JP7386815B2 - 呼吸器疾患患者の肺増悪を軽減する方法 - Google Patents

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関連出願
この出願は、２０１８年５月３１日に出願された米国仮出願第６２／６７８，９６４号及び２０１８年７月２３日に出願された米国仮出願第６２／７０２，０３８号の利益を主張する。上記参照出願の全内容は、参照することで本明細書の一部となる。

嚢胞性線維症（ＣＦ：Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）肺の肺病態は、肺増悪、肺機能の低下、並びに関連する罹患率及び死亡率につながる高いレベルの炎症を特徴とする。炎症性の肺損傷は人生の早い段階で明らかであり、気管支肺胞洗浄液中の好中球エラスターゼの増加は、嚢胞性線維症の小児で生後３カ月に構造的肺損傷（気管支拡張症を含む）を発症するリスクと明らかに関連している［Ｓｌｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３］。炎症誘発性の損傷は、検出可能な感染がなくても発生する可能性がある［Ｔｉｒｏｕｖａｎｚｉａｍ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｖｅｒｈａｅｇｈｅ ｅｔ ａｌ．，２００７］。また、高水準のケア及び嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ：Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）モジュレーター等の新たな治療法にも関わらず炎症が持続する［Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４］。ＣＦ肺の慢性炎症は、免疫細胞、主に好中球が気道に持続的に動員されることによって駆動される［Ｄｏｗｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００９］。好中球の流入を駆動する炎症性メディエーターの調節は、肺の炎症を軽減するための実行可能な治療経路を提供する可能性がある［Ｃａｎｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５］。

慢性肺炎症の治療はＣＦ治療において満たされていないニーズであるという認識にも関わらず、抗炎症剤の研究は種々雑多な結果をもたらした。高用量では、非ステロイド性抗炎症薬のイブプロフェンは、患者の肺機能の低下を遅らせ、ＣＦの子供達の生存を改善する［Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｌａｎｄｓ ｅｔ ａｌ．２００７，Ｌａｎｄｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６］。それでも、有効性の証拠にも関わらず、高用量のイブプロフェンは、胃腸及び腎毒性の懸念、並びに薬物動態ベースの投薬が必要であるために、ＣＦの炎症を治療するのにはめったに使用されない［Ｃｈｍｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｂａｌｆｏｕｒ－Ｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００７］。安定したＣＦ肺疾患を有する患者におけるＢＬＴ１受容体の拮抗薬である抗炎症薬ＢＩＩＬ ２８４（アメルバント（ａｍｅｌｕｂａｎｔ））の臨床治験は、肺増悪と関連する症状提示の増加を特徴とする呼吸器の重篤な有害事象の増加により早期に終了した［Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．２０１４］。この治験は、炎症反応を抑制して感染のリスクを高める可能性があるため、ＣＦに抗炎症化合物を投与する場合の「訓話」として説明されている［Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．２０１４］。Ｄｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１４）は、マウスへのＢＩＩＬ ２８４の投与（０．３～１００ｍｇ／ｋｇの用量）が、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に感染したマウスの肺及び気道において、Ｍａｃ－１（ＣＲ３）を有意にダウンレギュレートし、好中球の数を減少させることを実証することにより、このリスク増加のメカニズムを示唆した。

ＢＬＴ１受容体であるＢＩＩＬ ２８４の標的は、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ_４）の主な受容体である。ＬＴＢ_４は、好中球の群れ挙動（ｓｗａｒｍｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を介して炎症を増幅及び永続化するサイトカイン及びケモカインカスケードの開始に関係があるとされる免疫細胞走化性因子及び活性化因子である［Ｌａｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ａｆｏｎｓｏ，ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｓａｄｉｋ ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ，２０１２］ＬＴＢ_４は、酵素ロイコトリエンＡ４加水分解酵素（ＬＴＡ_４－ｈ）によってロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ_４）から生成される。ＬＴＡ_４－ｈは、ＬＴＡ_４をロイコトリエンＢ_４（ＬＴＢ_４）に変換する立体特異的エポキシドヒドロラーゼ反応、及び小さなペプチド基質のアミノペプチダーゼ切断の２つの反応を触媒する単量体で可溶性の６９ｋＤ亜鉛金属酵素である。ＬＴＡ_４－ｈを阻害すると、ＬＴＢ_４の産生が減少し、好中球の流入及び好中球エラスターゼ等の好中球由来酵素の放出が減少する可能性がある（図１）［Ｗｏｏｌｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｔｉｒｏｕｖａｎｚｉａｍ ２００６］。

ＬＴＡ_４－ｈ阻害剤は、例えば、米国特許第７，７３７，１４５号、同第９，８２０，９７４号、及び米国特許出願公開第２０１００２１０６３０Ａ１号に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照することで本明細書の一部となる。これらの特許公報に記載されている特定のＬＴＡ_４－ｈ阻害剤は、４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－（｛４－［４－オキサゾール－２－イル－フェノキシ］フェニル｝メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝安息香酸（本明細書ではＣＴＸ－４４３０とも呼ばれ、その国際一般名はアセビルスタット（ａｃｅｂｉｌｕｓｔａｔ）である）である。アセビルスタットは、ＬＴＢ_４産生を調節し、ＣＦの炎症過程を標的とする経口療法である［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ］。２つの第Ｉ相治験において、アセビルスタットは健康なボランティア及びＣＦ患者のＬＴＢ_４産生及び他の炎症マーカーを減少させた［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｂ］。

嚢胞性線維症の安全で効果的な抗炎症治療に対する当技術分野での必要性が残されている。したがって、嚢胞性線維症患者において肺の炎症を軽減する、及び／又は肺機能の喪失を予防若しくは軽減する、及び／又はＣＦ患者において肺増悪を軽減する追加の方法を開発することは有利であろう。さらに、嚢胞性線維症の抗炎症治療を成功裏に開発するための明確な前例がないことを考えると、適切な治療集団及び／又は臨床転帰を特定することも重要である。

本発明は、肺増悪のリスクを低減すること、及び／又は肺増悪の率（年率又は年換算率等）、数若しくは頻度を減少すること、最初の肺増悪までの時間を増加すること、及び／又は患者が（アセビルスタットによる治療を開始した後）少なくとも１年間いかなる肺増悪も経験しないように肺増悪を軽減することを含む、肺増悪を軽減する方法を含む、嚢胞性線維症及び他の呼吸器疾患を治療する方法に関する。特定の実施形態では、方法は、嚢胞性線維症又は他の呼吸器疾患の患者に、約１００ｍｇ以下、約５０ｍｇ以下、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇの１日総用量でアセビルスタットを経口投与することを含む。この方法はまた、嚢胞性線維症患者における肺の炎症を軽減する方法及び慢性の肺炎症を治療する方法を含む。

アセビルスタット治療の主な効果は、肺増悪の率（例えば、数又は頻度）の低下及び／又は最初の肺増悪までの時間の増加を含む、肺増悪の軽減であることが発見された。加えて、アセビルスタット治療は、４８週間の研究にわたって、アセビルスタット治療を開始した後、増悪のない（肺増悪を経験しなかった）患者の割合の増加をもたらした。アセビルスタット治療は、軽度の肺疾患を特徴とする表現型を有する嚢胞性線維症患者（例えば、治療を始める時又はベースライン時に約６５％を超えるＦＥＶ_１ｐｐを有する患者）において、より重度の肺疾患を有する患者と比較して最大の効果を持つことが発見された。具体的には、アセビルスタットを含む抗炎症治療は、プラセボで治療された患者又は中等度若しくは重度の肺疾患の患者の場合と比較して、軽度の肺疾患表現型の嚢胞性線維症患者の肺増悪率を低下させ、最初の肺増悪までの時間を増加させた。この効果は、患者がＣＦＴＲモジュレーター療法との併用治療を受けているかどうかに関わらず観察された。特に、アセビルスタット治療の最大の利点は、軽度の肺疾患の表現型を有し、ＣＦＴＲモジュレーター療法を受けている患者で観察されたが、ＣＦＴＲモジュレーター療法を受けていない軽度の疾患の患者でも有益性が観察された。さらに、ＣＦＴＲモジュレーター併用療法を受けている患者で観察されたアセビルスタット治療の利点は、肺疾患の表現型に関係なく観察され、肺疾患の重症度の範囲が広いこの集団では、ＣＦＴＲモジュレーター療法を受けていない患者よりも肺増悪に対する効果が大きかった。

したがって、特定の態様では、本発明は、アセビルスタットを約１００ｍｇ以下の１日総用量で患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者おける、肺増悪率（例えば、数又は頻度）を低下させること、又は最初の肺増悪までの時間を増加させることを含む、肺増悪を軽減する方法に関する。治療を必要とする患者は、肺増悪の発生を特徴とする呼吸器疾患に罹患している患者である可能性がある。かかる呼吸状態としては、例えば、嚢胞性線維症、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、及び間質性肺疾患が挙げられる。特定の態様では、本発明は、アセビルスタットを約１００ｍｇ以下の１日総用量で患者に経口投与することを含む、嚢胞性線維症患者において、肺増悪の数若しくは頻度を減少させること、又は最初の肺増悪までの時間を増加させることを含む、肺増悪を軽減する方法を含む。特定の態様では、嚢胞性線維症患者等の患者は、アセビルスタットの経口投与を開始した後、少なくとも１年間、いかなる肺増悪も経験しない。また、アセビルスタットを、嚢胞性線維症患者等の患者に対して、例えば、約５０ｍｇ以下、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの１日総用量で投与することができる。さらに追加の態様では、アセビルスタットの１日総用量は１００ｍｇである。特定の態様では、嚢胞性線維症患者等の患者は、軽度の肺疾患の表現型を有し、例えば、患者は、ベースライン時に約６５％を超える、ベースライン時に約６８％を超える、ベースライン時に約７０％を超える（「軽度」ＣＦ疾患のＣＦコミュニティスタンダードの定義）、又はベースライン時に約７５％を超えるＦＥＶ_１ｐｐを有する。さらに追加の態様では、嚢胞性線維症患者等の患者は、ベースライン時に約６５％以上、ベースライン時に約６８％以上、又はベースライン時に約７０％以上、又はベースライン時に約７５％以上のＦＥＶ_１ｐｐを有する。特定の態様では、方法は、例えば肺活量測定によって（ベースライン時又は治療開始前に）患者のＦＥＶ_１ｐｐを測定すること、及び患者が約６５％以上、約６８％以上、又は約７０％以上、又は約７５％以上のＦＥＶ_１ｐｐを有する場合に（本明細書に記載されるとおり、約１００ｍｇ以下の１日総用量で）アセビルスタットを患者に投与することを含む。追加の実施形態では、患者は、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも４８週間、肺増悪を経験しない。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤等のＣＦＴＲモジュレーターによる併用治療を受けている嚢胞性線維症患者である。さらなる態様では、患者は、ＣＦＴＲモジュレーターによる併用治療を受けておらず、例えば、患者は、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤による併用治療を受けていない。

本発明はまた、嚢胞性線維症の治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法、及び／又は嚢胞性線維症患者において肺増悪を軽減する方法及び／又は肺の炎症を軽減する方法を含み、ここで、患者は、例えば、ベースライン時に約６５％を超えるＦＥＶ_１ｐｐを有する軽度の肺疾患表現型の患者であり、方法は、約１００ｍｇ以下の１日総用量でアセビルスタットを患者に経口投与することを含む。軽度の肺疾患の表現型の患者は、例えば、ベースライン時に約６８％を超える、約７０％を超える、又は約７５％を超えるＦＥＶ_１ｐｐを有する場合がある。さらに追加の態様では、患者は、例えば、ベースライン時に約６５％以上、６８％以上、約７０％以上、又は約７５％以上のＦＥＶ_１ｐｐを有する場合がある。追加の態様では、アセビルスタットは、約５０ｍｇ以下、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇの１日総用量で患者に投与される。特定の態様では、アセビルスタットの１日総用量は１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、軽度の肺疾患表現型の嚢胞性線維症患者は、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤等のＣＦＴＲモジュレーターによる併用治療を受けている。さらなる態様では、患者は、ＣＦＴＲモジュレーターによる併用治療を受けておらず、例えば、患者は、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤等のＣＦＴＲモジュレーターによる併用治療を受けていない。さらに追加の態様では、患者は、アセビルスタットによる治療を開始した後、１２カ月間に肺増悪の数又は頻度の減少を経験する。さらなる態様では、患者は、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも４８週間、例えば、少なくとも１年間、肺増悪を経験しない。特定の態様では、方法は、例えば肺活量測定によって（ベースライン時又は治療開始前に）患者のＦＥＶ_１ｐｐを測定すること、及び患者が約６５％以上、約６８％以上、又は約７０％以上、又は約７５％以上のＦＥＶ_１ｐｐを有する場合に（本明細書に記載されるとおり、約１００ｍｇ以下の１日総用量で）アセビルスタットを患者に投与することを含む。

本発明はさらに、嚢胞性線維症の治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法を含み、約１００ｍｇ以下、約５０ｍｇ以下、約１００ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約１００ｍｇの１日総用量でアセビルスタット患者に経口投与することを含み、患者の肺の炎症は軽減されるが、肺感染症のリスクは増加しない。特定の態様では、嚢胞性線維症患者に投与されるアセビルスタットの１日総用量は、１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者は、軽度の肺疾患表現型、例えば、ベースライン時に約６５％を超えるＦＥＶ１ｐｐ、ベースライン時に約６８％を超えるＦＥＶ_１ｐｐ、約７０％を超えるＦＥＶ_１ｐｐを有するか、又はベースライン時に約７５％を超える。さらに追加の態様では、患者は、例えば、ベースライン時に約６８％以上、ベースライン時に約７０％以上、又はベースライン時に約７５％以上のＦＥＶ_１ｐｐを有する場合がある。特定の態様では、方法は、例えば肺活量測定によって（ベースライン時又は治療開始前に）患者のＦＥＶ_１ｐｐを測定すること、及び患者が約６５％以上、約６８％以上、又は約７０％以上、又は約７５％以上のＦＥＶ_１ｐｐを有する場合に（本明細書に記載されるとおり、約１００ｍｇ以下の１日総用量で）アセビルスタットを患者に投与することを含む。特定の態様では、嚢胞性線維症患者は、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤等のＣＦＴＲモジュレーターによる併用治療を受けている。さらなる態様では、患者は、ＣＦＴＲモジュレーターによる併用治療を受けておらず、例えば、患者は、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤による併用治療を受けていない。さらに追加の態様では、患者は、アセビルスタットによる治療を開始した後、１２カ月間に肺増悪率の低減を経験する。さらなる態様では、患者は、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも４８週間、例えば、少なくとも１年間、肺増悪を経験しない。

本発明は、嚢胞性線維症患者において肺増悪率（例えば、数又は頻度）を減少させること、又は最初の肺増悪までの時間を増加させることを含む、肺増悪を軽減する方法であって、アセビルスタットを約１００ｍｇ以下の１日総用量で患者に経口投与することを含み、ここで、患者はＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤等のＣＦＴＲモジュレーターによる併用治療を受けている嚢胞性線維症患者である、方法をさらに含む。特定の態様では、患者は、アセビルスタットによる経口投与を開始した後、少なくとも１年間、いかなる肺増悪も経験しない。アセビルスタットを、例えば、約５０ｍｇ以下、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの１日総用量で投与することができる。

