JP2010513295A - ピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は式(I)
R1は、C1−10アルキル、好適にはC1−4アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル、(C3−8シクロアルキル)C3−8アルケニルおよび(C1−8アルキルカルボニル)C1−8アルキルから成る群より選択され;
nは、1から2の整数であり、好適にはnは1であり;
R2およびR3は、各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルおよびC1−3アルコキシから成る群より選択され、好適にはR2およびR3は各々水素であり;
mは、1から7の整数であり、好適にはmは1から4の整数であり、より好適にはmは1であり;
Qは、NR8R9であり;かつ
R8は、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、3−9員のカルボシクリル、3−12員のヘテロシクリル、好適には5−9もしくは5−8員のヘテロシクリル、フェニル、(6−9員のヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから成る群より選択され;そして
R9は、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、6−9員のカルボシクリル、3−12員のヘテロシクリル、好適には5−9もしくは5−8員のヘテロシクリル、フェニル、(6−9員のヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから成る群より選択されるか;或は
Qは、Nで連結する3−12員の飽和ヘテロシクリルであり、かつ前記3−12員のヘテロシクリルは、Nで連結する窒素に加えて、場合により、O、SおよびNから独立して選択される1から3個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく;かつ
QがNで連結する3−12員の飽和ヘテロシクリルの場合Qは、場合により、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、C1−6アルキル、5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル、−N(C1−6アルキル)(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)、−NH(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)、−O(5−9もしくは6−9員のヘテロシクリル)、(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)C1−3アルキレン、C1−6アルコキシ、(C3−6シクロアルキル)−O−、フェニル、(フェニル)C1−3アルキレンおよび(フェニル)C1−3アルキレン−O−から成る群より独立して選択される1−3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから成る群より独立して選択される1から3個の置換基で更に置換されていてもよいが;但し
前記フェニル環上の5位および6位は置換されていない、即ちR2、R3および−(CH2)m−Qが前記フェニル環上の2−、3−および4−位に結合している、ことを条件とし;更に
R1がメチルの時には−(CH2)m−Qがピペリジン−1−イルメチルではないことも条件とし;かつ
前記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから成る群より独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法に向けたものであり、この方法は、
R1は、C1−10アルキル、好適にはC1−4アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル、(C3−8シクロアルキル)C3−8アルケニルおよび(C1−8アルキルカルボニル)C1−8アルキルから成る群より選択され;
nは、1から2の整数であり、好適にはnは1であり;
R2およびR3は、各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルおよびC1−3アルコキシから成る群より選択され、好適にはR2およびR3は各々水素であり;
mは、1から7の整数であり、好適にはmは1から4の整数であり、より好適にはmは1
であり;
Qは、NR8R9であり;かつ
R8は、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、3−9員のカルボシクリル、3−12員のヘテロシクリル、好適には5−9もしくは5−8員のヘテロシクリル、フェニル、(6−9員のヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから成る群より選択され;そして
R9は、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、6−9員のカルボシクリル、3−12員のヘテロシクリル、好適には5−9もしくは5−8員のヘテロシクリル、フェニル、(6−9員のヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから成る群より選択されるか;或は
Qは、Nで連結する3−12員の飽和ヘテロシクリルであり、かつ前記3−12員のヘテロシクリルは、Nで連結する窒素に加えて、場合により、O、SおよびNから独立して選択される1から3個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく;かつ
QがNで連結する3−12員の飽和ヘテロシクリルの場合Qは、場合により、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、C1−6アルキル、5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル、−N(C1−6アルキル)(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)、−NH(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)、−O(5−9もしくは6−9員のヘテロシクリル)、(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)C1−3アルキレン、C1−6アルコキシ、(C3−6シクロアルキル)−O−、フェニル、(フェニル)C1−3アルキレンおよび(フェニル)C1−3アルキレン−O−から成る群より独立して選択される1−3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから成る群より独立して選択される1から3個の置換基で更に置換されていてもよいが;但し
前記フェニル環上の5位および6位は置換されていない、即ちR2、R3および−(CH2)m−Qが前記フェニル環上の2−、3−および4−位に結合していることを条件とし;更に
R1がメチルの時には−(CH2)m−Qがピペリジン−1−イルメチルではないことも条件とし;かつ
前記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから成る群より独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
R1は、C1−10アルキル、好適にはC1−4アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル、(C3−8シクロアルキル)C3−8アルケニルおよび(C1−8アルキルカルボニル)C1−8アルキルから成る群より選択され;かつ
