JP2024014938A - 呼吸器疾患患者の肺増悪を軽減する方法 - Google Patents
呼吸器疾患患者の肺増悪を軽減する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024014938A JP2024014938A JP2023193448A JP2023193448A JP2024014938A JP 2024014938 A JP2024014938 A JP 2024014938A JP 2023193448 A JP2023193448 A JP 2023193448A JP 2023193448 A JP2023193448 A JP 2023193448A JP 2024014938 A JP2024014938 A JP 2024014938A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- patient
- cftr
- acevirstat
- patients
- cystic fibrosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 title claims abstract description 277
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title claims abstract description 219
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 167
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 title claims description 18
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 184
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 claims description 221
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 176
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 66
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 41
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 37
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 31
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 22
- PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N ivacaftor Chemical group C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C2C1=O PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 18
- 229960004508 ivacaftor Drugs 0.000 claims description 17
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 9
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 8
- UFSKUSARDNFIRC-UHFFFAOYSA-N lumacaftor Chemical group N1=C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 UFSKUSARDNFIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000998 lumacaftor Drugs 0.000 claims description 8
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 8
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 6
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229950005823 tezacaftor Drugs 0.000 claims description 4
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 3
- 229940052950 ivacaftor and lumacaftor Drugs 0.000 claims description 3
- 102200128203 rs121908755 Human genes 0.000 claims description 3
- 102200128219 rs75527207 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 102200128204 rs121909005 Human genes 0.000 claims description 2
- 102200128220 rs121909013 Human genes 0.000 claims description 2
- 102200132013 rs121909041 Human genes 0.000 claims description 2
- 102200132105 rs193922525 Human genes 0.000 claims description 2
- 102200132017 rs267606723 Human genes 0.000 claims description 2
- 102200132015 rs74503330 Human genes 0.000 claims description 2
- 102200084783 rs749452002 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000008371 intracellularly ATP-gated chloride channel activity proteins Human genes 0.000 claims 54
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims 4
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims 4
- GERJIEKMNDGSCS-DQEYMECFSA-N 4-[[(1s,4s)-2-[[4-[4-(1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]phenyl]methyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)CC=1C=CC(OC=3C=CC(=CC=3)C=3OC=CN=3)=CC=1)[H])N2CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GERJIEKMNDGSCS-DQEYMECFSA-N 0.000 abstract description 8
- 229950006575 acebilustat Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940126065 leukotriene A4 hydrolase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 102100023419 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Human genes 0.000 description 162
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 79
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 79
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 43
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 43
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 37
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 34
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 33
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 27
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 21
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 19
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 18
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 17
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 12
- -1 zinc metal compound Chemical class 0.000 description 12
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 11
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 11
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 10
- YQCGOSZYHRVOFW-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-ditert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxamide;3-[6-[[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropanecarbonyl]amino]-3-methylpyridin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C2C1=O.N1=C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 YQCGOSZYHRVOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 9
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[amino-[4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 7
- 101100236208 Homo sapiens LTB4R gene Proteins 0.000 description 6
- 102100033374 Leukotriene B4 receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229940080152 orkambi Drugs 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 102000012605 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Human genes 0.000 description 5
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 5
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 5
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 3
- 229940005405 kalydeco Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 2
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 2
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 2
- 229960000533 dornase alfa Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N leukotriene A4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(O)=O UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N 0.000 description 2
- IXAQOQZEOGMIQS-SSQFXEBMSA-M lipoxin A4(1-) Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C=C/C=C/[C@@H](O)[C@@H](O)CCCC([O-])=O IXAQOQZEOGMIQS-SSQFXEBMSA-M 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 7-[(7s)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001673062 Achromobacter xylosoxidans Species 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- MGQLHRYJBWGORO-LLVKDONJSA-N Balofloxacin Chemical compound C1[C@H](NC)CCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1OC MGQLHRYJBWGORO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 241000020730 Burkholderia cepacia complex Species 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 101150029409 CFTR gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020002908 Epoxide hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000005486 Epoxide hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFDQSOCUJVVGF-UHFFFAOYSA-N Harman Natural products C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CN=C2C PSFDQSOCUJVVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100455054 Homo sapiens LTA4H gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024632 Idiopathic bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- UFPQIRYSPUYQHK-VRKJBCFNSA-N Leukotriene A4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(=O)O UFPQIRYSPUYQHK-VRKJBCFNSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NETGOEWJJZQLCO-PKLMIRHRSA-N N-(2,4-ditert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxamide 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-[1-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C2C1=O.FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 NETGOEWJJZQLCO-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123251 Platelet activating factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101100075025 Scheffersomyces stipitis (strain ATCC 58785 / CBS 6054 / NBRC 10063 / NRRL Y-11545) LTA4 gene Proteins 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000705170 Stenotes Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950000805 balofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical group NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N clinafloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001320 clinafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004040 defense response to microbe Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002271 gyrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000006912 hydrolase reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 102200128582 rs113993958 Human genes 0.000 description 1
- 102200128619 rs115545701 Human genes 0.000 description 1
- 102200132106 rs11971167 Human genes 0.000 description 1
- 102200128186 rs121908752 Human genes 0.000 description 1
- 102200128167 rs121908753 Human genes 0.000 description 1
- 102200132037 rs121909020 Human genes 0.000 description 1
- 102200128256 rs141033578 Human genes 0.000 description 1
- 102200132025 rs150212784 Human genes 0.000 description 1
- 102220020608 rs186045772 Human genes 0.000 description 1
- 102200132035 rs200321110 Human genes 0.000 description 1
- 102200132034 rs202179988 Human genes 0.000 description 1
- 102200092599 rs33971270 Human genes 0.000 description 1
- 102200092601 rs34536353 Human genes 0.000 description 1
- 102200128612 rs368505753 Human genes 0.000 description 1
- 102220020411 rs397508256 Human genes 0.000 description 1
- 102200128244 rs397508288 Human genes 0.000 description 1
- 102220020548 rs397508442 Human genes 0.000 description 1
- 102220020602 rs397508513 Human genes 0.000 description 1
- 102220020628 rs397508537 Human genes 0.000 description 1
- 102200086162 rs61754278 Human genes 0.000 description 1
- 102200128182 rs74551128 Human genes 0.000 description 1
- 102200030785 rs749758687 Human genes 0.000 description 1
- 102200132008 rs75541969 Human genes 0.000 description 1
- 102200132033 rs78769542 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229940125387 short-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003177 sitafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】LTA4h阻害剤の投与を含む、肺の炎症を軽減する方法を含む、肺増悪を軽減する方法及び嚢胞性線維症を治療する方法が記載される。【解決手段】嚢胞性線維症の治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法、及び/又は嚢胞性線維症患者の肺増悪を軽減する方法であって、患者がベースライン時に約65%以上のFEV1ppを有し、約100mg以下の1日総用量でアセビルスタットを患者に経口投与することを含む、上記方法。【選択図】なし
Description
関連出願
この出願は、2018年5月31日に出願された米国仮出願第62/678,964号及び2018年7月23日に出願された米国仮出願第62/702,038号の利益を主張する。上記参照出願の全内容は、参照することで本明細書の一部となる。
この出願は、2018年5月31日に出願された米国仮出願第62/678,964号及び2018年7月23日に出願された米国仮出願第62/702,038号の利益を主張する。上記参照出願の全内容は、参照することで本明細書の一部となる。
嚢胞性線維症(CF:Cystic Fibrosis)肺の肺病態は、肺増悪、肺機能の低下、並びに関連する罹患率及び死亡率につながる高いレベルの炎症を特徴とする。炎症性の肺損傷は人生の早い段階で明らかであり、気管支肺胞洗浄液中の好中球エラスターゼの増加は、嚢胞性線維症の小児で生後3カ月に構造的肺損傷(気管支拡張症を含む)を発症するリスクと明らかに関連している[Sly et al.,2013]。炎症誘発性の損傷は、検出可能な感染がなくても発生する可能性がある[Tirouvanziam et al.,2002;Verhaeghe et al.,2007]。また、高水準のケア及び嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR:Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)モジュレーター等の新たな治療法にも関わらず炎症が持続する[Rowe et al.,2014]。CF肺の慢性炎症は、免疫細胞、主に好中球が気道に持続的に動員されることによって駆動される[Downey et al.,2009]。好中球の流入を駆動する炎症性メディエーターの調節は、肺の炎症を軽減するための実行可能な治療経路を提供する可能性がある[Cantin et al.,2015]。
慢性肺炎症の治療はCF治療において満たされていないニーズであるという認識にも関わらず、抗炎症剤の研究は種々雑多な結果をもたらした。高用量では、非ステロイド性抗炎症薬のイブプロフェンは、患者の肺機能の低下を遅らせ、CFの子供達の生存を改善する[Konstan et al.,1995;Konstan et al.,2018,Lands et al.2007,Lands et al.,2016]。それでも、有効性の証拠にも関わらず、高用量のイブプロフェンは、胃腸及び腎毒性の懸念、並びに薬物動態ベースの投薬が必要であるために、CFの炎症を治療するのにはめったに使用されない[Chmiel et al.,2015;Balfour-Lynn et al.,2007]。安定したCF肺疾患を有する患者におけるBLT1受容体の拮抗薬である抗炎症薬BIIL 284(アメルバント(amelubant))の臨床治験は、肺増悪と関連する症状提示の増加を特徴とする呼吸器の重篤な有害事象の増加により早期に終了した[Konstan et al.2014]。この治験は、炎症反応を抑制して感染のリスクを高める可能性があるため、CFに抗炎症化合物を投与する場合の「訓話」として説明されている[Konstan et al.2014]。Doring et al.(2014)は、マウスへのBIIL 284の投与(0.3~100mg/kgの用量)が、緑膿菌(P.aeruginosa)に感染したマウスの肺及び気道において、Mac-1(CR3)を有意にダウンレギュレートし、好中球の数を減少させることを実証することにより、このリスク増加のメカニズムを示唆した。
BLT1受容体であるBIIL 284の標的は、ロイコトリエンB4(LTB4)の主な受容体である。LTB4は、好中球の群れ挙動(swarming behavior)を介して炎症を増幅及び永続化するサイトカイン及びケモカインカスケードの開始に関係があるとされる免疫細胞走化性因子及び活性化因子である[Lammerman et al.,2013;Afonso,et al.2012;Sadik and Luster,2012]LTB4は、酵素ロイコトリエンA4加水分解酵素(LTA4-h)によってロイコトリエンA4(LTA4)から生成される。LTA4-hは、LTA4をロイコトリエンB4(LTB4)に変換する立体特異的エポキシドヒドロラーゼ反応、及び小さなペプチド基質のアミノペプチダーゼ切断の2つの反応を触媒する単量体で可溶性の69kD亜鉛金属酵素である。LTA4-hを阻害すると、LTB4の産生が減少し、好中球の流入及び好中球エラスターゼ等の好中球由来酵素の放出が減少する可能性がある(図1)[Woolhouse et al.,2002;Tirouvanziam 2006]。
LTA4-h阻害剤は、例えば、米国特許第7,737,145号、同第9,820,974号、及び米国特許出願公開第20100210630A1号に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照することで本明細書の一部となる。これらの特許公報に記載されている特定のLTA4-h阻害剤は、4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-オキサゾール-2-イル-フェノキシ]フェニル}メチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]メチル}安息香酸(本明細書ではCTX-4430とも呼ばれ、その国際一般名はアセビルスタット(acebilustat)である)である。アセビルスタットは、LTB4産生を調節し、CFの炎症過程を標的とする経口療法である[Elborn et al.,2017a]。2つの第I相治験において、アセビルスタットは健康なボランティア及びCF患者のLTB4産生及び他の炎症マーカーを減少させた[Elborn et al.,2017a,Elborn et al.,2017b]。