図１は、アセビルスタット（ＣＴＸ－４４３０）の作用様式を示す図である。多くの炎症性疾患では、強力な炎症メディエーターであるロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）及び回復メディエーターであるリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）によって支配される好中球シグナル伝達経路が不均衡になり、持続的な炎症及び組織損傷を伴う好中球の過剰活性化をもたらす。アセビルスタットは、この経路を調節することにより、過剰に活性な好中球の応答を調整する。 図２は、第ＩＩｂ相研究計画を示すフローチャートである。無作為化は、予測ベースラインＦＥＶ１パーセント（５０～７５％及び＞７５％）、スクリーニング前１２カ月間の肺増悪の数（１又は＞１）、及びアイバカフトール、又はルマカフトール及びアイバカフトール等のＣＦＴＲ調節療法の使用（有／無）によって層別化された。 図３Ａ及び３Ｂは、全ての肺疾患の表現型に対する最大の解析対象集団（ＦＡＰ）（図３Ａ）及びプロトコル遵守集団（ＰＰ）（図３Ｂ）に対する、１００ｍｇ、５０ｍｇのアセビルスタットを投与された患者、併用治療群、又はプラセボ（左から右）についての肺増悪（ＰＥｘ）の年換算率の調整平均（９５％信頼区間）を示す棒グラフである。 図４Ａ及び４Ｂは、研究した全ての肺疾患の表現型に対する、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）（図４Ａ）及びプロトコル遵守（ＰＰ）（図４Ｂ）の場合の、１００ｍｇ、５０ｍｇのアセビルスタットを投与した患者、併用治療群、又はプラセボに対する時間の関数（３６４の割合）としての増悪がないままの患者の割合を示すＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットである。 図５Ａ及び５Ｂは、全ての肺疾患の表現型に対する、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）（図５Ａ）及びプロトコル遵守（ＰＰ）（図５Ｂ）の場合の、４８週間にわたって増悪がないアセビルスタット又はプラセボで治療された患者のパーセンテージを示す棒グラフである。 図６Ａ及び６Ｂは、全ての肺疾患の表現型に対して、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）（図６Ａ）及びプロトコル遵守（ＰＰ）（図６Ｂ）の場合の、４８週間にわたって増悪がない１００ｍｇのアセビルスタット、５０ｍｇのアセビルスタット、又はプラセボで治療された患者のパーセンテージを示す棒グラフである。 図７Ａ及び７Ｂは、ベースライン時にプールしたメジアン６８％超のＦＥＶ１ｐｐを特徴とする軽度肺疾患の表現型を有する患者（図７Ｂ）、及びプールしたメジアン６８％以下のＦＥＶ１ｐｐのより重度の肺疾患の表現型を有する患者（図７Ａ）の場合の、１００ｍｇ、５０ｍｇのアセビルスタット、又はプラセボ（左から右）で治療された患者の肺増悪（ＰＥｘ）の年換算率の調整平均（９５％信頼区間）を示す棒グラフである。 図８Ａ及び８Ｂは、最大の解析対象集団（図８Ａ）及びプロトコル遵守集団（図８Ｂ）について、ベースライン時に７５％超のＦＥＶ１ｐｐを有する患者の場合の１００ｍｇ、５０ｍｇのアセビルスタット、併用、又はプラセボ（左から右）で治療された患者の肺増悪（ＰＥｘ）の年換算率の調整平均（９５％信頼区間）を示す棒グラフである。 図９Ａ及び９Ｂは、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）について、ベースライン時に７５％超のＦＥＶ１ｐｐを有する患者（図９Ａ）及び７５％以下のＦＥＶ１ｐｐを有する患者（図９Ｂ）の場合の、１００ｍｇ、５０ｍｇのアセビルスタット、又はプラセボ（左から右）で治療された患者の肺増悪（ＰＥｘ）の年換算率の調整平均（９５％信頼区間）を示す棒グラフである。 図１０Ａ及び１０Ｂは、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）（図１０Ａ）及びプロトコル遵守（ＰＰ）（図１０Ｂ）について、ベースライン時にＦＥＶ１ｐｐ＞７５％であり、１００ｍｇ、５０ｍｇのアセビルスタットを投与した、併用治療群、又はプラセボの患者の場合の、（３６４の割合として）増悪がないままの患者の割合を時間の関数として示すＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットである。 図１１は、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）について４８週間にわたって増悪がなかった、アセビルスタット又はプラセボで治療されたベースライン時にＦＥＶ１ｐｐ＞７５％であった患者のパーセンテージを示す棒グラフである。 図１２Ａ及び１２Ｂは、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）（図１２Ａ）及びプロトコル遵守（ＰＰ）（図１２Ｂ）について、１００ｍｇ、５０ｍｇのアセビルスタット、併用治療群、又はプラセボ（左から右）を投与されたＣＦＴＲモジュレーター療法を受けている患者の肺増悪（ＰＥｘ）の年換算率（９５％信頼区間）の調整平均を示す棒グラフである。 図１３Ａ及び１３Ｂは、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）（図１３Ａ）及びプロトコル遵守（ＰＰ）（図１３Ｂ）について、ベースライン時にＣＦＴＲモジュレーター療法を受けている、１００ｍｇ、５０ｍｇのアセビルスタットを投与した、併用治療群、又はプラセボの患者の場合の増悪がないままの患者の割合を、時間の関数として（３６４の割合として）示すＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットである。 図１４は、プロトコル遵守分析セットについて、ベースライン時に５０～７５％のＦＥＶ１ｐｐを有する患者、ベースライン時に７５％以上のＦＥＶ１ｐｐを有する患者、スクリーニングの前年に１回の増悪があった患者、スクリーニングの前年に２回以上の増悪があった患者、ＣＦＴＲ調節療法を使用した患者、ＣＦＴＲモジュレーター療法を受けていない患者、スクリーニングの前年に２回以下の肺増悪があった患者、スクリーニングの前年に２回以上の肺増悪があった患者、アジスロマイシンを使用している患者、及びアジスロマイシンで治療していない患者の場合のアセビルスタット治療群（５０ｍｇ及び１００ｍｇ併用）対プラセボの肺増悪率の差を示すフォレストプロットである。 図１５Ａ及び１５Ｂは、ベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７５％（臨床研究で使用される「軽度」ＣＦの予め指定されている定義；図１５Ｂ）を有する患者と比較した、ベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７０％（「軽度」ＣＦ疾患のＣＦコミュニティスタンダードの定義；図１５Ａ）を有する患者における肺増悪の年換算率の調整平均に対するアセビルスタットの効果を示す棒グラフである。 図１６Ａ及び１６Ｂは、ＣＦＴＲモジュレーター併用療法を受けている（「服用している」；図１６Ａ）及びＣＦＴＲモジュレーター併用療法を受けていない（「服用していない」；図１６Ｂ）集団における肺増悪の年換算率の調整平均に対するアセビルスタットの効果を示す棒グラフである。 図１７Ａ、１７Ｂ、及び１７Ｃは、軽度ＣＦ患者（図１７Ａ）及びＣＦＴＲモジュレーター療法を「服用している」又は「服用していない」（それぞれ図１７Ｂ及び１７Ｃ）場合の４８週間の治療の無増悪患者（アセビルスタット又はプラセボで治療）のパーセンテージを示す棒グラフである。 図１８Ａ及び１８Ｂは、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）（図１８Ａ）及びプロトコル遵守（ＰＰ）（図１８Ｂ）についてベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７５％を有する患者に対し、４８週間の治療を１００ｍｇのアセビルスタットで治療した患者、５０ｍｇのアセビルスタットで治療した患者、及びプラセボの無増悪患者のパーセンテージを示す棒グラフである。 図１９Ａ及び１９Ｂは、１００ｍｇのアセビルスタット及びＣＦＴＲモジュレーター療法（カリデコ（ＫＡＬＹＤＥＣＯ）（登録商標）、シムデコ（ＳＹＭＤＥＫＯ）（登録商標）、及びオルカンビ（ＯＲＫＡＭＢＩ）（登録商標））が肺増悪率のパーセント低下（図１９Ａ）及び肺増悪リスクのパーセント低下（図１９Ｂ）に及ぼす推定効果を示す棒グラフである。 図２０は、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）についてベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７５％を有する患者における入院を必要とする肺増悪の年換算率の調整平均に対するアセビルスタット（５０及び１００ｍｇ）の効果を示す棒グラフである。 図２１は、最大の解析対象集団（ＦＡＰ）についてベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７５％を有する患者における静脈内（ＩＶ）抗生物質を必要とする肺増悪の年換算率の調整平均に対するアセビルスタット（５０及び１００ｍｇ）の効果を示す棒グラフである。

本発明の好ましい実施形態の説明は以下のとおりである。

本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」という用語は、特に明記しない限り、１つ以上を含むことを意味する。例えば、「追加の治療薬」という用語は、単一の追加の治療薬及び２つ以上の追加の治療薬の組み合わせの両方を包含する。

薬物又は有効成分（例えば、アセビルスタット、及び／又はＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤等のＣＦＴＲモジュレーター、及び／又は追加の治療薬）の用量又は量の範囲が、範囲の下限の「間」及び範囲の上限の「間」と記載される場合、範囲は、下限と上限と並んで、下限と上限の間の用量の両方を含むことを意味すると理解される。例えば、「約５０ｍｇ～約１００ｍｇの間の用量」の場合、範囲は、範囲の下限である約５０ｍｇ、及び範囲の上限である約１００ｍｇと並んで、その間の用量、例えば、約７５ｍｇも含むと理解される。加えて、「約５０ｍｇ以下の用量」は、約５０ｍｇの用量と並んで、約５０ｍｇ未満の用量を含むことを意図している。

本明細書で使用される「約」という用語は、数値又は範囲に関して、値又は範囲のある程度の変動性、例えば、１０％以内、５％以内、又は４％以内、又は２％以内の値又は範囲を許容する。

本発明の方法は、４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－（｛４－［４－オキサゾール－２－イル－フェノキシ］フェニル｝メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝安息香酸（ＣＴＸ－４４３０；アセビルスタット）の有効な経口用量のヒト患者への投与を含む。この化合物及びその調製方法は、米国特許第７，７３７，１４５号、同第９，８２０，９７４号、及び米国特許出願公開第２０１００２１０６３０Ａ１号に詳述されており、それぞれの内容は、参照することで本明細書の一部となる。アセビルスタットの化学構造は以下とおりである。

本発明は、それを必要とする患者において肺増悪を軽減する方法と並んで、それを必要とする嚢胞性線維症患者において肺炎症を治療する及び／又は慢性肺炎症を軽減する及び／又は肺炎症を軽減する及び／又は肺増悪を軽減する方法を包含し、方法は、当該患者に対する約１００ｍｇのアセビルスタットの経口投与、例えば、慢性的な経口投与（例えば、長期間及び／又は患者の治療を通して）を含む。本発明はまた、それを必要とする患者において肺増悪を軽減する方法と並んで、それを必要とする嚢胞性線維症患者において肺炎症を治療する及び／又は慢性肺炎症を軽減する及び／又は肺炎症を軽減する及び／又は肺増悪を軽減する方法を包含し、当該患者に対する約５０ｍｇのアセビルスタットの慢性経口投与、例えば、慢性経口投与（例えば、長期間及び／又は患者の治療を通して）を含む。アセビルスタットは、例えば、１２時間ごと若しくは２４時間ごと（すなわち１日１回又は２回）に約５０ｍｇの用量で、又は２４時間ごと（すなわち１日１回）に約１００ｍｇの用量で投与され得る。本発明は、加えて、患者に対する約１００ｍｇ以下、又は５０ｍｇ以下のアセビルスタットの慢性経口投与、例えば、慢性経口投与（例えば、長期間及び／又は患者の治療を通して）を含む、それを必要とする患者において肺増悪を軽減する方法と並んで、嚢胞性線維症患者において肺炎症を治療する及び／又は慢性肺炎症を軽減する及び／又は肺炎症を軽減する及び／又は肺増悪を軽減する方法を包含する。アセビルスタットの１日総用量は、５０ｍｇ以下、例えば、約２５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約５ｍｇの用量であり得る。アセビルスタットの１日総用量はまた、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇであり得る。特定の態様では、アセビルスタットの用量は、１日２回投与される約２５ｍｇ又は１日２回投与される約２５～５０ｍｇの用量である。アセビルスタットは、食物の有無に関わらず投与することができる。

アセビルスタット治療の主な効果は、肺増悪の減少又は肺増悪の割合の減少であり、（プラセボと比較して）アセビルスタット治療を開始した後に増悪がない（すなわち、肺増悪がなかった）患者の割合が高いことを含む。特定の態様では、肺増悪の割合又は頻度は、アセビルスタット治療を開始する前のものと比較して減少している。肺の炎症の臨床マーカーである肺増悪は、急性代償不全及び肺機能の慢性的な低下につながる重大な事象であり、生存率の低下と強く関連している。所定の期間（例えば、４８週間又は１年以上）の肺増悪の数が、治療を開始する前の同じ期間の肺増悪の数よりも、及び／又はアセビルスタットなしの場合と比較して（例えば、プラセボで治療若しくは未治療群、及び／又は以前の病歴から予測され得る）少ない場合、肺増悪率は減少されている。肺増悪率は、例えば、肺増悪の年率又は肺増悪の年換算率であり得る。肺増悪の率、割合又は頻度の減少には、例えば、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、及び少なくとも約９５％の減少が含まれる。特定の態様では、肺増悪の率、数、又は頻度は、少なくとも約１５％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約３５％、又は少なくとも約４０％減少される。アセビルスタットをＣＦＴＲモジュレーターと同時に投与すると、アセビルスタットを含まないＣＦＴＲモジュレーターと比較して、肺増悪の率、数、又は頻度を少なくとも約１５％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％減らすことができる。本明細書に記載されるように、アセビルスタットが、ＣＦＴＲモジュレーターと同時に軽度の肺疾患表現型の患者に投与される場合、肺増悪の率、数、又は頻度を、例えば、アセビルスタットを含まないＣＦＴＲモジュレーターを用いる場合と比較して、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％減らすことができる。

本発明は、それを必要とする患者において肺増悪の数又は頻度を減らすことを含む、肺増悪を軽減する方法を包含する。かかる治療を必要とする患者は、例えば、肺増悪の発生を特徴とする呼吸器疾患に罹患している患者であり得る。呼吸器疾患としては、上気道、気管支、細気管支、肺胞、胸膜、及び／又は胸膜腔の病的状態に関連する疾患が挙げられる。肺増悪を特徴とする呼吸器疾患の非限定的な例としては、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、及び間質性肺疾患が挙げられる。特定の具体的な実施形態では、患者は嚢胞性線維症に罹患している。特定の他の実施形態では、患者は、原発性線毛機能不全又は特発性気管支拡張症等であるがこれらに限定されない非嚢胞性線維症気管支拡張症の形態を含む気管支拡張症に罹患している。さらに追加の態様では、患者はＣＯＰＤに罹患している。さらなる態様では、患者は間質性肺疾患に罹患している。

本明細書に記載の第ＩＩｂ相研究において、アセビルスタット治療は、プラセボを服用している対応する集団と比較して及びより重度の肺疾患を有するアセビルスタット治療患者のそれと比較して、軽度の肺疾患表現型（例えば、ベースライン時に約６５％を超えるＦＥＶ_１ｐｐを有する）の嚢胞性線維症患者の肺増悪を軽減することが示された。「軽度の肺疾患の表現型」を有する患者は、ＣＦ患者の軽度の肺疾患の亜集団であると説明することもできる。ＣＦ患者に関連する「軽度の肺疾患表現型」、「軽度のＣＦ疾患」、「軽度のＣＦ」、及び「軽度の疾患」という用語は、本明細書では同じ意味で使用される。同じ意味で使用される「ＦＥＶ_１ｐｐ」及び「ｐｐＦＥＶ１」という用語は、予測１秒間努力呼気容量パーセントを指し、肺活量測定を使用して測定することができる。嚢胞性線維症患者の肺疾患の重症度は、ＦＥＶ_１ｐｐ値に従って慣例的に分類される。例えば、文献では、軽度の肺疾患はＦＥＶ１ｐｐ≧７０％に分類され、中等度の肺疾患はＦＥＶ１ｐｐ ４０～６９％に分類され、重度の肺疾患はＦＥＶ１ｐｐ ４０％未満に分類される（Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ．２０１６．Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｆｆ．ｏｒｇ／Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒ－Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／Ｔｏｏｌｓ－ａｎｄ－Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｇｉｓｔｒｙ－Ｄａｔａ－Ｒｅｑｕｅｓｔｓ／からのリクエストにより入手可能；Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ，（２００９），Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ ５４（５）：６０６－６１７）。また、肺疾患の重症度は、文献では次のように分類されている：軽度の疾患は、予測ＦＥＶ１≧７０％に分類される；中等度の疾患は、予測ＦＥＶ１ ６０～６９％に分類される；中等度から重度の肺疾患は、予測ＦＥＶ１ ５０～５９％に分類される；重度の肺疾患は、予測ＦＥＶ１ ３５～４９％に分類される；非常に重度の肺疾患は、予測ＦＥＶ１＜３５％未満に分類される。（Ｍｏｒｒｏｗ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｊｏｒｎａｌ ｄｅ Ｐｅｄｉａｔｒｉａ ８４（５）：４０３－４０９）。本明細書に記載の臨床研究では、研究対象集団のＦＥＶ１ｐｐのメジアンはベースライン時に６８％であり、ＦＥＶ１ｐｐがメジアンよりも大きいアセビルスタット治療を受けた患者は、肺増悪率の減少及び最初の肺増悪までの時間の増加を経験したことを観察した。ベースラインＦＥＶ１ｐｐが６５％を超えるアセビルスタット治療を受けた患者は、肺増悪率の減少及び最初の肺増悪までの時間の増加を経験したことも観察された（下記表１を参照）。

本明細書で使用されるように、軽度の肺疾患表現型のＣＦ患者は、約６５％以上のベースラインＦＥＶ_１ｐｐを有する。軽度の肺疾患の表現型の患者は、例えば、約６８％以上のベースラインＦＥＶ_１ｐｐ、約７０％以上のベースラインＦＥＶ_１ｐｐ、又は約７５％以上のベースラインＦＥＶ１ｐｐを有し得る。したがって、特定の態様では、方法は、ベースライン時に約６５％以上のＦＥＶ_１ｐｐを有する患者を、約１００ｍｇ以下又は約５０ｍｇ以下の用量、例えば、約１００ｍｇの１日量又は約５０ｍｇの１日量のアセビルスタットで治療することを含む。特定の態様では、患者は、ベースライン時に約６８％以上、約７０％以上、又は約７５％以上のベースラインＦＥＶ_１ｐｐを有する。特定の追加の態様では、患者は、ベースライン時に約７０％超、又は約７５％超のＦＥＶ_１ｐｐを有する場合がある。本発明の方法はまた、例えば肺活量測定によって患者のベースラインＦＥＶ_１ｐｐを測定すること（ベースライン時又は治療開始前）、及び患者が約６５％以上、又は約６８％以上、又は約７０％以上、又は約７５％以上のＦＥＶ_１ｐｐを有する場合に患者にアセビルスタットを投与することを含み得る。ベースライン時のＦＥＶ_１ｐｐは、治療前、例えば、アセビルスタットの最初の投与の前又は直前の時点、又は言い換えれば、アセビルスタット治療の開始前の時点に測定されたＦＥＶ_１ｐｐであるか、又は治療を始める時若しくは治療開始時のＦＥＶ_１ｐｐである。

