CN103547570A - 可用作胰高血糖素受体拮抗剂的吡啶甲酰胺基-丙酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吡啶甲酰胺基-丙酸衍生物、含有所述衍生物的药物组合物以及它们在通过拮抗一种或多种胰高血糖素受体而改善的障碍和病症的治疗和/或预防中的用途，所述障碍和病症包括例如代谢疾病，诸如II型糖尿病和肥胖症。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年5月23日提交的美国临时申请61/488,842的权益，该临时申请以引用方式全文并入本文。
技术领域
本发明涉及吡啶甲酰胺基-丙酸衍生物、含有该衍生物的药物组合物以及它们在通过拮抗一种或多种胰高血糖素受体而改善的障碍和病症的治疗和/或预防中的用途，所述障碍和病症包括例如代谢疾病，诸如II型糖尿病和肥胖症。
背景技术
世界卫生组织(WHO)报道了1.77亿患有糖尿病的患者的全世界患病率，这一数字到2030年可能超过两倍。II型糖尿病占所有糖尿病病例的大约90%（世界卫生组织，www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/（2007年访问，2005年12月））。II型糖尿病的长期并发症包括动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、终末期肾疾病、导致失明的视网膜病变、神经损伤、性功能障碍、频繁感染以及可能导致下肢截肢的顽固性足部溃疡。与一般人群相比，糖尿病患者发生心血管疾病或患中风的可能性为两倍，患短暂性脑缺血发作的可能性为2至6倍，并且需要下肢截肢的可能性为15至40倍。在2007年，据估计，糖尿病的总经济成本为1740亿美元，占美国花费的每8美元卫生保健费用中的1美元。
在患有II型糖尿病（先前称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM）的患者中，高血糖由外周胰岛素抗性和胰腺胰岛素分泌不足的组合而造成。这些异常导致降低的葡萄糖处理和增加的内源性葡萄糖产生。这些异常单独地或组合地逆转可提供对血糖控制的改善。
关键地涉及维持血糖正常的一个部位是肝脏。葡萄糖产生由胰岛素和胰高血糖素对肝糖输出的相对作用而维持。在II型糖尿病中，正常的胰高血糖素-胰岛素比率被破坏。探索肝糖产生与血浆胰高血糖素浓度之间关系的研究已表明：在患有II型糖尿病的患者中，增加的胰高血糖素作用在很大程度上导致肝胰岛素抗性和增加的葡萄糖产生速率（REAVEN,G.等人，“Documentation of Hyperglucagonemia Throughout the Day in Nonobeseand Obese Patients with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus”（“在非肥胖和肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者中整天的胰高血糖素血症的记载”），J Clin Endocrinol Metab（《临床内分泌与代谢杂志》），1987年；第106-110页，第64卷；和SHAH,P.等人，“Lack of Suppression ofGlucagon Contributes to Postprandial Hyperglycemia in Subjects with TYPE IIDiabetes Mellitus”（“在II型糖尿病受试者中缺乏对饭后高血糖的胰高血糖素贡献的抑制”），J Clin Endocrinol Metab（《临床内分泌与代谢杂志》），2000年，第4053-4059页，第85卷）。升高的空腹胰高血糖素水平以及受损的餐后胰高血糖素分泌抑制二者导致吸收后和饭后状态期间的高血糖。在人类中血浆胰高血糖素水平和肝糖输出和空腹血糖水平之间的正相关性已有记载（DEFRONZO,R.A.，等人，“Fasting Hyperglycemia inNon-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus:Contributions of Excessive HepaticGlucose Production and Impaired Tissue Glucose Uptake”（“非胰岛素依赖型糖尿病中的空腹高血糖：过度的肝糖产生和受损的组织葡萄糖摄取的贡献”），Metabolism（《代谢》），1989年，第387-395页，第38卷；和CONSOLI,A.等人，“Predominant Role of Gluconeogenesis in IncreasedHepatic Glucose Production in NIDDM”（“在NIDDM中糖异生对肝糖产生升高的主要作用”），Diabetes（《糖尿病》），1989年，第550-557页，第38卷）。因此，胰高血糖素受体拮抗剂提供了一种降低肝糖输出（作为改善II型糖尿病中的血糖过多的机理）的有前景的方法。
胰高血糖素是一种29个氨基酸的肽激素，它在胰高血糖素原基因内编码，并在胰腺α细胞中通过激素原转化酶2(PC2)特异性裂解（ROUILLE,Y.等人，“Role of the Prohormone Convertase PC2in theprocessing of Proglucagon to Glucagon”（“激素原转化酶PC2在胰高血糖素原至胰高血糖素的过程中的作用”），FEBS Letters（《欧洲生化学会联合会快报》），1997，第119-123页，第413卷）。在胰高血糖素原基因内，还编码胰高血糖素样肽1(GLP1)、胰高血糖素样肽2(GLP2)、泌酸调节素和肠高血糖素的序列。α细胞的胰高血糖素分泌由许多因素密切调控，其中最重要的是葡萄糖和胰岛素（QUESADA,I.等人，“Physiology ofthePancreatic alpha-cell and Glucagon Secretion:Role in Glucose Homeostasisand Diabetes”（“胰腺α细胞和胰高血糖素分泌的生理学：在葡萄糖稳态和糖尿病中的作用”），Endocrinology（《内分泌学》），2008年；第5-19页，第199卷）。面对低血糖水平，特定的ATP敏感性K+通道被激活，从而生成动作电位并刺激胰高血糖素分泌（MACDONALD,P.E.等人，“A KATP Channel-Dependent Pathway within α-Cells RegulatesGlucagon Release from Both Rodent and Human Islets of Langerhans”（“α细胞内的KATP通道依赖性通路调控啮齿类和人类郎格罕氏岛的胰高血糖素释放”），PLOS Biology（《植物实验室-生物学》），2007年，第1236-1247页，第5卷）。已知另外的刺激诸如氨基酸（TRABELSI,F.等人，“Arginine-Induced Pancreatic Hormone Secretion During Exercise inRats”（“在大鼠锻炼期间精氨酸诱导的胰腺激素分泌”），J.Appl. Physiol.（《应用生理学杂志》），第2528-2533页，第81卷）和锻炼（BOTTGER,I.等人，“The Effect of Exercise on Glucagon Secretion”（“锻炼对胰高血糖素分泌的影响”），J.Clin.Endocrinology and Metabolism（《临床内分泌和代谢杂志》），1972年，第117-125页，第35卷）刺激胰高血糖素分泌，但是潜在的机理还不是很了解。
胰高血糖素的主要生理作用是对抗胰岛素对肝糖输出的作用。胰高血糖素通过结合到首先由Rodbell及同事描述的胰高血糖素受体并使之活化而介导其作用（RODBELL M.等人，“The Glucagon-Sensitive AdenylCylcase System in Plasma Membranes of Rat Liver.3.Binging of Glucagon:Method of Assay and Specificity.”（“大鼠肝脏质膜中的胰高血糖素敏感性腺苷酸环化酶系统。3.胰高血糖素结合：测定方法和特异性”），J.Biol. Chem.（《生物化学杂志》），1971年，第1861-1871页，第246卷）。通过序列同源性分析，胰高血糖素受体(GCGR)是七螺旋三磷酸鸟苷(GTP)-结合蛋白（G蛋白）偶联受体的B类家族的成员，这个家族包括用于相关肽、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的那些（MAYOK.E.等人，“International Union of Pharmacology.XXXV.TheGlucagon Receptor Family.”（“国际药理学联合会.XXXV.胰高血糖素受体家族”），Pharmacological Reviews（《药理学评论》），2003年，第167-194页，第55卷）。该受体主要在肝脏和肾脏中表达，其中较少量存在于心脏、脂肪组织、肾上腺、胰腺、大脑皮层和胃肠道中（HANSENLH等人，“Glucagon Receptor mRNA Expression in Rat Tissues.”（“大鼠组织中的胰高血糖素受体mRNA表达”）Peptides（《肽》），1995年，第1163-1166页，第16卷）。
胰高血糖素的立即作用是快速而短暂的。具体地，胰高血糖素对肝脏的主要作用之一是调控肝糖分解。激素作用的分子基础通过其同源受体的激活、向Gsα子单位的信号转导和导致细胞内cAMP水平升高的腺苷酸环化酶的激活、以及随后蛋白激酶A(PKA)的激活而介导。PKA的激活导致糖原磷酸化酶的激活和糖原合酶的失活，从而经由肝糖分解导致糖异生的净增加（JIANG,G.等人，“Glucagon and Regulation of GlucoseMetabolism”（“胰高血糖素和葡萄糖代谢调控”），Am.J.Physiol. Endocrinol.Metab.（《美国生理内分泌和代谢杂志》），2003年，第671-678页，第284卷）。除了肝糖分解之外，胰高血糖素还增强来自诸如乳酸盐、丙氨酸、丙酮酸盐和甘油的前体的糖异生。调控水平似乎为基因组依赖性的，并且部分地通过CREB的cAMP依赖性PKA激活以及糖异生基因（包括PGC1α和PEPCK）的转录激活而进行（KOO,S-H等人，“The CREB Coactivator TORC2 is a Key Regulator of Fasting GlucoseMetabolism”（“CREB共激活剂TORC2是空腹血糖代谢的主要调控因子”），Nature（《自然》），2005年，第1109-1114页，第437卷）。
GCGR在葡萄糖稳态中的作用已在不含该受体的小鼠中研究。GCGR基因敲除小鼠显示出略微降低的血糖和胰岛素水平；与野生型小鼠相比，这些小鼠还具有改善的葡萄糖耐受性（GELLING,R.等人，“Lower BloodGlucose,Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia inGlucagon Receptor Knockout Mice”（“胰高血糖素受体敲除小鼠中的低血糖、胰高血糖素血症和胰腺α细胞增生”），PNAS（《美国国家科学院院刊》），2003年，第1438-1443页，第100卷）。杂合子小鼠没有明显的表型。当用链脲佐菌素挑战时，GCGR基因敲除小鼠耐高血糖和胰腺β细胞破坏，从而表明胰高血糖素信号传导的抑制有利于β细胞存活和功能（CONARELLO,S.L.等人，“Glucagon Receptor Knockout Mice areResistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Lossand Hyperglycemia”（“胰高血糖素受体敲除小鼠耐饮食诱导的肥胖和链脲佐菌素介导的β细胞消亡和高血糖”），Diabetologia（《糖尿病学》），2007年，第142-150页，第20卷）。GCGR基因敲除小鼠对少于24小时的空腹期未表现出低血糖，并且还在胰岛素挑战后正常恢复（GELLING,R.等人，“Lower Blood Glucose,Hyperglucagonemia andPancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice”（“胰高血糖素受体敲除小鼠中的低血糖、胰高血糖素血症和胰腺α细胞增生”），PNAS（《美国国家科学院院刊》），2003年，第1438-1443页，第100卷）。这表明存在通过反调节激素的替代性信号传导通路，所述激素在不存在胰高血糖素受体的情况下补偿低血糖。据发现，来自GCGR基因敲除小鼠的肝脏膜对肾上腺素诱导的cAMP产生具有增加的反应。另外，基因敲除动物在延长的空腹下（12-14小时）的空腹皮质酮水平具有2倍的增加。当将空腹状态延长24小时之后时，这些小鼠发生了严重的低血糖。
GCGR基因敲除小鼠表现出α细胞增生和增加的胰高血糖素原基因表达水平（GELLING,R.等人，“Lower Blood Glucose,Hyperglucagonemiaand Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor KnockoutMice”（“胰高血糖素受体敲除小鼠中的低血糖、胰高血糖素血症和胰腺α细胞增生”），PNAS（《美国国家科学院院刊》），2003年，第1438-1443页，第100卷）。尚不知该通路在人类中的慢性阻断的长期安全性，但值得一提的是，啮齿类比人类具有更高的胰岛细胞复制能力（PARNAUD,G.等人，“Proliferation of Sorted Human and Rat Beta Cells”（“分选的人类和大鼠β细胞的增殖”），Diabetologia（《糖尿病学》），2008年，第91-100页，第51卷）。具体地，大鼠β细胞可在铺到细胞外基质上时增殖，并且该增殖在存在诸如利拉鲁肽的外源性因子的情况下进一步增强。相比之下，人类β细胞无法在体外增殖。在基因敲除小鼠中，α细胞增生的结果是胰高血糖素原的加工增加和来源于胰腺的GLP-1的生成。被充分确立的是，GLP-1的肠加工形式起作用以抑制胰高血糖素分泌、增加胰岛素分泌、以及改善β细胞葡萄糖敏感性和β细胞团。GLP-1还经由中枢神经系统(CNS)抑制食物摄取。因此，GCGR基因敲除小鼠中升高的胰岛源GLP-1水平可导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌和葡萄糖耐受性的增强（SLOOP,K.W.等人，“Hepatic and Glucagon-Like Peptide-1-MediatedReversal of Diabetes by Glucagon Receptor Antisense OligonucleotideInhibitors”（“通过胰高血糖素受体反义寡核苷酸抑制剂进行的肝和胰高血糖素样肽-1介导的糖尿病逆转”），JClinInvest（《临床研究杂志》），2004年，第1571-1581页，第113卷）。这最近在由Gu等人进行的一项调查中被验证，在该调查中，作者评价了GLP-1敲除小鼠中的小鼠GCGR中和抗体并发现该抗体在ipGTT期间未提供葡萄糖耐受性的改善。基于这些结果，胰腺GLP-1将是胰高血糖素受体拮抗剂在啮齿类中的功效的重要贡献者（GU,W.等人，“Glucagon Receptor Antagonist-Mediated Improvements in Glycemic Control are Dependent on FunctionalPancreatic GLP-1Receptor”（“在血糖控制中胰高血糖素受体拮抗剂介导的改善依赖于功能性胰腺GLP-1受体”），Am.J.Physiol.Endocrinol. Metab.（《美国生理内分泌和代谢杂志》），2010年，第E624-E632页，第299卷）。
更近的研究已专注于胰高血糖素受体对肝脂肪酸氧化、脂肪生成和肝细胞存活的功能。施用胰高血糖素促进大鼠中的降血脂作用（GUETTE,C.等人，“Effect of Chronic Glucagon Administration on LipoproteinComposition in Normally Fed,Fasted and Cholesterol-FedRats”（“慢性胰高血糖素施用对正常饲养的、空腹的和胆固醇饲养的大鼠的脂蛋白组成的影响”），Lipids（《脂质》），1991年，第451-458页，第26卷）并解决了泌乳奶牛中的脂肪肝（HIPPEN,A.R.等人，“Alleviation of Fatty Liver inDairy Cows with 14-Day Intravenous Infusions of Glucagon”（“在14天静脉输注胰高血糖素的奶牛中脂肪肝的缓解”），J.DairySci（《乳品科学杂志》），1999年，第1139-1152页，第82卷）。事实上，胰高血糖素已被提议作为脂肪肝的治疗措施（HIPPEN,A.R.,“Glucagon as a PotentialTherapy for Ketosis and Fatty Liver”（“作为酮病和脂肪肝的潜在疗法的胰高血糖素”），Vet.Clin.NorthAm.FoodAnim.Pract.（《北美兽医临床：食用家畜诊疗》），2000年，第267-282页，第16卷）。空腹16小时的GCGR基因敲除小鼠产生在甘油三酯清除和脂质合成中具有缺陷的表型。从这些动物分离的肝细胞具有降低的脂肪酸β氧化能力（LONGUET,C.等人，“The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Responseto Fasting”（“胰高血糖素受体为空腹的适应性代谢反应所必需”），CellMetabolism（《细胞代谢》），2008年，第359-371页，第8卷）。在一些但非所有情况下（CONARELLO,S.L.等人，“Glucagon ReceptorKnockout Mice are Resistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia”（“胰高血糖素受体敲除小鼠耐饮食诱导的肥胖和链脲佐菌素介导的β细胞消亡和高血糖”），Dioabetologia（《糖尿病学》），2007年，第142-150页，第20卷），已在GCGR敲除动物中（LONGUET,C.等人，“The Glucagon Receptor isRequired for the Adaptive Metabolic Response to Fasting”（“胰高血糖素受体为空腹的适应性代谢反应所必需”），CellMetabolism（《细胞代谢》），2008年，第359-371页，第8卷）和已用ASO药物处理的临床前模型中（LIANG,Y.等人，“Reduction in Glucagon Receptor Expression byan Antisense Oligonucleotide Ameliorates Diabetic Syndrome in db/db Mice”（“通过反义寡核苷酸发生的胰高血糖素受体表达的降低改善db/db小鼠中的糖尿病综合征”），Diabetes（《糖尿病》），2004年，第410-417页，第53卷）观察到脂肪肝。机理为PKA非依赖性的，从而表明肝脏中存在替代的胰高血糖素信号传导通路。肝脏中的胰高血糖素信号传导增加脂肪酸氧化所依据的确切机理尚不清楚，但其部分似乎经由有丝分裂原激活的蛋白激酶通路激活PPARα而介导。胰高血糖素可激活肝细胞中的p38和ERK1/2二者，其中前者增加（BARGER,P.M.等人，“Deactivation ofPeroxisome Proliferator-Activated Receptor-α During Cardiac HypertrophicGrowth”（“心脏肥厚性增长期间过氧化物酶体增殖剂激活的受体α的失活”），TheJ.ofClinicalInvestigation（《临床研究杂志》），2000年，第1723-1730页，第105卷）并且后者降低PPARα活性（BARGER,P.M.,“p38Mitogen-Activated Protein Kinase Activates Peroxisome Proliferator-activated Receptorα”（“p38有丝分裂原激活的蛋白激酶激活过氧化物酶体增殖剂激活的受体α”），J.Biol.Chem.（《生物化学杂志》），2001年，第44495-444501页，第276卷）。p38通路还调节肝脂肪生成，其中胰高血糖素为抑制性的并且胰岛素为刺激性的（XIONG,Y.等人，“p38Mitogen-activated Protein Kinase Plays an Inhibitory Role in HepaticLipogenesis”（“p38有丝分裂原激活的蛋白激酶在肝脏脂肪生成中发挥抑制性作用”），J.Biol.Chem.（《生物化学杂志》），2007年，第4975-4982页，第282卷）。这些观察表明，胰高血糖素信号传导为肝脏中脂肪酸氧化和合成的调控所必需的。该机理与经典的胰高血糖素G蛋白PKA信号转导相背离的事实指示开发出偏爱性拮抗剂的可能性，所述拮抗剂相对于其他拮抗剂可有利地影响一个信号传导分支，从而缓解对所有胰高血糖素信号传导通路的持续失活的潜在担忧。
导致功能丧失的杂合性错义突变Gly40Ser已与法国人群中的II型糖尿病相关联（HANSEN,L.H.等人，“The Gly40Ser Mutation in the HumanGlucagon Receptor Gene Associated with NIDDM Results in a Receptor withReduced Sensitivity to Glucagon”（“与NIDDM相关的人类胰高血糖素受体基因中的Gly40Ser突变产生对胰高血糖素敏感性降低的受体”），Diabetes（《糖尿病》），1996年，第725-730页，第45卷）。该突变对葡萄糖控制具有不利影响的原因尚不明确，因为啮齿类中GCGR的缺失改善葡萄糖耐受性。最近，在文献中描述了具有纯合突变Pro86Ser的患者。描述的该患者患良性胰腺肿瘤，并且进一步的检查揭示在存在正常空腹葡萄糖和胰岛素水平的情况下，胰高血糖素水平升高(～60,000pg/mL)（YU,R.等人，“Nesidioblastosis and Hyperplasia of a Cells,Microglucagonoma,andNonfunctioning Islet Cell Tumor of the Pancreas”（“胰岛母细胞瘤和细胞增生、微胰高血糖素瘤以及胰腺非功能性胰岛细胞瘤”），Pancreas（《胰腺》），2008年，第428-431页，第36卷）。将肿瘤切除，并且组织学检查揭示α细胞增生。胰高血糖素血症在术后持续，其用生长激素抑制素治疗而被抑制。在该患者中对胰高血糖素受体基因测序，其中经确定她为Pro86Ser突变纯合的，并且该突变的进一步表征揭示了10倍的功能性响应损失（ZHUO,C.等人，“Homozygous P86S Mutation of the HumanGlucagon Receptor Is Associated with Hyperglucagonemia,a Cell Hyperplasia,and Islet Cell Tumor”(“人类胰高血糖素受体的纯合P86S突变与胰高血糖素血症、细胞增生和胰岛细胞瘤存在关联”)，Pancreas(《胰腺》)，2009年，第941-946页，第38卷）。升高的胰高血糖素水平的存在最可能足以维持胰高血糖素受体信号传导和血糖正常。由于纯合突变是从双亲遗传的，因而其表明杂合突变为良性的。因为这是单一病例报告，所以该突变与α细胞增生的关联仍待确定。
胰高血糖素拮抗与传统的专注于增加胰岛素分泌或改善胰岛素敏感性的糖尿病药物一起可提供控制II型糖尿病的治疗剂。临床前数据指示，GCGR拮抗剂的抗糖尿病作用可与包括以下的双重机理有关：1)由于肝脏中胰高血糖素作用的减弱导致的肝糖输出的降低，以及2)因胰腺中前胰高血糖素前原的加工增加而发生的活性GLP-1的继发增加。
因此，仍存在对用于治疗诸如II型糖尿病和肥胖症的代谢障碍的新型胰高血糖素拮抗剂的需要。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐
其中
L1选自-CH2-、-CH(CH3)-和-C(O)-；
a为0至3的整数；
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、-SO2-(C1-2烷基)、-C(O)-C1-2烷基、苯基、C3-6环烷基和C5-6环烯基；
b为0至3的整数；
各R2独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化C1-4烷氧基；
c为0至4的整数；
各R3独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基和-C(O)-C1-2烷基。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述的方法制备的产物。
本发明示例了一种药物组合物，该药物组合物包含可药用载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明的一个示例是一种通过将根据本文所述的方法制备的产物与可药用载体混合而制得的药物组合物。本发明的一个示例是一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与可药用载体混合。
本发明例示的是治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍（选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病，包括但不限于作为糖尿病并发症的肾衰竭）的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或药物组合物中的任一者。
在一个实施例中，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物。在另一个实施例中，本发明涉及用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍（选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病，包括但不限于作为糖尿病并发症的肾衰竭）的治疗中的式(I)的化合物。在另一个实施例中，本发明涉及用于治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍（选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病，包括但不限于作为糖尿病并发症的肾衰竭）的包含式(I)化合物的组合物。
本发明的另一个例子是本文所述的化合物中的任一种在药物的制备中的用途，所述药物在对其有需要的受试者中用于治疗：(a)I型糖尿病、(b)II型糖尿病、(c)肥胖症、(d)肾疾病。在另一个例子中，本发明涉及如本文所述的化合物在方法中的用途，所述方法用于在对其有需要的受试者中治疗选自以下的障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病（例如作为糖尿病并发症的肾衰竭）。
具体实施方式
本发明涉及式(I)的化合物
其中L1、a、R1、b、R2、c和R3如本文所定义。本发明的化合物可用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症和障碍的治疗中，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病。
对于本发明的式(I)的化合物，当定义R1、R2、R3和R4取代基的键合位置时，以下编号约定适用：
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1选自-CH2-和-C(O)-。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1为-CH(CH3)-。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1为-CH2-。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1为-C(O)-。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为0至2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为选自1或2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为0。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为1。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为2。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-2烷氧基、-SO2-C1-2烷基、苯基、C3-6环烷基和C5-6环烯基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基、-SO2-C1-2烷基、苯基、C3-6环烷基和环己烯基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R1取代基键合在2、3、4、5和/或6位处。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R1取代基键合在3、4和/或5位处。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R1取代基键合在3和/或5位处。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R1取代基键合在4和/或5位处。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1键合在5位处。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自氯、氟、羟基、氰基、甲基、异丙基、异丙烯-1-基、三氟甲基、甲氧基、甲磺酰基-、苯基、环丙基、环己基和环己烯-1-基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自3-氯、4-氯、5-氯、4-氟、5-氟、3-羟基、6-氰基、3-甲基、5-甲基、6-甲基、3-异丙基、5-异丙基、5-(异丙烯-1-基)、3-三氟甲基、4-三氟甲基、5-三氟甲基、6-三氟甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲氧基、3-羟基、5-(甲磺酰基-)、3-苯基、5-苯基、3-环丙基、5-环己基和5-(环己烯-1-基)。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自3-氯、4-氯、5-氯、4-氟、5-氟、5-甲基、5-异丙基、5-异丙烯基、3-三氟甲基、5-三氟甲基、5-苯基、5-环己基和5-环己烯基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自3-氯、4-氯、5-氯、4-氟、5-氟、5-异丙基、5-三氟甲基、5-环己基和5-环己烯基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自3-氯、4-氯、5-氯、4-氟、5-氟、3-羟基、3-甲基、5-甲基、3-异丙基、3-三氟甲基、5-三氟甲基、3-甲氧基、3-羟基、3-苯基、5-苯基、3-环丙基和5-环己基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自3-氯、4-氯、5-氯、3-甲基、3-异丙基、3-三氟甲基、5-三氟甲基、3-甲氧基、3-苯基、3-环丙基和5-环己基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自3-氯、3-甲基、3-异丙基、3-三氟甲基、5-三氟甲基、3-苯基和3-环丙基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中(R1)a选自5-氯、5-三氟甲基、3-氯-5-三氟甲基、3-甲基-5-三氟甲基和3-环丙基-5-三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中(R1)a为3-氯-5-三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中(R1)a为5-三氟甲基；
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中b为0至2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中b为选自1或2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中b为0。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中b为1。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中b为2。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R2独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化C1-2烷氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R2独立地选自卤素、氰基、C1-2烷基、氟化C1-2烷基和C1-2烷氧基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R2取代基键合在2、3、5和/或6位处。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R2取代基键合在2位处。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R2独立地选自氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R2独立地选自2-氯、6-氯、2-氟、3-氟、2-氰基、2-甲基、2-三氟甲基和5-甲氧基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自2-氯、2-氟、3-氟、2-氰基、2-甲基和5-甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自2-氯、2-氟和2-甲基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自2-氯、2-氰基、2-甲基和2-三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自2-氯、2-甲基和2-三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自2-氯和2-甲基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中(R2)b不存在或选自2-氯和2-甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中(R2)b为2-氯。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为0至2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为选自1或2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为0。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为1。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为2。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自卤素、C1-4烷基、氟化C1-2烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-2烷氧基和-C(O)-C1-2烷基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自卤素、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基、氟化C1-2烷氧基和-C(O)-C1-2烷基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R3取代基键合在2、3、4、5和/或6位处。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R3取代基键合在2、3、4和/或6位处。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R3取代基键合在2、3和/或4位处。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R3取代基键合在2和/或4位处。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中一个或多个R3取代基键合在3和/或4位处。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3键合在4位处。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自氯、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和甲基羰基-。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自2’-氯、3’-氯、4’-氯、6’-氯、2’-氟、3’-氟、4’-氟、5’-氟、6’-氟、2’-甲基、3’-甲基、4’-甲基、4’-叔丁基、2’-三氟甲基、3’-三氟甲基、4’-三氟甲基、4’-甲氧基、2’-三氟甲氧基、3’-三氟甲氧基、4’-三氟甲氧基和4’-(甲基羰基-)。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自2’-氯、3’-氯、4’-氯、2’-氟、3’-氟、4’-氟、6’-氟、2’-甲基、3’-甲基、4’-甲基、4’-叔丁基、2’-三氟甲基、3’-三氟甲基、4’-三氟甲基、4’-甲氧基、4’-三氟甲氧基和4’-(甲基羰基-)。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自2’-氯、3’-氯、4’-氯、2’-氟、4’-氟、2’-甲基、3’-三氟甲基、4’-三氟甲基和4’-三氟甲氧基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自2’-氯、3’-氯、4’-氯、6’-氯、2’-氟、3’-氟、4’-氟、2’-甲基、4’-甲基、3’-三氟甲基、4’-三氟甲基和4’-三氟甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自2’-氯、3’-氯、4’-氯、2’-氟、4’-氟、2’-甲基、3’-三氟甲基和4’-三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自2’-氯、4’-氯、4’-氟、2’-甲基、3’-三氟甲基和4’-三氟甲基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中(R3)c选自4’-氯、2’-甲基-4’-氯和2’甲基-4’-三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中(R3)c选自4’-氯、3’-氯-4’-氟和3’-三氟甲基-4’-氟。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中(R3)c选自2’-甲基-4’氯、2’-甲基-4’-三氟甲基和4’-氯。
在一个实施例中，本发明涉及选自3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸的式(I)的化合物；及其可药用盐。
本发明另外的实施例包括其中为一个或多个本文所定义的变量（即L1、a、R1、b、R2、c和R3）选择的取代基被独立地选择为选自本文定义的完整列表的任何单个取代基或取代基的任何子集的那些。
在本发明的另一个实施例中，是选自下文表1中所列代表性化合物的任何单个化合物或化合物的子集。本发明的代表性化合物如下文的表1中所列出。
表1：代表性的式(I)化合物
如本文所用，“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。优选地，卤素选自氯、溴和氟。
如本文所用，术语“CX-Y烷基”（其中X和Y为整数）无论单独地还是作为取代基的一部分使用，包括含有X和Y之间的碳原子的直链和支链。例如，C1-4烷基基团包括1和4个碳原子之间的直链和支链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用，除非另有说明，术语“氟化C1-4烷基”应意指被至少一个氟原子取代的如上所定义的任何C1-4烷基。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。
如本文所用，除非另有说明，术语“C2-4炔基”应意指含有2至4个碳原子和至少一个双键，优选一个双键的任何直链或支化的部分不饱和碳链。合适的例子包括-CH=CH2、-CH2-CH=CH3、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3等。
如本文所用，除非另有说明，“C1-4烷氧基”将代表含有一至四个碳原子的上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，除非另有说明，术语“氟化C1-4烷氧基”应意指被至少一个氟原子取代的如上所定义的任何C1-4烷氧基。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。
如本文所用，除非另有说明，术语“C3-6环烷基”应意指任何稳定的3至6元单环、饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，除非另有说明，术语“C5-6环烯基”将代表任何稳定的5至6元单环、部分不饱和的环系。优选地，C5-6环烯基含有一个不饱和双键。合适的例子包括但不限于环戊烯基、环己烯基等。
当特定基团被“取代”时（例如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基等），该基团可具有一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基，最优选一至两个取代基，所述取代基独立地选自取代基的列表。
结合取代基，术语“独立地”意指在可能有多于一个此类取代基时，此类取代基可彼此相同或不同。
如本文所用，标号“*”将代表存在立构中心。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此作为对映体存在。在化合物拥有两个或更多个手性中心的情况下，它们可另外作为非对映体存在。应理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，在所述化合物作为对映体存在的情况下，对映体以大于或等于约80%的对映体过量存在，更优选以大于或等于约90%的对映体过量存在，还更优选以大于或等于约95%的对映体过量存在，还更优选以大于或等于约98%的对映体过量存在，最优选以大于或等于约99%的对映体过量存在。类似地，在化合物作为非对映体存在的情况下，该非对映体以大于或等于约80%的非对映体过量存在，更优选以大于或等于约90%的非对映体过量存在，还更优选以大于或等于约95%的非对映体过量存在，还更优选以大于或等于约98%的非对映体过量存在，最优选以大于或等于约99%的非对映体过量存在。
此外，本发明化合物的晶体形式中的一些可作为多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，本发明化合物中的一些可与水形成溶剂化物（即水合物）或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。
本说明书，尤其是方案和实例中所用的缩写如下：
| AcOH或HOAc | = | 乙酸 |
| AIBN | = | 偶氮二异丁腈 |
| BSA | = | 牛血清白蛋白 |
| t-BuOK | = | 叔丁醇钾 |
| n-BuLi | = | 正丁基锂 |
| t-BuLi | = | 叔丁基锂 |
| CDI | = | 羰基二咪唑 |
| DCE | = | 1,1-二氯乙烷 |
| DCM | = | 二氯甲烷 |
| DIPEA或i-Pr2NEt | = | 二异丙基乙胺 |
| DME | = | 二甲氧基乙烷 |
| DMEM | = | 达尔伯克氏（Dulbecco）改良伊格尔（Eagle）培养基 |
| DMF | = | N,N-二甲基甲酰胺 |
| DMSO | = | 二甲基亚砜 |
| EDC或EDCI | = | 1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺 |
| Et3N | = | 三乙胺 |
| Et2O | = | 二乙醚 |
| EtOAc | = | 乙酸乙酯 |
| EtOH | = | 乙醇 |
| FBS | = | 胎牛血清 |
| HATU | = | O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N”,N”-四甲基脲六氟磷酸盐 |
| HBSS | = | 汉克氏（Hank）缓冲盐水溶液 |
| HEPES（缓冲剂） | = | 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸 |
| HOBt | = | 1-羟基苯并三唑 |
| HPLC | = | 高压液相色谱 |
| KOAc | = | 乙酸钾 |
| LDA | = | 二异丙基氨基锂 |
| MeCN | = | 乙腈 |
| MeOH | = | 甲醇 |
| Mesyl | = | 甲磺酰基 |
| NaBH(OAc)3 | = | 三乙酰氧基硼氢化钠 |
| NBS | = | N-溴琥珀酰亚胺 |
| NMP | = | N-甲基吡咯烷酮 |
| Pd-C | = | 碳载钯催化剂 |
| Pd2(OAc)2 | = | 乙酸钯(II) |
| Pd(dba)2 | = | 三(二亚苄基丙酮)二钯(0) |
| Pd(dppf)Cl2 | = | 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯 |
| PhMe | = | 甲苯 |
| PPh3 | = | 三苯基膦 |
| S-PHOS | = | 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯 |
| t-BOC或Boc | = | 叔丁氧羰基 |
| TEA | = | 三乙胺 |
| TFA | = | 三氟乙酸 |
| THF | = | 四氢呋喃 |
| TLC | = | 薄层色谱法 |
| TMEDA | = | N,N,N’,N’-四甲基乙二胺 |
| Tosyl | = | 对甲苯磺酰基 |
除非另有说明，如本文所用，术语“分离的形式”应意指该化合物以与和一种或多种另一化合物的任何固体混合物、溶剂体系或生物环境分开的形式存在。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物以分离的形式存在。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物以分离的形式存在。
如本文所用，除非另有说明，术语“基本上纯的形式”应意指分离的化合物中杂质的摩尔百分比小于约5摩尔%，优选小于约2摩尔%，更优选小于约0.5摩尔%、最优选小于约0.1摩尔%。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物作为基本上纯的形式存在。
除非另有说明，如本文所用，术语“基本上不含一种或多种相应的盐形式”当用来描述式(I)的化合物时，应意指分离的式(I)化合物中的一种或多种相应的盐形式的摩尔百分比小于约5摩尔%，优选小于约2摩尔%，更优选小于约0.5摩尔%，最优选小于约0.1摩尔%。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物以基本上不含一种或多种相应的盐形式的形式存在。
如本文所用，除非另有说明，术语“通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症、疾病或障碍”应意指当拮抗一种或多种胰高血糖素受体时，其中病症、疾病或障碍的至少一种症状得以缓解或消除的所述病症、疾病或障碍。合适的例子包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病，例如作为糖尿病并发症的肾衰竭。优选地，通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症、疾病或障碍选自II型糖尿病和肥胖症。
如本文所用，除非另有说明，术语“肾疾病”应包括与特征在于持久性胰高血糖素血症的不耐受葡萄糖的个体中的肾肥大、肾小球损伤和微量白蛋白尿相关的肾疾病。
除非另有说明，如本文所用，术语“治疗”、“处理”等应包括为了抗击疾病、病症、或障碍的目的对受试者或患者（优选哺乳动物，更优选人）进行管理和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、缓解症状或并发症、或消除疾病、病症、或障碍。
如本文所用，除非另有说明，术语“预防”应包括(a)降低一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延缓或避免另外的症状的发展；和/或(d)延缓或避免障碍或病症的发展。
本领域技术人员将认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对其有需要的受试者（即需要预防的受试者）应包括已经历或表现出待预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的任何受试者或患者（优选哺乳动物，更优选人类）。此外，有需要的受试者还可能是没有表现出待预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被医师、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述障碍、疾病或病症的风险的受试者（优选哺乳动物，更优选人类）。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、预处置、共存的障碍或病症（共病态）、遗传测试等，该受试者可被认为具有发展障碍、疾病或病症的风险（并因此需要预防或预防性治疗）。