嚢胞性線維症の安全で効果的な抗炎症治療に対する当技術分野での必要性が残されている。したがって、嚢胞性線維症患者において肺の炎症を軽減する、及び/又は肺機能の喪失を予防若しくは軽減する、及び/又はCF患者において肺増悪を軽減する追加の方法を開発することは有利であろう。さらに、嚢胞性線維症の抗炎症治療を成功裏に開発するための明確な前例がないことを考えると、適切な治療集団及び/又は臨床転帰を特定することも重要である。
本発明は、肺増悪のリスクを低減すること、及び/又は肺増悪の率(年率又は年換算率等)、数若しくは頻度を減少すること、最初の肺増悪までの時間を増加すること、及び/又は患者が(アセビルスタットによる治療を開始した後)少なくとも1年間いかなる肺増悪も経験しないように肺増悪を軽減することを含む、肺増悪を軽減する方法を含む、嚢胞性線維症及び他の呼吸器疾患を治療する方法に関する。特定の実施形態では、方法は、嚢胞性線維症又は他の呼吸器疾患の患者に、約100mg以下、約50mg以下、約50mg~約100mg、約100mg、又は約50mgの1日総用量でアセビルスタットを経口投与することを含む。この方法はまた、嚢胞性線維症患者における肺の炎症を軽減する方法及び慢性の肺炎症を治療する方法を含む。
アセビルスタット治療の主な効果は、肺増悪の率(例えば、数又は頻度)の低下及び/又は最初の肺増悪までの時間の増加を含む、肺増悪の軽減であることが発見された。加えて、アセビルスタット治療は、48週間の研究にわたって、アセビルスタット治療を開始した後、増悪のない(肺増悪を経験しなかった)患者の割合の増加をもたらした。アセビルスタット治療は、軽度の肺疾患を特徴とする表現型を有する嚢胞性線維症患者(例えば、治療を始める時又はベースライン時に約65%を超えるFEV1ppを有する患者)において、より重度の肺疾患を有する患者と比較して最大の効果を持つことが発見された。具体的には、アセビルスタットを含む抗炎症治療は、プラセボで治療された患者又は中等度若しくは重度の肺疾患の患者の場合と比較して、軽度の肺疾患表現型の嚢胞性線維症患者の肺増悪率を低下させ、最初の肺増悪までの時間を増加させた。この効果は、患者がCFTRモジュレーター療法との併用治療を受けているかどうかに関わらず観察された。特に、アセビルスタット治療の最大の利点は、軽度の肺疾患の表現型を有し、CFTRモジュレーター療法を受けている患者で観察されたが、CFTRモジュレーター療法を受けていない軽度の疾患の患者でも有益性が観察された。さらに、CFTRモジュレーター併用療法を受けている患者で観察されたアセビルスタット治療の利点は、肺疾患の表現型に関係なく観察され、肺疾患の重症度の範囲が広いこの集団では、CFTRモジュレーター療法を受けていない患者よりも肺増悪に対する効果が大きかった。
したがって、特定の態様では、本発明は、アセビルスタットを約100mg以下の1日総用量で患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者おける、肺増悪率(例えば、数又は頻度)を低下させること、又は最初の肺増悪までの時間を増加させることを含む、肺増悪を軽減する方法に関する。治療を必要とする患者は、肺増悪の発生を特徴とする呼吸器疾患に罹患している患者である可能性がある。かかる呼吸状態としては、例えば、嚢胞性線維症、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、及び間質性肺疾患が挙げられる。特定の態様では、本発明は、アセビルスタットを約100mg以下の1日総用量で患者に経口投与することを含む、嚢胞性線維症患者において、肺増悪の数若しくは頻度を減少させること、又は最初の肺増悪までの時間を増加させることを含む、肺増悪を軽減する方法を含む。特定の態様では、嚢胞性線維症患者等の患者は、アセビルスタットの経口投与を開始した後、少なくとも1年間、いかなる肺増悪も経験しない。また、アセビルスタットを、嚢胞性線維症患者等の患者に対して、例えば、約50mg以下、又は約100mg、又は約50mg、約50mg~約100mgの1日総用量で投与することができる。さらに追加の態様では、アセビルスタットの1日総用量は100mgである。特定の態様では、嚢胞性線維症患者等の患者は、軽度の肺疾患の表現型を有し、例えば、患者は、ベースライン時に約65%を超える、ベースライン時に約68%を超える、ベースライン時に約70%を超える(「軽度」CF疾患のCFコミュニティスタンダードの定義)、又はベースライン時に約75%を超えるFEV1ppを有する。さらに追加の態様では、嚢胞性線維症患者等の患者は、ベースライン時に約65%以上、ベースライン時に約68%以上、又はベースライン時に約70%以上、又はベースライン時に約75%以上のFEV1ppを有する。特定の態様では、方法は、例えば肺活量測定によって(ベースライン時又は治療開始前に)患者のFEV1ppを測定すること、及び患者が約65%以上、約68%以上、又は約70%以上、又は約75%以上のFEV1ppを有する場合に(本明細書に記載されるとおり、約100mg以下の1日総用量で)アセビルスタットを患者に投与することを含む。追加の実施形態では、患者は、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも48週間、肺増悪を経験しない。いくつかの実施形態では、患者は、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤等のCFTRモジュレーターによる併用治療を受けている嚢胞性線維症患者である。さらなる態様では、患者は、CFTRモジュレーターによる併用治療を受けておらず、例えば、患者は、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤による併用治療を受けていない。
本発明はまた、嚢胞性線維症の治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法、及び/又は嚢胞性線維症患者において肺増悪を軽減する方法及び/又は肺の炎症を軽減する方法を含み、ここで、患者は、例えば、ベースライン時に約65%を超えるFEV1ppを有する軽度の肺疾患表現型の患者であり、方法は、約100mg以下の1日総用量でアセビルスタットを患者に経口投与することを含む。軽度の肺疾患の表現型の患者は、例えば、ベースライン時に約68%を超える、約70%を超える、又は約75%を超えるFEV1ppを有する場合がある。さらに追加の態様では、患者は、例えば、ベースライン時に約65%以上、68%以上、約70%以上、又は約75%以上のFEV1ppを有する場合がある。追加の態様では、アセビルスタットは、約50mg以下、約50mg~約100mg、約100mg、又は約50mgの1日総用量で患者に投与される。特定の態様では、アセビルスタットの1日総用量は100mgである。いくつかの実施形態では、軽度の肺疾患表現型の嚢胞性線維症患者は、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤等のCFTRモジュレーターによる併用治療を受けている。さらなる態様では、患者は、CFTRモジュレーターによる併用治療を受けておらず、例えば、患者は、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤等のCFTRモジュレーターによる併用治療を受けていない。さらに追加の態様では、患者は、アセビルスタットによる治療を開始した後、12カ月間に肺増悪の数又は頻度の減少を経験する。さらなる態様では、患者は、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも48週間、例えば、少なくとも1年間、肺増悪を経験しない。特定の態様では、方法は、例えば肺活量測定によって(ベースライン時又は治療開始前に)患者のFEV1ppを測定すること、及び患者が約65%以上、約68%以上、又は約70%以上、又は約75%以上のFEV1ppを有する場合に(本明細書に記載されるとおり、約100mg以下の1日総用量で)アセビルスタットを患者に投与することを含む。
本発明はさらに、嚢胞性線維症の治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法を含み、約100mg以下、約50mg以下、約100mg、約50mg、又は約50mg~約100mgの1日総用量でアセビルスタット患者に経口投与することを含み、患者の肺の炎症は軽減されるが、肺感染症のリスクは増加しない。特定の態様では、嚢胞性線維症患者に投与されるアセビルスタットの1日総用量は、100mgである。いくつかの実施形態では、患者は、軽度の肺疾患表現型、例えば、ベースライン時に約65%を超えるFEV1pp、ベースライン時に約68%を超えるFEV1pp、約70%を超えるFEV1ppを有するか、又はベースライン時に約75%を超える。さらに追加の態様では、患者は、例えば、ベースライン時に約68%以上、ベースライン時に約70%以上、又はベースライン時に約75%以上のFEV1ppを有する場合がある。特定の態様では、方法は、例えば肺活量測定によって(ベースライン時又は治療開始前に)患者のFEV1ppを測定すること、及び患者が約65%以上、約68%以上、又は約70%以上、又は約75%以上のFEV1ppを有する場合に(本明細書に記載されるとおり、約100mg以下の1日総用量で)アセビルスタットを患者に投与することを含む。特定の態様では、嚢胞性線維症患者は、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤等のCFTRモジュレーターによる併用治療を受けている。さらなる態様では、患者は、CFTRモジュレーターによる併用治療を受けておらず、例えば、患者は、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤による併用治療を受けていない。さらに追加の態様では、患者は、アセビルスタットによる治療を開始した後、12カ月間に肺増悪率の低減を経験する。さらなる態様では、患者は、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも48週間、例えば、少なくとも1年間、肺増悪を経験しない。
本発明は、嚢胞性線維症患者において肺増悪率(例えば、数又は頻度)を減少させること、又は最初の肺増悪までの時間を増加させることを含む、肺増悪を軽減する方法であって、アセビルスタットを約100mg以下の1日総用量で患者に経口投与することを含み、ここで、患者はCFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤等のCFTRモジュレーターによる併用治療を受けている嚢胞性線維症患者である、方法をさらに含む。特定の態様では、患者は、アセビルスタットによる経口投与を開始した後、少なくとも1年間、いかなる肺増悪も経験しない。アセビルスタットを、例えば、約50mg以下、又は約100mg、又は約50mg、約50mg~約100mgの1日総用量で投与することができる。
本発明の好ましい実施形態の説明は以下のとおりである。
本明細書で使用される場合、「1つの(a)」及び「1つの(an)」という用語は、特に明記しない限り、1つ以上を含むことを意味する。例えば、「追加の治療薬」という用語は、単一の追加の治療薬及び2つ以上の追加の治療薬の組み合わせの両方を包含する。
薬物又は有効成分(例えば、アセビルスタット、及び/又はCFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤等のCFTRモジュレーター、及び/又は追加の治療薬)の用量又は量の範囲が、範囲の下限の「間」及び範囲の上限の「間」と記載される場合、範囲は、下限と上限と並んで、下限と上限の間の用量の両方を含むことを意味すると理解される。例えば、「約50mg~約100mgの間の用量」の場合、範囲は、範囲の下限である約50mg、及び範囲の上限である約100mgと並んで、その間の用量、例えば、約75mgも含むと理解される。加えて、「約50mg以下の用量」は、約50mgの用量と並んで、約50mg未満の用量を含むことを意図している。
本明細書で使用される「約」という用語は、数値又は範囲に関して、値又は範囲のある程度の変動性、例えば、10%以内、5%以内、又は4%以内、又は2%以内の値又は範囲を許容する。
本発明の方法は、4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-オキサゾール-2-イル-フェノキシ]フェニル}メチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]メチル}安息香酸(CTX-4430;アセビルスタット)の有効な経口用量のヒト患者への投与を含む。この化合物及びその調製方法は、米国特許第7,737,145号、同第9,820,974号、及び米国特許出願公開第20100210630A1号に詳述されており、それぞれの内容は、参照することで本明細書の一部となる。アセビルスタットの化学構造は以下とおりである。
本発明は、それを必要とする患者において肺増悪を軽減する方法と並んで、それを必要とする嚢胞性線維症患者において肺炎症を治療する及び/又は慢性肺炎症を軽減する及び/又は肺炎症を軽減する及び/又は肺増悪を軽減する方法を包含し、方法は、当該患者に対する約100mgのアセビルスタットの経口投与、例えば、慢性的な経口投与(例えば、長期間及び/又は患者の治療を通して)を含む。本発明はまた、それを必要とする患者において肺増悪を軽減する方法と並んで、それを必要とする嚢胞性線維症患者において肺炎症を治療する及び/又は慢性肺炎症を軽減する及び/又は肺炎症を軽減する及び/又は肺増悪を軽減する方法を包含し、当該患者に対する約50mgのアセビルスタットの慢性経口投与、例えば、慢性経口投与(例えば、長期間及び/又は患者の治療を通して)を含む。アセビルスタットは、例えば、12時間ごと若しくは24時間ごと(すなわち1日1回又は2回)に約50mgの用量で、又は24時間ごと(すなわち1日1回)に約100mgの用量で投与され得る。本発明は、加えて、患者に対する約100mg以下、又は50mg以下のアセビルスタットの慢性経口投与、例えば、慢性経口投与(例えば、長期間及び/又は患者の治療を通して)を含む、それを必要とする患者において肺増悪を軽減する方法と並んで、嚢胞性線維症患者において肺炎症を治療する及び/又は慢性肺炎症を軽減する及び/又は肺炎症を軽減する及び/又は肺増悪を軽減する方法を包含する。アセビルスタットの1日総用量は、50mg以下、例えば、約25mg、約15mg、約10mg、又は約5mgの用量であり得る。アセビルスタットの1日総用量はまた、約50mg~約100mg、例えば、約75mgであり得る。特定の態様では、アセビルスタットの用量は、1日2回投与される約25mg又は1日2回投与される約25~50mgの用量である。アセビルスタットは、食物の有無に関わらず投与することができる。
アセビルスタット治療の主な効果は、肺増悪の減少又は肺増悪の割合の減少であり、(プラセボと比較して)アセビルスタット治療を開始した後に増悪がない(すなわち、肺増悪がなかった)患者の割合が高いことを含む。特定の態様では、肺増悪の割合又は頻度は、アセビルスタット治療を開始する前のものと比較して減少している。肺の炎症の臨床マーカーである肺増悪は、急性代償不全及び肺機能の慢性的な低下につながる重大な事象であり、生存率の低下と強く関連している。所定の期間(例えば、48週間又は1年以上)の肺増悪の数が、治療を開始する前の同じ期間の肺増悪の数よりも、及び/又はアセビルスタットなしの場合と比較して(例えば、プラセボで治療若しくは未治療群、及び/又は以前の病歴から予測され得る)少ない場合、肺増悪率は減少されている。肺増悪率は、例えば、肺増悪の年率又は肺増悪の年換算率であり得る。肺増悪の率、割合又は頻度の減少には、例えば、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、及び少なくとも約95%の減少が含まれる。特定の態様では、肺増悪の率、数、又は頻度は、少なくとも約15%、又は少なくとも約20%、又は少なくとも約25%、又は少なくとも約30%、又は少なくとも約35%、又は少なくとも約40%減少される。アセビルスタットをCFTRモジュレーターと同時に投与すると、アセビルスタットを含まないCFTRモジュレーターと比較して、肺増悪の率、数、又は頻度を少なくとも約15%、又は少なくとも約20%、又は少なくとも約25%減らすことができる。本明細書に記載されるように、アセビルスタットが、CFTRモジュレーターと同時に軽度の肺疾患表現型の患者に投与される場合、肺増悪の率、数、又は頻度を、例えば、アセビルスタットを含まないCFTRモジュレーターを用いる場合と比較して、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、又は少なくとも約50%減らすことができる。
本発明は、それを必要とする患者において肺増悪の数又は頻度を減らすことを含む、肺増悪を軽減する方法を包含する。かかる治療を必要とする患者は、例えば、肺増悪の発生を特徴とする呼吸器疾患に罹患している患者であり得る。呼吸器疾患としては、上気道、気管支、細気管支、肺胞、胸膜、及び/又は胸膜腔の病的状態に関連する疾患が挙げられる。肺増悪を特徴とする呼吸器疾患の非限定的な例としては、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、及び間質性肺疾患が挙げられる。特定の具体的な実施形態では、患者は嚢胞性線維症に罹患している。特定の他の実施形態では、患者は、原発性線毛機能不全又は特発性気管支拡張症等であるがこれらに限定されない非嚢胞性線維症気管支拡張症の形態を含む気管支拡張症に罹患している。さらに追加の態様では、患者はCOPDに罹患している。さらなる態様では、患者は間質性肺疾患に罹患している。
本明細書に記載の第IIb相研究において、アセビルスタット治療は、プラセボを服用している対応する集団と比較して及びより重度の肺疾患を有するアセビルスタット治療患者のそれと比較して、軽度の肺疾患表現型(例えば、ベースライン時に約65%を超えるFEV1ppを有する)の嚢胞性線維症患者の肺増悪を軽減することが示された。「軽度の肺疾患の表現型」を有する患者は、CF患者の軽度の肺疾患の亜集団であると説明することもできる。CF患者に関連する「軽度の肺疾患表現型」、「軽度のCF疾患」、「軽度のCF」、及び「軽度の疾患」という用語は、本明細書では同じ意味で使用される。同じ意味で使用される「FEV1pp」及び「ppFEV1」という用語は、予測1秒間努力呼気容量パーセントを指し、肺活量測定を使用して測定することができる。嚢胞性線維症患者の肺疾患の重症度は、FEV1pp値に従って慣例的に分類される。例えば、文献では、軽度の肺疾患はFEV1pp≧70%に分類され、中等度の肺疾患はFEV1pp 40~69%に分類され、重度の肺疾患はFEV1pp 40%未満に分類される(Cystic Fibrosis Patient Registry.2016.Cystic Fibrosis Foundation.https://www.cff.org/Research/Researcher-Resources/Tools-and-Resources/Patient-Registry-Data-Requests/からのリクエストにより入手可能;Davies et al,(2009),Respiratory Care 54(5):606-617)。また、肺疾患の重症度は、文献では次のように分類されている:軽度の疾患は、予測FEV1≧70%に分類される;中等度の疾患は、予測FEV1 60~69%に分類される;中等度から重度の肺疾患は、予測FEV1 50~59%に分類される;重度の肺疾患は、予測FEV1 35~49%に分類される;非常に重度の肺疾患は、予測FEV1<35%未満に分類される。(Morrow et al.(2008),Jornal de Pediatria 84(5):403-409)。本明細書に記載の臨床研究では、研究対象集団のFEV1ppのメジアンはベースライン時に68%であり、FEV1ppがメジアンよりも大きいアセビルスタット治療を受けた患者は、肺増悪率の減少及び最初の肺増悪までの時間の増加を経験したことを観察した。ベースラインFEV1ppが65%を超えるアセビルスタット治療を受けた患者は、肺増悪率の減少及び最初の肺増悪までの時間の増加を経験したことも観察された(下記表1を参照)。
本明細書で使用されるように、軽度の肺疾患表現型のCF患者は、約65%以上のベースラインFEV1ppを有する。軽度の肺疾患の表現型の患者は、例えば、約68%以上のベースラインFEV1pp、約70%以上のベースラインFEV1pp、又は約75%以上のベースラインFEV1ppを有し得る。したがって、特定の態様では、方法は、ベースライン時に約65%以上のFEV1ppを有する患者を、約100mg以下又は約50mg以下の用量、例えば、約100mgの1日量又は約50mgの1日量のアセビルスタットで治療することを含む。特定の態様では、患者は、ベースライン時に約68%以上、約70%以上、又は約75%以上のベースラインFEV1ppを有する。特定の追加の態様では、患者は、ベースライン時に約70%超、又は約75%超のFEV1ppを有する場合がある。本発明の方法はまた、例えば肺活量測定によって患者のベースラインFEV1ppを測定すること(ベースライン時又は治療開始前)、及び患者が約65%以上、又は約68%以上、又は約70%以上、又は約75%以上のFEV1ppを有する場合に患者にアセビルスタットを投与することを含み得る。ベースライン時のFEV1ppは、治療前、例えば、アセビルスタットの最初の投与の前又は直前の時点、又は言い換えれば、アセビルスタット治療の開始前の時点に測定されたFEV1ppであるか、又は治療を始める時若しくは治療開始時のFEV1ppである。
嚢胞性線維症患者(疾患の表現型に関係なく)等の患者に対し、現在の治療レジメンに加えて、又は標準治療に加えてアセビルスタットを投与することができる。嚢胞性線維症患者の治療の標準治療には、粘液溶解薬、抗生物質、及びCFTRモジュレーター、あるいはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療のための標準治療には、気管支拡張薬、ベータアゴニスト、抗コリン作用薬、糖質コルチコイド、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。間質性肺疾患の治療のための標準治療には、糖質コルチコイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、及びミコフェノール酸モフェチル、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。気管支拡張症の治療のための標準治療には、気管支拡張症、ステロイド、及びペニシリン抗生物質等の抗生物質、並びにトブラマイシン及びアズトレオナムを含む吸入抗生物質、並びにそれらのいずれかの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。患者の治療レジメンを含み得る追加の治療薬(複数の場合もある)については、以下でより詳細に説明する。アセビルスタットを、例えば、CFTRモジュレーター及び/又はCFTR増幅剤を含む追加の治療薬と共に、嚢胞性線維症患者に同時に投与することができる。本明細書で使用される場合、「CFTRモジュレーター」という用語は、CFTRの活性を調節する(例えば、増加させる)薬剤又は化合物を含み、特定の具体的な態様では、CFTRモジュレーターはCFTRタンパク質の活性を増加させる。CFTRモジュレーターに起因する活性の増加には、CFTRを修正、増強、安定化及び/又は増幅する化合物が含まれるが、これらに限定されない。そのため、本明細書で使用される場合、「CFTRモジュレーター」という用語は、CFTR矯正剤、CFTR増強剤、CFTR安定化剤、及びCFTR増幅剤を含む。CFTR矯正剤は、細胞表面に対する機能性CFTRタンパク質の量を増加させて、イオン輸送を強化する薬剤又は化合物である。CFTR増強剤は、細胞表面にあるCFTRタンパク質のチャネル活性を高め、その結果、イオン輸送を促進する薬剤又は化合物である。CFTR安定剤は、上皮細胞膜におけるCFTRの存在を延長させる。CFTR増幅剤は、CFTRの増強剤、補正剤、及び/又は安定剤の効果を高める薬剤である。現在CFTRモジュレーターで治療されている嚢胞性線維症患者の数、及び今後数年間で新たなCFTRモジュレーターで治療されるのに適格な嚢胞性線維症患者の数が増加する可能性を考えると、CFTRモジュレーターと併用した場合にアセビルスタットが利益を提供することが重要である。
CFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤、又は他の任意の追加の治療薬を含むがこれらに限定されない、アセビルスタット及びCFTRモジュレーターの併用治療又は投与は、例えば、同じ治療レジメンの一部として、治療効果及び/又は薬剤の同時投与を有するであろうかかる時点でのアセビルスタット及び追加の治療薬の投与を意味することを意図する。かかる同時投与は、追加の治療薬の投与に関して、アセビルスタットと同時(すなわち、同じ時に)、その前又はその後の投与を含み得る。例えば、アセビルスタット治療の開始は、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤等のCFTRモジュレーターによる治療の開始の後に行うことができ、例えば、患者は、アセビルスタットによる治療を開始する前に、CFTRモジュレーターによる治療を数週間、数カ月、又は数年受けている場合がある。アセビルスタットが少なくとも1つの追加の治療薬(例えば、CFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤及び/又は他の治療薬)と同時投与される場合、化合物は、1つ以上の他の治療薬の投与と同時に、その前に、又はその後に投与され得ることが理解される。かかる併用療法は、アセビルスタット及び1つ以上の追加の活性剤を含む単一の医薬剤形の投与と並んで、それ自体の別個の医薬剤形におけるアセビルスタット及び各活性剤の投与を含む。例えば、アセビルスタット及び他の治療薬を、錠剤若しくはカプセル剤等の単一の経口投与組成物で一緒に患者に投与することができるか、又は各薬剤を別々の経口投与製剤で投与することができる。別々の投与製剤が使用される場合、アセビルスタット及び1つ以上の追加の活性剤は、本質的に同じ時に、すなわち同時に、又は別々にずらされた時間に、すなわち連続して、及び/又は同じ治療セッション中に、及び/又は同じ治療レジメンの一部として;及び/又はアセビルスタットの毎日の投与及び1つ以上の追加の活性剤の毎日の投与において投与され得る。併用療法及び併用投与には、これら全てのレジメンが含まれると理解される。
以下でより詳細に説明するように、第IIb相研究は、嚢胞性線維症(CF)患者において肺増悪を軽減することにより、肺機能の進行性喪失を予防又は軽減するように設計された抗炎症療法(アセビルスタット)の最初の実証実験を提供するために計画された。一次解析は分散分析(ANOVA)に基づいており、2つのアセビルスタットの用量に対するFEV1ppのベースラインからの48週目の変化の平均を、プラセボ群の平均と比較した。ANOVAモデルには、各用量群に対して個別の項が含まれ、ANOVAモデルからのパラメーター推定値を平均することによって作成された2つのアセビルスタット用量の平均が含まれた。治療群の項に加えて、ANOVAには無作為化に使用される因子の層別化が含まれた。例えば、層別化された因子には、ベースラインの肺機能、前年の肺増悪の頻度、及びCFTRモジュレーターの併用が含まれる。肺増悪の違いの分析には、信頼区間、単純平均のt検定、ポアソン回帰、及び最も好ましくは負の二項回帰を使用したコントラスト分析が含まれ得る。
