JP4596918B2 - ピペラジニルおよびジアザパニルベンズアミドおよびベンズチオアミド - Google Patents
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Description
02年10月23日出願の仮出願第60/420495号(これにより引用することにより組み込まれる)。
連邦に後援された研究若しくは開発に関する声明
下述される本発明の研究および開発は米連邦に後援されなかった。
発明の分野
本発明は、ピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミドおよびベンズチオアミド、それらの合成、ならびに例えばヒスタミン受容体により媒介される障害および状態の処置のためのそれらの使用に関する。
本発明は、製薬学的に活性のピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミドおよびベンズチオアミド、それらの作成方法ならびにそれらの使用方法に向けられる。本発明は、式(I):
R1はC1−10アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル、(C3−8シクロアルキル)C3−8アルケニル若しくは(C1−8アルキルカルボニル)C1−8アルキルであり;
nは1若しくは2であり;
XはO若しくはSであり;
R2、R3およびR4の1つはGであり、そして他の2つは独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル若しくはC1−3アルコキシであり;
GはLQであり;
Lは非分枝状−(CH2)m−であり、式中mは1から7までの整数であり(好ましくはmは1ないし4であり、より好ましくはmは1であり);
QはNR8R9であり、式中R8は、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、3−9員カルボシクリル、3−12員ヘテロシクリル(好ましくは5−9若しくは5−8員ヘテロシクリル)、フェニル、(6−9員ヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから独立に選択され;また、R9は、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、6−9員カルボシクリル、3−12員ヘテロシクリル(好ましくは5−9若しくは5−8員ヘテロシクリル)、フェニル、(6−9員ヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから独立に選択されるか;または、
Qは飽和の3−12員のN結合したヘテロシクリルであり、ここで、N結合する窒素に加え、該3−12員ヘテロシクリルは、O、SおよびNHから独立に選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有してよく;
ここで、Qは、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、C1−6アルキル、5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル、−N(C1−6アルキル)(5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル)、−NH(5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル)、−O(5−9若しくは6−9員ヘテロシクリル)、(5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル)C1−3アルキレン、C1−6アルコキシ、(C3−6シクロアルキル)−O−、フェニル、(フェニル)C1−3アルキレンおよび(フェニル)C1−3アルキレン−O−よりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換され、ここで、上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれは、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから独立に選択される1から3個までの置換基で場合によっては置換されてよいが;
但し、しかしながら、R1がメチルである場合にGはピペリジン−1−イルメチルでなく;また
上のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基のそれぞれは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されてよい]
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、互変異性体、溶媒和物若しくはアミド
を特徴とする。
[発明の詳細な記述]
本発明は、ヒスタミン受容体により調節される障害および状態の処置に有用なフェニルピペリジン化合物を提供する。
A.用語
ある種の用語は本開示を通じて下およびそれらの使用により定義される。
本発明は、式(I):
R1はC1−10アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル、(C3−8シクロアルキル)C3−8アルケニル若しくは(C1−8アルキルカルボニル)C1−8アルキルであり;
nは1若しくは2であり;
XはO若しくはSであり;
R2、R3およびR4の1つはGであり、そして他の2つは独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル若しくはC1−3アルコキシであり;
GはLQであり;
Lは非分枝状−(CH2)m−であり、式中mは1から7までの整数であり;
QはNR8R9であり、式中R8は、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、3−9員カルボシクリル、3−12員ヘテロシクリル(好ましくは5−9若しくは5−8員ヘテロシクリル)、フェニル、(6−9員ヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから独立に選択され;また、R9は、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、6−9員カルボシクリル、3−12員ヘテロシクリル(好ましくは5−9若しくは5−8員ヘテロシクリル)、フェニル、(6−9員ヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから独立に選択されるか;または、
Qは飽和の3−12員のN結合したヘテロシクリルであり、ここで、N結合する窒素に加え、該3−12員ヘテロシクリルは、O、SおよびNHから独立に選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有してよく;
ここで、Qは、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、C1−6アルキル、5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル、−N(C1−6アルキル)(5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル)、−NH(5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル)、−O(5−9若しくは6−9員ヘテロシクリル)、(5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル)C1−3アルキレン、C1−6アルコキシ、(C3−6シクロアルキル)−O−、フェニル、(フェニル)C1−3アルキレンおよび(フェニル)C1−3アルキレン−O−よりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換され、ここで、上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれは、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから独立に選択される1から3個までの置換基で場合によっては置換されてよいが;
但し、しかしながら、R1がメチルである場合にGはピペリジン−1−イルメチルでなく;また
上のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基のそれぞれは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびC1−3アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されてよい]