如本文所用，术语“受试者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。优选地，受试者已经历和/或表现出待治疗和/或须预防的疾病或障碍的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人类中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的生物或药物响应（其包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解）的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及由规定量的规定成分的组合而直接或间接得到的任何产品。
为了提供更简洁的描述，本文所给定的一些定量表述没有用术语“约”限制。应理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指基于本领域一般技术将可合理推测的此类给定值的近似值，包括此类给定值的由于实验和/或测量条件导致的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中定量表述中的一些被叙述为约量X至约量Y的范围。应理解，当叙述范围时，所述范围并不限于所叙述的上限值和下限值，而是包括约量X至约量Y的全范围或其中任何量或范围。
如本书面说明书更广泛地提供，本文所用的术语诸如“反应”和“反应的”涉及化学实体，所述化学实体为以下中的任一者：(a)此类化学实体的实际叙述形式，和(b)此类化学实体在该化合物被指名时被考虑所处的介质中的任何形式。
本领域技术人员将认识到，在不另外指明的情况下，一个或多个反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行的，以提供期望的产物。本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求中，在试剂或试剂类别/类型（如碱、溶剂等）在方法的多于一个步骤中叙述的情况下，独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可彼此相同或不同。例如，在方法的两个步骤叙述有机或无机碱作为试剂的情况下，选择用于第一个步骤的有机或无机碱可与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，在本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行的情况下，所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域技术人员还将认识到，在两个相续的反应或工艺步骤不分离中间产物（即两个相续的反应或工艺步骤中的第一个的产物）而运行的情况下，则第一个和第二个反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂体系中运行；或者作为另外一种选择，可在溶剂交换（其可根据已知的方法完成）后在不同的溶剂或溶剂体系中进行。
合适的溶剂、碱、反应温度、以及其他反应参数和组分的例子在下文的详细描述中提供。本领域技术人员将认识到，所述例子的列表不旨在且不应被理解为以任何方式限制其后所附权利要求中阐述的本发明。
除非另有说明，如本文所用，术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根等；优选Br、Cl或I；更优选Br。
在用于制备本发明化合物的任何方法期间，可能必要和/或期望保护任何有关的分子上的敏感性或反应性基团。这可借助常规的保护基团实现，诸如在Protective Groups in Organic Chemistry（《有机化学中的保护基团》），J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press出版社，1973年；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis（《有机合成中的保护基团》），JohnWiley&Sons出版社，1991年中描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段处去除保护基团。
除非另有说明，如本文所用，术语“氮保护基团”应意指可附接至氮原子以防止所述氮原子参与反应并且其可在反应后容易去除的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯-式-C(O)O-R的基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2=CH-CH2-等；酰胺-式-C(O)-R’的基团，其中R’为例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物-式-SO2-R”的基团，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基-、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基可见于诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis（《有机合成中的保护基团》），John Wiley & Sons 出版社，1991年的文本中。
除非另有说明，如本文所用，术语“氧保护基团”应意指可附接至氧原子以防止所述氧原子参与反应并且可在反应后容易去除的基团。合适的氧保护基团包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其他合适的氧保护基团可见于诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis（《有机合成中的保护基团》），JohnWiley&Sons出版社，1991年的文本中。
在用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者各对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与旋光活性的酸（如(-)-二-对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-L-酒石酸）成盐来形成非对映体对，随后通过分级结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，随后色谱分离并去除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可使用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准对比可用于确定对映体过量百分比(%ee)。对映体过量可如下计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100%
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S的摩尔分数，使得R摩尔+S摩尔=1。作为另外一种选择，可如下由所需的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee=([α-obs]/[α-max])×100。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将为化合物的官能团衍生物，其可在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或用可能未具体公开的化合物（但该未具体公开的化合物在向患者施用后，在体内转化为具体公开的化合物）来治疗多种障碍。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在例如“Design of Prodrugs”（“前药设计”），H.Bundgaard编辑，Elsevier出版社，1985年中有所描述。
为了用于医药中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐也可用于根据本发明的化合物或它们的可药用盐的制备中。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可例如通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的可药用酸的溶液混合而形成。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐（扑酸盐）、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于可药用盐的制备中的代表性酸包括但不限于下列酸：乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于可药用盐的制备中的代表性碱包括但不限于下列碱：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
一般合成方法
其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物可根据方案1中所概述的方法制备。
因此，将适当取代的式(X)的化合物（其中RA为氢或甲基，并且其中A1为适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基）与适当取代的式(XI)的化合物（已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，例如如下文方案3中所述），在存在诸如三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(Oac)3、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等适当选择的偶联剂的情况下；在存在诸如乙酸、四氯化钛等适当选择的酸或路易斯酸的情况下；在诸如DCE、DCM、THF等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XII)的化合物。
将式(XII)的化合物通过与诸如NaOH、TFA等适当选择的酸或碱，在诸如THF/甲醇、DCE、DCM等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应而水解，以得到相应的式(Ia)的化合物。
式(X)的化合物可根据方案2中所概述的方法制备。
因此，将适当取代的式(V)的化合物（其中LG1为适当选择的离去基团，诸如Br、Cl、I等，优选溴，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物）与适当取代的式(VI)的化合物（其中A1为适当选择的C1-4烷基，诸如乙基、叔丁基等），在存在诸如DIPEA、TEA、吡啶等（优选DIPEA）的适当选择的有机碱的情况下；在存在与EDCI组合的诸如HATU、HOBt等适当选择的偶联剂的情况下反应，以得到相应的式(VII)的化合物。
将式(VII)的化合物与适当取代的式(Ixa)的化合物（其中RA为氢或甲基，并且其中X为适当选择的硼酸（即-B(OH)2）或适当选择的硼酸酯，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等适当选择的钯催化剂的情况下；在存在诸如K2CO3、Na2CO3等适当选择的无机碱的情况下；在诸如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(X)的化合物。
作为另外一种选择，在式(VII)的化合物中LG1为溴的情况下，可将式(VII)的化合物与频哪醇二硼(pincoldiboron)（已知的化合物），在存在诸如Pd(dppf)Cl2等适当选择的钯催化剂的情况下；在存在诸如乙酸钾等适当选择的无机碱的情况下；在诸如1,4-二氧杂环己烷等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(VIII)的化合物，其中溴(LG1)被转化成相应的频哪醇硼酸酯。
然后将式(VIII)的化合物与适当取代的式(Ixb)的化合物（其中RA为氢或甲基，并且其中LG2为适当选择的离去基团，诸如Br、Cl、I等，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等适当选择的钯催化剂的情况下；在存在诸如K2CO3、Na2CO3等适当选择的无机碱的情况下；在诸如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(X)的化合物。
式(XI)的化合物可根据下文方案3中所概述的方法制备。
因此，将适当取代的式(XIII)的化合物（其中LG3为适当选择的离去基团，诸如Br、Cl、I等）与适当取代的式(XIV)的化合物，在存在诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等适当选择的钯催化剂的情况下；在存在诸如K2CO3、Na2CO3等适当选择的无机碱的情况下；在诸如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XI)的化合物。
作为另外一种选择，其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物可根据方案4中所概述的方法制备。
因此，将适当取代的式(X)的化合物（其中RA为氢或甲基，并且其中A1为适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，其为例如如上文方案1中所述制备的化合物）与适当取代的式(XIII)的化合物（其中LG3为适当选择的离去基团，诸如Br、Cl、I等），在存在诸如三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(Oac)3)、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等适当选择的偶联剂的情况下；在存在诸如乙酸、四氯化钛等适当选择的酸或路易斯酸的情况下；在诸如DCE、DCM、THF等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XV)的化合物。
将式(XV)的化合物与适当取代的式(XIV)的硼酸（已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等适当选择的钯催化剂的情况下；在存在诸如K2CO3、Na2CO3等适当选择的无机碱的情况下；在诸如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XII)的化合物。
将式(XII)的化合物通过与诸如NaOH、TFA等适当选择的酸或碱，在诸如THF/甲醇、DCE、DCM等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应而水解，以得到相应的式(Ia)的化合物。
作为另外一种选择，其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物可根据方案5中所概述的方法制备。
因此，将适当取代的式(XVII)的化合物（其中RA为氢或甲基，并且其中LG4为适当选择的离去基团，诸如Br、Cl、I等）与适当取代的式(VIII)的化合物（其中A1为适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，例如如上文方案2中所述而制备），在存在诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(OAc)2等适当选择的钯催化剂的情况下；在存在诸如K2CO3、Na2CO3等适当选择的无机碱的情况下；在诸如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯/水、DME/水等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XII)的化合物。
将式(XII)的化合物通过与诸如NaOH、LiOH、TFA等适当选择的酸或碱，在诸如THF/甲醇/水、DCE、DCM等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应而水解，以得到相应的式(Ia)的化合物。
式(XVII)的化合物可根据下文方案6中所概述的方法制备。
因此，将适当取代的式(XVIII)的化合物（其中RA为氢或甲基，并且其中LG5为适当选择的离去基团，诸如Br、Cl、I等，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物）与诸如NBS、二溴二甲基乙内酰脲等适当选择的溴源，在存在诸如过氧化苯甲酰、AIBN等适当选择的自由基引发剂的情况下；在诸如苯、二氯乙烷、二氯苯等适当选择的溶剂中；优选在约65℃至约80℃范围内的温度下反应，以得到相应的式(XIX)的化合物。
将式(XIX)的化合物与适当取代的式(XI)的化合物（例如如上文方案3中所述而制备），在存在诸如TEA、DIPEA、K2CO3、碳酸钠、碳酸铯等适当选择的有机或无机碱的情况下；在诸如DMF、NMP等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XVII)的化合物。
作为另外一种选择，其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物可根据下文方案7中所概述的方法制备。
因此，将适当取代的式(XX)的化合物（其中LG6为适当选择的离去基团，诸如Br、Cl、I等，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物）与适当取代的式(XXI)的硼酸化合物（其中RA为氢或甲基，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等适当选择的钯催化剂的情况下；在存在诸如K2CO3、Na2CO3等适当选择的无机碱的情况下；在诸如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XXII)的化合物。
将式(XXII)的化合物与诸如NBS、二溴二甲基乙内酰脲等适当选择的溴源，在存在诸如过氧化苯甲酰、AIBN等适当选择的自由基引发剂的情况下；在诸如苯、二氯乙烷、二氯苯等适当选择的溶剂中；优选在约80℃的温度下反应，以得到相应的式(XXIII)的化合物。
将式(XXIII)的化合物与适当取代的式(XI)的化合物（例如如上文方案3中所述而制备），在存在诸如TEA、DIPEA、K2CO3、碳酸钠、碳酸铯等适当选择的有机或无机碱的情况下；在诸如DMF、NMP等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XXIV)的化合物。
将式(XXIV)的化合物与诸如NaOH、KOH、LiOH等适当选择的碱，在诸如THF/甲醇等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(XXV)的化合物。
将式(XXV)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物（其中A1为适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如DIPEA、TEA、吡啶等（优选DIPEA）适当选择的有机碱的情况下；在存在与EDCI组合的诸如HATU、HOBt等适当选择的偶联剂的情况下；在诸如THF、DMF等适当选择的溶剂中反应，以得到相应的式(XII)的化合物。
将式(XII)的化合物通过与诸如NaOH、TFA等适当选择的酸或碱，在诸如THF/甲醇、DCE、DCM等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应而水解，以得到相应的式(Ia)的化合物。
作为另外一种选择，其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物可根据下文方案8中所概述的方法制备。
因此，将适当取代的式(XXIII)的化合物（其中RA为氢或甲基，并且其中A2为适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，例如如上文方案7所述而制备）与适当取代的式(XIII)的化合物（其中LG2为适当选择的离去基团，诸如Br、Cl、I等），在存在诸如TEA、DIPEA、K2CO3、碳酸钠、碳酸铯等适当选择的有机或无机碱的情况下；在诸如DMF、NMP等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XXVI)的化合物。
将式(XXVI)的化合物与诸如NaOH、KOH、LiOH等适当选择的碱，在诸如THF/甲醇等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(XXVII)的化合物。
将式(XXVII)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物（其中A1为适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如DIPEA、TEA、吡啶等（优选DIPEA）适当选择的有机碱的情况下；在存在与EDCI组合的诸如HATU、HOBt等适当选择的偶联剂的情况下；在诸如THF、DMF等适当选择的溶剂中反应，以得到相应的式(XXVIII)的化合物。
将式(XXVIII)的化合物与适当取代的式(XIV)的硼酸（已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等适当选择的钯催化剂的情况下；在存在诸如K2CO3、Na2CO3等适当选择的无机碱的情况下；在诸如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XII)的化合物。
将式(XII)的化合物通过与诸如NaOH、TFA等适当选择的酸或碱，在诸如THF/甲醇、DCE、DCM等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应而水解，以得到相应的式(Ia)的化合物。
作为另外一种选择，其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物可根据下文方案9中所概述的方法制备。
因此，将适当取代的式(XX)的化合物（其中LG6为适当选择的离去基团，诸如Br、C、I等，并且其中A2为适当选择的C1-4烷基，优选甲基，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物）与适当取代的式(Ixa)的化合物（其中RA为氢或甲基，并且其中X为适当选择的硼酸（即-B(OH)2）或适当选择的硼酸酯，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等适当选择的钯催化剂的情况下；在存在诸如K2CO3、Na2CO3等适当选择的无机碱的情况下；在诸如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(XXIX)的化合物。
将式(XXIX)的化合物与适当取代的式(XI)的化合物（已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，例如如下文方案3中所述），在存在诸如三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(Oac)3)、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等适当选择的偶联剂的情况下；在存在诸如乙酸、四氯化钛等适当选择的酸或路易斯酸的情况下；在诸如DCE、DCM、THF等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XXIV)的化合物。
将式(XXIV)的化合物与诸如NaOH、KOH、LiOH等适当选择的碱，在诸如THF/甲醇等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(XXV)的化合物。
将式(XXV)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物（其中A1为适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如DIPEA、TEA、吡啶等（优选DIPEA）适当选择的有机碱的情况下；在存在与EDCI组合的诸如HATU、HOBt等适当选择的偶联剂的情况下；在诸如THF、DMF等适当选择的溶剂中反应，以得到相应的式(XII)的化合物。
将式(XII)的化合物通过与诸如NaOH、TFA等适当选择的酸或碱，在诸如THF/甲醇、DCE、DCM等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应而水解，以得到相应的式(Ia)的化合物。
其中L1为-C(O)-的式(I)的化合物可根据下文方案10中所概述的方法制备。
因此，将适当取代的式(IV)的化合物（其中LG1为适当选择的离去基团，诸如Br、Cl、I等，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物）与适当取代的式(VI)的化合物（其中A1为适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，该化合物为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如DIPEA、TEA、吡啶等（优选DIPEA）适当选择的有机碱的情况下；在存在与EDCI组合的诸如HATU、HOBt等适当选择的偶联剂的情况下；在诸如THF、DMF等适当选择的溶剂中反应，以得到相应的式(VII)的化合物。
将式(VII)的化合物与适当取代的式(XXX)的化合物（已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物），在存在诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等适当选择的钯催化剂的情况下；在存在诸如K2CO3、Na2CO3等适当选择的无机碱的情况下；在诸如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等适当选择的有机溶剂中反应，以得到相应的式(XXXI)的化合物。
将式(XXXI)的化合物与诸如KMnO4等适当选择的氧化剂，在诸如丙酮/水混合物等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(XXXII)的化合物。
将式(XXXII)的化合物与适当取代的式(XI)的化合物（例如如上文方案3中所述而制备），在存在诸如DIPEA、TEA、吡啶等（优选DIPEA）适当选择的有机碱的情况下；在存在与EDCI组合的诸如HATU、HOBt等适当选择的偶联剂的情况下；在诸如THF、DMF等适当选择的溶剂中反应，以得到相应的式(XXXIII)的化合物。
将式(XXXIII)的化合物通过与诸如NaOH、TFA等适当选择的酸或碱，在诸如THF/甲醇、DCE、DCM等适当选择的溶剂或溶剂的混合物中反应而水解，以得到相应的式(Ib)的化合物。
药物组合物
本发明还包括含有一种或多种式(I)的化合物与可药用载体的药物组合物。可根据常规的药物配混技术，通过将一种或多种化合物与药物载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于期望的施用途径（如口服施用、肠胃外施用），载体可采取多种形式。因此，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如粉剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖的物质或为包肠溶衣的，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道施药，载体将通常由无菌水组成并且可加入其他成分以增加溶解度或防腐。还可利用含水载体连同适当的添加剂来制备可注射的混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明的组合物与药物载体紧密混合，取决于施用（如口服施用或诸如肌内注射的肠胃外施用）所期望的制剂形式，所述载体可采取多种形式。在口服剂型的组合物制备中，可采用任何常用的药用介质。因此，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于诸如粉剂、胶囊剂、囊片、软胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中，显然采用固体药物载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外施用，载体将通常包含无菌水，尽管还可包含其他成分，例如用于诸如辅助溶解度或防腐的目的。还可制备可注射的混悬剂，在该情形中，可采用适当的液体载体、悬浮剂等。本文的药物组合物每剂量单位（如每片、每粒胶囊、每份粉剂、每支注射剂、每茶匙等）将含有递送如上所述的有效剂量必要的活性成分的量。本文的药物组合物每单元剂量单位（如每片、每粒胶囊、每份粉剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等）将含有约0.01mg至约1000mg，或其中任何量或范围，并且可以约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天或其中任何量或范围，优选约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天或其中任何量或范围，优选约0.05mg/kg/天至约15mg/kg/天或其中任何量或范围的剂量给定。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物的剂量可以变化。可采用每天施用或周期后投配(post-periodic dosing)。
优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外施用溶液剂或混悬剂、计量气溶胶喷剂或液体喷剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂；用于口服、肠胃外施用、鼻内施用、舌下施用或直肠施用，或用于通过吸入或吹入施用。作为另外一种选择，组合物可以适于每周一次或每月一次施用的形式提供；例如，活性化合物的不溶性盐（如癸酸盐）可适于提供用于肌内注射的储库型(Depot)制剂。为制备诸如片剂的固体组合物，将主要的活性成分与药物载体（如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶）、以及其他药物稀释剂（如水）混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易再分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂的等效剂型。然后将该固体预配制组合物再分成含有约0.01mg至约1,000mg或其中任何量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂量形式。可将该新型组合物的片剂或丸剂进行涂覆或以别的方式配混，以提供能给出长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可由肠溶层分开，该肠溶层起到对抗在胃中崩解的作用，并且允许内部组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料。
可掺入本发明新型组合物中用于口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水或油混悬剂和用可食用油（如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油）调味的乳剂、以及酏剂和类似的药物溶媒。用于水混悬剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成或天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基-吡咯烷酮或明胶。
治疗本发明中所述的病症、疾病或障碍的方法也可使用含有本文所定义的任何化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有介于约0.01mg和约1000mg之间或其中任何量或范围的化合物；优选约1.0mg至约500mg或其中任何量或范围的化合物，并且可被构成适于所选施用模式的任何形式。载体包括必要且惰性的药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服施用的组合物包括固体形式，如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂（各包括速释型、定时释放型和持续释放型制剂）、颗粒剂和粉剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的化合物可以单次日剂量施用，或总日剂量可以每天两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的化合物可经由局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式施用，或者经由本领域普通技术人员所熟知的透皮皮肤贴剂施用。以透皮递送体系的形式施用，在整个施用方案中剂量施用将当然是连续的而不是间歇的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用，可将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体（例如乙醇、甘油、水等）组合。此外，在希望或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖（例如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味剂、天然和合成胶（例如阿拉伯树胶、黄蓍胶）或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式为经适当调味的悬浮剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外施用，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当期望进行静脉内施用时，采用一般含有合适防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)的化合物与药物载体紧密混合，取决于施用（如口服或肠胃外施用）所期望的制剂形式，该载体可采取多种形式。合适的可药用载体是本领域所熟知的。这些可药用载体中的一些的描述可见于由美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients（《药用辅料手册》）中。
配制药物组合物的方法已在许多出版物中描述，例如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Second Edition,Revised and Expanded（《药物剂型之片剂（第二修订增发版）》），第1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications（《药物剂型之肠胃外药物》），第1-2卷，Avis等人编辑；以及Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems（《药物剂型之分散体系》），第1-2卷，Lieberman等人编辑；由MarcelDekker,Inc.出版。
无论何时需要治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症、障碍或疾病，可以前述组合物中任一种并根据本领域确立的剂量方案施用本发明的化合物。
产品的日剂量可在每个成人每天约0.01mg至约10,000mg或其中任何量或范围的宽范围内变化。对于口服施用，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式提供，用于根据待治疗患者的症状来调节剂量。有效量的药物通常以每天每千克体重约0.01mg/kg至约300mg/kg或其中任何量或范围的剂量水平供应。优选该范围为每天每千克体重约0.1至约1000.0mg/kg或其中任何量或范围。更优选该范围为每天每千克体重约0.1至约50.0mg/kg或其中任何量或范围。更优选该范围为每天每千克体重约0.5至约25.0mg/kg或其中任何量或范围。更优选该范围为每天每千克体重约0.5至约15mg/kg或其中任何量或范围。更优选该范围为每天每千克体重约0.75至约7.5mg/kg或其中任何量或范围。可将化合物按每天1至4次的方案施用。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度、施用模式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关联的因素，包括患者年龄、重量、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外两种试验均能预测测试化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定障碍的那些中的人类临床试验（包括人体首次、剂量范围和功效试验）可以根据临床和医学领域熟知的方法来完成。
合成实例
以下实例是为了辅助理解本发明而示出的，并且不旨在且不应被解释为以任何方式限制其后所附权利要求中阐述的本发明。在下文随后的实例中，实例编号对应于如上文的表1中所列的化合物(ID)编号。
在随后的实例中，列出了已经作为残余物分离的一些合成产物。本领域普通技术人员将理解，术语“残余物”不限制其中产物被分离的物理状态，并且可包括例如固体、油、泡沫、胶、糖浆等。
实例1：3-(5-(2-(([1,1'-联苯基]-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙
酸
步骤A：3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体HATU(3.8g，9.9mmol)加入5-溴吡啶甲酸(2.0g，9.9mmol)、i-Pr2NEt(5.2mL，29.7mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.7g，10.9)的THF溶液(100mL)，并且将所得的混合物温热至45℃。16小时后，用EtOAc稀释所得的混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(800mg，2.7mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(518mg，3.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(217mg，0.27mmol)和K2CO3(734mg，5.3mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(16mL)和水(4mL)中，并且加热到80℃。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(([1,1'-联苯基]-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙
酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(214mg，1.0mmol)加入3-(5-(2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(220mg，0.7mmol)、[1,1'-联苯基]-4-胺(171mg，1.0mmol)和AcOH(0.04mL，0.7mmol)的THF溶液中，并且将所得的混合物温热至40℃。18小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(([1,1'-联苯基]-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙
酸
将3M的NaOH水溶液(0.1mL，0.30mmol)加入3-(5-(2-(([1,1'-联苯基]-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(73mg，0.15mmol)的THF(1mL)和MeOH(0.5mL)溶液中，并且将均匀混合物在室温下搅拌。3小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J=5.99Hz,1H),8.72(s,1H),8.05-8.12(m,2H),7.61(d,J=7.09Hz,1H),7.52(d,J=7.09Hz,2H),7.40-7.50(m,2H),7.32-7.40(m,5H),7.18-7.25(m,1H),6.61(d,J=8.56Hz,2H),4.20(s,2H),3.53(q,J=6.77Hz,2H),2.52-2.59(m,2H)。MSm/z452(M+H)
实例2：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺
基)丙酸
步骤A：3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯
将固体HATU(4.0g，10.6mmol)加入5-溴吡啶甲酸(2.1g，10.6mmol)、i-Pr2NEt(7.4mL，42.4mmol)和β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(2.1g，11.7)的THF溶液(100mL)中，并且将所得的混合物温热至45℃。16小时后，用EtOAc稀释所得的混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯
将3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯(1.0g，3.0mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(547mg，3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(249mg，0.3mmol)和K2CO3(840mg，6.1mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(5mL)中，并且加热到80℃。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺
基)丙酸叔丁酯
将固体NaBH(OAc)3(90mg，0.42mmol)加入3-(5-(2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)、4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(86mg，0.42mmol)和AcOH(16μL,0.28mmol)的THF溶液(1.5mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰
胺基)丙酸
将净TFA(0.04mL，0.55mmol)加入3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯(34mg，0.06mmol)的DCM溶液(1mL)中。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，溶于DCM中，并且加入醚中的1NHCl。将所得的溶液真空浓缩，并且将DCM/HCl过程重复2次。所得的固体经表征为标题化合物的相应HCl盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J=5.87Hz,1H),8.72(s,1H),8.06-8.11(m,2H),7.51-7.62(m,3H),7.32-7.50(m,7H),6.58(d,J=8.31Hz,2H),4.19(s,2H),3.46-3.58(m,2H),2.54-2.60(m,2H)；MSm/z554(M+H)。
实例3：3-(5-(2-(((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
步骤A：4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-溴苯胺(4.0g，23.3mmol)、(4-(叔丁基)苯基)硼酸(4.6g，25.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.9g，2.3mmol)和K2CO3(6.4g，46.5mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(100mL)和水(25mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
用4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，根据如实例2中所述的程序制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J=5.75Hz,1H),8.72(s,1H),8.04-8.13(m,2H),7.61(d,J=7.82Hz,1H),7.40-7.50(m,4H),7.34(d,J=8.56Hz,2H),7.38(d,J=8.56Hz,3H),6.59(d,J=8.56Hz,2H),4.19(s,2H),3.47-3.57(m,2H),2.52-2.58(m,2H),1.29(s,9H)；MSm/z508(M+H)。
实例4：3-(5-(4-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(4-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将如实例1中制备的3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(1.5g，5.0mmol)、(4-氯-2-甲酰基苯基)硼酸(1.0g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg，0.5mmol)和K2CO3(1.4g，10.0mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(5mL)中，并且加热到80℃。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(4-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(110mg，0.52mmol)加入3-(5-(4-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(125mg，0.35mmol)、4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(106mg，0.52mmol)和AcOH(0.02mL，0.35mmol)的THF溶液(1.7mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(4-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.08mL，0.25mmol)加入3-(5-(4-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(45mg，0.08mmol)的THF(1mL)和MeOH(0.5mL)溶液中，并且将均匀混合物在室温下搅拌。3小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(br.s.,1H),8.88(s,1H),8.73(s,1H),8.11(s,2H),7.44-7.62(m,5H),7.30-7.44(m,5H),6.53(d,J=8.56Hz,2H),4.19(s,2H),3.38-3.60(m,2H),2.50-2.59(m,2H)；MSm/z520(M+H)。
实例5：3-(5-(4-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-碘苯胺(10.0g，45.7mmol)、(2,4-二氯苯基)硼酸(10.5g，54.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.7g，4.6mmol)和K2CO3(12.6g，91.3mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(200mL)和水(50mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤B：3-(5-(4-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例4中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(br.s.,1H),8.88(s,1H),8.73(s,1H),8.11(s,2H),7.60(d,J=2.20Hz,1H),7.64(d,J=2.20Hz,1H),7.46-7.54(m,1H),7.39-7.46(m,2H),7.30-7.38(m,1H),7.14(d,J=8.56Hz,2H),6.52(d,J=8.80Hz,3H),4.18(br.s.,2H),3.53(q,J=6.11Hz,2H),2.47-2.59(m,2H)；MSm/z554(M+H)。
实例6：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将如实例1中制备的3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(1.5g，5.0mmol)、(5-氯-2-甲酰基苯基)硼酸(1.0g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg，0.5mmol)和K2CO3(1.4g，10.0mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(5mL)中，并且加热到80℃。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(388mg，1.83mmol)加入3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(330mg，0.92mmol)、4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(186mg，0.92mmol)和AcOH(0.21mL，3.66mmol)的DCE溶液(2mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.17mL，0.52mmol)加入3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(95mg，0.17mmol)的THF(1mL)和MeOH(0.5mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
实例7：3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(4.9g，22.9mmol)加入如实例6中制备的3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(4.1g，11.5mmol)、如实例×中制备的2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(3.0g，12.6mmol)和AcOH(2.6mL，45.8mmol)的DCE溶液(37mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(7.5mL，22.6mmol)加入3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(6.6g，11.3mmol)的THF(40mL)和MeOH(20mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(br.s.,1H),8.88(br.s.,1H),8.74(s,1H),8.11(s,2H),7.50-7.66(m,5H),7.32-7.49(m,5H),6.54(d,J=8.31Hz,2H),4.17(s,2H),3.53(d,J=6.36Hz,2H),2.50-2.61(m,2H).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(br.s.,1H),8.86-8.92(m,1H),8.76(s,1H),8.08-8.16(m,2H),7.63(d,J=2.20Hz,1H),7.39-7.60(m,5H),7.30-7.36(m,1H),7.12(d,J=8.56Hz,2H),6.51(d,J=8.56Hz,2H),4.15(br.s.,2H),3.48-3.63(m,2H),2.5-2.61(m,2H)；MSm/z554(M+H)。
实例8：3-(5-(2-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁
酯
将固体NaBH(OAc)3(210mg，1.0mmol)加入3-(5-(2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯(270mg，0.8mmol)、4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(197mg，1.1mmol)和AcOH(43μL,0.8mmol)的THF溶液(4mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸叔丁酯
将3-(5-(2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯(80mg，0.16mmol)、(3,4-二氯苯基)硼酸(34mg，0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(13mg，0.02mmol)和K2CO3(43mg，0.31mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1.2mL)和水(0.3mL)中，并且加热到80℃。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸
将净TFA(0.09mL，1.15mmol)加入3-(5-(2-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯(44mg，0.08mmol)的DCM溶液(1mL)中。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，溶于DCM中，并且加入二乙醚中的1NHCl。将所得的溶液真空浓缩，并且将DCM/HCl过程重复2次。所得的固体经表征为标题化合物的相应HCl盐。
实例9：3-(5-(2-(((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
用(4-三氟甲基苯基)硼酸替代(3,4-二氯苯基)硼酸，如实例8中所述制备标题化合物。
实例10：3-(5-(5-氯-2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-溴-3-氯苯胺(3.0g，14.5mmol)、(4-氯苯基)硼酸(2.7g，17.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.5mmol)和K2CO3(4.0g，29.1mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(60mL)和水(15mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤B：3-(5-(5-氯-2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(2.7g，12.7mmol)加入如实例6中制备的3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(2.3g，6.3mmol)、2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(1.7g，7.0mmol)和AcOH(1.5mL，25.4mmol)的DCE溶液(22mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(5-氯-2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(6.5mL，22.6mmol)加入3-(5-(5-氯-2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(3.8g，6.5mmol)的THF(10mL)和MeOH(5mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，真空干燥，并且经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.94(m,1H),8.73(s,1H),8.11(s,2H),7.56(s,2H),7.40-7.51(m,4H),7.35(d,J=8.31Hz,2H),7.05(d,J=8.56Hz,1H),6.56(d,J=1.96Hz,1H),6.48(dd,J=2.08,8.44Hz,1H),4.16(s,2H),3.53(q,J=6.77Hz,2H),2.50-2.60(m,2H)；MSm/z554(M+H)。
实例11：3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氯-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-(((4-溴-2-氟苯基)氨基)甲基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)
丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(623mg，2.9mmol)加入如实例6中所述制备的3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(530mg，1.5mmol)、4-溴-2-氟苯胺(293g，1.5mmol)和AcOH(0.34mL，5.9mmol)的DCE溶液(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氯-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-(((4-溴-2-氟苯基)氨基)甲基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(138mg，0.26mmol)、(2,4-二氯苯基)硼酸(57mg，0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)和K2CO3(71mg，0.52mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1.0mL)和水(0.25mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤C：3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氯-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.13mL，0.37mmol)加入3-(5-(5-氯-2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(75g，0.13mmol)的THF(4mL)和MeOH(2mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.98(m,1H),8.68-8.83(m,1H),8.14(d,J=1.47Hz,2H),7.63-7.69(m,1H),7.50-7.58(m,2H),7.33-7.50(m,4H),7.11-7.19(m,1H),6.94(d,J=8.07Hz,1H),6.29-6.45(m,1H),4.25(s,2H),3.54(q,J=6.60Hz,2H),2.52-2.63(m,2H)；MSm/z572(M+H)。
实例12：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氯苯基)硼酸替代(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J=5.87Hz,1H),8.75(s,1H),8.09-8.18(m,2H),7.55-7.61(m,2H),7.48-7.55(m,2H),7.36-7.47(m,4H),7.19(dd,J=1.96,8.31Hz,1H),6.36(t,J=8.93Hz,1H),4.26(s,2H),3.46-3.60(m,2H),2.54-2.60(m,2H)；MSm/z538(M+H)。
实例13：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-3,3'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氯-3-氟苯基)硼酸替代(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85-8.96(m,1H),8.75(s,1H),8.10-8.19(m,2H),7.61-7.74(m,3H),7.41-7.54(m,5H),7.26(dd,J=1.83,8.44Hz,1H),6.35(t,J=8.93Hz,1H),4.27(s,2H),3.54(q,J=6.68Hz,2H),2.54-2.61(m,2H)；MSm/z556(M+H)。
实例14：3-(5-(5-氯-2-(((3'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
用3'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例7中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.93(m,1H),8.71-8.78(m,1H),8.08-8.16(m,2H),7.51-7.56(m,3H),7.44-7.50(m,3H),7.35-7.41(m,3H),7.25(d,J=8.07Hz,1H),6.52(d,J=8.56Hz,2H),4.16(s,2H),3.49-3.56(m,2H),2.52-2.57(m,2H)；MSm/z520(M+H)。
实例15：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
用4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例7中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.95(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.07-8.20(m,2H),7.49-7.64(m,5H),7.46(d,J=1.96Hz,1H),7.33(d,J=8.56Hz,2H),7.12-7.25(m,2H),6.52(d,J=8.56Hz,2H),4.15(s,2H),3.53(q,J=6.77Hz,2H),2.54-2.63(m,2H)；MSm/z504(M+H)。
实例16：3-(5-(5-氯-2-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸
步骤A：2-(6-((2-羧乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-4-氯苯甲酸
将固体KMnO4(460mg，2.9mmol)加入如实例6中所述制备的3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(700mg，1.9mmol)的丙酮(14mL)和水(5mL)溶液中，并且将所得的混合物加热到50℃。20小时后，将所得的混合物冷却，通过硅藻土过滤，并且用EtOAc洗涤。用EtOAc萃取水相，将混合的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物，所述化合物用于下一个步骤中而不经进一步纯化。
步骤B：3-(5-(5-氯-2-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸乙酯
将固体HATU(101mg，0.27mmol)加入2-(6-((2-羧乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-4-氯苯甲酸(100mg，0.27mmol)、i-Pr2NEt(0.2mL，1.1mmol)和4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(57mg，0.28mmol)的DMF溶液(2mL)中，并且将所得的混合物温热至45℃。16小时后，用EtOAc稀释所得的混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(5-氯-2-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.21mL，0.64mmol)加入3-(5-(5-氯-2-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(119mg，0.21mmol)的THF(1mL)和MeOH(0.5mL)溶液中，并且将均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.83(br.s.,1H),8.68(s,1H),8.00-8.09(m,2H),7.57-7.79(m,9H),7.49(d,J=8.56Hz,2H),3.45-3.59(m,2H),2.53-2.63(m,2H)；MSm/z534(M+H)。
实例17：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：4'-氯-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-溴-N-甲基苯胺(0.7mL，5.4mmol)、(4-氯苯基)硼酸(967mg，6.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(440mg，0.5mmol)和K2CO3(1.5g，10.8mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤B：5-(5-氯-2-甲基苯基)吡啶甲酸甲酯
将5-溴吡啶甲酸甲酯(5.0g，23.1mmol)、(5-氯-2-甲基苯基)硼酸(4.5g，26.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.9g，2.3mmol)和K2CO3(6.4g，46.3mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(100mL)和水(25mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤C：5-(2-(溴甲基)-5-氯苯基)吡啶甲酸甲酯
将固体过氧化苯甲酰(496mg，2.0mmol)加入5-(5-氯-2-甲基苯基)吡啶甲酸甲酯(3.6g，13.6mmol)和NBS(2.7g，15.0mmol)的苯溶液(50mL)中，并且将所得的混合物回流。16小时后，将所得的混合物冷却，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤D：5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)吡
啶甲酸甲酯
将5-(2-(溴甲基)-5-氯苯基)吡啶甲酸甲酯(200mg，0.59mmol)、4'-氯-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺(141mg，0.65mmol)和K2CO3(122mg，0.88mmol)用丙酮(3mL)稀释，并且加热到50℃。18小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤E：5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)吡
啶甲酸
将3M的NaOH水溶液(0.47mL，1.42mmol)加入5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4基)(甲基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酸甲酯(226mg，0.47mmol)的THF(2mL)和MeOH(1mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
步骤F：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体HATU(127mg，0.34mmol)加入5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酸(155mg，0.34mmol)、i-Pr2NEt(0.29mL，1.67mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(54mg，0.35)的THF溶液(3mL)中，并且将所得的混合物温热至45℃。16小时后，用EtOAc稀释所得的混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤G：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.29mL，0.88mmol)加入3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(165mg，0.29mmol)的THF(2mL)和MeOH(1mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.87(m,1H),8.73(d,J=1.22Hz,1H),8.10-8.16(m,2H),7.62-7.68(m,2H),7.54-7.58(m,2H),7.37-7.51(m,4H),7.22(d,J=8.07Hz,1H),6.65(d,J=8.80Hz,2H),4.52(s,2H),3.49-3.59(m,2H),2.94(s,3H),2.51-2.57(m,2H)；MSm/z534(M+H)。
实例18：3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-溴苯胺(2.0g，11.6mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(2.1g，13.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(952mg，1.2mmol)和K2CO3(3.2g，23.3mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(80mL)和水(20mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤B：3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用2',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例7中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J=5.99Hz,1H),8.74(d,J=1.22Hz,1H),8.07-8.16(m,2H),7.50-7.61(m,2H),7.40-7.49(m,2H),7.17-7.29(m,3H),7.06-7.14(m,1H),6.54(d,J=8.80Hz,2H),4.16(s,2H),3.53(q,J=6.85Hz,2H),2.52-2.58(m,2H)；MSm/z522(M+H)。
实例19：3-(5-(5-氯-2-((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
用2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例16中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.86(s,1H),8.65-8.72(m,1H),8.02-8.12(m,2H),7.68-7.79(m,5H),7.64(d,J=8.56Hz,2H),7.48-7.52(m,1H),7.35-7.45(m,3H),3.44-3.55(m,2H),2.52-2.63(m,2H)；MSm/z568(M+H)。
实例20：3-(5-(5-氯-2-((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸
用4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例16中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.80-8.92(m,1H),8.68(s,1H),8.06(s,2H),7.54-7.84(m,9H),7.20-7.35(m,2H),3.49(q,J=6.77Hz,2H),2.50-2.60(m,2H)；MSm/z518(M+H)。
实例21：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙
酸乙酯
将如实例1中制备的3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(100g，0.32mol)、联硼酸频那醇酯(93.8g，0.36mol)、Pd(dppf)Cl2(13.8g，0.02mol)和KOAc(97.8g，0.99mol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1L)中，并且将所得的混合物加热到85℃。1小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc和水稀释，通过硅藻土过滤，并且分离层。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将所得的油用DCM和庚烷稀释并且经由硅胶柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
将固体NaBH(OAc)3(39mg，1.9mmol)加入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(235mg，0.9mmol)、2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(233g，1.0mmol)和AcOH(0.21mL，3.7mmol)的DCE溶液(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(386mg，0.8mmol)、如步骤a中制备的3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(424mg，1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(67mg，0.1mmol)和K2CO3(225mg，1.6mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(8mL)和水(2mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.63mL，1.9mmol)加入3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(388mg，0.6mmol)的THF(4mL)和MeOH(2mL)溶液中，并且将均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(br.s.,1H),8.80(s,1H),8.10-8.23(m,2H),7.84(br.s.,1H),7.75-7.81(m,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J=2.20Hz,1H),7.37-7.46(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.13(d,J=8.56Hz,2H),6.52(d,J=8.56Hz,2H),4.26(br.s.,2H),3.54(d,J=6.11Hz,2H),2.50-2.59(m,2H)；MSm/z588(M+H)。
实例22：3-(5-(2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.3g，5.1mmol)、如实例19中制备的3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(2.7g，7.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(421mg，0.5mmol)和K2CO3(1.4g，10.3mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4-碘苯基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺
基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(2.2g，10.1mmol)加入3-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(2.0g，5.1mmol)、4-碘苯胺(1.2g，5.6mmol)和AcOH(1.2mL，20.3mmol)的DCE溶液(22mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-(((4-碘苯基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(150mg，0.25mmol)、(4-氯-2-甲基苯基)硼酸(51mg，0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)和K2CO3(69mg，0.50mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1.6mL)和水(0.4mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.10mL，0.30mmol)加入3-(5-(2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(60mg，0.10mmol)的THF(4mL)和MeOH(2mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，真空干燥，并且经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J=5.99Hz,1H),8.79(d,J=1.22Hz,1H),8.09-8.20(m,2H),7.78-7.89(m,2H),7.71(s,1H),7.31(d,J=2.20Hz,1H),7.23(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),7.12(d,J=8.07Hz,1H),7.02(d,J=8.56Hz,2H),6.53(d,J=8.56Hz,2H),4.26(s,2H),3.48-3.58(m,2H),2.54-2.58(m,2H),2.20(s,3H)；MSm/z568(M+H)。
实例23：3-(5-(2-(((2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-4-氟苯基)硼酸替代(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J=5.99Hz,1H),8.79(s,1H),8.07-8.21(m,2H),7.77-7.89(m,2H),7.71(s,1H),7.47(dd,J=2.69,8.80Hz,1H),7.36(dd,J=6.36,8.56Hz,1H),7.23(td,J=2.69,8.44Hz,1H),7.11(d,J=8.56Hz,2H),6.55(d,J=8.56Hz,2H),4.27(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.54-2.59(m,2H)；MSm/z572(M+H)。
实例24：3-(5-(2-(((2'-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J=5.87Hz,1H),8.80(d,J=1.47Hz,1H),8.10-8.22(m,2H),7.83-7.91(m,2H),7.76-7.81(m,1H),7.66-7.75(m,2H),7.55(d,J=8.07Hz,1H),7.16-7.24(m,J=8.56Hz,2H),6.49-6.60(m,J=8.80Hz,2H),4.28(s,2H),3.54(q,J=6.68Hz,2H),2.54-2.59(m,2H)；MSm/z622(M+H)。
实例25：3-(5-(2-(((4'-氯-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(br.s.,1H),8.79(br.s.,1H),8.08-8.25(m,2H),7.78-7.91(m,3H),7.65-7.78(m,2H),7.25-7.43(m,1H),7.00(d,J=8.31Hz,2H),6.53(d,J=8.31Hz,2H),4.26(br.s.,2H),3.61(br.s.,1H),3.50-3.60(m,2H),2.54-2.61(m,2H)；MSm/z622(M+H)。
实例26：3-(5-(2-(((4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J=5.99Hz,1H),8.79(d,J=1.22Hz,1H),8.09-8.22(m,2H),7.75-7.90(m,4H),7.70-7.73(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.39-7.45(m,J=8.80Hz,2H),6.50-6.60(m,J=8.80Hz,2H),4.29(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.54-2.60(m,2H)；MSm/z606(M+H)。
实例27：3-(5-(2-(((2,2',4'-三氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2,2',4'-三氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-溴-3-氯苯胺(3.0g，14.5mmol)、(2,4-二氯苯基)硼酸(3.6g，18.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.5mmol)和K2CO3(4.0g，29.1mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(60mL)和水(15mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((2,2',4'-三氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2,2',4'-三氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例21中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J=5.99Hz,1H),8.79(s,1H),8.09-8.21(m,2H),7.87(d,J=8.31Hz,1H),7.80(d,J=8.07Hz,1H),7.72(s,1H),7.67(d,J=1.96Hz,1H),7.44(dd,J=1.96,8.31Hz,1H),7.29(d,J=8.31Hz,1H),6.96(d,J=8.31Hz,1H),6.60(d,J=1.96Hz,1H),6.48(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),4.27(s,2H),3.54(q,J=6.77Hz,2H),2.56(t,J=6.97Hz,2H)；MSm/z622(M+H)。
实例28：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用如实例8中制备的2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例21中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85-8.96(m,1H),8.78(s,1H),8.09-8.24(m,2H),7.86(d,J=8.07Hz,1H),7.67-7.82(m,2H),7.43(d,J=8.56Hz,2H),7.31-7.40(m,2H),7.06(d,J=8.31Hz,1H),6.59(d,J=2.20Hz,1H),6.45-6.55(m,1H),4.27(s,2H),3.48-3.61(m,2H),2.53-2.62(m,2H)；MSm/z588(M+H)。
实例29：3-(5-(5-(三氟甲基)-2-(((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J=5.87Hz,1H),8.76-8.81(m,1H),8.11-8.21(m,2H),7.81-7.87(m,1H),7.66-7.79(m,6H),7.43-7.49(m,J=8.56Hz,2H),6.52-6.61(m,J=8.56Hz,2H),4.29(s,2H),3.50-3.58(m,2H),2.52-2.58(m,1H)；MSm/z588(M+H)。
实例30：3-(5-(2-(((2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.95(m,1H),8.79(br.s.,1H),8.10-8.23(m,2H),7.85(q,J=8.07Hz,2H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J=7.83Hz,1H),7.33(d,J=7.83Hz,1H),7.10(d,J=8.56Hz,2H),6.58(d,J=8.31Hz,2H),4.28(s,2H),3.54(q,J=6.68Hz,2H),2.54-2.59(m,2H),2.30(s,3H)；MSm/z602(M+H)。
实例31：3-(5-(2-(((2-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-(((3-氯-4-碘苯基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(4.2g，19.8mmol)加入如实例22中所述制备的3-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(3.9g，9.9mmol)、3-氯-4-碘苯胺(3.0g，11.9mmol)和AcOH(2.8mL，49.4mmol)的DCE溶液(45mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((2-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-(((3-氯-4-碘苯基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(300mg，0.48mmol)、(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(138mg，0.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg，0.05mmol)和K2CO3(131mg，0.95mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1.6mL)和水(0.4mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((2-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.38mL，1.13mmol)加入乙基3-(5-(2-(((2-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(251mg，0.38mmol)的THF(4mL)和MeOH(2mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，真空干燥，并且经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J=5.99Hz,1H),8.77(d,J=1.22Hz,1H),8.09-8.20(m,2H),7.83-7.90(m,1H),7.76(d,J=8.07Hz,1H),7.63-7.73(m,3H),7.49-7.58(m,1H),7.13(d,J=8.56Hz,1H),6.60(d,J=2.20Hz,1H),6.49(dd,J=2.32,8.44Hz,1H),4.29(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.52-2.58(m,1H)；MSm/z640(M+H)。
实例32：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例31中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J=5.99Hz,1H),8.73-8.81(m,1H),8.09-8.20(m,2H),7.86(d,J=8.07Hz,1H),7.70-7.78(m,4H),7.63-7.70(m,1H),7.15(d,J=8.31Hz,1H),6.61(d,J=2.20Hz,1H),6.50(dd,J=2.20,8.56Hz,1H),4.29(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.54-2.61(m,1H)；MSm/z656(M+H)。
实例33：3-(5-(2-(((2,2'-二氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-4-氟苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J=5.99Hz,1H),8.78(d,J=1.22Hz,1H),8.09-8.20(m,2H),7.87(d,J=8.31Hz,1H),7.78(d,J=8.31Hz,1H),7.73(s,1H),7.50(dd,J=2.57,8.93Hz,1H),7.20-7.34(m,2H),6.95(d,J=8.31Hz,1H),6.58(d,J=2.20Hz,1H),6.47(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),4.27(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.54-2.59(m,2H)；MSm/z606(M+H)。
实例34：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺
将3-氯-4-碘苯胺(3.0g，11.8mmol)、(4-氯-2-甲基苯基)硼酸(2.4g，14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.2mmol)和K2CO3(3.3g，23.7mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤B：2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯
将固体过氧化苯甲酰(1.5g，6.3mmol)加入2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(10.0g，41.8mmol)和NBS(8.2g，46.0mmol)的苯溶液(200mL)中，并且将所得的混合物回流。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤C：N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-
胺
将2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(2.0g，6.3mmol)、2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺(1.7g，6.9mmol)和K2CO3(1.3g，9.4mmol)用DMF(20mL)稀释，并且加热到80℃。3小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺(2.7g，5.5mmol)、如上文步骤A中制备的3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(2.3g，6.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(452mg，0.6mmol)和K2CO3(1.5g，11.0mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(50mL)和水(13mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤E：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(5.6mL，16.7mmol)加入3-(5-(2-(((2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(3.5g，5.6mmol)的THF(20mL)和MeOH(10mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，真空干燥，并且经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.93(m,1H),8.77(s,1H),8.08-8.18(m,2H),7.83-7.91(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.72(s,1H),7.34(d,J=1.71Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.05(d,J=8.31Hz,1H),6.90(d,J=8.31Hz,1H),6.58(d,J=2.20Hz,1H),6.46(dd,J=2.32,8.19Hz,1H),4.26(s,2H),3.54(q,J=6.36Hz,2H),2.54-2.58(m,2H),2.02(s,3H)MSm/z554(M+H)；MSm/z602(M+H)。
实例35：3-(5-(2-(((2,3'-二氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(3-氯-4-氟苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例31中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J=5.99Hz,1H),8.77(d,J=0.98Hz,1H),8.09-8.18(m,2H),7.86(d,J=8.31Hz,1H),7.75(d,J=8.31Hz,1H),7.70-7.73(m,1H),7.51(dd,J=2.20,7.34Hz,1H),7.42(t,J=8.93Hz,1H),7.33(ddd,J=2.20,4.65,8.56Hz,1H),7.08(d,J=8.31Hz,1H),6.58(d,J=2.20Hz,1H),6.47(dd,J=2.20,8.56Hz,1H),4.28(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.52-2.59(m,2H)；MSm/z606(M+H)。
实例36：3-(5-(5-氯-2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
用2',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例16中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br.s.,1H),10.63(s,1H),8.86(t,J=5.75Hz,1H),8.65-8.70(m,1H),8.06(s,2H),7.68-7.78(m,3H),7.61-7.67(m,J=8.56Hz,2H),7.51-7.59(m,1H),7.44-7.49(m,J=8.31Hz,2H),7.32-7.39(m,1H),7.14-7.22(m,1H),3.45-3.55(m,2H),2.52-2.58(m,2H)；MSm/z536(M+H)。
实例37：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氯-2-氟苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例31中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J=5.99Hz,1H),8.78(s,1H),8.09-8.22(m,2H),7.87(d,J=7.83Hz,1H),7.69-7.81(m,2H),7.44-7.51(m,1H),7.25-7.35(m,2H),7.03(d,J=8.56Hz,1H),6.61(d,J=1.96Hz,1H),6.42-6.54(m,1H),4.28(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.54-2.59(m,2H)；MSm/z606(M+H)。
实例38：3-(5-(2-(((2,2'-二氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例31中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J=5.99Hz,1H),8.74-8.82(m,1H),8.10-8.21(m,2H),7.84-7.91(m,2H),7.76-7.82(m,1H),7.73(s,1H),7.53-7.61(m,2H),6.99(d,J=8.31Hz,1H),6.61(d,J=2.20Hz,1H),6.50(dd,J=2.32,8.44Hz,1H),4.28(s,2H),3.54(q,J=6.68Hz,2H),2.54-2.59(m,2H)；MSm/z656(M+H)。
