EA007988B1 - ξ-ЗЕТА ФОРМА ПЕРИНДОПРИЛ ЭРБУМИНА - Google Patents
ξ-ЗЕТА ФОРМА ПЕРИНДОПРИЛ ЭРБУМИНА Download PDFInfo
- Publication number
- EA007988B1 EA007988B1 EA200600630A EA200600630A EA007988B1 EA 007988 B1 EA007988 B1 EA 007988B1 EA 200600630 A EA200600630 A EA 200600630A EA 200600630 A EA200600630 A EA 200600630A EA 007988 B1 EA007988 B1 EA 007988B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- perindopril
- crystalline form
- zeta
- erbumin
- erbumine
- Prior art date
Links
- 229950005127 erbumine Drugs 0.000 title abstract 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 44
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 43
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 229960003929 perindopril erbumine Drugs 0.000 claims 3
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 claims 3
- -1 perindopril α-butylamine salt Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой кристаллической форме периндоприл эрбумина, а именно к ξ-зета форме и к способу ее получения. Предлагаемый способ направлен на улучшение свойств целевого продукта, которые в совокупности позволяют проводить быструю его фильтрацию и сушку.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новой кристаллической форме периндоприл эрбумина, а именно к ξ-зета форме и к способу ее получения.
Уровень техники
Периндоприл эрбумин представляет собой третбутиламинную соль периндоприла: {(28,За8,7а8)-1-[2-(1-этоксикарбонил-(8)-бутиламино)-(8)пропионил]октагидроиндол-2карбоновая кислота}.
Периндоприл применяется как ингибитор АПФ (ангиотензин превращающего фермента) II поколения. Снижает артериальное давление, способствует восстановлению эластичности крупных артериальных сосудов, нормализует работу сердца (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: Астрафарм Сервис, 2004 г.).
Периндоприл эрбумин имеет следующую структурную формулу (I)
сн3 сн,—с---ΝΗ,
I
СН3 (I)
Известен способ получения периндоприл эрбумина (И8 2004/0248814 А1) реакцией Ν-[1-(8)этоксикарбонил-3-бутил]-(8)-аланина (II) с соединением Х2С = О (III), предпочтительнее фосген, получая Ν-карбоксиангидрид Ν-[ 1-(8)-этоксикарбонил-3-бутил]-(8)-аланина (IV) с последующей реакцией соединения (IV) с (28.3а8.7а8)октагидроиндод-2-карбоновой кислотой (Уа) или ее эфиром (V), давая периндоприл. Последующее взаимодействие периндоприла с трет-бутиламином в ацетонитриле или этилацетате дает периндоприл эрбумин.
Исходные соединения для синтеза И-[1-(8)-этоксикарбонил-3-бутил]-(8)-аланин (II) и (28, 3αδ, 7а8)октагидроиндол-2-карбоновая кислота (Уа) известны: Ν-[ 1-(8)-этоксикарбонил-3-бутил]-(8)-аланин (II) И8 4914214, И8 2003/0045744 А1, И8 20030109743 А1, ЕР 1403278, ЕР 0309324 В1, \УО 2005/100317 и (28, 3αδ, 7а8)октагидроиндол-2-карбоновая кислота (Уа) 8И 1153827, И8 5258525, ЕР 0037231, ЕР 0173199, И8 4508729, ЕР 0115345.
Синтез периндоприл эрбумина согласно заявке США 2004/0248814 А1 можно представить следующей схемой.
IV
Н
= Ν ν соок Н Н
V (а К=Н)
1-ΒιιΝΗ2
- 1 007988 *
СН3 сн3 с---νη2 сн3
Периндоприл
1(К=Н)
В случае, когда К является защитной группой, то необходима стадия ее удаления.
Основным недостатком этого способа является применение ядовитого фосгена или его соединений, что приводит к определенным трудностям в процессе промышленной реализации данного изобретения.