さらに、一般的な嚢胞性線維症(CF)集団の特定のサブセットは、急速な肺機能低下のリスクが高く、このサブセットは、活発な炎症の影響を受け、また48週間の間隔で臨床上の有益性を検出するのに十分な大きさの低下を経験する研究対象集団を提供できると考えられた。かかるサブセットは、嚢胞性線維症患者登録(CFPR)の研究を通じて、またFEV1ppの予測される低下率、及びこの亜集団における肺増悪の頻度に関する知識に基づいて特定された。例えば、以前の肺増悪は、将来の肺増悪の最も強力な予測因子の1つである[Block et al.,2006;VanDevanter et al.,2016]。さらに、肺機能低下の最大半分が肺増悪に関連していること、[Waters et al.,2012]、増悪は活発な好中球によって駆動される炎症の明確な指標である(例えば、Ngan et al.(2012),BMC Pulmonary Medicine 12:3;Wojewodka et al.(2014),PLOS One 9(2),e88567参照)ことが推測されている。肺機能の毎年の低下に対する感受性は、青年期から成人期初期に最も大きく、患者が約30歳に達すると弱まる[Liou et al.,2010]。加えて、ベースラインの肺機能が高い患者は、FEV1ppの大幅な低下の影響を受けやすい可能性がある[Konstan et al.,2012]。さらに、15~30歳のCF患者は、肺増悪を経験する可能性が高くなる[CFF Registry Report,2017]。
これらの公表された観察に基づいて、CFPRからのデータ[Cystic Fibrosis Foundation,2014]を、様々な年齢範囲(12~17歳、18~30歳、31~35歳、又は36~39歳);ベースラインFEV1pp(50~59%、60~79%、80~99%、又は≧100%)及び前年にIV抗生物質の使用を必要とした肺増悪の数(0又は≧1以上)について分析した。登録データは、前年に少なくとも1回肺増悪があった12~30歳の患者が、急速な肺機能低下のリスクが最も高いという概念を支持した。このサブグループ内で、登録データは、ベースライン時にFEV1ppがより高い患者は、FEV1ppが最も急速に低下する可能性が高いというさらなる証拠を提供した。前年に少なくとも1回の肺増悪があった18~30歳のCF患者のサブグループ内では、今年の低下率は年間3.47パーセントポイントと推定される。FEV1ppの低下率の違いを年間3パーセントポイント程度検出するには、少なくとも48週間にわたって観察する必要がある。したがって、本研究の患者集団は、プラセボと比較した第II相研究の48週間にわたるFEV1低下率の変化及び増悪率の変化を検出するために、最適な患者の年齢、FEV1pp、及び増悪歴に基づいて充実させた。この集団及び研究期間は、Cystic Fibrosis Foundation(CFF)[Torphy et al.,2015]から発表されたガイダンスと一致している。したがって、第IIb相研究の患者を、厳格な選択基準(18~30歳、FEV1pp≧50、及び過去1年間に少なくとも1回の増悪)に基づいて選択した。これにより、肺増悪及び毎年の肺機能の低下の影響を最も受けやすい患者の研究対象集団を充実させた。また、この患者集団は、他の集団よりも肺機能低下の減少に関して、アセビルスタット治療からより大きな利益を達成すると考えられる。
上で検討したように、CFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤による併用治療を含むアセビルスタット治療から利益を得る可能性が最も高い患者には、以下でより詳細に説明されるように、30歳以下(例えば、約12~約30歳)の患者、及び/又はアセビルスタットの最初の投与の前の年に少なくとも1回の肺増悪があった患者、及び/又はFEV1pp≧約50%を有する患者が含まれると考えられた。
研究の結果を図3~21に示し、例に記載する。アセビルスタットの主な効果は、場所と比較して肺増悪(PEx)率の低下、及び肺増悪への進行のリスクの低下であることがわかった。これらの利点は、軽度の疾患表現型(例えば、ベースライン時に75を超えるFEV1pp)の患者と並んで、CFTRモジュレーター療法を受けている患者で最も顕著であった。肺機能のそれほど重度ではない障害又は軽度の肺疾患表現型(具体的には、75を超えるFEV1pp)を有する患者は、プラセボと比較して、50mg及び100mgの用量の併用群からのデータの分析においてアセビルスタット療法による最大の利益を達成し、プラセボに対するPEx率の約35%の減少(100mg用量で48%減少)、プラセボに対し最初の増悪を経験するリスクの約43%の減少(100mg用量でリスクが48%減少)し、48週間の治療後に増悪がなかった患者の割合が約96%高い(100mgの用量で100%高い)ことを達成した。さらに、疾患の重症度の表現型に関係なく、CFTRモジュレーター療法とアセビルスタットとを併用して治療された患者は、臨床上意味のあるPEx率の約20%の低下(100mg用量で14%の低下)、最初の増悪までの時間の約29%の増加(100mg用量で27%増加)、並びにCFTRモジュレーター及びプラセボで治療された患者と比較して、増悪のなかった患者の割合が約47%高い(100mg用量で51%高い)ことを示した。加えて、CFTRモジュレーター療法を受けていない患者では、増悪のない患者の割合が約15%高いことが観察された。さらに、FEV1ppが75を超え、CFTRモジュレーター療法を併用して治療された患者は、アセビルスタットの代わりにプラセボで治療された患者と比較して、肺増悪率が54%減少し(100mg用量で65%減少)、48週間目で増悪がなかった患者の割合が165%高いことを示した。
臨床治験の目的での肺増悪は、拡大フックス基準として合わせて(抗生物質と4つ以上の兆候及び症状)参照される、修正フックス基準(喀痰の変化;新たな喀血又は喀血の増加;咳の増加;呼吸困難の増加;倦怠感、疲労又は嗜眠;38℃を超える体温;食欲不振又は体重減少;副鼻腔の痛み又は圧痛化;副鼻腔の排出物の変化;胸部の身体検査の変化;以前に記録された値からのFEV1ppの10%以上の絶対減少;肺感染を示すX線写真の変化)[Fuchs et al.,1994]に従い、4つ以上の兆候又は症状に対する経口、吸入又は静脈内抗生物質の要件として定義される。肺増悪は、フックス基準、拡大フックス基準若しくは当技術分野で知られている他の基準(例えば、臨床パラメーターの最近の変化によって示される追加の治療の必要性を含む)に従って、及び/又は医師の判断若しくは決定に従って定義され得る[Bilton et al.(2011),Journal of Cystic Fibrosis 10(Suppl 2):S79-S81;Dakin et al.(2001),Pediatr Pulmonol.31:436-442,これらのそれぞれの内容は、参照することで明示的に本明細書の一部となる]。肺増悪は、典型的には、一連の抗生物質によるCF又は他の呼吸器疾患患者のその後の治療を伴う。臨床治験及び本明細書に記載の方法の目的では、肺増悪が始まった日付は、抗生物質使用の最初の日又は症状の発症の日付として定義することができる。
特定の態様では、方法は、前年に(言い換えれば、治療開始前の約12カ月間又は約52週間に)少なくとも1回肺増悪があった嚢胞性線維症患者を特定し、約50mg~約100mg、又は約100mg以下、又は約50mg以下、又は約100mg、又は約50mgの1日総経口用量のアセビルスタットでかかる患者を治療することを含む。この方法はまた、前年に少なくとも1回の肺増悪があった嚢胞性線維症患者を特定すること、及び約50mg~約100mg、又は約100mg以下、又は約50mg以下、又は約100mg、又は約50mgの1日総経口用量のアセビルスタットでかかる患者を治療することを含み得る。さらに、この方法は、前年に2回以上又は3回以上の肺増悪があった患者を特定し、約50mg~約100mg、又は約100mg以下、又は約50mg以下、又は約100mg、又は約50mgの1日総経口用量のアセビルスタットでかかる患者を治療することを含み得る。特定の追加の態様では、方法は、過去2年以内、過去3年以内、過去4年以内、又は過去5年以内に少なくとも1回肺増悪があった嚢胞性線維症患者を特定し、約50mg~約100mg、又は約100mg以下、又は約50mg以下、又は約100mg、又は約50mgの1日総経口用量のアセビルスタットでかかる患者を治療することを含む。方法は、過去1年以内、過去2年以内、過去3年以内、過去4年以内、又は過去5年以内に、少なくとも1回の肺増悪、2回以上の肺増悪、又は3回以上の肺増悪があった嚢胞性線維症患者を特定し、約50mg~約100mg、又は約100mg以下、又は約50mg以下、又は約100mg、又は約50mgの1日総経口用量のアセビルスタットでかかる患者を治療することを含む。
第2b相研究には、CFTRモジュレーターの併用に基づく層別化が含まれる。米国の嚢胞性線維症患者の約半数が現在CFTRモジュレーターで治療されているため、これは重要である。好中球エラスターゼがCFTRをダウンレギュレートすることが示されているため、CFTRモジュレーターの併用に基づく層別化も重要であると考えられ[Le Gars et al.,2013]、好中球エラスターゼを減少させることが示されているアセビルスタット[Elborn et al.,2017]は、CFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤を含むCFTRモジュレーターと相乗効果を有する可能性があると考えられていた。
方法は、アセビルスタットを、約100mg以下、約50mg以下、若しくは約50mg~約100mgの1日総用量、又は約100mgの1日総用量若しくは約50mgの1日総用量で嚢胞性線維症患者に経口投与することを含む。本明細書に記載されるように、アセビルスタットで治療される患者は、治療有効量のCFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤が当該患者に同時に投与される、(肺疾患の表現型に関係なく)CFTRモジュレーター併用療法を受けることができる。好ましいCFTR増強剤はアイバカフトール(カリデコ(KALYDECO)(登録商標))である。好ましいCFTR矯正剤はルマカフトール及びテザカフトールである。特定の態様では、1つのCFTR増強剤及び少なくとも1つのCFTR矯正剤が投与される。例えば、アイバカフトールを含む組み合わせ、例えば、アイバカフトールとルマカフトールとの組み合わせを投与することができ、好ましくはオルカンビ(ORKAMBI)(登録商標)(ルマカフトール/アイバカフトール)が投与される。方法は、少なくとも2つのCFTR矯正剤、又は少なくとも1つのCFTR矯正剤と少なくとも1つのCFTR増強剤とを投与することを含む。例えば、アイバカフトールとルマカフトールとの組み合わせ、好ましくはオルカンビ(ORKAMBI)(登録商標)(ルマカフトール/アイバカフトール)を投与することができる。他の例では、2つのCFTR矯正剤を、任意にCFTR増強剤と投与することができ、組み合わせには、例えば、アイバカフトールを含めることができる。上記のように、アセビルスタットを、例えば、12時間ごと若しくは24時間ごと(すなわち1日1回又は2回)に約50mgの用量で、又は24時間ごと(すなわち1日1回)に約100mgの用量で投与することができる。アセビルスタットはまた、50mg以下の1日総用量で投与することができ、ここで、アセビルスタットは、1日1回又は複数回投与される。治療がアイバカフトールの投与を含む場合、例示的な経口用量は、12時間ごとに(又は1日2回)150mgであり、及び/又は約300mgの1日総用量である。2~6歳の患者の場合、アイバカフトールの例示的な経口投与量は、1日2回で50mg又は75mgである。治療にルマカフトール/アイバカフトールの投与(例えば、オルカンビ(ORKAMBI)(登録商標)の組み合わせ)が含まれる場合、投与されるルマカフトールの1日総投与用量は約800mgであり、アイバカフトールの1日総投与用量は12歳以上の患者で約500mgである。オルカンビ(ORKAMBI)(登録商標)で治療される6~11歳の患者の場合、ルマカフトールの1日総投与用量は400mg、アイバカフトールの1日総投与用量は約500mgである。アイバカフトール、テザカフトール、及び別の補正剤等のアイバカフトールを含む特定の3剤併用レジメンも、嚢胞性線維症の治療について記載されている。そのため、本発明は、本明細書に記載されるように、3剤併用レジメンと組み合わせたアセビルスタットの投与を包含し、任意に、3剤併用レジメンはアイバカフトールを含む。特定の実施形態では、本発明は、アセビルスタット及び3剤併用レジメンを投与することを含む方法に関し、例えば、かかる3剤併用は、テザカフトールとアイバカフトール、及び以下:VX-445、VX-659、VX-440又はVX-152の1つを含むことができる。他の実施形態では、3剤併用は、他のCFTRモジュレーターで構成され得る。さらに他の実施形態では、組み合わせは、4つ以上のかかるCFTRモジュレーターで構成され得る。
嚢胞性線維症は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子の機能喪失型変異(複数の場合もある)によって引き起こされる。CFTRは膜タンパク質であり、塩素イオンチャネルである。CFTR遺伝子には発見された1,800以上の突然変異があり、それらは5つのクラスに特徴づけられる。最も頻繁に発生する突然変異は、クラスII突然変異であるF508del(508位のフェニルアラニンの欠失)であり、誤った折り畳みのためにCFTRタンパク質が細胞表面に到達しない。理解されるように、ヒトは、一方の対立遺伝子にF508del突然変異を持ち、もう一方の対立遺伝子に他の突然変異を持つか(ヘテロ接合)、又は両方の対立遺伝子にF508del突然変異を持つ(ホモ接合)。他の突然変異には、CFTRが細胞表面に到達するが、チャネルの機能が損なわれているG551D及びS549N等のクラスIII突然変異が含まれる。記載される方法により治療される患者は、例えば、F508del突然変異(ヘテロ接合又はホモ接合のいずれか)を有する、及び/又はCFTR機能的突然変異(使用される分類システムに応じて、クラスIII~VI又はIII~VI)を有するか、又は非F508del突然変異を有する可能性がある。F508delに加えて例示的な突然変異は、E56K、P67L、R74W、D110E、D110H、R117C、R117H、E193K、L206W、R347H、R352Q、A455E、D579G、S945L、S977F、F1052V、K1060T、A1067T、G1069R、R1070Q、R1070W、F1074L、D1152H、D1270N、G551D、G178R、S549R、S549N、G551S、G1244E、S1251N、S1255P、及びG1349Dである。CFTR矯正剤は、細胞表面の機能性CFTRタンパク質の量を増やし、イオン輸送を強化する。CFTR増強剤は、(例えば、ゲーティング突然変異を有する患者において)細胞表面でCFTRのチャネル活性を増加させる化合物である。例えば、CFTR矯正剤は、F508del突然変異を持つ患者を標的にすることができる。治療の方法は、F508del突然変異を有する患者を治療すること、及びF508delではない患者を治療することを含み得る。
さらに追加の実施形態では、本発明は、それを必要とする嚢胞性線維症患者において、嚢胞性線維症を治療する方法、又は肺炎症を軽減する方法、又は慢性肺炎症を治療する及び/又は肺増悪を軽減する方法であって、約100mg以下、又は約50mg以下、又は約50mg~約100mg、又は約100mg、又は約50mgの1日総用量のアセビルスタットを当該患者に投与することを含み、当該患者は、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤及び/又はCFTR増幅剤等のCFTRモジュレーターによる併用治療を受けていない、方法に関する。かかる患者には、限定されるものではないが、本明細書に記載の軽度の肺疾患表現型の患者が含まれる。特定の態様では、患者は、CFTR矯正剤による併用治療を受けていない。追加の態様では、患者は、CFTR増強剤の併用治療を受けていない。さらに追加の態様では、患者は、CFTR矯正剤又はCFTR増強剤のいずれか、あるいはそれらの組み合わせによる併用治療を受けていない。さらなる態様では、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤による治療を受けていない嚢胞性線維症患者に投与されるアセビルスタットの1日総用量は、約50mgである。追加の態様では、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤による治療を受けていない嚢胞性線維症患者に投与されるアセビルスタットの1日総用量は、約100mgである。さらに追加の態様では、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤による治療を受けていない嚢胞性線維症患者に投与されるアセビルスタットの1日総用量は、約50mg以下である。さらなる態様では、CFTR矯正剤及び/又はCFTR増強剤による治療を受けていない嚢胞性線維症患者に投与されるアセビルスタットの1日総用量は、約100mg以下である。
追加の態様では、方法は、患者が30歳以下である嚢胞性線維症患者にアセビルスタットを投与することを含む。さらなる態様では、患者は、2歳以上、6歳以上、12歳以上、18歳以上、約6~12歳、約12~約30歳、又は約18~約30歳である。さらに追加の態様では、患者は30歳を超えている。さらなる態様では、患者は18歳以上である。
本発明は、本明細書に記載の治療有効量のアセビルスタットを患者に投与することを含む、それを必要とする嚢胞性線維症患者において肺炎症を軽減する及び/又は肺増悪を軽減する方法を包含し、ここで、患者は6歳超、2歳以上、6歳以上、12歳以上、18歳以上、30歳以上、約6歳~12歳、約6歳~約30歳、約12歳~約30歳、又は約18歳~約30歳であり、アセビルスタットの最初の投与の前年に少なくとも1回の肺増悪を起こしている。本発明は、さらに本明細書に記載の治療有効量のアセビルスタットを患者に投与することを含む、それを必要とする嚢胞性線維症患者において嚢胞性線維症を治療する、肺炎症を軽減する、及び/又は慢性肺炎症を治療する、及び/又は肺増悪を軽減する方法を包含し、ここで、患者は6歳以上、2歳以上、6歳以上、12歳以上、18歳以上、30歳以上、約6歳~12歳、約12歳~約30歳、又は約18歳~約30歳であり、アセビルスタットの最初の投与の前年に2回以下の肺増悪を起こしている。さらなる態様では、患者は、約6歳以上、2歳以上、6歳以上、12歳以上、18歳以上、30歳以上、約6歳~12歳、約12歳~約30歳、又は約18歳~約30歳であり、約65%以上、約68%以上、約70%以上、又は約75%以上のFEV1ppを有する。
本発明はまた、患者に治療有効量のアセビルスタットを投与することを含む、それを必要とする嚢胞性線維症患者において肺炎症を軽減する及び/又は肺増悪を軽減する方法を包含し、ここで、患者は30歳以上であり、アセビルスタットの最初の投与の前年に少なくとも1回の肺増悪を起こしている。特定の態様では、患者は30歳以上であり、アセビルスタットの最初の投与の前年に2回以下の肺増悪を起こしている。さらなる態様では、患者は30歳以上であり、約65%超、約68%超、約70%超、約75%超、65%以上、68%以上、約70%以上、又は約75%以上のFEV1ppを有する。
本明細書に記載の方法は、嚢胞性線維症患者において慢性肺炎症を治療する、及び/又は肺炎症を軽減するのに有用である。特定の態様では、肺増悪の数の減少及び/又は肺機能低下率の減衰がある場合に、慢性肺炎症が治療され、及び/又は肺炎症が軽減される。CF又は他の呼吸器疾患の患者における肺増悪の軽減に関して、肺増悪の軽減はまた、肺増悪の年換算率の減少であり得る。加えて、治療(アセビルスタットを含む)の開始後6カ月、12カ月、24カ月、36カ月又は48カ月の期間にCF又は他の呼吸器疾患の患者が経験した肺増悪の数を、治療開始前のそれぞれ6カ月、12カ月、24カ月、36カ月、又は48カ月の期間と比較して減らすことができる。例えば、患者が治療を開始する前の12カ月間に2回の肺増悪を起こした場合、慢性肺炎症又は肺炎症の軽減は、治療開始後12カ月間の肺増悪の数の減少によって証明され得る(例えば、肺増悪が1回のみ又は全くない)。特定の態様では、CF又は他の呼吸器疾患患者は、治療(アセビルスタットを含む)開始後、6カ月、12カ月、24カ月、36カ月、又は48カ月の期間に増悪がない。特定の具体的な態様では、CF患者は、治療(アセビルスタットを含む)開始後、6カ月、12カ月、24カ月、36カ月、又は48カ月の期間に増悪がない。
加えて、治療開始前と比較して、治療開始後(アセビルスタットを含む)に肺機能低下率が減衰されると、慢性肺炎症が治療され、及び/又は肺炎症が軽減される。
アセビルスタット治療は、アセビルスタットの初回投薬時に「開始」されるため、例えば、治療を開始した後の6カ月の期間は、アセビルスタットの最初の用量が投与される日又は日付から6カ月の期間であり、治療を開始する前の6カ月の期間は、アセビルスタットの最初の用量が投与される日又は日付の前の6カ月の期間である。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」又は「有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されたときに、以下に定義されるように、哺乳動物、好ましくはヒトにおける対象の疾患又は状態の治療を行うのに十分な化合物又は薬物の量を指す。「治療有効量」又は「有効量」を構成する本発明の化合物の量は、例えば、用いられる特定の化合物の活性;化合物の代謝安定性及び作用の長さ;患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事;投与の様式及び時間;排出速度;薬物の組み合わせ;特定の障害又は状態の重症度;及び治療法を受けている被験者に応じて変化するが、当業者自身の知識及びこの開示を考慮して、当業者によって慣例的に決定され得る。
本明細書で使用される場合、「治療する、治療すること」又は「治療」は、対象の疾患又は状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける対象の疾患又は状態の治療を包含し、例えば、以下を含む:(i)疾患若しくは状態、又はその1つ以上の症状の重症度を阻害若しくは低下させること、すなわち、疾患若しくは状態の発症若しくは進行を停止若しくは遅延させる、及び/又は1つ以上の症状を改善すること;(ii)疾患又は状態を緩和すること、すなわち、疾患若しくは状態、又はその1つ以上の症状の退行を引き起こすこと;及び/又は(iii)疾患又は状態を安定させること。さらに、嚢胞性線維症に関連して、「治療する、治療すること」又は「治療」は、本明細書に記載されているように、肺増悪を軽減する、(例えば、肺増悪の率、数若しくは頻度の減少又は最初の肺増悪までの時間を長くする)、肺機能の低下を減弱する、肺機能を高める、炎症を軽減する(好中球誘発性炎症を軽減することを含む)、好中球の流入を減らす、FEV1ppを高める、及び/又はFEV1ppの減少を遅らせる、又はそれらの組み合わせ等によって、慢性肺炎症を治療すること及び/又は肺炎症を軽減することを含み得る。肺増悪を特徴とする呼吸器疾患の治療に関連して、「治療する、治療すること」又は「治療」は、肺増悪の軽減(例えば、肺増悪の率、数若しくは頻度の減少、又は最初の肺増悪までの時間の増加)を含み得る。
本明細書で使用される場合、「疾患」及び「状態」という用語は、同じ意味で使用され得るか、又は特定の病気若しくは状態が既知の原因物質を有さない可能性があり(すなわち、病因がまだ解明されていない)、したがって、まだ疾患として認識されていないが、臨床医によって多かれ少なかれ特定の症状のセットが特定されている、望ましくない状態若しくは症候群としてのみ認識されているという点で異なる場合がある。
「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物、例えば、アセビルスタット及び/又はCFTRモジュレーターの製剤、並びに哺乳動物、例えば、ヒトへの生物学的に活性な化合物の送達のために当技術分野で一般に受け入れられている媒質を指す。かかる媒質としては、全ての薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤が挙げられる。
「任意」又は「任意に」とは、続いて記載される状況の事象が発生する場合又は発生しない場合があり、その記載には、当該事象又は状況が発生する場合及び発生しない場合が含まれることを意味する。
「薬学的に許容可能な賦形剤」には、限定されないが、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が挙げられ、これらは、例えば、米国食品医薬品局によって、ヒト若しくは家畜での使用が許容されるものとして承認されている。
本明細書に記載の化合物又は薬物の投与は、当該化合物又は薬物の薬学的に許容可能な塩の投与、例えば、アセビルスタットの薬学的に許容可能な塩又はCFTRモジュレーターの薬学的に許容可能な塩の投与を包含する。本明細書に記載の化合物又は薬物(アセビルスタット、CFTRモジュレーター又は他の追加の治療薬等)、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の、純粋な形態又は適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性を提供するための薬剤の許容されている投与方式のいずれかを介して実施され得る。本明細書に記載されるように、アセビルスタットの好ましい投与様式は経口投与である。本明細書に記載の医薬組成物は、化合物又は薬物を適切な薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と合わせて調製することができ、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、及びエアロゾル等の固体、半固体、液体又は気体の形態の調製物へと製剤化され得る。かかる医薬組成物を投与する典型的な経路には、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、及び鼻腔内が含まれる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、そこに含まれる有効成分が、組成物を患者に投与した際に生物学的に利用可能となるように製剤化される。被験者又は患者に投与される組成物は、1つ以上の投薬単位の形態を取り、例えば、錠剤は単一の投薬単位であり得、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持し得る。かかる剤形を調製する実際の方法は、この技術分野の当業者に知られているか、又は明らかになるであろう:例えば、The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)を参照。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示による対象の疾患又は状態の治療のために、治療有効量の化合物若しくは薬物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
医薬組成物は、固体又は液体の形態であり得る。一態様では、担体(複数の場合もある)は粒子状であるため、組成物は、例えば、錠剤又は粉末の形態である。一態様では、組成物は、カプセル化された粉末又は顆粒形態であり得る。別の態様では、カプセル化された粉末又は顆粒の製剤を開封して食品に振りかけるか、又は胃管挿管によって投与することができる。担体(複数の場合もある)は液体であり得て、組成物は、例えば、経口シロップ、注射用液体、又はエアロゾルであり、これは、例えば、吸入投与において有用である。経口投与が意図される場合、医薬組成物は、固体又は液体のいずれかの形態であり得、半固体、半液体、懸濁液及びゲルの形態は、本明細書で固体又は液体のいずれかと見なされる形態に含まれる。
経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューインガム、ウエハー等の形態に製剤化することができる。かかる固体組成物は、典型的には、1つ以上の不活性希釈剤又は食用担体を含む。加えて、以下の1つ以上が存在し得る:カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン等の結合剤;デンプン、ラクトース又はデキストリン等の賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム又はステロテックス(Sterotex)等の潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤;ショ糖又はサッカリン等の甘味料;ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー等の風味剤;及び着色剤。
医薬組成物がカプセル剤、例えばゼラチンカプセルの形態である場合、上記のタイプの材料に加えて、ポリエチレングリコール又は油等の液体担体を含み得る。
