гіперактивних розладів дефіциту уваги (АСНО), при якому /5 пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п.1.
  53. 53. Спосіб лікування пацієнта, що потерпає від одного або більшої кількості розладів або станів, вибраних з групи, яка містить недоумство, легке когнітивне погіршення (предслабоумство), когнітивну дисфункцію, шизофренію, депресію, маніакальні розлади, біполярні розлади та розлади навчання та пам'яті, при якому пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п.1
  54. 54. Спосіб лікування або попередження у пацієнта алергічної реакції верхніх дихальних шляхів, свербежу, закупорки носового каналу та алергічного риніту, при якому пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п.1.
  55. 55. Спосіб визначення розладів, опосередкованих Н»з рецептором гістаміну, при якому сполуку за п.1 мітять ізотопами "ЗЕ або "С та вводять пацієнту як молекулярний зонд позитронної емісійної Га томографії (РЕТ). о Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 16, 10.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. со у ІФ) «в) г)
    - . и? (ее) («в) 1 -і сю» іме) 60 б5 -БО0-
UAA200504801A 2002-10-23 2003-10-21 Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides UA80573C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42049502P 2002-10-23 2002-10-23
PCT/US2003/033343 WO2004037801A1 (en) 2002-10-23 2003-10-21 Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80573C2 true UA80573C2 (en) 2007-10-10

Family

ID=32176579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200504801A UA80573C2 (en) 2002-10-23 2003-10-21 Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7414047B2 (uk)
EP (1) EP1558595B1 (uk)
JP (1) JP4596918B2 (uk)
KR (1) KR101067732B1 (uk)
CN (1) CN100558718C (uk)
AR (1) AR041697A1 (uk)
AT (1) ATE449766T1 (uk)
AU (1) AU2003301552B2 (uk)
BR (1) BRPI0315644B8 (uk)
CA (1) CA2504269C (uk)
CR (1) CR7807A (uk)
CY (1) CY1109924T1 (uk)
DE (1) DE60330269D1 (uk)
DK (1) DK1558595T3 (uk)
EA (1) EA009860B1 (uk)
EG (1) EG25097A (uk)
ES (1) ES2335584T3 (uk)
HK (1) HK1086827A1 (uk)
HR (1) HRP20050352B1 (uk)
IL (1) IL168207A (uk)
ME (1) ME00334B (uk)
MX (2) MX339074B (uk)
MY (1) MY140886A (uk)
NO (1) NO330741B1 (uk)
NZ (2) NZ539595A (uk)
PL (1) PL215454B1 (uk)
PT (1) PT1558595E (uk)
RS (1) RS51681B (uk)
SI (1) SI1558595T1 (uk)
TW (1) TWI352594B (uk)
UA (1) UA80573C2 (uk)
WO (1) WO2004037801A1 (uk)
ZA (1) ZA200504067B (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0315644B8 (pt) 2002-10-23 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de piperazinil e diazapanil benzamidas e benzotioamidas, suas composições e respectivos usos
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7423147B2 (en) * 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
MXPA06011410A (es) 2004-03-31 2007-04-20 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos sin imidazol como moduladores de receptor de histamina h3.
RS51311B (sr) 2005-09-16 2010-12-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Ciklopropil amini kao modulatori histaminskog h3 receptora
KR20080067365A (ko) * 2005-10-31 2008-07-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 유도체의 신규한제조 방법
EA014935B1 (ru) * 2005-10-31 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Способы получения производных циклопропиламида
US7795426B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
MX2008015365A (es) * 2006-05-30 2008-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina.
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
JP5203360B2 (ja) 2006-06-23 2013-06-05 アボット・ラボラトリーズ ヒスタミンｈ３受容体調節剤としてのシクロプロピルアミン誘導体
EP2038269A1 (en) * 2006-06-29 2009-03-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
LT2121636T (lt) * 2006-12-14 2017-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinilo ir diazepanilo benzamido darinių gamybos būdas
EA201070338A1 (ru) 2007-09-06 2010-10-29 Глэксо Груп Лимитед Производное пиперазина, обладающее аффинностью в отношении гистаминного н3-рецептора
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
CA2706328C (en) 2007-11-20 2016-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
US20100130477A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-27 Astrazeneca Ab Spirocyclobutyl Piperidine Derivatives
MX349489B (es) * 2009-03-18 2017-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparación de moduladores del receptor h3 de histamina.