嚢胞性線維症患者（疾患の表現型に関係なく）等の患者に対し、現在の治療レジメンに加えて、又は標準治療に加えてアセビルスタットを投与することができる。嚢胞性線維症患者の治療の標準治療には、粘液溶解薬、抗生物質、及びＣＦＴＲモジュレーター、あるいはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための標準治療には、気管支拡張薬、ベータアゴニスト、抗コリン作用薬、糖質コルチコイド、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。間質性肺疾患の治療のための標準治療には、糖質コルチコイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、及びミコフェノール酸モフェチル、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。気管支拡張症の治療のための標準治療には、気管支拡張症、ステロイド、及びペニシリン抗生物質等の抗生物質、並びにトブラマイシン及びアズトレオナムを含む吸入抗生物質、並びにそれらのいずれかの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。患者の治療レジメンを含み得る追加の治療薬（複数の場合もある）については、以下でより詳細に説明する。アセビルスタットを、例えば、ＣＦＴＲモジュレーター及び／又はＣＦＴＲ増幅剤を含む追加の治療薬と共に、嚢胞性線維症患者に同時に投与することができる。本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲモジュレーター」という用語は、ＣＦＴＲの活性を調節する（例えば、増加させる）薬剤又は化合物を含み、特定の具体的な態様では、ＣＦＴＲモジュレーターはＣＦＴＲタンパク質の活性を増加させる。ＣＦＴＲモジュレーターに起因する活性の増加には、ＣＦＴＲを修正、増強、安定化及び／又は増幅する化合物が含まれるが、これらに限定されない。そのため、本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲモジュレーター」という用語は、ＣＦＴＲ矯正剤、ＣＦＴＲ増強剤、ＣＦＴＲ安定化剤、及びＣＦＴＲ増幅剤を含む。ＣＦＴＲ矯正剤は、細胞表面に対する機能性ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させて、イオン輸送を強化する薬剤又は化合物である。ＣＦＴＲ増強剤は、細胞表面にあるＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を高め、その結果、イオン輸送を促進する薬剤又は化合物である。ＣＦＴＲ安定剤は、上皮細胞膜におけるＣＦＴＲの存在を延長させる。ＣＦＴＲ増幅剤は、ＣＦＴＲの増強剤、補正剤、及び／又は安定剤の効果を高める薬剤である。現在ＣＦＴＲモジュレーターで治療されている嚢胞性線維症患者の数、及び今後数年間で新たなＣＦＴＲモジュレーターで治療されるのに適格な嚢胞性線維症患者の数が増加する可能性を考えると、ＣＦＴＲモジュレーターと併用した場合にアセビルスタットが利益を提供することが重要である。

ＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤、又は他の任意の追加の治療薬を含むがこれらに限定されない、アセビルスタット及びＣＦＴＲモジュレーターの併用治療又は投与は、例えば、同じ治療レジメンの一部として、治療効果及び／又は薬剤の同時投与を有するであろうかかる時点でのアセビルスタット及び追加の治療薬の投与を意味することを意図する。かかる同時投与は、追加の治療薬の投与に関して、アセビルスタットと同時（すなわち、同じ時に）、その前又はその後の投与を含み得る。例えば、アセビルスタット治療の開始は、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤等のＣＦＴＲモジュレーターによる治療の開始の後に行うことができ、例えば、患者は、アセビルスタットによる治療を開始する前に、ＣＦＴＲモジュレーターによる治療を数週間、数カ月、又は数年受けている場合がある。アセビルスタットが少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、ＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤及び／又は他の治療薬）と同時投与される場合、化合物は、１つ以上の他の治療薬の投与と同時に、その前に、又はその後に投与され得ることが理解される。かかる併用療法は、アセビルスタット及び１つ以上の追加の活性剤を含む単一の医薬剤形の投与と並んで、それ自体の別個の医薬剤形におけるアセビルスタット及び各活性剤の投与を含む。例えば、アセビルスタット及び他の治療薬を、錠剤若しくはカプセル剤等の単一の経口投与組成物で一緒に患者に投与することができるか、又は各薬剤を別々の経口投与製剤で投与することができる。別々の投与製剤が使用される場合、アセビルスタット及び１つ以上の追加の活性剤は、本質的に同じ時に、すなわち同時に、又は別々にずらされた時間に、すなわち連続して、及び／又は同じ治療セッション中に、及び／又は同じ治療レジメンの一部として；及び／又はアセビルスタットの毎日の投与及び１つ以上の追加の活性剤の毎日の投与において投与され得る。併用療法及び併用投与には、これら全てのレジメンが含まれると理解される。

以下でより詳細に説明するように、第ＩＩｂ相研究は、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者において肺増悪を軽減することにより、肺機能の進行性喪失を予防又は軽減するように設計された抗炎症療法（アセビルスタット）の最初の実証実験を提供するために計画された。一次解析は分散分析（ＡＮＯＶＡ）に基づいており、２つのアセビルスタットの用量に対するＦＥＶ_１ｐｐのベースラインからの４８週目の変化の平均を、プラセボ群の平均と比較した。ＡＮＯＶＡモデルには、各用量群に対して個別の項が含まれ、ＡＮＯＶＡモデルからのパラメーター推定値を平均することによって作成された２つのアセビルスタット用量の平均が含まれた。治療群の項に加えて、ＡＮＯＶＡには無作為化に使用される因子の層別化が含まれた。例えば、層別化された因子には、ベースラインの肺機能、前年の肺増悪の頻度、及びＣＦＴＲモジュレーターの併用が含まれる。肺増悪の違いの分析には、信頼区間、単純平均のｔ検定、ポアソン回帰、及び最も好ましくは負の二項回帰を使用したコントラスト分析が含まれ得る。

さらに、一般的な嚢胞性線維症（ＣＦ）集団の特定のサブセットは、急速な肺機能低下のリスクが高く、このサブセットは、活発な炎症の影響を受け、また４８週間の間隔で臨床上の有益性を検出するのに十分な大きさの低下を経験する研究対象集団を提供できると考えられた。かかるサブセットは、嚢胞性線維症患者登録（ＣＦＰＲ）の研究を通じて、またＦＥＶ_１ｐｐの予測される低下率、及びこの亜集団における肺増悪の頻度に関する知識に基づいて特定された。例えば、以前の肺増悪は、将来の肺増悪の最も強力な予測因子の１つである［Ｂｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００６；ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１６］。さらに、肺機能低下の最大半分が肺増悪に関連していること、［Ｗａｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２］、増悪は活発な好中球によって駆動される炎症の明確な指標である（例えば、Ｎｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２），ＢＭＣ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １２：３；Ｗｏｊｅｗｏｄｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１４），ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ９（２），ｅ８８５６７参照）ことが推測されている。肺機能の毎年の低下に対する感受性は、青年期から成人期初期に最も大きく、患者が約３０歳に達すると弱まる［Ｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０］。加えて、ベースラインの肺機能が高い患者は、ＦＥＶ_１ｐｐの大幅な低下の影響を受けやすい可能性がある［Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２］。さらに、１５～３０歳のＣＦ患者は、肺増悪を経験する可能性が高くなる［ＣＦＦ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｒｅｐｏｒｔ，２０１７］。

これらの公表された観察に基づいて、ＣＦＰＲからのデータ［Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，２０１４］を、様々な年齢範囲（１２～１７歳、１８～３０歳、３１～３５歳、又は３６～３９歳）；ベースラインＦＥＶ_１ｐｐ（５０～５９％、６０～７９％、８０～９９％、又は≧１００％）及び前年にＩＶ抗生物質の使用を必要とした肺増悪の数（０又は≧１以上）について分析した。登録データは、前年に少なくとも１回肺増悪があった１２～３０歳の患者が、急速な肺機能低下のリスクが最も高いという概念を支持した。このサブグループ内で、登録データは、ベースライン時にＦＥＶ_１ｐｐがより高い患者は、ＦＥＶ_１ｐｐが最も急速に低下する可能性が高いというさらなる証拠を提供した。前年に少なくとも１回の肺増悪があった１８～３０歳のＣＦ患者のサブグループ内では、今年の低下率は年間３．４７パーセントポイントと推定される。ＦＥＶ_１ｐｐの低下率の違いを年間３パーセントポイント程度検出するには、少なくとも４８週間にわたって観察する必要がある。したがって、本研究の患者集団は、プラセボと比較した第ＩＩ相研究の４８週間にわたるＦＥＶ_１低下率の変化及び増悪率の変化を検出するために、最適な患者の年齢、ＦＥＶ_１ｐｐ、及び増悪歴に基づいて充実させた。この集団及び研究期間は、Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＣＦＦ）［Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５］から発表されたガイダンスと一致している。したがって、第ＩＩｂ相研究の患者を、厳格な選択基準（１８～３０歳、ＦＥＶ_１ｐｐ≧５０、及び過去１年間に少なくとも１回の増悪）に基づいて選択した。これにより、肺増悪及び毎年の肺機能の低下の影響を最も受けやすい患者の研究対象集団を充実させた。また、この患者集団は、他の集団よりも肺機能低下の減少に関して、アセビルスタット治療からより大きな利益を達成すると考えられる。

上で検討したように、ＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤による併用治療を含むアセビルスタット治療から利益を得る可能性が最も高い患者には、以下でより詳細に説明されるように、３０歳以下（例えば、約１２～約３０歳）の患者、及び／又はアセビルスタットの最初の投与の前の年に少なくとも１回の肺増悪があった患者、及び／又はＦＥＶ_１ｐｐ≧約５０％を有する患者が含まれると考えられた。

研究の結果を図３～２１に示し、例に記載する。アセビルスタットの主な効果は、場所と比較して肺増悪（ＰＥｘ）率の低下、及び肺増悪への進行のリスクの低下であることがわかった。これらの利点は、軽度の疾患表現型（例えば、ベースライン時に７５を超えるＦＥＶ１ｐｐ）の患者と並んで、ＣＦＴＲモジュレーター療法を受けている患者で最も顕著であった。肺機能のそれほど重度ではない障害又は軽度の肺疾患表現型（具体的には、７５を超えるＦＥＶ１ｐｐ）を有する患者は、プラセボと比較して、５０ｍｇ及び１００ｍｇの用量の併用群からのデータの分析においてアセビルスタット療法による最大の利益を達成し、プラセボに対するＰＥｘ率の約３５％の減少（１００ｍｇ用量で４８％減少）、プラセボに対し最初の増悪を経験するリスクの約４３％の減少（１００ｍｇ用量でリスクが４８％減少）し、４８週間の治療後に増悪がなかった患者の割合が約９６％高い（１００ｍｇの用量で１００％高い）ことを達成した。さらに、疾患の重症度の表現型に関係なく、ＣＦＴＲモジュレーター療法とアセビルスタットとを併用して治療された患者は、臨床上意味のあるＰＥｘ率の約２０％の低下（１００ｍｇ用量で１４％の低下）、最初の増悪までの時間の約２９％の増加（１００ｍｇ用量で２７％増加）、並びにＣＦＴＲモジュレーター及びプラセボで治療された患者と比較して、増悪のなかった患者の割合が約４７％高い（１００ｍｇ用量で５１％高い）ことを示した。加えて、ＣＦＴＲモジュレーター療法を受けていない患者では、増悪のない患者の割合が約１５％高いことが観察された。さらに、ＦＥＶ１ｐｐが７５を超え、ＣＦＴＲモジュレーター療法を併用して治療された患者は、アセビルスタットの代わりにプラセボで治療された患者と比較して、肺増悪率が５４％減少し（１００ｍｇ用量で６５％減少）、４８週間目で増悪がなかった患者の割合が１６５％高いことを示した。

臨床治験の目的での肺増悪は、拡大フックス基準として合わせて（抗生物質と４つ以上の兆候及び症状）参照される、修正フックス基準（喀痰の変化；新たな喀血又は喀血の増加；咳の増加；呼吸困難の増加；倦怠感、疲労又は嗜眠；３８℃を超える体温；食欲不振又は体重減少；副鼻腔の痛み又は圧痛化；副鼻腔の排出物の変化；胸部の身体検査の変化；以前に記録された値からのＦＥＶ_１ｐｐの１０％以上の絶対減少；肺感染を示すＸ線写真の変化）［Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．，１９９４］に従い、４つ以上の兆候又は症状に対する経口、吸入又は静脈内抗生物質の要件として定義される。肺増悪は、フックス基準、拡大フックス基準若しくは当技術分野で知られている他の基準（例えば、臨床パラメーターの最近の変化によって示される追加の治療の必要性を含む）に従って、及び／又は医師の判断若しくは決定に従って定義され得る［Ｂｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ １０（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ７９－Ｓ８１；Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００１），Ｐｅｄｉａｔｒ Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．３１：４３６－４４２，これらのそれぞれの内容は、参照することで明示的に本明細書の一部となる］。肺増悪は、典型的には、一連の抗生物質によるＣＦ又は他の呼吸器疾患患者のその後の治療を伴う。臨床治験及び本明細書に記載の方法の目的では、肺増悪が始まった日付は、抗生物質使用の最初の日又は症状の発症の日付として定義することができる。

特定の態様では、方法は、前年に（言い換えれば、治療開始前の約１２カ月間又は約５２週間に）少なくとも１回肺増悪があった嚢胞性線維症患者を特定し、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇ以下、又は約５０ｍｇ以下、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇの１日総経口用量のアセビルスタットでかかる患者を治療することを含む。この方法はまた、前年に少なくとも１回の肺増悪があった嚢胞性線維症患者を特定すること、及び約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇ以下、又は約５０ｍｇ以下、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇの１日総経口用量のアセビルスタットでかかる患者を治療することを含み得る。さらに、この方法は、前年に２回以上又は３回以上の肺増悪があった患者を特定し、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇ以下、又は約５０ｍｇ以下、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇの１日総経口用量のアセビルスタットでかかる患者を治療することを含み得る。特定の追加の態様では、方法は、過去２年以内、過去３年以内、過去４年以内、又は過去５年以内に少なくとも１回肺増悪があった嚢胞性線維症患者を特定し、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇ以下、又は約５０ｍｇ以下、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇの１日総経口用量のアセビルスタットでかかる患者を治療することを含む。方法は、過去１年以内、過去２年以内、過去３年以内、過去４年以内、又は過去５年以内に、少なくとも１回の肺増悪、２回以上の肺増悪、又は３回以上の肺増悪があった嚢胞性線維症患者を特定し、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇ以下、又は約５０ｍｇ以下、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇの１日総経口用量のアセビルスタットでかかる患者を治療することを含む。

第２ｂ相研究には、ＣＦＴＲモジュレーターの併用に基づく層別化が含まれる。米国の嚢胞性線維症患者の約半数が現在ＣＦＴＲモジュレーターで治療されているため、これは重要である。好中球エラスターゼがＣＦＴＲをダウンレギュレートすることが示されているため、ＣＦＴＲモジュレーターの併用に基づく層別化も重要であると考えられ［Ｌｅ Ｇａｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３］、好中球エラスターゼを減少させることが示されているアセビルスタット［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７］は、ＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤を含むＣＦＴＲモジュレーターと相乗効果を有する可能性があると考えられていた。