医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルション又は懸濁液の形態であり得る。液体を、2つの例として、経口投与用又は注射による送達用にすることができる。経口投与を目的とする場合、組成物は、本化合物に加えて、1つ以上の甘味料、防腐剤、染料/着色剤及び風味増強剤を含み得る。注射により投与されることが意図される組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、バッファー、安定剤及び等張剤のうちの1つ以上が含まれ得る。
本発明の液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又は他の同様の形態であるかどうかに関わらず、以下のアジュバントの1つ以上を含むことができる:注射用水、生理食塩水溶液、好ましくは生理学的食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム又は生理学的食塩水等の滅菌希釈剤、溶媒又は懸濁媒体として役立つ可能性のある合成モノグリセリド又はジグリセリド等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒;ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等のバッファー、並びに塩化ナトリウム又はデキストロース等の張性を調整するための作用物質。非経口調製物を、ガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回投与用バイアルに封入することができる。生理食塩水が好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、好ましくは無菌である。
本発明は、例えば、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症及び間質性肺疾患を含む、患者が罹患している呼吸器疾患の標準治療の一部である追加の治療薬と共にアセビルスタットを投与する方法を含む。本発明は、具体的には、アセビルスタットが追加の治療薬(例えば、嚢胞性線維症の標準治療の一部である)と共に投与される方法、又はアセビルスタットとCFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤との組み合わせが追加の治療薬と共に同時投与される方法を包含する。追加の治療薬は、例えば、嚢胞性線維症の治療に使用される薬物であり得て、気管支拡張薬、抗生物質、粘液溶解薬、界面活性剤、膵臓酵素代替薬、CFTRモジュレーター、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる態様では、本発明は、アセビルスタット、又はアセビルスタットとCFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤等のCFTRモジュレーターとの組み合わせが、気道クリアランス技術と組み合わされる方法を包含する。かかる気道クリアランス技術としては、咳又は息を吐くこと(huffing)が挙げられ、また衝撃(クラッピング(clapping))又は振動を挙げることもできる。追加の態様では、アセビルスタット又はアセビルスタットと、CFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤等のCFTRモジュレーターとの組み合わせは、遺伝子療法(レトロウイルスベクター又はゲノム編集試薬等の遺伝子治療に使用される薬剤の投与を含む)、及びCRISPR/Cas9システムを使用するような遺伝子編集技術と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、CF又は他の呼吸器疾患の治療に使用される追加の治療薬は、ベータアゴニストである。例示的なベータアゴニストは、アルブテロール、サルブタモール、レバルブテロール、ホルモテロール、フェノテロール、サルメテロール、バンブテロール、ブロカテロール、クレンブテロール、テルブタリン、ツロブテロール、エピネフリン、イソプレナリン、及びヘキソプレナリンである。別の実施形態では、さらに追加の治療薬は抗コリン作用薬である。例示的な抗コリン作用薬は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、及びグリコピロレートである。さらなる実施形態では、追加の治療薬は、粘液溶解剤及び/又は界面活性剤である。例示的な粘液溶解剤及び界面活性剤は、生理食塩水、アセチルシステイン、アンブロキソール、カルボシステイン、チロキサポール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、組み換えサーファクタントタンパク質、及びDNaseである。一実施形態では、さらに追加の治療薬は抗生物質である。例示的な抗生物質は、アモキシシリン、ピペラシリンを含むベータラクタム抗生物質、セファクロル、セファゼドン、セフロキシム、セフォキシチン、セフォジジム、セフスロジン、セフォディキシム及びセフィキシムを含むセファロスポリン、イミペネム及びシラスタチン等のカルバペネム、アズトレノナム等のモノバクタム、ストレプトマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン及びスペクチノマイシンを含むアミノグリコシド、ドキシサイクリン及びミノサイクリン等のテトラサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン及びスピラマイシンを含むマクロライド、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、ゲミフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、及びモキシフロキサシン等のジャイレース阻害剤又はキノロン、メトロニダゾール、チニダゾール)、クロラムフェニコール、リンコマイシン、クリンダマイシン、及びホスホマイシンを含むスルホンアミド及びニトロイミダゾール、並びにバンコマイシン及びテイコプラニン等の糖ペプチドである。さらに追加の実施形態では、追加の治療薬は抗炎症薬である。例示的な抗炎症薬としては、イブプロフェン、ドルナーゼアルファ、BIIL 284、アジュレミン酸、PDE4阻害剤(例えば、ロフルミラスト)、ロモグリケート及びネドクロミルが挙げられる。さらに追加の態様では、追加の治療薬はアジスロマイシンである。追加の態様では、アセビルスタットはコルチコステロイドと同時投与される。例示的なコルチコステロイドは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、イコメタゾン、モメタゾン、ロフレポニド、及びトリアムシノロンである。さらに別の態様では、追加の治療薬は、ブラジキニン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、及び血小板活性化因子拮抗薬である。本発明は、アセビルスタットと同時の1つ以上の追加の治療薬、又はそれらの組み合わせの投与を包含する。特定の追加の態様では、本発明は、嚢胞性線維症患者への1つ以上の追加の治療薬、又はそれらの組み合わせをアセビルスタットと併用して投与することを包含する。
本発明は、以下の非限定的な例によって説明される。
例1:EMPIRE-CF:嚢胞性線維症の成人患者における1日1回の経口アセビルスタットの第II相無作為化プラセボ対照治験-研究計画、患者の人口統計学及び結果
アセビルスタットは、LTB4産生を調節し、CFにおける炎症過程を標的とする、1日1回の経口療法として開発中の、新規の合成小分子ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤である[Elborn et al.,2017a]。2つの第I相治験において、アセビルスタットは健康なボランティア及びCF患者のLTB4産生及び他の炎症マーカーを減少させた[Elborn et al.,2017a,Elborn et al.,2017b]。これらの有望なデータに基づいて、第IIb相治験であるEMPIRE CF(CFにおける肺の炎症反応の調節の評価:Evaluation of the modulation of the pulmonary inflammatory response in CF)を設計し、将来の臨床治験(複数の場合もある)の用量、期間及び評価項目を決定するために完成させた。研究は、CF患者の進行性の肺機能喪失の予防及び/又は肺増悪の軽減を示すように設計された新規な抗炎症療法の最初の実証実験であった研究計画、理論的根拠、及び結果を以下に記載する。調査対象集団の人口統計学も提示し、研究成果に対するそれらの重要性を検討する。
アセビルスタットは、LTB4産生を調節し、CFにおける炎症過程を標的とする、1日1回の経口療法として開発中の、新規の合成小分子ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤である[Elborn et al.,2017a]。2つの第I相治験において、アセビルスタットは健康なボランティア及びCF患者のLTB4産生及び他の炎症マーカーを減少させた[Elborn et al.,2017a,Elborn et al.,2017b]。これらの有望なデータに基づいて、第IIb相治験であるEMPIRE CF(CFにおける肺の炎症反応の調節の評価:Evaluation of the modulation of the pulmonary inflammatory response in CF)を設計し、将来の臨床治験(複数の場合もある)の用量、期間及び評価項目を決定するために完成させた。研究は、CF患者の進行性の肺機能喪失の予防及び/又は肺増悪の軽減を示すように設計された新規な抗炎症療法の最初の実証実験であった研究計画、理論的根拠、及び結果を以下に記載する。調査対象集団の人口統計学も提示し、研究成果に対するそれらの重要性を検討する。
方法
設計上の検討事項
以前の短期治験(12週間以下の治療)では、抗炎症医薬は、効果的な治療法の可能性があるにも関わらず、予測1秒間努力呼気容量パーセント(FEV1pp)の急激な変化、又は炎症のバイオマーカーの変化さえも引き起こさない場合があることが示されている[Elborn et al.,2012;Moss et al.,2013;Chmiel et al.,2015]。長期的な研究では、肺機能の低下の年率の減衰と並んで、増悪の軽減が示される可能性が高くなる。例えば、4年間の高用量イブプロフェン研究は、一般的なCF集団で、FEV1の低下率が減少していることが示されたが、有益性のより迅速な証拠は示されていない[Konstan et al.,1995]。本第II相治験では、そのような期間にわたって実施することはできない。これに基づいて、本研究では48週間の治療期間が検討され、より短い観察期間での変化を検出するために、より大きなサンプルサイズを使用した(以下の欄を参照)。
設計上の検討事項
以前の短期治験(12週間以下の治療)では、抗炎症医薬は、効果的な治療法の可能性があるにも関わらず、予測1秒間努力呼気容量パーセント(FEV1pp)の急激な変化、又は炎症のバイオマーカーの変化さえも引き起こさない場合があることが示されている[Elborn et al.,2012;Moss et al.,2013;Chmiel et al.,2015]。長期的な研究では、肺機能の低下の年率の減衰と並んで、増悪の軽減が示される可能性が高くなる。例えば、4年間の高用量イブプロフェン研究は、一般的なCF集団で、FEV1の低下率が減少していることが示されたが、有益性のより迅速な証拠は示されていない[Konstan et al.,1995]。本第II相治験では、そのような期間にわたって実施することはできない。これに基づいて、本研究では48週間の治療期間が検討され、より短い観察期間での変化を検出するために、より大きなサンプルサイズを使用した(以下の欄を参照)。
肺機能の低下及び増悪の頻度の有意な変化を測定することは、正しい患者集団が登録されている場合にのみ可能である。本発明者らは、一般的なCF集団の特定のサブセットは、急速な肺機能低下のリスクが高い場合があり、このサブセットは、活発な炎症の影響を受け、また48週間の間隔で臨床上の有益性を検出するのに十分な大きさの低下を経験する研究対象集団を提供し得ると仮定した。かかるサブセットは、嚢胞性線維症患者登録(CFPR)の研究を通じて、またFEV1ppの予測される低下率、及びこの亜集団における肺増悪の頻度に関する知識に基づいて特定された。例えば、以前の肺増悪は、将来の肺増悪の最も強力な予測因子の1つである[Block et al.,2006;VanDevanter et al.,2016]。さらに、肺機能低下の最大半分が肺増悪に関連していると推定されており[Waters et al.,2012]、増悪は活発な好中球によって駆動される炎症の明確な指標であることが推測される。肺機能の毎年の低下に対する感受性は、青年期から成人期初期に最も大きく、患者が約30歳に達すると弱まる[Liou et al.,2010]。加えて、ベースラインの肺機能が高い患者は、FEV1ppの大幅な低下の影響を受けやすい可能性がある[Konstan et al.,2012]。
これらの公表された観察に基づいて、CFPRからのデータ(Cystic Fibrosis Foundation,2014)を、様々な年齢範囲(12~17歳、18~30歳、31~35歳、又は36~39歳);ベースラインFEV1pp(50~59%、60~79%、80~99%、又は≧100%)及び前年にIV抗生物質の使用を必要とした肺増悪の数(0又は≧1)について分析した。登録データは、前年に少なくとも1回肺増悪があった12~30歳の患者が、急速な肺機能低下のリスクが最も高いという概念を強く支持した。このサブグループ内で、登録データは、ベースライン時にFEV1ppがより高い患者は、FEV1ppが最も急速に低下する可能性が高いというさらなる証拠を提供した。前年に少なくとも1回の肺増悪があった18~30歳のCF患者のサブグループ内では、今年の減少率は年間3.47パーセントポイントと推定される。プラセボに対するFEV1ppの低下率の違いを年間3パーセントポイント程度検出するには、少なくとも48週間にわたって観察する必要がある。そのため、第II相研究の48週間にわたって、プラセボに対するFEV1低下率の違い及び増悪率の違いを検出するために、最適な患者の年齢、FEV1pp、及び増悪歴に基づいて本研究の患者集団を充実させた(2.4欄を参照)。この集団及び研究期間は、Cystic Fibrosis Foundation(CFF)[Torphy et al.,2015]から発表されたガイダンスと一致している。
この第II相研究を、ロイコトリエンA4加水分解酵素(LTA4H)がCFの治療標的であるという実証実験を確立すると同時に、研究計画の重要な試験として使用した。肺機能(FEV1ppとして)、前年の増悪の数、及びCFTRモジュレーターの併用に基づく事前のベースライン層別化により、患者の特性が治療群間でバランスが取れ、将来の治験に最適な患者集団を特定できるようにすることを保証した。広範囲のCF集団にわたるCFTRモジュレーターレジメンの使用がまもなく含まれ得る標準治療が発展していることを考えると、層別化基準としてCFTRモジュレーターの使用を含めることも重要である。
全体的な研究計画
EMPIRE-CFは、CFの成人患者におけるアセビルスタットの有効性及び安全性を評価するための第II相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間研究(NCT02443688)であった。この研究は、48週間の治療期間及び治療完了後4週間のフォローアップ通院からなった。スクリーニング通院は、最初の治験薬投与の21日前までに行われた(図2)。
EMPIRE-CFは、CFの成人患者におけるアセビルスタットの有効性及び安全性を評価するための第II相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間研究(NCT02443688)であった。この研究は、48週間の治療期間及び治療完了後4週間のフォローアップ通院からなった。スクリーニング通院は、最初の治験薬投与の21日前までに行われた(図2)。
患者
患者は、米国、カナダ、及びヨーロッパの69の施設から登録された。全ての施設でCF治療及び臨床治験の実施が行われた。選択基準及び除外基準を表2に示す。簡単に言えば、CFの診断が文書化され、スクリーニング時にFEV1ppが50%以上で、前年に少なくとも1回の肺増悪があった18~30歳の成人女性及び男性を登録した。ベースラインの人口統計学を、以下の欄に示す。
患者は、米国、カナダ、及びヨーロッパの69の施設から登録された。全ての施設でCF治療及び臨床治験の実施が行われた。選択基準及び除外基準を表2に示す。簡単に言えば、CFの診断が文書化され、スクリーニング時にFEV1ppが50%以上で、前年に少なくとも1回の肺増悪があった18~30歳の成人女性及び男性を登録した。ベースラインの人口統計学を、以下の欄に示す。
全体として、284名の患者がスクリーニングされ、200名の患者が登録され、199名の患者(FAP)が少なくとも1回の治験薬(アセビルスタット100mg、n=66;アセビルスタット50mg、n=67;プラセボ、n=66)を受け、プラセボ群の1名の患者は無作為化されたが、治験薬を投与される前に中止された。全体として、32名の患者(16%)が48週目の通院前に研究を中止し、そのうち21名(15.8%)がアセビルスタット治療群、11名(16.7%)がプラセボ群であった中止の最も一般的な理由は、インフォームドコンセントの撤回(5%)及び治験薬の不遵守(3%)であったプロトコル遵守(PP)分析には、162名の患者が含まれた(アセビルスタット100mg、n=54;アセビルスタット50mg、n=54;プラセボ、n=54)。治験薬の平均コンプライアンスは、アセビルスタット100mg群で93%、アセビルスタット50mg群で96%、プラセボ群で96%であった
介入
患者は1:1:1で無作為化され、1日1回経口でアセビルスタット50mg又は100mg(米国ジョージア州アトランタのCeltaxsys)、又はカプセル剤として提供されるプラセボのいずれかを投与された。2つのアセビルスタット用量を、第I相試験で見られた血清LTB4産生の減少レベルに基づいて選択した。100mgの用量はほぼ最大のLTB4の減少(86%の減少)をもたらしたが、50mgの用量は約75%のLTB4産生のピーク減少を示した[Elborn et al.,2017b]。
患者は1:1:1で無作為化され、1日1回経口でアセビルスタット50mg又は100mg(米国ジョージア州アトランタのCeltaxsys)、又はカプセル剤として提供されるプラセボのいずれかを投与された。2つのアセビルスタット用量を、第I相試験で見られた血清LTB4産生の減少レベルに基づいて選択した。100mgの用量はほぼ最大のLTB4の減少(86%の減少)をもたらしたが、50mgの用量は約75%のLTB4産生のピーク減少を示した[Elborn et al.,2017b]。
成果
主要評価項目は、FEV1ppのベースラインからの絶対変化及び安全性の成果であった。副次的評価項目は、肺増悪率及び最初の肺増悪までの時間、並びに肺及び全身性炎症のバイオマーカーへの影響を含んだ。分析については、「分析」という表題の欄に記載する。
主要評価項目は、FEV1ppのベースラインからの絶対変化及び安全性の成果であった。副次的評価項目は、肺増悪率及び最初の肺増悪までの時間、並びに肺及び全身性炎症のバイオマーカーへの影響を含んだ。分析については、「分析」という表題の欄に記載する。
肺増悪は、拡大フックス基準として合わせて(抗生物質と4つ以上の兆候及び症状)参照される、修正フックス基準(喀痰の変化;新たな喀血又は喀血の増加;咳の増加;呼吸困難の増加;倦怠感、疲労又は嗜眠;38℃を超える体温;食欲不振又は体重減少;副鼻腔の痛み又は圧痛化;副鼻腔の排出物の変化;胸部の身体検査の変化;以前に記録された値からのFEV1ppの10%以上の絶対減少;肺感染を示すX線写真の変化)[Fuchs et al.,1994]に従い、4つ以上の兆候又は症状に対する経口、吸入又は静脈内抗生物質の要件として定義された。肺増悪が始まった日を、抗生物質使用の最初の日として定義した。
評価
患者の医学的状態
スクリーニング通院時に、治験担当医師は全病歴を記録し、完全な身体検査及び臨床検査を実施して、研究に対する適格性を判断した。スクリーニング通院では、人口統計学及び疾患の特徴、併用CF医薬(アイバカフトール又はルマカフトール等のCFTRモジュレーターの使用、ドルナーゼアルファ及び慢性アジスロマイシンの使用を含む)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)のコロニー形成の履歴、及びCFTR遺伝子型を記録した。過去12カ月の肺増悪の数及び最後の肺増悪の日付もスクリーニング時に記録した。
患者の医学的状態
スクリーニング通院時に、治験担当医師は全病歴を記録し、完全な身体検査及び臨床検査を実施して、研究に対する適格性を判断した。スクリーニング通院では、人口統計学及び疾患の特徴、併用CF医薬(アイバカフトール又はルマカフトール等のCFTRモジュレーターの使用、ドルナーゼアルファ及び慢性アジスロマイシンの使用を含む)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)のコロニー形成の履歴、及びCFTR遺伝子型を記録した。過去12カ月の肺増悪の数及び最後の肺増悪の日付もスクリーニング時に記録した。
肺活量測定
肺活量測定データを、スクリーニング及びベースラインの時に記録し、その後の通院時の他の全ての肺活量測定値は、理想的にはベースライン通院測定の±1時間以内に記録される。全ての試験は、品質に関する米国胸部疾患学会/欧州呼吸器学会の基準(許容性、再現性、及び試験終了基準)を満たしていた[Miller et al.,2005]。測定の一貫性を確保するために、肺活量測定法は、理想的には同じ研究者によって行われ、患者は全ての試みで最大限の努力を払うように指導された。患者は、定期的なスケジュールに従って、全ての彼らの併用医薬を服用することができたが、患者は、予定された肺活量測定時間の4時間以内に短時間作用型気管支拡張剤を使用しないこと、及び予定された肺活量測定時間の12~24時間以内に長時間作用型気管支拡張剤を使用しないことになっていた。
肺活量測定データを、スクリーニング及びベースラインの時に記録し、その後の通院時の他の全ての肺活量測定値は、理想的にはベースライン通院測定の±1時間以内に記録される。全ての試験は、品質に関する米国胸部疾患学会/欧州呼吸器学会の基準(許容性、再現性、及び試験終了基準)を満たしていた[Miller et al.,2005]。測定の一貫性を確保するために、肺活量測定法は、理想的には同じ研究者によって行われ、患者は全ての試みで最大限の努力を払うように指導された。患者は、定期的なスケジュールに従って、全ての彼らの併用医薬を服用することができたが、患者は、予定された肺活量測定時間の4時間以内に短時間作用型気管支拡張剤を使用しないこと、及び予定された肺活量測定時間の12~24時間以内に長時間作用型気管支拡張剤を使用しないことになっていた。
安全性
重篤な有害事象を含む、治療に起因する有害事象(TEAE:Treatment-Emergent Adverse Events)を各通院時に収集し、MEDRA器官別大分類及び基本語、重症度、並びに治験薬との関連性によって要約した。独立したデータ監視委員会が約8週間間隔で安全性及び研究の実施を監視した。
重篤な有害事象を含む、治療に起因する有害事象(TEAE:Treatment-Emergent Adverse Events)を各通院時に収集し、MEDRA器官別大分類及び基本語、重症度、並びに治験薬との関連性によって要約した。独立したデータ監視委員会が約8週間間隔で安全性及び研究の実施を監視した。
治療アドヒアランス
治験薬を用いる治療に対するアドヒアランスの評価は、3、5~9、11、13、及び15の通院時に治験担当医師によってカプセルを数えることに基づいていた。アドヒアランス評価の正確性を確保するために、カプセルを紛失又は破壊したかどうかを患者に尋ねた。
治験薬を用いる治療に対するアドヒアランスの評価は、3、5~9、11、13、及び15の通院時に治験担当医師によってカプセルを数えることに基づいていた。アドヒアランス評価の正確性を確保するために、カプセルを紛失又は破壊したかどうかを患者に尋ねた。
サンプルサイズの決定
主要評価項目には最大の解析対象集団(FAP、n=52アセビルスタット50mg:n=52アセビルスタット100mg:n=52プラセボ)の156名の患者のサンプルサイズが必要であろうと想定された。ただし、プロトコル遵守(PP)分析(PP集団に含まれる患者の80%に基づく)に適切なサンプルサイズを確保するために、FAPのランダム化された患者数は195名であり、すなわち、各治療群でn=65であった。
主要評価項目には最大の解析対象集団(FAP、n=52アセビルスタット50mg:n=52アセビルスタット100mg:n=52プラセボ)の156名の患者のサンプルサイズが必要であろうと想定された。ただし、プロトコル遵守(PP)分析(PP集団に含まれる患者の80%に基づく)に適切なサンプルサイズを確保するために、FAPのランダム化された患者数は195名であり、すなわち、各治療群でn=65であった。
サンプルサイズの計算は、FEV1ppのベースラインからの絶対変化の主要有効性評価項目に基づいていた。計算の前提は次のとおりである:50mgのアセビルスタットvs100mgのアセビルスタットvsプラセボを受けた患者の比率は1:1:1であり、積極治療(両方の用量のアセビルスタット)vsプラセボの平均治療効果の差は、48週間目で少なくとも3.5単位である。7単位の標準偏差で、48週間目に積極治療(両方の用量のアセビルスタット)vsプラセボの平均治療効果(FEV1ppのベースラインからの変化)の3.5単位の違いを検出するために、この研究には、片側アルファが0.05で少なくとも90%の検出力があった。
無作為化及び盲検化
適格な患者を、インタラクティブなWebベースの無作為化システム(IWRS)によって積極治療に無作為化した。無作為化は、ベースラインFEV1pp(50~75%及び>75%)、スクリーニング前の12カ月の肺増悪の数(1又は>1)、及びアイバカフトール、又はアイバカフトール+ルマカフトールのCFTR調節療法の使用(有/無)によって層別化された。スポンサー及び委託研究機関のスタッフと同様に、全ての患者、患者と直接接触する研究者、及びその他の人々には、治療の割り当てを知らせなかった。
適格な患者を、インタラクティブなWebベースの無作為化システム(IWRS)によって積極治療に無作為化した。無作為化は、ベースラインFEV1pp(50~75%及び>75%)、スクリーニング前の12カ月の肺増悪の数(1又は>1)、及びアイバカフトール、又はアイバカフトール+ルマカフトールのCFTR調節療法の使用(有/無)によって層別化された。スポンサー及び委託研究機関のスタッフと同様に、全ての患者、患者と直接接触する研究者、及びその他の人々には、治療の割り当てを知らせなかった。
分析
主要評価項目
一次解析は分散分析(ANOVA)に基づいており、2つのアセビルスタットの用量に対するFEV1ppのベースラインからの48週目の変化の平均を、プラセボ群の平均と比較した。ANOVAモデルには、各用量群に対して個別の項が含まれ、ANOVAモデルからのパラメーター推定値を平均することによって作成された2つのアセビルスタット用量の平均が含まれた。治療群の項に加えて、ANOVAには無作為化に使用される因子の層別化が含まれた。一次解析(総アセビルスタット効果)が0.05レベルの有意性(片側)に達した場合、個々のアセビルスタットの用量は、0.05(両側)アルファレベルでDunnettの手順を使用してプラセボ群と比較する。
主要評価項目
一次解析は分散分析(ANOVA)に基づいており、2つのアセビルスタットの用量に対するFEV1ppのベースラインからの48週目の変化の平均を、プラセボ群の平均と比較した。ANOVAモデルには、各用量群に対して個別の項が含まれ、ANOVAモデルからのパラメーター推定値を平均することによって作成された2つのアセビルスタット用量の平均が含まれた。治療群の項に加えて、ANOVAには無作為化に使用される因子の層別化が含まれた。一次解析(総アセビルスタット効果)が0.05レベルの有意性(片側)に達した場合、個々のアセビルスタットの用量は、0.05(両側)アルファレベルでDunnettの手順を使用してプラセボ群と比較する。
副次的評価項目
