CN102428070B - 用于制备组胺h3受体调节剂的方法 - Google Patents

用于制备组胺h3受体调节剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备在例如认知障碍、睡眠障碍和/或精神障碍的治疗中组胺H3受体调节剂的新方法。式(I)。

Description

用于制备组胺H3受体调节剂的方法
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求提交于2009年3月18日的美国临时申请61/161177的权益。
技术领域
本发明涉及制备在治疗例如认知障碍、睡眠障碍和/或精神障碍中组胺H3受体调节剂的新方法。
背景技术
组胺H3受体最初被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合成和释放的突触前自身受体(ARRANG，J.-M.等人，“Auto-inhibitionof brain histamine release mediated by a novel class(H3)of histaminereceptor”，Nature，1983，第832-837页，第302卷)。组胺H3受体主要在哺乳动物的枢神经系统(CNS)中表达，在外周组织如血管平滑肌中有少量表达。
因此，已利用已知的组胺H3拮抗剂(如噻普酰胺)根据动物药理学和其他实验提出了组胺H3拮抗剂和反向激动剂的若干适应症(参见：KRAUSE，M.等人，“The Histamine H3 Receptor-A Target for NewDrugs”，Leurs，R.等人(编辑)，Elsevier，1998，第175-196页和第197-222页；MORISSET，S.等人，“High constitutive activity ofnative H3receptors regulates histamine neurons in brain”，Nature，2000，第860-864页，第408卷)。这些适应症包括诸如认知障碍、睡眠障碍、精神障碍和其他障碍之类的病症。
例如，已显示组胺H3拮抗剂具有与抑郁的几个关键症状相关的药学活性，所述关键症状包括睡眠障碍(如睡眠紊乱、疲劳和无精打采)和认知困难(如记忆和注意集中障碍)，如上面所描述。关于综述，请参见：BONAVENTURE，P.等人，“Histamine H3 receptorantagonists：From target identification to drug leads”Biochem.Pharm.，2007，第1084-1096页，第73卷；和LETAVIC，M.A.等人，“5 RecentMedicinal Chemistry of the Histamine H3Receptor”Prog.Med.Chem.，2006，第181-206页，第44卷。仍然需要具有理想药学性质的有效的组胺H3受体调节剂。
在2007年12月6日公开的美国专利公布2007/0281923-A1中，Keith，J.M.等人公开了吡啶基酰胺化合物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物，以及使用它们治疗由组胺H3受体介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
在2009年5月17日公布的美国专利公布2009/0131415A1中，Letavic，M.等人公开了环烷氧基吡啶化合物和杂环烷氧基吡啶化合物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物，以及使用它们治疗由组胺H3受体介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
发明内容
本发明涉及用于制备式(I)的化合物或其药用盐、药用前药或药学活性代谢物的方法，
其中
R1选自C1-4烷基和C3-10环烷基；
m为1至2的整数；
R2选自-OCHR3R4和-Z-Ar；
R3为氢，并且R4为C3-10环烷基或杂环烷基环；其中C3-10环烷基或杂环烷基环是未取代的或被-C1-4烷基或乙酰基取代；
或者，R3和R4与它们连接的碳合在一起形成C3-10环烷基或杂环烷基环；其中C3-10环烷基或杂环烷基环是未取代的或被-C1-4烷基或乙酰基取代；
Z选自S和O；
Ar为苯基或杂芳基；其中苯基或杂芳基是未取代的或被一个、两个或三个R5取代基取代；其中每个R5取代基独立地选自卤素、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-CN、-CONRaRb和-NO2；并且其中Ra和Rb各自独立地为-H或-C1-4烷基；
所述方法包括：
使式(V)的化合物与式(VI)的化合物(其中LG1为第一离去基团而LG2为第二离去基团)在存在碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成对应的式(VII)的化合物；
使式(VII)的化合物与期望的R1取代基的醛或酮衍生物在存在还原剂的情况下，在有机溶剂中反应，以生成对应的式(X)的化合物；
使式(X)的化合物与式(XII)的化合物在存在第一无机碱的情况下，在有机溶剂中反应；或者
使式(X)的化合物与式(XIII)的化合物在存在第二无机碱的情况下，在有机溶剂中反应；
以生成对应的式(I)的化合物。
本发明涉及用于制备式(I-E)的化合物或其药用盐、药用前药或药学活性代谢物的方法，
其中
R1选自C1-4烷基和C3-10环烷基；
m为2
R2选自-OCHR3R4和-Z-Ar；
R3为氢，并且R4为C3-10环烷基或杂环烷基环；其中C3-10环烷基或杂环烷基环是未取代的或被-C1-4烷基或乙酰基取代；
或者，R3和R4与它们连接的碳合在一起形成C3-10环烷基或杂环烷基环；其中C3-10环烷基或杂环烷基环是未取代的或被-C1-4烷基或乙酰基取代；
Z选自S和O；
Ar为苯基或杂芳基；其中苯基或杂芳基是未取代的或被一个、两个或三个R5取代基取代；其中每个R5取代基独立地选自卤素、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-CN、-CONRaRb和-NO2；并且其中Ra和Rb各自独立地为-H或-C1-4烷基；
所述方法包括：
使式(V-S)的化合物与期望的R1取代基的醛或酮衍生物在不需要溶剂或在有机溶剂中反应，以生成对应的式(IX)的化合物；
使式(IX)的化合物与还原剂在不需要溶剂或者在水或在水性有机溶剂中反应，以生成对应的式(XI)的化合物；
使式(XI)的化合物与式(VI)的化合物(其中LG1为第一离去基团而LG2为第二离去基团)在有机溶剂中反应；
或者，使式(XI)的化合物与式(VI)的化合物(其中LG1为第一离去基团而LG2为第二离去基团)在存在碱的情况下，在水和有机溶剂的混合物、溶剂或溶剂混合物中反应；
以生成对应的式(X-E)的化合物；
使式(X-E)的化合物与式(XII)的化合物在存在第一无机碱的情况下，在有机溶剂中反应；或者
使式(X-E)的化合物与式(XIII)的化合物在存在第二无机碱的情况下，在有机溶剂中反应；
以生成对应的式(I-E)的化合物。
本发明涉及用于制备式(I-E)的化合物或其药用盐、药用前药或药学活性代谢物的方法，
其中
R1选自C1-4烷基和C3-10环烷基；
m为2
R2选自-OCHR3R4和-Z-Ar；
R3为氢，并且R4为C3-10环烷基或杂环烷基环；其中C3-10环烷基或杂环烷基环是未取代的或被-C1-4烷基或乙酰基取代；
或者，R3和R4与它们连接的碳合在一起形成C3-10环烷基或杂环烷基环；其中C3-10环烷基或杂环烷基环是未取代的或被-C1-4烷基或乙酰基取代；
Z选自S和O；
Ar为苯基或杂芳基；其中苯基或杂芳基是未取代的或被一个、两个或三个R5取代基取代；其中每个R5取代基独立地选自卤素、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-CN、-CONRaRb和-NO2；并且其中Ra和Rb各自独立地为-H或-C1-4烷基；
所述方法包括：
使式(V-S)的化合物与期望的R1取代基的醛或酮衍生物在不需要溶剂或在有机溶剂中反应，以生成对应的式(IX)的化合物；
使式(IX)的化合物与式(VI)的化合物(其中LG1为第一离去基团而LG2为第二离去基团)在存在还原剂的情况下，在有机溶剂中反应，以生成对应的式(X-E)的化合物；
使式(X-E)的化合物与式(XII)的化合物在存在第一无机碱的情况下，在有机溶剂中反应；或者
使式(X-E)的化合物与式(XIII)的化合物在存在第二无机碱的情况下，在有机溶剂中反应；
以生成对应的式(I-E)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备化合物(I-A)或其药用盐、药用前药或药学活性代谢物的方法，
所述化合物也称为(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；如本文中更详细描述的。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备化合物(I-B)或其药用盐、药用前药或药学活性代谢物的方法，
所述化合物也称为3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈；如本文中更详细描述的。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备化合物(I-C)或其药用盐、药用前药或药学活性代谢物的方法，
所述化合物也称为(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；如本文中更详细描述的。
本发明涉及用于制备式(X)的化合物或其药用盐的方法，
其中
R1选自C1-4烷基和C3-10环烷基；
m为1至2的整数；
LG1为第一离去基团；
所述方法包括：
使式(V)的化合物与式(VI)的化合物(其中LG2为第二离去基团)在存在碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成对应的式(VII)的化合物；
使式(VII)的化合物与期望的R1取代基的醛或酮衍生物在存在还原剂的情况下，在有机溶剂中反应，以生成对应的式(X)的化合物。
本发明进一步涉及用于制备式(X-E)的化合物或其药用盐的方法，
其中
R1选自C1-4烷基和C3-10环烷基；
m为2；
LG1为第一离去基团；
所述方法包括：
使式(V-S)的化合物与期望的R1取代基的醛或酮衍生物在不需要溶剂或在有机溶剂中反应，以生成对应的式(IX)的化合物；
使式(IX)的化合物与还原剂在不需要溶剂或者在水中或在水性有机溶剂中反应，以生成对应的式(XI)的化合物；
使式(XI)的化合物与式(VI)的化合物(其中LG2为第二离去基团)在有机溶剂中反应；
或者，使式(XI)的化合物与式(VI)的化合物(其中LG1为第一离去基团而LG2为第二离去基团)在存在碱的情况下，在水和有机溶剂的混合物中反应；
以生成对应的式(X-E)的化合物。
本发明进一步涉及用于制备式(X-E)的化合物或其药用盐的方法，
其中
R1选自C1-4烷基和C3-10环烷基；
m为2；
LG1为第一离去基团；
所述方法包括：
使式(V-S)的化合物与期望的R1取代基的醛或酮衍生物在不需要溶剂或在有机溶剂中反应，以生成对应的式(IX)的化合物；
使式(IX)的化合物与式(VI)的化合物(其中LG2为第二离去基团)在存在还原剂的情况下，在有机溶剂中反应，以生成对应的式(X-E)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(X-S)的化合物或其药用盐的方法，
其中LG1为第一离去基团；如本文中更详细描述的。本发明进一步涉及用于纯化式(X-S)的化合物的方法，如本文中更详细描述的。
本发明进一步涉及化合物(I-B)的两种新型结晶HCl盐，如下文中更详细描述的，也称为FORM I和FORM II。本发明进一步涉及用于制备化合物(I-B)的结晶HCl盐的方法。
本发明进一步涉及化合物(I-C)的新型结晶HCl盐，如下文中更详细描述的。本发明进一步涉及用于制备化合物(I-C)的结晶HCl盐的方法。
本发明进一步涉及根据本文所述任一方法制备的产物。
本发明说明的是一种药物组合物，其包含药用载体和本文所述的任何化合物、结晶盐或产物。本发明说明的是一种药物组合物，其通过将本文所述的任何化合物、结晶盐或产物与药用载体混合而制备。本发明说明的是用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将本文所述的任何化合物、结晶盐或产物与药用载体混合。
在另一个大体方面，本发明涉及用于治疗患有或诊断有由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的对象的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用有效量的本文所述的任何化合物、结晶盐或产物。在本发明的某些优选的实施例中，所述疾病、障碍或医学病症选自认知障碍、睡眠障碍、精神障碍和其他障碍。
在另一方面，本发明涉及本文所述的任何化合物、结晶盐或产物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或医学病症，包括(a)认知障碍、(b)睡眠障碍、(c)精神障碍和其他障碍。
附图说明
图1示出了化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM I的粉末XRD谱。
图2示出了化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM II的粉末XRD谱。
图3示出了化合物(I-C)的结晶HCl盐的粉末XRD谱。
具体实施方式
本发明涉及用于制备式(I)的化合物及其药用盐、药用前药和药学活性代谢物的方法，
其中R1、m和R2是如本文所定义的。式(I)的化合物可用于治疗组胺H3受体介导的疾病、障碍和/或病症，包括但不限于认知障碍、睡眠障碍、精神障碍和其他障碍。
本发明涉及用于制备式(I-E)的化合物及其药用盐、药用前药和药学活性代谢物的方法，
其中m为2并且其中R1、R2是如本文所定义的。式(I-E)的化合物可用于治疗组胺H3受体介导的疾病、障碍和/或病症，包括但不限于认知障碍、睡眠障碍、精神障碍和其他障碍。
本发明进一步涉及用于制备式(X)的化合物(包括例如式(X-S)的化合物)的方法，其可用作合成式(I)的化合物的中间体。在一个例子中，式(X-S)的化合物可用作合成化合物(I-A)、(I-B)、(I-C)及其药用盐的中间体。本发明进一步涉及用于纯化和分离式(X-S)的化合物的方法，如下文中更详细描述的。
本发明进一步涉及化合物(I-B)的新型结晶HCl盐，更具体地讲涉及FORM I和FORM II，如下文中更详细描述的。本发明进一步涉及用于制备化合物(I-B)的新型结晶HCl盐的方法。本发明进一步涉及化合物(I-C)的新型结晶HCl盐。本发明进一步涉及用于制备化合物(I-C)的新型结晶HCl盐的方法。
在本发明的优选实施例中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。在其他优选的实施例中，R1为甲基或异丙基。在另外其他优选的实施例中，R1为异丙基、环丙基、环丁基或环戊基。在另外其他优选的实施例中，R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另外其他优选的实施例中，R1为环丙基或环丁基。
在某些优选的实施例中，m为1。在其他优选的实施例中，m为2。
在某些优选的实施例中，R2为-OCHR3R4。在其他优选的实施例中，R2为-Z-Ar。
在某些优选的实施例中，R3为-H而R4为环丙基、环丁基或3-甲基-氧杂环丁-3-基。在其他实施例中，R3和R4与它们连接的碳合在一起形成环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢硫代苯基、四氢硫代吡喃基、吡咯烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其为未取代的或被甲基、乙基、异丙基或乙酰基取代。
在其他实施例中，-OCHR3R4选自四氢-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧杂环丁-3-基甲氧基、环戊氧基、环己氧基、四氢-吡喃-4-基氧基、四氢-吡喃-3-基氧基、环丁氧基、氧杂环庚烷-4-基氧基、氧杂环庚烷-3-基氧基、环丁基甲氧基、环丙基甲氧基、四氢-噻吩-3-基氧基、四氢-噻喃-4-基氧基、1-甲基-吡咯烷-3-基氧基、1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基、硫杂环庚烷-3-基氧基、硫杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-哌啶-4-基氧基、1-乙酰基-哌啶-4-基氧基、1-异丙基-氮杂环庚烷-4-基氧基，1-乙酰基-氮杂环庚烷-4-基氧基、1-乙基-氮杂环庚烷-3-基氧基或1-乙酰基-氮杂环庚烷-3-基氧基。在其他实施例中，-OCHR3R4为四氢-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧杂环丁-3-基甲氧基、环戊氧基、环己氧基和四氢-吡喃-4-基氧基。在另外其他优选的实施例中，-OCHR3R4为四氢-吡喃-4-基氧基并且m为2。