Известен способ получения периндоприл эрбумина (λ¥Ο 2005/068425 А1), состоящий из следующих стадий:
1) защита вторичной аминогруппы 14-[1-(8)этоксикарбонил-3-бутил]-(8)-аланин (II) триметилсилильной группой, с получением силилированного соединения (VI)
(СН3)381С1
II
О81(СН3)3
VI
2) активация соединения (VI) активирующим агентом - тионилхлоридом или комплексом тионилхлорида с 1Н-бензотриазолом, с получением ацилхлорида формулы (VII)
5КСН3)з О
ОЗЦСН3)з
5ОС1г _____►
СН:
СН3
А, Ч./с| Ν II 3|(СН3)з О (VII)
3) взаимодействие ацилхлорида формулы (VII) с (28, Зос8, 7ос8)октагидроиндол-2-карбоновой кислотой (V), имеющей защищенную карбоксильную группу К, где К-триметилсилильная, 1-третбутильная или бензильная группа; получая защищенное периндоприльное производное формулы (VIII)
-2007988
СООК.
(V)
СООК.
81(СН3)3
4) превращение производного формулы (VIII) в периндоприл удалением всех защитных групп.
5) взаимодействие периндоприла с трет-бутиламином в метилциклогексане, или 2-пентаноне, или этилацетате с получением периндоприл эрбумина.
Существенным недостатком упомянутого способа является многостадийность процесса, необходимость проведения дополнительных операций очистки продукта от кремнийорганических соединений.
В \¥О 01/87835; Ж) 01/87836 и Ж) 01/87839 описаны кристаллизация периндоприл эрбумина из этилацетата (Ж) 01/87835); из дихлорметана или этилацетата (Ж) 01/87836); из хлороформа (Ж) 01/87839) и описаны получающиеся при этом кристаллические формы периндоприл эрбумина: а (Ж) 01/87835), β (Ж) 01/87836) γ (Ж) 01/87839).
Известен также способ получения периндоприл эрбумина, изложенный в патенте И8 4914214 и заключающийся в реакции (28,Зос8,7ос8)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, причем карбоксильная группа защищена бензильной группой или этерифицирована линейным или разветвленной алкильной группой; с (8,8) диастереоизомером И-[(8)-1-карбэтоксибутил]-(8)-аланином в щелочной среде в присутствии катализатора типа дициклогексилкарбо диимида и в присутствии 1-гидроксбензотриазола, давая бензильный или алкильный эфир периндоприла. Последующее удаление защитной группы дает периндоприл, который растворяют в растворителе, выбранном из низшего алифатического спирта, ацетонитрила, этилацетата, диоксана или их смесей и приводят в реакцию с трет-бутиламином, образующийся периндоприл эрбумин перекристаллизовывают нагреванием реакционной массы, фильтрации горячего раствора, охлаждения и окончательной фильтрации полученного периндоприл эрбумина.
В патенте приведено детальное описание синтеза ключевых компонентов процесса: (28,Зос8,7ос8)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты; М-[1-(8)-этоксикарбонил-3-бутил]-(8)-аланина; и реакции этих соединений с получением периндоприла и периндоприлэрбумина.
Синтез периндоприл эрбумина согласно этому патенту можно представить следующей схемой.
Стадия I. Синтез (28, Зос8,7ос8)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты сложного эфира
СООН*
СООЕ1
ЕЮН, НС1, олово ||
γ СООЕ1
Н
ЕЮН
ЫаОН
(А) К-низший разветвленный или линейный алкил;
Стадия II. Синтез Ъ1-[1-(8)-этоксикарбонил-3-бутил]-(8)-аланина (В)
СН3 СН3
СН---С--- ОЕ1 (§) II
Кристаллизация из ацетонитрила
ΕΐΟΙ^ 01Ή3Ν8ОС12 г+ >>
СН3
НО--С--СН--ΝΗII (§)
СН3
-СН (8)
ОЕ1 (В)
Стадия III. Получение периндоприл эрбумина
Н
Н щелочная среда,
ДЦГК, 1-НОВТ эфир периндоприла снятие ΐΛ-ΒϋΝΗίΒίΟΑο, МеСЫ, ди оксан, низший слирт
2- Кристаллизация нз любого растворителя
СН3
Периндоприл эрбумин
Существенными недостатками способа являются технологические трудности, возникающие на стадиях фильтрации и сушки продукта. Отделение продукта от маточного раствора в связи с консистенцией раствора и характером осадка является сложным и длительным процессом.