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、互変異性体、溶媒和物若しくはアミド
を特徴とする。
(a)nが1である;
(b)R1がC1−10アルキル(好ましくは分枝状)である;
(c)R1が分枝状C3−5アルキルである;
(d)R2、R3およびR4の1つがGである;(好ましくはR3およびR4の1つがGである)
(e)R4がGである;
(f)Lが非分枝状−(CH2)m−であり、式中mが1から4までの整数である;
(g)Lが−CH2−である;
(h)Qが飽和のN結合した窒素を含有するヘテロシクリルである;
(i)Qが、置換若しくは未置換のピペリジニル、ジアゼパニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリン−2−イル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル若しくはモルホリニルである;
(j)Qが未置換のジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、デカヒドロイソキノリン−2−イル、ピペリジニル若しくはピロリジニルである;
(k)置換されたQが、N−(C1−6アルキル)ピペラジニル、N−フェニルピペラジニル、1,3,8−トリアザスピロ{4.5}デシルおよび1,4−ジオキサ−8−アザスピロ{4.5}デシルから選択される;
(l)Qが、アジリジン、1,4,7−トリオキサ−10−アザシクロドデカン、チアゾリジン、1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ{4.5}デカン−4−オン、ピペリジン−3−カルボン酸ジエチルアミド、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−{2,3’}ビピリジニル、4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン、2−ピペラジン−1−イルピリミジン、ピペリジン−4−カルボン酸アミド、メチル−(2−ピリジン−2−イルエチル)−アミン、{2−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル}−メチルアミン、チオモルホリニル、アリルシクロペンチルアミン、{2−(1H−インドル−3−イル)−エチル}−メチルアミン、1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾル−2−オン、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン、ピペリジン−4−イルピリジン−2−イルアミン、フェニルアミン、およびピリジン−2−イルアミンから選択されるアミンの一価の基である;
(m)Qが、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、C1−6アルキル、5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル,−N(C1−6アルキル)(5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル)、−NH(5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル)、−O(5−9若しくは6−9員ヘテロシクリル)、(5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル)C1−3アルキレン、C1−6アルコキシ、(C3−6シクロアルキル)−O−、フェニル、(フェニル)C1−3アルキレンおよび(フェニル)C1−3アルキレン−O−から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されるジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択され、ここで、上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれは、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから独立に選択される1から3個までの置換基で場合によっては置換されてよい;
(n)Qが:ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(イミダゾリル)C1−6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、2−オキソベンズイミダゾリル、(テトラゾリル)C1−6アルキレン、テトラゾリル、(トリアゾリル)C1−6アルキレン、トリアゾリル、(ピロリル)C1−6アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される5−9員若しくは6−9員ヘテロシクリル基を含んでなる置換基で置換されている;
(o)Qがピペリジニルである;
(p)R8が水素である;
(q)R9がC1−6アルキルである;
(r)R9が未置換若しくは置換フェニルである;
(s)R8およびR9が独立にC1−6アルキルである;
(t)R8およびR9がメチルである;
(u)R8およびR9がエチルである;
(v)R9がフェニル若しくは5−9員芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで前記フェニル若しくは芳香族ヘテロシクリルが、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびC1−3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されている;
(w)R9が、置換若しくは未置換のフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(イミダゾリル)C1−6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、2−オキソベンズイミダゾリル、(テトラゾリル)C1−6アルキレン、テトラゾリル、(トリアゾリル)C1−6アルキレン、トリアゾリル、(ピロリル)C1−6アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される;
(x)R9が置換若しくは未置換のピリジルである;
(y)XがOである;ならびに
(z)上の(a)から(z)の組合せ
ものを包含する。
(4−{[エチル−(2−メトキシエチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−{4−{(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン;
(4−シクロへキシルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−ジエチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−{[(2−メトキシエチル)−プロピルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−[4−(ピリジン−2−イルアミノメチル)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{3−(4−ベンジルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−フェニルアミノメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(デカヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−{(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−メチルヘプチル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−メチルヘプチル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;および
{4−{(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩
を包含する。
(4−{[エチル−(2−メトキシエチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−シクロへキシルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−ジエチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−{[(2−メトキシエチル)−プロピルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−[4−(ピリジン−2−イルアミノメチル)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(デカヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;および
{4−{(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩
を包含する。
(4−{[エチル−(2−メトキシエチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−シクロへキシルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−ジエチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−{[(2−メトキシエチル)−プロピルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−[4−(ピリジン−2−イルアミノメチル)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(デカヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;および
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン
を包含する。
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−シクロへキシルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;および
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン
を包含する。
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;および
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩
を包含する。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護はメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロへキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキシド、1−{(2−クロロ−4−メチル)フェニル}−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4’’−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’、4’’−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾル−1−イルメチル)ビス(4’,4’’−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イルおよびベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルトヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加え、ヒドロキシル基はエステルとして保護してもよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロン酸エステル、アダマント酸エステル、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシト酸エステル)を包含する
炭酸エステル
炭酸エステルの例は、メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオ炭酸エステル、4−エトキシ−1−ナフチルおよびメチルジチオ炭酸エステルを包含する。
補助される切断(assited cleavage)
補助される切断の例は、2−ヨード安息香酸エステル、4−アジド酪酸エステル、4−ニトロ−4−メチルペンタン酸エステル、o−(ジブロモメチル)安息香酸エステル、2−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、2−(メチルチオメトキシ)エチル炭酸エステル、4−(メチルチオメトキシ)酪酸エステルおよび2−(メチルチオメトキシメチル)安息香酸エステルを包含する。
雑多なエステル
雑多なエステルの例は、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロ酸エステル(tigloate))、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフト酸エステル、硝酸エステル、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイルおよび2,4−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホン酸エステル
スルホン酸エステルの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル(メシル酸エステル)、ベンジルスルホン酸エステルおよびトシル酸エステルを包含する。
1,2−および1,3−ジオールの保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例は、メチレン、エチリデン、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデン、(4−メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデンおよび2−ニトロベンジリデンを包含する。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリデン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体および2−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−t−ブチルシリレン基および1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘導体を包含する。
アミノ保護基
アミノ基の保護はカルバメート、アミドおよび特別の−NH保護基を包含する。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例は、メチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−{9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)}メチルならびに4−メトキシフェナシルを包含する。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例は、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロへキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチルならびにジフェニルメチルを包含する。
補助される切断
補助される切断の例は、2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、{2−(1,3−ジチアニル)}メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチルおよび2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルを包含する。
光分解的切断
光分解的切断の例は、m−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルを包含する。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびN’−フェニルアミノチオカルボニルを包含する。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例は、t−アミル、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロへキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6−トリメチルベンジルを包含する。
アミドの例は:
アミド
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
補助される切断
N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミド)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン。
環状イミド誘導体
N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オンおよび1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル
を包含する。
特別の−NH保護基
特別のNH保護基の例は:
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−メチル、N−アリル、N−{2−(トリメチルシリル)エトキシ}メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−4−メトキシベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチルおよびN−2−ピコリルアミンN’−オキシド。
イミン誘導体
N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−{(2−ピリジル)メシチル}メチレンおよびN−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)
を包含する。
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例は、ジメチル、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)、ジベンジル、ビス(2−ニトロベンジル)およびジアセチルを包含する。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例は、1,3−ジオキサン、5−メチレン−1,3−ジオキサン、5,5−ジブロモ−1,3−ジオキサン、5−(2−ピリジル)−1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、4−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン、4−(3−ブテニル)−1,3−ジオキソラン、4−フェニル−1,3−ジオキソラン、4−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメトキシメチル−1,3−ジオキソラン、O,O’−フェニレンジオキシおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジオキセピンを包含する。
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例は、S,S’−ジメチル、S,S’−ジエチル、S.S’−ジプロピル、S,S’−ジブチル、S,S’−ジペンチル、S,S’−ジフェニル、S.S’−ジベンジルおよびS,S’−ジアセチルを包含する。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例は、1,3−ジチアン、1,3−ジチオランおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジチエピンを包含する。
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例は、O−トリメチルシリル−S−アルキル、O−メチル−S−アルキル若しくは−S−フェニルおよびO−メチル−S−2−(メチルチオ)エチルを包含する。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例は1,3−オキサチオランを包含する。
雑多な誘導体
O−置換シアノヒドリン
O−置換シアノヒドリンの例は、O−アセチル、O−トリメチルシリル、O−1−エトキシエチルおよびO−テトラヒドロピラニルを包含する。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例はN,N−ジメチルおよび2,4−ジニトロフェニルを包含する。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例はO−メチル、O−ベンジルおよびO−フェニルチオメチルを包含する。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例は、オキサゾリジン、1−メチル−2−(1’−ヒドロキシアルキル)イミダゾール、N,N’−ジメチルイミダゾリジン、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物およびメチルアルミニウムビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド)(MAD)錯体を包含する。
ジカルボニル化合物の一保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例は、エナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、i−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、4−メチル−1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、S−ブチルおよびトリメチルシリルを包含する。
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例は、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体を包含する。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例は、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルを包含する。
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルの例は、2,2,2−トリクロロエチル、2−ハロエチル、ω−クロロアルキル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2’−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、アリル、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例は、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルを包含する。
シリルエステル
シリルエステルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルを包含する。
活性化されたエステル
活性化されたエステルの例はチオールを包含する。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例は、オキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト(III)錯体を包含する。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例はトリエチルスタンニルおよびトリ−n−ブチルスタンニルを包含する。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例は、N,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジヒドロフェナントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリルおよびp−P−ベンゼンスルホンアミドを包含する。
ヒドラジド
ヒドラジドの例はN−フェニルおよびN,N’−ジイソプロピルを包含する。
C.合成
本発明の化合物は、下のスキーム1および実施例1〜72に示されるところの伝統的な合成有機方法およびマトリックス若しくはコンビナトリアル化学の方法に従って製造し得る。当業者は、本発明の化合物を達成するために提供されるスキームおよび実施例の変形物および翻案に気づくであろう。
D.製剤、投与および治療
単独で若しくは(例えばヒスタミンH1受容体アンタゴニストと)組合せの開示される化合物は、必要な被験体において、睡眠/覚醒(wake)および覚醒(arousal)/覚醒(vigilance)障害(例えば不眠症および時差ぼけ)、注意欠陥多動障害(ADHD)、学習および記憶障害、認知障害、偏頭痛、神経原性の炎症、認知症、軽度の認識障害(前認知症)、アルツハイマー病、癲癇、ナルコレプシー、摂食障害、肥満、乗物酔い、眩暈、統合失調症、物質濫用、双極性障害、躁病およびうつを包含する神経学的障害、ならびに上部気道アレルギー応答、喘息、掻痒感、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎のような他のヒスタミンH3受容体に媒介される障害を治療若しくは予防するのに有用である。
1.製剤および投与
本発明の化合物若しくは組成物を処方しそして限定されるものでないが静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口投与を挙げることができるいずれかの慣習的投与経路により被験体に投与してよい。各状態を治療するのに有効である化合物の量は変動してよく、そして当業者により決定し得る。
2.併用療法
開示される化合物は、H1受容体アンタゴニスト、H2受容体アンタゴニスト、ならびにSSRIおよび非選択的セロトニン再取込み阻害薬(NSSRI)のような神経伝達物質調節剤を包含する他の治療薬との組合せで有用である。
[実施例]
本発明を具体的に説明するために以下の実施例を包含する。これらの実施例は本発明を制限しない。それらは本発明の実施方法を示唆することのみを意味している。当業者は、彼らに明らかである本発明の他の実施方法を見出すかもしれない。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内にあると思われる。
調製的逆相HPLCのプロトコル
Gilson(R)
カラム:YMC−Pack ODS−A、5μm、75×30mm
流速:25mL/分
検出:λ=220および254nm
勾配(アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸)
1)0.0分 15%アセトニトリル/85%水
2)20.0分99%アセトニトリル/1%水
HPLC(逆相)のプロトコル
Hewlett Packardシリーズ1100
カラム:Agilent ZORBAX(R)Bonus RP、5μm、4.6×250mm
流速:1mL/分
検出:λ=220および254nm
勾配(アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸)
1)0.0分 1%アセトニトリル/99%水
2)20.0分99%アセトニトリル/1%水
質量分析スペクトルは、示されるとおり正若しくは負いずれかのモードで電子スプレーイオン化(ESI)を使用してAgilentシリーズ1100 MSDで得た。
ジクロロメタン(DCM、200mL)中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.00g)、3−ペンタノン(3.89g)、氷酢酸(2.22mL)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(11.95g)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を1N水性NaOH(80mL)でクエンチしかつ室温で2.5時間攪拌した。追加の水(100mL)を添加し、そして生じる混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。抽出物を合わせかつ水(2×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ減圧下に濃縮して表題化合物(6.28g)を生じた。
3−ペンタノンおよびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから製造した。
ブタナールおよびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから製造した。
2−オクタノンおよびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから製造した。
アセトンおよびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから製造した。
5℃のメタノール(120mL)中の実施例1の生成物(6.28g)の溶液にジオキサン中4M HCl(100mL)を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。24時間後に溶媒を真空下に蒸発させた。エチルエーテルを添加しかつ真空下に乾固まで蒸発させた(2×100mL)。生じる白色固形物を真空下で24時間乾燥して、その塩酸塩としての表題化合物(4.93g)を白色固形物として生じた。
実施例2の生成物から製造した。
実施例3の生成物から製造した。
実施例4の生成物から製造した。
実施例5の生成物から製造した。
実施例6の生成物(3.2g)および4−ホルミル安息香酸(2.102g)を窒素下にDCM(130mL)に懸濁した。1−{3−(ジメチルアミノ)プロピル}−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.96g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.06g)およびN−メチルモルホリン(9.432g)を上の懸濁液に連続して添加した。反応混合物を窒素下で24時間攪拌した。DCM(100mL)を添加し、生じる混合物を10%水性NaOH溶液(2×50mL)および水(2×100mL)で洗浄し、そして分離した有機層を無水MgSO4で乾燥しかつ減圧下に濃縮して粗生成物(3.75g)を生じた。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー(2〜5%の2Mメタノール性アンモニア/DCM)が表題化合物(2.75g)を生じた。
実施例7の生成物および4−ホルミル安息香酸から製造した。
実施例8の生成物および4−ホルミル安息香酸から製造した。
実施例9の生成物および4−ホルミル安息香酸から製造した。
実施例10の生成物および4−ホルミル安息香酸から製造した。
N−メチルピペラジンおよび4−ホルミル安息香酸から製造した。
N−メチルピペラジンおよび4−ホルミル安息香酸から製造した。
実施例10の生成物および3−ホルミル安息香酸から製造した。
DCM(20mL)中の4−ブロモ安息香酸(500mg)および実施例7の生成物(710mg)の溶液に、1−{3−(ジメチルアミノ)プロピル}−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(713mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(570mg)およびN−メチルモルホリン(1.64mL)を添加した。16時間後、反応混合物を1N NaOH(25mL)で処理しかつDCM(3×75mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮しかつシリカゲルでクロマトグラフィー分離し(1〜3%の2Mメタノール性アンモニア/DCM)、表題化合物を白黄色固形物(630mg)として生じた。
DCM(5mL)中の実施例12の生成物(150mg)およびベンジルアミン(0.062mL)の溶液に酢酸(.03mL)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(165mg)を添加した。16時間後に反応を1N NaOH(20mL)で処理しかつDCM(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮しかつクロマトグラフィー分離して(2〜3%の2Mメタノール性アンモニア−DCM)、表題化合物を油状物(150mg)として生じた。
実施例12の生成物およびアゼピンから製造した。
実施例12の生成物およびデカヒドロイソキノリンから製造した。
実施例11の生成物およびアゼピンから製造した。
実施例11の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
実施例11の生成物およびピロリジンから製造した。
実施例12の生成物およびピロリジンから製造した。
実施例12の生成物およびピペリジンから製造した。
実施例11の生成物およびピペリジンから製造した。
実施例11の生成物およびアニリンから製造した。
実施例13の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
実施例13の生成物および4−トリフルオロメチルフェニルアミンから製造した。
実施例14の生成物およびモルホリンから製造した。
実施例14の生成物およびピペリジンから製造した。
実施例15の生成物および4−トリフルオロメチルアニリンから製造した。
実施例15の生成物および実施例10の生成物から製造した。
実施例13の生成物および3−トリフルオロメチルピペリジンから製造した。
実施例13の生成物およびモルホリンから製造した。
実施例18の生成物およびモルホリンから製造した。
実施例18の生成物およびピペリジンから製造した。
実施例15の生成物およびモルホリンから製造した。
実施例15の生成物およびピペリジンから製造した。
実施例17の生成物および4−ベンジルピペリジンから製造した。
DCM(5mL)中の実施例16の生成物(60mg)およびモルホリン(0.025mL)の溶液に酢酸(0.015mL)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(83mg)を添加した。16時間後に、反応を1N NaOH(10mL)で処理しかつDCM(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮しそしてシリカゲルでクロマトグラフィー分離して(4%の2Mメタノール性アンモニア/DCM)遊離塩基生成物を生じた。この物質をメタノールおよびエーテル中2M HClを使用して二塩酸塩に転化して白色固形物(35mg)を形成させた。
実施例15の生成物および4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミンから製造した。
実施例12の生成物およびアニリンから製造した。
実施例12の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
実施例12の生成物および4−トリフルオロメチルアニリンから製造した。
実施例12の生成物およびモルホリンから製造した。
実施例12の生成物および3−トリフルオロメチルピペリジンから製造した。
実施例11の生成物および3−トリフルオロメチルピペリジンから製造した。
実施例11の生成物およびモルホリンから製造した。
実施例15の生成物および6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルアミンから製造した。
実施例15の生成物および5−クロロピリジン−2−イルアミンから製造した。
実施例16の生成物およびピペリジンから製造した。
実施例15の生成物および5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミンから製造した。
実施例15の生成物および3−トリフルオロメチルピペリジンから製造した。
実施例15の生成物およびジエチルアミンから製造した。
実施例15の生成物およびベンジルアミンから製造した。
実施例15の生成物およびアニリンから製造した。
実施例15の生成物およびアゼパンから製造した。
実施例15の生成物およびピロリジンから製造した。
実施例15の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびシクロヘキサノンから実施例1に類似に製造した。
実施例63の生成物から実施例6に類似に製造した。
実施例64の生成物から実施例11に類似に製造した。
実施例65の生成物およびピペリジンから製造した。
実施例15の生成物およびチオモルホリンから製造した。
実施例15の生成物および(2−メトキシエチル)−プロピルアミンから製造した。
実施例15の生成物および(2−メトキシエチル)−エチルアミンから製造した。
実施例15の生成物および(2−メトキシエチル)−アミンから製造した。
実施例15の生成物および2−アミノピリジンから製造した。
実施例15の生成物および2−メトキシ−1−メチルエチルアミンから製造した。
生物学的方法
in vitro
ヒトヒスタミン受容体での細胞のトランスフェクション
SK−N−MC細胞のコンフルエントな単層を含む10cm組織培養皿をトランスフェクション2日前に分割した。滅菌技術を使用して培地を除去しかつトリプシンの添加により細胞を皿からはがした。その後、細胞の1/5を新しい10cm皿に入れた。細胞は、10%ウシ胎児血清を含む最小必須培地イーグル(Minimal Essential Media Eagle)中で、5%CO2を含む37℃インキュベータ中で増殖させた。2日後に細胞はおよそ80%コンフルエントとなった。トリプシンを用いてこれらを皿から取り出しかつ臨床遠心機中でペレットにした。その後、ペレットを400μLの完全培地に再懸濁しかつ電極間に0.4cmの間隙をもつ電気穿孔キュベットに移した。1マイクログラムのスーパーコイルH3受容体cDNAを細胞に添加しかつ混合した。電気穿孔の電圧を0.25kVに設定し、キャパシタンスは960μFに設定した。電気穿孔後、細胞を10mLの完全培地で希釈しかつ4枚の10cm皿にプレーティングした。電気穿孔の効率の変動性のため、4種の異なる濃度の細胞をプレーティングした。使用した比は;1:20、1:10、1:15で、細胞の残りを4枚目の皿に添加した。細胞は選択培地(600μg/mLのG418を含む完全培地)を添加する前に24時間回復させた。10日後に細胞の生存コロニーについて皿を分析した。十分に孤立したコロニーを含む皿を使用した。個々のコロニーからの細胞を単離かつ試験した。SK−N−MC細胞は、それらがアデニル酸シクラーゼの阻害について効率的なカップリング(coupling)を与えることから使用した。ヒスタミンに応答するアデニル酸シクラーゼの最も強い阻害を生じたクローンをさらなる研究に使用した。
{3H}−N−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンH3受容体を発現するSK−N−MC細胞からの細胞ペレットを20mMトリスHCl/0.5mM EDTA中でホモジェナイズした。800gの回転からの上清を収集し、30,000gで30分間再遠心分離した。ペレットを50mMトリス/5mM EDTA(pH7.4)中で再ホモジェナイズした。膜を0.8nM{3H}−N−メチルヒスタミン+/−試験化合物とともに25℃で45分間インキュベートし、そしてGF/Cガラス繊維フィルター(0.3%ポリエチレンイミンで前処理)での迅速濾過、次いで氷冷緩衝液での4回の洗浄により収集した。フィルターを乾燥し、4mLのシンチレーションカクテルを添加し、そしてその後液体シンチレーションカウンターでカウントした。10μMヒスタミンを用いて非特異的結合を定義した。pKi値は800pMのKdおよび800pMのリガンド濃度({L})に基づき、式:
Ki=(IC50)/(1+({L}/(Kd))
に従って計算した。
本発明の特徴および利点は本発明に関する論考、実施例、態様および請求の範囲を鑑みれば当業者に明らかであろう。本発明はまた、本発明の重要な特徴および利点に関する本明細書の開示に基づくかつ当業者の能力内の変形物および翻案も企図している。
Claims (48)
- 式(I):
R1はC 3 -10アルキル、C3-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、(C3-8シクロアルキル)C1-6アルキル、(C3-8シクロアルキル)C3-8アルケニルもしくは(C1-8アルキルカルボニル)C1-8アルキルであり;
nは1もしくは2であり;
XはOもしくはSであり;
R2 ならびにR3およびR4の1つは独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルもしくはC1-3アルコキシであり、そしてR 3 およびR 4 の他の1つはGであり;
GはLQであり;
Lは−CH 2 −であり;
QはNR8R9であり、ここで、R8は水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、3〜9員カルボシクリル、3〜12員ヘテロシクリル、フェニル、(6〜9員ヘテロシクリル)C1-6アルキレンおよび(フェニル)C1-6アルキレンから独立に選択され;そしてR9はC1-6アルキル、C3-6アルケニル、6〜9員カルボシクリル、3〜12員ヘテロシクリル、フェニル、(6〜9員ヘテロシクリル)C1-6アルキレンおよび(フェニル)C1-6アルキレンから独立に選択されるか;または、
Qは飽和の3〜12員のN結合したヘテロシクリルであり、ここで、N結合する窒素に加え、該3〜12員ヘテロシクリルはO、SおよびNHから独立に選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有していてもよく;
ここで、Qはヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、C1-6アルキル、5〜9員もしくは6〜9員ヘテロシクリル、−N(C1-6アルキル)(5〜9員もしくは6〜9員ヘテロシクリル)、−NH(5〜9員もしくは6〜9員ヘテロシクリル)、−O(5〜9員もしくは6〜9員ヘテロシクリル)、(5〜9員もしくは6〜9員ヘテロシクリル)C1-3アルキレン、C1-6アルコキシ、(C3-6シクロアルキル)−O−、フェニル、(フェニル)C1-3アルキレンおよび(フェニル)C1-3アルキレン−O−よりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、ここで、上記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれはトリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
そして