在某些优选的实施例中，Z为O。在其他优选的实施例中，Z为S。
在某些优选的实施例中，Ar选自苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基基团；其中每个Ar可以是未取代的或者被一个、两个或三个R5取代基取代。在其他优选的实施例中，Ar为未取代的或被一个、两个或三个R5取代基取代的苯基基团。在另外其他优选的实施例中，Ar为4-卤代苯基基团。在其他优选的实施例中，Ar选自苯基、3，4-二氯苯基、4-甲硫基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氰基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-甲基-4-甲硫基苯基和3-吡啶基。
在本发明的某些实施例中，式(I)的化合物选自(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮、3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈和(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮以及它们的药用盐、前药和活性代谢物。
在某些优选的实施例中，式(I)的化合物选自化合物(I-A)、化合物(I-B)、化合物(I-C)以及它们的药用盐。
在某些优选的实施例中，式(I)的化合物为选自如下的一种或多种：
以及它们的药用盐。
在某些优选的实施例中，式(I)的化合物为选自如下的一种或多种：
以及它们的药用盐。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代基”表示氯代基、氟代基、溴代基或碘代基。
术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基基团的例子包括甲基(Me，其在结构式中也可用“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述例子中的任一者等同的基团。
术语“环烷基”指每个碳环具有3至10个环原子的饱和单环碳环。环烷基基团的示例性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。
术语“杂芳基”指每个杂环具有3至12个环原子的单环芳族杂环(具有选自碳原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结构)。杂芳基基团的示例性例子包括呋喃基、吡咯基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。
“杂环烷基”指这样的单环环结构，其为饱和的或部分饱和的，每个环结构具有4至7个选自碳原子和最多两个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子。环结构可任选在硫环成员上含有最多两个氧代基基团。以适当键合部分的形式出现的例示性实体包括：
本领域技术人员会认识到，以上列举或例示的环烷基、杂环烷基和杂芳基的种类并不是穷举性的，也可选择落入这些定义的术语的范围内的另外种类。
术语“取代的”是指指定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指指定基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指所述取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定取代基任选取代或取代的情况下，应理解这种部分或基团旨在表示未取代。
任何本文给出的化学式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地讲，任何本文给出的化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。通式所示的化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及它们的混合物，均被认为是在该化学式的范围内。因此，任何本文给出的化学式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体以及它们的混合物。此外，某些结构可以几何异构体(即顺式和反式异构体)的形式、以互变异构体的形式或以阻转异构体的形式存在。另外，本文给出的任何化学式旨在包括这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物以及它们的混合物。
本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的化学式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)，用于反应动力学研究(用例如2H或3H)，用于检测或成像技术[如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定，或者用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或11C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可以通过执行下文描述的“方案”中或“实例和制备”中所公开的程序来制备，即用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。
当提及任何本文给出的化学式时，从指定变量的可能种类的列表中选择具体部分不旨在对别处出现的变量的部分进行限定。换句话讲，当变量不止一次出现时，从指定列表中选择种类与对化学式别处的同一变量选择种类无关。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，其中化合物作为对映体存在，该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。相似地，其中化合物作为非对映体存在，该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或普通有机溶剂，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中，所用的缩写如下：
除非另有指明，本文所用的术语“分离的形式”应是指该化合物以与和另一化合物的任何固体混合物、与溶剂系统或与生物环境分开的形式存在。在一个实施例中，本发明涉及用于制备分离形式的式(I)的化合物的方法。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备分离形式的式(I-A)的化合物的方法。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备分离形式的式(I-B)的化合物的方法。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备分离形式的式(I-C)的化合物的方法。
如本文所用，除非另外指明，术语“基本上纯的形式”应是指分离的化合物中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，本发明涉及用于制备基本上纯的形式的式(I)的化合物的方法。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备基本上纯的形式的化合物(I-A)的方法。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备基本上纯的形式的化合物(I-B)的方法。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备基本上纯的形式的化合物(I-C)的方法。
如本文所用，除非另外指明，当用于描述式(I)的化合物时，术语“基本上不含对应盐形式”应表示在式(I)的分离碱中对应盐形式的摩尔％小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，本发明涉及用于制备基本上无对应盐的形式的式(I)的化合物的方法。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备基本上无对应盐的形式的化合物(I-A)的方法。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备基本上无对应盐的形式的化合物(I-B)的方法。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备基本上无对应盐的形式的化合物(I-C)的方法。
“药用盐”旨在表示式(I)所示化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用给对象。一般来讲，参见BERGE，S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm. Sci.，1977，第1-19页，第66卷；以及Handbook of Pharmaceutical Salts， Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth(编辑)，Wiley-VCH andVHCA，Zurich，2002。药用盐的例子是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或变应性反应的盐。式(I)的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，形成药用盐。药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式(I)的化合物含有碱性氮，则期望的药用盐可以通过本领域可用的任何合适方法来制备，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物，以及根据本技术领域的普通技能水平被认为等同物或可接受替代物的任何其他酸及其混合物。
如果式(I)的化合物是酸，如羧酸或磺酸，则期望的药用盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包括衍生自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(例如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明还涉及式(I)的化合物的药用前药，以及使用此类药用前药的治疗方法。术语“前药”是指指定化合物的前体，其在施用给对象后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物(例如，前体化合物被带到生理pH时被转化成式(I)的化合物)。“药用前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于施用给对象的前药。选择和制备合适前药衍生物的示例性方法在例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中有描述。
前药的例子包括具有氨基酸残基或具有两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基所形成多肽链的化合物，所述氨基酸残基或多肽链通过酰胺或酯键共价连接至式(I)的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基的例子包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
其他类型的前药可以通过(例如)将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些酰胺。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的例子包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯酯和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。前药也可通过这样制备：使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团，按照诸如FLEISHER，D.(等人)，“Improved oral drug delivery：solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs”，Adv.Drug Delivery Rev.，1996，第115-130页，第19卷中概述的那些方法之类的方法，使游离羟基基团衍生化。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可产生前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者如果酰基为如上所述的氨基酸酯，也可用于生产前药。这种类型的前药可如以下文献中所述制备：ROBINSON，R.P.等人，“Discovery of the hemifumarate and(alpha-L-alanyloxy)methyl ether as prodrugs of an antirheumatic oxindole：prodrugs for the enolic OH group”，J.Med.Chem.，1996，第10-18页，第39卷。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可掺入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
本发明还涉及式(I)的化合物的药学活性代谢物，其也可用于本发明方法。“药学活性代谢物”是指式(I)的化合物或其盐在体内代谢中的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域公知或可利用的常规技术进行确定。参见，例如BERTOLINI等人，“A new rationalhypothesis for the pharmacophore of the active metabolite of leflunomide，a potent immunosuppressive drug”，J.Med.Chem.，1997，第2011-2016页，第40卷；SHAN等人，“Prodrug strategies based on intramolecularcyclization reactions”，J.Pharm.Sci.，1997，第765-767页，第86卷，第7期；BAGSHAWE，K.D.，“Antibody-directed Enzyme ProdrugTherapy：A Review”，Drug Dev.Res.，1995，第220-230页，第34卷；BODOR，N.，“Novel Approaches to the Design of Safer Drugs：Soft Drugsand Site-Specific Chemicla Delivery Systems”，Adv.Drug Res.，1984，第224-331页，第13卷；Bundgaard，H，Design of Prodrugs，Elsevier Press，1985；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and  Development，Krogsgaard-Larsen等人(编辑)，Harwood AcademicPublishers，1991。
本发明的式(I)的化合物及其药用盐、药用前药和药学活性代谢物可在本发明方法中用作组胺H3受体调节剂。作为这类调节剂，所述化合物可起到拮抗剂、激动剂或反向激动剂的作用。“调节剂”包括抑制剂和活化剂二者，其中“抑制剂”指降低、阻止、失活、减敏或下调组胺H3受体表达或活性的化合物，而“活化剂”是增加、激活、促进、敏化或上调组胺H3受体表达或活性的化合物。
本文所用的术语“治疗”旨在指将本发明的活性剂或组合物施用给对象，其目的是通过调节组胺H3受体活性来实现治疗或预防有益效果。治疗包括对通过调节组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症或者这类疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或者预防。术语“对象”指需要此类治疗的哺乳类患者，例如人。
