JP2018528199A - Parp阻害剤の製造方法、結晶型、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
mは約0.0〜約20.0の数である。
溶媒はイソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、THF、1,4−ジオキサン、酢酸、アセトニトリル、水、又はこれらの組み合わせである。〕
(a)(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの遊離塩基を、溶媒又は溶媒混合物に溶解させて溶液又は懸濁液を生成させ、(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンのセスキ水和物の目的の結晶型を沈殿させる工程;
(b)(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンのセスキ水和物を、溶媒又は溶媒混合物に溶解又は懸濁させ、(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの溶媒和物/水和物の目的の結晶型を沈殿させる工程;
(c)(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの水和物/溶媒和物の結晶を長期間、保存して、目的の結晶型を得る工程;
(d)(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの水和物/溶媒和物の結晶を高温で加熱し、水和物を冷却することで目的の結晶型を得る工程;及び
(e)(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの水和物/溶媒和物の結晶を溶媒の蒸気に曝露して、目的の結晶型を得る工程。
1)工程(a)又は(b)が溶媒としてイソプロパノール−水(v/v=20/40)を用いて結晶型C**を生成させること;
2)工程(a)又は(b)が溶媒としてMTBEを用いて結晶型Bを生成させること;
3)工程(a)又は(b)が溶媒としてi−PrOH/H2Oを用いて結晶型C又はC*を生成させること;
4)工程(c)がHOAcの中にトルエンを添加して結晶型Dを生成させること;
5)工程(d)が結晶型AをDMAの蒸気と相互作用させて結晶型Eを生成させること;
6)工程(e)が結晶型Aを酢酸の蒸気と相互作用させて結晶型Fを生成させること;
7)工程(d)が結晶型AをDVS中で脱着/収着させて結晶型Gを生成させること;
8)工程(d)が結晶型Eを80℃に加熱して結晶型Hを生成させること;
9)工程(d)が結晶型Eを150℃に加熱して結晶型Iを生成させること;
10)工程(d)が結晶型Aを150℃に加熱して結晶型Jを生成させること;
11)工程(e)が結晶型AをMeOHの蒸気と相互作用させて結晶型Kを生成させること;及び
12)工程(d)が結晶型Kを150℃に加熱して結晶型Lを生成させること、
から選択される。
LGは、Ts等の脱離基である。〕
i.アルカリの存在下、適当な溶媒(例えば、イソプロピルアルコール等のアルコール)中で化合物Aの遊離塩基を分割剤(例えば、(+)−ジ−p−メチルベンゾイル−D−酒石酸等のキラルな酸)と反応させて化合物Aの粗製物2を得る工程、及び
ii.i−PrOH及び水等の混合溶媒中で一定時間及び一定温度で化合物Aの粗製物2を再結晶させて化合物Aの結晶型を得る工程。
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
Aq 水性
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
Bn ベンジル
BnBr ベンジルブロマイド
CH2Cl2 ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIEA又はDIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O又はエーテル ジエチルエーテル
g グラム
h又はhr 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA 2−プロパノール
i−PrOH イソプロピルアルコール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
ms又はMS 質量スペクトル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PE 石油エーテル
PPA ポリリン酸
Rt 保持時間
Rt又はrt 室温
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオライド
TBSCl tert−ブチルジメチルシリルクロライド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCl トリメチルシリルクロライド
μL マイクロリットル
化合物Aの遊離塩基及び化合物Aセスキ水和物の結晶型Cの大規模な調製
1H−NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.91(s,2H),4.15(m,2H),3.29(m,2H),2.46(s,3H),2.14(m,2H),1.46(s,9H)ppm
1H−NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34(d,J=16.0Hz,1H),3.15(m,1H),2.78(d,J=16.0Hz,1H),2.27(m,1H),1.93(m,1H),1.68(m,3H),1.41(s,9H),1.24(s,3H),0.13(s,9H)ppm
1H−NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.36(d,J=16.0Hz,1H),3.15(m,1H),2.82(d,J=16.0Hz,1H),2.28(m,1H),1.97(m,1H),1.70(m,3H),1.41(s,9H),1.26(s,3H)ppm
1H−NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.36(d,J=16.0Hz,1H),3.15(m,1H),2.82(d,J=16.0Hz,1H),2.29(m,1H),1.97(m,1H),1.70(m,3H),1.41(s,9H),1.26(s,3H)ppm
1H−NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.85(d,J=9.6Hz,1H),7.55(m,3H),7.32(m,2H),3.87(s,3H),3.37(d,J=16.0Hz,1H),3.22(m,1H),2.94(d,J=16.0Hz,1H),2.60(m,1H),2.48(m,1H),2.29(s,3H),2.26(m,1H),1.82(m,2H),1.49(s,3H),1.43(s,9H)ppm
1H−NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.30(s,1H),7.35(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.08(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),3.79(s,1H),3.68(d,J=17.2Hz,1H),3.21(d,J=17.2Hz,1H),3.06(m,1H),2.68(m,1H),1.96(m,1H),1.74(m,1H),1.49(s,3H)ppm
1H−NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.0(s,1H),10.2(s,1H),7.31(dd,1H,J=9.6,2.0Hz),7.19(dd,1H,J=9.6,2.0Hz),3.77(d,1H,J=16.4Hz),3.34(d,1H,J=16.4Hz),2.97-3.02(m,1H),2.54-2.58(m,1H),2.35-2.40(m,1H),1.90-1.94(m,1H),1.73-1.75(m,1H),1.47(s,3H),1.43-1.45(m,1H)ppm
MS(ESI)m/e [M+1]+ 299
1H−NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.0(s,1H),10.2(s,1H),7.31(dd,1H,J=9.6,2.0Hz),7.19(dd,1H,J=9.6,2.0Hz),3.77(d,1H,J=16.4Hz),3.34(d,1H,J=16.4Hz),2.97-3.02(m,1H),2.54-2.58(m,1H),2.35-2.40(m,1H),1.90-1.94(m,1H),1.73-1.75(m,1H),1.47(s,3H),1.43-1.45(m,1H)ppm
MS(ESI)m/e [M+1]+ 299
1H−NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),7.98(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),3.91(s,3H)ppm
1H−NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.73(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),6.63(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),5.92(s,2H),3.82(s,3H)ppm
1H−NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.69(m,2H),7.45(m,3H),7.18(dd,J=9.6,3.2Hz,1H)ppm
化合物Aの単結晶型C ** の調製
化合物Aの結晶型Aの調製
化合物Aの結晶型Bの調製
化合物Aセスキ水和物の結晶型C * の製造のための代替的手順
化合物Aの結晶型Dの調製
化合物Aの結晶型Eの調製
化合物Aの結晶型Fの調製
化合物Aの結晶型Gの調製
化合物Aの結晶型Hの調製
化合物Aの結晶型Iの調製
化合物Aの結晶型Jの調製
化合物Aの結晶型Kの調製
化合物Aの結晶型Lの調製
試験1:化合物Aセスキ水和物(試験した結晶型C)によるポリADPリボシル化(PAR化)酵素の阻害及び選択性
Claims (51)
- (R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの遊離塩基の水和物/溶媒和物である式Iの化合物。
mは約0.0〜約20.0の数である。
溶媒はイソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、THF、1,4−ジオキサン、酢酸、アセトニトリル、水、又はこれらの組み合わせである。〕 - (R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの遊離塩基の水和物である式IIの化合物。
- 化合物が結晶形態である、請求項1又は2に記載の化合物。
- nが約1.5であり、化合物が式IIIの(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンのセスキ水和物結晶である、請求項2に記載の化合物。
- 図1、2、3及び/又は4に実質的に記載された単結晶である、結晶型C**の請求項4に記載の化合物。
- 6.3±0.2°、8.5±0.2°、8.6±0.2°、9.9±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、18.0±0.2°、18.1±0.2°、20.1±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°、24.6±0.2°、25.7±0.2°及び30.0±0.2°からなる群から独立して選択される3、4、5、6、7、8、9又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Aの請求項2に記載の化合物。
- 6.3±0.2°、8.7±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、14.8±0.2°、15.2±0.2°、18.0±0.2°、23.9±0.2°、25.3±0.2°及び25.8±0.2°からなる群から独立して選択される3、4、5、6、7又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Bの請求項1に記載の化合物。
- 5.3±0.2°、6.3±0.2°、6.5±0.2°、6.9±0.2°、8.7±0.2°、10.6±0.2°、11.1±0.2°、11.6±0.2°、12.6±0.2°、13.1±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、2±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.7±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°及び27.4±0.2°からなる群から独立して選択される3、4、5、6、7、8、9又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Cの請求項2に記載の化合物。
- 6.1±0.2°、6.3±0.2°、6.9±0.2°、8.5±0.2°、11.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.5±0.2°、15.2±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、20.3±0.2°、22.5±0.2°、24.8±0.2°、26.1±0.2°、26.6±0.2°及び27.7±0.2°からなる群から独立して選択される3、4、5、6、7、8、9又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型C*の請求項2に記載の化合物。