肺増悪を、最初の肺増悪までの時間及び肺増悪率の両方として分析した。最初のプロトコルで定義された肺増悪までの時間を、Cox比例ハザードモデルを使用して分析した。48週目/早期終了の通院を通じて報告されたプロトコルで定義された肺増悪の数を年換算し(1年を52週として定義した)、負の二項回帰を使用して分析した。2つの有効用量を個別にプラセボと比較し、一次解析に使用したものと同様のコントラストステートメントを使用して一緒にプールした。点推定、標準誤差、及び肺増悪の平均数に対する95%CIを提示した。各CTX-4430群間のプラセボとの平均の違いを、標準誤差及び95%CIと共に提示した。肺活量測定に基づく評価項目を、主要評価項目と同じ方法を使用して分析した。喀痰DNA及びエラスターゼ、並びに血清高感度C反応性タンパク質の分析は、治療群ごとの記述統計に基づいた。
肺増悪を、最初の肺増悪までの時間及び肺増悪率の両方として分析した。最初のプロトコルで定義された肺増悪までの時間を、Cox比例ハザードモデルを使用して分析した。48週目/早期終了の通院を通じて報告されたプロトコルで定義された肺増悪の数を年換算し(1年を52週として定義した)、負の二項回帰を使用して分析した。2つの有効用量を個別にプラセボと比較し、一次解析に使用したものと同様のコントラストステートメントを使用して一緒にプールした。点推定、標準誤差、及び肺増悪の平均数に対する95%CIを提示した。各CTX-4430群間のプラセボとの平均の違いを、標準誤差及び95%CIと共に提示した。肺活量測定に基づく評価項目を、主要評価項目と同じ方法を使用して分析した。喀痰DNA及びエラスターゼ、並びに血清高感度C反応性タンパク質の分析は、治療群ごとの記述統計に基づいた。
探索的評価項目
喀痰細菌密度(緑膿菌(P.aeruginosa)、セパシア菌群(Burkholderia cepacia complex)、アクロモバクターキシロソキシダンス(Achromobacter xylosoxidans)、ステノトロホモナスマルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)[メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(S.aureus)及び黄色ブドウ球菌(S.aureus)の小型コロニー変異体を含む]の合計及びその密度)並びに健康関連の生活の質の分析(嚢胞性線維症質問票改訂版(CFQ-R)の生活の質の尺度[Quittner et al.,2000]を使用)は、治療群ごとの記述統計に基づいた。
喀痰細菌密度(緑膿菌(P.aeruginosa)、セパシア菌群(Burkholderia cepacia complex)、アクロモバクターキシロソキシダンス(Achromobacter xylosoxidans)、ステノトロホモナスマルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)[メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(S.aureus)及び黄色ブドウ球菌(S.aureus)の小型コロニー変異体を含む]の合計及びその密度)並びに健康関連の生活の質の分析(嚢胞性線維症質問票改訂版(CFQ-R)の生活の質の尺度[Quittner et al.,2000]を使用)は、治療群ごとの記述統計に基づいた。
ベースライン特性
合計200名の患者が研究に登録された。患者の平均年齢は23.7歳で、ベースライン時の平均FEV1ppは全体で70.6%であった。患者のほぼ3分の1がCFTRモジュレーターを併用していた。前年の増悪の平均数は2回であった全患者のほぼ半数が前年に1回の増悪を経験したのに対し、28.5%が2回、25%が3回以上の増悪を経験した。
合計200名の患者が研究に登録された。患者の平均年齢は23.7歳で、ベースライン時の平均FEV1ppは全体で70.6%であった。患者のほぼ3分の1がCFTRモジュレーターを併用していた。前年の増悪の平均数は2回であった全患者のほぼ半数が前年に1回の増悪を経験したのに対し、28.5%が2回、25%が3回以上の増悪を経験した。
結果
この第IIb相研究では、嚢胞性線維症(CF)患者は、プラセボ、50mgアセビルスタット、又は100mgアセビルスタットの3つの治療群の1つに登録された(図2)。患者を、ベースライン肺機能(予測FEV1パーセント、FEV1ppで測定)、登録の前年の肺増悪の数、及びCFTRモジュレーター療法との併用治療の使用という3つの基準によって治療群全体で事前に層別化した。登録された患者を、48週間の治療及び治療後さらに4週間追跡した。研究の過程で、治療効果を評価するため、患者は肺機能の変化及び肺増悪の発生についてモニターした。
この第IIb相研究では、嚢胞性線維症(CF)患者は、プラセボ、50mgアセビルスタット、又は100mgアセビルスタットの3つの治療群の1つに登録された(図2)。患者を、ベースライン肺機能(予測FEV1パーセント、FEV1ppで測定)、登録の前年の肺増悪の数、及びCFTRモジュレーター療法との併用治療の使用という3つの基準によって治療群全体で事前に層別化した。登録された患者を、48週間の治療及び治療後さらに4週間追跡した。研究の過程で、治療効果を評価するため、患者は肺機能の変化及び肺増悪の発生についてモニターした。
この第2相研究は肺の増悪の統計的に有意な変化を検出する力がなかったが、抗炎症療法は肺活量測定の変化と比較して肺増悪に有益であると期待されるため、肺増悪は重要な副次的評価項目であった。肺増悪の年率を、各治療群について標準的な方法で計算した。少なくとも1回の治療を受けている任意の患者からなる最大の解析対象集団(FAP)、及び全ての選択/除外基準を満たし、治療レジメンの少なくとも80%を遵守し、48週目にも評価を受けた患者からなるプロトコル遵守集団(PP)の2つの主な集団全体を調べた。
FAPでは、負の二項回帰モデルに基づく調整平均(95%CI)の年換算された肺増悪率は、アセビルスタット併用群で1.51(1.26、1.81)、100mg投与群で1.57(1.22、2.02)、50mg投与群で1.46(1.13、1.89)、及びプラセボ群で1.56(1.21、2.01)であった(図3A)。最初の肺増悪までの時間は、プラセボと比較して、アセビルスタットを投与された患者(併用及び個別投薬群)で数値的に長かった。プラセボに対するハザード比(95%CI)は、アセビルスタット併用群で0.87(0.605、1.246)、アセビルスタット100mg群で0.88(0.576、1.339)、アセビルスタット50mg群で0.86(0.563、1.308)であった(図4A)。研究期間中に肺増悪を経験しなかった患者の割合も、プラセボ群(20/66人の患者[30%])よりもアセビルスタット群で数値的に高かった(アセビルスタット併用投薬群で51/133人の患者[38%]、100mg投薬群で25/66人の患者[38%]、及び50mg投薬群で26/67人の患者[39%])(図5A及び6A)。PP分析では、アセビルスタット群とプラセボとの肺増悪率の差はFAPよりも大きかった(図3B)。最初の肺増悪までの時間及び研究中に肺増悪を経験しなかった患者の割合も数値的に高かった(図4A、4B、5A、5B、6A及び6B)。FAP及びPP分析では、肺増悪のプラセボとの相違は約4カ月で発生した。
Kaplan-Meier分析を、時間の関数として増悪のない患者の割合に基づいて行った(図4A及び4B)。治療群の曲線はプラセボ曲線とは異なり、FAP及びPPの両方において両用量群の最初の増悪までの時間が増えたことを示している(それぞれ図4A及び4B)。48週間目で、増悪リスクのハザード比は、プラセボと比較して増悪リスクが減少した、両方のアセビルスタット投薬群の治療効果を示している。さらに、48週間の治療期間中に肺増悪を経験しなかった患者の数を各治療群について決定した。この分析は、アセビルスタットで治療された患者の大部分が、FAP(図5A及び6A)及びPP(図5B及び6B)の両方で増悪がないままであったことを示している。
事前に指定された分析では、研究においてCF患者を、68%であることがわかった研究対象集団全体のメジアンFEV1ppより上又は下のベースライン肺機能に従って分類した。ベースラインFEV1ppがメジアンよりも高い(>68%)軽度の肺疾患を有する患者は、プラセボに対して肺増悪の年率が低いことから明らかなように、アセビルスタット治療に反応することがわかった(図7B)。対照的に、ベースラインFEV1ppがメジアン以下(≦68%)の患者は、アセビルスタット治療に対して同じレベルの反応を示さなかった(図7A)。
事前に指定された分析では、研究のCF患者を、ベースラインの肺機能(FEV1pp 50~75、又は>75%)に従って分類した。軽度の肺疾患を有する患者(ベースラインFEV1pp>75%)は、FAP及びPPの両方で肺増悪の年率が低いことから明らかなように、アセビルスタット治療に反応することがわかった(それぞれ図8A及び8B)。具体的には、ベースラインFEV1pp>75%の患者の肺増悪の平均年換算率は、プラセボと比較して、アセビルスタットの併用投薬群で約35%低く、この差は、研究対象集団全体よりも大きかった。この事前に指定されたFAP集団における肺増悪の年換算率の調整平均(95%CI)は、アセビルスタット併用群で1.04(0.74、1.46)、100mg投薬群で0.84(0.49、1.44)、及び50mg投薬群で1.28(0.84、1.96)に対してプラセボ群で1.61(1.07、2.42)(図9A)であった。最初の肺増悪までの時間に対するアセビルスタット対プラセボの効果も、治験集団全体よりもこの集団でより顕著であった。プラセボに対するハザード比(95%CI)は、FAPについて、アセビルスタット併用群で0.57(0.307、1.051)、アセビルスタット100mg群で0.52(0.245、1.101)、アセビルスタット50mg群で0.62(0.304、1.274)であった(図9A)。アセビルスタットを受けた軽度の疾患の患者のほぼ半数は、研究中に肺増悪がなかった(アセビルスタット併用群で23/47患者[49%];100mgアセビルスタット群で11/22患者[50%];50mgアセビルスタット群で12/25患者[48%])が、プラセボ群では6/24患者(25%)だけが肺増悪を起こさなかった(図11、17A、18A)。ベースラインFEV1pp≦75%の被験者の増悪率データを以下の表1に示す。これらの患者は、プラセボと比較して増悪率に数値的利益を示したが、その差はそれほど顕著ではなかった。ベースラインFEV1ppが75%を超える患者(図9A)とは対照的に、FEV1が75%以下(≦75%)の患者は、アセビルスタット治療に対して同じレベルの反応を示さなかった(図9B)。これは、FEV1ppが75%以下(≦75%)の集団で率及びハザード比が変化しないか又は増加している(図9B)のと比べて、ベースラインFEV1pp>75%の集団における増悪の年率の低下及び最初の増悪までの時間のハザード比の低下の両方によって証明される(図9A)。ベースラインFEV1pp>75%のCF患者集団のKaplan-Meier分析は、FAP及びPPのいずれも両方のアセビルスタット投薬群について、プラセボと比較して、最初の増悪までの時間が長く、増悪リスクのハザード比が低いことを示した(それぞれ、図10A及び10B)。さらに、ベースラインFEV1pp>75%を有する群においてアセビルスタットで治療された患者の多くは、プラセボ群の患者と比較して、48週間の治療中に肺増悪がないままであった(図11)。
図15A及び15Bは、ベースラインFEV1pp>75(臨床研究で使用される「軽度」CFの事前に指定された定義)を有する患者と比較した、「軽度」CF疾患のCFコミュニティスタンダードの定義であるベースラインFEV1pp>70を有する患者の肺増悪率に対するアセビルスタットの効果を示している。図に示されているように、アセビルスタットは、「軽度」CF疾患の定義が異なる両群で、肺増悪が大幅に軽減されていることを示している。
要約すると、肺増悪の軽減におけるアセビルスタットの治療効果は、ベースライン時にFEV1ppが高いCF患者(「軽度のCF疾患」)で最も大きい。表1は、50mg及び100mgの両方の用量が、ベースラインFEV1ppが65%以上の患者で治療効果を示し、ベースラインppFEV1が70%を超えると最大の有益性が見られることを示している。また、アセビルスタットの100mg用量は、ベースラインFEV1ppで60%を超える治療効果を示した。「FEV1pp」及び「ppFEV1」という用語は同じ意味で使用される。
さらに、CFTRモジュレーター療法との併用治療と一緒にアセビルスタットを服用している患者は、CFTR標的療法と併用してプラセボを服用している患者と比較して、肺増悪の年率の低下及び増悪リスクのハザード比の低下を示した(図12A及び12B)。これらの効果は、FAP集団とPP集団のいずれについても両方のアセビルスタット用量で明らかであった(それぞれ図12A及び12B)。さらに、CFTRモジュレーター療法との併用治療でアセビルスタットを服用している増悪のないCF患者の割合は、CFTR標的療法と併用してプラセボを服用している患者と比較して低かった(図13A及び13B)。この効果は、48週間の治療が終了するまで持続し、FAP集団とPP集団のいずれでも両方のアセビルスタット用量で明らであった(それぞれ図13A及び13B)。
図16A及び16Bに示すように、アセビルスタット治療を受けた患者は、CFTRモジュレーター併用療法を受けている(「服用している」)又は受けていない(「服用していない」)かに関わらず、軽度疾患(FEV1pp>75)のCF患者の肺増悪率が低かった。研究全体における肺増悪に対するアセビルスタットの最大の効果(100mg用量のプラセボと比較して65%低い)は、CFTRモジュレーター療法を併用して治療された軽度疾患の患者で観察され(図16A)、機械的相乗効果の可能性を示唆している。図16A及び16Bに示すデータでは、CFTRモジュレーターの使用に関して、対応するプラセボ群をアセビルスタット治療群と一致させ、すなわち、CFTRモジュレーターを「服用している」患者の場合、アセビルスタット及びCFTRモジュレーターを服用している患者をCFTRモジュレーターのみを服用している患者と比較した。
図17A~17Cに示されるように、アセビルスタット治療を受けた患者は、全研究対象集団(図17A)と並んで軽度のCF患者において、CFTRモジュレーター併用療法を受けている(「服用している」)(図17B)又は受けていない(「服用していない」)(図17C)かどうかに関わらず、48週間の治療の過程で肺増悪のない患者の割合が高かった(プラセボに対して)。驚いたことに、また肺増悪率に対する影響と一致して、増悪がなかった患者の割合を増加させるアセビルスタットの効果は、CFTRモジュレーター併用療法を受けている患者で最大であった(図17Bを参照)。
図18A及び18Bは、100mg及び50mgの用量のアセビルスタットの両方が、軽度(FEV1pp>75%)サブグループにおいてより高いパーセンテージの増悪のない患者を有したことを示している。図20及び21は、プラセボと比較して、100mgの用量のアセビルスタットは、入院を必要とする肺増悪の割合が低く、また静脈内抗生物質を必要とする肺増悪の割合が低いことを示している。
図19A及び19Bは、それぞれ肺増悪率及び肺増悪のリスクにおけるプラセボとのパーセント差に対するアセビルスタット(軽度の集団で100mg)及びCFTRモジュレーター療法(カリデコ(KALYDECO)(登録商標)、シムデコ(SYMDEKO)(登録商標)、及びオルカンビ(ORKAMBI)(登録商標))の効果を示す。これらの図は、軽度のCF集団におけるアセビルスタット(100mg用量)の効果の大きさは、肺増悪の年率及びリスクの両方の有益性に関して、それぞれの遺伝的に標的とされた集団において最近承認されたCFTRモジュレーター療法(承認された用量で)で観察されたものと同等又はそれよりも良好であることを示している。これは様々な研究によるデータであるが、これは、肺増悪に関してアセビルスタットに見られる効果のレベルが治療上意味があると見なされることを確認している。
要約すると、アセビルスタットの主な効果は、肺増悪(PEx)率の低下、及び肺増悪へと進行するリスクの低下である。研究では、アセビルスタットは、肺増悪(PEx)の頻度を減らし、48週間の治療で次の増悪までの時間を長くすることで、臨床上意味のある肺増悪の改善を実証した。ベースライン時に軽度のCF肺疾患を有する患者、及び/又はCFTRモジュレーター併用療法を受けている患者を含む、前向きに特定された主なサブグループの患者が最も有益であったCFTRモジュレーターと組み合わせて使用した場合の有益性は、今後数年間でCFTRモジュレーターによる治療を受けるのに適格なCF患者の数が増加する可能性があることを考えると、重要な検討事項である。これは、嚢胞性線維症の患者の最適な治療に関して、CFTRモジュレーター療法にも関わらず持続する肺の炎症を軽減するという満たされていないニーズに適切に対処する。アセビルスタット治療を受けた患者は、プラセボと比較して、PExが18%減少し、最初のPExに進行するリスクが22%減少したことを示した。さらに、プラセボと比較して32%多い、アセビルスタットで治療された患者が研究中にPExを起こさなかった。肺増悪に対するアセビルスタットの有益性は、治療開始後4カ月という早い時期に明らかであり、48週間の研究を通して持続した。予測FEV1パーセント(FEV1pp)で測定された肺機能は、アセビルスタット治療を受けた患者において、48週間の治療の間プラセボと異ならなかった。CFTRモジュレーターを用いる以前の研究では、個々の患者ベースで、FEV1pp応答がPEx応答と常に相関するとは限らないことが示されている。
肺機能の障害がそれほど重度ではない(FEV1pp>75)患者は、アセビルスタット療法による最大の有益性を達成し、PEx率を34%減少させ、最初の増悪を経験するリスクを43%減少させ、48週間の治療後に増悪しない可能性を96%増加させた。さらに、CFTRモジュレーター療法を併用して治療された患者は、CFTRモジュレーター及びプラセボで治療された患者と比較して、臨床上意味のあるPExの18%の減少、最初の増悪までの時間の29%の増加、及び47%高い増悪しない可能性を示した。アセビルスタットは、感染のリスクが高いCF患者を治療するためのあらゆる抗炎症薬開発候補の重要な属性である感染のリスクを高めることがなく、忍容性が良好である。有害事象の大部分は軽度又は中等度の重症度であった有害事象による中止率は低かった。
アセビルスタットで治療された患者は、わずかなFEV1ppの改善を示したが、主要評価項目でプラセボから分離しなかった。具体的には、FEV1ppは変動が大きく、肺増悪の減少の予測とならなかった(PExレスポンダー)。この研究は、肺増悪の減少がFEV1ppよりも抗炎症療法によるより良好な成果の尺度であるという証拠を提供する。
考察
慢性炎症の有害な影響はCFでよく認識されている。CFTR突然変異は炎症のいくつかの側面に関係しているが[Rubin 2007;Perez et al.,2007]、CFTRモジュレーターは慢性肺炎症に完全には対処しておらず[Rowe et al.,2014]、この領域での治療は満たされていない重要なニーズとなっている[Torphy et al.,2015]。
慢性炎症の有害な影響はCFでよく認識されている。CFTR突然変異は炎症のいくつかの側面に関係しているが[Rubin 2007;Perez et al.,2007]、CFTRモジュレーターは慢性肺炎症に完全には対処しておらず[Rowe et al.,2014]、この領域での治療は満たされていない重要なニーズとなっている[Torphy et al.,2015]。
LTA4阻害剤であるアセビルスタットはCFの抗炎症療法として開発中であり、第I相試験で有望な結果を示している。CFの成人患者を対象とした1日1回のアセビルスタットの研究では、この薬は喀痰好中球レベルを最大65%、喀痰エラスターゼレベルを最大58%大幅に低下させた。C反応性タンパク質の数値的減少がアセビルスタット治療群で観察された[Elborn et al.,2017a]。喀痰LTB4レベルは、アセビルスタット治療患者vsプラセボ治療患者で有意に減少した[Elborn et al.,2017b]。これらの第I相試験では、アセビルスタットのいくつかの重要なPK/PDの側面が強調された。データにより、1日1回の経口投与が適切であることが確認された[Elborn et al.,2017b]。健康なボランティアとCF患者との間で、アセビルスタットのCmax又はAUC0-24に有意差は発生しなかった。CF療法の負担が大きいことを考えると[Harman et al.,2017]、任意の追加療法のための単純な投薬レジメンが重要である。さらに、摂食患者と絶食患者の定常状態でのAUC0-24に違いはなかった[Elborn et al.,2017b]。これは、CFの患者の腸からの吸収が損なわれる可能性及びそれらの複雑な栄養要求(dietary needs)を考えると、関連がある[Li and Somerset 2014]。さらに、アセビルスタットは、CFTRモジュレーターであるアイバカフトールの既知の代謝群であるCYP3A4を誘導せず、重要なことに、これらのデータは、2つの薬物(アセビルスタット及びアイバカフトール)を同時に服用できることを示している[Elborn et al.,2017b]。アセビルスタットの有害事象プロファイルを、第I相試験で綿密にモニターした。心強いことに、アセビルスタットはこれらの治験で忍容性が高かった。治療に起因する有害事象(AE)の大部分は、重症度が軽度又は中等度であり、これらの研究では薬物関連の重篤なAEは発生しなった[Elborn et al.,2017a,b]。
第I相治験の有望なデータにより、アセビルスタットは本明細書に記載する第IIb相治験に進んだ。治験は、2014年のCFF抗炎症戦略グループ(CFF-ASG:CFF Anti-inflammatory Strategy Group)からの推奨事項を含むCFFからのガイダンスを考慮して、ロバストに設計されている[Torphy et al.,2015]。研究の評価項目は、肺機能のベースラインからの変化及び肺増悪の両方を調べ、いずれも実際の臨床的影響を有している。肺機能の低下は罹患率の強力な予測因子であり[Kerem et al.,1992]、一方、肺増悪は多くの患者の肺機能の回復不能な喪失及び健康状態の低下と関連している[Sanders et al.,2010]。
研究される薬物に適した研究期間を選択することが重要である。CFTRモジュレーターは肺機能の比較的迅速な改善につながる可能性があるが[Rowe et al.,2014]、肺機能の低下及び/又は肺増悪率の低下を食い止めることを目的とした抗炎症療法による有益性を示すには、より長期の治験が必要である。CFF-ASGは、第II相治験を少なくとも3~6カ月にすることを推奨したが[Torphy et al.,2015]、抗炎症効果に関するより決定的なデータについては、12カ月の研究が望ましい可能性がある。本研究では、治療期間は48週間であった。
最も適切な患者の表現型を登録することは、新規で潜在的な治療法の治験で臨床上の成果を評価するための鍵である。EMPIRE-CFの患者を、厳格な選択基準(18~30歳、FEV1pp≧50、及び過去1年間に少なくとも1回の増悪)に基づいて選択した。これにより、肺増悪及び毎年の肺機能の低下の影響を最も受けやすい患者の研究対象集団を充実させた。登録された患者は、前年に平均2.1回の増悪を経験していた。CFPR(Cystic Fibrosis Foundation,2015)の同様の患者群からのFEV1pp低下のモデル化は、この研究に適格な患者は、前年に1回の増悪があった患者で2.7(SD 7.6)から、2回の患者で3.7(SD 7.9)、及び3回以上の患者で5.1(SD 8.4)までの範囲の3.5(標準偏差[SD]7.9)のFEV1ppの年間低下を有し得る[Elborn et al.,2018]ことを示唆している。重要なことには、総治験集団サイズを、治験がプラセボとの肺機能低下の違いを示すのに十分な力を持っていることを確認するために計算した。治験集団のサイズ及び治験期間により、この集団では肺増悪における有益性が検出可能となる可能性もあった。
治療群が患者の特徴に関してバランスが取れていることを確保することは、アセビルスタットの恩恵を受ける可能性がより高く、将来の臨床治験に含まれる可能性のある特定の患者群を識別するのに役立つ。したがって、無作為化を、ベースラインFEV1pp、過去12カ月の肺増悪の数、及びCFTR調節療法の使用によって層別化した。好中球エラスターゼはCFTRをダウンレギュレートすることが示されているため、CFTRモジュレーターの併用に基づく層別化は重要であり[Le Gars,et al.2013]、好中球エラスターゼを減少させるアセビルスタット等の抗炎症剤は、CFTRモジュレーターとの相乗効果をもたらす可能性がある。
EMPIRE-CF治験の独自の厳密な設計要素は、将来の治験に最適な患者集団、用量、期間、及び評価項目を特定して、CFを有する患者におけるアセビルスタットの有効性についての理解を深めるのに役立つことが期待された。本研究は、肺増悪がFEV1ppの変化よりもアセビルスタット等の抗炎症療法のより良い成果の尺度であるという証拠を提供する。主要評価項目である48週目のベースラインからのppFEV1の絶対変化について、アセビルスタットとプラセボとの間に差は観察されなかった。抗炎症剤としてのアセビルスタットの作用機序、及びイブプロフェンによる以前の経験[Konstan et al.1995]を考えると、気管支拡張又は粘液線毛クリアランス効果を意味するppFEV1のベースラインからの急激な増加は予想されないであろう。加えて、プラセボに対して肺機能低下の減少を実証するには、4年間の高用量イブプロフェン研究の場合のように、より長い治験が必要であった可能性がある[Konstan et al.1995]。
重要なことには、副次的評価項目の分析は、アセビルスタット治療が肺増悪率の数値的減少、最初の肺増悪までの時間の増加、及び肺増悪のない患者のより高い割合をもたらしたことを示した。プラセボとのこれらの違いは数で表されているが、増悪のいくつかの測定値にわたって内部的に一貫していた。これらの効果は、より軽度の疾患(ベースライン時にppFEV1>75%)の患者で特に明らかであり、小児での高用量イブプロフェン治療によりFEV1低下率が低下し、肺疾患の進行の証拠(ppFEV1<100)があるが、依然としてより軽度の集団(ppFEV1≧60)の小児において生存率が改善したという以前の知見と一致しているが、進行した肺疾患を有する小児(ppFEV1<60)では延命効果は観察されなかった[Konstan et al.2018]。加えて、肺増悪に対するアセビルスタットの効果の大きさは、CFTR活性の部分的な回復に起因する、より軽度のCF肺疾患を有する群に酷似している可能性がある群である、CFTRモジュレーターを併用している群でもより顕著であった
CFTRモジュレーターは肺機能低下率を下げることが示されているが、気道炎症のマーカーに対する影響を一貫して示しておらず、CFTRモジュレーター治療を受けている患者は依然として増悪及び肺機能の進行性喪失を経験する[Sawicki et al.2015;Konstan et al.2017;Hisert et al.2017;Rowe et al.2014]。本発明者らの研究の知見は、CFTRモジュレーター療法にアセビルスタットを追加すると、肺増悪をさらに軽減し得て、肺機能の長期的な喪失をさらに軽減する可能性があることを示唆している。肺機能低下の軌跡に対する併用治療の効果を検出するには、より長い期間の治験が必要である。
増悪が重大な罹患率、肺機能の低下、及び早期死亡に関連しているため、肺増悪を減らすことはCF療法の重要な目標である[de Boer et al.(2011);Konstan et al.2012;Stephenson et al.2015]。本研究の知見は、CFにおける好中球媒介性炎症をアセビルスタットで標的化することは、特にCFTRモジュレーター併用治療の状況において、及び軽度の肺疾患を有する患者において、肺増悪を軽減することによって臨床的有用性をもたらす可能性があることを示している。このアプローチは、これらの集団でのさらなる調査を保証する。
LTB4炎症性シグナル伝達の直接標的化は、BLT1受容体の拮抗薬であるアメルバント(BIIL 284)の臨床治験で調査されたが、安定したCF肺疾患の患者によるこの治験は、重篤な肺AEの増加により早期に終了した[Konstan et al.2014]。研究で使用された用量のアメルバントは、BLT1受容体に強力な影響を過度に及ぼし、抗菌防御を損ない、感染を増加させた可能性がある[Chmiel et al.2007;Dorin et al.2014]。受容体拮抗薬としてのそのメカニズムはまた、有害な結果として気道におけるLTB4の存在の増加をもたらした可能性がある。アセビルスタットはLTA4H酵素を阻害することによりLTB4合成を減少させるように作用するため、シグナル伝達を遮断するのではなく、BLT1受容体を介したシグナル伝達をダウンレギュレートする可能性がある。これは、この研究でアセビルスタットについて観察された許容可能な安全性プロファイルに反映されており、CFを有する患者においてアセビルスタットは安全であり、良好な忍容性を示した。ほとんどのAEは、強度が軽度又は中程度であり、治験責任医師は、試験薬とは無関係であるか、又は関連している可能性が低いと判断した。AEによる中止はほとんどなかった。