ここで、上記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基のそれぞれは、それぞれ、独立にトリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい]
の化合物、またはその製薬学的に許容できる塩、互変異性体もしくは溶媒和物。 - R1がC 3 -10アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がC3-5アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がイソプロピルである、請求項1に記載の化合物。
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- XがOである、請求項1に記載の化合物。
- R4がGである、請求項1に記載の化合物。
- Qが飽和のN結合した窒素を含有するヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- Qが置換もしくは未置換のピペリジニル、ジアゼパニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリン−2−イル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはモルホリニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Qが未置換のピペリジニル、ジアゼパニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリン−2−イル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはモルホリニルである、請求項1に記載の化合物。
- Qが未置換のジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、デカヒドロイソキノリン−2−イル、ピペリジニルもしくはピロリジニルである、請求項10に記載の化合物。
- 置換されたQがN−(C1-6アルキル)ピペラジニル、N−フェニルピペラジニル、1,3,8−トリアザスピロ{4.5}デシルおよび1,4−ジオキサ−8−アザスピロ{4.5}デシルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Qがアジリジン、1,4,7−トリオキサ−10−アザシクロドデカン、チアゾリジン、1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ{4.5}デカン−4−オン、ピペリジン−3−カルボン酸ジエチルアミド、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−{2,3'}ビピリジニル、4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン、2−ピペラジン−1−イルピリミジン、ピペリジン−4−カルボン酸アミド、メチル−(2−ピリジン−2−イルエチル)−アミン、{2−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル}−メチルアミン、チオモルホリニル、アリルシクロペンチルアミン、{2−(1H−インドル−3−イル)−エチル}−メチルアミン、1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾル−2−オン、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン、ピペリジン−4−イルピリジン−2−イルアミン、フェニルアミン、ピリジン−2−イルアミンから選択されるアミンの一価の基である、請求項1に記載の化合物。
- Qが、場合によってはヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、C1-6アルキル、5〜9員もしくは6〜9員ヘテロシクリル,−N(C1-6アルキル)(5〜9員もしくは6〜9員ヘテロシクリル)、−NH(5〜9員もしくは6〜9員ヘテロシクリル)、−O(5〜9員もしくは6〜9員ヘテロシクリル)、(5〜9員もしくは6〜9員ヘテロシクリル)C1-3アルキレン、C1-6アルコキシ、(C3-6シクロアルキル)−O−、フェニル、(フェニル)C1-3アルキレンおよび(フェニル)C1-3アルキレン−O−から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択され、ここで、上記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれはトリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立に選択される1から3個までの置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Qがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(イミダゾリル)C1-6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、2−オキソベンズイミダゾリル、(テトラゾリル)C1-6アルキレン、テトラゾリル、(トリアゾリル)C1-6アルキレン、トリアゾリル、(ピロリル)C1-6アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される5〜9員ヘテロシクリル基を含んでなる置換基で置換されている、請求項8に記載の化合物。
- Qがピペリジニルである、請求項15に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R9がC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R9が未置換もしくは置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R8およびR9が独立にC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R8およびR9がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R8およびR9がエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R9がフェニルもしくは5〜9員芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで該フェニルもしくは芳香族ヘテロシクリルがメトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびC1-3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項17に記載の化合物。
- R9が、置換もしくは未置換のフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(イミダゾリル)C1-6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、2−オキソベンズイミダゾリル、(テトラゾリル)C1-6アルキレン、テトラゾリル、(トリアゾリル)C1-6アルキレン、トリアゾリル、(ピロリル)C1-6アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される、請求項23に記載の化合物。
- R9がフェニルである、請求項23に記載の化合物。
- R9が置換もしくは未置換のピリジルである、請求項23に記載の化合物。
- R1がC 3 -10アルキルであり;
XがOであり;
R4がGであり;
Lが−CH2−であり;かつ
Qが飽和のN結合した窒素を含有するヘテロシクリルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1が分枝状である、請求項27に記載の化合物。
- R1がC3-5アルキルである、請求項27に記載の化合物。
- R1がイソプロピルである、請求項27に記載の化合物。
- Qが置換もしくは未置換のピペリジニル、ジアゼパニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリン−2−イル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはモルホリニルから選択される、請求項27に記載の化合物。
- Qが未置換のアゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、デカヒドロイソキノリン−2−イル、ピペリジニルもしくはピロリジニルである、請求項27に記載の化合物。