Это техническое решение, по мнению авторов, является наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату.
Раскрытие изобретения
Заявляемый способ направлен на улучшение свойств целевого продукта, которые в совокупности позволяют проводить быструю его фильтрацию и сушку.
Известно, что ультразвуковое облучение является чрезвычайно эффективным методом осаждения твердых веществ из перенасыщенных жидкостей. Оно приводит к образованию тонкоизмельченных и однородных частиц, так как зародыши кристаллизации по мере их образования и роста сами измельчаются с образованием новых зародышей в системе.
Неожиданно было обнаружено, что применение ультразвукового облучения в процессе кристаллизации периндоприл эрбумина позволяет получить продукт в кристаллической форме, что особенно облегчает процессы фильтрации, сушки и легкость переработки.
Более того, было установлено, что применение ультразвукового облучения в процессе кристаллизации периндоприл эрбумина из диоксана приводит к новой кристаллической форме соединения формулы I, характеризующейся следующей рентгеновской дифрактограммой порошка, измеренной на порошковом дифрактометре ДРОН-4 и выраженной в значениях межплоскостных расстояний б(А); углов Брэгга 2Θ (°) и относительных интенсивностях, выраженных в % от наиболее интенсивного луча.
-4007988
Таблица I
| Ц | 2ТНЕТА | I (КЕЬ)% |
| 14.466147 | 6.1047 | 33.75 |
| 12.621563 | 6.9979 | 15.09 |
| 8.598448 | 10.2796 | 25.01 |
| 7.890395 | 11.2048 | 67.66 |
| 7.270175 | 12.1642 | 8.17 |
| 5.360552 | 16.5237 | 32.05 |
| 5.122267 | 17.2982 | 100.00 |
| 4.984985 | 17.7784 | 64.45 |
| 4.797616 | 18.4787 | 46.10 |
| 4.591134 | 19.3175 | 14.64 |
| 4.417972 | 20.0823 | 25.73 |
| 4.203392 | 21.1190 | 16.51 |
| 3.972590 | 22.3613 | 89.18 |
| 3.872588 | 22.9465 | 70.14 |
| 3.802164 | 23.3775 | 46.26 |
| 3.534014 | 25.1793 | 15.73 |
| 3.445755 | 25.8353 | 21.22 |
| 3.214857 | 27.7266 | 22.51 |
| 3.114560 | 28.6382 | 18.33 |
| 2.938768 | 30.3913 | 11.74 |
| 2.783047 | 32.1365 | 8.16 |
| 2.728237 | 32.8002 | 11.09 |
| 2.631692 | 34.0395 | 12.96 |
| 2.494068 | 35.9802 | 7.95 |
| 2.417166 | 37.1661 | 9.97 |
| 2.331594 | 38.5830 | 7.73 |
| 2.266611 | 39.7350 | 5.80 |
Изобретение относится также и к способу получения зета кристаллической формы соединение (I), причем заявляемый способ характеризуется тем, что раствор периндоприл эрбумина в диоксане нагревается до кипения и затем охлаждается при облучении ультразвуком до завершения кристаллизации.
В процессе кристаллизации согласно предлагаемому способу можно использовать соединение формулы (I), полученное любым способом. Преимущественно соединение формулы (I) получают согласно патенту и§ 4914214.
Обнаружено, что при кристаллизации других кристаллических форм (например α-, β-, γ-) периндоприл эрбумина в диоксане под действием ультразвукового облучения можно получить кристаллическую форму ξ.
Соль периндоприл эрбумина в таких условиях получается в виде индивидуальных игл длиной ~ 0,2 мм. Это имеет существенное значение для особенно быстрой и эффективной фильтрации и сушки.
Осуществление изобретения
Заявляемый способ иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. 10 г периндоприл эрбумина, полученного согласно процессу, описанному в патенте США № 4914214, растворяют в 100 мл 1,4-диоксана при нагревании в ультразвуковой ванне ПСБ-1341-2, включают ультразвук и при отключенном нагреве бани проводят процесс кристаллизации до температуры окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают.