方法は、アセビルスタットを、約１００ｍｇ以下、約５０ｍｇ以下、若しくは約５０ｍｇ～約１００ｍｇの１日総用量、又は約１００ｍｇの１日総用量若しくは約５０ｍｇの１日総用量で嚢胞性線維症患者に経口投与することを含む。本明細書に記載されるように、アセビルスタットで治療される患者は、治療有効量のＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤が当該患者に同時に投与される、（肺疾患の表現型に関係なく）ＣＦＴＲモジュレーター併用療法を受けることができる。好ましいＣＦＴＲ増強剤はアイバカフトール（カリデコ（ＫＡＬＹＤＥＣＯ）（登録商標））である。好ましいＣＦＴＲ矯正剤はルマカフトール及びテザカフトールである。特定の態様では、１つのＣＦＴＲ増強剤及び少なくとも１つのＣＦＴＲ矯正剤が投与される。例えば、アイバカフトールを含む組み合わせ、例えば、アイバカフトールとルマカフトールとの組み合わせを投与することができ、好ましくはオルカンビ（ＯＲＫＡＭＢＩ）（登録商標）（ルマカフトール／アイバカフトール）が投与される。方法は、少なくとも２つのＣＦＴＲ矯正剤、又は少なくとも１つのＣＦＴＲ矯正剤と少なくとも１つのＣＦＴＲ増強剤とを投与することを含む。例えば、アイバカフトールとルマカフトールとの組み合わせ、好ましくはオルカンビ（ＯＲＫＡＭＢＩ）（登録商標）（ルマカフトール／アイバカフトール）を投与することができる。他の例では、２つのＣＦＴＲ矯正剤を、任意にＣＦＴＲ増強剤と投与することができ、組み合わせには、例えば、アイバカフトールを含めることができる。上記のように、アセビルスタットを、例えば、１２時間ごと若しくは２４時間ごと（すなわち１日１回又は２回）に約５０ｍｇの用量で、又は２４時間ごと（すなわち１日１回）に約１００ｍｇの用量で投与することができる。アセビルスタットはまた、５０ｍｇ以下の１日総用量で投与することができ、ここで、アセビルスタットは、１日１回又は複数回投与される。治療がアイバカフトールの投与を含む場合、例示的な経口用量は、１２時間ごとに（又は１日２回）１５０ｍｇであり、及び／又は約３００ｍｇの１日総用量である。２～６歳の患者の場合、アイバカフトールの例示的な経口投与量は、１日２回で５０ｍｇ又は７５ｍｇである。治療にルマカフトール／アイバカフトールの投与（例えば、オルカンビ（ＯＲＫＡＭＢＩ）（登録商標）の組み合わせ）が含まれる場合、投与されるルマカフトールの１日総投与用量は約８００ｍｇであり、アイバカフトールの１日総投与用量は１２歳以上の患者で約５００ｍｇである。オルカンビ（ＯＲＫＡＭＢＩ）（登録商標）で治療される６～１１歳の患者の場合、ルマカフトールの１日総投与用量は４００ｍｇ、アイバカフトールの１日総投与用量は約５００ｍｇである。アイバカフトール、テザカフトール、及び別の補正剤等のアイバカフトールを含む特定の３剤併用レジメンも、嚢胞性線維症の治療について記載されている。そのため、本発明は、本明細書に記載されるように、３剤併用レジメンと組み合わせたアセビルスタットの投与を包含し、任意に、３剤併用レジメンはアイバカフトールを含む。特定の実施形態では、本発明は、アセビルスタット及び３剤併用レジメンを投与することを含む方法に関し、例えば、かかる３剤併用は、テザカフトールとアイバカフトール、及び以下：ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＶＸ－４４０又はＶＸ－１５２の１つを含むことができる。他の実施形態では、３剤併用は、他のＣＦＴＲモジュレーターで構成され得る。さらに他の実施形態では、組み合わせは、４つ以上のかかるＣＦＴＲモジュレーターで構成され得る。

嚢胞性線維症は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子の機能喪失型変異（複数の場合もある）によって引き起こされる。ＣＦＴＲは膜タンパク質であり、塩素イオンチャネルである。ＣＦＴＲ遺伝子には発見された１，８００以上の突然変異があり、それらは５つのクラスに特徴づけられる。最も頻繁に発生する突然変異は、クラスＩＩ突然変異であるＦ５０８ｄｅｌ（５０８位のフェニルアラニンの欠失）であり、誤った折り畳みのためにＣＦＴＲタンパク質が細胞表面に到達しない。理解されるように、ヒトは、一方の対立遺伝子にＦ５０８ｄｅｌ突然変異を持ち、もう一方の対立遺伝子に他の突然変異を持つか（ヘテロ接合）、又は両方の対立遺伝子にＦ５０８ｄｅｌ突然変異を持つ（ホモ接合）。他の突然変異には、ＣＦＴＲが細胞表面に到達するが、チャネルの機能が損なわれているＧ５５１Ｄ及びＳ５４９Ｎ等のクラスＩＩＩ突然変異が含まれる。記載される方法により治療される患者は、例えば、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異（ヘテロ接合又はホモ接合のいずれか）を有する、及び／又はＣＦＴＲ機能的突然変異（使用される分類システムに応じて、クラスＩＩＩ～ＶＩ又はＩＩＩ～ＶＩ）を有するか、又は非Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異を有する可能性がある。Ｆ５０８ｄｅｌに加えて例示的な突然変異は、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｒ７４Ｗ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ１１７Ｃ、Ｒ１１７Ｈ、Ｅ１９３Ｋ、Ｌ２０６Ｗ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ９４５Ｌ、Ｓ９７７Ｆ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄである。ＣＦＴＲ矯正剤は、細胞表面の機能性ＣＦＴＲタンパク質の量を増やし、イオン輸送を強化する。ＣＦＴＲ増強剤は、（例えば、ゲーティング突然変異を有する患者において）細胞表面でＣＦＴＲのチャネル活性を増加させる化合物である。例えば、ＣＦＴＲ矯正剤は、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異を持つ患者を標的にすることができる。治療の方法は、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異を有する患者を治療すること、及びＦ５０８ｄｅｌではない患者を治療することを含み得る。

さらに追加の実施形態では、本発明は、それを必要とする嚢胞性線維症患者において、嚢胞性線維症を治療する方法、又は肺炎症を軽減する方法、又は慢性肺炎症を治療する及び／又は肺増悪を軽減する方法であって、約１００ｍｇ以下、又は約５０ｍｇ以下、又は約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇの１日総用量のアセビルスタットを当該患者に投与することを含み、当該患者は、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ増幅剤等のＣＦＴＲモジュレーターによる併用治療を受けていない、方法に関する。かかる患者には、限定されるものではないが、本明細書に記載の軽度の肺疾患表現型の患者が含まれる。特定の態様では、患者は、ＣＦＴＲ矯正剤による併用治療を受けていない。追加の態様では、患者は、ＣＦＴＲ増強剤の併用治療を受けていない。さらに追加の態様では、患者は、ＣＦＴＲ矯正剤又はＣＦＴＲ増強剤のいずれか、あるいはそれらの組み合わせによる併用治療を受けていない。さらなる態様では、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤による治療を受けていない嚢胞性線維症患者に投与されるアセビルスタットの１日総用量は、約５０ｍｇである。追加の態様では、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤による治療を受けていない嚢胞性線維症患者に投与されるアセビルスタットの１日総用量は、約１００ｍｇである。さらに追加の態様では、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤による治療を受けていない嚢胞性線維症患者に投与されるアセビルスタットの１日総用量は、約５０ｍｇ以下である。さらなる態様では、ＣＦＴＲ矯正剤及び／又はＣＦＴＲ増強剤による治療を受けていない嚢胞性線維症患者に投与されるアセビルスタットの１日総用量は、約１００ｍｇ以下である。

追加の態様では、方法は、患者が３０歳以下である嚢胞性線維症患者にアセビルスタットを投与することを含む。さらなる態様では、患者は、２歳以上、６歳以上、１２歳以上、１８歳以上、約６～１２歳、約１２～約３０歳、又は約１８～約３０歳である。さらに追加の態様では、患者は３０歳を超えている。さらなる態様では、患者は１８歳以上である。

本発明は、本明細書に記載の治療有効量のアセビルスタットを患者に投与することを含む、それを必要とする嚢胞性線維症患者において肺炎症を軽減する及び／又は肺増悪を軽減する方法を包含し、ここで、患者は６歳超、２歳以上、６歳以上、１２歳以上、１８歳以上、３０歳以上、約６歳～１２歳、約６歳～約３０歳、約１２歳～約３０歳、又は約１８歳～約３０歳であり、アセビルスタットの最初の投与の前年に少なくとも１回の肺増悪を起こしている。本発明は、さらに本明細書に記載の治療有効量のアセビルスタットを患者に投与することを含む、それを必要とする嚢胞性線維症患者において嚢胞性線維症を治療する、肺炎症を軽減する、及び／又は慢性肺炎症を治療する、及び／又は肺増悪を軽減する方法を包含し、ここで、患者は６歳以上、２歳以上、６歳以上、１２歳以上、１８歳以上、３０歳以上、約６歳～１２歳、約１２歳～約３０歳、又は約１８歳～約３０歳であり、アセビルスタットの最初の投与の前年に２回以下の肺増悪を起こしている。さらなる態様では、患者は、約６歳以上、２歳以上、６歳以上、１２歳以上、１８歳以上、３０歳以上、約６歳～１２歳、約１２歳～約３０歳、又は約１８歳～約３０歳であり、約６５％以上、約６８％以上、約７０％以上、又は約７５％以上のＦＥＶ_１ｐｐを有する。

本発明はまた、患者に治療有効量のアセビルスタットを投与することを含む、それを必要とする嚢胞性線維症患者において肺炎症を軽減する及び／又は肺増悪を軽減する方法を包含し、ここで、患者は３０歳以上であり、アセビルスタットの最初の投与の前年に少なくとも１回の肺増悪を起こしている。特定の態様では、患者は３０歳以上であり、アセビルスタットの最初の投与の前年に２回以下の肺増悪を起こしている。さらなる態様では、患者は３０歳以上であり、約６５％超、約６８％超、約７０％超、約７５％超、６５％以上、６８％以上、約７０％以上、又は約７５％以上のＦＥＶ_１ｐｐを有する。

本明細書に記載の方法は、嚢胞性線維症患者において慢性肺炎症を治療する、及び／又は肺炎症を軽減するのに有用である。特定の態様では、肺増悪の数の減少及び／又は肺機能低下率の減衰がある場合に、慢性肺炎症が治療され、及び／又は肺炎症が軽減される。ＣＦ又は他の呼吸器疾患の患者における肺増悪の軽減に関して、肺増悪の軽減はまた、肺増悪の年換算率の減少であり得る。加えて、治療（アセビルスタットを含む）の開始後６カ月、１２カ月、２４カ月、３６カ月又は４８カ月の期間にＣＦ又は他の呼吸器疾患の患者が経験した肺増悪の数を、治療開始前のそれぞれ６カ月、１２カ月、２４カ月、３６カ月、又は４８カ月の期間と比較して減らすことができる。例えば、患者が治療を開始する前の１２カ月間に２回の肺増悪を起こした場合、慢性肺炎症又は肺炎症の軽減は、治療開始後１２カ月間の肺増悪の数の減少によって証明され得る（例えば、肺増悪が１回のみ又は全くない）。特定の態様では、ＣＦ又は他の呼吸器疾患患者は、治療（アセビルスタットを含む）開始後、６カ月、１２カ月、２４カ月、３６カ月、又は４８カ月の期間に増悪がない。特定の具体的な態様では、ＣＦ患者は、治療（アセビルスタットを含む）開始後、６カ月、１２カ月、２４カ月、３６カ月、又は４８カ月の期間に増悪がない。

加えて、治療開始前と比較して、治療開始後（アセビルスタットを含む）に肺機能低下率が減衰されると、慢性肺炎症が治療され、及び／又は肺炎症が軽減される。

アセビルスタット治療は、アセビルスタットの初回投薬時に「開始」されるため、例えば、治療を開始した後の６カ月の期間は、アセビルスタットの最初の用量が投与される日又は日付から６カ月の期間であり、治療を開始する前の６カ月の期間は、アセビルスタットの最初の用量が投与される日又は日付の前の６カ月の期間である。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」又は「有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されたときに、以下に定義されるように、哺乳動物、好ましくはヒトにおける対象の疾患又は状態の治療を行うのに十分な化合物又は薬物の量を指す。「治療有効量」又は「有効量」を構成する本発明の化合物の量は、例えば、用いられる特定の化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；投与の様式及び時間；排出速度；薬物の組み合わせ；特定の障害又は状態の重症度；及び治療法を受けている被験者に応じて変化するが、当業者自身の知識及びこの開示を考慮して、当業者によって慣例的に決定され得る。

本明細書で使用される場合、「治療する、治療すること」又は「治療」は、対象の疾患又は状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける対象の疾患又は状態の治療を包含し、例えば、以下を含む：（ｉ）疾患若しくは状態、又はその１つ以上の症状の重症度を阻害若しくは低下させること、すなわち、疾患若しくは状態の発症若しくは進行を停止若しくは遅延させる、及び／又は１つ以上の症状を改善すること；（ｉｉ）疾患又は状態を緩和すること、すなわち、疾患若しくは状態、又はその１つ以上の症状の退行を引き起こすこと；及び／又は（ｉｉｉ）疾患又は状態を安定させること。さらに、嚢胞性線維症に関連して、「治療する、治療すること」又は「治療」は、本明細書に記載されているように、肺増悪を軽減する、（例えば、肺増悪の率、数若しくは頻度の減少又は最初の肺増悪までの時間を長くする）、肺機能の低下を減弱する、肺機能を高める、炎症を軽減する（好中球誘発性炎症を軽減することを含む）、好中球の流入を減らす、ＦＥＶ_１ｐｐを高める、及び／又はＦＥＶ_１ｐｐの減少を遅らせる、又はそれらの組み合わせ等によって、慢性肺炎症を治療すること及び／又は肺炎症を軽減することを含み得る。肺増悪を特徴とする呼吸器疾患の治療に関連して、「治療する、治療すること」又は「治療」は、肺増悪の軽減（例えば、肺増悪の率、数若しくは頻度の減少、又は最初の肺増悪までの時間の増加）を含み得る。

本明細書で使用される場合、「疾患」及び「状態」という用語は、同じ意味で使用され得るか、又は特定の病気若しくは状態が既知の原因物質を有さない可能性があり（すなわち、病因がまだ解明されていない）、したがって、まだ疾患として認識されていないが、臨床医によって多かれ少なかれ特定の症状のセットが特定されている、望ましくない状態若しくは症候群としてのみ認識されているという点で異なる場合がある。

「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物、例えば、アセビルスタット及び／又はＣＦＴＲモジュレーターの製剤、並びに哺乳動物、例えば、ヒトへの生物学的に活性な化合物の送達のために当技術分野で一般に受け入れられている媒質を指す。かかる媒質としては、全ての薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤が挙げられる。

「任意」又は「任意に」とは、続いて記載される状況の事象が発生する場合又は発生しない場合があり、その記載には、当該事象又は状況が発生する場合及び発生しない場合が含まれることを意味する。

「薬学的に許容可能な賦形剤」には、限定されないが、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が挙げられ、これらは、例えば、米国食品医薬品局によって、ヒト若しくは家畜での使用が許容されるものとして承認されている。

本明細書に記載の化合物又は薬物の投与は、当該化合物又は薬物の薬学的に許容可能な塩の投与、例えば、アセビルスタットの薬学的に許容可能な塩又はＣＦＴＲモジュレーターの薬学的に許容可能な塩の投与を包含する。本明細書に記載の化合物又は薬物（アセビルスタット、ＣＦＴＲモジュレーター又は他の追加の治療薬等）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の、純粋な形態又は適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性を提供するための薬剤の許容されている投与方式のいずれかを介して実施され得る。本明細書に記載されるように、アセビルスタットの好ましい投与様式は経口投与である。本明細書に記載の医薬組成物は、化合物又は薬物を適切な薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と合わせて調製することができ、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、及びエアロゾル等の固体、半固体、液体又は気体の形態の調製物へと製剤化され得る。かかる医薬組成物を投与する典型的な経路には、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、及び鼻腔内が含まれる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、そこに含まれる有効成分が、組成物を患者に投与した際に生物学的に利用可能となるように製剤化される。被験者又は患者に投与される組成物は、１つ以上の投薬単位の形態を取り、例えば、錠剤は単一の投薬単位であり得、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持し得る。かかる剤形を調製する実際の方法は、この技術分野の当業者に知られているか、又は明らかになるであろう：例えば、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示による対象の疾患又は状態の治療のために、治療有効量の化合物若しくは薬物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。

医薬組成物は、固体又は液体の形態であり得る。一態様では、担体（複数の場合もある）は粒子状であるため、組成物は、例えば、錠剤又は粉末の形態である。一態様では、組成物は、カプセル化された粉末又は顆粒形態であり得る。別の態様では、カプセル化された粉末又は顆粒の製剤を開封して食品に振りかけるか、又は胃管挿管によって投与することができる。担体（複数の場合もある）は液体であり得て、組成物は、例えば、経口シロップ、注射用液体、又はエアロゾルであり、これは、例えば、吸入投与において有用である。経口投与が意図される場合、医薬組成物は、固体又は液体のいずれかの形態であり得、半固体、半液体、懸濁液及びゲルの形態は、本明細書で固体又は液体のいずれかと見なされる形態に含まれる。

経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューインガム、ウエハー等の形態に製剤化することができる。かかる固体組成物は、典型的には、１つ以上の不活性希釈剤又は食用担体を含む。加えて、以下の１つ以上が存在し得る：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン等の結合剤；デンプン、ラクトース又はデキストリン等の賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；ショ糖又はサッカリン等の甘味料；ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー等の風味剤；及び着色剤。

医薬組成物がカプセル剤、例えばゼラチンカプセルの形態である場合、上記のタイプの材料に加えて、ポリエチレングリコール又は油等の液体担体を含み得る。

医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルション又は懸濁液の形態であり得る。液体を、２つの例として、経口投与用又は注射による送達用にすることができる。経口投与を目的とする場合、組成物は、本化合物に加えて、１つ以上の甘味料、防腐剤、染料／着色剤及び風味増強剤を含み得る。注射により投与されることが意図される組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、バッファー、安定剤及び等張剤のうちの１つ以上が含まれ得る。