实例39：3-(5-(2-(((2-氯-3'-氟-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例31中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J=5.99Hz,1H),8.78(s,1H),8.10-8.21(m,2H),7.86(d,J=8.07Hz,1H),7.71-7.81(m,4H),7.61-7.69(m,1H),7.15(d,J=8.31Hz,1H),6.62(d,J=1.96Hz,1H),6.50(dd,J=1.83,8.44Hz,1H),4.30(s,2H),3.54(q,J=6.68Hz,2H),2.54-2.60(m,2H)；MSm/z640(M+H)。
实例40：3-(5-(2-(((4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氯-2-氟苯基)硼酸替代(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J=5.99Hz,1H),8.76-8.81(m,1H),8.09-8.21(m,2H),7.84(d,J=8.07Hz,1H),7.76(d,J=8.07Hz,1H),7.71(s,1H),7.40-7.49(m,2H),7.27-7.32(m,1H),7.24(d,J=7.34Hz,2H),6.55(d,J=8.56Hz,2H),4.27(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.54-2.59(m,2H)；MSm/z572(M+H)。
实例41：3-(5-(2-(((2'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J=6.11Hz,1H),8.76-8.82(m,1H),8.10-8.21(m,2H),7.85(s,1H),7.75-7.81(m,2H),7.72(s,1H),7.59-7.64(m,1H),7.50-7.58(m,1H),7.08-7.18(m,J=8.31Hz,2H),6.50-6.58(m,J=8.56Hz,2H),4.27(s,2H),3.54(q,J=6.60Hz,2H),2.54-2.58(m,2H)；MSm/z622(M+H)。
实例42：3-(5-(2-(((2,2'-二氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例31中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J=5.87Hz,1H),8.79(s,1H),8.10-8.21(m,2H),7.94(s,1H),7.88(d,J=8.31Hz,1H),7.79(d,J=8.31Hz,1H),7.70-7.76(m,2H),7.51(d,J=7.83Hz,1H),7.00(d,J=8.31Hz,1H),6.62(d,J=1.96Hz,1H),6.51(dd,J=2.08,8.44Hz,1H),4.28(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.52-2.59(m,2H)；MSm/z656(M+H)。
实例43：3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺
将3-氯-4-碘苯胺(3.0g，11.8mmol)、(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.9g，14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.2mmol)和K2CO3(3.3g，23.7mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤B：N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联
苯基]-4-胺
将如实例34中所述制备的2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(2.5g，7.9mmol)、2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(2.5g，8.7mmol)和K2CO3(1.6g，11.8mmol)用DMF(20mL)稀释，并且加热到80℃。3小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(3.9g，7.5mmol)、如上文步骤A中制备的3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(3.2g，6.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(611mg，0.7mmol)和K2CO3(2.1g，14.9mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(60mL)和水(15mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(7.2mL，21.7mmol)加入乙基3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(4.8g，7.2mmol)的THF(20mL)和MeOH(10mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，真空干燥，并且经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J=5.99Hz,1H),8.78(s,1H),8.08-8.20(m,2H),7.88(d,J=8.31Hz,1H),7.79(d,J=8.07Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J=8.07Hz,1H),7.27(d,J=8.07Hz,1H),6.94(d,J=8.31Hz,1H),6.67-6.77(m,1H),6.60(d,J=2.20Hz,1H),6.49(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),4.27(d,J=5.14Hz,2H),3.53(q,J=6.60Hz,2H),2.52-2.58(m,2H),2.11(s,3H)；MSm/z636(M+H)。
实例44：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
将固体NaBH(OAc)3(1.4g，6.8mmol)加入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(860mg，3.4mmol)、4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(761mg，3.7mmol)和AcOH(0.78mL，13.6mmol)的DCE溶液(10mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(1.4g，3.1mmol)、如在步骤a中制备的3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(1.6g，4.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(255mg，0.3mmol)和K2CO3(859mg，6.2mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(24mL)和水(6mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(3.2mL，9.5mmol)加入3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(1.9g，3.2mmol)的THF(10mL)和MeOH(5mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J=5.99Hz,1H),8.79(s,1H),8.10-8.21(m,2H),7.83(d,J=8.07Hz,1H),7.75(d,J=8.31Hz,1H),7.71(s,1H),7.53(d,J=8.31Hz,2H),7.36(d,J=8.56Hz,2H),7.39(d,J=8.31Hz,2H),6.52(d,J=8.56Hz,3H),4.26(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.54-2.58(m,2H)；MSm/z554(M+H)。
实例45：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-甲酰基-5-甲氧基苯基)硼酸替代(5-氯-2-甲酰基苯基)硼酸，如实例6中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J=5.87Hz,1H),8.73(s,1H),8.08(d,J=1.47Hz,2H),7.52-7.59(m,J=8.56Hz,2H),7.35-7.47(m,6H),7.15(d,J=8.80Hz,1H),6.64-6.74(m,J=8.80Hz,2H),4.32(s,2H),3.79(s,3H),3.53(q,J=6.85Hz,2H),2.54-2.59(m,2H)；MSm/z516(M+H)。
实例46：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-甲氧基
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-甲酰基-5-甲氧基苯基)硼酸和2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺分别替代(5-氯-2-甲酰基苯基)硼酸和4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例6中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J=6.11Hz,1H),8.75(s,1H),8.04-8.11(m,2H),7.64(d,J=1.96Hz,1H),7.40-7.48(m,3H),7.32-7.37(m,1H),7.16(d,J=8.56Hz,3H),6.68(d,J=8.56Hz,2H),4.31(s,2H),3.79(s,3H),3.49-3.58(m,2H),2.54-2.58(m,2H)；MSm/z550(M+H)。
实例47：3-(5-(5-甲氧基-2-(((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-甲酰基-5-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(1.0g，3.3mmol)、(2-甲酰基-5-甲氧基苯基)硼酸(777mg，4.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(364mg，0.5mmol)和K2CO3(918mg，6.6mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(5mL)中，并且加热到80℃。2小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)
丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(1.3g，6.0mmol)加入3-(5-(2-甲酰基-5-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(1.4g，4.0mmol)、4-溴苯胺(1.0g，6.0mmol)和AcOH(0.23mL，4.0mmol)的DCE溶液(5mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(5-甲氧基-2-(((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(200mg，0.39mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(111mg，0.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(43mg，0.06mmol)和K2CO3(108mg，0.78mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(4mL)和水(1mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。2小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤D：3-(5-(5-甲氧基-2-(((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.15mL，0.44mmol)加入3-(5-(5-甲氧基-2-(((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(85mg，0.15mmol)的THF(1.8mL)和MeOH(2mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.80(m,1H),8.69(s,1H),7.98-8.07(m,2H),7.75(d,J=7.58Hz,2H),7.68(d,J=7.58Hz,2H),7.59(d,J=7.34Hz,2H),7.52(s,1H),7.39-7.47(m,1H),7.00-7.16(m,3H),4.37(s,2H),3.72(s,3H),3.41-3.51(m,2H),2.45-2.52(m,2H)；MSm/z550(M+H)。
实例48：3-(5-(5-甲氧基-2-(((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸替代(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例46中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.87(m,1H),8.76(s,1H),8.05-8.12(m,2H),7.71(d,J=7.83Hz,2H),7.55-7.62(m,3H),7.46-7.53(m,1H),7.40(d,J=7.83Hz,2H),7.06-7.19(m,3H),4.42(s,2H),3.79(s,3H),3.48-3.57(m,2H),2.52-2.60(m,2H)；MSm/z566(M+H)。
实例49：3-(5-(2-(((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-甲氧基 苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-(叔丁基)苯基)硼酸替代(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例47中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.88(m,1H),8.78(s,1H),8.02-8.14(m,2H),7.64-7.73(m,3H),7.52-7.59(m,3H),7.42-7.50(m,4H),7.16(d,J=8.07Hz,1H),4.50(s,2H),3.80(s,3H),3.48-3.56(m,2H),2.52-2.59(m,1H),1.30(s,9H)；MSm/z538(M+H)。
实例50：3-(5-(5-甲氧基-2-(((3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸替代(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例47中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.86(m,1H),8.76(s,1H),8.04-8.13(m,2H),7.71(d,J=8.31Hz,2H),7.56-7.62(m,3H),7.46-7.53(m,1H),7.36-7.44(m,2H),7.07-7.19(m,3H),4.42(s,2H),3.48-3.57(m,2H),2.53-2.59(m,2H)；MSm/z566(M+H)。
实例51：3-(5-(5-氯-2-(((2,2',4'-三氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺替代4-溴-2-氟苯胺，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.93(m,1H),8.74(s,1H),8.11(s,2H),7.68(d,J=1.96Hz,1H),7.54-7.61(m,2H),7.42-7.49(m,2H),7.29(d,J=8.31Hz,1H),6.95(d,J=8.31Hz,1H),6.56(d,J=2.20Hz,1H),6.47(dd,J=2.20,8.56Hz,1H),4.16(s,2H),3.44-3.58(m,2H),2.54-2.58(m,2H)；MSm/z590(M+H)。
实例52：3-(5-(5-氯-2-(((2-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺和(4-氟苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.92(m,1H),8.74(s,1H),8.10-8.13(m,2H),7.56(s,2H),7.47(s,1H),7.33-7.38(m,2H),7.21(t,J=8.93Hz,2H),7.05(d,J=8.56Hz,1H),6.55(d,J=2.45Hz,1H),6.47(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),4.16(s,2H),3.53(q,J=6.85Hz,2H),2.54-2.57(m,2H)；MSm/z538(M+H)。
实例53：3-(5-(2-(((3',4'-二氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-氟
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：5-(5-氟-2-甲酰基苯基)吡啶甲酸甲酯
将2-溴-4-氟苯甲醛(800mg，3.9mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(1.2g，4.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(433mg，0.6mmol)和K2CO3(1.1g，7.9mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)中，并且将所得的混合物加热到65℃。1.5小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且干法装填到硅胶上。柱层析得到了标题化合物。
步骤B：5-(2-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶甲酸甲酯
将固体NaBH(OAc)3(491mg，2.3mmol)加入5-(5-氟-2-甲酰基苯基)吡啶甲酸甲酯(300mg，1.2mmol)、4-溴-3-氟苯胺(242mg，1.3mmol)和AcOH(0.27mL，4.6mmol)的DCE溶液(4mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，用EtOAc稀释所得的混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：5-(2-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶甲酸
将3M的NaOH水溶液(0.81mL，2.4mmol)加入5-(2-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶甲酸甲酯(350mg，0.8mmol)的THF溶液(13.7mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶甲酰胺基)
丙酸乙酯
将固体HATU(227mg，0.60mmol)加入5-(2-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶甲酸(250mg，0.60mmol)、i-Pr2NEt(0.31mL，1.79mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(96mg，0.63)的THF溶液(4.8mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，用EtOAc稀释所得的混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤E：3-(5-(2-(((3',4'-二氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-氟苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(100mg，0.19mmol)、(3,4-二氯苯基)硼酸(44mg，0.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)和K2CO3(53mg，0.39mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(4mL)和水(1mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤F：3-(5-(2-(((3',4'-二氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-氟苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.10mL，0.31mmol)加入3-(5-(2-(((3',4'-二氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(60mg，0.10mmol)的THF溶液(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J=6.11Hz,1H),8.73(d,J=1.71Hz,1H),8.10(s,2H),7.61-7.67(m,2H),7.53-7.59(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.20-7.35(m,3H),6.40(dd,J=2.20,8.56Hz,1H),6.32(dd,J=2.20,14.18Hz,1H),4.15(s,2H),3.52(q,J=6.77Hz,2H),2.51-2.57(m,2H)；MSm/z556(M+H)。
实例54：3-(5-(5-氯-2-(((2-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨
基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-甲氧基苯胺和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85-8.90(m,1H),8.75(s,1H),8.10-8.14(m,2H),7.51-7.68(m,6H),7.46(d,J=1.96Hz,1H),6.99-7.06(m,1H),6.21(d,J=1.96Hz,1H),6.10(dd,J=1.83,8.44Hz,1H),4.19(s,2H),3.64(s,3H),3.53(q,J=6.68Hz,2H),2.52-2.58(m,2H)；MSm/z584(M+H)。
实例55：3-(5-(5-氯-2-(((3',4'-二氯-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨
基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-(三氟甲基)苯胺和(3,4-二氯苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J=5.99Hz,1H),8.72(d,J=1.47Hz,1H),8.09(s,2H),7.61-7.64(m,1H),7.54-7.57(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.21(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),7.05(d,J=8.56Hz,1H),6.84(d,J=2.45Hz,1H),6.61-6.67(m,1H),4.22(s,2H),3.49-3.57(m,2H),2.52-2.59(m,2H)；MSm/z622(M+H)。
实例56：3-(5-(5-氟-2-(((2-氟-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(3,4-二氯苯基)硼酸，如实例53中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J=5.99Hz,1H),8.74(d,J=1.22Hz,1H),8.06-8.15(m,2H),7.70-7.76(m,J=8.31Hz,2H),7.62-7.68(m,J=8.07Hz,2H),7.58(dd,J=6.11,8.56Hz,1H),7.22-7.37(m,3H),6.44(dd,J=2.20,8.56Hz,1H),6.34(dd,J=2.08,14.31Hz,1H),4.16(s,2H),3.52(q,J=6.85Hz,2H),2.51-2.58(m,2H)；MSm/z556(M+H)。
实例57：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-氟
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2,4-二氯苯基)硼酸替代(3,4-二氯苯基)硼酸，如实例53中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J=6.11Hz,1H),8.74(s,1H),8.06-8.15(m,2H),7.67(d,J=2.20Hz,1H),7.60(dd,J=5.87,8.56Hz,1H),7.45(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),7.24-7.38(m,3H),6.99(t,J=8.56Hz,1H),6.39(dd,J=2.20,8.56Hz,1H),6.31(dd,J=1.96,13.20Hz,1H),4.14(s,2H),3.53(q,J=6.85Hz,2H),2.51-2.58(m,2H)；MSm/z556(M+H)。
实例58：3-(5-(5-氯-2-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴苯胺和(3,4-二氯苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J=5.99Hz,1H),8.74(s,1H),8.07-8.13(m,2H),7.75(d,J=1.96Hz,1H),7.57-7.61(m,1H),7.49-7.55(m,3H),7.46(d,J=1.96Hz,1H),7.41(d,J=8.56Hz,2H),6.51(d,J=8.56Hz,2H),4.16(s,2H),3.53(q,J=6.68Hz,2H),2.52-2.58(m,2H)；MSm/z554(M+H)。
实例59：3-(5-(2-(((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-氯苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴苯胺和(4-(叔丁基)苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J=6.11Hz,1H),8.76(s,1H),8.08-8.16(m,2H),7.50-7.59(m,2H),7.35-7.47(m,5H),7.29-7.35(m,J=8.56Hz,2H),6.48-6.54(m,J=8.56Hz,2H),4.14(s,2H),3.53(q,J=6.85Hz,2H),2.52-2.58(m,2H),1.28(s,9H)；MSm/z542(M+H)。
实例60：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(1.0g，3.3mmol)、(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)硼酸(896mg，5.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(364mg，0.5mmol)和K2CO3(918mg，6.6mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(5mL)中，并且加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(89mg，0.42mmol)加入3-(5-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(100mg，0.28mmol)、2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(100mg，0.42mmol)和AcOH(0.02mL，0.28mmol)的DCE溶液(1mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，用EtOAc稀释所得的混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.20mL，0.60mmol)加入3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(116mg，0.20mmol)的THF溶液(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.87(m,1H),8.69(d,J=1.47Hz,1H),8.02-8.08(m,2H),7.63(d,J=2.20Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.35(s,1H),7.33(d,J=1.71Hz,1H),7.13-7.16(m,2H),7.12(s,1H),7.01(dd,J=2.57,8.44Hz,1H),6.56(d,J=8.56Hz,2H),4.16(s,2H),3.79(s,3H),3.52(q,J=6.93Hz,2H),2.51-2.58(m,2H)；MSm/z550(M+H)。
实例61：3-(5-(2-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)
丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(446mg，2.1mmol)加入如实例58中制备的3-(5-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(500mg，1.4mmol)、4-溴苯胺(362mg，2.1mmol)和AcOH(0.08mL，1.4mmol)的DCE溶液(7mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，用EtOAc稀释所得的混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(100mg，0.20mmol)、(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)硼酸(56mg，0.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)和K2CO3(54mg，0.39mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(4mL)和水(1mL)中，并且加热到80℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.20mL，0.60mmol)加入3-(5-(2-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(116mg，0.20mmol)的THF溶液(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物真空浓缩，悬浮在水中，并且用2M的HCl酸化。滤除所得的沉淀，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J=5.99Hz,1H),8.68(d,J=1.22Hz,1H),8.01-8.11(m,2H),7.76(d,J=2.20Hz,1H),7.58(d,J=8.56Hz,1H),7.49-7.54(m,1H),7.42(d,J=8.80Hz,2H),7.31(d,J=8.56Hz,1H),7.11(d,J=2.69Hz,1H),7.00(dd,J=2.57,8.44Hz,1H),6.54(d,J=8.56Hz,2H),4.17(s,2H),3.78(s,3H),3.47-3.57(m,2H),2.52-2.58(m,2H)；MSm/z550(M+H)。
实例62：3-(5-(2-(((3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4-碘苯胺，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J=5.99Hz,1H),8.79(d,J=1.22Hz,1H),8.10-8.20(m,2H),7.80-7.87(m,1H),7.73-7.78(m,1H),7.71(s,1H),7.40(d,J=8.80Hz,2H),7.36-7.39(m,2H),7.33(dd,J=1.96,12.47Hz,1H),6.97-7.05(m,1H),6.52(d,J=8.56Hz,2H),4.27(s,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.52-2.57(m,2H)；MSm/z538(M+H)。
实例63：3-(5-(5-氯-2-(((2-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺和(2,4-二氟苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.92(m,1H),8.74(s,1H),8.12(d,J=1.47Hz,2H),7.56(s,2H),7.47(s,1H),7.24-7.36(m,2H),7.07-7.16(m,1H),7.01(d,J=8.31Hz,1H),6.58(d,J=2.20Hz,1H),6.48(dd,J=2.20,8.56Hz,1H),4.16(s,2H),3.53(q,J=6.77Hz,2H),2.52-2.58(m,2H)；MSm/z556(M+H)。
实例64：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛(199mg，0.96mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(410mg，1.2mmol)、Pd2(dba)3(26mg，0.03mmol)和2M的K3PO4（水溶液）(1.0mL，2.0mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(2.9mL)中，并且加热到100℃。2.5小时后，将所得的混合物浓缩，在DCM中处理，并且用DCM萃取水层。将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(68mg，0.32mmol)加入3-(5-(2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(50.8mg，0.13mmol)和4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(28.9mg，0.14mmol)和AcOH(0.07mL)的DCM溶液(0.4mL)中，并且将所得的混合物温热至40℃。45分钟后，将5M的含水K2CO3加入，并且用DCM萃取所得的混合物。将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将1M的NaOH水溶液(0.30mL，0.30mmol)加入3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(57.5mg，0.10mmol)的THF(0.6mL)和MeOH(0.3mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。45分钟后，将所得的混合物用1M的HCl(0.31mL，0.31mmol)酸化，然后用DCM萃取。将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(t,J=6.36Hz,1H),8.45(s,1H),8.26(d,J=8.56Hz,1H),7.69-7.80(m,3H),7.52(t,J=7.83Hz,1H),7.35-7.42(m,2H),7.31(d,J=8.56Hz,4H),6.47(d,J=8.56Hz,2H),3.95(s,2H),3.77(q,J=6.28Hz,2H),2.73(t,J=6.11Hz,2H)；MSm/z554(M+H)。
实例65：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-甲酰基-3-甲基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将2-氯-6-甲基苯甲醛(156mg，1.01mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(434mg，1.25mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)和2M的K3PO4（水溶液）(1.0mL，2.00mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(3.0mL)中，并且加热到100℃。4小时后，将所得的混合物冷却到室温，用DCM稀释，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
用3-(5-(2-甲酰基-3-甲基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯替代3-(5-(2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯，如实例64中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(s,1H),8.37(t,J=5.62Hz,1H),8.08(d,J=8.07Hz,1H),7.83(d,J=8.07Hz,1H),7.32-7.38(m,J=8.31Hz,2H),7.29(d,J=8.31Hz,2H),7.20-7.27(m,4H),7.02-7.10(m,1H),6.49-6.58(m,J=8.31Hz,2H),4.00(s,2H),3.65(q,J=5.95Hz,2H),2.60(t,J=5.99Hz,2H),2.39(s,3H)；MSm/z500(M+H)。
实例66：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-6-氰基苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
用2-氯-3-甲酰基苯甲腈替代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛，如实例64中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J=1.96Hz,1H),8.51(t,J=6.24Hz,1H),8.31(d,J=8.07Hz,1H),7.87(dd,J=1.96,8.07Hz,1H),7.80(d,J=7.83Hz,1H),7.70(d,J=7.58Hz,1H),7.51(t,J=7.83Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.31(d,J=6.85Hz,4H),6.47(d,J=8.56Hz,2H),4.13(s,2H),3.77(q,J=6.11Hz,2H),2.73(t,J=6.11Hz,2H)；MSm/z511(M+H)。
实例67：3-(5-(3-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲醛（如美国专利No.5,739,083A中所述而制备）替代2-氯-6-甲基苯甲醛，如实例65中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J=1.96Hz,1H),8.44(t,J=6.24Hz,1H),8.24(d,J=8.07Hz,1H),7.95(dd,J=1.96,8.07Hz,1H),7.79(s,1H),7.47(s,1H),7.38-7.44(m,2H),7.29-7.38(m,4H),6.55(d,J=8.56Hz,2H),4.30(s,2H),3.75(q,J=6.11Hz,2H),2.71(t,J=5.99Hz,2H)；MSm/z588(M+H)。
实例68：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-甲基苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
用2-溴-4-甲基苯甲醛替代2-氯-6-甲基苯甲醛，如实例65中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(s,1H),8.50(t,J=5.99Hz,1H),8.21(d,J=8.07Hz,1H),7.87(d,J=8.07Hz,1H),7.36-7.47(m,3H),7.27-7.36(m,4H),7.23(d,J=8.31Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(d,J=8.31Hz,2H),4.15(s,2H),3.76(q,J=5.87Hz,2H),2.71(t,J=5.87Hz,2H),2.38(s,3H)；MSm/z500(M+H)。
实例69：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-6-甲基苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2-甲酰基-6-甲基苯基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯
将t-BuOK(3.7mL，3.9mmol)的1.04MTHF溶液加入2-羟基-3-甲基苯甲醛(500mg，3.7mmol)和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(1.16g，3.9mmol)的THF溶液(0.5mL)中，将反应在室温下搅拌。30分钟后，将温度增至40℃。5分钟后，将所得的混合物用DCM和水区分，并且用DCM萃取水层。将组合的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物和原料的4:1重量/重量混合物，将该混合物用于下一个步骤中而不经进一步纯化。
步骤B：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-6-甲基苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
用2-甲酰基-6-甲基苯基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯替代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛，如实例64中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(t,J=6.24Hz,1H),8.38-8.44(m,1H),8.25(d,J=7.82Hz,1H),7.72(dd,J=1.96,8.07Hz,1H),7.34-7.42(m,3H),7.26-7.34(m,5H),7.20-7.26(m,1H),6.47(d,J=8.56Hz,2H),3.97(s,2H),3.70-3.83(m,2H),2.72(t,J=6.11Hz,2H),2.01(s,3H)；MSm/z500(M+H)。
实例70：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(甲磺酰基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲醛替代2-氯-6-甲基苯甲醛，如实例65中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(s,1H),8.50(t,J=6.11Hz,1H),8.27(d,J=7.82Hz,1H),7.95(d,J=8.07Hz,1H),7.88(d,J=8.07Hz,1H),7.76-7.85(m,2H),7.36-7.44(m,2H),7.29-7.36(m,4H),6.47-6.55(m,J=8.31Hz,2H),4.30(s,2H),3.78(q,J=6.03Hz,2H),3.09(s,3H),2.74(t,J=5.87Hz,2H)；MSm/z564(M+H)。
实例71：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2-溴-4,6-双(三氟甲基)苯甲醛
将n-BuLi(1.13mL，2.92mmol)的2.59M己烷溶液滴加到2,2,6,6-四甲基哌啶(0.50mL，2.92mmol)的0℃的THF溶液(4mL)中。在0℃下5分钟后，将溶液冷却到-78℃，并且将1-溴-3,5-双(三氟甲基)苯在2分钟内滴加。将所得的棕琥珀色溶液在-78℃下搅拌另外的20分钟。然后在-78℃下在1分钟内滴加甲酸乙酯(0.587mL，7.30mmol)。在-78℃下30分钟后，将1M的含水HCl加入，将层分离，并且将有机层用0.1M的含水HCl和1M的水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且短路径真空蒸馏以提供标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-甲酰基-3,5-双(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将2-溴-4,6-双(三氟甲基)苯甲醛(100mg，0.31mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(119mg，0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(23mg，0.03mmol)和2M的K2CO3(0.31mL，0.62mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1.0mL)中，并且加热到100℃。70分钟后，将所得的混合物冷却到室温，用DCM稀释，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三氟甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将DMSO(0.16mL)中的3-(5-(2-甲酰基-3,5-双(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(76mg，0.16mmol)和4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(40mg，0.20mmol)在100℃下搅拌。30分钟后，将EtOH(0.16mL)加入，并且将所得的均匀溶液在100℃下搅拌。1小时后，将所得的均匀溶液冷却到室温，并且将NaBH4(20mg，0.53mmol)、EtOH(1mL)和DMSO(0.5mL)加入，并且将所得的混合物搅拌。30分钟后，将另外的NaBH4(20mg，0.53mmol)加入，并且将所得的均匀溶液搅拌。20分钟后，将所得的混合物用DCM(5mL)稀释，并且将1M的NaH2PO4(4mL)小心地加入。将水加入，并且用DCM萃取水相。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三氟甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯替代3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯，如实例64步骤C中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(d,J=1.71Hz,1H),8.38(t,J=6.24Hz,1H),8.20(d,J=8.07Hz,1H),8.08(s,1H),7.99(dd,J=1.96,8.07Hz,1H),7.74(s,1H),7.38-7.45(m,2H),7.28-7.38(m,4H),6.45(d,J=8.56Hz,2H),4.30(s,2H),3.74(q,J=6.11Hz,2H),2.70(t,J=6.11Hz,2H)；MSm/z622(M+H)。
实例72：3-(5-(3-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：1-溴-3-氯-2-碘-5-(三氟甲基)苯
经由在空气下压力均衡的加料漏斗将2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)苯胺(12.0g，43.7mmol)的CH3CN溶液(70mL)在5分钟内加入H2SO4(70mL)和水(70mL)的4℃溶液中，并且将均匀溶液在-20℃浴中搅拌15分钟，直至内部温度升至4℃。将NaNO2(5.4g，78.7mmol)的4℃水溶液(40mL)在5分钟内滴加，并且在-20℃浴中搅拌另外的8分钟后，将所得的5℃均匀溶液倒到冰浴冷却的KI(25.4g，153mmol)水溶液(70mL)上（内部温度升至13℃）。将所得的深色溶液在冰浴上搅拌。45分钟后，将CHCl3(145mL)加入，并且分离层。将水层用CHCl3萃取，并且将组合的有机层用2MNa2CO3、1M硫代硫酸钠洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物，所述化合物不经进一步纯化而用于下一个步骤中。
步骤B：2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)苯甲腈
将1-溴-3-氯-2-碘-5-(三氟甲基)苯(8.0g，20.6mmol)和CuCN(1.9g，20.6mmol)溶于DMF(20mL)中，并且加热到100℃。2小时后，将温度升至110℃。3小时后，将反应冷却到室温，用DCM稀释，过滤，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛
将DIBAL(14.2mL，15.6mmol)的1.1MDCM溶液在2分钟内加入2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)苯甲腈(3.69g，13.0mmol)在DCM(40mL)中的0℃DCM溶液中，并且立即移除冰浴。1小时后，将反应置于冰浴中，并且将6M的HCl（水溶液）(15mL)加入，移除冰浴，并且将所得的混合物用力搅拌。30分钟后，分离层，并且用DCM萃取水层。将组合的有机层用0.75M乙二胺四乙酸四钠洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物，所述化合物不经进一步纯化而用于下一个步骤中。
步骤D：2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-碘苯胺(6.9g，31.7mmol)、(2,4-二氯苯基)硼酸(7.3g，38.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.3g，1.6mmol)和2M的含水K2CO3(31.7,63.4mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(127mL)中，并且将所得的混合物加热到70℃。2.5天后，将所得的混合物冷却到室温，浓缩，用EtOAc和4M的含水NaCl稀释，并且分离层。用EtOAc萃取水层，并且将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤E：N-(2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
将2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.7g，12.9mmol)、2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(3.4g，14.4mmol)和HOAc(3.0mL)的DCE溶液(33mL)加热到70℃。10分钟后，将均匀溶液冷却到室温，并且将固体NaBH(OAc)3(5.46g，25.8mmol)加入，并且将所得的混合物温热至40℃。30分钟后，将EtOAc和2M的K2CO3加入，并且分离层。用EtOAc萃取水层。将组合的有机层用4M的NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤F：3-(5-(3-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将N-(2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(4.5g，8.8mmol)和3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(3.1g，8.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(321mg，0.4mmol)和2M的K2CO3（水溶液）(8.8mL，17.6mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(35mL)中，并且加热到80℃。1小时后，将反应冷却到室温，用EtOAc和4M的含水NaCl稀释，并且分离层。用EtOAc萃取水层，并且将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤G：3-(5-(3-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(3.1mL，9.3mmol)加入3-(5-(3-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(4.1g，6.3mmol)的THF(12.6mL)和MeOH(6.3mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物加热到40℃。30分钟后，将所得的混合物用6M的含水HCl(1.6mL，9.6mmol)酸化，用EtOAc和4M的含水NaCl稀释，并且分离层。用EtOAc萃取水层，并且将组合的有机物用4M的NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(t,J=5.62Hz,1H),8.79(s,1H),8.03-8.17(m,3H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,J=8.31Hz,1H),7.36(d,J=8.31Hz,1H),7.10-7.20(m,J=8.31Hz,2H),6.56-6.66(m,J=8.31Hz,2H),6.29-6.37(m,1H),4.08-4.17(m,2H),3.44(q,J=6.36Hz,2H),2.31(t,J=6.60Hz,2H)；MSm/z624(M+H)。
实例73：3-(5-(3-氯-2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(3-氯-2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙
酯
用2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲醛（如美国专利No.5,739,083A中所述而制备）替代2-氯-6-甲基苯甲醛，如实例6步骤A中所述制备标题化合物。
步骤B：4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺
用2-甲基-4-氯苯基硼酸替代2,4-二氯苯基硼酸，并且用在160℃下微波加热15分钟替代70℃加热2.5天，如实例72步骤D中所述制备标题化合物。
步骤C：3-(5-(3-氯-2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
用3-(5-(3-氯-2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯和4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺替代3-(5-(2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯和4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，并且在50℃而不是40℃下搅拌，如实例64步骤B中所述制备标题化合物。
步骤D：3-(5-(3-氯-2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用3-(5-(3-氯-2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯替代3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯，如实例64步骤C中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(s,1H),8.45(t,J=5.99Hz,1H),8.25(d,J=8.07Hz,1H),7.95-8.04(m,1H),7.80(s,1H),7.48(s,1H),7.21(s,1H),7.13-7.19(m,1H),7.02-7.13(m,3H),6.54(d,J=8.56Hz,2H),4.30(s,2H),3.77(d,J=5.87Hz,2H),2.72(t,J=5.50Hz,2H),2.24(s,3H)；MSm/z602(M+H)。
实例74：3-(5-(3-氯-2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用如实例27中制备的2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例72中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH)δ8.70(d,J=1.47Hz,1H),8.11(d,J=7.83Hz,1H),8.03(dd,J=2.20,8.07Hz,1H),7.91(d,J=1.22Hz,1H),7.63(s,1H),7.29-7.40(m,4H),7.02(d,J=8.56Hz,1H),6.54(d,J=2.45Hz,1H),6.46(dd,J=2.45,8.56Hz,1H),4.28(s,2H),3.65(t,J=6.72Hz,2H),2.61(t,J=6.72Hz,2H)；MSm/z622(M+H)。
实例75：3-(5-(3-氯-2-(((4'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(3-氯-2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙
酯
将2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.4g，11.9mmol)（如实例72步骤C中所述）、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(5.0g，14.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(435mg，0.6mmol)和2M的K2CO3（水溶液）(11.9mL，23.8mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(48mL)中，并且加热到90℃。2小时后，将温度降至80℃。14小时后，将所得的混合物浓缩，用EtOAc和4M的含水NaCl稀释，并且分离层。用EtOAc萃取水层，并且将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：4'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-溴-3-甲基苯胺(5.1g，27.4mmol)、4-氯苯基硼酸(5.1g，32.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1g，1.4mmol)和2M的含水K2CO3(27.4mL，54.8mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(110mL)中，并且将所得的混合物加热到100℃。2小时后，将所得的混合物冷却到室温，浓缩，用EtOAc和4M的含水NaCl稀释，并且分离层。用EtOAc萃取水层，并且将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(3-氯-2-(((4'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(2.6g，12.1mmol)加入3-(5-(3-氯-2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(2.6g，6.1mmol)和4'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺(1.6g，7.3mmol)和AcOH(1.4mL，1.2mmol)的DCE溶液(16mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将另外的NaBH(OAc)3(2.6g，12.1mmol)加入。4小时后，将所得的混合物用EtOAc和2M的含水K2CO3稀释，并且分离层。用EtOAc萃取加入的水相，并且将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(3-氯-2-(((4'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(1.9mL，5.7mmol)加入3-(5-(3-氯-2-(((4'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(2.4g，3.8mmol)的THF(7.6mL)和MeOH(3.8mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。30分钟后，将所得的混合物浓缩，然后用1M的含水HCl酸化。将所得的混合物用EtOAc稀释，并且分离层。用EtOAc萃取水相，并且将组合的有机物用4M的NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得的材料溶于二乙醚中，将HCl(5.7mL，5.7mmol)的1M二乙醚溶液加入，并且将所得的沉淀过滤，用二乙醚洗涤，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),8.05-8.12(m,2H),7.88(dd,J=1.71,8.07Hz,1H),7.66(s,1H),7.41-7.49(m,J=8.31Hz,2H),7.28-7.36(m,J=8.31Hz,2H),7.06(d,J=8.07Hz,1H),6.56-6.65(m,2H),4.70(s,2H),3.65(t,J=6.48Hz,2H),2.60(t,J=6.60Hz,2H),2.08(s,3H)；MSm/z602(M+H)。
实例76：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三氟
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
用3-氯-4-碘苯胺替代4-溴-3-甲基苯胺，如实例75步骤B中所述制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三氟
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例71中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(d,J=1.71Hz,1H),8.42(s,1H),8.22(d,J=8.07Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(dd,J=2.08,8.19Hz,1H),7.76(s,1H),7.34(q,J=8.56Hz,4H),7.04(d,J=8.31Hz,1H),6.43(d,J=2.20Hz,1H),6.34(dd,J=2.32,8.44Hz,1H),4.29(s,2H),3.76(q,J=5.99Hz,2H),2.72(t,J=5.99Hz,2H)；MSm/z656(M+H)。
实例77：3-(5-(4-氯-2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛
将n-BuLi(18.7mL，30.1mmol)的1.61M己烷溶液加入1-氯-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(5.3g，25.1mmol)和TMEDA(4.5mL，30.1mmol)的-78℃二乙醚溶液(45mL)中。在-78℃下30分钟后，将反应转移到冰浴中，并且在0℃下搅拌。5分钟后，将DMF(5.0mL，65.0mmol)加入，并且将反应维持在冰浴中。在0℃下2小时后，将6M的含水HCl(17.0mL，102mmol)加入，并且用EtOAc萃取水层。将组合的有机层用4M的NaCl和5M的K2CO3洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物，所述化合物不经进一步纯化而用于下一个步骤中。
步骤B：5-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛
将BBr3(24.0mL，24.0mmol)的1MDCM溶液加入净5-氯-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.4g，14.4mmol)中，并且将所得的混合物加热到50℃。1小时后，将所得的混合物用DCM和冰稀释，并且分离层。用DCM萃取加入的水相，并且将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：4-氯-2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-
磺酸酯
将t-BuOK(4.9mL，5.1mmol)的1.04MTHF溶液加入5-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.0g，4.6mmol)的0℃THF溶液(4mL)中。4分钟后，将净1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(1.7mL，9.3mmol)加入，并且移除冰浴。在室温下1小时后，将AcOH(1mL)加入，并且将所得的混合物浓缩。将所得的材料用DCM和1M的含水HCl稀释，分离层，并且将有机层用1MNaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物。
步骤D：3-(5-(4-氯-2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙
酯
用4-氯-2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯替代2-氯-6-甲基苯甲醛，如实例65步骤A中所述制备标题化合物。
步骤E：3-(5-(4-氯-2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用3-(5-(4-氯-2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯和4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺（如实例73步骤B中所述而制备）替代3-(5-(2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯和4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例64步骤B中所述，然后如实例75步骤C中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J=1.47Hz,1H),8.48(t,J=6.24Hz,1H),8.27(d,J=8.07Hz,1H),7.88(dd,J=1.96,8.07Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.19-7.23(m,1H),7.12-7.19(m,1H),7.02-7.12(m,3H),6.50(d,J=8.31Hz,2H),4.25(s,2H),3.79(q,J=6.03Hz,2H),2.74(t,J=5.99Hz,2H),2.22(s,3H)；MSm/z602(M+H)。
实例78：3-(5-(4-氯-2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺（参见实例74）替代4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例77中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(d,J=1.71Hz,1H),8.48(t,J=6.24Hz,1H),8.27(d,J=8.07Hz,1H),7.86(dd,J=2.08,7.95Hz,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.24-7.38(m,4H),7.06(d,J=8.31Hz,1H),6.52(d,J=2.45Hz,1H),6.39(dd,J=2.32,8.44Hz,1H),4.23(s,2H),3.78(q,J=6.28Hz,2H),2.74(t,J=6.11Hz,2H)；MSm/z622(M+H)。
实例79：3-(5-(4-氯-2-(((4'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺（见实例76步骤B）替代4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例77中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J=1.96Hz,1H),8.47(t,J=6.36Hz,1H),8.28(d,J=8.07Hz,1H),7.88(dd,J=2.20,8.07Hz,1H),7.77(s,1H),7.58(s,1H),7.29-7.36(m,2H),7.14-7.22(m,J=8.56Hz,2H),6.97(d,J=8.31Hz,1H),6.37(d,J=2.20Hz,1H),6.33(dd,J=2.45,8.31Hz,1H),4.23(s,2H),3.79(q,J=6.28Hz,2H),2.75(t,J=6.11Hz,2H),2.15(s,3H)；MSm/z602(M+H)。
实例80：3-(5-(4-氯-2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例77中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53-8.60(m,1H),8.46(t,J=6.24Hz,1H),8.28(d,J=8.07Hz,1H),7.86(dd,J=2.08,7.95Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.38-7.46(m,J=8.56Hz,2H),7.30-7.38(m,4H),6.47-6.56(m,J=8.56Hz,2H),4.25(s,2H),3.78(q,J=6.11Hz,2H),2.74(t,J=6.11Hz,2H)；MSm/z588(M+H)。
实例81：3-(5-(2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例71中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J=1.71Hz,1H),8.36-8.46(m,1H),8.21(d,J=8.07Hz,1H),8.09(s,1H),8.03(dd,J=2.20,8.07Hz,1H),7.76(s,1H),7.22(s,1H),7.17(dd,J=1.83,8.19Hz,1H),7.11(d,J=8.07Hz,1H),7.00-7.08(m,J=8.31Hz,2H),6.40-6.48(m,J=8.56Hz,2H),4.30(s,2H),3.76(q,J=6.28Hz,2H),2.72(t,J=6.11Hz,2H),2.24(s,3H)；MSm/z636(M+H)。
实例82：3-(5-(4-氯-2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例77中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54-8.61(m,1H),8.47(t,J=6.24Hz,1H),8.28(d,J=8.07Hz,1H),7.87(dd,J=2.08,7.95Hz,1H),7.77(s,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J=1.71Hz,1H),7.16-7.25(m,4H),6.51(d,J=8.56Hz,2H),4.26(s,2H),3.79(q,J=6.19Hz,2H),2.75(t,J=5.99Hz,2H)；MSm/z622(M+H)。
实例83：3-(5-(2-(((2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-3,5-双(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺
用4-碘苯胺和2-甲基-4-三氟甲基苯基硼酸替代4-溴-3-甲基苯胺和4-氯苯基硼酸，如实例76步骤B中所述制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
3,5-双(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例71中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J=1.47Hz,1H),8.41(t,J=6.48Hz,1H),8.21(d,J=8.07Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(dd,J=2.20,8.07Hz,1H),7.76(s,1H),7.41-7.51(m,2H),7.29(d,J=8.07Hz,1H),7.02-7.10(m,2H),6.43-6.49(m,2H),4.31(s,2H),3.76(q,J=6.19Hz,2H),2.72(t,J=6.11Hz,2H),2.32(s,3H)；MSm/z670(M+H)。
实例84：3-(5-(2-(((2',3'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2',3'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
用4-碘苯胺和2,3-二氯苯基硼酸替代4-溴-3-甲基苯胺和4-氯苯基硼酸，如实例76步骤B中所述制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((2',3'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三氟
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2',3'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例71中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J=1.71Hz,1H),8.41(t,J=6.36Hz,1H),8.21(d,J=8.07Hz,1H),8.09(s,1H),8.00(dd,J=2.20,8.07Hz,1H),7.73-7.78(m,1H),7.40(dd,J=3.55,5.99Hz,1H),7.14-7.22(m,4H),6.41-6.48(m,2H),4.31(s,2H),3.77(q,J=6.19Hz,2H),2.73(t,J=6.11Hz,2H)；MSm/z656(M+H)。
实例85：3-(5-(2-(((2',6'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2',6'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
用4-碘苯胺和2,6-二氯苯基硼酸替代4-溴-3-甲基苯胺和4-氯苯基硼酸，如实例76步骤B中所述但在90℃下加热14小时而制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((2',6'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三氟
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2',6'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例71中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J=1.47Hz,1H),8.40(s,1H),8.21(d,J=8.07Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(dd,J=2.20,8.07Hz,1H),7.75(s,1H),7.37(d,J=8.07Hz,2H),7.13-7.21(m,1H),6.98-7.06(m,2H),6.41-6.49(m,2H),4.33(s,2H),3.77(q,J=6.36Hz,2H),2.74(t,J=6.24Hz,2H)；MSm/z656(M+H)。
实例86：3-(5-(2-(((4'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺（如实例76步骤B中而制备）替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例71中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J=1.47Hz,1H),8.37-8.47(m,1H),8.21(d,J=7.83Hz,1H),8.05-8.10(m,1H),8.01(dd,J=2.20,8.07Hz,1H),7.75(s,1H),7.30-7.38(m,2H),7.16-7.23(m,2H),6.91-6.99(m,1H),6.24-6.32(m,2H),4.28(s,2H),3.77(q,J=6.36Hz,2H),2.73(t,J=6.11Hz,2H),2.13(s,3H)；MSm/z636(M+H)。
实例87：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3,5-双(三
氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2’,4’-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺（如实例72步骤D中而制备）替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例71中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J=1.96Hz,1H),8.42(t,J=6.24Hz,1H),8.20(d,J=8.07Hz,1H),8.08(s,1H),7.99(dd,J=1.96,8.07Hz,1H),7.74(s,1H),7.43(d,J=1.71Hz,1H),7.12-7.25(m,4H),6.44(d,J=8.56Hz,2H),4.30(s,2H),3.75(q,J=6.11Hz,2H),2.71(t,J=6.11Hz,2H)；MSm/z656(M+H)。
实例88：3-(5-(5-氯-2-(((2,4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氟苯胺和(4-氟苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.82-8.93(m,1H),8.74(d,J=1.2Hz,1H),8.06-8.18(m,2H),7.65-7.81(m,1H),7.53-7.63(m,2H),7.47-7.53(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.07-7.35(m,3H),6.16-6.44(m,1H),4.16(s,2H),3.43-3.69(m,2H),2.55-2.62ppm(m,2H)；MSm/z523(M+H)。
实例89：3-(5-(5-氯-2-(((2,2',4'-三氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氟苯胺和(2,4-二氟苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.82-8.93(m,1H),8.74(d,J=1.2Hz,1H),8.06-8.18(m,2H),7.65-7.81(m,1H),7.53-7.63(m,2H),7.47-7.53(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.07-7.35(m,3H),6.16-6.44(m,1H),4.16(s,2H),3.43-3.69(m,2H),2.55-2.62ppm(m,2H)；MSm/z541(M+H)。
实例90：3-(5-(5-氯-2-(((2-氟-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氟苯胺和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.81-8.94(m,4H),8.68-8.79(m,1H),8.09-8.18(m,2H),7.68-7.91(m,4H),7.57-7.68(m,2H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.27(t,J=8.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.23-6.49(m,1H),4.18(d,J=5.4Hz,1H),3.44-3.62(m,2H),2.54-2.62ppm(m,2H)；MSm/z573(M+H)。
实例91：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氟苯胺和(4-氯苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.28(br.s.,4H),8.87(s,4H),8.69-8.81(m,4H),8.07-8.19(m,8H),7.66-7.83(m,5H),7.54(s,12H),7.37-7.49(m,12H),7.18(d,J=9.0Hz,4H),6.20-6.46(m,1H),4.17(br.s.,1H),3.53(br.s.,2H),2.56ppm(br.s.,2H))；MSm/z540(M+H)。
实例92：3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氟苯胺替代4-溴-2-氟苯胺，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.27(br.s.,1H),8.88(s,1H),8.74(s,1H),8.06-8.21(m,2H),7.65-7.81(m,2H),7.50-7.59(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.23-6.42(m,1H),4.15(d,J=5.1Hz,1H),3.46-3.61(m,2H),2.61-2.73(m,1H),2.56(s,1H),2.33ppm(d,1H))；MSm/z574(M+H)。
实例93：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-2,3'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氟苯胺和(4-氯-3-氟苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.28(br.s.,1H),8.83-8.94(m,1H),8.70-8.78(m,1H),8.06-8.19(m,2H),8.02(d,J=8.3Hz,2H),7.65-7.82(m,1H),7.50-7.65(m,2H),7.38-7.50(m,2H),7.16-7.34(m,1H),6.25-6.43(m,1H),4.17(d,J=5.1Hz,1H),3.46-3.64(m,2H),2.56ppm(d,J=2.4Hz,2H))；MSm/z557(M+H)。
实例94：3-(5-(2-((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-4,5-二氟苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2-溴-N-(2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)-4,5-二氟苯甲酰胺
将固体HATU(501mg，1.3mmol)加入2-溴-4,5-二氟苯甲酸(250mg，1.1mmol)、i-Pr2NEt(0.5mL，3.2mmol)和2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(251mg，1.1mmol)的DMF溶液(1mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物经由柱层析直接纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-4,5-二氟苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将2-溴-N-(2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)-4,5-二氟苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(114mg，0.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)和K2CO3(60mg，0.44mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1mL)和水(0.5mL)中，并且将所得的混合物加热到85℃。2小时后，将所得的混合物经由柱层析直接纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-4,5-二氟苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.27mL，0.82mmol)加入3-(5-(2-((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(100mg，0.17mmol)的THF溶液(0.9mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物浓缩，并且经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.26(br.s.,1H),10.68(s,1H),8.79-8.92(m,1H),8.67(s,1H),8.02-8.10(m,2H),7.90-7.98(m,1H),7.78-7.86(m,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.48-7.53(m,1H),7.35-7.45(m,3H),3.49ppm(q,2H))；MSm/z571(M+H)。
实例95：3-(5-(4,5-二氟-2-((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
用4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例94中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=10.65(s,1H),8.77-8.93(m,1H),8.66(s,1H),8.04(s,2H),7.89-7.99(m,1H),7.82(dd,J=11.2,7.6Hz,1H),7.57-7.71(m,6H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),4.26(t,J=7.0Hz,1H),3.48(q,J=6.5Hz,2H),2.38-2.44ppm(m,1H))；MSm/z521(M+H)。
实例96：3-(5-(4,5-二氟-2-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例94中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6 1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=10.65(s,5H),8.85(t,J=5.5Hz,5H),8.66(s,6H),8.04(s,11H),7.92(d,J=8.3Hz,3H),7.95(d,J=8.1Hz,3H),7.80(d,J=7.6Hz,3H),7.83(d,J=7.6Hz,3H),7.55-7.72(m,36H),7.27(t,J=8.8Hz,12H),3.48(d,J=6.4Hz,8H),3.48ppm(d,J=19.3Hz,4H))；MSm/z570(M+H)。
实例97：3-(5-(2-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-4,5-二氟苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
用4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例94中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6 1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=10.62(br.s.,1H),8.83(br.s.,1H),8.66(br.s.,1H),8.04(br.s.,2H),7.75-7.99(m,2H),7.57-7.72(m,6H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),3.49ppm(br.s.,4H))；MSm/z537(M+H)。
实例98：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-2-氰基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)
氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-溴苯甲腈和(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.85(s,1H),8.68(s,1H),8.02-8.22(m,2H),7.83(d,J=5.9Hz,2H),7.40-7.69(m,4H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),6.74-6.98(m,2H),4.40(br.s.,2H),3.46-3.67ppm(m,4H))；MSm/z614(M+H)。
实例99：3-(5-(5-氯-2-(((2',4'-二氯-2-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-溴苯甲腈和(2,4-二氯苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.01(br.s.,1H),8.61(t,J=5.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.05-8.16(m,2H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.67-7.75(m,1H),7.60-7.67(m,1H),7.57(s,2H),7.44(s,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.80-6.91(m,2H),4.21(d,J=5.1Hz,2H),3.73-3.87(m,1H),3.47-3.66ppm(m,3H))；MSm/z581(M+H)。
实例100：3-(5-(5-氯-2-(((2-氰基-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)
氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-溴苯甲腈和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(氯仿-d,400MHz):δ=8.80-8.91(m,1H),8.73(s,1H),8.02-8.17(m,3H),7.76-7.90(m,3H),7.61(t,J=9.7Hz,1H),7.55(s,2H),7.48(s,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),6.75-6.96(m,3H),4.23(br.s.,2H),3.48-3.58ppm(m,4H))；MSm/z598(M+H)。
实例101：3-(5-(5-氯-2-(((2'-氯-2-氰基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)
氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-溴苯甲腈和(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-溴-2-氟苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸，如实例11中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.28(br.s.,1H),8.87(t,J=5.9Hz,1H),8.74(s,1H),8.05-8.20(m,2H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.74(m,4H),7.48(s,1H),7.19(d,J=8.6Hz,1H),6.76-6.96(m,3H),4.21(d,J=5.1Hz,2H),3.67-3.89(m,1H),3.45-3.67ppm(m,4H))；MSm/z614(M+H)。
实例102：3-(5-(2-(((2-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：(2-溴-4,5-二氟苯基)甲醇
将固体CDI(4.3g，26.4mmol)加入2-溴-4,5-二氟苯甲酸的THF溶液(130mL)中，并且将溶液回流。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，并且将NaBH4(666mg，17.6mmol)的水溶液(26mL)加入。10分钟后，将所得的混合物用EtOAc和10%的含水NaHCO3稀释，并且分离层。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(4,5-二氟-2-(羟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将(2-溴-4,5-二氟苯基)甲醇(2.8g，12.5mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(4.8g，13.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.4g，1.9mmol)和K2CO3(3.4g，24.9mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(28mL)和水(15mL)中，并且将所得的混合物加热到85℃。2小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，并且分离层。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(溴甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将净CBr4(4.6g，13.7mmol)加入3-(5-(4,5-二氟-2-(羟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(4.2g，11.4mmol)和PPh3(3.6g，13.7mmol)的0℃DCM溶液(66mL)中，移除冷浴，并且使所得的混合物温热至室温。2小时后，将所得的混合物用二乙醚稀释，通过硅藻土垫过滤，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((3-氯-4-碘苯基)氨基)甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺
基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-(溴甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(1.0g，2.3mmol)、3-氯-4-碘苯胺(1.2g，4.7mmol)和K2CO3(647mg，4.7mmol)用DMF(2.4mL)稀释，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物经由柱层析直接纯化，以得到标题化合物。
步骤E：3-(5-(2-(((2-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-(((3-氯-4-碘苯基)氨基)甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(123mg，0.21mmol)、(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(85mg，0.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(23mg，0.03mmol)和K2CO3(85mg，0.62mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1mL)和水(0.3mL)中，并且将所得的混合物加热到70℃。1小时后，将所得的混合物经由柱层析直接纯化，以得到标题化合物。
步骤F：3-(5-(2-(((2-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.28mL，0.84mmol)加入3-(5-(2-(((2-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(100mg，0.17mmol)的THF溶液(0.9mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物浓缩，并且经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.84-8.96(m,1H),8.69-8.77(m,1H),8.08-8.16(m,2H),7.50-7.62(m,2H),7.39-7.50(m,3H),7.31-7.39(m,2H),7.07(d,J=8.6Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),6.48(dd,1H),4.15(s,1H),3.53(q,J=6.7Hz,2H),2.54-2.59ppm(m,2H))；MSm/z609(M+H)。
实例103：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4,5-二氟
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氯苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.84-8.96(m,1H),8.69-8.77(m,1H),8.08-8.16(m,2H),7.50-7.62(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.31-7.39(m,2H),7.07(d,J=8.6Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),6.48(dd,1H),4.15(s,1H),3.53(q,J=6.7Hz,2H),2.54-2.59ppm(m,2H))；MSm/z557(M+H)。
实例104：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4,5-
二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氯-2-氟苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.89(t,J=6.1Hz,1H),8.73(d,J=6.6Hz,1H),8.08-8.16(m,2H),7.58(dd,J=11.1,8.1Hz,2H),7.37-7.50(m,2H),7.28-7.37(m,2H),6.99-7.06(m,2H),6.57-6.64(m,2H),6.48(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.15(s1H),2.54-2.59ppm(m,2H))；MSm/z575(M+H)。
实例105：3-(5-(2-(((2-氯-2'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氟-4-甲基苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.82-8.98(m,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.07-8.19(m,2H),7.49-7.64(m,1H),6.90-7.30(m,5H),6.41-6.57(m,1H),3.40-3.64(m,3H),2.55-2.63(m,2H),2.35ppm(s,3H)；MSm/z555(M+H)。
实例106：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.82-8.98(m,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.07-8.19(m,2H),7.49-7.64(m,1H),7.18-7.32(m,3H)6.90-7.10(m,2H),6.41-6.57(m,1H),3.40-3.64(m,3H),2.55-2.63(m,2H)；MSm/z625(M+H)。
实例107：3-(5-(2-(((2,2'-二氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.83-8.96(m,1H),8.69-8.76(m,1H),8.07-8.16(m,2H),7.50-7.60(m,2H),7.39-7.50(m,3H),7.31-7.39(m,2H),7.07(d,J=8.6Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),6.48(m,1H),4.15(s,1H),3.53(q,J=6.7Hz,2H),2.54-2.59ppm(m,2H)；MSm/z625(M+H)。
实例108：3-(5-(4,5-二氟-2-(((2,2',4'-三氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2,4-二氯苯基)硼酸替代(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.89(t,J=6.1Hz,1H),8.73(d,J=6.6Hz,1H),8.08-8.16(m,2H),7.58(dd,J=11.1,8.1Hz,2H),7.37-7.50(m,2H),7.28-7.37(m,2H),6.99-7.06(m,2H),6.57-6.64(m,2H),6.48(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.15(s1H),2.54-2.59ppm(m,2H)；MSm/z592(M+H)。
实例109：3-(5-(2-(((2-氰基-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-碘苯甲腈替代3-氯-4-碘苯胺，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.81-9.01(m,2H),8.65-8.81(m,2H),8.00-8.23(m,3H),7.90(d,J=6.1Hz,2H),7.51-7.67(m,2H),7.45(br.s.,1H),7.33(dd,J=18.1,8.6Hz,2H),6.78-6.97(m,2H),6.76(br.s.,1H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),4.38(br.s.,1H),4.22ppm(br.s.,2H)；MSm/z600(M+H)。
实例110：3-(5-(2-(((4'-氯-2-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4,5-二
氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-碘苯甲腈和(4-氯苯基)硼酸分别替代3-氯-4-碘苯胺和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.88(t,J=6.0Hz,1H),8.68-8.78(m,1H),8.08-8.18(m,2H),7.87-7.95(m,3H),7.76-7.86(m,3H),7.53-7.64(m,2H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.86(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.23(s,2H),3.46-3.60ppm(m,2H)；MSm/z548(M+H)。
实例111：3-(5-(2-(((4'-氯-2-氰基-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-碘苯甲腈和(4-氯-2-氟苯基)硼酸分别替代3-氯-4-碘苯胺和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.90(dd,J=10.6,5.7Hz,2H),8.74(d,J=7.8Hz,1H),8.07-8.17(m,3H),8.03(dd,J=10.8,8.3Hz,1H),7.77-7.89(m,1H),7.52-7.64(m,3H),7.34-7.52(m,3H),7.17-7.28(m,1H),4.16-4.31(m,2H),3.48-3.60(m,4H),2.54-2.60ppm(m,2H)；MSm/z566(M+H)。
实例112：3-(5-(2-(((2-氰基-2'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲 基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-碘苯甲腈和(2-氟-4-甲基苯基)硼酸分别替代3-氯-4-碘苯胺和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.91(br.s.,1H),8.75(s,1H),7.91-8.31(m,3H),7.81(br.s.,1H),7.42-7.72(m,2H),7.03-7.42(m,4H),6.90(s,1H),4.20(s,1H),3.32-3.68(m,3H),2.56(s,1H),2.36ppm(s,3H)；MSm/z546(M+H)。
实例113：3-(5-(2-(((4'-氯-2-氰基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-碘苯甲腈和(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代3-氯-4-碘苯胺和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.88(t,J=6.0Hz,1H),8.68-8.78(m,1H),8.08-8.18(m,2H),7.87-7.95(m,2H),7.76-7.86(m,3H),7.53-7.64(m,2H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.86(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.23(s,2H),3.46-3.60ppm(m,2H)；MSm/z616(M+H)。
实例114：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-2-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-碘苯甲腈和(2,4-二氯苯基)硼酸分别替代3-氯-4-碘苯胺和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.88(s,1H),8.73(s,1H),8.10(s,2H),7.76(s,1H),7.47-7.65(m,4H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.15(s,1H),4.20(s,2H),3.53(d,J=9.3Hz,3H),2.56ppm(m.,2H)；MSm/z582(M+H)。
实例115：3-(5-(2-(((2-氰基-4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-碘苯甲腈和(4-氟-3-甲基苯基)硼酸分别替代3-氯-4-碘苯胺和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.83-9.03(m,1H),8.74(d,J=9.5Hz,1H),8.13(d,J=10.5Hz,1H),7.92-8.07(m,1H),7.74-7.90(m,1H),7.16-7.68(m,4H),4.37(br.s.,1H),4.27(t,J=7.1Hz,1H),4.20(br.s.,1H),3.49-3.63(m,2H),2.27ppm(br.s.,3H)；MSm/z546(M+H)。
实例116：3-(5-(2-(((2-氰基-3'-氟-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基) 甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用5-氨基-2-碘苯甲腈和(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代3-氯-4-碘苯胺和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例102中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=9.80(d,J=2.4Hz,1H),8.88(t,J=5.9Hz,1H),8.72(s,1H),8.07-8.19(m,3H),7.64-7.78(m,4H),7.59(dd,J=11.0,8.1Hz,2H),7.34-7.45(m,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.85(d,J=11.0Hz,1H),4.24(s,2H),3.55(dq,J=12.7,6.5Hz,4H),2.54-2.60ppm(m,2H)；MSm/z600(M+H)。
实例117：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4,5-二氟苯基) 吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4,5-二氟苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-(溴甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(115mg，0.27mmol)、4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(110mg，0.54mmol)和K2CO3(74mg，0.54mmol)用DMF(0.3mL)稀释，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物经由柱层析直接纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4,5-二氟苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
将3M的NaOH水溶液(0.34mL，1.03mmol)加入3-(5-(2-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(115mg，0.21mmol)的THF溶液(1.1mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物浓缩，并且经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.92(t,J=6.1Hz,1H),8.74(s,1H),8.09-8.18(m,2H),7.78-7.87(m,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.66-7.73(m,3H),7.48-7.57(m,3H),7.35-7.42(m,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),3.54(quin,J=6.7Hz,3H),2.54-2.59ppm(m,2H)；MSm/z523(M+H)。
实例118：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-4,5-二氟
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例117中所述制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=8.82-8.99(m,1H),8.75(s,1H),8.09-8.17(m,2H),7.71-7.87(m,1H),7.48-7.66(m,2H),7.39-7.48(m,2H),7.30-7.39(m,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),6.52(d,1H),4.15(s,1H),3.43-3.59(m,2H),2.54-2.60ppm(m,2H)；MSm/z557(M+H)。
实例119：3-(5-(2-(((4'-氯-2'-甲基-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘-3-(三氟甲基)苯胺替代4-碘苯胺，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(丙酮-d6,400MHz):δ=8.78(br.s.,1H),8.20-8.38(m,3H),7.81-8.00(m,3H),7.69-7.81(m,3H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.51(m,2H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,2.2Hz,2H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.84(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.54(s,3H),3.73(t,J=6.8Hz,4H),2.71(t,J=6.7Hz,2H),1.99ppm(s,3H)；MSm/z637(M+H)。
实例120：3-(5-(2-(((2'-甲基-2,4'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘-3-(三氟甲基)苯胺和(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(丙酮,400MHz):δ=8.76(s,2H),8.17-8.34(m,4H),7.88-7.97(m,2H),7.85(s,2H),7.74(s,3H),7.58(s,2H),7.50(s,3H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),6.93-7.06(m,3H),6.85(d,J=2.4Hz,2H),4.53(s,3H),3.72(t,J=6.7Hz,4H),2.70(t,J=6.7Hz,4H),2.08-2.12ppm(m,3H)；MSm/z671(M+H)。
实例121：3-(5-(2-(((4'-氟-2,3'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘-3-(三氟甲基)苯胺和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(丙酮,400MHz):δ=8.76(br.s.,1H),8.17-8.33(m,2H),7.79-7.95(m,2H),7.74(s,1H),7.54-7.67(m,2H),7.43(dd,J=10.8,8.6Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),6.81(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.54(s,2H),3.72(t,J=6.7Hz,2H),2.70ppm(t,J=6.7Hz,2H)；MSm/z675(M+H)。
实例122：3-(5-(2-(((2',4'-二氯-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘-3-(三氟甲基)苯胺和(2,4-二氯苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(丙酮,400MHz):δ=8.77(s,1H),8.18-8.32(m,2H),7.80-7.95(m,2H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),6.94-7.05(m,2H),6.81(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.52(s,2H),3.72(t,J=6.7Hz,2H),2.70ppm(t,2H)；MSm/z657(M+H)。
实例123：3-(5-(2-(((4'-氯-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘-3-(三氟甲基)苯胺和(4-氯苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(丙酮,400MHz):δ=8.70(br.s.,1H),8.20-8.37(m,2H),7.90-7.96(m,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.35-7.43(m,2H),7.27(d,J=8.3Hz,2H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),7.00(d,J=2.4Hz,1H),6.82(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.54(s,2H),3.72(t,J=6.7Hz,2H),2.70ppm(t,2H)；MSm/z623(M+H)。
实例124：3-(5-(2-(((4'-(叔丁基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘-3-(三氟甲基)苯胺和(4-(叔丁基)苯基)硼酸替代4-碘苯胺和(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(丙酮,400MHz):δ=8.74(br.s.,1H),8.18-8.35(m,2H),7.95(d,J=8.3Hz,1H),7.80-7.89(m,1H),7.74(s,1H),7.38-7.46(m,2H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),6.83(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),4.53(s,2H),3.72(t,J=6.7Hz,2H),2.70(t,J=6.7Hz,2H),1.34ppm(s,9H)；MSm/z645(M+H)。
实例125：3-(5-(2-(((2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘-3-(三氟甲基)苯胺和(2,4-二氟苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(丙酮,400MHz):δ=8.64(s,1H),8.04-8.20(m,2H),7.67-7.85(m,2H),7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.42(d,J=2.2Hz,2H),7.27(dd,J=8.2,2.1Hz,2H),7.16(d,J=8.3Hz,2H),6.81-6.92(m,3H),6.68(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.39(s,3H),3.59(t,J=6.7Hz,2H),2.57ppm(t,2H)；MSm/z625(M+H)。
实例126：3-(5-(2-(((4'-氯-2'-氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘-3-(三氟甲基)苯胺和(4-氯-2-氟苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例221中所述制备标题化合物。
1HNMR(丙酮,400MHz):δ=8.64(s,1H),8.02-8.21(m,2H),7.66-7.87(m,3H),7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.42(d,J=2.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.79-6.93(m,2H),6.68(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.39(s,2H),3.59(t,J=6.7Hz,2H),2.57ppm(t,2H)；MSm/z641(M+H)。
实例127：3-(5-(2-(((2,4'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘-3-(三氟甲基)苯胺和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(丙酮,400MHz):δ=8.64(s,1H),8.14(s,1H),8.04-8.12(m,1H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.67-7.76(m,1H),7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.42(d,J=2.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.83-6.91(m,2H),6.68(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.39(s,2H),3.59(t,J=6.7Hz,2H),2.57ppm(t,2H)；MSm/z657(M+H)。
实例128：3-(5-(2-(((2'-氯-2,4'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘-3-(三氟甲基)苯胺和(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，如实例22中所述制备标题化合物。
1HNMR(丙酮,400MHz):δ=8.53-8.72(m,2H),8.75(s,2H),8.14(s,1H),8.02-8.13(m,2H),7.66-7.84(m,3H),7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.42(d,J=2.2Hz,2H),7.09-7.31(m,3H),6.79-6.91(m,3H),6.68(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.39(s,2H),3.59(t,J=6.7Hz,2H),2.57ppm(t,J=6.6Hz,2H)；MSm/z691(M+H)。
实例129：3-(5-(5-氯-2-(((3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯
将3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯(3.4g，10.3mmol)、(5-氯-2-甲酰基苯基)硼酸(2.1g，11.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(840mg，1.0mmol)和K2CO3(3.1g，22.6mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(35mL)和水(9mL)中，并且加热到90℃。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc和水稀释，并且分离层。将组合的有机物洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
叔丁酯
将固体NaBH(OAc)3(1.4g，6.8mmol)加入3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯(1.3g，3.4mmol)和4-溴苯胺(882mg，5.1mmol)的DCM溶液(10mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。40小时后，将所得的混合物用DCM和饱和含水Na2CO3稀释，并且用力搅拌。5分钟后，分离层，并且用DCM萃取水相。将组合的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(5-氯-2-(((3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯
将3-(5-(5-氯-2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯(82mg，0.15mmol)、(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(41mg，0.20mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg，0.02mmol)和K2CO3(55mg，0.40mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1.5mL)和水(0.5mL)中，并且在微波中加热到120℃。1小时后，将所得的混合物用DCM稀释，干燥(Na2SO4)，通过硅藻土过滤，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(5-氯-2-(((3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将1,4-二氧杂环己烷(3mL，12mmol)中的4M的HCl溶液加入3-(5-(5-氯-2-(((3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸叔丁酯(49mg，0.08mmol)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。1.5小时后，将所得的混合物真空浓缩，用MeOH(0.5mL)和二乙醚(5mL)磨碎，并且过滤，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.76(d,J=8Hz,2H),7.47-7.66(m,7H),7.41(brs,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),6.90(d,J=8Hz,2H),4.61(s,2H),3.66(t,J=6.8Hz,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H)；MSm/z570(M+H)。
实例130：3-(5-(5-氯-2-(((3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸，如实例129中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(s,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.86-7.94(m,2H),7.75-7.83(m,2H),7.64-7.73(m,3H),7.60(d,J=8Hz,2H),7.42(brs,1H),6.97(d,J=8Hz,2H),4.66(s,2H),3.65(t,J=6.4Hz,2H),2.61(t,J=6.4Hz,2H)；MSm/z554(M+H)。
实例131：3-(5-(5-氯-2-(((2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸，如实例129中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.38(s,1H),8.13(d,J=8Hz,1H),7.71-7.84(m,4H),7.55-7.66(m,2H),7.48(d,J=8Hz,1H),7.43(s,1H),7.25(d,J=8.3Hz,2H),6.91(d,J=8.3Hz,2H),4.61(s,2H),3.67(t,J=6.6Hz,2H),2.62(t,J=6.6Hz,2H)；MSm/z554(M+H)。
实例132：3-(5-(5-氯-2-(((2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-碘苯胺和(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸分别替代4-溴苯胺和(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸，如实例129中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H),8.11(d,J=8Hz,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.77(dd,J=8,2Hz,1H),7.66(dd,J=8,2Hz,1H),7.49-7.60(m,3H),7.40-7.46(m,4H),7.01(d,J=8Hz,2H),4.68(s,2H),3.66(t,J=6.6Hz,2H),2.62(t,J=6.6Hz,2H)；MSm/z570(M+H)。
实例133：3-(5-(5-氯-2-(((2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
用4-碘苯胺和(2-氟苯基)硼酸分别替代4-溴苯胺和(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸，如实例129中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(s,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.67(dd,J=8,2Hz,2H),7.39-7.55(m,5H),7.32(t,J=8Hz,1H),7.23(dd,J=10.8,8Hz,1H),6.92-6.98(m,2H),4.68(s,2H),3.65(t,J=6.4Hz,2H),2.61(t,J=6.4Hz,2H)；MSm/z504(M+H)。
实例134：3-(5-(5-氯-2-(((3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
用4-碘苯胺和(3-氟苯基)硼酸分别替代4-溴苯胺和(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸，如实例129中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(s,1H),8.04(d,J=8Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.64-7.74(m,2H),7.55(d,J=8Hz,2H),7.35-7.54(m,4H),7.11-7.18(m,1H),6.94(d,J=8Hz,2H),4.67(s,2H),3.66(t,J=6.6Hz,2H),2.62(t,J=6.6Hz,2H)；MSm/z504(M+H)。
实例135：3-(5-(5-氯-2-(((2'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
用4-碘苯胺和(2-氯苯基)硼酸分别替代4-溴苯胺和(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸，如实例129中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.32(brs,1H),8.09(brs,1H),7.61-7.85(m,3H),7.33-7.55(m,5H),6.96(d,J=8Hz,2H),4.67(s,2H),3.65(m,2H),2.61(m,2H)；MSm/z520(M+H)。
实例136：3-(5-(5-氯-2-(((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-碘苯胺(800mg，3.7mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(1.2g，7.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(267mg，0.4mmol)和2M的含水K2CO3(3.7mL，7.3mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(15mL)中，并且加热到80℃。2小时后，将所得的混合物冷却到室温，并且分离层。将有机相浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(5-氯-2-(((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(116mg，0.55mmol)加入3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(95mg，0.27mmol)、3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-胺(73mg，0.36mmol)和1滴AcOH的DCM溶液(1mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。3小时后，将所得的混合物用DCM和饱和含水NaHCO3稀释，并且分离层。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(5-氯-2-(((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
将1M的NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)加入3-(5-(5-氯-2-(((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(50mg，0.09mmol)的THF(1mL)和MeOH(5mL)溶液中，并且将所得的混合物加热到55℃。10分钟后，将所得的混合物用2M的含水HCl中和，浓缩，并且用EtOAc萃取。将组合的萃取物浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.56(s,1H),8.50(t,1H),8.28(br,1H),8.23(d,1H),7.86(d,1H),7.50(d,1H),7.39(d,1H),7.22-7.31(4H),7.09-7.19(2H),6.51(d,2H),4.18(s,2H),3.77(dt,2H),2.73(t,2H)；MSm/z522(M+H)。
实例137：3-(5-(5-氯-2-(((3',5'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用(3,5-二氟苯基)硼酸替代(3,4-二氟苯基)硼酸，如实例136中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.55(br,2H),8.51(t,1H),8.23(d,1H),7.85(dd,1H),7.49(d,1H),7.38(dd,1H),7.32(d,2H),7.25(t,1H),6.98(d,1H),6.65(t,1H),6.51(d,2H),4.18(s,2H),3.77(dt,2H),2.72(t,2H)；MSm/z522(M+H)。
实例138：3-(5-(5-氯-2-(((2,2'-二氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺和(2-氯-4-氟苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(3,4-二氟苯基)硼酸，如实例136中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):d8.57(s,1H),8.49(t,1H),8.25(d,1H),7.87(dd,1H),7.51(d,1H),7.42(dd,1H),7.28(d,1H),7.16-7.23(2H),6.99(dt,1H),6.97(d,1H),6.56(d,1H),6.41(dd,1H),4.16(s,2H),3.79(dt,2H),2.75(t,2H)；MSm/z572(M+H)。
实例139：3-(5-(5-氯-2-(((2-氯-4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺和(4-氟-3-甲基苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(3,4-二氟苯基)硼酸，如实例136中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.36(br,2H),7.97(d,1H),7.60(d,1H),7.35(d,1H),7.25(d,1H),6.98-7.08(3H),6.90(dd,1H),6.88(d,1H),6.44(s,1H),6.29(d,1H),4.00(br,2H),3.54(br,2H),2.42(br,2H),2.19(s,3H)；MSm/z552(M+H)。
实例140：3-(5-(5-氯-2-(((2-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺和(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(3,4-二氟苯基)硼酸，如实例136中所述制备标题化合物。
1HNMR(CD3OD):δ8.65(s,1H),8.14(d,1H),7.99(d,1H),7.56(d,1H),7.45(dd,1H),7.41(d,2H),7.35(d,1H),7.24(d,2H),7.01(d,1H),6.51(dd,1H),6.42(dd,1H),4.17(s,2H),3.67(br,2H),2.54(br,2H)；MSm/z604(M+H)。
实例141：3-(5-(5-氯-2-(((2'-氯-6'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-6-氟苯基)硼酸替代(3,4-二氟苯基)硼酸，如实例136中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.55(d,1H),8.52(t,1H),8.23(d,1H),8.03(br,1H),7.85(dd,1H),7.48(d,1H),7.37(dd,1H),7.32(d,1H),7.27-7.31(2H),7.24(d,1H),7.13(m,1H),7.00(t,1H),6.51(d,2H),4.16(s,2H),3.77(dt,2H),2.73(t,2H)；MSm/z538(M+H)。
实例142：3-(5-(5-氯-2-(((2-氯-4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)
氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺和(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(3,4-二氟苯基)硼酸，如实例136中所述制备标题化合物。
1HNMR(CD3OD):δ8.66(s,1H),8.13(d,1H),7.99(dd,1H),7.57(d,1H),7.46(m,2H),7.35(m,2H),7.27(m,1H),6.88(d,1H),6.50(d,1H),6.39(dd,1H),4.18(s,2H),3.69(t,2H),2.65(t,2H)；MSm/z606(M+H)。
实例143：3-(5-(5-氯-2-(((2'-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-4-甲氧基苯基)硼酸替代(3,4-二氟苯基)硼酸，如实例136中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.58(d,1H),8.49(t,1H),8.24(d,1H),7.88(dd,1H),7.52(d,1H),7.40(dd,1H),7.27(d,1H),7.17-7.22(3H),6.97(d,1H),6.82(dd,1H),6.52(d,2H),4.17(s,2H),3.81(s,3H),3.78(dt,2H),2.74(t,2H)；MSm/z550(M+H)。
实例144：3-(5-(5-氯-2-(((2-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)
氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(3,4-二氟苯基)硼酸，如实例136中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.57(d,1H),8.46(t,1H),8.26(d,1H),7.87(dd,1H),7.60(dd,1H),7.55(m,1H),7.49(d,1H),7.43(dd,1H),7.30(d,1H),7.20(t,1H),7.05(d,1H),6.55(d,1H),6.42(dd,1H),4.18(s,2H),3.80(dt,2H),2.76(t,2H)；MSm/z606(M+H)。
实例145：3-(5-(2-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-5-甲基苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2-溴-N-(4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
将4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(159mg，0.78mmol)、2-溴-4-甲基苯甲酸(140mg，0.65mmol)、EDC(125mg，0.65mmol)、HOBt(100mg，0.65mmol)和二异丙基乙胺(0.22mL，1.30mmol)溶于THF(2.6mL)中，并且在室温下搅拌。3小时后，将所得的混合物经由柱层析直接纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-5-甲基苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸乙酯
将2-溴-N-(4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-甲基苯甲酰胺(50mg，0.13mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(68g，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg，0.01mmol)和2M的含水K2CO3(0.13mLg，0.25mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中，并且将所得的混合物加热到85℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，并且经由柱层析直接纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-5-甲基苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
将1M的NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)加入3-(5-(2-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-5-甲基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(50mg，0.09mmol)的THF(1mL)和MeOH(5mL)溶液中，并且将所得的混合物加热到55℃。10分钟后，将所得的混合物用2M的含水HCl中和，浓缩，并且用EtOAc萃取。将组合的萃取物浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(CD3OD):δ8.68(s,1H),8.09(d,1H),8.01(dd,1H),7.52-7.64(7H),7.38-7.43(4H),3.65(t,2H),2.61(t,2H),2.48(s,3H)；MSm/z514(M+H)。
实例146：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯
将净Et3N(5.2mL，37.5mmol)加入5-溴吡啶甲酸(5.1g，25.0mmol)、β-丙氨酸甲酯盐酸盐(4.2g，30.0mmol)和EDCI(5.8g，30mmol)的DCM混合物(50mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。24小时后，将所得的混合物倒入CH2Cl2/H2O(50mL/50mL)中。用CH2Cl2(50mL)萃取水层。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯
将3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯(2.0g，7.0mmol)、(5-氯-2-甲酰基苯基)硼酸(1.4g，7.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(572mg，0.7mmol)和K2CO3(2.1g，15.4mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(24mL)和水(6mL)中，并且加热到90℃。3小时后，将所得的混合物倒入EtOAc/H2O(30mL/30mL)中，并且分离层。用EtOAc萃取水层，并且将组合的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(5-氯-2-(((4-碘苯基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
甲酯
将固体NaBH(OAc)3(1.3g，6.0mmol)加入3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯(1.0g，3.0mmol)和4-碘苯胺(723mg，3.3mmol)的DCM溶液(6mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。3小时后，将所得的混合物用DCM和饱和含水Na2CO3稀释，并且分离层。用DCM萃取水相，并且将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯
将3-(5-(5-氯-2-(((4-碘苯基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯(83mg，0.15mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(31mg，0.20mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg，0.02mmol)和K2CO3(55mg，0.40mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1.5mL)和水(0.5mL)中，并且加热到90℃。1.5小时后，将所得的混合物用DCM稀释，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤E：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将1M的LiOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)加入3-(5-(5-氯-2-(((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(32mg，0.06mmol)的THF(2.0mL)和MeOH(0.5mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。1小时后，将所得的混合物用2M的含水HCl中和，用DCM和水稀释，并且分离层。用DCM萃取水层，并且将组合的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物溶于Et2O(5-7mL)中，然后加入庚烷(25mL)中。将所得的混合物缓慢缩减至约一半的体积(15mL)。通过过滤收集固体，用庚烷(3mL×2)洗涤，并且真空干燥，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.57-8.60(brs,1H),8.45(t,J=6.4Hz,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.89(dd,J=2.1,7.9Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.41(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.22-7.35(m,7H),6.97-7.03(m,1H),6.53(d,J=8.3Hz,2H),4.18(s,2H),3.79(q,J=6.2Hz,2H),2.75(t,J=6.1Hz,2H),2.30(s,3H)；MSm/z519(M+H)。
实例147：3-(5-(5-氯-2-(((2'-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.59(s,1H),8.46(t,J=6.1Hz,1H),8.26(d,J=8.1Hz,1H),7.87-7.92(m,1H),7.69(s,1H),7.48-7.55(m,2H),7.37-7.46(m,2H),7.20-7.32(m,4H),6.55(d,J=8.3Hz,2H),4.20(s,2H),3.80(q,J=6.3Hz,2H),2.76(t,J=6.1Hz,2H)；MSm/z589(M+H)。
实例148：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氯-2-甲基苯基)硼酸替代(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.57-8.60(m,1H),8.46(t,J=5.9Hz,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.90(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.42(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.20-7.31(m,3H),7.04-7.18(m,4H),6.52(d,J=8.3Hz,2H),4.18(s,2H),3.79(d,J=6.4Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.24(s,3H)；MSm/z535(M+H)。
实例149：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.55-8.62(m,1H),8.46(t,J=6.4Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.89(dd,J=2.1,7.9Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.42(td,J=2.2,8.3Hz,2H),7.16-7.32(m,4H),7.02-7.11(m,J=8.3Hz,2H),6.44-6.54(m,J=8.6Hz,2H),4.19(s,2H),3.80(q,J=6.3Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H)；MSm/z573(M+H)。
实例150：3-(5-(5-氯-2-(((3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用(3-氯-4-氟苯基)硼酸替代(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.58(s,1H),8.46(t,J=6.1Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.88(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),7.46-7.54(m,2H),7.38-7.44(m,1H),7.23-7.35(m,5H),7.13(t,J=8.7Hz,1H),6.53(d,J=8.6Hz,2H),4.19(s,2H),3.79(q,J=6.1Hz,2H),2.75(t,J=6.0Hz,2H)；MSm/z539(M+H)。
实例151：3-(5-(5-氯-2-(((4'-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸替代(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.59(s,1H),8.46(t,J=6.1Hz,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.91(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.42(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),7.23-7.33(m,2H),7.12(dd,J=6.1,8.3Hz,1H),7.01-7.08(d,J=8.3Hz,2H),6.82-6.96(m,2H),6.48-6.56(d,J=8.3Hz,2H),4.18(s,2H),3.79(q,J=6.1Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.24(s,3H)；MSm/z519(M+H)。
实例152：3-(5-(5-氯-2-(((2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
用(2-氯-4-氟苯基)硼酸替代(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.58(s,1H),8.46(t,J=6.0Hz,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.42(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.14-7.33(m,6H),6.99(td,J=2.6,8.3Hz,1H),6.55(d,J=8.3Hz,2H),4.19(s,2H),3.79(q,J=6.1Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H)；MSm/z539(M+H)。
实例153：3-(5-(5-氯-2-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-碘苯胺(3.3g，15.0mmol)、(4-氯-2-甲基苯基)硼酸(3.3g，19.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.22g，1.5mmol)和K2CO3(4.1g，30mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(60mL)和水(15mL)中，并且加热到90℃。3小时后，将所得的混合物用EtOAc和水稀释，并且分离层。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(5-氯-2-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将净Et3N(0.14mL，1.0mmol)加入2-(6-((2-羧乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-4-氯苯甲酸(226mg，0.6mmol)、4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺(109mg，0.5mmol)和EDCI(192mg，1.0mmol)的DCM混合物(5mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。3小时后，将所得的混合物经由柱层析直接纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(5-氯-2-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
将1M的LiOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)加入3-(5-(5-氯-2-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(100mg，0.17mmol)的THF(4.0mL)和MeOH(1.0mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。1小时后，将所得的混合物用2M的含水HCl中和，用EtOAc和水稀释，并且分离层。用EtOAc萃取水层，并且将组合的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将标题化合物通过CH2Cl2/庚烷（大约1/9）重新固化，并且真空干燥。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.60(s,1H),8.87(br.s.,1H),8.69(s,1H),8.07(s,2H),7.65-7.81(m,3H),7.61(d,J=7.8Hz,2H),7.38(br.s.,1H),7.23-7.34(m,3H),7.20(s,1H),3.48(br.s.,3H),2.54(brs,2H),2.22(s,3H)；MSm/z549(M+H)。
实例154：3-(5-(2-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-5-(三氟
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2-(6-((3-乙氧基-3-氧丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)
苯甲酸
将2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(538mg，2.0mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(1.0g，3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(163mg，0.2mmol)和K2CO3(1.1g，8.0mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(12mL)和水(4mL)中，并且加热到90℃。3小时后，将所得的混合物用EtOAc和水稀释，并且将2N含水HCl加入，直至水层的pH为大约3-4。分离层，并且用EtOAc萃取水层。将组合的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物，所述化合物不经进一步纯化而用于下一个步骤中。
步骤B：3-(5-(2-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将净Et3N(0.28mL，2.0mmol)加入2-(6-((3-乙氧基-3-氧丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸（纯度约40%）(616mg，0.6mmol)、4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺(109mg，0.5mmol)和EDCI(383mg，2.0mmol)的DCM混合物(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。3小时后，将所得的混合物经由柱层析直接纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-5-(三氟甲
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将1M的LiOH水溶液(1.0mL，1.0mmol)加入3-(5-(2-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(85mg，0.14mmol)的THF(2.0mL)和MeOH(0.5mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。1小时后，将所得的混合物用2M的含水HCl中和，用EtOAc和水稀释，并且分离层。用EtOAc萃取水层，并且将组合的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将标题化合物通过CH2Cl2/庚烷（大约1/19）重新固化，并且真空干燥。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.28(br.s.,1H),10.70(s,1H),8.87(t,J=6.0Hz,1H),8.73(d,J=1.5Hz,1H),8.11-8.17(m,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.97-8.03(m,2H),7.90-7.97(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.24-7.33(m,3H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),3.50(q,J=6.8Hz,2H),2.51-2.55(m,2H),2.22(s,3H)；MSm/z583(M+H)。
实例155：3-(5-(5-氯-2-(1-((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)乙基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：1-(2-溴-4-氯苯基)乙醇
将固体NaBH4(354mg，9.4mmol)加入1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮(1.8g，7.8mmol)的0℃THF(5mL)和MeOH(15mL)溶液中。30分钟后，将2N的含水HCl缓慢加入，并且将所得的混合物用EtOAc萃取。将组合的有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：N-(1-(2-溴-4-氯苯基)乙基)-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺
将净甲磺酰氯(0.18mL，2.4mmol)加入1-(2-溴-4-氯苯基)乙醇(558mg，2.4mmol)和Et3N(0.36mL，2.6mmol)的0℃DCM溶液(20mL)中，并且使所得的混合物逐渐温热至室温。30分钟后，将Et3N(0.36mL，2.6mmol)和4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺(444g，2.4mmol)依次加入，并且在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(5-氯-2-(1-((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)乙基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸乙酯
将N-(1-(2-溴-4-氯苯基)乙基)-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺(138mg，0.34mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(142mg，0.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)和K2CO3(108g，0.78mmol)溶于湿DMF(3mL)和水(4mL)中，并且加热到90℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，通过硅藻土过滤，并且将滤液用EtOAc稀释，用水和饱和含水NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(5-氯-2-(1-((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)乙基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
将3M的含水NaOH溶液(0.20mL，0.60mmol)加入3-(5'-氯-2'-(1-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基甲酰胺基)丙酸乙酯(56mg，0.10mmol)的THF(1.0mL)和MeOH(1.5mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物用1N含水HCl酸化，并且用EtOAc萃取。将组合的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.58(br.s.,1H),8.47(t,J=6.1Hz,1H),8.29(d,J=8.1Hz,1H),7.87(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.34-7.45(m,3H),7.22-7.31(m,3H),7.19(d,J=2.2Hz,1H),7.04(t,J=8.7Hz,2H),6.37(d,J=8.6Hz,2H),4.44(q,J=6.6Hz,1H),3.80(q,J=6.1Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),1.40ppm(d,J=6.6Hz,3H)。MSm/z518(M+H)。
实例156：3-(5-(2-(((4'-乙酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-氯苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(2.2g，7.3mmol)、(5-氯-2-甲酰基苯基)硼酸(1.4g，7.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(810mg，1.1mmol)和K2CO3(2.3g，16.9mmol)和PdCl2(dppf)溶于湿DMF(10mL)中，并且将所得的混合物加热到90℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，通过硅藻土过滤，并且将滤液用EtOAc稀释，用水和饱和含水NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
乙酯
将固体NaBH(OAc)3(709mg，3.3mmol)加入3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(603mg，1.7mmol)、4-溴苯胺(287.6mg，1.67mmol)和HOAc(0.10mL，1.7mmol)的DCE溶液(8mL)中，将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用DCM稀释，并且用饱和含水NaHCO3和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((4'-乙酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-氯苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
将3-(5-(2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(84mg，0.16mmol)、(4-乙酰基苯基)硼酸(32mg，0.20mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg，0.02mmol)、2M的含水Na2CO3(0.22mL，0.44mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1.2mL)中，并且将所得的混合物加热到90℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用2NHCl酸化，通过硅藻土过滤，并且将滤液用EtOAc稀释，用水和饱和含水NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.54-8.59(m,1H),8.47(t,J=6.1Hz,1H),8.24(d,J=8.1Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.87(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.37-7.42(m,1H),7.26(m,1H),6.54(d,J=8.6Hz,2H),4.19(s,2H),3.77(q,J=6.0Hz,2H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.02-2.07ppm(m,2H)。MSm/z528(M+H)。
实例157：3-(5-(2-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-
基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-甲酰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(180mg，0.50mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(126mg，0.75mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、S-PHOS(41mg，0.10)、K3PO3(318mg，1.50mmol)溶于甲苯(2mL)中，并且将所得的混合物加热到90℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(114mg，0.54mmol)加入3-(5-(2-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(99mg，0.27mmol)、4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺(50mg，0.27mmol)和HOAc(0.02mL，0.27mmol)的DCE溶液(8mL)中，将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用DCM稀释，并且用饱和含水NaHCO3和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的含水NaOH溶液(0.32mL，0.97mmol)加入3-(5-(2-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(87mg，0.16mmol)的THF(1.0mL)和MeOH(1.5mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物用1N含水HCl酸化，并且用EtOAc萃取。将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.61(br.s.,1H),8.47(m,1H),8.24(m,1H),7.92(m,1H),7.53(m,2H),7.43(m,2H),7.33(m,3H),7.05(m,2H),6.56(m,2H),5.42(br.s.,1H),5.14(br.s.,1H),4.20(br.s.,2H),3.78(m,2H),2.74(m,2H),2.17ppm(s,3H)。MSm/z510(M+H)。
实例158：3-(5-(2-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-异丙基苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
将MeOH(5mL)中3-(5-(2-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸(46mg，0.09mmol)、甲酸铵(57mg，0.91mmol)和10%Pd-C(10mg，0.01mmol)的混合物回流。1小时后，将所得的混合物通过硅藻土过滤，并且用DCM-MeOH洗涤。浓缩滤液，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.61(br.s.,1H),8.47(m,1H),8.23(m,1H),7.92(m,1H),7.39-7.60(m,3H),7.32(m,3H),7.14(br.s.,1H),7.06(m,2H),6.57(m,2H),4.18(br.s.,2H),3.77(m,2H),2.96(m,1H),2.74(m,2H),1.28ppm(s,6H)。MSm/z512(M+H)。
实例159：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-甲氧基-
5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺
将4-溴-3-氯苯胺(2.1g，10.2mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.7g，14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(744mg，1.0mmol)、2M含水Na2CO3(15.3mL，30.5mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(30mL)中，并且将所得的混合物加热到90℃。16小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且将二乙醚加入。过滤所得的沉淀并真空干燥，以得到标题化合物。
步骤B：2-氯-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛
将2M的BuLi溶液(2.07mL，4.3mmol)加入1-氯-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(870mg，4.1mmol)的-78℃THF溶液(20mL)中。45分钟后，将净DMF(0.39mL，5.0mmol)加入，并且使所得的溶液逐渐温热至0℃，用NH4Cl溶液淬灭，并且用二乙醚萃取。将组合的萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-甲酰基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙
酸乙酯
将2-氯-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛(272.1mg，1.14mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(516.2mg，1.48mmol)、SPhos(140.5mg，0.34mmol)、Pd(OAc)2(38.4mg，0.17mmol)和K3PO4(726.3mg，3.42mmol)溶于湿PhMe(8mL)中，并且将所得的混合物加热到90℃。16小时后，将所得混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将组合的有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(74mg，0.35mmol)加入3-(5-(2-甲酰基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(98mg，0.23mmol)、2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(63mg，0.23mmol)和HOAc(0.01mL，0.23mmol)的DCE溶液(1mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用DCM稀释，并且用饱和含水NaHCO3和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤E：3-(5-(2-(((2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-
甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的含水NaOH溶液(0.16mL，0.49mmol)加入3-(5-(2-(((2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(56mg，0.08mmol)的THF(1.0mL)和MeOH(1.5mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物用1N含水HCl酸化，并且用EtOAc萃取。将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.60(s,1H),8.41-8.52(m,1H),8.27(t,J=8.1Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.57-7.69(m,J=8.1Hz,2H),7.46-7.56(m,J=7.8Hz,2H),7.22(s,1H),7.19(s,1H),7.07(d,J=8.6Hz,1H),6.54(s,1H),6.41(d,J=8.6Hz,1H),4.21(s,2H),4.01(s,3H),3.79(q,J=6.0Hz,2H),2.75ppm(t,J=5.9Hz,2H)。MSm/z652(M+H)。
实例160：3-(5-(3-甲氧基-2-(((2,4',6-三氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2,4',6-三氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
用4-溴-3,5-二氯苯胺和(4-氯苯基)硼酸分别替代4-溴-3-氯苯胺和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例159中所述制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(3-甲氧基-2-(((2,4',6-三氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2,4',6-三氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例159中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.58(s,1H),8.47(m,1H),8.29(d,J=8.1Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,2H),7.22(s,1H),7.10-7.21(m,3H),6.44(s,2H),4.19(s,2H),4.01(s,3H),3.79(q,J=6.1Hz,2H),2.75ppm(t,J=5.5Hz,2H)。MSm/z652(M+H)。
实例161：3-(5-(2-(((2'-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2'-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺
用4-溴苯胺和(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-溴-3-氯苯胺和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例159中所述制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((2'-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-
甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2'-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例159中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.62(d,J=1.5Hz,1H),8.46(t,J=6.2Hz,1H),8.25(d,J=8.6Hz,1H),7.94(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),7.70(m,1H),7.48-7.56(m,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.17-7.23(m,2H),6.50-6.59(m,2H),4.22(s,2H),4.00(s,3H),3.79(q,J=6.2Hz,2H),2.75ppm(t,J=6.1Hz,2H)。MSm/z652(M+H)。
实例162：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺
用(4-氯苯基)硼酸替代(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例159中所述制备标题化合物。
步骤B：-(5-(2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-甲氧基-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例159中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.60(s,1H),8.46(t,J=5.9Hz,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.29-7.38(m,4H),7.22(s,1H),7.18(s,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.53(s,1H),6.39(d,J=8.3Hz,1H),4.20(s,2H),4.00(s,3H),3.79(q,J=6.0Hz,2H),2.75ppm(t,J=6.0Hz,2H)。MSm/z618(M+H)。
实例163：3-(5-(2-(((2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-
3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲醛
用1,3-二氯-5-(三氟甲基)苯替代1-氯-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯，如实例159中所述制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(3-氯-2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙
酯
将2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.2g，13.2mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(1.5g，4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(320mg，0.4mmol)和K3PO4水合物(3.0g，13.2mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(200mL)中，并且将所得的混合物加热到90℃。10小时后，将所得的混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将组合的有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-甲酰基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
乙酯
将3-(5-(3-氯-2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(150mg，0.35mmol)、甲基硼酸(31mg，0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg，0.05mmol)和K3PO4水合物(322mg，1.40mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中，并且将所得的混合物加热到90℃。10小时后，将所得的混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将组合的有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-
甲基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-甲酰基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(37mg，0.09mmol)、2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(39mg，0.14mmol)和HOAc(5μL,0.09mmol)溶于EtOH(2mL)中，并且将所得的混合物加热到80℃。5小时后，将所得的混合物冷却到室温，将固体NaCNBH3(28mg，0.45mmol)加入，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，加入饱和含水NH4Cl，并且用EtOAc萃取水相。将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤E：3-(5-(2-(((2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-
甲基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的含水NaOH溶液(0.13mL，0.39mmol)加入3-(5-(2-(((2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(44mg，0.07mmol)的THF(2.0mL)和MeOH(1.0mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物用1N含水HCl酸化，并且用EtOAc萃取。将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.59(s,1H),8.44(t,J=6.4Hz,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),7.90(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),7.62-7.68(m,J=8.1Hz,2H),7.60(s,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.42(s,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),6.64(d,J=2.2Hz,1H),6.51(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),4.12(s,2H),3.77(q,J=6.1Hz,2H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),2.56ppm(s,3H)。MSm/z636(M+H)。
实例164：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-羟基-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2-氯-6-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛
将净氯(甲氧基)甲烷(1.8mL，23.8mmol)加入3-氯-5-(三氟甲基)苯酚(3.6g，18.3mmol)和Cs2CO3的MeCN溶液(20mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。5小时后，将所得的混合物用二乙醚稀释，过滤并浓缩。将所得的材料通过短硅胶垫过滤，随后浓缩，以得到1-氯-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯。
将1.6M的LDA溶液(12.6mL，20.1mmol)加入1-氯-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯（得自上文）的-78℃THF溶液(50mL)中。30分钟后，将净DMF(3.9mL，50.0mmol)加入，并且使所得的溶液逐渐温热至0℃，用NH4Cl溶液淬灭，并且用二乙醚萃取。将组合的萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-甲酰基-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰
胺基)丙酸乙酯
用2-氯-6-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛替代2-氯-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛，如实例159中所述制备标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-甲酰基-3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
乙酯
将净TFA(1mL)加入3-(5-(2-甲酰基-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(121mg，0.27mmol)的DCM溶液(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。1小时后，将所得的混合物浓缩，以得到标题化合物，所述化合物不经进一步纯化而用于下一个步骤中。
步骤D：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-羟基-5-
(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用3-(5-(2-甲酰基-3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯和2,4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺分别替代3-(5-(2-甲酰基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯和2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例159中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.53(d,J=1.7Hz,1H),8.46(t,J=6.2Hz,1H),8.28(d,J=8.1Hz,1H),7.83(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),7.33-7.39(m,2H),7.30(s,1H),7.25-7.29(m,2H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),4.35(s,2H),3.79(q,J=6.2Hz,2H),2.75ppm(t,J=6.1Hz,2H)。MSm/z632(M+H)。
实例165：3-(5-(2-(((2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-
甲基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例163中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.60(d,J=1.7Hz,1H),8.45(t,J=6.2Hz,1H),8.23(d,J=7.6Hz,1H),7.92(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),7.18(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=2.4Hz,1H),6.48(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),4.11(s,2H),3.78(q,J=6.1Hz,2H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),2.57ppm(s,3H)。MSm/z616(M+H)。
实例166：3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺替代2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例163中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.60(d,J=1.7Hz,1H),8.45(t,J=5.7Hz,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),7.92(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.50(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),4.12(s,2H),3.78(q,J=6.3Hz,3H),2.68-2.79(m,2H),2.58(s,3H),2.19ppm(s,3H)。MSm/z650(M+H)。
实例167：3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-(2-甲酰基-3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰
胺基)丙酸乙酯
用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷替代甲基硼酸，如实例163中所述制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(羟甲基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)
丙酸乙酯
替代H-Cube（10巴H2）在40℃下以1mL/min的流量将THF(5mL)和MeOH(25mL)中的3-(5-(2-甲酰基-3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(150.1mg，0.35mmol)氢化。将所得的溶液浓缩，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(2-(溴甲基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)
丙酸乙酯
将净CBr4(57mg，0.17mmol)加入3-(5-(2-(羟甲基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(75mg，0.17mmol)和PPh3(45mg，0.17mmol)的DCM溶液(5mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-(5-(2-(溴甲基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(27mg，0.05mmol)、2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(20mg，0.07mmol)和iPr2NEt(27μL,0.16mmol)溶于甲苯(3mL)中，并且将所得的混合物在100℃下加热。16小时后，将所得的混合物浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤E：3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
将3M的含水NaOH溶液(0.04mL，0.11mmol)加入3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(13mg，0.02mmol)的THF(2.0mL)和MeOH(1.0mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物用1N含水HCl酸化，并且用EtOAc萃取。将组合的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.61(d,J=1.5Hz,1H),8.45(t,J=6.4Hz,1H),8.22(d,J=7.3Hz,1H),7.93(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=1.2Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.63(d,J=2.2Hz,1H),6.49(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),4.11(s,2H),3.78(q,J=6.1Hz,2H),3.27-3.40(m,1H),2.74(t,J=6.1Hz,2H),2.20(s,3H),1.36ppm(d,J=6.8Hz,6H)。MSm/z678(M+H)。
实例168：3-(5-(2-(((4'-(叔丁基)-2-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-
氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺和(4-(叔丁基)苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.57(d,1H),8.47(t,1H),8.26(d,1H),7.87(dd,1H),7.50(dd,1H),7.43-7.38(m,3H),7.32(d,2H),7.28(d,1H),7.10(d,1H),6.55(d,1H),6.41(dd,1H),4.15(s,2H),3.78(dt,2H),2.74(t,2H),1.35(s,9H)；MSm/z576(M+H)。
实例169：3-(5-(5-氯-2-(((2,4'-二氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨
基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺和(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.56(d,1H),8.48(t,1H),8.26(d,1H),7.87(dd,1H),7.69(d,1H),7.50-7.48(m,3H),7.42(d,1H),7.29(d,1H),7.05(d,1H),6.55(d,1H),6.42(dd,1H),4.18(s,2H),3.79(dt,2H),2.75(t,2H)；MSm/z622(M+H)。
实例170：3-(5-(5-氯-2-(((2-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用3-氯-4-碘苯胺和(3-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.57(d,1H),8.47(t,1H),8.26(d,1H),7.88(dd,1H),7.63(d,1H),7.59-7.47(m,4H),7.43(dd,1H),7.29(d,1H),7.09(d,1H),6.56(d,1H),6.43(dd,1H),4.18(s,2H),3.79(dt,2H),2.75(t,2H)；MSm/z588(M+H)。
实例171：3-(5-(5-氯-2-(((2,3'-二氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)
苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4-溴-3-氯苯胺和(3-氯-4-氟苯基)硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.56(d,1H),8.48(t,1H),8.25(d,1H),7.86(dd,1H),7.48(d,1H),7.41(m,2H),7.28(d,1H),7.24-7.21(d,1H),7.12(t,1H),7.02(d,1H),6.53(d,1H),6.39(dd,1H),4.18(s,2H),3.80(dt,2H),2.76(t,2H)；MSm/z572(M+H)。
实例172：3-(5-(5-氯-2-(((2-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用3-氯-4-碘苯胺和对甲苯基硼酸分别替代4-碘苯胺和(4-氟-3-甲基苯基)硼酸，如实例146中所述制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3):δ8.56(d,1H),8.48(t,1H),8.25(d,1H),7.86(dd,1H),7.50(dd,1H),7.41(d,1H),7.28-7.25(m,3H),7.19(d,2H),7.07(d,1H),6.55(d,1H),6.41(dd,1H),4.15(s,2H),3.77(dt,2H),2.74(t,2H),2.37(s,3H)；MSm/z576(M+H)。
实例173：3-(5-(4-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯
基]-3-基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用苯基硼酸和2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺分别替代4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷和4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例157中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.64(s,1H),8.50(t,J=5.9Hz,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=7.1Hz,1H),7.63-7.71(m,2H),7.60(d,J=7.3Hz,2H),7.50(s,1H),7.41-7.48(m,3H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),7.15-7.25(m,4H),6.59(d,J=8.3Hz,2H),4.26(s,2H),3.79(q,J=5.5Hz,2H),2.75ppm(t,J=5.7Hz,2H)。MSm/z596(M+H)。
实例174：3-(5-(4-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2',3',4',5'-四氢-
[1,1'-联苯基]-3-基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用环己-1-烯-1-基硼酸替代4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷，如实例157中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.58(s,1H),8.47(t,J=6.2Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=6.6Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.49(m,3H),7.29-7.37(m,J=8.3Hz,2H),7.26(m,1H),7.06(t,J=8.7Hz,2H),6.53(d,J=8.3Hz,2H),6.18(br.s.,1H),4.20(s,2H),3.78(q,J=6.0Hz,2H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),2.40(m,2H),2.15-2.30(m,2H),1.73-1.85(m,2H),1.59-1.73ppm(m,2H)。MSm/z550(M+H)。
实例175：3-(5-(5-环己基-2-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)
吡啶甲酰胺基)丙酸
将MeOH(5mL)中3-(5-(4-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-3-基)吡啶甲酰胺基)丙酸(47.6mg，0.087mmol)、甲酸铵(54.6mg，0.87mmol)和10%Pd-C(9.2mg，0.0087mmol)的混合物回流1小时，然后通过硅藻土过滤，用DCM-MeOH洗涤。浓缩滤液，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.61(br.s.,1H),8.46(m,1H),8.22(d,J=7.1Hz,1H),7.92(d,J=6.6Hz,1H),7.46(m,3H),7.25-7.38(m,3H),7.13(br.s.,1H),7.06(m,2H),6.57(d,J=7.6Hz,2H),4.17(br.s.,2H),3.77(m,2H),2.74(m,2H),2.55(m,1H),1.80-1.96(m,4H),1.71-1.79(m,1H),1.31-1.50(m,4H),1.15-1.31ppm(m,1H)。MSm/z552(M+H)。
实例176：3-(5-(4-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2',3',4',5'-
四氢-[1,1'-联苯基]-3-基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用环己-1-烯-1-基硼酸和2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺分别替代4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷和4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例157中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.60(br.s.,1H),8.49(m,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.40-7.55(m,3H),7.13-7.33(m,5H),6.56(d,J=8.1Hz,2H),6.18(br.s.,1H),4.19(br.s.,2H),3.79(m,2H),2.74(m,2H),2.41(m,2H),2.22(m,2H),1.73-1.86(m,2H),1.58-1.73ppm(m,2H)。MSm/z600(M+H)。
实例177：3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用环丙基硼酸和2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺分别替代甲基硼酸和2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例163中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.61(s,1H),8.45(t,J=6.2Hz,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.94(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.34(s,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.64(d,J=2.0Hz,1H),6.51(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),4.30(s,2H),3.79(q,J=6.3Hz,2H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),2.20(s,3H),2.12-2.18(m,1H),1.08-1.18(m,2H),0.86(q,J=5.4Hz,2H)。MSm/z676(M+H)。
实例178：3-(5-(3-环丙基-2-(((2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨
基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用环丙基硼酸和2,4'-二氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺分别替代甲基硼酸和2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例163中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.61(d,J=1.5Hz,1H),8.45(t,J=6.4Hz,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),7.93(dd,J=2.1,7.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(s,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.17(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),6.48(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),4.29(s,2H),3.78(q,J=6.1Hz,2H),2.74(t,J=6.1Hz,2H),2.13-2.22(m,1H),2.11(s,3H),1.03-1.17(m,2H),0.77-0.92ppm(m,2H)。MSm/z642(M+H)。
实例179：3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)
甲基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用苯基硼酸和2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺分别替代甲基硼酸和2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例163中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.65(s,1H),8.46(t,J=6.1Hz,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.92-8.00(m,1H),7.65(s,1H),7.53(s,1H),7.40-7.50(m,7H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=8.3Hz,1H),6.21(d,J=2.2Hz,1H),6.09(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),4.17(s,2H),3.79(q,J=6.1Hz,2H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),2.11ppm(s,3H)。MSm/z712(M+H)。
实例180：3-(5-(2-(((4'-氯-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：4'-氯-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺
用4-溴-3-甲氧基苯胺和(4-氯-2-甲基苯基)硼酸分别替代4-溴-3-氯苯胺和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例159中所述制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(2-(((4'-氯-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲
基)-3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用环丙基硼酸和4'-氯-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺分别替代甲基硼酸和2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例163中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(s,1H),8.39-8.52(m,1H),8.24(d,J=8.07Hz,1H),7.90-8.03(m,1H),7.39(s,1H),7.32(s,1H),7.18-7.22(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.03-7.11(m,1H),6.89(d,J=8.07Hz,1H),6.12-6.25(m,2H),4.33(s,2H),3.78(q,J=5.95Hz,2H),3.67(s,3H),2.67-2.81(m,2H),2.17-2.28(m,1H),2.12(s,3H),1.05-1.18(m,2H),0.78-0.94(m,2H)；MSm/z638(M+H)。
实例181：3-(5-(3-环丙基-2-(((2-甲氧基-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联
苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2-甲氧基-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺
用4-溴-3-甲氧基苯胺和(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸分别替代4-溴-3-氯苯胺和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例159中所述制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(3-环丙基-2-(((2-甲氧基-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯
基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用环丙基硼酸和2-甲氧基-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺分别替代甲基硼酸和2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例163中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J=1.71Hz,1H),8.45(t,J=6.36Hz,1H),8.24(d,J=8.07Hz,1H),7.97(dd,J=2.08,7.95Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(d,J=8.31Hz,1H),7.39(s,1H),7.32(s,1H),7.24-7.28(m,1H),6.91(d,J=8.07Hz,1H),6.22(dd,J=2.08,8.19Hz,1H),6.17(d,J=1.96Hz,1H),4.33(s,2H),3.78(q,J=6.11Hz,2H),3.69(s,3H),2.74(t,J=6.11Hz,2H),2.21-2.24(m,1H),2.20(s,3H),1.08-1.16(m,2H),0.86(q,J=5.14Hz,2H)；MSm/z672(M+H)。
实例182：3-(5-(3-环丙基-2-(((2,2'-二氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)
氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：2,2'-二氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-胺
用3-氯-4-碘苯胺和(2-氯-4-甲氧基苯基)硼酸分别替代4-溴-3-氯苯胺和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实例159中所述制备标题化合物。
步骤B：3-(5-(3-环丙基-2-(((2,2'-二氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨
基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用环丙基硼酸和2,2'-二氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-胺分别替代甲基硼酸和2-氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺，如实例163中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59-8.66(m,1H),8.46(t,J=6.24Hz,1H),8.24(d,J=7.83Hz,1H),7.93(dd,J=2.08,7.95Hz,1H),7.38(s,1H),7.32(s,1H),7.16(d,J=8.56Hz,1H),7.04(d,J=8.31Hz,1H),7.00(d,J=2.45Hz,1H),6.84(dd,J=2.45,8.56Hz,1H),6.64(d,J=2.20Hz,1H),6.49(dd,J=2.20,8.31Hz,1H),4.29(s,2H),3.83(s,3H),3.79(q,J=6.19Hz,2H),2.75(t,J=6.11Hz,2H),2.12-2.21(m,1H),1.08-1.15(m,2H),0.85(q,J=5.30Hz,2H)；MSm/z658(M+H)。
生物实例1：抑制
125
I-胰高血糖素结合到表达来自人类胰高血糖素受
体(GCGR)的HEK293细胞的膜
将亚克隆到pcDNA3.1中的全长度人类GCGR（登录号：NM000160）稳定地转染到HEK293细胞(hGluc-1HEK)中，并且维持在G418选择(500μg/mL)下。将细胞培养物维持在补充有10%FBS和1%GlutaMax的DMEM/F12培养基中。如下由这些细胞制备膜：将细胞从T225烧瓶收获，并且重新悬浮在低渗裂解缓冲液即补充有完整蛋白酶抑制剂（印第安纳州印第安纳波利斯宝灵曼公司(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)）的50mMHEPESpH7.4中。将细胞在冰上匀化20次，并且在700×g下旋转以去除核和未裂解的细胞。将所得的粒料重新悬浮在低渗裂解缓冲液中，并且重复以上步骤。将得自低速离心的上清液组合，并且随后在100K×g和4℃下旋转1小时，并且将所得的粒料重新悬浮在含有50mMHEPESpH7.4和10%蔗糖的缓冲液中，并且将蛋白浓度调节到如BCA测定中所测定的1mg/mL。将膜等分，并且储存在-80℃下。通过过滤方法以384孔格式进行结合测定。在室温下，以40μL/孔的总反应体积，将最终蛋白浓度为6μg/孔的膜用0.3nM的125I-胰高血糖素并在存在化合物的情况下培养2小时。测定由50mMHEPES(pH7.4)、5mMMgCl2、1mMCaCl2和0.2%BSA组成的缓冲液。然后将30μL的反应转移到经PEI处理的过滤板，并且随后进行过滤器抽吸。然后将板洗涤5次，并且使其在室温下干燥过夜。第二天，将板的底部用密封带覆盖，并且将闪烁体加入。用TopCount仪器将被过滤器保留的总计数定量。IC50通过使用在Excel中驱动的非线性回归宏而生成，并且转化成Ki。
生物实例2
细胞功能测定中的IC
50
值：cAMP读出
将亚克隆到pcDNA3.1中的全长度人类GCGR（登录号：NM000160）稳定地转染到HEK293细胞(hGluc-1HEK)中，并且维持在G418选择(500μg/mL)下。将细胞培养物维持在补充有10%FBS和1%GlutaMax的DMEM/F12培养基中。使用LANCE技术按照制造商指令将胰高血糖素刺激的cAMP定量。在实验当天，将用过的培养基去除，并且将细胞用汉克氏缓冲盐水溶液(HBSS)洗涤，并且用非酶细胞解离溶液收获细胞，然后用HBSS洗涤一次。将细胞以0.83×106个细胞/mL的浓度重新悬浮在刺激缓冲液中，并且将cAMP检测抗体加入。然后在384孔板中将6μL/孔的该溶液分配（细胞密度为5000个细胞/孔）。在DMSO中将受试化合物连续稀释，并且在细胞溶液的顶部上将50nL分配，并且使其培养30分钟。然后将6μL的2x胰高血糖素溶液（在测定中的最终浓度为100pM）加入，并且5分钟后用加入检测混合物将反应终止。培养混合物，避光1.5小时。在EnVision仪器中针对已知的标准通过TR-FRET将cAMP水平定量。IC50通过使用在Excel中驱动的非线性回归宏而生成，并且转化成Ki值。
根据如生物实例1和生物实例2中所述的程序测试本发明的代表性化合物，其中结果如下文的表2中所列出。当多于一次测试化合物时，所测量值的平均在下文的表中列出。
表2：生物测定结果
比较实例
如下文的比较实例1-5中所述制备其中式(I)的化合物的-CH2-NH-(任选取代的联苯基)部分以间位构型键合的比较化合物；并且根据上文生物实例1-2中所述的生物程序进一步测试，其中结果如下文的表3中所列出。
表3：间位取代的比较化合物
比较实例1：3-(5-(3-氯-5-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体HATU(3.8g，9.9mmol)加入5-溴吡啶甲酸(2.0g，9.9mmol)、i-Pr2NEt(5.2mL，29.7mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.7g，10.9)的THF溶液(100mL)，并且将所得的混合物温热至45℃。16小时后，用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙
酸乙酯
将如上文步骤A中所述制备的3-(5-溴吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(100g，0.32mol)、联硼酸频那醇酯(93.8g，0.36mol)、Pd(dppf)Cl2(13.8g，0.02mol)和KOAc(97.8g，0.99mol)溶于1,4-二氧杂环己烷(1L)中，并且将所得的混合物加热到85℃。1小时后，将混合物冷却到室温，用EtOAc和水稀释，通过硅藻土过滤，并且分离层。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将所得的油用DCM和庚烷稀释并且经由硅胶柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(3-氯-5-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯
将3-溴-5-氯苯甲醛(502mg，2.3mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(794mg，2.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(84mg，0.1mmol)和K2CO3(632mg，4.6mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(10mL)和水(2mL)中，并且将所得的混合物加热到70℃。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5-(3-氯-5-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸乙酯
将固体NaBH(OAc)3(106mg，0.50mmol)加入3-(5-(3-氯-5-甲酰基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(90mg，0.25mmol)、4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺(47g，0.25mmol)和AcOH(0.06mL，1.00mmol)的DCE溶液(10mL)中，并且将所得的混合物加热到50℃。16小时后，将混合物浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤E：3-(5-(3-氯-5-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶
甲酰胺基)丙酸
将1M的NaOH水溶液(0.47mL，0.47mmol)加入3-(5-(3-氯-5-(((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(100mg，0.19mmol)的THF溶液(5mL)中，并且将所得的混合物加热到40℃。4小时后，将所得的混合物用1M的HCl酸化，并且用EtOAc萃取水相。将组合的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J=2.20Hz,1H),8.84(t,J=5.99Hz,1H),8.31(dd,J=2.32,8.19Hz,1H),8.11(d,J=8.07Hz,1H),7.78(s,1H),7.80(s,1H),7.47-7.60(m,3H),7.38(d,J=8.56Hz,2H),7.18(t,J=8.93Hz,2H),6.69(d,J=8.56Hz,2H),6.57(t,J=6.11Hz,1H),4.43(d,J=6.11Hz,2H),3.54(q,J=6.85Hz,2H),2.54-2.59(m,2H)；MSm/z504(M+H)。
比较实例2：3-(5-(3-氯-5-(((4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氟-[1,1'-联苯基]-胺，如比较实例1中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.84(t,J=5.87Hz,1H),8.26-8.35(m,1H),8.11(d,J=8.31Hz,1H),7.78(s,1H),7.80(s,1H),7.51(s,1H),7.44(d,J=8.56Hz,2H),7.29-7.38(m,J=8.56Hz,2H),6.87-6.99(m,J=8.56Hz,2H),6.67(d,J=8.31Hz,2H),6.48(t,J=5.62Hz,1H),4.41(d,J=5.62Hz,2H),3.75(s,3H),3.54(q,J=6.60Hz,2H),2.54-2.60(m,2H)；MSm/z516(M+H)。
比较实例3：3-(5-(3-氯-5-(((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
用4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺，如比较实例1中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73(d,J=1.71Hz,1H),8.42-8.50(m,1H),8.25(d,J=8.31Hz,1H),7.99(dd,J=2.32,8.19Hz,1H),7.48-7.51(m,2H),7.45(d,J=3.91Hz,2H),7.37-7.44(m,3H),7.31-7.36(m,2H),6.69(d,J=8.80Hz,2H),4.46(s,2H),3.76-3.83(m,2H),2.76(t,J=6.11Hz,2H)；MSm/z520(M+H)。
比较实例4：3-(5-(3-氯-5-(((2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)苯
基)吡啶甲酰胺基)丙酸
用2',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-胺替代4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-胺，如比较实例1中所述制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(br.s.,1H),8.92-8.99(m,1H),8.85(t,J=5.99Hz,1H),8.25-8.35(m,1H),8.11(d,J=8.07Hz,1H),7.79(s,1H),7.82(s,1H),7.63(d,J=1.71Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(dd,J=1.96,8.31Hz,1H),7.35(d,J=8.31Hz,1H),7.17(d,J=8.31Hz,2H),6.69(d,J=8.56Hz,3H),4.42(d,J=5.62Hz,2H),3.54(q,J=6.60Hz,2H),2.54-2.60(m,2H)；MSm/z554(M+H)。
比较实例5：3-(5-(3-氯-5-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡
啶甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-溴-5-氯-N-(4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)苯甲酰胺
将净i-Pr2NEt(0.21mL，1.19mmol)加入3-溴-5-氯苯甲酸(140mg，0.60mmol)、4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-胺(145mg，0.71mmol)、HOBt(92mg，0.60mmol)和EDCI(114mg，0.60mmol)的DCM混合物(5mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的沉淀滤除，用水和MeOH洗涤，并且真空干燥，以得到标题化合物。
步骤B：3-(5-(3-氯-5-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸乙酯
将3-溴-5-氯-N-(4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)苯甲酰胺(51mg，0.12mmol)、3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(66mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg，0.01mmol)和2M的含水K2CO3(0.12mL，0.24mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(2mL)和水(2mL)中，并且将所得的混合物加热到70℃。3小时后，将所得的混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并且经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5-(3-氯-5-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡啶甲
酰胺基)丙酸
将1M的NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)加入3-(5-(3-氯-5-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氨甲酰基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸乙酯(40mg，0.07mmol)的THF(1mL)和MeOH(5mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将混合物用2M的HCl酸化，并且用EtOAc萃取水相。将组合的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.09(d,J=1.71Hz,1H),8.84-8.93(m,1H),8.45(dd,J=2.32,8.19Hz,1H),8.33(s,1H),8.13-8.20(m,2H),8.08(s,1H),7.86-7.94(m,J=8.56Hz,2H),7.73(dd,J=1.34,8.68Hz,4H),7.48-7.55(m,J=8.56Hz,2H),3.55(q,J=6.77Hz,2H),2.56(t,J=6.97Hz,2H)；MSm/z534(M+H)。
制剂实例1：
固体口服剂型-假想实例
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实例43中所制备的化合物与足够细分的乳糖一起配制，以提供580-590mg的总量以填充O尺寸硬凝胶胶囊。尽管前述说明书提出了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解，本发明的实践涵盖落入以下权利要求及它们的等同形式范围内的所有通常的变型形式、改编形式和/或修改形式。
Claims (27)
1. 一种式(I)的化合物或其可药用盐
其中
L1选自-CH2-、-CH(CH3)-和-C(O)-；
a为0至3的整数；
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、-SO2-(C1-2烷基)、-C(O)-C1-2烷基、苯基、C3-6环烷基和C5-6环烯基；
b为0至3的整数；
各R2独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化C1-4烷氧基；
c为0至4的整数；
各R3独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基和-C(O)-C1-2烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
L1选自-CH2-、-CH(CH3)-和-C(O)-；
a为0至2的整数；
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-2烷氧基、-SO2-C1-2烷基、苯基、C3-6环烷基和C5-6环烯基；
b为0至2的整数；
各R2独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化C1-2烷氧基；
c为0至3的整数；
各R3独立地选自卤素、C1-4烷基、氟化C1-2烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-2烷氧基和-C(O)-C1-2烷基。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
L1选自-CH2-、-CH(CH3)-和-C(O)-；
a为0至2的整数；
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基、-SO2-C1-2烷基、苯基、C3-6环烷基和环己烯基；
b为0至2的整数；
各R2独立地选自卤素、氰基、C1-2烷基、氟化C1-2烷基和C1-2烷氧基；
c为0至2的整数；
各R3独立地选自卤素、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基、氟化C1-2烷氧基和-C(O)-C1-2烷基。
4. 根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
L1选自-CH2-、-CH(CH3)-和-C(O)-；
a为0至2的整数；
各R1独立地选自3-氯、4-氯、5-氯、4-氟、5-氟、3-羟基、6-氰基、3-甲基、5-甲基、6-甲基、3-异丙基、5-异丙基、5-(异丙烯-1-基)、3-三氟甲基、4-三氟甲基、5-三氟甲基、6-三氟甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲氧基、5-(甲磺酰基-)、3-苯基、5-苯基、3-环丙基、5-环己基和5-(环己烯-1-基)；
b为0至2的整数；
各R2独立地选自2-氯、6-氯、2-氟、3-氟、2-氰基、2-甲基、2-三氟甲基和5-甲氧基；
c为0至2的整数；
各R3独立地选自2’-氯、3’-氯、4’-氯、6’-氯、2’-氟、3’-氟、4’-氟、5’-氟、6’-氟、2’-甲基、3’-甲基、4’-甲基、4’-叔丁基、2’-三氟甲基、3’-三氟甲基、4’-三氟甲基、4’-甲氧基、2’-三氟甲氧基、3’-三氟甲氧基、4’-三氟甲氧基和4’-(甲基羰基-)。
5. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
L1选自-CH2-和-C(O)-；
a为1至2的整数；
各R1独立地选自3-氯、4-氯、5-氯、4-氟、5-氟、5-甲基、5-异丙基、5-异丙烯基、3-三氟甲基、5-三氟甲基、5-苯基、5-环己基和5-环己烯基；
b为0至1的整数；
R2选自2-氯、2-氟、3-氟、2-氰基、2-甲基和5-甲氧基；
c为1至2的整数；
各R3独立地选自2’-氯、3’-氯、4’-氯、2’-氟、3’-氟、4’-氟、6’-氟、2’-甲基、3’-甲基、4’-甲基、4’-叔丁基、2’-三氟甲基、3’-三氟甲基、4’-三氟甲基、4’-甲氧基、4’-三氟甲氧基和4’-(甲基羰基-)。
6. 根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中
L1为-CH2-；
a为1至2的整数；
各R1独立地选自3-氯、4-氯、5-氯、4-氟、5-氟、5-异丙基、5-三氟甲基、5-环己基和5-环己烯基；
b为0至1的整数；
R2选自2-氯、2-氟和2-甲基；
c为1至2的整数；
各R3独立地选自2’-氯、3’-氯、4’-氯、2’-氟、4’-氟、2’-甲基、3’-三氟甲基、4’-三氟甲基和4’-三氟甲氧基。
7. 根据权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中
L1为-CH2-；
(R1)a选自5-氯、5-三氟甲基和3-氯-5-三氟甲基；
(R2)b为2-氯；
(R3)c选自4’-氯、3’-氯-4’-氟和3’-三氟甲基-4’-氟。
8. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
L1选自-CH2-和-C(O)-；
a为1至2的整数；
各R1独立地选自3-氯、4-氯、5-氯、4-氟、5-氟、3-羟基、3-甲基、5-甲基、3-异丙基、3-三氟甲基、5-三氟甲基、3-甲氧基、3-羟基、3-苯基、5-苯基、3-环丙基和5-环己基；
b为0至1的整数；
R2选自2-氯、2-氰基、2-甲基和2-三氟甲基；
c为1至2的整数；
各R3独立地选自2’-氯、3’-氯、4’-氯、6’-氯、2’-氟、3’-氟、4’-氟、2’-甲基、4’-甲基、3’-三氟甲基、4’-三氟甲基和4’-三氟甲氧基。
9. 根据权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其中
L1选自-CH2-和-C(O)-；
a为1至2的整数；
各R1独立地选自3-氯、4-氯、5-氯、3-甲基、3-异丙基、3-三氟甲基、5-三氟甲基、3-甲氧基、3-苯基、3-环丙基和5-环己基；
b为0至1的整数；
R2选自2-氯、2-甲基和2-三氟甲基；
c为1至2的整数；
各R3独立地选自2’-氯、3’-氯、4’-氯、2’-氟、4’-氟、2’-甲基、3’-三氟甲基和4’-三氟甲基。
10. 根据权利要求9所述的化合物或其可药用盐，其中
L1为-CH2-；
a为1至2的整数；
各R1独立地选自3-氯、3-甲基、3-异丙基、3-三氟甲基、5-三氟甲基、3-苯基和3-环丙基；
b为0至1的整数；
R2选自2-氯和2-甲基；
c为1至2的整数；
各R3独立地选自2’-氯、4’-氯、4’-氟、2’-甲基、3’-三氟甲基和4’-三氟甲基。
11. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
L1为-CH2-；
(R1)a选自3-氯-5-三氟甲基、3-甲基-5-三氟甲基和3-环丙基-5-三氟甲基；
(R2)b不存在或选自2-氯和2-甲基；
(R3)c选自4’-氯、2’-甲基-4’-氯和2’-甲基-4’-三氟甲基。
12. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
L1为-CH2-
(R1)a为5-三氟甲基；
(R2)b不存在或为2-氯；
(R3)c选自2’-甲基-4’氯、2’-甲基-4’-三氟甲基和4’-氯。
13. 根据权利要求4所述的化合物，其选自：
3-(5-(2-(((2-氯-2'-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸；
及其可药用盐。
14. 一种药物组合物，包含可药用载体和权利要求1的化合物。
15. 一种药物组合物，其通过将权利要求1的化合物与可药用载体混合而制备。
16. 一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与可药用载体混合。
17. 一种治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中通过拮抗胰高血糖素受体而改善的所述障碍选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病。
19. 一种治疗I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或肾疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求14的组合物。
20. 一种治疗选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病的病症的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
21. 根据权利要求1所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于在对其有需要的受试者中治疗：(a) I型糖尿病、(b) II型糖尿病、(c)肥胖症或(d)。
22. 根据权利要求1所述的化合物用于方法中的用途，所述方法用于在对其有需要的受试者中治疗选自以下的障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病。
23. 根据权利要求1所述的化合物，其用作药物。
24. 根据权利要求1所述的化合物，其用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍的治疗中。
25. 根据权利要求1所述的化合物，其用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍的治疗中，所述障碍选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病。
26. 一种包含根据权利要求1所述的化合物的组合物，其用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍的治疗中。
27. 一种包含根据权利要求1所述的化合物的组合物，其用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍的治疗中，所述障碍选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病。
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