前記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基の各々は各々独立して場合によりトリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから成る群より独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
本発明は、式(I)
R1、R2、R3、n、mおよびQは、本明細書で定義する通りである]
で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法に向けたものである。本発明の式(I)で表される化合
物は、ヒスタミン受容体、好適にはH3受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用である。
で表される化合物を製造する方法にも向けたものである。前記式(XI)で表される化合物は前記式(I)で表される化合物を製造する時の中間体として用いるに有用である。
基、例えばプロペニル、ブテニル、ペンテニルなどを意味する。アルケニル基がR8またはR9の場合の開放基(分子の残りとの結合点)は、アリルで例示するようにsp3炭素であり、従って、その二重結合1個または2個以上は前記開放基に対して少なくともアルファ位に位置する(ベータ、ガンマなどでない場合)。
の三環式環構造のいずれかを表す。いくつかの態様では、そのようなヘテロシクリルは追加的ヘテロ原子を1から3個または1から2個含有する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルは飽和、部分不飽和、芳香または部分芳香であり得る。このヘテロシクリル基は、結果として安定な構造が作り出されるように、ヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
。
BOC = t−ブトキシカルボニル
Cbz = ベンジルオキシカルボニル
CDI = 1,1−カルボニルジイミダゾール
DCC = N,N’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = ジメチルホルムアミド
ECF = クロロ蟻酸エチル
EDAC = 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド
HATU = ヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾー
ル−1−イル)−N,N,N”,N”−テトラメチル
ウロニウム
HBTU = ヘキサフルオロ燐酸O−(1H−ベンゾトリアゾール
−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウ
ロニウム
HOBt = 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC = 高性能液クロ
IBCF = クロロ蟻酸イソブチル
IPA = イソプロピルアルコール
NaBH(OAc)3 = トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
NMR = 核磁気共鳴
OBt = −O−(1−ベンゾトリアゾリル)
OMs = −O−メシル(−O−SO2−CH3)
OTf = −O−トリフリル(−O−SO2−CF3)
OTs = −O−トシル(O−SO2−(4−メチルフェニル)
)
TBTU = テトラフルオロホウ酸O−(1H−ベンゾトリアゾー
ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル
ウロニウム
TEAまたはEt3N = トリエチルアミン
THF = テトラヒドロフラン
る前記所定値の近似値を包含]も指すことを意味すると理解する。
全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。本化合物が鏡像異性体として存在する場合、その鏡像異性体を好適には約80%に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、より好適には約90%に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約95%に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約98%に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、最も好適には約99%に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度で存在させる。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、そのジアステレオマーを約80%に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、より好適には約90%に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約95%に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約98%に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、最も好適には約99%に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度で存在させる。
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩/二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩。
酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸、樟脳スルホン酸、(+)−(1S)−樟脳−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
(a)nが1である;
(b)R1がC1−10アルキル、好適には分枝、である;
(c)R1が分枝C3−5アルキルである;
(d)R2、R3およびR4の中の1つがGである;好適にはR3およびR4の中の1つがGである;
(e)R4がGである;
(f)Lが非分枝−(CH2)m−、ここで、mは1から4の整数である、である;
(g)Lが−CH2−である;
(h)QがNで連結する窒素含有飽和ヘテロシクリルである;
(i)Qが置換もしくは非置換のピペリジニル、ジアゼパニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリン−2−イル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルである;
(j)Qが非置換のジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、デカヒドロイソキノリン−2−イル、ピペリジニルまたはピロリジニルである;
(k)置換QがN−(C1−6アルキル)ピペラジニル、N−フェニル−ピペラジニル、1,3,8−トリアザ−スピロ{4.5}デシルおよび1,4−ジオキサ−8−アザ−ス
ピロ{4.5}デシルから選択される;
(l)Qがアジリジン、1,4,7−トリオキサ−10−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ{4.5}デカン−4−オン、ピペリジン−3−カルボン酸ジエチルアミド、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−{2,3’}ビピリジニル、4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン、2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、ピペリジン−4−カルボン酸アミド、メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミン、{2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル}−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、{2−(1H−インドール−3−イル)−エチル}−メチル−アミン、1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン、ピペリジン−4−イル−ピリジン−2−イル−アミン、フェニルアミンおよびピリジン−2−イルアミンから選択される一価アミン基である;
(m)Qがジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニル[場合によりヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、C1−6アルキル、5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル、−N(C1−6アルキル)(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)、−NH(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)、−O(5−9もしくは6−9員のヘテロシクリル)、(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)C1−3アルキレン、C1−6アルコキシ、(C3−6シクロアルキル)−O−、フェニル、(フェニル)C1−3アルキレンおよび(フェニル)C1−3アルキレン−O−から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は各々場合によりトリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]から選択される;
(n)Qがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(イミダゾリル)C1−6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、2−オキソベンゾイミダゾリル、(テトラゾリル)C1−6アルキレン、テトラゾリル、(トリアゾリル)C1−6アルキレン、トリアゾリル、(ピロリル)C1−6アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル基を包含する置換基で置換されている;
(o)Qがピペリジニルである;
(p)R8が水素である;
(q)R9がC1−6アルキルである;
(r)R9が非置換もしくは置換フェニルである;
(s)R8およびR9が独立してC1−6アルキルである;
(t)R8およびR9がメチルである;
(u)R8およびR9がエチルである;
(v)R9がフェニルまたは5−9員の芳香ヘテロシクリルから選択されかつ前記フェニルまたは芳香ヘテロシクリルが場合によりメトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびC1−3アルキルから選択される1−3個の置換基で置換されていてもよい;
(w)R9が置換もしくは非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(イミダゾリル)C1−6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、2−オキソベンゾイミダゾリル、(テトラゾリル)C1−6アルキレン、テトラゾリル、(トリアゾリル)C1−6アルキレン、トリアゾリル、(ピロリル)C1−6アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される;
(x)R9が置換もしくは非置換のピリジルである;
(y)XがOである;そして
(z)前記(a)から(z)の組み合わせである、
式(I)で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
(4−{[エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−メタノン;
(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−{4−{(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン;
(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(3−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−{[(2−メトキシ−エチル)−プロピル−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(ピリジン−2−イルアミノメチル)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−1−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−{(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−{(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−{(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−{(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
{3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−フェニルアミノメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(デカヒドロ−イソキノリン−2−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−{(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−メチル−ヘプチル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−メチル−ヘプチル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(ベンジルアミノ−メチル)−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
{4−(ベンジルアミノ−メチル)−フェニル}−{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
{4−{(5−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;および
(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
から成る群より選択した式(I)で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
(4−{[エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−メタノン;
(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(3−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−{[(2−メトキシ−エチル)−プロピル−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−(4−イソプロピル−ピペラジン
−1−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(ピリジン−2−イルアミノメチル)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−1−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−{(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−{(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−フェニルアミノメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(デカヒドロ−イソキノリン−2−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
{4−(ベンジルアミノ−メチル)−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
{4−(ベンジルアミノ−メチル)−フェニル}−{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
{4−{(5−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル}−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;および
(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
から成る群より選択した化合物の製造に向けたものである。
(4−{[エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−{[(2−メトキシ−エチル)−プロピル−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(ピリジン−2−イルアミノメチル)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−[(2−メトキシ−1−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−{4−(デカヒドロ−イソキノリン−2−イルメチル)−フェニル}−メタノン;
{4−(ベンジルアミノ−メチル)−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
{4−(ベンジルアミノ−メチル)−フェニル}−{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;および
(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
から成る群より選択した式(I)で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル}−メタノンの二塩酸塩;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;および
(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フ
ェニル)−メタノン;
から成る群より選択した式(I)で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
(4−アゼパン−1−イルメチル−フェニル)−(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
{4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩;および
(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン;
から成る群より選択した式(I)で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
化合物を好適には約1から約3モル当量の範囲もしくはその中のいずれかの範囲内の量、好適には約1から約1.2モル当量存在させ、適切に選択した第三級有機もしくは無機塩基、例えばTEA、NaOH、Na2CO3など、好適には無機塩基、より好適にはNaOHとNa2CO3が1:1のモル比の混合物を好適には約4から約10モル当量の範囲もしくはその中のいずれかの範囲内の量、より好適には約4から約6モル当量の範囲の量で存在させて、溶媒もしくは溶媒混合物、例えばトルエン、ジクロロメタン、THF、水など、好適にはトルエンと水が好適には約2:1から約1:2の範囲のモル比のトルエンと水の混合物中で起こさせることで、相当する式(I)で表される化合物を生じさせる。
]の反応を、前記式(XVIa)で表される化合物を好適には約1から約5モル当量の範囲の量もしくはその中のいずれかの範囲内の量で存在、より好適には前記式(XVIa)で表される化合物を約1.5から約2.5モル当量の範囲の量で存在、更により好適には前記式(XVIa)で表される化合物を約1.25から約1.5モル当量の範囲の量で存在させ、還元剤、例えばNaBH(OAc)3、NaBH4、シアノホウ水素化ナトリウムなど、好適にはNaBH(OAc)3を好適には約1から約2当量の範囲の量もしくはその中のいずれかの範囲内の量、より好適には約1.25から約1.5当量の範囲の量で存在させて、有機溶媒、例えばTHF、トルエン、アセトニトリルなど、好適にはTHF中で起こさせることで、相当する式(Xa)で表される化合物を生じさせる。好適には、前記式(Xa)で表される化合物の単離を行わない。
から約3モル当量の範囲の量で存在させて水中で起こさせることで、相当する式(XI)で表される化合物を生じさせる。
状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を0.1から約500mg含有する前記種類の単位剤形にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この2成分を腸溶性層[これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする]で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
タ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
4−モルホリン−4−イルメチル−安息香酸メチルエステル
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.99(d、2H、J=8.3Hz)、7.41(d、2H、J=8.5Hz)、3.91(s、3H)、3.72−3.70(m、4H)、3.54(s、2H)、2.46−2.43(m、4H)
13C−NMR(126MHz、CDCl3):δ 167.0、143.4、129.6、129.1、128.9、70.0、63.0、53.7、52.0
MS m/z(ESI+):236.1(M+H+).
塩化4−(4−カルボキシ−ベンジル)−モルホリン−4イウム
1H−NMR(500MHz、d6−DMSO):δ 13.1(br s、1H)、11.8(br s、1H)、7.99(d、2H、J=8.1Hz)、7.79(d、2H、J=8.1Hz)、4.40(s、2H)、3.92−3.83(m、4H)、3.20−3.10(m、4H)
13C−NMR(126MHz、d6−DMSO):δ 167.3、134.5、132.2、132.1、130.0、63.4、58.8、51.2
MS m/z(ESI+):222.1(M+H+).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン
量)、トルエン(50mL)、DMF(0.3mL、0.0039モル、0.1当量)および塩化チオニル(7.1mL、0.097モル、2.5当量)を窒素雰囲気下で仕込んだ。その反応混合物を70℃に6時間加熱した後、0℃に冷却した。その結果として得た混合物を濾過した後、固体をペンタンで洗浄することで塩化4−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイルを得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.35(br s、4H)、3.73(br s、2H)、3.69(t、4H、J=4.6Hz)、3.50(s、2H)、3.37(br s、2H)、2.67(br s、2H)、2.53(br s、2H)、2.43(t、4H、J=4.2Hz)、1.63(ddd、1H、J=10.3、6.7、3.7Hz)、0.49−0.43(m、2H)、0.42−0.39(br
s、2H)
13C−NMR(101MHz、CDCl3):δ 170.6、140.0、135.1、129.5、127.5、67.4、63.4、54.0、38.7、6.3
MS m/z(ESI+):330.2(M+H+).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩
ホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン(11.0g、0.034モル、1.0当量)およびエタノール(75mL)を仕込んだ。その結果として得た溶液を60℃に加熱した。次に、濃塩酸(6.1mL、0.074モル、2.2当量)を8分かけて滴下した。次に、その反応混合物を60℃に更に10分間加熱した後、20℃になるまで3時間かけてゆっくり冷却した。その結果として生じた固体を濾過で集め、ペンタンで濯いだ後、真空オーブンに入れて50℃で3時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、D2O):δ 7.64(疑似d、J=8.3Hz、2H)、7.58(疑似d、J=8.3Hz、2H)、4.44(br s、2H)、4.20−3.10(m、16H)、2.88(ddd、1H、J=11.2、6.6、4.8Hz)、1.03−0.98(m、4H)
13C−NMR(101MHz、D2O):δ 172.1、135.3、132.2、130.9、128.0、64.0、60.5、52.6、52.4、51.7、44.8、39.7、39.5、3.9
MS m/z(ESI+):330.0(M+H+).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンの二塩酸塩
100−Lのグラスライニング反応槽にトルエン(45.00kg)を仕込んだ後、〜20−25℃で撹拌した。その撹拌しているトルエンに4−(4−モルホリニルメチル)安息香酸の塩酸塩(6.50kg、93.5%、24.04モル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水化物(2.32kg、15.13モル)、1−シクロプロピルピペラジン(3.50kg、27.07モル)およびアセトニトリル(9.00kg)を加えた。その結果として生じたオフホワイトのスラリーをN2下〜20−25℃で40分間撹拌した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドの塩酸塩(3.50kg、27.07モル)を添加した後、アセトニトリル(1.20kg)で濯いだ。添加後の反応混合物を〜20−25℃で一晩撹拌した。次に、その撹拌している懸濁液に水(32.50kg)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(19.50L)を加えた。その懸濁液を更に30分間撹拌した。その結果として生じた2相溶液を沈降させた。その水相を廃棄した後、有機相を50%の食塩水溶液[水(19.50L)/食塩水(19.50L)]で洗浄した。次に、その有機相を撹拌しながらこれに無水硫酸ナトリウム(2.86kg)を加えた後、その結果として得た混合物を〜20−25℃で1.5時間撹拌
した。固体状の硫酸ナトリウムを濾過で除去した後、その濾過ケーキをアセトニトリル(15.30kg)で洗浄した。その濾液を奇麗な100Lのグラスライニング反応槽に移した後、〜20−25℃で撹拌した。水(0.47kg)および2−プロパノール中5/6NのHClを加えることで表題の化合物を固体状の相当する二塩酸塩として沈澱させた。その固体を濾過で取り出し、アセトニトリル(10.2kg)で洗浄した後、乾燥(60トール、〜40−45℃)を一定重量になるまで行うことで表題の化合物を白色の固体として得た。
50Lのガラス製反応槽内で前記段階Aに示したようにして調製した白色固体(15.0kg、37.28モル)をエタノール:水が1:1(体積/体積)の混合物(15.0L:15.0L)に〜20−25℃で溶解させた。その結果として得た混合物を45分間撹拌した後、浄化濾過(いくらか存在する外来粒子を除去)して奇麗な100Lのグラスライニング反応槽に入れた。その濾液を奇麗な反応槽に移した。撹拌後、(浄化濾過しておいた)エタノール(75.0L)を加えると、表題の化合物がビス−HCLモノ−水化物塩として沈澱してきた。その結果として生じた白色のスラリーを〜20−25℃で一晩撹拌した。固体を濾過で取り出し、エタノール(7.5L)で洗浄した後、真空下〜20−25℃で乾燥させることで白色固体状の表題の化合物を一水化物二塩酸塩として得た。カールフィッシャー分析で水が3.4−3.6%存在することが分かった。
クロマトグラフィーによる純度(%重量/重量)は96.6%であることが分かった。
トリフルオロ−N,N−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アセトアミド
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):3.65(t、J=5.4Hz、4H)、2.95((t、J=5.4Hz 、4H).MS(ESI+)m/z 202.14(MH+).
メタンスルホン酸2−[(2−メタンスルホニルオキシ−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−エチルエステル
1H NMR(400MHz、CDCl3):(m、4.67−4.38、4H)、3.91−3.84(m、4H)、3.07(s、3H)、3.05(s、3H).
1−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
1H NMR(300MHz、CDCl3):3.70−3.54(2m、4H)、2.68−2.65(m、4H)、1.69−1.63(m、1H)、0.53−0.34(2m、4H)
1−シクロプロピルピペラジンの二塩酸塩:
1H NMR(300MHz、D2O):3.67−3.29(2m、8H)、2.80−2.75(m、1H)、0.91−0.89(m、4H).
硫酸モノ−[2−(2−スルホオキシ−エチルアミノ)−エチル]エステル
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 4.5(bs、1H)、3.43、(t、J= 6Hz、4H)、2.56(t、J=6Hz、4H).