本発明の液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又は他の同様の形態であるかどうかに関わらず、以下のアジュバントの１つ以上を含むことができる：注射用水、生理食塩水溶液、好ましくは生理学的食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム又は生理学的食塩水等の滅菌希釈剤、溶媒又は懸濁媒体として役立つ可能性のある合成モノグリセリド又はジグリセリド等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等のバッファー、並びに塩化ナトリウム又はデキストロース等の張性を調整するための作用物質。非経口調製物を、ガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回投与用バイアルに封入することができる。生理食塩水が好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、好ましくは無菌である。

本発明は、例えば、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症及び間質性肺疾患を含む、患者が罹患している呼吸器疾患の標準治療の一部である追加の治療薬と共にアセビルスタットを投与する方法を含む。本発明は、具体的には、アセビルスタットが追加の治療薬（例えば、嚢胞性線維症の標準治療の一部である）と共に投与される方法、又はアセビルスタットとＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤との組み合わせが追加の治療薬と共に同時投与される方法を包含する。追加の治療薬は、例えば、嚢胞性線維症の治療に使用される薬物であり得て、気管支拡張薬、抗生物質、粘液溶解薬、界面活性剤、膵臓酵素代替薬、ＣＦＴＲモジュレーター、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる態様では、本発明は、アセビルスタット、又はアセビルスタットとＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤等のＣＦＴＲモジュレーターとの組み合わせが、気道クリアランス技術と組み合わされる方法を包含する。かかる気道クリアランス技術としては、咳又は息を吐くこと（ｈｕｆｆｉｎｇ）が挙げられ、また衝撃（クラッピング（ｃｌａｐｐｉｎｇ））又は振動を挙げることもできる。追加の態様では、アセビルスタット又はアセビルスタットと、ＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤等のＣＦＴＲモジュレーターとの組み合わせは、遺伝子療法（レトロウイルスベクター又はゲノム編集試薬等の遺伝子治療に使用される薬剤の投与を含む）、及びＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用するような遺伝子編集技術と組み合わされる。

いくつかの実施形態では、ＣＦ又は他の呼吸器疾患の治療に使用される追加の治療薬は、ベータアゴニストである。例示的なベータアゴニストは、アルブテロール、サルブタモール、レバルブテロール、ホルモテロール、フェノテロール、サルメテロール、バンブテロール、ブロカテロール、クレンブテロール、テルブタリン、ツロブテロール、エピネフリン、イソプレナリン、及びヘキソプレナリンである。別の実施形態では、さらに追加の治療薬は抗コリン作用薬である。例示的な抗コリン作用薬は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、及びグリコピロレートである。さらなる実施形態では、追加の治療薬は、粘液溶解剤及び／又は界面活性剤である。例示的な粘液溶解剤及び界面活性剤は、生理食塩水、アセチルシステイン、アンブロキソール、カルボシステイン、チロキサポール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、組み換えサーファクタントタンパク質、及びＤＮａｓｅである。一実施形態では、さらに追加の治療薬は抗生物質である。例示的な抗生物質は、アモキシシリン、ピペラシリンを含むベータラクタム抗生物質、セファクロル、セファゼドン、セフロキシム、セフォキシチン、セフォジジム、セフスロジン、セフォディキシム及びセフィキシムを含むセファロスポリン、イミペネム及びシラスタチン等のカルバペネム、アズトレノナム等のモノバクタム、ストレプトマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン及びスペクチノマイシンを含むアミノグリコシド、ドキシサイクリン及びミノサイクリン等のテトラサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン及びスピラマイシンを含むマクロライド、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、ゲミフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、及びモキシフロキサシン等のジャイレース阻害剤又はキノロン、メトロニダゾール、チニダゾール）、クロラムフェニコール、リンコマイシン、クリンダマイシン、及びホスホマイシンを含むスルホンアミド及びニトロイミダゾール、並びにバンコマイシン及びテイコプラニン等の糖ペプチドである。さらに追加の実施形態では、追加の治療薬は抗炎症薬である。例示的な抗炎症薬としては、イブプロフェン、ドルナーゼアルファ、ＢＩＩＬ ２８４、アジュレミン酸、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラスト）、ロモグリケート及びネドクロミルが挙げられる。さらに追加の態様では、追加の治療薬はアジスロマイシンである。追加の態様では、アセビルスタットはコルチコステロイドと同時投与される。例示的なコルチコステロイドは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、イコメタゾン、モメタゾン、ロフレポニド、及びトリアムシノロンである。さらに別の態様では、追加の治療薬は、ブラジキニン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、及び血小板活性化因子拮抗薬である。本発明は、アセビルスタットと同時の１つ以上の追加の治療薬、又はそれらの組み合わせの投与を包含する。特定の追加の態様では、本発明は、嚢胞性線維症患者への１つ以上の追加の治療薬、又はそれらの組み合わせをアセビルスタットと併用して投与することを包含する。

本発明は、以下の非限定的な例によって説明される。

例１：ＥＭＰＩＲＥ－ＣＦ：嚢胞性線維症の成人患者における１日１回の経口アセビルスタットの第ＩＩ相無作為化プラセボ対照治験－研究計画、患者の人口統計学及び結果
アセビルスタットは、ＬＴＢ４産生を調節し、ＣＦにおける炎症過程を標的とする、１日１回の経口療法として開発中の、新規の合成小分子ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤である［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ］。２つの第Ｉ相治験において、アセビルスタットは健康なボランティア及びＣＦ患者のＬＴＢ４産生及び他の炎症マーカーを減少させた［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｂ］。これらの有望なデータに基づいて、第ＩＩｂ相治験であるＥＭＰＩＲＥ ＣＦ（ＣＦにおける肺の炎症反応の調節の評価：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ＣＦ）を設計し、将来の臨床治験（複数の場合もある）の用量、期間及び評価項目を決定するために完成させた。研究は、ＣＦ患者の進行性の肺機能喪失の予防及び／又は肺増悪の軽減を示すように設計された新規な抗炎症療法の最初の実証実験であった研究計画、理論的根拠、及び結果を以下に記載する。調査対象集団の人口統計学も提示し、研究成果に対するそれらの重要性を検討する。

方法
設計上の検討事項
以前の短期治験（１２週間以下の治療）では、抗炎症医薬は、効果的な治療法の可能性があるにも関わらず、予測１秒間努力呼気容量パーセント（ＦＥＶ_１ｐｐ）の急激な変化、又は炎症のバイオマーカーの変化さえも引き起こさない場合があることが示されている［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｍｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｃｈｍｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５］。長期的な研究では、肺機能の低下の年率の減衰と並んで、増悪の軽減が示される可能性が高くなる。例えば、４年間の高用量イブプロフェン研究は、一般的なＣＦ集団で、ＦＥＶ_１の低下率が減少していることが示されたが、有益性のより迅速な証拠は示されていない［Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５］。本第ＩＩ相治験では、そのような期間にわたって実施することはできない。これに基づいて、本研究では４８週間の治療期間が検討され、より短い観察期間での変化を検出するために、より大きなサンプルサイズを使用した（以下の欄を参照）。

肺機能の低下及び増悪の頻度の有意な変化を測定することは、正しい患者集団が登録されている場合にのみ可能である。本発明者らは、一般的なＣＦ集団の特定のサブセットは、急速な肺機能低下のリスクが高い場合があり、このサブセットは、活発な炎症の影響を受け、また４８週間の間隔で臨床上の有益性を検出するのに十分な大きさの低下を経験する研究対象集団を提供し得ると仮定した。かかるサブセットは、嚢胞性線維症患者登録（ＣＦＰＲ）の研究を通じて、またＦＥＶ_１ｐｐの予測される低下率、及びこの亜集団における肺増悪の頻度に関する知識に基づいて特定された。例えば、以前の肺増悪は、将来の肺増悪の最も強力な予測因子の１つである［Ｂｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００６；ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１６］。さらに、肺機能低下の最大半分が肺増悪に関連していると推定されており［Ｗａｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２］、増悪は活発な好中球によって駆動される炎症の明確な指標であることが推測される。肺機能の毎年の低下に対する感受性は、青年期から成人期初期に最も大きく、患者が約３０歳に達すると弱まる［Ｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０］。加えて、ベースラインの肺機能が高い患者は、ＦＥＶ_１ｐｐの大幅な低下の影響を受けやすい可能性がある［Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２］。

これらの公表された観察に基づいて、ＣＦＰＲからのデータ（Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，２０１４）を、様々な年齢範囲（１２～１７歳、１８～３０歳、３１～３５歳、又は３６～３９歳）；ベースラインＦＥＶ_１ｐｐ（５０～５９％、６０～７９％、８０～９９％、又は≧１００％）及び前年にＩＶ抗生物質の使用を必要とした肺増悪の数（０又は≧１）について分析した。登録データは、前年に少なくとも１回肺増悪があった１２～３０歳の患者が、急速な肺機能低下のリスクが最も高いという概念を強く支持した。このサブグループ内で、登録データは、ベースライン時にＦＥＶ_１ｐｐがより高い患者は、ＦＥＶ_１ｐｐが最も急速に低下する可能性が高いというさらなる証拠を提供した。前年に少なくとも１回の肺増悪があった１８～３０歳のＣＦ患者のサブグループ内では、今年の減少率は年間３．４７パーセントポイントと推定される。プラセボに対するＦＥＶ_１ｐｐの低下率の違いを年間３パーセントポイント程度検出するには、少なくとも４８週間にわたって観察する必要がある。そのため、第ＩＩ相研究の４８週間にわたって、プラセボに対するＦＥＶ_１低下率の違い及び増悪率の違いを検出するために、最適な患者の年齢、ＦＥＶ_１ｐｐ、及び増悪歴に基づいて本研究の患者集団を充実させた（２．４欄を参照）。この集団及び研究期間は、Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＣＦＦ）［Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５］から発表されたガイダンスと一致している。

この第ＩＩ相研究を、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素（ＬＴＡ４Ｈ）がＣＦの治療標的であるという実証実験を確立すると同時に、研究計画の重要な試験として使用した。肺機能（ＦＥＶ_１ｐｐとして）、前年の増悪の数、及びＣＦＴＲモジュレーターの併用に基づく事前のベースライン層別化により、患者の特性が治療群間でバランスが取れ、将来の治験に最適な患者集団を特定できるようにすることを保証した。広範囲のＣＦ集団にわたるＣＦＴＲモジュレーターレジメンの使用がまもなく含まれ得る標準治療が発展していることを考えると、層別化基準としてＣＦＴＲモジュレーターの使用を含めることも重要である。

全体的な研究計画
ＥＭＰＩＲＥ－ＣＦは、ＣＦの成人患者におけるアセビルスタットの有効性及び安全性を評価するための第ＩＩ相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間研究（ＮＣＴ０２４４３６８８）であった。この研究は、４８週間の治療期間及び治療完了後４週間のフォローアップ通院からなった。スクリーニング通院は、最初の治験薬投与の２１日前までに行われた（図２）。

患者
患者は、米国、カナダ、及びヨーロッパの６９の施設から登録された。全ての施設でＣＦ治療及び臨床治験の実施が行われた。選択基準及び除外基準を表２に示す。簡単に言えば、ＣＦの診断が文書化され、スクリーニング時にＦＥＶ_１ｐｐが５０％以上で、前年に少なくとも１回の肺増悪があった１８～３０歳の成人女性及び男性を登録した。ベースラインの人口統計学を、以下の欄に示す。

全体として、２８４名の患者がスクリーニングされ、２００名の患者が登録され、１９９名の患者（ＦＡＰ）が少なくとも１回の治験薬（アセビルスタット１００ｍｇ、ｎ＝６６；アセビルスタット５０ｍｇ、ｎ＝６７；プラセボ、ｎ＝６６）を受け、プラセボ群の１名の患者は無作為化されたが、治験薬を投与される前に中止された。全体として、３２名の患者（１６％）が４８週目の通院前に研究を中止し、そのうち２１名（１５．８％）がアセビルスタット治療群、１１名（１６．７％）がプラセボ群であった中止の最も一般的な理由は、インフォームドコンセントの撤回（５％）及び治験薬の不遵守（３％）であったプロトコル遵守（ＰＰ）分析には、１６２名の患者が含まれた（アセビルスタット１００ｍｇ、ｎ＝５４；アセビルスタット５０ｍｇ、ｎ＝５４；プラセボ、ｎ＝５４）。治験薬の平均コンプライアンスは、アセビルスタット１００ｍｇ群で９３％、アセビルスタット５０ｍｇ群で９６％、プラセボ群で９６％であった

介入
患者は１：１：１で無作為化され、１日１回経口でアセビルスタット５０ｍｇ又は１００ｍｇ（米国ジョージア州アトランタのＣｅｌｔａｘｓｙｓ）、又はカプセル剤として提供されるプラセボのいずれかを投与された。２つのアセビルスタット用量を、第Ｉ相試験で見られた血清ＬＴＢ４産生の減少レベルに基づいて選択した。１００ｍｇの用量はほぼ最大のＬＴＢ４の減少（８６％の減少）をもたらしたが、５０ｍｇの用量は約７５％のＬＴＢ４産生のピーク減少を示した［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｂ］。

成果
主要評価項目は、ＦＥＶ_１ｐｐのベースラインからの絶対変化及び安全性の成果であった。副次的評価項目は、肺増悪率及び最初の肺増悪までの時間、並びに肺及び全身性炎症のバイオマーカーへの影響を含んだ。分析については、「分析」という表題の欄に記載する。

肺増悪は、拡大フックス基準として合わせて（抗生物質と４つ以上の兆候及び症状）参照される、修正フックス基準（喀痰の変化；新たな喀血又は喀血の増加；咳の増加；呼吸困難の増加；倦怠感、疲労又は嗜眠；３８℃を超える体温；食欲不振又は体重減少；副鼻腔の痛み又は圧痛化；副鼻腔の排出物の変化；胸部の身体検査の変化；以前に記録された値からのＦＥＶ_１ｐｐの１０％以上の絶対減少；肺感染を示すＸ線写真の変化）［Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．，１９９４］に従い、４つ以上の兆候又は症状に対する経口、吸入又は静脈内抗生物質の要件として定義された。肺増悪が始まった日を、抗生物質使用の最初の日として定義した。

評価
患者の医学的状態
スクリーニング通院時に、治験担当医師は全病歴を記録し、完全な身体検査及び臨床検査を実施して、研究に対する適格性を判断した。スクリーニング通院では、人口統計学及び疾患の特徴、併用ＣＦ医薬（アイバカフトール又はルマカフトール等のＣＦＴＲモジュレーターの使用、ドルナーゼアルファ及び慢性アジスロマイシンの使用を含む）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のコロニー形成の履歴、及びＣＦＴＲ遺伝子型を記録した。過去１２カ月の肺増悪の数及び最後の肺増悪の日付もスクリーニング時に記録した。

肺活量測定
肺活量測定データを、スクリーニング及びベースラインの時に記録し、その後の通院時の他の全ての肺活量測定値は、理想的にはベースライン通院測定の±１時間以内に記録される。全ての試験は、品質に関する米国胸部疾患学会／欧州呼吸器学会の基準（許容性、再現性、及び試験終了基準）を満たしていた［Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５］。測定の一貫性を確保するために、肺活量測定法は、理想的には同じ研究者によって行われ、患者は全ての試みで最大限の努力を払うように指導された。患者は、定期的なスケジュールに従って、全ての彼らの併用医薬を服用することができたが、患者は、予定された肺活量測定時間の４時間以内に短時間作用型気管支拡張剤を使用しないこと、及び予定された肺活量測定時間の１２～２４時間以内に長時間作用型気管支拡張剤を使用しないことになっていた。

安全性
重篤な有害事象を含む、治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－Ｅｍｅｒｇｅｎｔ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）を各通院時に収集し、ＭＥＤＲＡ器官別大分類及び基本語、重症度、並びに治験薬との関連性によって要約した。独立したデータ監視委員会が約８週間間隔で安全性及び研究の実施を監視した。

治療アドヒアランス
治験薬を用いる治療に対するアドヒアランスの評価は、３、５～９、１１、１３、及び１５の通院時に治験担当医師によってカプセルを数えることに基づいていた。アドヒアランス評価の正確性を確保するために、カプセルを紛失又は破壊したかどうかを患者に尋ねた。

サンプルサイズの決定
主要評価項目には最大の解析対象集団（ＦＡＰ、ｎ＝５２アセビルスタット５０ｍｇ：ｎ＝５２アセビルスタット１００ｍｇ：ｎ＝５２プラセボ）の１５６名の患者のサンプルサイズが必要であろうと想定された。ただし、プロトコル遵守（ＰＰ）分析（ＰＰ集団に含まれる患者の８０％に基づく）に適切なサンプルサイズを確保するために、ＦＡＰのランダム化された患者数は１９５名であり、すなわち、各治療群でｎ＝６５であった。