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
RU2700595C1 (ru) * 2019-07-30 2019-09-18 Общество с ограниченной ответственностью "Кью Эм Фарма" Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
US3886160A (en) * 1972-09-28 1975-05-27 Searle & Co 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl-2-thiopseudoureas
EP0186817B1 (en) * 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
JP2813747B2 (ja) 1989-05-22 1998-10-22 富士写真フイルム株式会社 画像形成法
US5030644A (en) * 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5492891A (en) 1991-09-05 1996-02-20 Novo Nordisk A/S Method for treatment of patients with chronic liver disease
US5569659A (en) * 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5352707A (en) * 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
US5217986A (en) * 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP0794779A4 (en) * 1994-12-22 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp FIBRINOGENIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
JPH09294056A (ja) * 1996-04-25 1997-11-11 Mitsubishi Electric Corp 半導体集積回路
JPH1059954A (ja) 1996-08-14 1998-03-03 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5869479A (en) * 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
US6596706B1 (en) * 1997-11-07 2003-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-cyclodextrin complexes
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
EP0978512A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
ATE354568T1 (de) 2000-08-08 2007-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Nicht-imidazol aryloxypiperidine als h3 rezeptor liganden
AU2001284733B2 (en) 2000-08-08 2006-11-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxyalkylamines as H3 receptor ligands
AU2001292936A1 (en) 2000-09-22 2002-04-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
AU2002254114A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
AU2002344951A1 (en) 2001-07-02 2003-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists
ATE479655T1 (de) 2001-09-14 2010-09-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
DE60234616D1 (de) 2001-09-14 2010-01-14 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperidinen mit selektiver bindungsfähigkeit zu histamin h3-rezeptoren
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
EA200400661A1 (ru) 2001-12-10 2004-12-30 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Фенилалкины
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
DE10201240A1 (de) * 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Ag Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
ES2292931T3 (es) 2002-02-01 2008-03-16 Novo Nordisk A/S Amidas de azetidinas, pirrolidinas, piperidinas y azepanos aminoalquilo sustituidos.
BRPI0315644B8 (pt) 2002-10-23 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de piperazinil e diazapanil benzamidas e benzotioamidas, suas composições e respectivos usos
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO330741B1 (no) 2011-06-27
TW200418476A (en) 2004-10-01
MY140886A (en) 2010-01-29
HRP20050352B1 (hr) 2013-09-30
PL215454B1 (pl) 2013-12-31
EG25097A (en) 2011-08-17
AU2003301552A1 (en) 2004-05-13
BRPI0315644B8 (pt) 2021-05-25
DE60330269D1 (de) 2010-01-07
DK1558595T3 (da) 2010-03-29
US20040110746A1 (en) 2004-06-10
PT1558595E (pt) 2010-01-15
BRPI0315644B1 (pt) 2018-11-13
EP1558595B1 (en) 2009-11-25
EA009860B1 (ru) 2008-04-28
PL376324A1 (en) 2005-12-27
RS51681B (sr) 2011-10-31
TWI352594B (en) 2011-11-21
ES2335584T3 (es) 2010-03-30
MXPA05004384A (es) 2005-10-18
US20080056991A1 (en) 2008-03-06
WO2004037801A1 (en) 2004-05-06
AU2003301552B2 (en) 2010-04-22
HRP20050352A2 (en) 2006-06-30
JP2006510609A (ja) 2006-03-30
ATE449766T1 (de) 2009-12-15
CA2504269C (en) 2012-01-17
KR20050055775A (ko) 2005-06-13
NZ576432A (en) 2010-06-25
EA200500528A1 (ru) 2005-10-27
CN1729180A (zh) 2006-02-01
SI1558595T1 (sl) 2010-03-31
BR0315644A (pt) 2005-08-30
MEP49508A (en) 2011-02-10
CR7807A (es) 2008-09-10
MX339074B (es) 2016-05-09
EP1558595A1 (en) 2005-08-03
CY1109924T1 (el) 2014-09-10
CN100558718C (zh) 2009-11-11
ZA200504067B (en) 2006-08-30
NO20052278L (no) 2005-06-06
US7414047B2 (en) 2008-08-19
JP4596918B2 (ja) 2010-12-15
IL168207A (en) 2011-07-31
HK1086827A1 (en) 2006-09-29
NZ539595A (en) 2008-02-29
RS20050317A (en) 2007-09-21
ME00334B (me) 2011-05-10
KR101067732B1 (ko) 2011-09-28
AR041697A1 (es) 2005-05-26
CA2504269A1 (en) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80573C2 (en) Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
US20080004314A1 (en) Phenylpiperidines and Phenylpyrrolidines
PT1311482E (pt) Ariloxipiperidinas não imidazólicas como ligandos do receptor h3
CZ2003685A3 (cs) Neimidazolové aryloxypiperidiny
EP1451167B1 (en) Phenylalkynes
US7446104B2 (en) Phenylalkynes
CA2507875A1 (en) Methods for preparing phenylalkyne derivatives