Рентгеновская дифрактограмма продукта (измеренного на порошковом дифрактометре ДРОН-4, излучение СиКа) выраженная в терминах межплоскостных расстояний Э(А). углов Брэгга 2Θ(°) и относительных интенсивностях 1Лтах (%) приведена в табл. I.
Пример 2. 1) Получение α-кристаллической формы периндоприл эрбумина согласно заявке 1182003/186896.
г периндоприл эрбумина, полученного согласно способу, описанному в патенте 118 4914214, растворяют в 125 мл этилацетата, нагревают до кипения и постепенно охлаждают в течение 2,5 ч до температуры 56°С и затем до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывают. Рентгеновская дифрактограмма продукта (измеренного на порошковом дифрактометре ДРОН, излучение СиКа) показала, что получена α-кристаллическая форма периндоприл эрбумина.
-5007988
2) Получение ξ кристаллической формы периндоприл эрбумина из α-кристаллическая формы.
г «-кристаллическую форму периндоприл эрбумина растворяют в 75 мл 1,4-диокоана при нагревании в ультразвуковой бане ПСБ-1341-2, включают ультразвук и при отключенном нагреве проводят кристаллизацию продукта при облучении ультразвуком до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровали.
Рентгеновская дифрактограмма продукта (измеренного на порошковом дифрактометре ДРОН-4, излучение СиКа) показала, что характеристики полученного вещества совпадают с характеристиками ξкристаллической формы периндоприл эрбумина.
Сравнительный пример 3. Влияние ультразвуковой обработки на время получения целевого продукта (периндоприл эрбумина).
1) 10 г периндоприл эрбумина, полученного согласно способу, описанному в патенте И8 4914214, растворяют в 125 мл этилацетата, нагревают до кипения и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество выпадает в виде плотной стекловидной массы. Отфильтровывают полученный осадок. Измельчают, сушат при 40°С под вакуумом 6 ч.
2) 10 г периндоприл эрбумина, полученного согласно способу, описанному в патенте И8 4914214, растворяют в 125 мл этилацетата, нагревают до кипения в ультразвуковой волне ПСБ-1341-2, включают ультразвук и при отключенном нагреве бани проводят процесс кристаллизации до температуры окружающей среды. Получают твердое вещество в виде кристаллического порошка. Сушат при 40°С под вакуумом 3 ч.
Claims (3)
1. Кристаллическая форма ξ-зета периндоприл эрбумина, характеризующаяся дифрактограммой порошка, приведенной в таблице ниже:
где в столбцах ϋ - межплоскостное расстояние, А, 2Т11с1а - углы Брэгга, °;
I (К.е1) - относительная интенсивность,
I (Ке1) = 1/1тах, %;
излучение СиКа; интервал съемки по 2Θ 5-42°, шаг съемки 0,1°.
-6007988
2. Способ получения кристаллической формы ξ-зета периндоприлэрбумина, охарактеризованной в п.1, отличающийся тем, что раствор ΐ-бутиламинной соли периндоприла в 1,4-диоксане нагревают до кипения и затем охлаждают при ультразвуковом облучении до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывают.