サンプルサイズの計算は、ＦＥＶ_１ｐｐのベースラインからの絶対変化の主要有効性評価項目に基づいていた。計算の前提は次のとおりである：５０ｍｇのアセビルスタットｖｓ１００ｍｇのアセビルスタットｖｓプラセボを受けた患者の比率は１：１：１であり、積極治療（両方の用量のアセビルスタット）ｖｓプラセボの平均治療効果の差は、４８週間目で少なくとも３．５単位である。７単位の標準偏差で、４８週間目に積極治療（両方の用量のアセビルスタット）ｖｓプラセボの平均治療効果（ＦＥＶ_１ｐｐのベースラインからの変化）の３．５単位の違いを検出するために、この研究には、片側アルファが０．０５で少なくとも９０％の検出力があった。

無作為化及び盲検化
適格な患者を、インタラクティブなＷｅｂベースの無作為化システム（ＩＷＲＳ）によって積極治療に無作為化した。無作為化は、ベースラインＦＥＶ_１ｐｐ（５０～７５％及び＞７５％）、スクリーニング前の１２カ月の肺増悪の数（１又は＞１）、及びアイバカフトール、又はアイバカフトール＋ルマカフトールのＣＦＴＲ調節療法の使用（有／無）によって層別化された。スポンサー及び委託研究機関のスタッフと同様に、全ての患者、患者と直接接触する研究者、及びその他の人々には、治療の割り当てを知らせなかった。

分析
主要評価項目
一次解析は分散分析（ＡＮＯＶＡ）に基づいており、２つのアセビルスタットの用量に対するＦＥＶ_１ｐｐのベースラインからの４８週目の変化の平均を、プラセボ群の平均と比較した。ＡＮＯＶＡモデルには、各用量群に対して個別の項が含まれ、ＡＮＯＶＡモデルからのパラメーター推定値を平均することによって作成された２つのアセビルスタット用量の平均が含まれた。治療群の項に加えて、ＡＮＯＶＡには無作為化に使用される因子の層別化が含まれた。一次解析（総アセビルスタット効果）が０．０５レベルの有意性（片側）に達した場合、個々のアセビルスタットの用量は、０．０５（両側）アルファレベルでＤｕｎｎｅｔｔの手順を使用してプラセボ群と比較する。

副次的評価項目
肺増悪を、最初の肺増悪までの時間及び肺増悪率の両方として分析した。最初のプロトコルで定義された肺増悪までの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して分析した。４８週目／早期終了の通院を通じて報告されたプロトコルで定義された肺増悪の数を年換算し（１年を５２週として定義した）、負の二項回帰を使用して分析した。２つの有効用量を個別にプラセボと比較し、一次解析に使用したものと同様のコントラストステートメントを使用して一緒にプールした。点推定、標準誤差、及び肺増悪の平均数に対する９５％ＣＩを提示した。各ＣＴＸ－４４３０群間のプラセボとの平均の違いを、標準誤差及び９５％ＣＩと共に提示した。肺活量測定に基づく評価項目を、主要評価項目と同じ方法を使用して分析した。喀痰ＤＮＡ及びエラスターゼ、並びに血清高感度Ｃ反応性タンパク質の分析は、治療群ごとの記述統計に基づいた。

探索的評価項目
喀痰細菌密度（緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、セパシア菌群（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ）、アクロモバクターキシロソキシダンス（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ）、ステノトロホモナスマルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）［メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の小型コロニー変異体を含む］の合計及びその密度）並びに健康関連の生活の質の分析（嚢胞性線維症質問票改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）の生活の質の尺度［Ｑｕｉｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００］を使用）は、治療群ごとの記述統計に基づいた。

ベースライン特性
合計２００名の患者が研究に登録された。患者の平均年齢は２３．７歳で、ベースライン時の平均ＦＥＶ_１ｐｐは全体で７０．６％であった。患者のほぼ３分の１がＣＦＴＲモジュレーターを併用していた。前年の増悪の平均数は２回であった全患者のほぼ半数が前年に１回の増悪を経験したのに対し、２８．５％が２回、２５％が３回以上の増悪を経験した。

結果
この第ＩＩｂ相研究では、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者は、プラセボ、５０ｍｇアセビルスタット、又は１００ｍｇアセビルスタットの３つの治療群の１つに登録された（図２）。患者を、ベースライン肺機能（予測ＦＥＶ１パーセント、ＦＥＶ１ｐｐで測定）、登録の前年の肺増悪の数、及びＣＦＴＲモジュレーター療法との併用治療の使用という３つの基準によって治療群全体で事前に層別化した。登録された患者を、４８週間の治療及び治療後さらに４週間追跡した。研究の過程で、治療効果を評価するため、患者は肺機能の変化及び肺増悪の発生についてモニターした。

この第２相研究は肺の増悪の統計的に有意な変化を検出する力がなかったが、抗炎症療法は肺活量測定の変化と比較して肺増悪に有益であると期待されるため、肺増悪は重要な副次的評価項目であった。肺増悪の年率を、各治療群について標準的な方法で計算した。少なくとも１回の治療を受けている任意の患者からなる最大の解析対象集団（ＦＡＰ）、及び全ての選択／除外基準を満たし、治療レジメンの少なくとも８０％を遵守し、４８週目にも評価を受けた患者からなるプロトコル遵守集団（ＰＰ）の２つの主な集団全体を調べた。

ＦＡＰでは、負の二項回帰モデルに基づく調整平均（９５％ＣＩ）の年換算された肺増悪率は、アセビルスタット併用群で１．５１（１．２６、１．８１）、１００ｍｇ投与群で１．５７（１．２２、２．０２）、５０ｍｇ投与群で１．４６（１．１３、１．８９）、及びプラセボ群で１．５６（１．２１、２．０１）であった（図３Ａ）。最初の肺増悪までの時間は、プラセボと比較して、アセビルスタットを投与された患者（併用及び個別投薬群）で数値的に長かった。プラセボに対するハザード比（９５％ＣＩ）は、アセビルスタット併用群で０．８７（０．６０５、１．２４６）、アセビルスタット１００ｍｇ群で０．８８（０．５７６、１．３３９）、アセビルスタット５０ｍｇ群で０．８６（０．５６３、１．３０８）であった（図４Ａ）。研究期間中に肺増悪を経験しなかった患者の割合も、プラセボ群（２０／６６人の患者［３０％］）よりもアセビルスタット群で数値的に高かった（アセビルスタット併用投薬群で５１／１３３人の患者［３８％］、１００ｍｇ投薬群で２５／６６人の患者［３８％］、及び５０ｍｇ投薬群で２６／６７人の患者［３９％］）（図５Ａ及び６Ａ）。ＰＰ分析では、アセビルスタット群とプラセボとの肺増悪率の差はＦＡＰよりも大きかった（図３Ｂ）。最初の肺増悪までの時間及び研究中に肺増悪を経験しなかった患者の割合も数値的に高かった（図４Ａ、４Ｂ、５Ａ、５Ｂ、６Ａ及び６Ｂ）。ＦＡＰ及びＰＰ分析では、肺増悪のプラセボとの相違は約４カ月で発生した。

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析を、時間の関数として増悪のない患者の割合に基づいて行った（図４Ａ及び４Ｂ）。治療群の曲線はプラセボ曲線とは異なり、ＦＡＰ及びＰＰの両方において両用量群の最初の増悪までの時間が増えたことを示している（それぞれ図４Ａ及び４Ｂ）。４８週間目で、増悪リスクのハザード比は、プラセボと比較して増悪リスクが減少した、両方のアセビルスタット投薬群の治療効果を示している。さらに、４８週間の治療期間中に肺増悪を経験しなかった患者の数を各治療群について決定した。この分析は、アセビルスタットで治療された患者の大部分が、ＦＡＰ（図５Ａ及び６Ａ）及びＰＰ（図５Ｂ及び６Ｂ）の両方で増悪がないままであったことを示している。

事前に指定された分析では、研究においてＣＦ患者を、６８％であることがわかった研究対象集団全体のメジアンＦＥＶ１ｐｐより上又は下のベースライン肺機能に従って分類した。ベースラインＦＥＶ１ｐｐがメジアンよりも高い（＞６８％）軽度の肺疾患を有する患者は、プラセボに対して肺増悪の年率が低いことから明らかなように、アセビルスタット治療に反応することがわかった（図７Ｂ）。対照的に、ベースラインＦＥＶ１ｐｐがメジアン以下（≦６８％）の患者は、アセビルスタット治療に対して同じレベルの反応を示さなかった（図７Ａ）。

事前に指定された分析では、研究のＣＦ患者を、ベースラインの肺機能（ＦＥＶ１ｐｐ ５０～７５、又は＞７５％）に従って分類した。軽度の肺疾患を有する患者（ベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７５％）は、ＦＡＰ及びＰＰの両方で肺増悪の年率が低いことから明らかなように、アセビルスタット治療に反応することがわかった（それぞれ図８Ａ及び８Ｂ）。具体的には、ベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７５％の患者の肺増悪の平均年換算率は、プラセボと比較して、アセビルスタットの併用投薬群で約３５％低く、この差は、研究対象集団全体よりも大きかった。この事前に指定されたＦＡＰ集団における肺増悪の年換算率の調整平均（９５％ＣＩ）は、アセビルスタット併用群で１．０４（０．７４、１．４６）、１００ｍｇ投薬群で０．８４（０．４９、１．４４）、及び５０ｍｇ投薬群で１．２８（０．８４、１．９６）に対してプラセボ群で１．６１（１．０７、２．４２）（図９Ａ）であった。最初の肺増悪までの時間に対するアセビルスタット対プラセボの効果も、治験集団全体よりもこの集団でより顕著であった。プラセボに対するハザード比（９５％ＣＩ）は、ＦＡＰについて、アセビルスタット併用群で０．５７（０．３０７、１．０５１）、アセビルスタット１００ｍｇ群で０．５２（０．２４５、１．１０１）、アセビルスタット５０ｍｇ群で０．６２（０．３０４、１．２７４）であった（図９Ａ）。アセビルスタットを受けた軽度の疾患の患者のほぼ半数は、研究中に肺増悪がなかった（アセビルスタット併用群で２３／４７患者［４９％］；１００ｍｇアセビルスタット群で１１／２２患者［５０％］；５０ｍｇアセビルスタット群で１２／２５患者［４８％］）が、プラセボ群では６／２４患者（２５％）だけが肺増悪を起こさなかった（図１１、１７Ａ、１８Ａ）。ベースラインＦＥＶ１ｐｐ≦７５％の被験者の増悪率データを以下の表１に示す。これらの患者は、プラセボと比較して増悪率に数値的利益を示したが、その差はそれほど顕著ではなかった。ベースラインＦＥＶ１ｐｐが７５％を超える患者（図９Ａ）とは対照的に、ＦＥＶ１が７５％以下（≦７５％）の患者は、アセビルスタット治療に対して同じレベルの反応を示さなかった（図９Ｂ）。これは、ＦＥＶ１ｐｐが７５％以下（≦７５％）の集団で率及びハザード比が変化しないか又は増加している（図９Ｂ）のと比べて、ベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７５％の集団における増悪の年率の低下及び最初の増悪までの時間のハザード比の低下の両方によって証明される（図９Ａ）。ベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７５％のＣＦ患者集団のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析は、ＦＡＰ及びＰＰのいずれも両方のアセビルスタット投薬群について、プラセボと比較して、最初の増悪までの時間が長く、増悪リスクのハザード比が低いことを示した（それぞれ、図１０Ａ及び１０Ｂ）。さらに、ベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７５％を有する群においてアセビルスタットで治療された患者の多くは、プラセボ群の患者と比較して、４８週間の治療中に肺増悪がないままであった（図１１）。

図１５Ａ及び１５Ｂは、ベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７５（臨床研究で使用される「軽度」ＣＦの事前に指定された定義）を有する患者と比較した、「軽度」ＣＦ疾患のＣＦコミュニティスタンダードの定義であるベースラインＦＥＶ１ｐｐ＞７０を有する患者の肺増悪率に対するアセビルスタットの効果を示している。図に示されているように、アセビルスタットは、「軽度」ＣＦ疾患の定義が異なる両群で、肺増悪が大幅に軽減されていることを示している。

要約すると、肺増悪の軽減におけるアセビルスタットの治療効果は、ベースライン時にＦＥＶ１ｐｐが高いＣＦ患者（「軽度のＣＦ疾患」）で最も大きい。表１は、５０ｍｇ及び１００ｍｇの両方の用量が、ベースラインＦＥＶ１ｐｐが６５％以上の患者で治療効果を示し、ベースラインｐｐＦＥＶ１が７０％を超えると最大の有益性が見られることを示している。また、アセビルスタットの１００ｍｇ用量は、ベースラインＦＥＶ１ｐｐで６０％を超える治療効果を示した。「ＦＥＶ１ｐｐ」及び「ｐｐＦＥＶ１」という用語は同じ意味で使用される。

さらに、ＣＦＴＲモジュレーター療法との併用治療と一緒にアセビルスタットを服用している患者は、ＣＦＴＲ標的療法と併用してプラセボを服用している患者と比較して、肺増悪の年率の低下及び増悪リスクのハザード比の低下を示した（図１２Ａ及び１２Ｂ）。これらの効果は、ＦＡＰ集団とＰＰ集団のいずれについても両方のアセビルスタット用量で明らかであった（それぞれ図１２Ａ及び１２Ｂ）。さらに、ＣＦＴＲモジュレーター療法との併用治療でアセビルスタットを服用している増悪のないＣＦ患者の割合は、ＣＦＴＲ標的療法と併用してプラセボを服用している患者と比較して低かった（図１３Ａ及び１３Ｂ）。この効果は、４８週間の治療が終了するまで持続し、ＦＡＰ集団とＰＰ集団のいずれでも両方のアセビルスタット用量で明らであった（それぞれ図１３Ａ及び１３Ｂ）。

図１６Ａ及び１６Ｂに示すように、アセビルスタット治療を受けた患者は、ＣＦＴＲモジュレーター併用療法を受けている（「服用している」）又は受けていない（「服用していない」）かに関わらず、軽度疾患（ＦＥＶ１ｐｐ＞７５）のＣＦ患者の肺増悪率が低かった。研究全体における肺増悪に対するアセビルスタットの最大の効果（１００ｍｇ用量のプラセボと比較して６５％低い）は、ＣＦＴＲモジュレーター療法を併用して治療された軽度疾患の患者で観察され（図１６Ａ）、機械的相乗効果の可能性を示唆している。図１６Ａ及び１６Ｂに示すデータでは、ＣＦＴＲモジュレーターの使用に関して、対応するプラセボ群をアセビルスタット治療群と一致させ、すなわち、ＣＦＴＲモジュレーターを「服用している」患者の場合、アセビルスタット及びＣＦＴＲモジュレーターを服用している患者をＣＦＴＲモジュレーターのみを服用している患者と比較した。

図１７Ａ～１７Ｃに示されるように、アセビルスタット治療を受けた患者は、全研究対象集団（図１７Ａ）と並んで軽度のＣＦ患者において、ＣＦＴＲモジュレーター併用療法を受けている（「服用している」）（図１７Ｂ）又は受けていない（「服用していない」）（図１７Ｃ）かどうかに関わらず、４８週間の治療の過程で肺増悪のない患者の割合が高かった（プラセボに対して）。驚いたことに、また肺増悪率に対する影響と一致して、増悪がなかった患者の割合を増加させるアセビルスタットの効果は、ＣＦＴＲモジュレーター併用療法を受けている患者で最大であった（図１７Ｂを参照）。

図１８Ａ及び１８Ｂは、１００ｍｇ及び５０ｍｇの用量のアセビルスタットの両方が、軽度（ＦＥＶ１ｐｐ＞７５％）サブグループにおいてより高いパーセンテージの増悪のない患者を有したことを示している。図２０及び２１は、プラセボと比較して、１００ｍｇの用量のアセビルスタットは、入院を必要とする肺増悪の割合が低く、また静脈内抗生物質を必要とする肺増悪の割合が低いことを示している。

図１９Ａ及び１９Ｂは、それぞれ肺増悪率及び肺増悪のリスクにおけるプラセボとのパーセント差に対するアセビルスタット（軽度の集団で１００ｍｇ）及びＣＦＴＲモジュレーター療法（カリデコ（ＫＡＬＹＤＥＣＯ）（登録商標）、シムデコ（ＳＹＭＤＥＫＯ）（登録商標）、及びオルカンビ（ＯＲＫＡＭＢＩ）（登録商標））の効果を示す。これらの図は、軽度のＣＦ集団におけるアセビルスタット（１００ｍｇ用量）の効果の大きさは、肺増悪の年率及びリスクの両方の有益性に関して、それぞれの遺伝的に標的とされた集団において最近承認されたＣＦＴＲモジュレーター療法（承認された用量で）で観察されたものと同等又はそれよりも良好であることを示している。これは様々な研究によるデータであるが、これは、肺増悪に関してアセビルスタットに見られる効果のレベルが治療上意味があると見なされることを確認している。

要約すると、アセビルスタットの主な効果は、肺増悪（ＰＥｘ）率の低下、及び肺増悪へと進行するリスクの低下である。研究では、アセビルスタットは、肺増悪（ＰＥｘ）の頻度を減らし、４８週間の治療で次の増悪までの時間を長くすることで、臨床上意味のある肺増悪の改善を実証した。ベースライン時に軽度のＣＦ肺疾患を有する患者、及び／又はＣＦＴＲモジュレーター併用療法を受けている患者を含む、前向きに特定された主なサブグループの患者が最も有益であったＣＦＴＲモジュレーターと組み合わせて使用した場合の有益性は、今後数年間でＣＦＴＲモジュレーターによる治療を受けるのに適格なＣＦ患者の数が増加する可能性があることを考えると、重要な検討事項である。これは、嚢胞性線維症の患者の最適な治療に関して、ＣＦＴＲモジュレーター療法にも関わらず持続する肺の炎症を軽減するという満たされていないニーズに適切に対処する。アセビルスタット治療を受けた患者は、プラセボと比較して、ＰＥｘが１８％減少し、最初のＰＥｘに進行するリスクが２２％減少したことを示した。さらに、プラセボと比較して３２％多い、アセビルスタットで治療された患者が研究中にＰＥｘを起こさなかった。肺増悪に対するアセビルスタットの有益性は、治療開始後４カ月という早い時期に明らかであり、４８週間の研究を通して持続した。予測ＦＥＶ１パーセント（ＦＥＶ１ｐｐ）で測定された肺機能は、アセビルスタット治療を受けた患者において、４８週間の治療の間プラセボと異ならなかった。ＣＦＴＲモジュレーターを用いる以前の研究では、個々の患者ベースで、ＦＥＶ１ｐｐ応答がＰＥｘ応答と常に相関するとは限らないことが示されている。

肺機能の障害がそれほど重度ではない（ＦＥＶ１ｐｐ＞７５）患者は、アセビルスタット療法による最大の有益性を達成し、ＰＥｘ率を３４％減少させ、最初の増悪を経験するリスクを４３％減少させ、４８週間の治療後に増悪しない可能性を９６％増加させた。さらに、ＣＦＴＲモジュレーター療法を併用して治療された患者は、ＣＦＴＲモジュレーター及びプラセボで治療された患者と比較して、臨床上意味のあるＰＥｘの１８％の減少、最初の増悪までの時間の２９％の増加、及び４７％高い増悪しない可能性を示した。アセビルスタットは、感染のリスクが高いＣＦ患者を治療するためのあらゆる抗炎症薬開発候補の重要な属性である感染のリスクを高めることがなく、忍容性が良好である。有害事象の大部分は軽度又は中等度の重症度であった有害事象による中止率は低かった。

アセビルスタットで治療された患者は、わずかなＦＥＶ１ｐｐの改善を示したが、主要評価項目でプラセボから分離しなかった。具体的には、ＦＥＶ１ｐｐは変動が大きく、肺増悪の減少の予測とならなかった（ＰＥｘレスポンダー）。この研究は、肺増悪の減少がＦＥＶ１ｐｐよりも抗炎症療法によるより良好な成果の尺度であるという証拠を提供する。

考察
慢性炎症の有害な影響はＣＦでよく認識されている。ＣＦＴＲ突然変異は炎症のいくつかの側面に関係しているが［Ｒｕｂｉｎ ２００７；Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，２００７］、ＣＦＴＲモジュレーターは慢性肺炎症に完全には対処しておらず［Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４］、この領域での治療は満たされていない重要なニーズとなっている［Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５］。

ＬＴＡ４阻害剤であるアセビルスタットはＣＦの抗炎症療法として開発中であり、第Ｉ相試験で有望な結果を示している。ＣＦの成人患者を対象とした１日１回のアセビルスタットの研究では、この薬は喀痰好中球レベルを最大６５％、喀痰エラスターゼレベルを最大５８％大幅に低下させた。Ｃ反応性タンパク質の数値的減少がアセビルスタット治療群で観察された［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ］。喀痰ＬＴＢ４レベルは、アセビルスタット治療患者ｖｓプラセボ治療患者で有意に減少した［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｂ］。これらの第Ｉ相試験では、アセビルスタットのいくつかの重要なＰＫ／ＰＤの側面が強調された。データにより、１日１回の経口投与が適切であることが確認された［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｂ］。健康なボランティアとＣＦ患者との間で、アセビルスタットのＣ_ｍａｘ又はＡＵＣ_０－２４に有意差は発生しなかった。ＣＦ療法の負担が大きいことを考えると［Ｈａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７］、任意の追加療法のための単純な投薬レジメンが重要である。さらに、摂食患者と絶食患者の定常状態でのＡＵＣ_０－２４に違いはなかった［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｂ］。これは、ＣＦの患者の腸からの吸収が損なわれる可能性及びそれらの複雑な栄養要求（ｄｉｅｔａｒｙ ｎｅｅｄｓ）を考えると、関連がある［Ｌｉ ａｎｄ Ｓｏｍｅｒｓｅｔ ２０１４］。さらに、アセビルスタットは、ＣＦＴＲモジュレーターであるアイバカフトールの既知の代謝群であるＣＹＰ３Ａ４を誘導せず、重要なことに、これらのデータは、２つの薬物（アセビルスタット及びアイバカフトール）を同時に服用できることを示している［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｂ］。アセビルスタットの有害事象プロファイルを、第Ｉ相試験で綿密にモニターした。心強いことに、アセビルスタットはこれらの治験で忍容性が高かった。治療に起因する有害事象（ＡＥ）の大部分は、重症度が軽度又は中等度であり、これらの研究では薬物関連の重篤なＡＥは発生しなった［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ］。

第Ｉ相治験の有望なデータにより、アセビルスタットは本明細書に記載する第ＩＩｂ相治験に進んだ。治験は、２０１４年のＣＦＦ抗炎症戦略グループ（ＣＦＦ－ＡＳＧ：ＣＦＦ Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｇｒｏｕｐ）からの推奨事項を含むＣＦＦからのガイダンスを考慮して、ロバストに設計されている［Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５］。研究の評価項目は、肺機能のベースラインからの変化及び肺増悪の両方を調べ、いずれも実際の臨床的影響を有している。肺機能の低下は罹患率の強力な予測因子であり［Ｋｅｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，１９９２］、一方、肺増悪は多くの患者の肺機能の回復不能な喪失及び健康状態の低下と関連している［Ｓａｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０］。

研究される薬物に適した研究期間を選択することが重要である。ＣＦＴＲモジュレーターは肺機能の比較的迅速な改善につながる可能性があるが［Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４］、肺機能の低下及び／又は肺増悪率の低下を食い止めることを目的とした抗炎症療法による有益性を示すには、より長期の治験が必要である。ＣＦＦ－ＡＳＧは、第ＩＩ相治験を少なくとも３～６カ月にすることを推奨したが［Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５］、抗炎症効果に関するより決定的なデータについては、１２カ月の研究が望ましい可能性がある。本研究では、治療期間は４８週間であった。

最も適切な患者の表現型を登録することは、新規で潜在的な治療法の治験で臨床上の成果を評価するための鍵である。ＥＭＰＩＲＥ－ＣＦの患者を、厳格な選択基準（１８～３０歳、ＦＥＶ_１ｐｐ≧５０、及び過去１年間に少なくとも１回の増悪）に基づいて選択した。これにより、肺増悪及び毎年の肺機能の低下の影響を最も受けやすい患者の研究対象集団を充実させた。登録された患者は、前年に平均２．１回の増悪を経験していた。ＣＦＰＲ（Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，２０１５）の同様の患者群からのＦＥＶ_１ｐｐ低下のモデル化は、この研究に適格な患者は、前年に１回の増悪があった患者で２．７（ＳＤ ７．６）から、２回の患者で３．７（ＳＤ ７．９）、及び３回以上の患者で５．１（ＳＤ ８．４）までの範囲の３．５（標準偏差［ＳＤ］７．９）のＦＥＶ_１ｐｐの年間低下を有し得る［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８］ことを示唆している。重要なことには、総治験集団サイズを、治験がプラセボとの肺機能低下の違いを示すのに十分な力を持っていることを確認するために計算した。治験集団のサイズ及び治験期間により、この集団では肺増悪における有益性が検出可能となる可能性もあった。

治療群が患者の特徴に関してバランスが取れていることを確保することは、アセビルスタットの恩恵を受ける可能性がより高く、将来の臨床治験に含まれる可能性のある特定の患者群を識別するのに役立つ。したがって、無作為化を、ベースラインＦＥＶ_１ｐｐ、過去１２カ月の肺増悪の数、及びＣＦＴＲ調節療法の使用によって層別化した。好中球エラスターゼはＣＦＴＲをダウンレギュレートすることが示されているため、ＣＦＴＲモジュレーターの併用に基づく層別化は重要であり［Ｌｅ Ｇａｒｓ，ｅｔ ａｌ．２０１３］、好中球エラスターゼを減少させるアセビルスタット等の抗炎症剤は、ＣＦＴＲモジュレーターとの相乗効果をもたらす可能性がある。

ＥＭＰＩＲＥ－ＣＦ治験の独自の厳密な設計要素は、将来の治験に最適な患者集団、用量、期間、及び評価項目を特定して、ＣＦを有する患者におけるアセビルスタットの有効性についての理解を深めるのに役立つことが期待された。本研究は、肺増悪がＦＥＶ_１ｐｐの変化よりもアセビルスタット等の抗炎症療法のより良い成果の尺度であるという証拠を提供する。主要評価項目である４８週目のベースラインからのｐｐＦＥＶ_１の絶対変化について、アセビルスタットとプラセボとの間に差は観察されなかった。抗炎症剤としてのアセビルスタットの作用機序、及びイブプロフェンによる以前の経験［Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．１９９５］を考えると、気管支拡張又は粘液線毛クリアランス効果を意味するｐｐＦＥＶ_１のベースラインからの急激な増加は予想されないであろう。加えて、プラセボに対して肺機能低下の減少を実証するには、４年間の高用量イブプロフェン研究の場合のように、より長い治験が必要であった可能性がある［Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．１９９５］。

重要なことには、副次的評価項目の分析は、アセビルスタット治療が肺増悪率の数値的減少、最初の肺増悪までの時間の増加、及び肺増悪のない患者のより高い割合をもたらしたことを示した。プラセボとのこれらの違いは数で表されているが、増悪のいくつかの測定値にわたって内部的に一貫していた。これらの効果は、より軽度の疾患（ベースライン時にｐｐＦＥＶ_１＞７５％）の患者で特に明らかであり、小児での高用量イブプロフェン治療によりＦＥＶ１低下率が低下し、肺疾患の進行の証拠（ｐｐＦＥＶ_１＜１００）があるが、依然としてより軽度の集団（ｐｐＦＥＶ_１≧６０）の小児において生存率が改善したという以前の知見と一致しているが、進行した肺疾患を有する小児（ｐｐＦＥＶ_１＜６０）では延命効果は観察されなかった［Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．２０１８］。加えて、肺増悪に対するアセビルスタットの効果の大きさは、ＣＦＴＲ活性の部分的な回復に起因する、より軽度のＣＦ肺疾患を有する群に酷似している可能性がある群である、ＣＦＴＲモジュレーターを併用している群でもより顕著であった

ＣＦＴＲモジュレーターは肺機能低下率を下げることが示されているが、気道炎症のマーカーに対する影響を一貫して示しておらず、ＣＦＴＲモジュレーター治療を受けている患者は依然として増悪及び肺機能の進行性喪失を経験する［Ｓａｗｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．２０１７；Ｈｉｓｅｒｔ ｅｔ ａｌ．２０１７；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．２０１４］。本発明者らの研究の知見は、ＣＦＴＲモジュレーター療法にアセビルスタットを追加すると、肺増悪をさらに軽減し得て、肺機能の長期的な喪失をさらに軽減する可能性があることを示唆している。肺機能低下の軌跡に対する併用治療の効果を検出するには、より長い期間の治験が必要である。

増悪が重大な罹患率、肺機能の低下、及び早期死亡に関連しているため、肺増悪を減らすことはＣＦ療法の重要な目標である［ｄｅ Ｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１１）；Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１５］。本研究の知見は、ＣＦにおける好中球媒介性炎症をアセビルスタットで標的化することは、特にＣＦＴＲモジュレーター併用治療の状況において、及び軽度の肺疾患を有する患者において、肺増悪を軽減することによって臨床的有用性をもたらす可能性があることを示している。このアプローチは、これらの集団でのさらなる調査を保証する。

ＬＴＢ_４炎症性シグナル伝達の直接標的化は、ＢＬＴ１受容体の拮抗薬であるアメルバント（ＢＩＩＬ ２８４）の臨床治験で調査されたが、安定したＣＦ肺疾患の患者によるこの治験は、重篤な肺ＡＥの増加により早期に終了した［Ｋｏｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．２０１４］。研究で使用された用量のアメルバントは、ＢＬＴ１受容体に強力な影響を過度に及ぼし、抗菌防御を損ない、感染を増加させた可能性がある［Ｃｈｍｉｅｌ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｄｏｒｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１４］。受容体拮抗薬としてのそのメカニズムはまた、有害な結果として気道におけるＬＴＢ_４の存在の増加をもたらした可能性がある。アセビルスタットはＬＴＡ_４Ｈ酵素を阻害することによりＬＴＢ_４合成を減少させるように作用するため、シグナル伝達を遮断するのではなく、ＢＬＴ１受容体を介したシグナル伝達をダウンレギュレートする可能性がある。これは、この研究でアセビルスタットについて観察された許容可能な安全性プロファイルに反映されており、ＣＦを有する患者においてアセビルスタットは安全であり、良好な忍容性を示した。ほとんどのＡＥは、強度が軽度又は中程度であり、治験責任医師は、試験薬とは無関係であるか、又は関連している可能性が低いと判断した。ＡＥによる中止はほとんどなかった。

好中球エラスターゼは、ＣＦを有する患者の肺機能低下に関連する重要な炎症マーカーである［Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）］。アセビルスタットの第１相治験では、好中球エラスターゼの喀痰レベルと並んで、喀痰好中球ＤＮＡ及び血清高感度Ｃ反応性タンパク質が、プラセボと比較してアセビルスタット治療で減少した［Ｅｌｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）］。本発明者らは、この研究において同様の変化を観察しなかった。この知見は、複数の臨床施設からの喀痰の収集、処理、及び分析に関連する制限に起因している可能性があり、集中分析を実施するためにはサンプルを凍結する必要を含むが、凍結は細胞内好中球エラスターゼを放出させる傾向がある。全身性炎症のマーカーである高感度Ｃ反応性タンパク質が、患者は無作為化で安定しているものの治験全体を通じて肺増悪した、この研究における併発疾患の影響を受けたため、分散が増加し、群間の安定した変化の検出に悪影響を及ぼした可能性がある。

この治験は、医薬品開発の第２相の段階での抗炎症剤の臨床治験を設計する際の課題に焦点を当てている。研究はｐｐＦＥＶ_１に基づいて行われ、これは抗炎症薬の活性のより有意義な尺度であるにも関わらず、肺増悪に基づいてかかる研究を行うよりも管理しやすいサンプルサイズが必要であった。将来の臨床治験では、肺増悪の評価項目に対して適切な検定力が必要になり、この治験では、有益性の数値シグナルが見られた。喀痰のバイオマーカーは必ずしも中期的な有益性を予測するものではないため、これは臨床開発の初期に抗炎症剤を評価するための明らかな課題を提起する。意図的に、本発明者らは、将来の肺増悪のリスクがある集団を登録し、これは、この研究で見つかった肺増悪の陽性傾向の検出を可能にする有益な設計の特徴であった可能性がある。

要約すると、ｐｐＦＥＶ_１に有意義な効果はなかったが、特に軽度の疾患を有する患者及びＣＦＴＲモジュレーター併用療法を受けている患者では、最初の肺増悪までの率及び時間と並んで、肺増悪のない患者の割合に対するアセビルスタットの効果の正の臨床的に関連する傾向が観察された。将来的には、ＣＦを有する人々の大多数は軽度の肺疾患を患っており（ＣＦＦ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｒｅｐｏｒｔ，２０１７）、ＣＦＴＲモジュレーターを併用していると予測されている。ＣＦを有する患者の治療で肺増悪を減らすことの重要性を考えると、これらの患者集団に焦点を当てて、アセビルスタットのさらなる臨床調査が必要である。