因此，本发明涉及使用本文所述的化合物治疗诊断有或患有由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症的对象的方法，所述疾病、障碍或病症例如为：认知障碍、睡眠障碍、精神障碍和其他障碍。症状或疾病状态旨在包括在“医学病症、障碍或疾病”的范围内。
“认知障碍”包括例如痴呆、阿尔茨海默病(PANULA，P.等人，“Significant Changes in the Human Brain Histaminergic System inAlzheimer’s Disease”，Soc.Neurosci.Abstr.，1995，第1977页，第21卷)、认知功能障碍、轻度认知损害(前痴呆)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷障碍和学习记忆障碍(BARNES，J.C.等人，“TheSelective Histamine H3 Receptor Antagonist Thioperamide ImprovesCognition and Enhances Hippocampal Acetylcholine Release in vivo”，Soc.Neurosci.Abstr.，1993，第1813页，第19卷)。学习记忆障碍包括例如学习能力缺损、记忆缺损、年龄相关的认知减退和记忆丧失。已显示H3拮抗剂在包括如下的多个记忆测试中可改善记忆：小鼠高架十字迷宫(elevated plus maze in mice)(MIYAZAKI，S.等人，“Effects ofthioperamide，a histamine H3-receptor antagonist，on ascopolamine-induced learning deficit using an elevated plus-maze test inmice”，Life Sci.，1995，第2137-2144页，第57卷，第23期)、两试验场所识别任务(two-trial place recognition task)(ORSETTI，M.等人，“Histamine H″3-receptor antagonism improves memory retention andreverses the cognitive deficit induced by scopolamine in a two-trial placerecognition task”，Behav.Brain Res.，2001，第235-242页，第124卷，第2期)、小鼠被动回避试验(passive avoidance test)(MIYAZAKI，S.等人，“Effects of thioperamide on the cholinergic system and thestep-through passive avoidance test in mice”，Meth.Find.Exp.Clin. Pharmacol.，1995，第653-658页，第17卷，第10期)和大鼠的八臂迷宫(CHEN，Z.，“Effect of histamine H3-receptor antagonist clobenpropiton spatial memory of radial maze performance in rats”，Acta Pharmacol. Sinica.，2000，第905-910页，第21卷，第10期)。另外，在自发性高血压大鼠中，对于注意缺陷障碍中的学习能力缺损的动物模型，H3拮抗剂显示可增强记忆(FOX，G.B.等人，“Effects of histamine H″3receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisitionavoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup”，Behav.Brain Res.，2002，第151-161页，第131卷，第1-2期)。
“睡眠障碍”包括例如失眠、睡眠紊乱、发作性睡眠(有或无伴随的猝倒)、猝倒、睡/醒平衡障碍(disorders of sleep/wake homeostasis)、特发性嗜眠、白天睡眠过多(EDS)、睡眠节律障碍、疲劳、无精打采、时差综合征(时相延迟)和REM行为障碍。疲劳和/或睡眠损害可由多种原因导致或与多种原因相关，例如睡眠呼吸暂停、围绝经期激素改变、帕金森病、多发性硬化症(MS)、抑郁、化疗或轮班制。
“精神障碍”包括例如精神分裂症(SCHLICKER，E.等人，“Themoderate affinity of clozapine at H3receptors is not shared by its twomajor metabolites and by structurally related and unrelated atypicalneuroleptics”，Naunyn-Scnmiedeberg′s Arch.of Pharmacol.，1996，第290-294页，第353卷，第3期)，包括与精神分裂症、双相性精神障碍、躁狂性障碍、抑郁相关的认知缺陷和阴性症状(LAMBERTI，C.等人，“Antidepressant-like effects of endogenous histamine and of twohistamine H1 receptor agonists in the mouse forced swim test”，Br.J. Pharmacol.，1998，第1331-1336页，第123卷，第7期；PEREZ-GARCIA，C.等人，“Effects of Histamine H3 Receptor in Experimental Models ofAnxiety and Depression”，Psychopharmacology，1999，第215-220页，第142卷，第2期)(还可参见：STARK，H.等人，“Developments ofhistamine H3-receptor antagonist”，Drugs Future，1996，第507-520页，第21卷，第5期；和LEURS，R.等人，“The medicinal chemistry andtherapeutic potentials of ligands of the histamine H3receptor”，Prog.Drug Res.，1995，第107-165页，第45卷以及其中引用的参考文献)，包括双相性抑郁、强迫性神经失调和创伤后应激障碍。
“其他障碍”包括例如运动病、眩晕(例如眩晕或良性体位性眩晕)、耳鸣、癫痫(YOKOYAMA，H.等人，“Effect ofthioperamide，ahistamine H3 receptor antagonist，on electrically induced convulsions inmice”，Eur.J.Pharmacol.，1993，第129-133页，第234卷)、偏头痛、神经源性炎症、神经性疼痛、唐氏综合症、癫痫发作、摄食障碍(MACHIDORI，H.等人，“Zucker obese rats：defect in brain histaminecontrol of feeding”，Brain Res.，1992，第180-186页，第590卷)、肥胖症、物质滥用障碍、运动障碍(例如多动腿综合征)和眼相关障碍(例如黄斑变性和色素性视网膜炎)。
特别是，作为组胺H3受体调节剂，根据本发明方法制备的化合物可用于治疗或预防抑郁、睡眠紊乱、发作性睡眠、疲劳、无精打采、认知缺损、记忆缺损、记忆丧失、学习能力缺损、注意缺陷障碍和摄食障碍。
在根据本发明的治疗方法中，将有效量的至少一种根据本发明的化合物施用给患有或诊断有此类疾病、障碍或病症的对象。“有效量”是指足以通常在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生期望的治疗或预防效用的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，患者之前进行和现在进行的疗法，患者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的例子为在每天每kg对象体重约0.001至约200mg化合物的范围内或该范围内的任何范围；优选约0.01至约10mg/kg/天，或约0.01至约1.0mg/kg/天，或该范围内的任何范围；为单次剂量单位或分剂量单位(例如每日两次、每日三天、每日四次)。对于70kg的人，合适剂量的示例性范围为约0.1至约100mg/天或该范围内的任何范围，优选为约0.5至约50.0mg/天。
一旦患者的疾病、障碍或病症出现改善，可调整剂量以进行预防性或维持性治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。但是，患者可能需要长期地在症状出现任何复发时进行间歇性治疗。
如本书面说明书所更广泛地提供的，诸如“反应”和“使反应”之类的术语在本文中用于指为以下任一者的化学实体：(a)此类化学实体的实际列举形式，和(b)此类化学实体在介质中的任何形式，在命名时即已考虑化合物处于该介质中。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供期望的产物。本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。
另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域技术人员还会认识到，若两个相继的反应或工艺步骤在不分离中间产物(即两个相继的反应或工艺步骤中的第一个反应或工艺步骤的产物)情况下运行，则第一个和第二个反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂系统中运行；或者可在进行溶剂交换(可按照已知的方法完成)后在不同的溶剂或溶剂系统中进行。
为了提供更简明的描述，本文给定的一些定量表达未用术语“大约”修饰。应当理解无论术语“大约”是否明确使用，本文给定的每个数量都是指实际给定值，并且也是指可根据本领域普通技术合理推断出的此类给定值的近似值，包括由于此类给定值的实验和/或测量条件造成的近似值。
为了提供更准确的描述，本文的一些定量表述叙述为约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的例子在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，所述例子的列举无意于且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。
如本文所用，除非另外指明，术语“离去基团”应是指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的例子包括但不限于溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。在优选的实例中，离去基团是溴代基、氯代基或碘代基，更优选为氯代基。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过使用常规保护基团，例如在如下文献中描述的那些来实现：Protective Groups in Organic  Chemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备型色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准对比可用于确定对映体过量百分比(％ee)。对映体过量值可根据如下公式计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S对映体的摩尔份数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由期望的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
本发明涉及用于制备式(X)的化合物的方法，该化合物可用作合成式(I)的化合物的中间体，如下文的方案1至4中更详细描述的。本发明进一步涉及由适当取代的式(X)的化合物制备式(I)的化合物的方法，如下文的方案5至7中更详细描述的。
本发明涉及用于制备式(X)的化合物的方法，如下面方案1中更详细描述的。
据此，使适当取代的式(V)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与其中LG1是适当选择的第一离去基团如氯代基、溴代基、氟代基等，优选氯代基，并且其中LG2为第二离去基团如OC1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、二甲基氨基、二乙基氨基等，优选-O-甲基或-O-乙基的适当取代的式(VI)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的式(VII)的化合物；其中式(V)的化合物以约1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(VI)的化合物的摩尔数而言)范围内的量、更优选以约2.0至约3.0摩尔当量范围内的量，更优选以约2.5摩尔当量的量存在；
反应在存在适当选择的碱如烷基锂，例如正己基锂、正丁基锂等的情况下，或在存在适当选择的碱如醇锂或醇钠例如乙醇锂、甲醇锂、甲醇钠等的情况下，或在存在适当选择的碱如异丙基氯化镁等的情况下进行；优选碱为烷基锂，更优选地，碱为正己基锂；并且当碱为烷基锂时，碱优选以约0.1至约3.0摩尔当量(相对于式(VI)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约0.1至约1.0摩尔当量范围内的量，更优选以约0.5摩尔当量的量存在；并且其中当碱是醇锂或醇钠时，碱优选以约0.5至约3.0摩尔当量(相对于式(VI)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约0.5至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.0摩尔当量的量存在；
反应溶剂为有机溶剂如THF、甲苯、2-甲基-THF、MTBE等，优选THF；反应温度优选为约0℃至约室温范围内的温度，更优选约0℃。
优选地，如果碱为烷基锂如正己基锂等，将式(VI)的化合物添加至式(V)的化合物和所述有机溶剂的混合物中；然后将所述碱添加至所得的混合物中。优选地，对LG1、LG2、碱、有机溶剂和任何其他反应条件进行选择以使副产物的量最少。
在本发明的实施例中，使式(V)的化合物在存在烷基锂的情况下，优选在存在正己基锂的情况下与式(VI)的化合物反应。在本发明的另一个实施例中，使式(V)的化合物在存在醇锂的情况下，优选在存在甲醇锂的情况下与式(VI)的化合物反应。
使式(VII)的化合物与期望的R1取代基的适当选择的醛或酮衍生物(更具体地讲，C1-4烷基的适当选择的醛衍生物或C3-10环烷基的适当选择的酮衍生物)(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的式(X)的化合物；其中期望的R1取代基的醛或酮衍生物优选以约1.0至约3.0摩尔当量(相对于(VII)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，更优选以约1.3摩尔当量的量存在；
该反应在存在适当取代的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，优选三乙酰氧基硼氢化钠的情况下进行；其中还原剂优选以约1.0至约3.0摩尔当量(相对于式(VII)的化合物而言)范围内的量，更优选以约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，更优选以约1.3摩尔当量的量存在；
反应溶剂为有机溶剂如DCE、THF、2-甲基-THF等，优选DCE；反应温度优选为约室温。
优选地，将期望的R1取代基的醛或酮衍生物添加至式(VII)的化合物和所述有机溶剂的混合物中，然后添加所述还原剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(X-S)的化合物的方法，如以下方案2中更详细描述的。
据此，使式(V-S)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与其中LG1是适当选择的第一离去基团如氯代基、溴代基、氟代基等，优选氯代基，并且其中LG2为第二离去基团如OC1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、二甲基氨基、二乙基氨基等，优选-O-甲基或-O-乙基的适当取代的式(VI-S)的化合物反应，以生成对应的式(VII-S)的化合物；其中式(V-S)的化合物以约1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(VI-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量、更优选以约2.0至约3.0摩尔当量范围内的量，更优选以约2.5摩尔当量的量存在；