3. Способ получения кристаллической формы ξ-зета периндоприлэрбумина, охарактеризованной в п.1, отличающийся тем, что суспензию ΐ-бутиламинной соли периндоприла в 1,4-диоксане подвергают действию ультразвукового излучения.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200600630A EA007988B1 (ru) | 2006-04-20 | 2006-04-20 | ξ-ЗЕТА ФОРМА ПЕРИНДОПРИЛ ЭРБУМИНА |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200600630A EA007988B1 (ru) | 2006-04-20 | 2006-04-20 | ξ-ЗЕТА ФОРМА ПЕРИНДОПРИЛ ЭРБУМИНА |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200600630A1 EA200600630A1 (ru) | 2007-02-27 |
| EA007988B1 true EA007988B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=42121398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200600630A EA007988B1 (ru) | 2006-04-20 | 2006-04-20 | ξ-ЗЕТА ФОРМА ПЕРИНДОПРИЛ ЭРБУМИНА |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA007988B1 (ru) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914214A (en) * | 1987-09-17 | 1990-04-03 | Adir Et Cie | Process for the industrial synthesis of perindopril |
| US20030186896A1 (en) * | 2000-07-06 | 2003-10-02 | Bruno Pfeiffer | Crystalline form of perindopril tert-butylamine salt |
| WO2004113293A1 (de) * | 2003-06-24 | 2004-12-29 | Les Laboratoires Servier | Neue kristalline formen von perindopril erbumine |
| WO2005037788A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Lupin Ltd. | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine |
| WO2005108365A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of alpha polymorph of perindopril erbumine |
| EP1647547A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-19 | Diagen Smartno pri Ljubljani, d.o.o. | New hydrated crystalline forms of perindopril erbumine, process for the preparation thereof and pharmaceutical formulations containing these compounds |
-
2006
- 2006-04-20 EA EA200600630A patent/EA007988B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914214A (en) * | 1987-09-17 | 1990-04-03 | Adir Et Cie | Process for the industrial synthesis of perindopril |
| US20030186896A1 (en) * | 2000-07-06 | 2003-10-02 | Bruno Pfeiffer | Crystalline form of perindopril tert-butylamine salt |
| WO2004113293A1 (de) * | 2003-06-24 | 2004-12-29 | Les Laboratoires Servier | Neue kristalline formen von perindopril erbumine |
| WO2005037788A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Lupin Ltd. | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine |
| WO2005108365A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of alpha polymorph of perindopril erbumine |
| EP1647547A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-19 | Diagen Smartno pri Ljubljani, d.o.o. | New hydrated crystalline forms of perindopril erbumine, process for the preparation thereof and pharmaceutical formulations containing these compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200600630A1 (ru) | 2007-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4171423B2 (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
| US5359086A (en) | Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives | |
| JPH02191251A (ja) | （２Ｓ，３↓ａＳ，７↓ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールの工業的合成法 | |
| CA2530550C (en) | New crystalline forms of perindopril erbumine | |
| JPH08134055A (ja) | ３−ｏ−置換アスコルビン酸の製造方法 | |
| CA2615691C (en) | Process for the preparation of crystalline perindopril | |
| EA007988B1 (ru) | ξ-ЗЕТА ФОРМА ПЕРИНДОПРИЛ ЭРБУМИНА | |
| EA008836B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| JPH0959218A (ja) | Ｌ−乳酸オリゴマー誘導体 | |
| CN105693587A (zh) | 一种阿托伐他汀钙的生产工艺 | |
| RU2631320C2 (ru) | Кристаллические формы [(s)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбоновой кислоты | |
| JPH06507406A (ja) | 〔１ｓ−（１ｒ＊，２ｓ＊，３ｒ＊）〕−ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−ｎ−〔（１−シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−ｌ−アラニンアミドの改良された製法 | |
| AU2009356855A1 (en) | Process for the preparation of Ropinirole and salts thereof | |
| EA014773B1 (ru) | Способ получения эрбумина периндоприла | |
| JP2007510715A (ja) | アトバコンの新規な多形およびその調製のプロセス | |
| RU2433998C1 (ru) | Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| JP4307594B2 (ja) | １−〔ｎ２−（（ｓ−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル〕−ｌ−リシル−ｌ−プロリンの単離方法およびその単離生成物 | |
| JPS601316B2 (ja) | 有機ゲルマニウム化合物 | |
| EP1934195A1 (en) | Method for producing lactones | |
| EP0157151B1 (en) | New process for preparing cis-3,3,5-trimethylcyclohexyl-d,l-alpha-(3-pyridinecarboxy)-phenylacetate | |
| WO2003006421A1 (fr) | Methode de purification de n2-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n6-trifluoroacetyl-l-lysine | |
| JPS60152485A (ja) | ベンゾチアジン化合物の製造方法 | |
| JPWO2003057665A1 (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体結晶の製造方法、およびその中間体の新規結晶とその製造方法 | |
| JPH0798802B2 (ja) | 光学活性インドリン―２―カルボン酸の製造法 | |
| JPH07238063A (ja) | ５−アミノレブリン酸の回収精製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |