ES2625261T3 - Procedimiento para la preparación de moduladores de receptores H3 de histamina - Google Patents

Procedimiento para la preparación de moduladores de receptores H3 de histamina Download PDF

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ES2625261T3 ES10722449.5T ES10722449T ES2625261T3 ES 2625261 T3 ES2625261 T3 ES 2625261T3 ES 10722449 T ES10722449 T ES 10722449T ES 2625261 T3 ES2625261 T3 ES 2625261T3
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Diego Broggini
Vit Lellek
Susanne Lochner
Neelakandha S. Mani
Adrian Maurer
Daniel J. Pippel
Lana Young
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-E)**Fórmula** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C10; m es 2 R2 se selecciona del grupo que consiste en-OCHR3R4 y -Z-Ar; R3 es hidrógeno y R4 es un cicloalquilo C3-C10 o anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C3-C10 o el anillo de heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con alquilo C1-C4 o acetilo; alternativamente, R3 y R4 se toman junto con el carbono al que están anclados para formar un cicloalquilo C3- C10 o anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C3-C10 o el anillo de heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con alquilo C1-C4 o acetilo; Z se selecciona del grupo que consiste en S y O; Ar es un fenilo o heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo están insustituidos o sustituidos con uno, dos, o tres R5 sustituyentes; en donde cada sustituyente R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -CN, -CONRaRb, y -NO2; y en donde Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismos, en donde "profármaco" se refiere a compuestos que tienen un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más residuo se aminoácido, unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi, o ácido carboxílico libre de un compuesto de Formula (I); compuestos preparados derivatizando grupos hidroxilo libres utilizando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos; derivados carbamato de grupos hidroxi y amino; derivados carbonato, ésteres sulfonato 89, y ésteres sulfato de grupos hidroxi; compuestos producidos mediante derivatización de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades eter, amina, o ácido carboxilico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente; y compuestos producidos mediante derivatización de aminas libres como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas; que comprende**Fórmula** hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V-S) con un derivado aldehído o cetona del grupo sustituyente R1 deseado; puro o en un disolvente orgánico; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (IX);**Fórmula** hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con un agente reductor; puro, en agua o en un disolvente orgánico acuoso; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XI);**Fórmula** hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (VI), en donde LG1 es un primer grupo eliminable y LG2 es un segundo grupo eliminable; en un disolvente orgánico; alternativamente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (VI) en donde LG1 es un primer grupo eliminable y LG2 es un segundo grupo eliminable; en presencia de una base; en una mezcla de agua y un disolvente orgánico; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (X-E)**Fórmula** hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X-E) con un compuesto de fórmula (XII); en presencia de una primera base inorgánica; en un disolvente orgánico; o hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X-E) con un compuesto de fórmula (XIII); en presencia de una segunda base inorgánica; en un disolvente orgánico; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (I-E).

Description

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En ciertas realizaciones preferidas, Ar se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, y pirazinilo; en donde cada Ar puede estar insustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes R5, En otras realizaciones preferidas, Ar es un grupo fenilo insustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes R5, En otras realizaciones preferidas
5 adicionales, Ar es un grupo 4-halofenilo. En realizaciones preferidas adicionalmente, Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilsulfanilfenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-metil-4-metilsulfanilfenilo, y 3-piridilo.
10 En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 3-[5-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo; y (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]metanona; y sales, y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
15 En ciertas realizaciones preferidas, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en compuesto (I-A), compuesto (I-B), compuesto (I-C) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones preferidas, el compuesto de fórmula (I) es uno o más seleccionado del grupo que consiste en
20
Núm. de ID.
Nombre Químico
9
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
10
[6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
11
3-[5-(4-Ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo;
12
[6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
13
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona;
14
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
15
[6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
16
[6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
17
[6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
18
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
19
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
20
3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo;
21
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona;
23
[6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
24
[6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
25
[6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
26
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
27
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
29
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
30
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
31
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
32
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
33
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
34
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
35
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
36
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
-8
Núm. de ID.