- 結晶型Cが実質的に純粋である、請求項8に記載の化合物。
- 5.7±0.2°、6.4±0.2°、6.8±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.5±0.2°、12.4±0.2°、12.9±0.2°、13.4±0.2°、13.9±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、18.8±0.2°、18.9±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°、25.7±0.2°、25.9±0.2°及び26.7±0.2°からなる群から独立して選択される3、4、5、6、7、8、9又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Dの請求項1に記載の化合物。
- 6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.5±0.2°、11.0±0.2°、11.5±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、14.4±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.9±0.2°、23.3±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°、25.1±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°、27.0±0.2°、27.4±0.2°及び30.9±0.2°からなる群から独立して選択される3、4、5、6、7、8、9又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Eの請求項1に記載の化合物。
- 5.2±0.2°、6.3±0.2°、7.7±0.2°、9.7±0.2°、10.4±0.2°、11.8±0.2°、13.7±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、21.7±0.2°、23.1±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°及び27.3±0.2°からなる群から独立して選択される3、4、5、6、7、8、9又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Fの請求項1に記載の化合物。
- 6.3±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、10.3±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、17.5±0.2°及び25.4±0.2°からなる群から独立して選択される3、4、5又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Gの請求項2に記載の化合物。
- 9.5±0.2°、12.0±0.2°、13.5±0.2°、15.4±0.2°、17.0±0.2°、19.0±0.2°、23.0±0.2°、24.2±0.2°、27.0±0.2°、27.4±0.2°、31.0±0.2°、34.7±0.2°及び34.8±0.2°からなる群から独立して選択される4、5、6、7、8、9又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Hの請求項1に記載の化合物。
- 9.8±0.2°、10.0±0.2°、11.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、17.1±0.2°、17.4±0.2°、17.6±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.8±0.2°、21.9±0.2°、23.7±0.2°、26.4±0.2°、26.9±0.2°及び29.4±0.2°からなる群から独立して選択される4、5、6、7、8、9又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Iの請求項2に記載の化合物。
- 6.4±0.2°、8.7±0.2°、9.9±0.2°、10.3±0.2°、11.7±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、18.1±0.2°、19.3±0.2°、23.0±0.2°、23.8±0.2°及び25.8±0.2°からなる群から独立して選択される4、5、6、7、8、9又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Jの請求項2に記載の化合物。
- 6.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°、12.8±0.2°、19.2±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、32.4±0.2°及び34.1±0.2°からなる群から独立して選択される3、4、5、6、7又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Kの請求項1に記載の化合物。
- 6.8±0.2°、17.8±0.2°、20.6±0.2°、23.4±0.2°及び27.6±0.2°からなる群から独立して選択される3、4又はそれ以上の2θ値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Lの請求項2に記載の化合物。
- 図5、6、7A、7B、8、9、10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択される粉末X線回折パターンによって実質的に特徴付けられる、請求項1に記載の化合物。
- 以下の工程を含む、遊離塩基の形態の(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンを調製する方法。
LGは、脱離基Tsである。〕 - 以下の工程を含む、(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンのセスキ水和物の結晶型Cを調製する方法。
i.アルカリの存在下、適当な溶媒中で化合物Aの遊離塩基を分割剤と反応させて化合物Aの粗製物2を得る工程、及び
ii.混合溶媒中で一定時間及び一定温度で化合物Aの粗製物2を再結晶させて化合物Aの結晶型を得る工程。 - 以下の手順のいずれか1つを含む、式IIIの(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの結晶型を調製する方法。
(b)(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの水和物を、溶媒又は溶媒混合物に溶解又は懸濁させ、反溶媒を用いて(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの水和物の目的の結晶型を沈殿させる手順;
(c)(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの溶媒和物/水和物の結晶を長期間、保存して、目的の結晶型を得る手順;
(d)結晶又はアモルファスの(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンを高温で加熱し、塩を冷却することで目的の結晶型を得る手順;及び
(e)結晶又はアモルファスの(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンを溶媒の蒸気に曝露して、目的の結晶型を得る手順。 - 手順(a)又は(b)が、加熱、非溶解不純物の濾別、溶媒の蒸留、反溶媒又は反溶媒混合物の添加、結晶の種の添加、沈殿誘導剤の添加、冷却、沈殿、結晶生成物を回収するための濾過から独立して選択される1以上の手順をさらに含む、請求項23の方法。
- 溶媒又は溶媒混合物が、水、低級アルキルアルコール、ケトン、エーテル、エステル、低級脂肪族カルボン酸、低級脂肪族ニトリル、ハロゲン化されていてもよい芳香族溶媒、及びこれらの混合物からなる群から選択される手順(a)又は(b)を含む、請求項23又は24の方法。
- 溶媒が、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、THF、1,4−ジオキサン、酢酸、アセトニトリル、水、又はこれらの混合物である、請求項23又は24の方法。
- 遊離塩基が、単離され精製された遊離塩基、単離されたが未精製の遊離塩基、又は遊離塩基を含有する反応粗製物である手順(a)を含む、請求項23の方法。
- 長期間が少なくとも3日間、少なくとも1週間、又は少なくとも2週間である手順(c)を含む、請求項23の方法。
- 高温が、少なくとも40℃、少なくとも60℃、少なくとも80℃、又は少なくとも100℃であるが、セスキマレイン酸塩の分解温度より低い、手順(d)を含む、請求項23の方法。
- 蒸気が酢酸の蒸気である手順(e)を含む、請求項23の方法。
- 1)手順(a)又は(b)が溶媒としてイソプロパノール−水(v/v=20/40)を用いて結晶型C**を生成させる;
2)手順(a)又は(b)が溶媒としてMTBEを用いて結晶型Bを生成させる;
3)手順(a)又は(b)が溶媒としてi−PrOH/H2Oを用いて結晶型C又はC*を生成させる;
4)手順(c)がHOAcの中にトルエンを添加して結晶型Dを生成させる;
5)手順(d)が結晶型AをDMAの蒸気と相互作用させて結晶型Eを生成させる;
6)手順(e)が結晶型Aを酢酸の蒸気と相互作用させて結晶型Fを生成させる;
7)手順(d)が結晶型AをDVS中で脱着/収着させて結晶型Gを生成させる;
8)手順(d)が結晶型Eを80℃に加熱して結晶型Hを生成させる;
9)手順(d)が結晶型Eを150℃に加熱して結晶型Iを生成させる;
10)手順(d)が結晶型Aを150℃に加熱して結晶型Jを生成させる;
11)手順(e)が結晶型AをMeOHの蒸気と相互作用させて結晶型Kを生成させる;又は
12)手順(d)が結晶型Kを150℃に加熱して結晶型Lを生成させる、
請求項23の方法。 - 以下の構造式:
- 治療上有効な量の請求項1〜20のいずれかに記載の化合物及び薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
- 医薬組成物が経口投与に適している、請求項33の医薬組成物。
- 医薬組成物が錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項34の医薬組成物。
- 錠剤又はカプセルの単位投与量が5〜80mgである、請求項35の医薬組成物。
- 医薬組成物中の化合物の重量百分率が1〜99%である、請求項36の医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項1〜20のいずれかに記載の化合物、又は請求項33〜37のいずれかに記載の医薬組成物を、患者に投与することを含む、患者の疾患若しくは病気を治療又は予防する方法。
- 疾患又は病気が、脳腫瘍、小細胞肺癌を含む肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、又は甲状腺腫瘍及びこれらの合併症からなる群から選択される癌である、請求項38の方法。
- 疾患が、BRCA1及びBRCA2変異の乳癌、卵巣癌及びこれらの合併症からなる群から選択される、請求項38の方法。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の化合物の投与量が1〜320mg/日であり、投与頻度が1〜3回/日である、請求項38の方法。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の化合物の投与量が2.5〜320mg/日であり、投与頻度が1〜3回/日である、請求項38の方法。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の化合物の投与量が5〜240mg/日であり、投与頻度が2回/日である、請求項38の方法。
- 化合物が、結晶型A、B、C、C*、C**、D、E、F、G、H、I、J、K及びLからなる群から選択される結晶型の(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの遊離塩基である、請求項38〜43のいずれかの方法。
- BRCA1/2変異活性又は他のHR欠損に関連する疾患又は病気の治療のための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物の使用。
- 疾患が癌である、請求項45の使用。
- 化合物が、結晶型A、B、C、C*、C**、D、E、F、G、H、I、J、K及びLからなる群から選択される結晶型の(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの遊離塩基である、請求項45又は46の使用。
- (R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの遊離塩基のi−PrOHとH2Oの混合溶媒中の混合物を約80℃で混合することを含む、(R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンのセスキ水和物結晶を調製する方法。
- 室温に冷却した後、得られた混合物に結晶の種を添加し、次いで混合物を一定時間放置することをさらに含む、請求項48の方法。
- 混合が攪拌によって行われる、請求項48に記載の方法。
- (R)−2−フルオロ−10a−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロ−5,6,7a,11−テトラアザシクロヘプタ[def]シクロペンタ[a]フルオレン−4(5H)−オンの遊離塩基の結晶型が、結晶型A、B、C、C*、C**、D、E、F、G、H、I、J、K及びLからなる群から選択されるいずれかの結晶型である、請求項48〜50のいずれかに記載の方法。
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