1−シクロプロピルピペラジン
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンのこはく酸塩
1Lの3つ口フラスコに空気式撹拌機と熱電対を取り付けて、それに4−(4−モルホリニルメチル)安息香酸の塩酸塩(50g、0.194モル)、トルエン(400mL)、アセトニトリル(100mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水化物(17.8g、0.116モル)を仕込んだ。その結果として生じたオフホワイトのスラリーを約20−25℃で5分間撹拌した後、1−イソプロピル−ピペラジン(27.4g、0.213モル)を加えて、その反応混合物を20分間撹拌した。次に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドの塩酸塩(44.6g、0.233モル)を加えた後の反応混合物を約20−25℃で一晩撹拌した。次に、その懸濁液を撹拌しながらこれに水(250mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を加えて充分に混合した。その結果として生じた2相混合物を沈降させた。その水相を廃棄した後、有機相を50%の食塩水溶液(水(150mL)/食塩水(150mL))で洗浄
した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、濃縮することで(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノンを明黄色の油である遊離塩基として得た。
前記段階Aに示したようにして調製した遊離塩基(56.2g、0.17モル)をエタノール(562mL)に溶解させた。その結果として得た混合物を約60−65℃に加熱した。次に、その反応混合物にこはく酸を加えた。室温に冷却すると固体が沈澱することを観察した。その懸濁液を30分間撹拌した後、約0−10℃に冷却して更に30分間撹拌した。その懸濁液を濾過して固体を集めた後、乾燥させることで表題の化合物を得た。
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノン)−二塩酸塩−一水化物
解析的分析:C:54.05%、H:8.32%、N:9.86%、Cl−:16.65
%;
カール・フィッシャー:4.82%
Claims (12)
- 式(I)
R1は、C1−10アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル、(C3−8シクロアルキル)C3−8アルケニルおよび(C1−8アルキルカルボニル)C1−8アルキルから成る群より選択され;
nは、1から2の整数であり;
R2およびR3は、各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルおよびC1−3アルコキシから成る群より選択され;
mは、1から7の整数であり;
Qは、NR8R9であり;かつ
R8は、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、3−9員のカルボシクリル、3−12員のヘテロシクリル、フェニル、(6−9員のヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから成る群より選択され;そして
R9は、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、6−9員のカルボシクリル、3−12員のヘテロシクリル、好適には5−9もしくは5−8員のヘテロシクリル、フェニル、(6−9員のヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから成る群より選択されるか;或は
Qは、Nで連結する3−12員の飽和ヘテロシクリルであり、かつ前記3−12員のヘテロシクリルは、Nで連結する窒素に加えて、場合により、O、SおよびNから独立して選択される1から3個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく;かつ
QがNで連結する3−12員の飽和ヘテロシクリルの場合Qは、場合により、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、C1−6アルキル、5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル、−N(C1−6アルキル)(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)、−NH(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)、−O(5−9もしくは6−9員のヘテロシクリル)、(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)C1−3アルキレン、C1−6アルコキシ、(C3−6シクロアルキル)−O−、フェニル、(フェニル)C1−3 アルキレンおよび(フェニル)C1−3アルキレン−O−から成る群より独立して選択される1−3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから成る群より独立して選択される1から3個の置換基で更に置換されていてもよいが;但し
前記フェニル環上の5位および6位は置換されていないことを条件とし;更に
R1がメチルの時には−(CH2)m−Qがピペリジン−1−イルメチルではないことも条件とし;かつ
前記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル、メト
キシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから成る群より独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法であって、
- 式(I)
R1は、C1−10アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル、(C3−8シクロアルキル)C3−8アルケニルおよび(C1−8アルキルカルボニル)C1−8アルキルから成る群より選択され;
nは、1から2の整数であり;
R2およびR3は、各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルおよびC1−3アルコキシから成る群より選択され;
mは、1から7の整数であり;
Qは、NR8R9であり;かつ
R8は、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、3−9員のカルボシクリル、3−12員のヘテロシクリル、フェニル、(6−9員のヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから成る群より選択され;そして
R9は、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、6−9員のカルボシクリル、3−12員のヘテロシクリル、好適には5−9もしくは5−8員のヘテロシクリル、フェニル、(6−9員のヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから成る群より選択されるか;或は
Qは、Nで連結する3−12員の飽和ヘテロシクリルであり、かつ前記3−12員のヘテロシクリルは、Nで連結する窒素に加えて、場合により、O、SおよびNから独立して選
択される1から3個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく;かつ
QがNで連結する3−12員の飽和ヘテロシクリルの場合Qは、場合により、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、C1−6アルキル、5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル、−N(C1−6アルキル)(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)、−NH(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)、−O(5−9もしくは6−9員のヘテロシクリル)、(5−9員もしくは6−9員のヘテロシクリル)C1−3アルキレン、C1−6アルコキシ、(C3−6シクロアルキル)−O−、フェニル、(フェニル)C1−3アルキレンおよび(フェニル)C1−3アルキレン−O−から成る群より独立して選択される1−3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから成る群より独立して選択される1から3個の置換基で更に置換されていてもよいが;但し
前記フェニル環上の5位および6位は置換されていないことを条件とし;更に
R1がメチルの時には−(CH2)m−Qがピペリジン−1−イルメチルではないことも条件とし;かつ
前記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC1−3アルキルから成る群より独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物およびこれの製薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法であって、
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