Nombre Químico
37
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
38
[6-(3-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
39
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
40
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
41
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
42
(4-Isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
65
(4-Ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona;
66
(4-Ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
67
(4-Ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
73
[6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
80
[6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
83
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-metanona;
85
[6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
86
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)-metanona;
90
(4-Etil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
92
[6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
95
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)-metanona;
96
[6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
97
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-metanona;
98
(4-Etil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
102
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-o-toliloxi-piridin-3-il)-metanona;
103
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-m-toliloxi-piridin-3-il)-metanona;
104
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-p-toliloxi-piridin-3-il)-metanona; y
105
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones preferidas, el compuesto de fórmula (I) es uno o más seleccionado del grupo que consiste 5 en
Núm. de ID.
Nombre Químico
2
(4-Isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
3
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
4
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
6
(4-Isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona;
7
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-metanona;
8
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-ciclohexiloxi-piridin-3-il)-metanona;
9
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
13
(4-Isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
14
(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
-9
Núm. de ID.
Nombre Químico
15
(4-Ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
22
(6-Ciclobutoxi-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;
23
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(oxepan-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
24
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(oxepan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
25
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-ciclobutilmetoxi-piridin-3-il)-metanona;
26
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-ciclopropilmetoxi-piridin-3-il)-metanona;
27
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-tiofen-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
28
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
29
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
30
1-{3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-pirrolidin-1-il}-etanona;
31
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tiepan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
32
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tiepan-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
33
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
34
1-{4-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
35
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(1-isopropil-azepan-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;
36
1-{4-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-azepan-1-il}-etanona;
37
(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(1-etil-azepan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; y
38
1-{3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-azepan-1-il}-etanona; y
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o 5 yodo.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que también puede estar representado estructuralmente por /), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo,
10 terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz del conocimiento práctico normal de la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria podrían ser considerados equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos precedentes.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo monocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos anulares por
15 carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico (estructura anular que tiene átomos anulares seleccionados entre átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
20 oxígeno, y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos anulares por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo.
Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura anular monocíclica que es saturada o parcialmente saturada y
25 tiene de 4 a 7 átomos anulares por estructura anular seleccionados entre átomos de carbono y hasta dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. La estructura anular puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo sobre sus miembros anulares de azufre. Las entidades ilustrativas, en forma de radicales
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siguientes:
DCE = 1,1-dicloroetano DMA = N, N-dimetilacetamida DMF = N, N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido HOAc = Ácido acético IPA = Alcohol isopropílico (isopropanol) iPrOAc = Acetato de isopropilo KO-t-Bu = T-butóxido potásico LiOEt = Etóxido de litio 2-Me-THF = 2-metil-tetrahidrofurano MTBE = Metil t -butil éter NaOAc = Acetato de sodio NaO-t-Bu = Sodio t -butóxido NMP = N-metil-2-pirrolidinona TFA = Ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano
Según se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "forma aislada" se entenderá que el compuesto está presente en una forma que es independiente de cualquier mezcla sólida con otro compuesto o compuestos, sistema disolvente o entorno biológico. En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como una forma aislada. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto (IA) como una forma aislada. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto (IB) como una forma aislada. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto (IC) como una forma aislada.
Según se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "forma sustancialmente pura" se entenderá que el porcentaje en moles de impurezas en el compuesto aislado es menor de aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menos de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, lo más preferiblemente, menos de aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como una forma sustancialmente pura. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto (IA) como una forma sustancialmente pura. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto (IB) como una forma sustancialmente pura. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto (IC) como una forma sustancialmente pura.