该反应在存在适当选择的碱如烷基锂，例如正己基锂、正丁基锂等的情况下，或在存在适当选择的碱如醇锂或醇钠例如乙醇锂、甲醇锂、甲醇钠等的情况下，或在存在适当选择的碱如异丙基氯化镁等的情况下进行；优选碱为烷基锂，更优选地，碱为正己基锂；并且当碱为烷基锂时，碱优选以约0.1至约3.0摩尔当量(相对于式(VI-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约0.1至约1.0摩尔当量范围内的量，更优选以约0.5摩尔当量的量存在；并且其中当碱是醇锂或醇钠时，碱优选以约0.5至约3.0摩尔当量(相对于式(VI-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约0.5至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.0摩尔当量的量存在；
反应溶剂为有机溶剂如THF、甲苯、2-甲基-THF、MTBE等，优选THF；反应温度优选为约0℃至约室温范围内的温度，更优选约0℃。
优选地，如果碱为烷基锂如正己基锂等，将式(VI-S)的化合物添加至式(V-S)的化合物和所述有机溶剂的混合物中；然后将所述碱添加至所得的混合物中。优选地，对LG1、LG2、碱、有机溶剂和任何其他反应条件进行选择以使副产物的量最少。
在本发明的实施例中，使式(V-S)的化合物在存在烷基锂的情况下，优选在存在正己基锂的情况下与式(VI-S)的化合物反应。在本发明的另一个实施例中，使式(V-S)的化合物在存在醇锂的情况下，优选在存在甲醇锂的情况下与式(VI-S)的化合物反应。
使式(VII-S)的化合物与式(VIII-S)的化合物(期望的R1取代基的适当选择的酮衍生物)(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的式(X-S)的化合物；其中式(VIII-S)的化合物优选以约1.0至约3.0摩尔当量(相对于(VII-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，更优选以约1.3摩尔当量的量存在；
该反应在存在适当取代的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，优选三乙酰氧基硼氢化钠的情况下进行；其中还原剂优选以约1.0至约3.0摩尔当量(相对于式(VII-S)的化合物而言)范围内的量，更优选以约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，更优选以约1.3摩尔当量的量存在；
反应溶剂为有机溶剂如DCE、THF、2-甲基-THF等，优选DCE；反应温度优选为约室温。
优选地，将式(VIII-S)的化合物添加至式(VII-S)的化合物和所述有机溶剂的混合物中，然后添加所述还原剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于纯化式(X-S)的化合物的方法，该方法包括如下步骤：
步骤A：使式(X-S)的化合物与L-酒石酸(其中L-酒石酸优选以约0.5至约2.0摩尔当量范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.05摩尔当量的量存在)，在有机溶剂如乙醇、乙腈、IPA等中，优选乙醇中，优选在约20℃至约溶剂回流温度范围内的温度下，更优选在约80℃的温度下反应，以生成式(IX-S)的化合物的对应的酒石酸盐，优选作为固体获得，优选地，所述固体通过过滤分离；
步骤B：使式(X-S)的化合物的酒石酸盐(如步骤A中制备)与适当选择的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等，优选氢氧化钠在有机溶剂如乙酸异丙酯、二氯甲烷、2-甲基-THF等中，优选在乙酸异丙酯中，优选在室温下反应，以生成对应的式(X-S)的化合物；其中所述碱优选以约1.0至约5.0摩尔当量范围内的量，更优选以约2.5至约5.0范围内的量，更优选以约3.9摩尔当量的量存在。
本发明进一步涉及用于制备式(X)的化合物的方法，如下面方案3中更详细描述的。
据此，使式(V-S)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与期望的R1取代基的适当选择的醛或酮衍生物(更具体地讲，与C1-4烷基的适当选择的醛或酮衍生物或C3-10环烷基的适当选择的酮衍生物)反应，以生成对应的式(IX)的化合物，其中期望的R1取代基的适当选择的醛或酮衍生物优选以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(V-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.05摩尔当量的量存在；
反应在不需要溶剂或在有机溶剂如甲苯、THF、2-甲基-THF、己烷等中，优选在甲苯中进行；反应温度优选为约室温至约回流温度范围内的温度，更优选高于约40℃的高温，更优选约回流温度。
使式(IX)的化合物与适当选择的还原剂如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠等，优选硼氢化钠反应，以生成对应的式(VI)的化合物，其中还原剂优选以约0.5至约1.5摩尔当量(相对于式(IX)的化合物的量而言)范围内的量，更优选以约1.0摩尔当量的量存在；其中还原剂优选以用量为约0.1当量的适当选择的碱如氢氧化钠稳定的水溶液添加；
该反应任选在存在酸如HCl、乙酸、硫酸、三氟乙酸等，优选HCl的情况下进行；优选地，该酸在反应条件下基本上不还原，更优选地，该酸在反应条件下不还原；其中酸优选以约1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(IX)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约3.0至约5.0摩尔当量范围内的量，更优选以约4.0摩尔当量的量存在；
反应在不需要溶剂或者在水或水性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、THF、乙腈等中进行；反应温度优选为约-10℃至约0℃范围内的温度，更优选约-5℃。
优选地，如果还原剂是硼氢化锂，则使式(IX)的化合物与该还原剂在存在所述酸的情况下反应。
使式(XI)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物反应，以生成对应的式(X-E)的化合物，其中LG1是适当选择的第一离去基团如氯代基、溴代基、氟代基等，优选氯代基，并且其中LG2为第二离去基团如O-C1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、氟代基、溴代基等，优选氯代基；其中优选地，在反应条件下LG2比LG1反应性高；并且其中式(VI)的化合物以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(IX)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.05摩尔当量的量存在；
反应在有机溶剂如MTBE、甲苯、THF、2-甲基-THF等中，优选在甲苯或2-甲基-THF中进行；反应温度优选为约室温至约50℃范围内的温度，更优选为约0℃至约35℃范围内的温度。
作为另一种选择，使式(XI)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物反应，以生成对应的式(X)的化合物，其中LG1是适当选择的第一离去基团如氯代基、溴代基、氟代基等，优选氯代基，并且其中LG2为第二离去基团如O-C1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、氟代基、溴代基等，优选氯代基；其中优选地，在反应条件下LG2比LG1反应性高；并且其中式(VI)的化合物以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(IX)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.05摩尔当量的量存在；
反应在存在适当选择的碱，优选适当选择的无机碱如NaOH、KOH、LiOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾等，更优选NaOH，更优选30％NaOH的情况下进行；其中碱以高于1摩尔当量(相对于式(VI)的化合物的摩尔数而言)的量，更优选以约1.05至约2.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.5至约2摩尔当量范围内的量存在；
反应溶剂为水和适当选择的有机溶剂如MTBE、2-甲基-THF、甲苯等的混合物；反应温度优选为低于约30℃，更优选约0℃至约20℃范围内的温度，更优选约10℃至约15℃范围内的温度。
优选地，将适当选择的溶剂中的式(VI)的化合物添加至式(XI)的化合物和所述碱的水溶液中。更优选地，将MTBE中的式(VI)的化合物添加至式(XI)的化合物和30％NaOH的水溶液中。
本领域技术人员将认识到，当式(VI)的化合物中LG2是氯代基时，则式(X-E)的化合物作为其对应的HCl盐制备。另外，本领域技术人员将容易理解和认识到，可选择备选的合适LG2离去基团来产生作为对应盐形式的式(X-E)的化合物。
作为另一种选择，使式(IX)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的式(X-E)的化合物，其中LG1是适当选择的第一离去基团如氯代基、溴代基、氟代基等，优选氯代基，并且其中LG2为第二离去基团如O-C1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、氟代基、溴代基等，优选氯代基；并且其中在反应条件下LG2优选比LG1反应性高；其中式(VI)的化合物以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(IX)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.05摩尔当量的量存在；
该反应在存在适当选择的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等，优选三乙酰氧基硼氢化钠的情况下进行；其中还原剂优选以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(IX)的化合物而言)范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.25摩尔当量的量存在；
该反应任选在存在有机酸如TFA、乙酸等，优选乙酸的情况下进行；其中该酸优选以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(IX)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约0.5至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.0摩尔当量的量存在；
反应溶剂为有机溶剂如甲苯、THF、乙腈等，优选乙腈；反应温度优选为约室温至约50℃范围内的温度，更优选为约室温至约35℃范围内的温度。
优选地，将式(VI)的化合物添加至式(IX)的化合物和所述还原剂在所述有机溶剂中的混合物中。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(X-S)的化合物的方法，如以下方案4中更详细描述的。
使式(V-S)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(VIII-S)的化合物(期望的R1取代基的适当选择的酮衍生物)反应，以生成对应的式(IX-S)的化合物；其中式(VIII-S)的化合物优选以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(V-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.05摩尔当量的量存在；
反应在不需要溶剂或在有机溶剂如甲苯、THF、2-甲基-THF、己烷等中，优选在甲苯中进行；反应温度优选为约室温至约回流温度范围内的温度，更优选高于约40℃的高温，更优选约回流温度。
使式(IX-S)的化合物与适当选择的还原剂如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠等，优选硼氢化钠反应，以生成对应的式(XI-S)的化合物，其中还原剂优选以约0.5至约1.5摩尔当量(相对于式(IX-S)的化合物的量而言)范围内的量，更优选以约1.0摩尔当量的量存在；其中还原剂优选以用量为约0.1当量的适当选择的碱如氢氧化钠稳定的水溶液添加；
该反应任选在存在酸如HCl、乙酸、硫酸、三氟乙酸等，优选HCl的情况下进行；优选地，该酸在反应条件下基本上不还原，更优选地，该酸在反应条件下不还原；其中酸优选以约1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(IX-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约3.0至约5.0摩尔当量范围内的量，更优选以约4.0摩尔当量的量存在；
反应在不需要溶剂或者在水或水性有机溶剂如甲醇、乙醇、IPA、THF、乙腈等中进行；反应温度优选为约-10℃至约0℃范围内的温度，更优选约-5℃。
优选地，如果还原剂是硼氢化锂，则使式(IX)的化合物与该还原剂在存在所述酸的情况下反应。
使式(XI-S)的化合物与适当取代的式(VI-S)的化合物反应，以生成对应的式(X-S)的化合物，其中LG1是适当选择的第一离去基团如氯代基、溴代基、氟代基等，优选氯代基，并且其中LG2为第二离去基团如O-C1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、氟代基、溴代基等，优选氯代基；其中优选地，在反应条件下LG2比LG1反应性高；并且其中式(VI-S)的化合物以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(IX-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.05摩尔当量的量存在；
反应在有机溶剂如MTBE、甲苯、THF、2-甲基-THF等中，优选在甲苯或2-甲基-THF中进行；反应温度优选为约室温至约50℃范围内的温度，更优选为约0℃至约35℃范围内的温度。
本领域技术人员将认识到，当式(VI-S)的化合物中LG2是氯代基时，则式(X-S)的化合物作为其对应的HCl盐制备。另外，本领域技术人员将容易理解和认识到，可选择备选的合适LG2离去基团来产生作为对应盐形式的式(X-E)的化合物。
作为另一种选择，使式(XI-S)的化合物与适当取代的式(VI-S)的化合物反应，以生成对应的式(X-S)的化合物，其中LG1是适当选择的第一离去基团如氯代基、溴代基、氟代基等，优选氯代基，并且其中LG2为第二离去基团如O-C1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、氟代基、溴代基等，优选氯代基；其中优选地，在反应条件下LG2比LG1反应性高；并且其中式(VI-S)的化合物以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(IX-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.05摩尔当量的量存在；
反应在存在适当选择的碱，优选适当选择的无机碱如NaOH、KOH、LiOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾等，更优选NaOH，更优选30％NaOH的情况下进行；其中碱优选以高于1摩尔当量(相对于式(VI-S)的化合物的摩尔数而言)的量，更优选以约1.05至约2.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.5至约2摩尔当量范围内的量存在；
反应溶剂为水和适当选择的有机溶剂如MTBE、2-甲基THF、甲苯等的混合物；反应温度优选为低于约30℃，更优选约0℃至约20℃范围内的温度，更优选约10℃至约15℃范围内的温度。
优选地，将适当选择的溶剂中的式(VI-S)的化合物添加至式(XI-S)的化合物和所述碱的水溶液中。更优选地，将MTBE中的式(VI-S)的化合物添加至式(XI-S)和30％NaOH的水溶液中。
作为另一种选择，使式(IX-S)的化合物与适当取代的式(VI-S)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的式(X-S)的化合物，其中LG1是适当选择的第一离去基团如氯代基、溴代基、氟代基等，优选氯代基，并且其中LG2为第二离去基团如O-C1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、氟代基、溴代基等，优选氯代基；并且其中在反应条件下LG2优选比LG1反应性高；其中式(VI-S)的化合物以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(IX-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.05摩尔当量的量存在；
该反应在存在适当选择的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等，优选三乙酰氧基硼氢化钠的情况下进行；其中还原剂优选以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(IX-S)的化合物而言)范围内的量，更优选以约1.0至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.25摩尔当量的量存在；
该反应任选在存在有机酸如TFA、乙酸等，优选乙酸的情况下进行；其中该酸优选以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(IX-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约0.5至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.0摩尔当量的量存在；
反应溶剂为有机溶剂如甲苯、THF、乙腈等，优选乙腈；反应温度优选为约室温至约50℃范围内的温度，更优选为约室温至约35℃范围内的温度。
优选地，将式(VI-S)的化合物添加至式(IX-S)的化合物和所述还原剂在所述有机溶剂中的混合物中。
优选地，如果式(X-S)的化合物以游离碱制备，则可使式(X-S)的化合物与例如无水HCl(HCl气体)反应，其中将无水HCl溶解于适当选择的有机溶剂如2-丙醇、二乙醚等中，优选2-丙醇中，以生成作为其对应的HCl盐、优选作为固体的对应的式(X-S)的化合物。
本发明进一步涉及用于制备式(I)的化合物的方法，如下面方案5中更详细描述的。
据此，使适当取代的式(X)的化合物或其对应的药周盐(例如，如本文所述制备)与式(XII)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的式(Ia)的化合物；其中式(XII)的化合物优选以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于(X)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，更优选以约1.1至约1.5摩尔当量的量存在；
反应在存在适当选择的第一无机碱如碳酸铯、碳酸钾等，优选碳酸铯的情况下进行；其中无机碱优选以约1.5至约3.0摩尔当量(相对于式(X)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约2.0摩尔当量的量存在；
反应溶剂为有机溶剂如DMA、DMF、NMP、乙腈等，优选DMA；反应温度优选为约75℃至约回流温度范围内的温度，更优选约90℃至约125℃范围内的温度。
优选地，使式(Ia)的化合物进一步与适当选择的酸如HCl在有机溶剂如IPA中反应，以生成式(Ia)的化合物的对应酸加成盐。
作为另一种选择，使适当取代的式(X)的化合物(例如，如本文所述制备)与式(XIII)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的式(Ib)的化合物；其中式(XIII)的化合物优选以约1.0至约3.0摩尔当量(相对于式(X)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.2摩尔当量的量存在；
反应在存在适当选择的第二无机碱如KOH、KO-t-Bu、NaOH、NaO-t-Bu等，优选KOH的情况下进行；其中无机碱优选以在1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(X)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约2.0至约4.0摩尔当量范围内的量，更优选以约3.3摩尔当量的量存在；
反应任选在存在适当选择的助剂如适当选择的冠醚例如18-冠-6，或适当选择的助剂如二甘醇二甲醚等的情况下进行；其中助剂优选以催化量存在；
反应溶剂为有机溶剂如甲苯、THF、2-甲基-THF等，优选甲苯；反应温度优选为在60℃至约回流温度范围内的温度，更优选约回流温度。
优选地，使式(Ib)的化合物进一步与适当选择的酸如HCl在有机溶剂如IPA中反应，以生成式(Ib)的化合物的对应酸加成盐。
在某些实施例中，本发明涉及用于制备化合物(I-A)和化合物(I-B)的方法，如下面方案6中更详细描述的。
据此，使适当取代的式(X-S)的化合物或其对应的药用盐，优选式(X-S)的化合物的对应HCl盐(例如，如本文所述制备)与式(XII-A)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的化合物(I-A)；其中式(XII-A)的化合物优选以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于式(X-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，更优选以约1.1至约1.5摩尔当量的量存在；
反应在存在适当选择的第一无机碱如碳酸铯、碳酸钾等，优选碳酸铯的情况下进行；其中无机碱优选以约1.5至约3.0摩尔当量(相对于式(X-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约2.0摩尔当量的量存在；
反应溶剂为有机溶剂如DMA、DMF、NMP、乙腈等，优选DMA或DMF；反应温度优选为约75℃至约回流温度范围内的温度，更优选约90℃至约125℃范围内的温度。
优选地，使化合物(I-A)进一步与适当选择的酸如HCl在有机溶剂如IPA中反应，以生成化合物(I-A)的对应盐。
作为另一种选择，使适当取代的式(X-S)的化合物(例如，如本文所述制备)与式(XII-B)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的化合物(I-B)；其中式(XII-B)的化合物优选以约0.5至约2.0摩尔当量(相对于(X-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，更优选以约1.1至约1.5摩尔当量的量存在；
反应在存在适当选择的第一无机碱如碳酸铯、碳酸钾等，优选碳酸铯的情况下进行；其中无机碱优选以约1.5至约3.0摩尔当量(相对于式(X-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约2.5摩尔当量的量存在；
反应溶剂为有机溶剂如DMA、DMF、NMP、乙腈等或它们的混合物，优选DMA或者DMA和乙腈的混合物；反应温度优选为约75℃至约回流温度范围内的温度，更优选约90℃至约125℃范围内的温度。
优选地，使化合物(I-B)进一步与适当选择的酸如HCl，在有机溶剂或有机溶剂的混合物，例如IPA或者IPA和乙基甲基酮的混合物中反应，以生成化合物(I-B)的对应盐。
在另一个实施例中，本发明涉及制备化合物(I-C)的方法，如下面方案7中更详细描述的。
据此，使适当取代的式(X-S)的化合物(如本文所述制备)与式(XIII-C)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的化合物(I-C)；其中式(XIII-C)的化合物优选以约1.0至约3.0摩尔当量(相对于(X-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.1至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.2摩尔当量的量存在；
反应在存在适当选择的第二无机碱如KOH、KO-t-Bu、NaOH、NaO-t-Bu等，优选KOH的情况下进行；其中无机碱优选以在1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(X-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约2.0至约4.0摩尔当量范围内的量，更优选以约3.3摩尔当量的量存在；
反应任选在存在适当选择的助剂如适当选择的冠醚例如18-冠-6，或适当选择的助剂如二甘醇二甲醚等的情况下进行；其中助剂优选以催化量存在；
反应溶剂为有机溶剂如甲苯、THF、2-甲基-THF等，或有机溶剂和水的混合，优选甲苯；反应温度优选为在60℃至约回流温度范围内的温度，更优选约回流温度。
作为另一种选择，使作为其对应药用盐，优选其对应HCl盐存在的适当取代的式(X-S)的化合物(例如，如本文所述制备)与适当选择的第一无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，优选碳酸钠)反应，以生成对应的化合物(I-C)；其中该碱以约1.0至约2.0摩尔当量(相对于式(X-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选地，以约1.5摩尔当量的量存在；以游离式(X-S)的化合物的游离碱；其中优选将所得的盐在水层中从所得的两相混合物移除；
然后使所游离的式(X-S)的化合物的游离碱与式(XIII-C)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；其中式(XIII-C)的化合物优选以约1.0至约3.0摩尔当量(相对于式(X-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约1.2摩尔当量的量存在；
反应在存在适当选择的第二无机碱如KOH、KO-t-Bu、NaOH、NaO-t-Bu等，优选KOH的情况下进行；其中无机碱优选以在1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(X-S)的化合物的摩尔数而言)范围内的量，更优选以约2.0至约4.0摩尔当量范围内的量，更优选以约3.3当量的量存在；
反应任选在存在适当选择的助剂如适当选择的冠醚例如18-冠-6(也称为1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷)，或适当选择的助剂如二甘醇二甲醚(也称为双(2-甲氧基乙基)醚)等的情况下进行；其中助剂优选以催化量存在；
反应溶剂为有机溶剂如甲苯、THF、2-甲基-THF等，或有机溶剂和水的混合，优选甲苯；反应温度优选为在60℃至约回流温度范围内的温度，更优选约回流温度。
优选地，使化合物(I-C)进一步与适当选择的酸如无水HCl在有机溶剂如IPA等中反应，以生成化合物(I-C)的对应盐。
本发明进一步涉及化合物(I-B)的两种新型结晶HCl盐，更具体地讲涉及FORM I和FORM II。图1中示出了化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM I的代表性粉末X射线衍射(XRD)谱。图2中示出了化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM II的代表性粉末X射线衍射(XRD)谱。本发明进一步涉及化合物(I-C)的新型结晶HCl盐。图3中示出了化合物(I-C)的晶体HCl盐的代表性粉末XRD谱。
用XPERT-PRO衍射仪测量化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM I的代表性样品和化合物(I-C)的结晶HCl盐的代表性样品的粉末XRD谱。在25℃下将样品背侧上样进常规的x射线样品架中。采用0.0170°2θ的步长和17.44秒的每步时间，从4至41°2θ扫描样品。仪器的电压和电流设置为45kV和40mA。
用计算机控制的粉末衍射仪(G.N.R.s.r.I.生产的APD2000)测量化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM II的代表性样品的粉末XRD谱。在25℃下将样品背侧上样进自动样品更换器的X-射线样品架中。以0.01°2θ的步长和5秒的每步时间，从3至40°2θ对样品进行扫描。仪器的电压和电流设置为40kV和30mA。
化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM I可通过其包括如下表1中列出的峰的X射线衍射图来表征。
表1：化合物(I-B)的HCl盐FORM I的粉末XRD峰
优选地，化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM I通过其包括如下表2列出的相对强度大于或等于约20％的峰的粉末XRD图来表征。
表2：化合物(I-B)的HCl盐FORM I的粉末XRD峰
更优选地，化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM I通过其包括相对强度大于或等于约25％，更优选大于或等于约50％的峰的粉末XRD图来表征。
化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM II可通过其包括如下表3中列出的峰的X射线衍射图来表征。
表3：化合物(I-B)的HCl盐FORM II的粉末XRD峰
优选地，化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM II通过其包括如下表4列出的相对强度大于或等于约25％的峰的粉末XRD图来表征。
表4：化合物(I-B)的HCl盐FORM II的粉末XRD峰
优选地，化合物(I-B)的结晶HCl盐FORM II通过其包括相对强度大于或等于约50％的峰的粉末XRD图来表征。
化合物(I-C)的结晶HCl盐可通过其包括如下表5中列出的峰的X射线衍射图来表征。
表5：化合物(I-C)的HCl盐的粉末XRD峰
优选地，化合物(I-C)的结晶HCl盐通过其包括如下表6列出的相对强度大于或等于约20％的峰的粉末XRD图来表征。
表6：化合物(I-C)的HCl盐的粉末XRD峰
更优选地，化合物(I-C)的结晶HCl盐通过其包括相对强度大于或等于约25％，更优选大于或等于约50％的峰的粉末XRD图来表征。
本发明进一步包括含有根据任意本文所述方法制备的一种或多种化合物与药用载体的药物组合物。可根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于期望的给药途径(如经口施用、肠胃外给药)，载体可采取多种形式。因而对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油脂、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道施用，载体将通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或进行防腐。还可利用水性载体连同合适的添加剂来制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如经口施用或诸如肌内给药之类的肠胃外给药)期望的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质。因而，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油脂、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、小胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本发明的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.001-1,000mg或其中的任何范围，并且以约0.01-100mg/kg/天或其中的任何范围，优选约0.01至50mg/kg/天或其中的任何范围，更优选约0.01-10mg/kg/天或其中的任何范围，更优选约0.05-1mg/kg/天或其中的任何范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外用无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外经口施用、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如活性成分的不溶解盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depotpreparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，则是指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预配制物细分成上述类型的单位剂量形式，所述单位剂量形式含有0.001至约1000mg或其中的任何范围(例如1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、75mg、100mg，或其中的任何量的)的本发明活性成分。可将该新组合物的片剂或丸剂进行包覆或者配混，以生成能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这些材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。
本发明的新型组合物可掺入其中以用于经口给药或通过注射给药的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水混悬剂或油混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成胶或天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
治疗本发明所述的疾病的方法也可用包含任何本文所定义的组合物和药用载体的药物组合物来进行。该药物组合物可含有约0.001mg至1000mg之间的所述化合物或其中的任何范围；优选约0.01至10mg所述化合物或其中的任何范围，更优选约0.01至1mg所述化合物或其中的任何范围，更优选约0.01至约0.05mg或其中的任何范围，并且可被构造为适用于所选择的给药模式的任何形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各自包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介以鼻内形式给药，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴给药。以透皮递送体系的形式给药，在整个给药方案中剂量给药将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服来说，可以将活性药物组分与口服、无毒性的药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必须时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式为经适当调味的助悬剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内给药时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将式(I)的化合物与药用载体紧密混合，取决于期望施用(如经口施用或肠胃外施用)的制剂形式，该载体可采取各种各样的形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。有关一些这些药用载体的描述可在AmericanPharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of GreatBritain(美国药学协会和英国药学会出版)的The Handbook of  Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法已在众多出版物中有描述，如Lieberman等人编辑的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”(第二版，修订和增补版，第1-3卷)；Avis等人编辑的“Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications”(第1-2卷)；和Lieberman等人编辑的“Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems”(第1-2卷)；由Marcel Dekker，Inc出版。
只要需要治疗由组胺H3受体调节的疾病、障碍或病症，可以任何前述组合物并根据本领域确立的给药方案施用本发明的化合物。
产品的日剂量可以在每个成人每日0.001-1,000mg的宽范围内变化，或在其中的任何范围内变化。对于口服，组合物优选含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式，根据待治疗患者的症状来调节剂量。有效量的药物通常是以每天每千克体重约0.01mg至约100mg或其中的任何范围的剂量水平提供。优选地，该范围是每天每千克体重约0.01至约50.0mg或其中的任何范围。更优选地，该范围是每天每千克体重约0.01至约10.0mg或其中的任何范围。更优选地，该范围是每天每千克体重约0.01至约1.0mg或其中的任何范围。可以将化合物按每天1-4次的方案给药。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型，体内试验和体外试验均能预测试验化合物治疗或预防给定病症的能力。
本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定疾病的患者中进行的人体临床试验(包括人体首次使用试验、剂量探索试验和疗效试验)可以按照临床和医学领域熟知的方法来完成。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员应该理解，“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实例1
(6-氯-吡啶-3-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-甲酮
将THF(3.9L)中的高哌嗪(385.62g，3.85mol)溶液冷却至0℃的内部温度，并在5分钟期间加入THF(0.57L)中的6-氯烟酸乙酯(285.82g，1.54mol)。搅拌10分钟后，将正己基锂(在己烷中为2.3M，335mL，0.77mol)在40分钟期间加入至所得混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后在1小时期间升温至20℃。在20℃下另外搅拌15小时后，将所得混合物用1M NaOAc/HOAc缓冲液(5L)(通过用水稀释47.35g乙酸钠和253.2mL乙酸至总体积为5L而制得)处理。将所得层分离，然后用50％NaOH(含水)溶液(153mL)将水层pH从8.0增加至11.35。用二氯甲烷(2×4L)萃取碱性层，将所得有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到稠的油状物。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，8.46-8.45(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，3.80-3.75(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.09-3.06(m，1H)，2.96-2.89(m，3H)，1.95-1.88(m，1H)，1.75-1.70(m，1H).
MS(电喷射)：C11H14ClN3O的精确质量计算值：239.08；m/z实测值：240.1[M+H]+。
实例2
(6-氯-吡啶-3-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-甲酮
将高哌嗪(12.5g，125mmol)和6-氯烟酸乙酯(9.28g，50mmol)在THF(150mL)中的溶液冷却至0℃，然后在20分钟期间加入LiOEt(在THF中为1M，50mL，50mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后升温至20℃并在该温度下保持17小时。然后将所得混合物用162mL含有1.53g NaOAc和8.2mL乙酸的水溶液进行处理。将所得层分离，将有机物用己烷(50mL)稀释并用与上面使用的相同水溶液再次萃取。然后通过加入50％NaOH(含水)(15mL)使水溶液pH增加至10。用二氯甲烷(3×250mL)萃取后，将合并的有机物在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到标题化合物的油状物。
实例3
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮
向(6-氯-吡啶-3-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-甲酮(255.1g，1.06mol)在二氯乙烷(3.0L)中的溶液添加环丁酮(108.1mL，1.45mol)。1小时的老化后，在1.5小时期间分四等份加入三乙酰氧基硼氢化钠(308.2g，1.45mol)。将所得混合物搅拌20小时，然后用2.5L含NaOH(141.3g，3.53mol)的水溶液淬灭。搅拌30分钟后，分离层，将有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物的油状物。
实例4
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮的纯化
将如上面实例4中制备的油状物如下通过形成对应的酒石酸盐来进行纯化。
向乙醇(3.0L)中的(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮(实际需要值为311.5g，1.06mol)油状物中加入L-酒石酸(167.05g，1.11mol)。将所得非均相悬浮液在45分钟期间升温至80℃并保持1小时。然后将所得混合物在3小时期间冷却至20℃并在20℃下搅拌1小时。滤出所得固体物质并用乙醇(1L)洗涤。将所得物质在43℃下真空干燥得到灰白色固体物质，即(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮的对应酒石酸盐。
随后如下使一部分酒石酸盐反应得到(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮游离碱。
将(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮·L-酒石酸(172g，386.9mmol)、iPrOAc(1.5L)和1N NaOH(含水)(1.5L)的混合物彻底混合并分离所得的层。用另外的iPrOAc(1.5L)萃取水层，并将合并的有机层在硫酸镁上干燥。过滤和浓缩后，得到(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮的黄色油状物。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，8.46-8.45(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，3.80-3.75(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.09-3.06(m，1H)，2.96-2.89(m，3H)，1.95-1.88(m，1H)，1.75-1.70(M，1H).
MS(电喷射)：C11H14ClN3O的精确质量计算值：239.08；m/z实测值：240.1[M+H]+。
实例5
3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈
向(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮(101.0g，343.8mmol)在二甲基乙酰胺(1.1L)中的溶液添加Cs2CO3(224g，687.6mmol)和间氰基苯酚(81.9g，687.6mmol)。将所得混合物升温至125℃并搅拌20小时。冷却至室温后，过滤所得混合物并将乙酸(1.5L)添加至滤液中。将所得混合物减压浓缩得到褐色残余物，将该残余物吸收于MTBE(1.5L)和1N NaOH(含水)(1.5L)中。将所得层彻底混合，然后分离。将有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩得到标题化合物的褐色油状物。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，8.22(s，1H)，7.84(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.55-7.37(m，4H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.53(m，2H)，2.98-2.8(m，1H)，2.70-2.58(m，1H)，2.55-2.35(m，3H)，2.15-1.53(m，8H).
MS(电喷射)：C22H24N4O2的精确质量计算值：376.19；m/z实测值：377.2[M+H]+。
实例6
3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈 ·HCl
将3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈(10.4g，27.6mmol)在异丙醇(80mL)中的浆料升温至50℃。向所得溶液中添加无水HCl(5.54mL，IPA中的5M HCl，27.7mmol)。将所得混合物在1小时期间冷却至20℃，然后在20℃下保持20小时。将所得浆料过滤，用异丙醇洗涤，在50℃下于真空烘箱中干燥，得到标题化合物的灰白色结晶固体。
实例7
3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈 ·HCl
将3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈(114g，302.8mmol)在IPA(900mL)中的溶液升温至40℃。向所得溶液中添加无水HCl(IPA中的5-6M溶液，60.6mL，302.8mmol)。加入晶种(其可例如如上面实例6所述制备)后，将所得混合物冷却至35℃并保持两小时。将所得混合物冷却至室温，过滤，用IPA(220mL)洗涤，将分离的残余物在50℃下干燥得到标题化合物的灰白色结晶固体。
1H-NMR：(400MHz，DMSO)δ，11.45(bs，1H)，8.29(bs，1H)，8.01(bd，J＝7.8Hz，1H)，7.82-7.5(m，4H)，7.2(d，J＝8.5Hz，1H)，4.1(m，1H)，3.8-3.3(m，6H)，3.1-2.8(m，2H)，2.49-2.25(m，3H)，2.25-1.9(m，3H)，1.8-1.55(m，2H).
实例8
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮
向(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮(32.7g，111.3mmol)在甲苯(470mL)中的溶液添加四氢-吡喃-4-醇(13.6g，133.6mmol)、18-冠-6(1.47g，5.565mmol)，然后加入KOH(研磨成粉的固体，20.6g，367.3mmol)。将所得非均相混合物升温至110℃并搅拌3小时。冷却至室温后，加入水(470mL)，并将所得层充分混合，然后分离。将有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩得到标题化合物的黄色油状物。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，8.21(s，1H)，7.65(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)，5.31-5.21(m，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.61(ddd，J＝11.9，9.1，2.9Hz，2H)，3.57-3.49(m，2H)，2.96-2.80(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.54-2.40(m，3H)，2.11-1.91(m，5H)，1.90-1.73(m，5H)，1.71-1.56(m，2H).