好中球エラスターゼは、CFを有する患者の肺機能低下に関連する重要な炎症マーカーである[Mayer et al.(2007)]。アセビルスタットの第1相治験では、好中球エラスターゼの喀痰レベルと並んで、喀痰好中球DNA及び血清高感度C反応性タンパク質が、プラセボと比較してアセビルスタット治療で減少した[Elborn et al.(2017)]。本発明者らは、この研究において同様の変化を観察しなかった。この知見は、複数の臨床施設からの喀痰の収集、処理、及び分析に関連する制限に起因している可能性があり、集中分析を実施するためにはサンプルを凍結する必要を含むが、凍結は細胞内好中球エラスターゼを放出させる傾向がある。全身性炎症のマーカーである高感度C反応性タンパク質が、患者は無作為化で安定しているものの治験全体を通じて肺増悪した、この研究における併発疾患の影響を受けたため、分散が増加し、群間の安定した変化の検出に悪影響を及ぼした可能性がある。
この治験は、医薬品開発の第2相の段階での抗炎症剤の臨床治験を設計する際の課題に焦点を当てている。研究はppFEV1に基づいて行われ、これは抗炎症薬の活性のより有意義な尺度であるにも関わらず、肺増悪に基づいてかかる研究を行うよりも管理しやすいサンプルサイズが必要であった。将来の臨床治験では、肺増悪の評価項目に対して適切な検定力が必要になり、この治験では、有益性の数値シグナルが見られた。喀痰のバイオマーカーは必ずしも中期的な有益性を予測するものではないため、これは臨床開発の初期に抗炎症剤を評価するための明らかな課題を提起する。意図的に、本発明者らは、将来の肺増悪のリスクがある集団を登録し、これは、この研究で見つかった肺増悪の陽性傾向の検出を可能にする有益な設計の特徴であった可能性がある。
要約すると、ppFEV1に有意義な効果はなかったが、特に軽度の疾患を有する患者及びCFTRモジュレーター併用療法を受けている患者では、最初の肺増悪までの率及び時間と並んで、肺増悪のない患者の割合に対するアセビルスタットの効果の正の臨床的に関連する傾向が観察された。将来的には、CFを有する人々の大多数は軽度の肺疾患を患っており(CFF Registry Report,2017)、CFTRモジュレーターを併用していると予測されている。CFを有する患者の治療で肺増悪を減らすことの重要性を考えると、これらの患者集団に焦点を当てて、アセビルスタットのさらなる臨床調査が必要である。
結論として、アセビルスタットは、臨床治験においてCF患者の既存の治療レジメンに追加された場合に、肺増悪の頻度を減らし、最初の増悪までの時間を延長することの両方で前向きに有益性を実証する最初の新規抗炎症分子である。アセビルスタット治療は、肺増悪率の低下に有意な効果があり、この効果は、軽度の肺疾患集団(ベースライン時に75を超えるFEV1ppを有する)の患者及びCFTRモジュレーター療法を受けている患者で最も顕著であった特に採用された患者が研究に入る前の年に増悪があり、したがって新たな増悪のリスクが高かったため、アセビルスタット治療を受けた患者は、肺増悪の頻度が低かった。プラセボと比較して、アセビルスタット治療を受けた患者のより高い割合が、研究中に増悪のないままであったことも観察された。これらのデータは、抗炎症療法の有効性が、肺増悪等の臨床事象を使用してより適切に評価される可能性があることを示唆している。抑制されていない肺炎症の臨床マーカーである肺増悪は、急性代償不全及び肺機能の慢性的な低下につながる重大な事象であり、生存率の低下と強く関連している。これを考えると、アセビルスタットはCFに関連する進行性で不可逆的な損傷から患者を保護する可能性がある。
参考文献
Afonso PV,Janka-Junttila M,Lee YJ,McCann CP,Oliver CM,Aamer KA,Losert W,Cicerone MT,Parent CA.LTB4 is a signal-relay molecule during neutrophil chemotaxis.Dev Cell 2012;22:1079-91.
Alten R,Gromnica-Ihle E,Pohl C,Emmerich J,Steffgen J,Roscher R,Sigmund R,Schmolke B,Steinmann G.Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18(Mac-1)expression by BIIL 284,a new long acting LTB4 receptor antagonist,in patients with rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis.2004;63:170-6.
Balfour-Lynn IM,Welch K.Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis.Cochrane Database of Systematic Reviews 2016:CD001915.
Birke FW,Meade CJ,Anderskewitz R,Speck GA,Jennewein J-M.In vitro and in vivo pharmacological characterization of BIIL 284,a novel and potent leukotriene B4 receptor antagonist.JPET 2001;297:458-66.
Block JK,Vandemheen KL,Tullis E,Fergusson D,Doucette S,Haase D,Berthiaume Y,Brown N,Wilcox P,Bye P,Bell S,Noseworthy M,Pedder L,Freitag A,Paterson N,Aaron SD.Predictors of pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis infected with multi‐resistant bacteria.Thorax 2006;61:969-74.
Cantin AM,Hartl D,Konstan MW,Chmiel JF.Inflammation in cystic fibrosis lung disease:Pathogenesis and therapy.J Cyst Fibros 2015;14:419-30.
Cheng K,Ashby D,Smyth RL.Oral steroids for long-term use in cystic fibrosis.Cochrane Database Syst Rev 2015;CD000407.
Chmiel JF,Konstan MW,Accurso FJ,Lymp J,Mayer-Hamblett N,VanDevanter DR,Rose LM,Ramsey BW,Assessment of Induced Sputum in Cystic Fibrosis Study Group.Use of ibuprofen to assess inflammatory biomarkers in induced sputum:Implications for clinical trials in cystic fibrosis.J Cyst Fibros 2015;14:720-6.
Chmiel JF,Konstan MW,Elborn JS.Antibiotic and anti-inflammatory therapies for cystic fibrosis.Cold Spring Harb Perspect Med 2013;3:a009779.
Cystic Fibrosis Patient Registry.2014.Cystic Fibrosis Foundation.https://www.cff.org/Research/Researcher-Resources/Tools-and-Resources/Patient-Registry-Data-Requests/からのリクエストにより入手可能。最終アクセス日:2018年3月12日。
Cystic Fibrosis Patient Registry.2015.Cystic Fibrosis Foundation.https://www.cff.org/Research/Researcher-Resources/Tools-and-Resources/Patient-Registry-Data-Requests/からのリクエストにより入手可能。最終アクセス日:2018年3月12日。
Cystic Fibrosis Foundation Registry Report,2017.Cystic Fibrosis Foundation.
https://www.cff.org/Research/Researcher-Resources/Patient-Registry/2017-Patient-Registry-Annual-Data-Report.pdf
Doring G,Bragonzi A,Paroni M,Akturk FF,Cigana C,Schmidt A,Gilpin D,Heyder S,Born T,Smaczny C,Kohlhaufl M,Wagner TO,Loebinger MR,Bilton D,Tunney MM,Elborn JS,Pier GB,Konstan MW,Ulrich M.BIIL 284 reduces neutrophil numbers but increases P.aeruginosa bacteremia and inflammation in mouse lungs.J Cyst Fibros 2014;13:156-63.
Downey DG,Bell SC,Elborn JS.Neutrophils in cystic fibrosis.Thorax 2009;64:81-8.
Elborn JS,Ahuja S,Springman E,Mershon J,Grosswald R,Rowe SM.Demographics of patients in a phase 2 trial of acebilustat in patients with CF(EMPIRE CF).Submitted to the European Cystic Fibrosis Society congress,2018.
Elborn JS,Horsley A,MacGregor G,Bilton D,Grosswald R,Ahuja S,Springman EB.Phase I studies of acebilustat:biomarker response and safety in patients with cystic fibrosis.Clin Transl Sci 2017a;10:28-34.
Elborn JS,Bhatt L,Grosswald R,Ahuja S,Springman EB.Phase I studies of acebilustat:pharmacokinetics,pharmacodynamics,food effect,and CYP3A induction.Clin Transl Sci 2017b;10:20-27.
Elborn JS,Perrett J,Forsman-Semb K,Marks-Konczalik J,Gunawardena K,Entwistle N.Efficacy,safety and effect on biomarkers of AZD9668 in cystic fibrosis.Eur Respir J 2012;40:969-76.
Fleming TR,Richardson BA.Some design issues in trials of microbicides for the prevention of HIV infection.J Infect Dis 2004;190:666-74.
Fuchs HJ,Borowitz DS,Christiansen DH,Morris EM,Nash ML,Ramsey BW,Rosenstein BJ,Smith AL,Wohl ME;The Pulmozyme Study Group.Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis.N Engl J Med 1994;331:637-42.
Harman K,Dobra R,Davies JC.Disease-modifying drug therapy in cystic fibrosis.Paediatr Respir Rev 2017[e-pub ahead of print].
Kerem E,Reisman J,Corey M,Canny GJ,Levison H.Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis.N Engl J Med.1992;326:1187-91.
Kernan WN,Viscoli CM,Makuch RW,Brass LM,Horwitz RI.Stratified randomization for clinical trials.J Clin Epidemiol 1999;52:19-26.
Konstan MW,Byard PJ,Hoppel CL,Davis PB.Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis.N Engl J Med 1995;332:848-54.
Konstan MW,Doring G,Heltshe SL,Lands LC,Hilliard KA,Koker P,Bhattacharya S,Staab A,Hamilton A on behalf of the Investigators and Coordinators of BI Trial 543.45.A randomized double blind,placebo controlled phase 2 trial of BIIL 284 BS(an LTB4 receptor antagonist)for the treatment of lung disease in children and adults with cystic fibrosis.J Cyst Fibros 2014;13:148-55.
Konstan MW,Ratjen F.Effect of dornase alfa on inflammation and lung function:potential role in the early treatment of cystic fibrosis.J Cyst Fibros 2012;11:78-83.
Konstan MW,VanDevanter DR,Sawicki GS,Pasta DJ,Foreman AJ,Neiman EA,et al.Association of High-Dose Ibuprofen Use,Lung Function Decline,and Long-Term Survival in Children with Cystic Fibrosis.Annals of the American Thoracic Society.2018;15:485-93.
Konstan MW,Vargo KM,Davis PB.Ibuprofen attenuates the inflammatory response to Pseudomonas aeruginosa in a rat model of chronic pulmonary infection.Implications for antiinflammatory therapy in cystic fibrosis.Am Rev Respir Dis 1990;141:186-92.
Konstan MW,Wagener JS,Vandevanter DR,Pasta DJ,Yegin A,Rasouliyan L,Morgan WJ.Risk factors for rate of decline in FEV1 in adults with cystic fibrosis.J Cyst Fibros.2012;11:405-11.
Lachin JM.Worst-rank score analysis with informatively missing observations in clinical trials.Control Clin Trials 1999;20:408-22.
Lammermann T,Afonso PV,Angermann BR,Wang JM,Kastenmuller W,Parent CA,Germain RN.Neutrophil swarms require LTB4 and integrins at sites of cell death in vivo.Nature 2013;498:371-5.
Lands LC,Dauletbaev N.High-dose ibuprofen in cystic fibrosis.Pharmaceuticals(Basel)2010;3:2213-24.
Le Gars M,Descamps D,Roussel D,Saussereau E,Guillot L,Ruffin M,Tabary O,Hong SS,Boulanger P,Paulais M,Malleret L,Belaaouaj A,Edelman A,Huerre M,Chignard M,Sallenave JM.Neutrophil elastase degrades cystic fibrosis transmembrane conductance regulator via calpains and disables channel function in vitro and in vivo.Am J Respir Crit Care Med 2013;187:170-9.
Li L,Somerset S.Digestive system dysfunction in cystic fibrosis:challenges for nutrition therapy.Dig Liver Dis 2014;46:865-74.
Liou TG,Elkin EP,Pasta DJ,Jacobs JR,Konstan MW,Morgan WJ,Wagener JS.Year-to-year changes in lung function in individuals with cystic fibrosis.J Cyst Fibros.2010;9:250-6.
Marcos V,Zhou-Suckow Z,Yildirim A,Bohla A,Hector A,Vitkov L,Krautgartner W,Stoiber W,Griese M,Eickelberg O,Mall M,Hartl D;Free DNA in cystic fibrosis airway fluids correlates with airflow obstruction.Mediators of Inflammation 2015;408935:1-11
Miller MR,Hankinson J,Brusasco V,Burgos F,Casaburi R,Coates A,Crapo R,Enright P,van der Grinten CP,Gustafsson P,Jensen R,Johnson DC,MacIntyre N,McKay R,Navajas D,Pedersen OF,Pellegrino R,Viegi G,Wanger J;ATS/ERS Task Force.Standardisation of spirometry.Eur Respir J 2005;26:319-38.
Mogayzel PJ Jr,Naureckas ET,Robinson KA,Mueller G,Hadjiliadis D,Hoag JB,Lubsch L,Hazle L,Sabadosa K,Marshall B;Pulmonary Clinical Practice Guidelines Committee.Cystic fibrosis pulmonary guidelines.Chronic medications for maintenance of lung health.Am J Respir Crit Care Med 2013;187:680-9.
Moss RB,Mistry SJ,Konstan MW,Pilewski JM,Kerem E,Tal-Singer R,Lazaar AL;CF2110399 Investigators.Safety and early treatment effects of the CXCR2 antagonist SB-656933 in patients with cystic fibrosis.J Cyst Fibros 2013;12:241-8.
Oermann CM,Sockrider MM,Konstan MW.The use of anti-inflammatory medications in cystic fibrosis:trends and physician attitudes.Chest.1999;115:1053-8.
Perez A,Issler AC,Cotton CU,Kelley TJ,Verkman AS,Davis PB.CFTR inhibition mimics the cystic fibrosis inflammatory profile.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;292:L383-95.
Prescribers’ Digital Reference.Ibuprofen:drug summary.Available from http://www.pdr.net/drug-summary/Ibuprofen-Tablets-ibuprofen-2618.Last accessed 26 March 2018.
Quittner AL,Sweeny S,Watrous M,et al.Translation and linguistic validation of a disease specific quality of life measure for cystic fibrosis.J Pediatr Psychol.2000;25:403-14.
Ross KR,Chmiel JF,Konstan MW.The role of inhaled corticosteroids in the management of cystic fibrosis.Paediatr Drugs 2009;11:101-13.
Rowe SM,Heltshe SL,Gonska T,Donaldson SH,Borowitz D,Gelfond D,Sagel SD,Khan U,Mayer-Hamblett N,Van Dalfsen JM,Joseloff E,Ramsey BW;GOAL Investigators of the Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Development Network.Clinical mechanism of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator ivacaftor in G551D-mediated cystic fibrosis.Am J Respir Crit Care Med 2014;190:175-84.
Rubin BK.CFTR is a modulator of airway inflammation.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;292:L381-2.
Sadik CD,Luster AD.Lipid-cytokine-chemokine cascades orchestrate leukocyte recruitment in inflammation.J Leukoc Biol 2012;91:207-15.
Sanders DB,Bittner RC,Rosenfeld M,Hoffman LR,Redding GJ,Goss CH.Failure to recover to baseline pulmonary function after cystic fibrosis pulmonary exacerbation.Am J Respir Crit Care Med 2010;182:627-32.
Sly PD,Gangell CL,Chen L,Ware RS,Ranganathan S,Mott LS,Murray CP,Stick SM;AREST CF Investigators.Risk factors for bronchiectasis in children with cystic fibrosis.N Engl J Med 2013;368:1963-70.
Southern KW,Barker PM,Solis-Moya A,Patel L.Macrolide antibiotics for cystic fibrosis.Cochrane Database Syst Rev 2012:CD002203.
Tirouvanziam R.Neutrophilic inflammation as a major determinant in the progression of cystic fibrosis.Drug News Perspect 2006;19:609-14.
Tirouvanziam R,Khazaal I,Peault B.Primary inflammation in human cystic fibrosis small airways.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002;283:L445-51.
Torphy TJ,Allen J,Cantin AM,Konstan MW,Accurso FJ,Joseloff E,Ratjen FA,Chmiel JF;Antiinflammatory Therapy Working Group.Considerations for the conduct of clinical trials with antiinflammatory agents in cystic fibrosis.A Cystic Fibrosis Foundation Workshop Report.Ann Am Thorac Soc 2015;12:1398-406.
VanDevanter DR,Morris NJ,Konstan MW.IV-treated pulmonary exacerbations in the prior year:an important independent risk factor for future pulmonary exacerbations in cystic fibrosis.J Cyst Fibros 2016;15:372-9.
Verhaeghe C,Delbecque K,de Leval L,Oury C,Bours V.Early inflammation in the airways of a cystic fibrosis foetus.J Cyst Fibros 2007;6:304-8.
Waters V,Stanojevic S,Atenafu EG,Lu A,Yau Y,Tullis E,Ratjen F.Effect of pulmonary exacerbations on long-term lung function decline in cystic fibrosis.Eur Respir J.2012;40:61-6.
Woolhouse IS,Bayley DL,Stockley RA.Sputum chemotactic activity in chronic obstructive pulmonary disease:effect of α1-antitrypsin deficiency and the role of leukotriene B4 and interleukin 8.Thorax 2002;57:709-14.
Sawicki GS,McKone EF,Pasta DJ,Millar SJ,Wagener JS,Johnson CA,et al.Sustained benefit from ivacaftor demonstrated by combining clinical trial and cystic fibrosis patient registry data.American journal of respiratory and critical care medicine.2015;192:836-42.
Konstan MW,McKone EF,Moss RB,Marigowda G,Tian S,Waltz D,et al.Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation(PROGRESS):a phase 3,extension study.Lancet Respir Med.2017;5:107-18.
Hisert KB,Heltshe SL,Pope C,Jorth P,Wu X,Edwards RM,et al.Restoring cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function reduces airway bacteria and inflammation in people with cystic fibrosis and chronic lung infections.American journal of respiratory and critical care medicine.2017 Jun 15;195(12):1617-28.
Rowe SM,Heltshe SL,Gonska T,Donaldson SH,Borowitz D,Gelfond D,et al.Clinical mechanism of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator ivacaftor in G551D-mediated cystic fibrosis.American journal of respiratory and critical care medicine.2014;190:175-84.
de Boer K,Vandemheen KL,Tullis E,Doucette S,Fergusson D,Freitag A,et al.Exacerbation frequency and clinical outcomes in adult patients with cystic fibrosis.Thorax.2011;66:680-5.
Konstan MW,Wagener JS,Vandevanter DR,Pasta DJ,Yegin A,Rasouliyan L,et al.Risk factors for rate of decline in FEV1 in adults with cystic fibrosis.Journal of cystic fibrosis:official journal of the European Cystic Fibrosis Society.2012;11:405-11.
Stephenson AL,Tom M,Berthiaume Y,Singer LG,Aaron SD,Whitmore GA,et al.A contemporary survival analysis of individuals with cystic fibrosis:a cohort study.The European respiratory journal.2015;45:670-9.
Konstan MW,Doring G,Heltshe SL,Lands LC,Hilliard KA,Koker P,et al.A randomized double blind,placebo controlled phase 2 trial of BIIL 284 BS(an LTB4 receptor antagonist)for the treatment of lung disease in children and adults with cystic fibrosis.Journal of cystic fibrosis:official journal of the European Cystic Fibrosis Society.2014;13:148-55.
Lands LC,Milner R,Cantin AM,Manson D,Corey M.High-dose ibuprofen in cystic fibrosis:Canadian safety and effectiveness trial.The Journal of pediatrics.2007;151:249-54.
Lands LC,Stanojevic S.Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for lung disease in cystic fibrosis.The Cochrane database of systematic reviews.2016;4:Cd001505.
Chmiel JF,Konstan MW.Inflammation and anti-inflammatory therapies for cystic fibrosis.Clinics in chest medicine.2007;28:331-46.
Doring G,Bragonzi A,Paroni M,Akturk FF,Cigana C,Schmidt A,et al.BIIL 284 reduces neutrophil numbers but increases P.aeruginosa bacteremia and inflammation in mouse lungs.Journal of cystic fibrosis:official journal of the European Cystic Fibrosis Society.2014;13:156-63.
Elborn JS,Horsley A,MacGregor G,Bilton D,Grosswald R,Ahuja S,et al.Phase I Studies of Acebilustat:Biomarker Response and Safety in Patients with Cystic Fibrosis.Clinical and translational science.2017;10:28-34.
Mayer-Hamblett N,Aitken ML,Accurso FJ,Kronmal RA,Konstan MW,Burns JL,et al.Association between pulmonary function and sputum biomarkers in cystic fibrosis.American journal of respiratory and critical care medicine.2007;175:822-8.
Afonso PV,Janka-Junttila M,Lee YJ,McCann CP,Oliver CM,Aamer KA,Losert W,Cicerone MT,Parent CA.LTB4 is a signal-relay molecule during neutrophil chemotaxis.Dev Cell 2012;22:1079-91.
Alten R,Gromnica-Ihle E,Pohl C,Emmerich J,Steffgen J,Roscher R,Sigmund R,Schmolke B,Steinmann G.Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18(Mac-1)expression by BIIL 284,a new long acting LTB4 receptor antagonist,in patients with rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis.2004;63:170-6.
Balfour-Lynn IM,Welch K.Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis.Cochrane Database of Systematic Reviews 2016:CD001915.
Birke FW,Meade CJ,Anderskewitz R,Speck GA,Jennewein J-M.In vitro and in vivo pharmacological characterization of BIIL 284,a novel and potent leukotriene B4 receptor antagonist.JPET 2001;297:458-66.
Block JK,Vandemheen KL,Tullis E,Fergusson D,Doucette S,Haase D,Berthiaume Y,Brown N,Wilcox P,Bye P,Bell S,Noseworthy M,Pedder L,Freitag A,Paterson N,Aaron SD.Predictors of pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis infected with multi‐resistant bacteria.Thorax 2006;61:969-74.
Cantin AM,Hartl D,Konstan MW,Chmiel JF.Inflammation in cystic fibrosis lung disease:Pathogenesis and therapy.J Cyst Fibros 2015;14:419-30.
Cheng K,Ashby D,Smyth RL.Oral steroids for long-term use in cystic fibrosis.Cochrane Database Syst Rev 2015;CD000407.
Chmiel JF,Konstan MW,Accurso FJ,Lymp J,Mayer-Hamblett N,VanDevanter DR,Rose LM,Ramsey BW,Assessment of Induced Sputum in Cystic Fibrosis Study Group.Use of ibuprofen to assess inflammatory biomarkers in induced sputum:Implications for clinical trials in cystic fibrosis.J Cyst Fibros 2015;14:720-6.
Chmiel JF,Konstan MW,Elborn JS.Antibiotic and anti-inflammatory therapies for cystic fibrosis.Cold Spring Harb Perspect Med 2013;3:a009779.
Cystic Fibrosis Patient Registry.2014.Cystic Fibrosis Foundation.https://www.cff.org/Research/Researcher-Resources/Tools-and-Resources/Patient-Registry-Data-Requests/からのリクエストにより入手可能。最終アクセス日:2018年3月12日。
Cystic Fibrosis Patient Registry.2015.Cystic Fibrosis Foundation.https://www.cff.org/Research/Researcher-Resources/Tools-and-Resources/Patient-Registry-Data-Requests/からのリクエストにより入手可能。最終アクセス日:2018年3月12日。
Cystic Fibrosis Foundation Registry Report,2017.Cystic Fibrosis Foundation.
https://www.cff.org/Research/Researcher-Resources/Patient-Registry/2017-Patient-Registry-Annual-Data-Report.pdf
Doring G,Bragonzi A,Paroni M,Akturk FF,Cigana C,Schmidt A,Gilpin D,Heyder S,Born T,Smaczny C,Kohlhaufl M,Wagner TO,Loebinger MR,Bilton D,Tunney MM,Elborn JS,Pier GB,Konstan MW,Ulrich M.BIIL 284 reduces neutrophil numbers but increases P.aeruginosa bacteremia and inflammation in mouse lungs.J Cyst Fibros 2014;13:156-63.
Downey DG,Bell SC,Elborn JS.Neutrophils in cystic fibrosis.Thorax 2009;64:81-8.
Elborn JS,Ahuja S,Springman E,Mershon J,Grosswald R,Rowe SM.Demographics of patients in a phase 2 trial of acebilustat in patients with CF(EMPIRE CF).Submitted to the European Cystic Fibrosis Society congress,2018.
Elborn JS,Horsley A,MacGregor G,Bilton D,Grosswald R,Ahuja S,Springman EB.Phase I studies of acebilustat:biomarker response and safety in patients with cystic fibrosis.Clin Transl Sci 2017a;10:28-34.
Elborn JS,Bhatt L,Grosswald R,Ahuja S,Springman EB.Phase I studies of acebilustat:pharmacokinetics,pharmacodynamics,food effect,and CYP3A induction.Clin Transl Sci 2017b;10:20-27.
Elborn JS,Perrett J,Forsman-Semb K,Marks-Konczalik J,Gunawardena K,Entwistle N.Efficacy,safety and effect on biomarkers of AZD9668 in cystic fibrosis.Eur Respir J 2012;40:969-76.
Fleming TR,Richardson BA.Some design issues in trials of microbicides for the prevention of HIV infection.J Infect Dis 2004;190:666-74.
Fuchs HJ,Borowitz DS,Christiansen DH,Morris EM,Nash ML,Ramsey BW,Rosenstein BJ,Smith AL,Wohl ME;The Pulmozyme Study Group.Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis.N Engl J Med 1994;331:637-42.
Harman K,Dobra R,Davies JC.Disease-modifying drug therapy in cystic fibrosis.Paediatr Respir Rev 2017[e-pub ahead of print].
Kerem E,Reisman J,Corey M,Canny GJ,Levison H.Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis.N Engl J Med.1992;326:1187-91.
Kernan WN,Viscoli CM,Makuch RW,Brass LM,Horwitz RI.Stratified randomization for clinical trials.J Clin Epidemiol 1999;52:19-26.
Konstan MW,Byard PJ,Hoppel CL,Davis PB.Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis.N Engl J Med 1995;332:848-54.
Konstan MW,Doring G,Heltshe SL,Lands LC,Hilliard KA,Koker P,Bhattacharya S,Staab A,Hamilton A on behalf of the Investigators and Coordinators of BI Trial 543.45.A randomized double blind,placebo controlled phase 2 trial of BIIL 284 BS(an LTB4 receptor antagonist)for the treatment of lung disease in children and adults with cystic fibrosis.J Cyst Fibros 2014;13:148-55.
Konstan MW,Ratjen F.Effect of dornase alfa on inflammation and lung function:potential role in the early treatment of cystic fibrosis.J Cyst Fibros 2012;11:78-83.
Konstan MW,VanDevanter DR,Sawicki GS,Pasta DJ,Foreman AJ,Neiman EA,et al.Association of High-Dose Ibuprofen Use,Lung Function Decline,and Long-Term Survival in Children with Cystic Fibrosis.Annals of the American Thoracic Society.2018;15:485-93.
Konstan MW,Vargo KM,Davis PB.Ibuprofen attenuates the inflammatory response to Pseudomonas aeruginosa in a rat model of chronic pulmonary infection.Implications for antiinflammatory therapy in cystic fibrosis.Am Rev Respir Dis 1990;141:186-92.
Konstan MW,Wagener JS,Vandevanter DR,Pasta DJ,Yegin A,Rasouliyan L,Morgan WJ.Risk factors for rate of decline in FEV1 in adults with cystic fibrosis.J Cyst Fibros.2012;11:405-11.
Lachin JM.Worst-rank score analysis with informatively missing observations in clinical trials.Control Clin Trials 1999;20:408-22.
Lammermann T,Afonso PV,Angermann BR,Wang JM,Kastenmuller W,Parent CA,Germain RN.Neutrophil swarms require LTB4 and integrins at sites of cell death in vivo.Nature 2013;498:371-5.
Lands LC,Dauletbaev N.High-dose ibuprofen in cystic fibrosis.Pharmaceuticals(Basel)2010;3:2213-24.
Le Gars M,Descamps D,Roussel D,Saussereau E,Guillot L,Ruffin M,Tabary O,Hong SS,Boulanger P,Paulais M,Malleret L,Belaaouaj A,Edelman A,Huerre M,Chignard M,Sallenave JM.Neutrophil elastase degrades cystic fibrosis transmembrane conductance regulator via calpains and disables channel function in vitro and in vivo.Am J Respir Crit Care Med 2013;187:170-9.
Li L,Somerset S.Digestive system dysfunction in cystic fibrosis:challenges for nutrition therapy.Dig Liver Dis 2014;46:865-74.
Liou TG,Elkin EP,Pasta DJ,Jacobs JR,Konstan MW,Morgan WJ,Wagener JS.Year-to-year changes in lung function in individuals with cystic fibrosis.J Cyst Fibros.2010;9:250-6.
Marcos V,Zhou-Suckow Z,Yildirim A,Bohla A,Hector A,Vitkov L,Krautgartner W,Stoiber W,Griese M,Eickelberg O,Mall M,Hartl D;Free DNA in cystic fibrosis airway fluids correlates with airflow obstruction.Mediators of Inflammation 2015;408935:1-11
Miller MR,Hankinson J,Brusasco V,Burgos F,Casaburi R,Coates A,Crapo R,Enright P,van der Grinten CP,Gustafsson P,Jensen R,Johnson DC,MacIntyre N,McKay R,Navajas D,Pedersen OF,Pellegrino R,Viegi G,Wanger J;ATS/ERS Task Force.Standardisation of spirometry.Eur Respir J 2005;26:319-38.
Mogayzel PJ Jr,Naureckas ET,Robinson KA,Mueller G,Hadjiliadis D,Hoag JB,Lubsch L,Hazle L,Sabadosa K,Marshall B;Pulmonary Clinical Practice Guidelines Committee.Cystic fibrosis pulmonary guidelines.Chronic medications for maintenance of lung health.Am J Respir Crit Care Med 2013;187:680-9.
Moss RB,Mistry SJ,Konstan MW,Pilewski JM,Kerem E,Tal-Singer R,Lazaar AL;CF2110399 Investigators.Safety and early treatment effects of the CXCR2 antagonist SB-656933 in patients with cystic fibrosis.J Cyst Fibros 2013;12:241-8.
Oermann CM,Sockrider MM,Konstan MW.The use of anti-inflammatory medications in cystic fibrosis:trends and physician attitudes.Chest.1999;115:1053-8.
Perez A,Issler AC,Cotton CU,Kelley TJ,Verkman AS,Davis PB.CFTR inhibition mimics the cystic fibrosis inflammatory profile.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;292:L383-95.
Prescribers’ Digital Reference.Ibuprofen:drug summary.Available from http://www.pdr.net/drug-summary/Ibuprofen-Tablets-ibuprofen-2618.Last accessed 26 March 2018.
Quittner AL,Sweeny S,Watrous M,et al.Translation and linguistic validation of a disease specific quality of life measure for cystic fibrosis.J Pediatr Psychol.2000;25:403-14.
Ross KR,Chmiel JF,Konstan MW.The role of inhaled corticosteroids in the management of cystic fibrosis.Paediatr Drugs 2009;11:101-13.
Rowe SM,Heltshe SL,Gonska T,Donaldson SH,Borowitz D,Gelfond D,Sagel SD,Khan U,Mayer-Hamblett N,Van Dalfsen JM,Joseloff E,Ramsey BW;GOAL Investigators of the Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Development Network.Clinical mechanism of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator ivacaftor in G551D-mediated cystic fibrosis.Am J Respir Crit Care Med 2014;190:175-84.
Rubin BK.CFTR is a modulator of airway inflammation.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;292:L381-2.
Sadik CD,Luster AD.Lipid-cytokine-chemokine cascades orchestrate leukocyte recruitment in inflammation.J Leukoc Biol 2012;91:207-15.
Sanders DB,Bittner RC,Rosenfeld M,Hoffman LR,Redding GJ,Goss CH.Failure to recover to baseline pulmonary function after cystic fibrosis pulmonary exacerbation.Am J Respir Crit Care Med 2010;182:627-32.
Sly PD,Gangell CL,Chen L,Ware RS,Ranganathan S,Mott LS,Murray CP,Stick SM;AREST CF Investigators.Risk factors for bronchiectasis in children with cystic fibrosis.N Engl J Med 2013;368:1963-70.
Southern KW,Barker PM,Solis-Moya A,Patel L.Macrolide antibiotics for cystic fibrosis.Cochrane Database Syst Rev 2012:CD002203.
Tirouvanziam R.Neutrophilic inflammation as a major determinant in the progression of cystic fibrosis.Drug News Perspect 2006;19:609-14.
Tirouvanziam R,Khazaal I,Peault B.Primary inflammation in human cystic fibrosis small airways.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002;283:L445-51.
Torphy TJ,Allen J,Cantin AM,Konstan MW,Accurso FJ,Joseloff E,Ratjen FA,Chmiel JF;Antiinflammatory Therapy Working Group.Considerations for the conduct of clinical trials with antiinflammatory agents in cystic fibrosis.A Cystic Fibrosis Foundation Workshop Report.Ann Am Thorac Soc 2015;12:1398-406.
VanDevanter DR,Morris NJ,Konstan MW.IV-treated pulmonary exacerbations in the prior year:an important independent risk factor for future pulmonary exacerbations in cystic fibrosis.J Cyst Fibros 2016;15:372-9.
Verhaeghe C,Delbecque K,de Leval L,Oury C,Bours V.Early inflammation in the airways of a cystic fibrosis foetus.J Cyst Fibros 2007;6:304-8.
Waters V,Stanojevic S,Atenafu EG,Lu A,Yau Y,Tullis E,Ratjen F.Effect of pulmonary exacerbations on long-term lung function decline in cystic fibrosis.Eur Respir J.2012;40:61-6.
Woolhouse IS,Bayley DL,Stockley RA.Sputum chemotactic activity in chronic obstructive pulmonary disease:effect of α1-antitrypsin deficiency and the role of leukotriene B4 and interleukin 8.Thorax 2002;57:709-14.
Sawicki GS,McKone EF,Pasta DJ,Millar SJ,Wagener JS,Johnson CA,et al.Sustained benefit from ivacaftor demonstrated by combining clinical trial and cystic fibrosis patient registry data.American journal of respiratory and critical care medicine.2015;192:836-42.
Konstan MW,McKone EF,Moss RB,Marigowda G,Tian S,Waltz D,et al.Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation(PROGRESS):a phase 3,extension study.Lancet Respir Med.2017;5:107-18.
Hisert KB,Heltshe SL,Pope C,Jorth P,Wu X,Edwards RM,et al.Restoring cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function reduces airway bacteria and inflammation in people with cystic fibrosis and chronic lung infections.American journal of respiratory and critical care medicine.2017 Jun 15;195(12):1617-28.
Rowe SM,Heltshe SL,Gonska T,Donaldson SH,Borowitz D,Gelfond D,et al.Clinical mechanism of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator ivacaftor in G551D-mediated cystic fibrosis.American journal of respiratory and critical care medicine.2014;190:175-84.
de Boer K,Vandemheen KL,Tullis E,Doucette S,Fergusson D,Freitag A,et al.Exacerbation frequency and clinical outcomes in adult patients with cystic fibrosis.Thorax.2011;66:680-5.
Konstan MW,Wagener JS,Vandevanter DR,Pasta DJ,Yegin A,Rasouliyan L,et al.Risk factors for rate of decline in FEV1 in adults with cystic fibrosis.Journal of cystic fibrosis:official journal of the European Cystic Fibrosis Society.2012;11:405-11.
Stephenson AL,Tom M,Berthiaume Y,Singer LG,Aaron SD,Whitmore GA,et al.A contemporary survival analysis of individuals with cystic fibrosis:a cohort study.The European respiratory journal.2015;45:670-9.
Konstan MW,Doring G,Heltshe SL,Lands LC,Hilliard KA,Koker P,et al.A randomized double blind,placebo controlled phase 2 trial of BIIL 284 BS(an LTB4 receptor antagonist)for the treatment of lung disease in children and adults with cystic fibrosis.Journal of cystic fibrosis:official journal of the European Cystic Fibrosis Society.2014;13:148-55.
Lands LC,Milner R,Cantin AM,Manson D,Corey M.High-dose ibuprofen in cystic fibrosis:Canadian safety and effectiveness trial.The Journal of pediatrics.2007;151:249-54.
Lands LC,Stanojevic S.Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for lung disease in cystic fibrosis.The Cochrane database of systematic reviews.2016;4:Cd001505.
Chmiel JF,Konstan MW.Inflammation and anti-inflammatory therapies for cystic fibrosis.Clinics in chest medicine.2007;28:331-46.
Doring G,Bragonzi A,Paroni M,Akturk FF,Cigana C,Schmidt A,et al.BIIL 284 reduces neutrophil numbers but increases P.aeruginosa bacteremia and inflammation in mouse lungs.Journal of cystic fibrosis:official journal of the European Cystic Fibrosis Society.2014;13:156-63.
Elborn JS,Horsley A,MacGregor G,Bilton D,Grosswald R,Ahuja S,et al.Phase I Studies of Acebilustat:Biomarker Response and Safety in Patients with Cystic Fibrosis.Clinical and translational science.2017;10:28-34.
Mayer-Hamblett N,Aitken ML,Accurso FJ,Kronmal RA,Konstan MW,Burns JL,et al.Association between pulmonary function and sputum biomarkers in cystic fibrosis.American journal of respiratory and critical care medicine.2007;175:822-8.
本発明を、その好ましい実施形態を参照して具体的に示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細に様々な変更を加えることができることが当業者によって理解される。
本明細書で言及される特許及び科学文献は、当業者が利用できる知識を確立する。本明細書に引用されている全ての米国特許及び公開又は未公開の米国特許出願は、参照することで本明細書の一部となる。本明細書に引用されている全ての公開された外国特許及び特許出願は、参照することで本明細書の一部となる。本明細書に引用されている他の全ての公開された参考文献、文書、原稿、及び科学文献は、参照することで本明細書の一部となる。本明細書で引用されている全ての特許、公開された出願及び参考文献の関連する教示は、それらの全体が参照することで本明細書の一部となる。
Claims (89)
- 嚢胞性線維症の治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法、及び/又は嚢胞性線維症患者の肺増悪を軽減する方法であって、患者がベースライン時に約65%以上のFEV1ppを有し、約100mg以下の1日総用量でアセビルスタットを患者に経口投与することを含む、上記方法。
- 患者がベースライン時に約68%以上のFEV1ppを有する、請求項1に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約70%以上のFEV1ppを有する、請求項2に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約75%以上のFEV1ppを有する、請求項3に記載の方法。
- アセビルスタットが約50mg以下の1日総用量で投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- アセビルスタットが約50mgの1日総用量で投与される、請求項5に記載の方法。
- アセビルスタットが約100mgの1日総用量で投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- アセビルスタットが約50~約100mgの1日総用量で投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が追加の治療薬で同時に治療される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 追加の治療薬が、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、CFTRモジュレーター、及び抗炎症剤である、請求項9に記載の方法。
- 追加の治療薬がCFTRモジュレーターである、請求項10に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR増強剤である、請求項12に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR矯正剤である、請求項13に記載の方法。
- 患者が、少なくとも2つのCFTR矯正剤との、又は少なくとも1つのCFTR矯正剤及び少なくとも1つのCFTR増強剤との併用治療を受けている、請求項14に記載の方法。
- CFTR増強剤がアイバカフトールである、請求項13及び15のいずれか一項に記載の方法。
- CFTR矯正剤がルマカフトール又はテザカフトールである、請求項14及び15のいずれか一項に記載の方法。
- CFTR矯正剤がルマカフトールである、請求項17に記載の方法。
- アイバカフトールとルマカフトールとの組み合わせが投与される、請求項15に記載の方法。
- 3剤併用レジメンが適用される、請求項15に記載の方法。
- 患者が、CFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤との併用治療を受けていない、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 患者がF508del突然変異以外のCFTR突然変異を有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、G551D、G178R、S549R、S549N、G551S、G1244E、S1251N、S1255P、及びG1349Dからなる群から選択される突然変異を有する、請求項22に記載の方法。
- 患者がF508del突然変異を有する少なくとも1つの対立遺伝子を有する、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 患者がF508del突然変異を有する1つの対立遺伝子を有する、請求項24に記載の方法。
- 患者の両方の対立遺伝子がF508del突然変異を有する、請求項24に記載の方法。
- 患者が、アセビルスタットによる治療を開始した後、12カ月間に肺増悪の率、数、又は頻度の減少を経験する、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも48週間、肺増悪を経験しない、請求項27に記載の方法。
- アセビルスタットによる治療を開始する前の12カ月間の肺増悪の数と比較して、患者がアセビルスタットによる治療を開始した後の12カ月間に肺増悪の数の減少を経験する、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 肺増悪の数又は頻度の減少を必要とする患者において肺増悪の数又は頻度を減少させる方法であって、約100mg以下の1日総用量でアセビルスタットを患者に経口投与することを含む、上記方法。
- 患者が肺増悪を特徴とする呼吸器疾患に罹患している、請求項30に記載の方法。
- 呼吸器疾患が、嚢胞性線維症、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、及び間質性肺疾患からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 呼吸器疾患が嚢胞性線維症である、請求項32に記載の方法。
- 約100mgの1日総用量でアセビルスタットを投与する、請求項30~33のいずれか一項に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約65%以上のFEV1ppを有する、請求項30~33のいずれか一項に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約68%以上のFEV1ppを有する、請求項35に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約70%以上のFEV1ppを有する、請求項36に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約75%以上のFEV1ppを有する、請求項37に記載の方法。
- 患者が、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも48週間、いかなる肺増悪も経験しない、請求項30~38のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも1年間、肺増悪を経験しない、請求項39に記載の方法。
- 患者が追加の治療薬で同時に治療される、請求項30~40のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が嚢胞性線維症に罹患しており、追加の治療薬が、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、CFTRモジュレーター、及び抗炎症薬である、請求項41に記載の方法。
- 追加の治療薬がCFTRモジュレーターである、請求項42に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤である、請求項43に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR増強剤である、請求項44に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR矯正剤である、請求項44に記載の方法。
- 嚢胞性線維症患者の肺増悪を軽減する方法であって、約100mg以下の1日総用量でアセビルスタットを患者に経口投与することを含み、患者は、アセビルスタットの経口投与を開始した後、少なくとも1年間、肺増悪を経験しない、上記方法。
- アセビルスタットが約100mgの1日総用量で投与される、請求項47に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約65%以上のFEV1ppを有する、請求項47に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約68%以上のFEV1ppを有する、請求項49に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約70%以上のFEV1ppを有する、請求項50に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約75%を超えるFEV1ppを有する、請求項51に記載の方法。
- 患者が追加の治療薬で同時に治療される、請求項47~52のいずれか一項に記載の方法。
- 呼吸器疾患が嚢胞性線維症であり、追加の治療薬が、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、CFTRモジュレーター、及び抗炎症薬である、請求項53に記載の方法。
- 追加の治療薬がCFTRモジュレーターである、請求項54に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤である、請求項55に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR増強剤である、請求項56に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR矯正剤である、請求項56に記載の方法。
- 患者が、アセビルスタットによる経口投与を開始した後、少なくとも2年間、いかなる肺増悪も経験しない、請求項47に記載の方法。
- 嚢胞性線維症の治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法であって、約100mg以下の1日総用量でアセビルスタット患者に経口投与することを含み、肺の炎症は軽減されるが、肺感染症のリスクは増加しない、上記方法。
- 患者がベースライン時に約65%以上のFEV1ppを有する、請求項60に記載の方法。
- 患者がベースラインで約68%以上のFEV1ppを有する、請求項61に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約70%以上のFEV1ppを有する、請求項62に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約75%以上のFEV1ppを有する、請求項63に記載の方法。
- アセビルスタットが約100mgの1日総用量で投与される、請求項60~63のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が追加の治療薬で同時に治療される、請求項60~65のいずれか一項に記載の方法。
- 追加の治療薬が、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、CFTRモジュレーター、及び抗炎症薬である、請求項66に記載の方法。
- 追加の治療薬がCFTRモジュレーターである、請求項67に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤である、請求項68に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR増強剤である、請求項69に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR矯正剤である、請求項69に記載の方法。
- 患者が、CFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤による併用治療を受けていない、請求項60~65のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、アセビルスタットによる治療を開始した後、12カ月間に肺増悪率の減少を経験する、請求項60に記載の方法。
- 患者が、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも48週間、いかなる肺増悪も経験しない、請求項60に記載の方法。
- 患者が、アセビルスタットによる治療を開始した後、少なくとも1年間、いかなる肺増悪も経験しない、請求項74に記載の方法。
- 嚢胞性線維症の治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法、及び/又は嚢胞性線維症患者の肺増悪を軽減する方法であって、患者がCFTRモジュレーターによる併用治療を受けており、約100mg以下の1日総用量でアセビルスタットを患者に経口投与することを含む、上記方法。
- アセビルスタットが約100mgの1日総用量で投与される、請求項76に記載の方法。
- アセビルスタットが約50mgの1日総用量で投与される、請求項77に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR増強剤及び/又はCFTR矯正剤である、請求項76に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR増強剤である、請求項79に記載の方法。
- CFTRモジュレーターがCFTR矯正剤である、請求項79に記載の方法。
- 患者が、少なくとも2つのCFTR矯正剤との、又は少なくとも1つのCFTR矯正剤及び少なくとも1つのCFTR増強剤との併用治療を受けている、請求項76に記載の方法。
- CFTR増強剤がアイバカフトールである、請求項79、80及び82のいずれか一項に記載の方法。
- CFTR矯正剤がルマカフトール又はテザカフトールである、請求項79、81及び76のいずれか一項に記載の方法。
- 嚢胞性線維症の治療を必要とする患者において嚢胞性線維症を治療する方法、及び/又は嚢胞性線維症患者の肺増悪を軽減する方法であって、ベースライン時に患者のFEV1ppを測定すること、及びベースライン時に約65%以上のFEV1ppを有する患者に約100mg以下の1日総用量でアセビルスタットを経口投与することを含む、上記方法。
- 患者がベースライン時に約68%以上のFEV1ppを有する、請求項85に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約70%以上のFEV1ppを有する、請求項86に記載の方法。
- 患者がベースライン時に約75%以上のFEV1ppを有する、請求項87に記載の方法。
- 患者がCFTRモジュレーターで同時に治療される、請求項85~88のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862678964P | 2018-05-31 | 2018-05-31 | |
US62/678,964 | 2018-05-31 | ||
US201862702038P | 2018-07-23 | 2018-07-23 | |
US62/702,038 | 2018-07-23 | ||
PCT/US2019/034810 WO2019232306A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-05-31 | Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients |
JP2020566936A JP7386815B2 (ja) | 2018-05-31 | 2019-05-31 | 呼吸器疾患患者の肺増悪を軽減する方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020566936A Division JP7386815B2 (ja) | 2018-05-31 | 2019-05-31 | 呼吸器疾患患者の肺増悪を軽減する方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024014938A true JP2024014938A (ja) | 2024-02-01 |
Family
ID=68694908
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020566936A Active JP7386815B2 (ja) | 2018-05-31 | 2019-05-31 | 呼吸器疾患患者の肺増悪を軽減する方法 |
JP2023193448A Pending JP2024014938A (ja) | 2018-05-31 | 2023-11-14 | 呼吸器疾患患者の肺増悪を軽減する方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020566936A Active JP7386815B2 (ja) | 2018-05-31 | 2019-05-31 | 呼吸器疾患患者の肺増悪を軽減する方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10898484B2 (ja) |
EP (1) | EP3801559A4 (ja) |
JP (2) | JP7386815B2 (ja) |
AU (1) | AU2019278935A1 (ja) |
CA (1) | CA3102077A1 (ja) |
WO (1) | WO2019232306A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3102077A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Sanjeev AHUJA | Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients |
US20240016941A1 (en) * | 2020-03-24 | 2024-01-18 | Antabio Sas | Combination therapy |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6815872A (ja) | 1967-11-22 | 1969-05-27 | ||
JPS5614663B2 (ja) | 1971-08-21 | 1981-04-06 | ||
US4582833A (en) | 1984-04-16 | 1986-04-15 | American Cyanamid Company | 2-(substituted-1-piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines |
US4576943A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-18 | American Cyanamid Company | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
US5308852A (en) | 1992-06-29 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US6506876B1 (en) | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
PT880363E (pt) | 1996-02-13 | 2002-12-31 | Searle & Co | Combinacoes com efeitos imunossupressores cntendo um inibidor da ciclooxigenase-2 e um inibidor da hidrolase do leucotrieno a4 |
US5952349A (en) | 1996-07-10 | 1999-09-14 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists for treating memory loss |
WO1998006703A1 (en) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
US6309561B1 (en) | 1997-12-24 | 2001-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion |
US6380203B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-04-30 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
GB9815880D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
GB9919776D0 (en) | 1998-08-31 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Compoujnds |
AR023659A1 (es) | 1998-09-18 | 2002-09-04 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos |
US6699873B1 (en) | 1999-08-04 | 2004-03-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
US6924313B1 (en) | 1999-09-23 | 2005-08-02 | Pfizer Inc. | Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
AU2001234420A1 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
US6451798B2 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted alkyl piperazine derivatives |
US6552023B2 (en) | 2000-02-22 | 2003-04-22 | Cv Therapeutics, Inc. | Aralkyl substituted piperazine compounds |
JP2001354657A (ja) | 2000-06-09 | 2001-12-25 | Sds Biotech:Kk | 置換ピペラジン誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
EP1170353B1 (en) | 2000-07-06 | 2005-11-02 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Liquid crystal composition comprising liquid crystal molecules and aligment promoter |
WO2002064211A1 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
DE60229114D1 (en) | 2001-03-02 | 2008-11-13 | Axys Pharm Inc | Cathepsincystein-proteasehemmer |
AUPR362001A0 (en) | 2001-03-08 | 2001-04-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
FR2826011B1 (fr) | 2001-06-14 | 2004-12-10 | Oreal | Nouveaux derives de la 7-oxo-dhea et utilisation cosmetique |
SE0102616D0 (sv) | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP4269052B2 (ja) | 2001-09-14 | 2009-05-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | 連結ビアリール化合物 |
AU2002363236A1 (en) | 2001-10-30 | 2003-05-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
AU2003270291A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-23 | Ucb | 4-aminopiperidine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments |
US7851486B2 (en) | 2002-10-17 | 2010-12-14 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment |
AU2003290527A1 (en) | 2002-10-17 | 2004-05-04 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction |
AU2003300360A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Migenix Corp. | Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto |
CA2521000A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Preventive and/or therapeutic agent for neuropathic pain |
US7115642B2 (en) | 2003-05-02 | 2006-10-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating HCV infection |
JP2005008581A (ja) | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
DE602004015620D1 (de) | 2003-07-28 | 2008-09-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazol-, benzothiazol- und benzoxazolderivate und deren verwendung als lta4h-modulatoren |
EP1670445A2 (en) | 2003-09-17 | 2006-06-21 | Decode Genetics EHF. | Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction |
WO2005033079A1 (ja) | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Eisai Co., Ltd. | ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤 |
GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
DE10356579A1 (de) | 2003-12-04 | 2005-07-07 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
SE0303480D0 (sv) | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Biovitrum Ab | Benzofuranes |
AU2004312336A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal compositions and method for the preparation thereof |
WO2005075479A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Neurosearch A/S | Dimeric azacyclic compounds and their use |
WO2006033795A2 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Wyeth | Substituted pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines for inhibiting abnormal cell growth |
PL1863476T3 (pl) | 2005-03-16 | 2016-07-29 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Skojarzenie środków antycholinergicznych i antagonistów receptora leukotrienowego do leczenia chorób układu oddechowego |
US20060223792A1 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Butler Christopher R | Phenyl and pyridyl LTA4H modulators |
GB0514018D0 (en) | 2005-07-07 | 2005-08-17 | Ionix Pharmaceuticals Ltd | Chemical compounds |
US7402684B2 (en) | 2005-09-21 | 2008-07-22 | Decode Genectics Ehf. | Biaryl substituted heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation |
CN1947717B (zh) | 2005-10-14 | 2012-09-26 | 卓敏 | 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用 |
DE102005049954A1 (de) | 2005-10-19 | 2007-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Triazolopyridin-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
WO2007079003A2 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Amide inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
TW200730474A (en) | 2005-12-29 | 2007-08-16 | Schering Ag | Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolease |
CN102633783A (zh) | 2006-02-10 | 2012-08-15 | 转化技术制药公司 | 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法 |
EP2058309A4 (en) | 2006-08-04 | 2010-12-22 | Takeda Pharmaceutical | CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND |
KR101172940B1 (ko) | 2006-10-19 | 2012-08-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 트레이스 아민 관련 수용체에 대해 친화도를 갖는 아미노메틸-2-이미다졸 |
WO2008076685A2 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives |
FR2911140B1 (fr) | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk |
FR2911139A1 (fr) | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk |
FR2911138B1 (fr) | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk |
EP2173735B1 (en) | 2007-07-02 | 2012-01-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Imidazole derivatives as ccr2 receptor antagonists |
AR068498A1 (es) | 2007-09-27 | 2009-11-18 | Merck & Co Inc | Compuestos de oxadiazol para inhibicion de biosintesis de leucotrienos |
CA2706679A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 010 |
US20110009429A1 (en) | 2008-02-26 | 2011-01-13 | Paul Oakley | Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2 |
FR2928070A1 (fr) | 2008-02-27 | 2009-09-04 | Sumitomo Chemical Co | Composition agricole, utilisation d'un compose pour sa production et procede pour matriser ou prevenir les maladies des plantes. |
US20100029657A1 (en) | 2008-02-29 | 2010-02-04 | Wyeth | Bridged, Bicyclic Heterocyclic or Spiro Bicyclic Heterocyclic Derivatives of Pyrazolo[1, 5-A]Pyrimidines, Methods for Preparation and Uses Thereof |
NZ599853A (en) | 2008-04-11 | 2012-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of meso-N-[(3-endo)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamide and its derivatives |
EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
WO2010011912A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Trpv4 antagonists |
DK2222272T3 (da) | 2008-08-07 | 2013-02-11 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Behandling af luftvejssygdom |
RU2589823C2 (ru) | 2009-04-09 | 2016-07-10 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Композиция для доставки лекарственных средств |
CN102030700B (zh) | 2009-09-30 | 2016-06-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途 |
BR112012011443A2 (pt) | 2009-10-30 | 2020-09-08 | Janssen Pharmaceutica N. V. | fenilamina-2-fenóxi-4-substituída como moduladores do receptor delta opioide. |
BR112012013765A2 (pt) | 2009-12-07 | 2016-04-26 | Targacept Inc | 3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptanos como ligantes de receptor nicotínico neuronal de acetilcolina |
EA025611B1 (ru) | 2010-07-29 | 2017-01-30 | Райджел Фармасьютикалз, Инк. | Активирующие ampk гетероциклические соединения и способы их использования |
US8609669B2 (en) | 2010-11-16 | 2013-12-17 | Abbvie Inc. | Potassium channel modulators |
JP5640162B2 (ja) | 2011-03-14 | 2014-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロイコトリエン生成のベンゾジオキサンインヒビター |
BR112013023536A2 (pt) | 2011-03-15 | 2016-12-06 | Rib X Pharmaceuticals Inc | agentes antimicrobianos |
JP6031510B2 (ja) | 2011-04-12 | 2016-11-24 | モイライ マトリックス インコーポレイテッド | 異常な線維芽細胞増殖及び細胞外マトリックスの沈着を特徴とする疾患、症状又はプロセスを予防又は治療する組成物及び方法 |
CN103547570A (zh) | 2011-05-23 | 2014-01-29 | 詹森药业有限公司 | 可用作胰高血糖素受体拮抗剂的吡啶甲酰胺基-丙酸衍生物 |
EP2589381B1 (en) | 2011-11-04 | 2016-08-31 | Rabindra Tirouvanziam | Compositions for improving or preserving lung function in a patient with a pulmonary disorder |
CN103159742B (zh) | 2011-12-16 | 2015-08-12 | 北京韩美药品有限公司 | 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用 |
US9006235B2 (en) | 2012-03-06 | 2015-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
EP2827849A4 (en) | 2012-03-23 | 2015-11-18 | Univ Leland Stanford Junior | TREATMENT OF PULMONARY HYPERTONIA WITH LEUKOTRIENHEMMERN |
JP6527851B2 (ja) | 2013-03-12 | 2019-06-05 | セルタクシス,インコーポレイテッド | ロイコトリエンa4加水分解酵素を阻害する方法 |
AU2014239567B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-12-14 | Celtaxsys, Inc. | Inhibitors of leukotriene A4 hydrolase |
WO2014152229A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Celtaxsys, Inc. | Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
CA2906086A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Celtaxsys, Inc. | Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
US9480676B2 (en) * | 2014-05-15 | 2016-11-01 | Celgene Corporation | Use of PDE4 inhibitors and combinations thereof for the treatment of cystic fibrosis |
MA41253A (fr) | 2014-12-23 | 2017-10-31 | Proteostasis Therapeutics Inc | Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr |
HUP1600271A2 (hu) | 2016-04-25 | 2017-10-30 | Druggability Tech Ip Holdco Ltd | Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei |
CA3102077A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Sanjeev AHUJA | Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients |
-
2019
- 2019-05-31 CA CA3102077A patent/CA3102077A1/en active Pending
- 2019-05-31 WO PCT/US2019/034810 patent/WO2019232306A1/en unknown
- 2019-05-31 EP EP19811606.3A patent/EP3801559A4/en active Pending
- 2019-05-31 AU AU2019278935A patent/AU2019278935A1/en active Pending
- 2019-05-31 JP JP2020566936A patent/JP7386815B2/ja active Active
- 2019-05-31 US US16/427,571 patent/US10898484B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-11 US US17/145,586 patent/US11890282B2/en active Active
-
2023
- 2023-11-14 JP JP2023193448A patent/JP2024014938A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3102077A1 (en) | 2019-12-05 |
EP3801559A4 (en) | 2022-03-02 |
US20210236484A1 (en) | 2021-08-05 |
US10898484B2 (en) | 2021-01-26 |
JP7386815B2 (ja) | 2023-11-27 |
JP2021525763A (ja) | 2021-09-27 |
US20190365750A1 (en) | 2019-12-05 |
US11890282B2 (en) | 2024-02-06 |
AU2019278935A1 (en) | 2020-12-10 |
EP3801559A1 (en) | 2021-04-14 |
WO2019232306A1 (en) | 2019-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2024014938A (ja) | 呼吸器疾患患者の肺増悪を軽減する方法 | |
Konstan et al. | A randomized double blind, placebo controlled phase 2 trial of BIIL 284 BS (an LTB4 receptor antagonist) for the treatment of lung disease in children and adults with cystic fibrosis | |
Frampton | QVA149 (indacaterol/glycopyrronium fixed-dose combination): a review of its use in patients with chronic obstructive pulmonary disease | |
Donohue et al. | Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD | |
US20230146291A1 (en) | Treatment of Respiratory Diseases | |
Donohue et al. | A 6-month, placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol | |
Proesmans et al. | Comparison of two treatment regimens for eradication of Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis | |
Bell et al. | Bronchiectasis: Treatment decisions for pulmonary exacerbations and their prevention | |
Teper et al. | Inhaled mannitol in patients with cystic fibrosis: a randomised open-label dose response trial | |
Lee et al. | The effect of fluticasone furoate/umeclidinium in adult patients with asthma: a randomized, dose-ranging study | |
Elborn et al. | EMPIRE-CF: a phase II randomized placebo-controlled trial of once-daily, oral acebilustat in adult patients with cystic fibrosis–study design and patient demographics | |
Blair | Tiotropium/olodaterol: a review in COPD | |
McKone et al. | A phase 3, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis heterozygous for F508del-CFTR and a gating mutation | |
Jaques et al. | Novel therapeutic approaches for the management of cystic fibrosis | |
US20120237564A1 (en) | Use of Aerosolized Antibiotics for Treating Chronic Obstructive Pulmonary Disease | |
Ohbayashi et al. | Pharmacological effects of lysozyme on COPD and bronchial asthma with sputum: A randomized, placebo-controlled, small cohort, cross-over study | |
Wolff et al. | Managing nocturia in frail older adults | |
Regan et al. | Risk of development of resistance in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis treated with inhaled antibiotics | |
To et al. | Assessing efficacy of indacaterol in moderate and severe COPD patients: a 12-week study in an Asian population | |
Funakoshi et al. | β 2‐adrenoceptor agonist inhalation induced paroxysmal atrial fibrillation and tachycardia in a patient with severe bronchial asthma. | |
US20230052317A1 (en) | Treatment of non-cystic fibrosis bronchiectasis | |
EP4129322A1 (en) | Treatment of non-cystic fibrosis bronchiectasis | |
US20200253960A1 (en) | Antibiotic formulations for treating of cavity infections | |
Paggiaro et al. | Efficacy of nebulized flunisolide combined with salbutamol and ipratropium bromide in stable patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease | |
Loebinger et al. | Early View |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231212 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240115 |