- (4−{[エチル−(2−メトキシエチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−{4−{(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン;
(4−シクロへキシルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−ジエチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−{[(2−メトキシエチル)−プロピルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−[4−(ピリジン−2−イルアミノメチル)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−フェニルアミノメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(デカヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−{(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−メチルヘプチル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−メチルヘプチル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;および
{4−{(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩
よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (4−{[エチル−(2−メトキシエチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−シクロへキシルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−ジエチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−{[(2−メトキシエチル)−プロピルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−[4−(ピリジン−2−イルアミノメチル)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−{(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(デカヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;および
{4−{(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩
よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (4−{[エチル−(2−メトキシエチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−シクロへキシルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−ジエチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−{[(2−メトキシエチル)−プロピルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−[4−(ピリジン−2−イルアミノメチル)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(デカヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;および
{4−(ベンジルアミノメチル)−フェニル}−{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン
よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−シクロへキシルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン二塩酸塩;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;および
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン
よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (4−アゼパン−1−イルメチルフェニル)−(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチルピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩;および
{4−(1−エチルプロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−メタノン二塩酸塩
よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物および製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
- ヒタミンH3受容体活性により調節される疾患もしくは状態を有する患者の処置用製薬学的組成物を製造するための請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記疾患もしくは状態が、睡眠/覚醒(wake)障害、覚醒(arousal)/覚醒(vigilance)障害、偏頭痛、喘息、認知症、認識障害、神経原性の炎症、軽度の認識障害(前認知症)、アルツハイマー病、癲癇、ナルコレプシー、摂食障害、肥満、乗物酔い、眩暈、注意欠陥多動障害、学習障害、記憶保持障害、統合失調症、物質濫用、双極性障害、躁病およびうつ、鼻うっ血、痒感、アレルギー性鼻炎および上部気道アレルギー応答よりなる群から選択される、請求項39に記載の使用。
- (a)有効成分としてのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト化合物、および(b)有効成分としての請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物を組み合わせたことを特徴とする、ヒスタミンH1受容体およびヒスタミンH3受容体から選択される少なくとも1種の受容体により調節される疾患もしくは状態の処置のための製薬学的組成物。
- ヒスタミンH1受容体アンタゴニストおよび請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物が同一の投薬形態物中に存在する、請求項41に記載の組成物。
- (a)有効成分としてのヒスタミンH2受容体アンタゴニスト化合物、および(b)有効成分としての請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物を組み合わせたことを特徴とする、患者におけるヒスタミンH2受容体およびヒスタミンH3受容体から選択される少なくとも1種の受容体により調節される疾患もしくは状態の処置のための製薬学的組成物。
- ヒスタミンH2受容体アンタゴニストおよび請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物が同一の投薬形態物中に存在する、請求項43に記載の組成物。
- 睡眠/覚醒(wake)障害、ナルコレプシーおよび覚醒(arousal)/覚醒(vigilance)障害よりなる群から選択される1種もしくはそれ以上の障害もしくは状態の処置用製薬学的組成物を製造するための請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 注意欠陥多動障害(ADHD)の処置用製薬学的組成物を製造するための請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 認知症、軽度の認識障害(前認知症)、認知障害、統合失調症、うつ、躁病、双極性障害、ならびに学習および記憶障害よりなる群から選択される1種もしくはそれ以上の障害もしくは状態の処置用製薬学的組成物を製造するための請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 上部気道アレルギー応答、掻痒感、鼻うっ血もしくはアレルギー性鼻炎の処置もしくは予防用製薬学的組成物を製造するための請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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