MS(电喷射)：C20H29N3O3的精确质量计算值：359.22；m/z实测值：360.2[M+H]+。
实例9
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮·HCl
向(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(200mg，0.56mmol)在异丙醇(1.5mL)中的溶液添加无水HCl(112μL，IPA中的5M HCl，0.56mmoL)。将所得浆料升温至80℃，然后冷却至45℃并搅拌过夜。进一步冷却至室温后，分离出标题化合物的白色结晶固体。
实例10
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮·HCl
向(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(6.17g，17.2mmol)在IPA(100mL)中的溶液添加无水HCl(IPA中的5-6M溶液，3.44mL，17.2mmol)。然后将所得混合物升温至80℃，然后冷却至60℃以促进沉淀。在该时间点加入晶种(其可例如如上面实例9所述制备)。将所得混合物冷却至室温，过滤，用IPA(50mL)洗涤，在50℃下干燥以生成标题化合物的对应HCl盐的白色结晶固体。
1H-NMR：(400MHz，DMSO)δ，11.46(bs，1H)，8.29(bs，1H)，7.82(bd，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，5.22(m，1H)，4.18-3.22(m，11H)，3.10-2.90(m，2H)，2.48-2.25(m，3H)，2.25-1.97(m，5H)，1.78-1.59(m，4H).
C20H30ClN3O3的元素分析：计算值：C，60.67；H，7.64；N，10.61；Cl，8.95；实测值：C，60.71；H，7.90；N，10.50；Cl，8.88
实例11
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-基]- 甲酮
将(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮(308mg，1.05mmol)、碳酸铯(683mg，2.1mmol)、4-氟苯酚(235mg，2.1mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(5mL)的混合物在110℃下加热15小时。随后将所得混合物冷却，过滤，并用乙酸(10mL)稀释。减压浓缩所得溶液，然后在MTBE(10mL)和1N NaOH(含水)(10mL)之间进行分配。将有机层用二氯甲烷稀释，用水洗涤并浓缩以生成标题化合物的黄色油状物。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，8.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，2.4，1H)，7.15-7.05(m，4H)，6.94(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，3.82-3.7(m，2H)，3.6-3.45(m，2H)，2.95-2.8(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)，2.55-2.4(m，3H)，2.1-1.55(m，8H).
实例12
高哌嗪-环丁基缩醛胺
在氮气氛下，将高哌嗪(也称为[1，4]-二氮杂环庚烷，30.05g，0.3mol，1当量)溶解于甲苯(150g)中。向所得溶液添加环丁酮(21.03g，0.3mol，1当量)。将所得混合物在1000mbar下加热至约80-87℃2小时，然后在约90-125℃、800mbar下加热2小时。通过使用Dean-Stark装置移除因反应而形成的水(约5.4g)。随后蒸馏掉剩余的溶剂以得到残余物，即标题化合物的橙色油状物。将该油状物用于后续步骤而无需进一步纯化。
实例13
1-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷
在氮气氛下，将32％的盐酸水溶液(227.9g，2mol，4当量)冷却至范围为-5℃至0℃的温度。滴加如上面实例12中制备的高哌嗪-环丁基缩醛胺(89.6g，0.5mol)，同时将反应混合物的内部温度保持为-5℃至0℃(约1-2小时)。然后向所得混合物添加用氢氧化钠(6.7g，30％NaOH(含水)，0.05mol，0.1当量)稳定的硼氢化钠(18.9g，0.5mol，1当量)在水(37.5g)中的溶液，同时将反应混合物的内部温度保持为-2℃至2℃(约2-3小时)。加入后，将所得的混合物升温至20-25℃并搅拌过夜。随后将所得混合物用30％的氢氧化钠(273.4g，2.05mol，2.01当量)中和，然后用MTBE(3×111g)萃取。合并有机层，将所得悬浮液过滤并将烧瓶和滤饼用MTBE(14.8g)洗涤。移除任何剩余的残余溶剂以生成标题化合物的淡黄色油状物，将其用于后续步骤而无需进一步纯化。
实例14
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮HCl盐
将6-氯烟酰氯(25.0g，137.8mmol，1当量)溶解于2-甲基-THF(328.0g)中。然后将1-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷(如上面实例13中制备，24.1g，147.8mmol，1.05当量)在2-甲基-THF(164.0g)中的溶液添加至该反应混合物中，同时将反应混合物的温度保持低于35℃(约45分钟-1.5小时)。将所得悬浮液在室温下搅拌16小时，然后冷却至约0-5℃并保持在0℃下2小时。过滤分离标题化合物，用2-甲基-THF(2×45.0g)洗涤，然后在60℃下真空干燥，得到标题化合物的白色固体。
实例15
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮HCl (直接偶联)
在约20-25℃下向95％三乙酰氧基硼氢化钠(4.34g，19.45mmol)在THF(30.0g)中的悬浮液添加高哌嗪-环丁基缩醛胺(2.70g，17.74mmol)在THF(5.4g)中的溶液，并将所得混合物搅拌1小时。然后向所得混合物添加THF(12.0g)中的97％6-氯烟酰氯(3.0g，16.53mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。随后用水(5.0g)淬灭过量的三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌15分钟后，加入10％NaOH(含水)(16.5g)，并将混合物搅拌25分钟。分离所得的层，用盐水(10.5g)洗涤有机层。再次分离有机层并过滤。然后向有机层添加甲苯(16.2g)，在220mbar、45℃下蒸馏掉部分溶剂。在38℃下，滴加异丙醇中的6N HCl，从而导致形成两个层。加入另外的异丙醇(2.6g)。然后完全移除溶剂得到淡黄色泡沫状残余物。将该残余物溶解于乙醇(12.0g)中，加入MTBE(50g)，从而导致形成沉淀。将所得混合物加热至50℃，缓慢冷却至室温并搅拌过夜。将标题化合物通过过滤分离，用MTBE(2×20g，1×10g)洗涤，在45℃下真空干燥以生成白色固体。
实例16
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮·HCl
将(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮(20.0g，51mmol)、碳酸钠(8.0g，75.5mmol)、水(72.0g)和甲苯(100.0g)在室温下混合30分钟。将所得的双相混合物分离并移除水层。将剩余的有机层真空浓缩以生成黄色油状物(14.97g)。加入四氢吡喃-4-醇(6.24g，61.1mmol)、氢氧化钾(4.75g，84.7mmol)和甲苯(200g)，将所得混合物加热至回流并用Dean-Stark装置移除反应中形成的水。将所得混合物冷却至20-30℃，加入水(80.0g)。将所得混合物搅拌10分钟，让层分离并移除水层。将有机层稍微浓缩以除去任何痕量的水，然后在60-70℃下用6N HCl在异丙醇(10.98g，61.2mmol)和甲苯(70g)中的混合物进行处理。将所得悬浮液保持在60℃下1小时，然后用约3小时冷却至0-5℃，随后保持在0℃下30分钟。过滤分离出沉淀物，将其用甲苯(2×10g)洗涤并真空干燥以生成标题化合物的白色固体。
重结晶：在回流下将上面制备的白色固体(13.5g，34.1mmol)溶解于异丙醇(265.0g)中。用约40分钟将所得混合物冷却至55-65℃，在该时间段开始缓慢结晶。将所得混合物保持在55-65℃下2小时，然后冷却至室温并保持过夜。将所得混合物重新加热至45℃，并保持在该温度下2.5小时。随后用约1.5小时将所得悬浮液冷却至0-5℃，然后保持在该温度下1小时。通过过滤分离出标题化合物，将其用异丙醇(2×15g)洗涤，并在75-100℃下真空干燥以生成白色固体。
实例17
3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈
向反应器中装入(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-甲酮盐酸盐(20.0g，60.6mmol)、3-羟基苯腈(10.8g，90.7mmol)、碳酸铯(52.5g，151.6mmol)、乙腈(62.6g)和二甲基乙酰胺(50.0g)。在约15分钟期间将所得的淡黄色悬浮液加热至回流(95℃)并保持回流65分钟。随后蒸馏出乙腈，直至温度升高至约105-110℃。随后将所得混合物在105-110℃下搅拌5小时，然后冷却至20℃并保持在该温度下过夜。随后将所得混合物重新加热至回流持续另外4小时15分钟，然后冷却至65℃，通过过滤移除铯盐并通过反应器用乙腈(20.5g)洗涤滤饼。向滤液添加水(60.1g)，然后通过真空(50-55℃，250-70mbar)蒸馏移除乙腈。将所得残余物在45℃下用MTBE(两次分别为65.0g)萃取两次。将合并的有机层在45℃下用2N NaOH(含水)(20g)和水(2×20g)洗涤。随后从有机层中蒸馏出大约50％的溶剂，并加入一些所需产物结晶形式的晶种。然后在约2.5小时期间将所得混合物冷却至室温，并在该温度下保持过夜。将所得混合物加热至35℃，在约1.5小时期间加入环己烷(100.0g)。将所得的稠的浅粉红色悬浮液在35℃下保持1小时，然后用约2小时冷却至15℃，在15℃下保持2小时，在约1小时期间冷却至0℃并保持在0℃下持续1小时10分钟。过滤分离出标题化合物，将其用环己烷洗涤并在50℃下真空干燥得到灰白色固体。
实例18
3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈 ·HCl
在室温下将3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈(如上面实例17中所述制备，14.0g，37.2mmol)溶解于乙基甲基酮(112.0g)和异丙醇(7.0g)中。将所得溶液过滤(绝对过滤)，将反应器和过滤器用乙基甲基酮(28.0g)洗涤。随后将所得溶液加热至55-60℃，15分钟滴加入HCl的37％水溶液(2.10g，21.3mmol)，然后在5分钟后加入一些所需结晶形式的晶种(0.05g)。将所得混合物在55-57℃下保持38分钟，然后用30分钟滴加HCl的37％水溶液(2.10g，21.3mmol)。将所得白色悬浮液在55-60℃下保持1小时20分钟，然后在约3小时期间冷却至25℃，并保持在该温度下过夜。随后将所得混合物冷却至0-5℃并保持在该温度下1.5小时。通过过滤分离出标题化合物，将其用乙基甲基酮(2×28g)洗涤并在80℃下真空干燥以生成白色结晶固体。
实例19
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]- 甲酮HCl
将(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-甲酮盐酸盐(2.0g，5.83mmol)、4-氟苯酚(1.0g，8.92mmol)和碳酸铯(5.8g，17.8mmol)在二甲基乙酰胺(15.0g)中的悬浮液在100-110℃下搅拌。4.5小时后，通过过滤移除铯盐，并用叔丁基甲基醚(3×4.0g)洗涤滤饼。向滤液添加水(15.0g)，并将所得混合物在40-45℃下搅拌10分钟。分离所得层，将水层用叔丁基甲基醚(分别为12.0g和6.0g)洗涤两次。将有机层合并，随后用2N NaOH水溶液(2.5g)和水(2×2.5g)洗涤。然后将有机层浓缩(至约4.5g)，并向所得残余物添加甲苯(10.0g)。随后在45℃下，向所得混合物中滴加异丙醇(1.3g，7.84mmol)中的6NHCl。观察到沉淀出标题化合物(首先形成油状物，约10分钟后开始结晶)。将所得混合物在45℃下搅拌2小时，然后在约5小时期间冷却至0℃，保持在0℃下10小时。通过过滤分离出标题化合物，将其用甲苯洗涤并在55℃下真空干燥得到白色固体。