Según se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente libre de una o varias formas de sal correspondientes", cuando se utiliza para describir el compuesto de fórmula (I) se entenderá que el porcentaje en moles de la forma o formas de sal correspondientes en la base aislada de fórmula (I) es menor de aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menor de aproximadamente 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menor de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, lo más preferiblemente menor de aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en una forma que está sustancialmente libre de formas de sal correspondientes. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto (IA) en una forma que está sustancialmente libre de formas de sal correspondientes. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto (IB) en una forma que está sustancialmente libre de formas de sal correspondientes. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto (IC) en una forma que está sustancialmente libre de formas de sal correspondientes.
Se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la Fórmula (I) que es no tóxica, biológicamente tolerable, o de otra manera biológicamente adecuada para la administración al sujeto. Véase, en general, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, pág. 1-19, vol. 66; y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Stahl y Wermuth (Editores), Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002, Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, o respuesta alérgica. Un compuesto de Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente alcalino, o ambos tipos de grupos funcionales, y reaccionar en consecuencia con diferentes bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos,
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carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente, también es útil para producir profármacos. Los profármacos de este tipo se pueden preparar como describen ROBINSON, R. P., et al., en "Discovery of the hemifumarate and (alpha-L-alaniloxi)metilo eter as prodrugs of an antirheumatic oxindole: prodrugs for the enolic OH group", J. Med. Chem., 1996, pág. 10-18, vol. 39, Todos los de estos radicales profármaco puede incorporar grupos que incluyen éter, amina, y ácido carboxílico.
También se describen metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I). Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el organismo de un compuesto de Fórmula (I) o sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar utilizando mecanismos habituales conocidos o disponibles en la técnica. Véanse, p.ej., BERTOLINI et al., "A new rational hypothesis for the pharmacophore of the active metabolite of leflunomide, a potent immunosuppressive drug", J. Med. Chem., 1997, pág. 2011-2016, vol. 40; SHAN, et al., "Prodrug strategies based on intramolecular ciclización reactions", J. Pharm. Sci., 1997, pág. 765-767, Vol. 86, Tema 7; BAGSHAWE, K.D., "Antibody-directed Enzyme Prodrug Therapy: A Review", Drug Dev. Res., 1995, pág. 220-230, Vol. 34; BODOR, N., "Novel Approaches to the Design of Safer Drugs: Soft Drugs and Site-Specific Chemical Delivery Systems", Adv. Drug Res., 1984, pág. 224-331, Vol. 13; Bundgaard, H, Design of Prodrugs, Elsevier Press, 1985; y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen, et al. (Editors), Harwood Academic Publishers, 1991,
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, y profármacos farmacéuticamente aceptables preparados utilizando el procedimiento de la presente invención son útiles como moduladores del receptor H3 de histamina en los métodos de la invención. Como tales moduladores, los compuestos pueden actuar como antagonistas, agonistas, o agonistas inversos. "Moduladores" incluyen tanto inhibidores como activadores, donde "inhibidores" se refieren a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja la expresión o la actividad del receptor H3 de histamina, y "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan , o regulan al alza la expresión o la actividad del receptor H3 de histamina.
Se pretende que el término "tratar" o "tratamiento" según se utiliza en la presente memoria se refiera a la administración de un agente activo o composición de la invención a un sujeto con el fin de efectuar un beneficio terapéutico o profiláctico a través de la modulación de la actividad del receptor H3 de histamina. El tratamiento incluye invertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso de, reducir la gravedad de, o prevenir una enfermedad, trastorno,
o afección, o uno o más síntomas de tales enfermedad, trastorno o afección mediados a través de la modulación de la actividad del receptor H3 de histamina. El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesite dicho tratamiento, tal como un ser humano.
Se describen procedimientos de uso de los compuestos descritos en la presente memoria para tratar sujetos diagnosticados de o que parecen una enfermedad, trastorno o afección mediados por la actividad del receptor H3 de histamina, tales como: trastornos cognitivos, trastornos del sueño, trastornos psiquiátricos y otros trastornos. Se pretende que los síntomas o enfermedades estén incluidos dentro del alcance de "afecciones, trastornos o enfermedades."
Los "trastornos cognitivos" incluyen, por ejemplo, demencia, la enfermedad de Alzheimer (PANULA, P. et al., "Significant Changes in the Human Brain Histaminergic System in Alzheimer's Disease", Soc. Neurosci. Abstr., 1995, pág. 1977, vol. 21), disfunción cognitiva, deterioro cognitivo leve (pre-demencia), trastornos por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastornos de déficit de atención y trastornos de aprendizaje y memoria (BARNES, J.C. et al., "The Selective Histamine H3 Receptor Antagonist Thioperamide Improves Cognición and Enhances Hippocampal Acetilcholine Release in vivo", Soc. Neurosci. Abstr., 1993, pág. 1813, vol. 19). Los trastornos de aprendizaje y memoria incluyen, por ejemplo, deterioro de aprendizaje, pérdida de memoria, deterioro cognitivo relacionado con la edad, y pérdida de la memoria. Se ha demostrado que los antagonistas de H3 mejoran la memoria en una variedad de pruebas de memoria, incluyendo el laberinto elevado en cruz en ratones (MIYAZAKI, S. et al., "Effects of tioperamide, a histamine H3-receptor antagonist, on a scopolamine-induced learning deficit using an elevated plusmaze test in mice", Life Sci., 1995, pág. 2137-2144, vol. 57, tema 23), una tarea de reconocimiento de lugar de dos pruebas (ORSETTI, M. et al., "Histamine H"3-receptor antagonism improves memory retención and reverses the cognitive deficit induced by scopolamine in a two-trial place recognición task", Behav. Brain Res., 2001, pág. 235242, vol 124, tema 2), la prueba de evitación pasiva en ratones (MIYAZAKI, S. et al., "Effects of tioperamide on the cholinergic system and the step-through passive avoidance test in mice", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1995, pág. 653-658, vol. 17, tema 10) y el laberinto radial en ratas (CHEN, Z., "Effect of histamine H3-receptor antagonist clobenpropit on spatial memory of radial maze performance in rats", Acta Pharmacol. Sinica., 2000, pág. 905-910, vol. 21, tema 10). También, en la rata hipertensiva por naturaleza, un modelo animal para los deterioros del aprendizaje en los trastornos de déficit de atención, se demostró que los antagonistas de H3 mejoran la memoria (FOX, G. B. et al., "Effects of histamine H"3 receptor ligands GT-2331 y ciproxifan in a repeated acquisición avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup", Behav. Brain Res., 2002, pág. 151-161, vol. 131, tema 1-2).
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muestra se exploró de 4 a 41°2θ con un paso angular de 0,0170°2θ y un tiempo de paso de 17,44 segundos. La tensión del aparato y los parámetros actuales fueron de 45 kV y 40 mA.
El espectro de XRD de polvo de una muestra representativa de la sal de HCl cristalina de la FORMA II del 5 compuesto (I-B) se midió utilizando un sistema difractométrico de polvo controlado por ordenador (APD2000 de G.
N. R. s. r. I.). La muestra se volvió a cargar en un soporte de rayos X del intercambiador automático de muestras, a 25°C. La muestra se exploró de 3 a 40°2θ con un paso angular de 0,01°2θ y un tiempo de paso de 5 segundos. La tensión del aparato y los parámetros actuales fueron de 40 kV y 30 mA.
10 La sal de HCl cristalina de la FORMA I del compuesto (I-B), se puede caracterizar por su patrón de difracción de rayos X, que comprende los picos que se enumeran en la Tabla 1, a continuación.
Tabla 1: Picos de XRD de Polvo, Sal de HCl del Compuesto (I-B), FORMA I
Posición [°2θ]
Espaciado d [Å] Intensidad Relativa (%)
9,95
8,89 55
10,98
8,06 10
12,64
7,00 58
16,06
5,52 100
16,78
5,29 87
17,83
4,98 100
18,68
4,75 41
19,13
4,64 50
19,89
4,47 46
20,97
4,24 97
22,01
4,04 14
23,00
3,87 32
23,60
3,77 17
24,38
3,65 17
25,34
3,51 48
25,99
3,43 53
26,72
3,34 28
27,71
3,22 35
28,36
3,15 15
31,90
2,81 18
32,42
2,76 16
15 Preferiblemente, la sal de HCl cristalina del compuesto (I-B), FORMA I se caracteriza por su patrón de XRD de polvo, que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor de o igual a aproximadamente 20%, que se enumeran en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Picos de XRD de Polvo, Sal de HCl del Compuesto (I-B), FORMA I
Posición [°2θ]
Espaciado d [Å] Intensidad Relativa (%)
9,95
8,89 55
12,64
7,00 58
16,06
5,52 100
16,78
5,29 87
17,83
4,98 100
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Posición [°2θ]
Espaciado d [Å] Intensidad Relativa (%)
18,68
4,75 41
19,13
4,64 50
19,89
4,47 46
20,97
4,24 97
23,00
3,87 32
25,34
3,51 48
25,99
3,43 53
26,72
3,34 28
27,71
3,22 35
Más preferiblemente, la sal de HCl cristalina del compuesto (I-B), FORMA I se caracteriza por su patrón de XRD de polvo, que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor de o igual a aproximadamente 25%, más preferiblemente mayor de o igual a aproximadamente 50%.
La sal de HCl cristalina de la FORMA II del compuesto (I-B), se puede caracterizar por su patrón de difracción de rayos X, que comprende los picos que se enumeran en la Tabla 3, a continuación.
Tabla 3: Picos de XRD de Polvo, Sal de HCl del Compuesto (I-B), FORMA II
Posición [°2θ]
Espaciado d [Å] Intensidad Relativa (%)
5,32
16,60 13
7,29
12,12 55
10,79
8,19 20
11,90
7,43 48
14,75
6,00 13
15,79
5,61 72
15,92
5,56 88
16,29
5,44 45
16,72
5,30 22
17,04
5,20 46
17,22
5,15 33
18,17
4,88 76
18,79
4,72 12
19,15
4,63 15
19,53
4,54 26
19,98
4,44 15
20,75
4,28 57
21,32
4,16 86
21,82
4,07 24
22,42
3,96 100
23,42
3,80 16
24,05
3,70 39
24,49
3,63 40
-29
Posición [°2θ]
Espaciado d [Å] Intensidad Relativa (%)
24,78
3,59 27
25,01
3,56 34
25,9
3,44 67
26,58
3,35 53
27,42
3,25 27
27,83
3,20 21
28,78
3,10 26
29,00
3,08 18
30,08
2,97 20
30,87
2,89 12
31,94
2,80 14
33,03
2,71 16
33,58
2,67 13
34,19
2,62 16
Preferiblemente, la sal de HCl cristalina del compuesto (I-B), FORMA II se caracteriza por su patrón de XRD de polvo, que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor de o igual a aproximadamente 25%, que se enumeran en la Tabla 4 a continuación.
Tabla 4: Picos de XRD de Polvo, Sal de HCl del Compuesto (I-B), FORMA II
Posición [°2θ]
Espaciado d [Å] Intensidad Relativa (%)
7,29
12,12 55
11,90
7,43 48
15,79
5,61 72
15,92
5,56 88
16,29
5,44 45
17,04
5,20 46
17,22
5,15 33
18,17
4,88 76
19,53
4,54 26
20,75
4,28 57
21,32
4,16 86
22,42
3,96 100
24,05
3,70 39
24,49
3,63 40
24,78
3,59 27
25,01
3,56 34
25,90
3,44 67
26,58
3,35 53
27,42
3,25 27
28,78
3,10 26
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Claims (1)

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