結論として、アセビルスタットは、臨床治験においてＣＦ患者の既存の治療レジメンに追加された場合に、肺増悪の頻度を減らし、最初の増悪までの時間を延長することの両方で前向きに有益性を実証する最初の新規抗炎症分子である。アセビルスタット治療は、肺増悪率の低下に有意な効果があり、この効果は、軽度の肺疾患集団（ベースライン時に７５を超えるＦＥＶ１ｐｐを有する）の患者及びＣＦＴＲモジュレーター療法を受けている患者で最も顕著であった特に採用された患者が研究に入る前の年に増悪があり、したがって新たな増悪のリスクが高かったため、アセビルスタット治療を受けた患者は、肺増悪の頻度が低かった。プラセボと比較して、アセビルスタット治療を受けた患者のより高い割合が、研究中に増悪のないままであったことも観察された。これらのデータは、抗炎症療法の有効性が、肺増悪等の臨床事象を使用してより適切に評価される可能性があることを示唆している。抑制されていない肺炎症の臨床マーカーである肺増悪は、急性代償不全及び肺機能の慢性的な低下につながる重大な事象であり、生存率の低下と強く関連している。これを考えると、アセビルスタットはＣＦに関連する進行性で不可逆的な損傷から患者を保護する可能性がある。

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ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｆｆ．ｏｒｇ／Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒ－Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｇｉｓｔｒｙ／２０１７－Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｇｉｓｔｒｙ－Ａｎｎｕａｌ－Ｄａｔａ－Ｒｅｐｏｒｔ．ｐｄｆ
Ｄｏｒｉｎｇ Ｇ，Ｂｒａｇｏｎｚｉ Ａ，Ｐａｒｏｎｉ Ｍ，Ａｋｔｕｒｋ ＦＦ，Ｃｉｇａｎａ Ｃ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ａ，Ｇｉｌｐｉｎ Ｄ，Ｈｅｙｄｅｒ Ｓ，Ｂｏｒｎ Ｔ，Ｓｍａｃｚｎｙ Ｃ，Ｋｏｈｌｈａｕｆｌ Ｍ，Ｗａｇｎｅｒ ＴＯ，Ｌｏｅｂｉｎｇｅｒ ＭＲ，Ｂｉｌｔｏｎ Ｄ，Ｔｕｎｎｅｙ ＭＭ，Ｅｌｂｏｒｎ ＪＳ，Ｐｉｅｒ ＧＢ，Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ，Ｕｌｒｉｃｈ Ｍ．ＢＩＩＬ ２８４ ｒｅｄｕｃｅｓ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｎｕｍｂｅｒｓ ｂｕｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｕｎｇｓ．Ｊ Ｃｙｓｔ Ｆｉｂｒｏｓ ２０１４；１３：１５６－６３．
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Ｌｅ Ｇａｒｓ Ｍ，Ｄｅｓｃａｍｐｓ Ｄ，Ｒｏｕｓｓｅｌ Ｄ，Ｓａｕｓｓｅｒｅａｕ Ｅ，Ｇｕｉｌｌｏｔ Ｌ，Ｒｕｆｆｉｎ Ｍ，Ｔａｂａｒｙ Ｏ，Ｈｏｎｇ ＳＳ，Ｂｏｕｌａｎｇｅｒ Ｐ，Ｐａｕｌａｉｓ Ｍ，Ｍａｌｌｅｒｅｔ Ｌ，Ｂｅｌａａｏｕａｊ Ａ，Ｅｄｅｌｍａｎ Ａ，Ｈｕｅｒｒｅ Ｍ，Ｃｈｉｇｎａｒｄ Ｍ，Ｓａｌｌｅｎａｖｅ ＪＭ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ｄｅｇｒａｄｅｓ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｖｉａ ｃａｌｐａｉｎｓ ａｎｄ ｄｉｓａｂｌｅｓ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１３；１８７：１７０－９．
Ｌｉ Ｌ，Ｓｏｍｅｒｓｅｔ Ｓ．Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｄｉｇ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ ２０１４；４６：８６５－７４．
Ｌｉｏｕ ＴＧ，Ｅｌｋｉｎ ＥＰ，Ｐａｓｔａ ＤＪ，Ｊａｃｏｂｓ ＪＲ，Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ，Ｍｏｒｇａｎ ＷＪ，Ｗａｇｅｎｅｒ ＪＳ．Ｙｅａｒ－ｔｏ－ｙｅａｒ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｙｓｔ Ｆｉｂｒｏｓ．２０１０；９：２５０－６．
Ｍａｒｃｏｓ Ｖ，Ｚｈｏｕ－Ｓｕｃｋｏｗ Ｚ，Ｙｉｌｄｉｒｉｍ Ａ，Ｂｏｈｌａ Ａ，Ｈｅｃｔｏｒ Ａ，Ｖｉｔｋｏｖ Ｌ，Ｋｒａｕｔｇａｒｔｎｅｒ Ｗ，Ｓｔｏｉｂｅｒ Ｗ，Ｇｒｉｅｓｅ Ｍ，Ｅｉｃｋｅｌｂｅｒｇ Ｏ，Ｍａｌｌ Ｍ，Ｈａｒｔｌ Ｄ；Ｆｒｅｅ ＤＮＡ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｉｒｗａｙ ｆｌｕｉｄｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａｉｒｆｌｏｗ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１５；４０８９３５：１－１１
Ｍｉｌｌｅｒ ＭＲ，Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ Ｊ，Ｂｒｕｓａｓｃｏ Ｖ，Ｂｕｒｇｏｓ Ｆ，Ｃａｓａｂｕｒｉ Ｒ，Ｃｏａｔｅｓ Ａ，Ｃｒａｐｏ Ｒ，Ｅｎｒｉｇｈｔ Ｐ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｒｉｎｔｅｎ ＣＰ，Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ Ｐ，Ｊｅｎｓｅｎ Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＣ，ＭａｃＩｎｔｙｒｅ Ｎ，ＭｃＫａｙ Ｒ，Ｎａｖａｊａｓ Ｄ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ＯＦ，Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｒ，Ｖｉｅｇｉ Ｇ，Ｗａｎｇｅｒ Ｊ；ＡＴＳ／ＥＲＳ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００５；２６：３１９－３８．
Ｍｏｇａｙｚｅｌ ＰＪ Ｊｒ，Ｎａｕｒｅｃｋａｓ ＥＴ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＫＡ，Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｇ，Ｈａｄｊｉｌｉａｄｉｓ Ｄ，Ｈｏａｇ ＪＢ，Ｌｕｂｓｃｈ Ｌ，Ｈａｚｌｅ Ｌ，Ｓａｂａｄｏｓａ Ｋ，Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｌｕｎｇ ｈｅａｌｔｈ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１３；１８７：６８０－９．
Ｍｏｓｓ ＲＢ，Ｍｉｓｔｒｙ ＳＪ，Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ，Ｐｉｌｅｗｓｋｉ ＪＭ，Ｋｅｒｅｍ Ｅ，Ｔａｌ－Ｓｉｎｇｅｒ Ｒ，Ｌａｚａａｒ ＡＬ；ＣＦ２１１０３９９ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＳＢ－６５６９３３ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｙｓｔ Ｆｉｂｒｏｓ ２０１３；１２：２４１－８．
Ｏｅｒｍａｎｎ ＣＭ，Ｓｏｃｋｒｉｄｅｒ ＭＭ，Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ．Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｔｒｅｎｄｓ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ａｔｔｉｔｕｄｅｓ．Ｃｈｅｓｔ．１９９９；１１５：１０５３－８．
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Ｔｏｒｐｈｙ ＴＪ，Ａｌｌｅｎ Ｊ，Ｃａｎｔｉｎ ＡＭ，Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ，Ａｃｃｕｒｓｏ ＦＪ，Ｊｏｓｅｌｏｆｆ Ｅ，Ｒａｔｊｅｎ ＦＡ，Ｃｈｍｉｅｌ ＪＦ；Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ．Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｄｕｃｔ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｒｅｐｏｒｔ．Ａｎｎ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ ２０１５；１２：１３９８－４０６．
ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ ＤＲ，Ｍｏｒｒｉｓ ＮＪ，Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ．ＩＶ－ｔｒｅａｔｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｉｏｒ ｙｅａｒ：ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｙｓｔ Ｆｉｂｒｏｓ ２０１６；１５：３７２－９．
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Ｗａｔｅｒｓ Ｖ，Ｓｔａｎｏｊｅｖｉｃ Ｓ，Ａｔｅｎａｆｕ ＥＧ，Ｌｕ Ａ，Ｙａｕ Ｙ，Ｔｕｌｌｉｓ Ｅ，Ｒａｔｊｅｎ Ｆ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１２；４０：６１－６．
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Ｓａｗｉｃｋｉ ＧＳ，ＭｃＫｏｎｅ ＥＦ，Ｐａｓｔａ ＤＪ，Ｍｉｌｌａｒ ＳＪ，Ｗａｇｅｎｅｒ ＪＳ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｂｅｎｅｆｉｔ ｆｒｏｍ ｉｖａｃａｆｔｏｒ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｂｙ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ａｎｄ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔ ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｄａｔａ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１５；１９２：８３６－４２．
Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ，ＭｃＫｏｎｅ ＥＦ，Ｍｏｓｓ ＲＢ，Ｍａｒｉｇｏｗｄａ Ｇ，Ｔｉａｎ Ｓ，Ｗａｌｔｚ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ ａｎｄ ｉｖａｃａｆｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｆ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲ ｍｕｔａｔｉｏｎ（ＰＲＯＧＲＥＳＳ）：ａ ｐｈａｓｅ ３，ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．２０１７；５：１０７－１８．
Ｈｉｓｅｒｔ ＫＢ，Ｈｅｌｔｓｈｅ ＳＬ，Ｐｏｐｅ Ｃ，Ｊｏｒｔｈ Ｐ，Ｗｕ Ｘ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＲＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｉｒｗａｙ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｕｎｇ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１７ Ｊｕｎ １５；１９５（１２）：１６１７－２８．
Ｒｏｗｅ ＳＭ，Ｈｅｌｔｓｈｅ ＳＬ，Ｇｏｎｓｋａ Ｔ，Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ ＳＨ，Ｂｏｒｏｗｉｔｚ Ｄ，Ｇｅｌｆｏｎｄ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ ｉｖａｃａｆｔｏｒ ｉｎ Ｇ５５１Ｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１４；１９０：１７５－８４．
ｄｅ Ｂｏｅｒ Ｋ，Ｖａｎｄｅｍｈｅｅｎ ＫＬ，Ｔｕｌｌｉｓ Ｅ，Ｄｏｕｃｅｔｔｅ Ｓ，Ｆｅｒｇｕｓｓｏｎ Ｄ，Ｆｒｅｉｔａｇ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｏｒａｘ．２０１１；６６：６８０－５．
Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ，Ｗａｇｅｎｅｒ ＪＳ，Ｖａｎｄｅｖａｎｔｅｒ ＤＲ，Ｐａｓｔａ ＤＪ，Ｙｅｇｉｎ Ａ，Ｒａｓｏｕｌｉｙａｎ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｒａｔｅ ｏｆ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ＦＥＶ１ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ．２０１２；１１：４０５－１１．
Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ＡＬ，Ｔｏｍ Ｍ，Ｂｅｒｔｈｉａｕｍｅ Ｙ，Ｓｉｎｇｅｒ ＬＧ，Ａａｒｏｎ ＳＤ，Ｗｈｉｔｍｏｒｅ ＧＡ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｊｏｕｒｎａｌ．２０１５；４５：６７０－９．
Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ，Ｄｏｒｉｎｇ Ｇ，Ｈｅｌｔｓｈｅ ＳＬ，Ｌａｎｄｓ ＬＣ，Ｈｉｌｌｉａｒｄ ＫＡ，Ｋｏｋｅｒ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ ｏｆ ＢＩＩＬ ２８４ ＢＳ（ａｎ ＬＴＢ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ．２０１４；１３：１４８－５５．
Ｌａｎｄｓ ＬＣ，Ｍｉｌｎｅｒ Ｒ，Ｃａｎｔｉｎ ＡＭ，Ｍａｎｓｏｎ Ｄ，Ｃｏｒｅｙ Ｍ．Ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｃａｎａｄｉａｎ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２００７；１５１：２４９－５４．
Ｌａｎｄｓ ＬＣ，Ｓｔａｎｏｊｅｖｉｃ Ｓ．Ｏｒａｌ ｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｅ Ｃｏｃｈｒａｎｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１６；４：Ｃｄ００１５０５．
Ｃｈｍｉｅｌ ＪＦ，Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ ｃｈｅｓｔ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００７；２８：３３１－４６．
Ｄｏｒｉｎｇ Ｇ，Ｂｒａｇｏｎｚｉ Ａ，Ｐａｒｏｎｉ Ｍ，Ａｋｔｕｒｋ ＦＦ，Ｃｉｇａｎａ Ｃ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ａ，ｅｔ ａｌ．ＢＩＩＬ ２８４ ｒｅｄｕｃｅｓ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｎｕｍｂｅｒｓ ｂｕｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｕｎｇｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ．２０１４；１３：１５６－６３．
Ｅｌｂｏｒｎ ＪＳ，Ｈｏｒｓｌｅｙ Ａ，ＭａｃＧｒｅｇｏｒ Ｇ，Ｂｉｌｔｏｎ Ｄ，Ｇｒｏｓｓｗａｌｄ Ｒ，Ａｈｕｊａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ａｃｅｂｉｌｕｓｔａｔ：Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１７；１０：２８－３４．
Ｍａｙｅｒ－Ｈａｍｂｌｅｔｔ Ｎ，Ａｉｔｋｅｎ ＭＬ，Ａｃｃｕｒｓｏ ＦＪ，Ｋｒｏｎｍａｌ ＲＡ，Ｋｏｎｓｔａｎ ＭＷ，Ｂｕｒｎｓ ＪＬ，ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｐｕｔｕｍ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００７；１７５：８２２－８．

本発明を、その好ましい実施形態を参照して具体的に示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細に様々な変更を加えることができることが当業者によって理解される。

本明細書で言及される特許及び科学文献は、当業者が利用できる知識を確立する。本明細書に引用されている全ての米国特許及び公開又は未公開の米国特許出願は、参照することで本明細書の一部となる。本明細書に引用されている全ての公開された外国特許及び特許出願は、参照することで本明細書の一部となる。本明細書に引用されている他の全ての公開された参考文献、文書、原稿、及び科学文献は、参照することで本明細書の一部となる。本明細書で引用されている全ての特許、公開された出願及び参考文献の関連する教示は、それらの全体が参照することで本明細書の一部となる。

Claims (26)

1. 嚢胞性線維症患者の肺増悪を軽減する方法における使用のための、アセビルスタットを含む医薬組成物であって、前記患者がベースライン時に７０％を超えるＦＥＶ_１ｐｐを有し、前記方法が１００ｍｇ以下の１日総用量でアセビルスタットを患者に経口投与することを含み、
   アセビルスタットの投与を開始する前の１２カ月間の肺増悪の数と比較して、前記患者がアセビルスタットの投与を開始した後の１２カ月間に肺増悪の数の減少を経験する、及び／又は
   前記患者が、アセビルスタットの投与を開始した後、少なくとも４８週間、肺増悪を経験しない、
   上記医薬組成物。
2. 前記患者が、ベースライン時に７５％以上のＦＥＶ _１ ｐｐを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記患者が、ベースライン時に７５％を超えるＦＥＶ _１ ｐｐを有する、請求項２に記載の医薬組成物。
4. アセビルスタットが５０ｍｇ以下の１日総用量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. アセビルスタットが５０ｍｇの１日総用量で投与される、請求項４に記載の医薬組成物。
6. アセビルスタットが１００ｍｇの１日総用量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. アセビルスタットが５０～１００ｍｇの１日総用量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記患者が追加の治療薬で同時に治療される、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記追加の治療薬が、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレーター、及び抗炎症剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記追加の治療薬がＣＦＴＲモジュレーターである、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記ＣＦＴＲモジュレーターがＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記ＣＦＴＲモジュレーターがＣＦＴＲ増強剤である、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記ＣＦＴＲモジュレーターがＣＦＴＲ矯正剤である、請求項１１に記載の医薬組成物。
14. 前記患者が、少なくとも２つのＣＦＴＲ矯正剤との、又は少なくとも１つのＣＦＴＲ矯正剤及び少なくとも１つのＣＦＴＲ増強剤との併用治療を受けている、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記ＣＦＴＲ増強剤がアイバカフトールである、請求項１２及び１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. 前記ＣＦＴＲ矯正剤がルマカフトール又はテザカフトールである、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 前記ＣＦＴＲ矯正剤がルマカフトールである、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. アイバカフトールとルマカフトールとの組み合わせが投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
19. ３剤併用レジメンが適用される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
20. 前記患者が、ＣＦＴＲ増強剤及び／又はＣＦＴＲ矯正剤との併用治療を受けていない、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
21. 前記患者がＦ５０８ｄｅｌ突然変異以外のＣＦＴＲ突然変異を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. 前記患者が、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄからなる群から選択される突然変異を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 前記患者がＦ５０８ｄｅｌ突然変異を有する少なくとも１つの対立遺伝子を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24. 前記患者がＦ５０８ｄｅｌ突然変異を有する１つの対立遺伝子を有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 前記患者の両方の対立遺伝子がＦ５０８ｄｅｌ突然変異を有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
26. 前記方法が、ベースライン時に患者のＦＥＶ _１ ｐｐを測定すること、及びベースライン時に７０％を超えるＦＥＶ _１ ｐｐを有する患者に１００ｍｇ以下の１日総用量でアセビルスタットを経口投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。