实例20
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮HCl盐
将1-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷(例如，如在上面实例13中制备，20.0g，129.7mmol，1.00当量)、水(95.2g)和NaOH的30％水溶液(34.6g，259.5mmol，2.00当量)的混合物冷却至10-15℃。在10-15℃下，在约30-45分钟期间伴随剧烈搅拌向所得混合物添加6-氯烟酰氯(24.0g，136.4mmol，1.05当量)在MTBE(250.0g)中的溶液。将所得乳状液保持在10-20℃下45-60分钟，然后让层分离。移除水层，用水(25.0g)洗涤有机层。移除水层后，将有机层蒸馏浓缩(蒸馏掉140g溶剂)，加入乙醇(120g)并蒸馏掉另外的溶剂(170g溶剂)。随后将所得溶液加热至约50-60℃，滴加乙醇(9.1g)中的HCl(气体，4.8g，130.2mmol)。将所得溶液冷却至43-45℃并加入标题化合物的晶种。在搅拌约4-6小时的时候，在43-45℃下缓慢结晶出产物。加入MTBE(在1.5-2小时期间加入60g，在0.5-1小时期间加入120g)，随后在1-2小时期间将所得混合物冷却至室温并保持1-2小时，之后过滤分离出标题化合物，将其用MTBE(2×40g)洗涤并在65-75℃下真空干燥2天，得到标题化合物的白色固体。
实例21
3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈 ·HCl
在室温下，使3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈·HCl(例如，如上面实例18所述制备，5.0g，12.1mmol)在乙醇(15.0g)中形成浆料。将所得混合物加热至回流直至固体物质完全溶解。随后在70℃下向所得溶液添加2-丙醇(45.0g)。在80-85℃下搅拌20分钟后，用15分钟将该微浑浊的溶液冷却至55℃，并加入晶种。将所得混合物保持在55℃下15分钟，然后将其在4小时期间冷却至15℃并搅拌过夜，从而导致形成稠的白色悬浮液。在冷却至0℃并搅拌2小时后，过滤分离出标题化合物，将其用2-丙醇(10g)洗涤并在20至75℃下真空干燥以生成白色结晶固体(为FORM II)。
实例22：口服制剂(假想例)
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实例20制备的化合物与足够细的乳糖一起配制，提供总量580-590mg来填充O号硬胶囊。
实例23：口服制剂(假想例)
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实例16制备的化合物与足够细的乳糖一起配制，提供总量580-590mg来填充O号硬胶囊。
实例24：口服制剂(假想例)
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实例19制备的化合物与足够细的乳糖一起配制，提供总量580-590mg来填充O号硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (37)

1.一种用于制备式(I-E)的化合物或其药用盐的方法，
其中
R1选自C1-4烷基和C3-10环烷基；
m为2；
R2选自–OCHR3R4和-Z-Ar；
R3和R4与它们连接的碳合在一起形成四氢吡喃基；
Z选自S和O；
Ar为苯基；其中所述苯基被–CN取代，或Ar是4-卤代苯基；
所述方法包括：
使式(V-S)的化合物与期望的R1取代基的醛或酮衍生物在不需要溶剂或在甲苯中反应，以生成对应的式(IX)的化合物；
使式(IX)的化合物与还原剂在不需要溶剂、在水中或在选自甲醇、乙醇、异丙醇、THF和乙腈的水性有机溶剂中反应，以生成对应的式(XI)的化合物；其中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和三乙酰氧基硼氢化钠；
使式(XI)的化合物与其中LG1为离去基团而且LG2为离去基团的式(VI)的化合物在选自MTBE、甲苯、THF、2-甲基-THF的有机溶剂中反应；
或者，使式(XI)的化合物与其中LG1为离去基团而且LG2为离去基团的式(VI)的化合物在存在碱的情况下，在水和甲苯的混合物中反应；其中所述碱选自NaOH、KOH、LiOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠和磷酸钾；其中LG1选自氯代基、溴代基和氟代基，并且LG2为第二离去基团，其选自O-C1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、氟代基、溴代基；
以生成对应的式(X-E)的化合物
使式(X-E)的化合物与式(XII)的化合物在存在第一无机碱的情况下，在选自DMA、DMF、NMP和乙腈的有机溶剂中反应；其中第一无机碱选自碳酸铯和碳酸钾；或者
使式(X-E)的化合物与式(XIII)的化合物在存在第二无机碱的情况下，在选自甲苯、THF和2-甲基-THF的有机溶剂或水和有机溶剂的混合物中反应；其中第二无机碱选自KOH、KO-t-Bu、NaOH和NaO-t-Bu；
以生成对应的式(I-E)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为环丁基，m为1且R2选自4-氟苯基、3-氰基苯基、4-四氢吡喃基，LG1为氯代基且LG2为氯代基。
3.权利要求1的方法，用于制备化合物(I-C)或其药用盐的方法，
所述方法包括：
使式(V-S)的化合物与式(VIII-S)的化合物在不需要溶剂或在甲苯中反应，以生成对应的式(IX-S)的化合物；
使式(IX-S)的化合物与选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂在不需要溶剂、在水中或在选自甲醇、乙醇、异丙醇、THF和乙腈的水性有机溶剂中反应，以生成对应的式(XI-S)的化合物；
使式(XI-S)的化合物与其中LG1为离去基团而且LG2为离去基团的式(VI-S)的化合物在选自MTBE、甲苯、THF、2-甲基-THF的有机溶剂中反应；
或者，使式(XI-S)的化合物与其中LG1为离去基团而且LG2为离去基团的式(VI-S)的化合物在存在碱的情况下，在水和甲苯的混合物中反应；其中所述碱选自NaOH、KOH、LiOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠和磷酸钾；其中LG1选自氯代基、溴代基和氟代基，并且LG2选自O-C1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、氟代基和溴代基；
以生成对应的式(X-S)的化合物；
使式(X-S)的化合物与式(XIII-C)的化合物在存在第二无机碱的情况下，在选自甲苯、THF和2-甲基-THF的有机溶剂、以及水和甲苯的混合物的有机溶剂中反应，以生成对应的化合物(I-C)；其中第二无机碱选自KOH、KO-t-Bu、NaOH和NaO-t-Bu。
4.根据权利要求3所述的方法，其中式(VIII-S)的化合物以1.05摩尔当量的量存在。
5.根据权利要求3所述的方法，其中使式(V-S)的化合物与式(VIII-S)的化合物在有机溶剂中反应，并且其中所述有机溶剂为甲苯。
6.根据权利要求3所述的方法，其中使式(V-S)的化合物与式(VIII-S)的化合物在回流温度的温度下反应。
7.根据权利要求3所述的方法，其中使式(IX-S)的化合物与所述还原剂在存在酸的情况下反应。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述还原剂作为水溶液进行添加，所述水溶液使用0.1摩尔当量的量的氢氧化钠稳定。
9.根据权利要求3所述的方法，其中所述还原剂是硼氢化钠。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述硼氢化钠以0.5至1.5摩尔当量范围内的量存在。
11.根据权利要求3所述的方法，其中式(VI-S)的化合物的LG1和LG2各自为氯代基。
12.根据权利要求3所述的方法，其中式(VI-S)的化合物以1.0至1.5摩尔当量范围内的量存在。
13.根据权利要求12所述的方法，其中式(VI-S)的化合物以1.05摩尔当量的量存在。
14.根据权利要求3所述的方法，其中使式(XI-S)的化合物与式(VI-S)的化合物在选自甲基叔丁基醚、甲苯和2-甲基-THF的有机溶剂中反应。
15.根据权利要求3所述的方法，其中使式(XI-S)的化合物与式(VI-S)的化合物在0℃至35℃范围内的温度下反应。
16.根据权利要求3所述的方法，其中使式(XI-S)的化合物与式(VI-S)的化合物在存在碱的情况下反应；其中所述碱为氢氧化钠；并且其中所述氢氧化钠以1.05至1.2摩尔当量范围内的量存在。
17.根据权利要求3所述的方法，其中使甲基叔丁基醚中的式(VI-S)的化合物与式(XI-S)的化合物在水中、在存在30％NaOH的情况下，在10℃至15℃范围内的温度下反应。
18.根据权利要求3所述的方法，其中式(XII-C)的化合物以1.1至1.5摩尔当量范围内的量存在。
19.根据权利要求3所述的方法，其中所述第二无机碱是氢氧化钾。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氢氧化钾以2.0至4.0摩尔当量范围内的量存在。
21.根据权利要求3所述的方法，其中使式(X-S)的化合物与式(XIII-C)的化合物在选自甲苯、乙腈以及甲苯和水的混合物的有机溶剂中反应。
22.根据权利要求3所述的方法，其中使式(X-S)的化合物与式(XIII-C)的化合物在回流温度下反应。
23.根据权利要求3所述的方法，其中LG2是氯代基，并且其中式(X-S)的化合物作为其对应的HCl盐进行制备。
24.根据权利要求23所述的方法，其中在与式(XIII-C)的化合物反应之前，使作为其对应的HCl盐的式(X-S)的化合物与第一无机碱反应。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述第一无机碱是碳酸钠。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述碳酸钠以足以释出式(X-S)化合物的游离碱的量存在。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述碳酸钠以1.5摩尔当量的量存在。
28.一种用于制备式(X-S)的化合物的方法，
其中LG1为选自氯代基、溴代基和氟代基的离去基团；所述方法包括
使式(V-S)的化合物与式(VIII-S)的化合物在不需要溶剂或在甲苯中反应，以生成对应的式(IX-S)的化合物；
使式(IX-S)的化合物与还原剂在不需要溶剂、在水中或在选自甲醇、乙醇、异丙醇、THF和乙腈的水性有机溶剂中反应，以生成对应的式(XI-S)的化合物；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和三乙酰氧基硼氢化钠；
使式(XI-S)的化合物与其中LG2为离去基团的式(VI-S)的化合物在选自二甲基四氢呋喃、四氢呋喃和甲基叔丁基醚的有机溶剂中反应；
或者使式(XI-S)的化合物与其中LG2为离去基团的式(VI-S)的化合物在存在碱的情况下，在水和甲苯的混合物中反应；其中所述碱选自NaOH、KOH、LiOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠和磷酸钾；
以生成对应的式(X-S)的化合物；其中LG2选自O-C1-4烷基、-O-苯基、-O-苄基、氯代基、氟代基和溴代基。
29.根据权利要求28所述的方法，其中LG1是氯代基。
30.根据权利要求3或28所述的方法，其中式(VIII-S)的化合物以1.0至1.5摩尔当量范围内的量存在。
31.根据权利要求28所述的方法，其中使式(V-S)的化合物与式(VIII-S)的化合物在甲苯中在高于40℃的温度下反应。
32.根据权利要求28所述的方法，其中使式(IX-S)的化合物与所述还原剂在存在酸的情况下或根据权利要求8的方法反应；其中所述酸为盐酸；并且其中所述盐酸以3.0至5.0摩尔当量范围内的量存在。
33.根据权利要求28所述的方法，其中所述还原剂为硼氢化钠并且其中所述还原剂作为水溶液进行添加，所述水溶液使用0.1摩尔当量的氢氧化钠稳定。
34.根据权利要求7或28所述的方法，其中使式(IX-S)的化合物在-10℃至0℃范围内的温度下反应。
35.根据权利要求28所述的方法，其中LG2是氯代基；其中式(VI-S)的化合物以1.0至1.5摩尔当量范围内的量存在；并且其中式(X-S)的化合物作为其对应的HCl盐进行制备。
36.根据权利要求28所述的方法，其中使式(XI-S)的化合物与式(VI-S)的化合物在选自甲苯和2-甲基-THF的溶剂中，并且在室温至35℃范围内的温度下反应。
37.根据权利要求28所述的方法，其中使水中的式(XI-S)的化合物与甲基叔丁基醚中的式(VI-S)的化合物在存在碱的情况下，在10℃至15℃范围内的温度下反应，其中所述碱为30％NaOH。
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