KR20220053621A - 나프록센 및 비타민 b6를 포함하는 고체 경구 투여 형태 - Google Patents

나프록센 및 비타민 b6를 포함하는 고체 경구 투여 형태 Download PDF

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전보 마
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 나프록센 및 비타민 B6를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 바람직하게는, 이는 요통과 같은 통증의 치료에 사용하기 위한 고체 경구 투여 형태이다. 이는 환자의 순응도를 높이는 고정-용량 조합물(FDC)이다. 이러한 고체 경구 투여 형태의 제조 방법은 과립내 조성물에 비타민 B6를 과립외 첨가하는 단계를 포함하고, 상기 과립내 조성물은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 결합제를 포함한다.

Description

나프록센 및 비타민 B6를 포함하는 고체 경구 투여 형태
본 발명은 통증 치료를 위한 나프록센(naproxen)의 용도에 관한 것이다.
요통은 세계에서 가장 흔한 질병 중 하나로 활동 제한 및 결근의 주요 원인으로 개인, 가족, 지역사회, 산업체 및 정부에 높은 경제적 부담을 가하고 있다.
허리(lower back)는 요추 부위에 있는 5개의 척추뼈(L1 내지 L5라고 함)를 포함한다. 척추 사이의 공간은 척추 전체에 걸쳐 충격 흡수 장치처럼 작용하여 몸이 움직일 때 뼈를 완충시키는 추간판(intervertebral discs)이라고 부르는 둥근 고무 패드로 유지된다. 인대로 알려진 조직 밴드는 척추를 제자리에 고정하고, 힘줄은 근육을 척추에 부착시킨다. 31쌍의 신경이 척수로부터 뻗어 나오고 신체 움직임을 제어하고 신체에서 뇌로 신호를 전달한다(문헌 ["Low Back Pain Fact Sheet", National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NIH Publication No. 15-5161, 2014] 참조).
현재 확립된 글로벌 임상 진료 지침은 일관되게 1차 치료제로 아세트아미노펜의 사용을 권장한다. 요통의 2차 치료제로서, 나프록센 투여가 주목할만한 선택이다.
아세트아미노펜과 나프록센 모두 효능 및 안전성 프로파일이 잘 확립되어 있지만, 최대 요법에도 불구하고 통증이 조절되지 않는 환자에 대한 상당한 충족되지 않은 요구가 존재한다.
최근 연구는 요통을 해결하고 글로벌 임상 결과를 개선하는 데 있어 비타민 B의 역할을 강조했다. 비타민 B 복합체의 비타민은 스위스의 DSM® 뉴트리셔날 프로덕츠(DSM® Nutritional Products)에서 상업적으로 구매 가능하다.
요통 치료에서 비타민 B 복합체 효능에 대한 정확한 메커니즘은 아직 많이 알려져 있지 않지만, 지배적인 가설은 척수에서 침해수용성 뉴런(nociceptive neuron)의 구심성 억제 조절을 증가시키고, 감각 신경 전도 속도를 개선하며, 손상된 후근 신경절에서의 나트륨 흐름을 변경하여 뉴런의 과흥분성(hyperexcitability)을 감소시키는 것과 관련이 있다는 것이다(문헌 [Q. Fu et al. B Vitamins Suppress Spinal Dorsal Florn Nociceptive Neurons in the Cat. Neurosci Lett 1988;95:192-197]; 문헌 [C. Jolivalt et al. B Vitamins Aleviate Indices of Neuropathic Pain in Diabetic Rats. Eur J Pharmacol 2009;612:41-47]; 문헌 [X. Song et al. Thiamine Suppresses Thermal Hyperalgesia Inhibits Hyperexcitability, and Lessens Alterations of Sodium Currents in Injured Dorsal Root Ganglion Neurons in Rats. Anesthesiology 2009;110:387-400] 참조).
나프록센과 비타민 B 복합체의 비타민은 모두 상업적으로 구매 가능하다. 환자의 순응도(compliance)를 향상시키기 위해 나프록센과 하나 이상의 비타민 B 복합체의 비타민의 고정-용량 조합물(fixed-dose combination)(FDC)이 필요하다. FDC는, 나프록센 단독보다 요통을 더 효과적으로 치료하고, 환자의 순응도를 개선하고, 부작용이 없거나 거의 없고 보관이 안정적이고, 삼키기 쉽고, 제조하기 쉽고/쉽거나 제약 산업의 품질 표준을 충족시키기 쉬운 고체 경구 투여 형태여야 한다.
나프록센을 그대로 정제(tablet)로 타정(compressing)하는 것은 매우 어렵거나 심지어 불가능하다. 따라서 나프록센은 정제로 타정하기 전에 과립화된다.
나프록센과 비타민 B6의 고정-용량 조합물(FDC)을 제공하는 가장 쉬운 방법은, 습식(wet) 과립화를 위한 가공 용매로서 물을 사용하여 수용성 비타민 B6과 함께 수용성 나프록센 나트륨을 과립화하는 것이다. 이렇게 얻어진 과립이 정제로 타정될 수 있다. 수성 습식-과립화는 유기 용매를 가공 용매로 사용하는 것보다 비용 효율적이고 지속 가능하다. 또한, 유기 용매 대신 물을 사용할 경우 폭발의 위험이 없다.
그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 다른 접근법을 선택하였다.
본 발명은, 과립내(intragranular) 조성물에 비타민 B6를 과립외(extragranular) 첨가하는 단계를 포함하고, 이때 상기 과립내 조성물은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 고체 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 접근법을 따를 때, 요구되는 경도(hardness), 마손도(friability) 및/또는 함량 균일성을 가져 제약 산업의 품질 표준을 충족시킬 수 있는 고체 경구 투여 형태가 제조될 수 있다.
본 발명의 방법을 적용할 때, a) 과립 및 b) 비타민 B6를 포함하는 블렌드(blend)가 얻어지고, 상기 과립은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 결합제(binder)를 포함한다. 그 후, 상기 블렌드는 캡슐 또는 용기에 채워지거나 정제로 타정될 수 있다.
정제를 타정하는 경우, 캡핑(capping)이 발생할 수 있다. 캡핑이라는 용어는 정제를 프레스에서 꺼낼 때 또는 처리 과정 동안 정제의 상부 또는 하부 부분이 본체에서 부분적으로 또는 완전히 수평으로 분리되어 캡을 형성하는 경우에 사용된다. 도구의 변형, 프레스 설정의 조정, 중량 제어 개선 또는 분말 특성 변경과 같은 캡핑을 방지하고 감소시킬 수 있는 위한 다양한 접근법 있다.
놀랍게도, 나프록센과 비타민 B6의 고정-용량 조합물(FDC)의 경우, 나프록센 나트륨 및 비타민 B6가 함께 과립화되지 않을 때 캡핑이 방지되거나 감소될 수 있다.
본 발명의 고정-용량 조합물(FDC)은 나프록센 단독보다 요통을 더 효과적으로 치료하고/하거나 환자의 순응도를 개선시킨다. 따라서, 본 발명은 또한 요통의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다.
정의
본 발명은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 알칼리 금속의 염)에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 나프록센 나트륨에 관한 것이다. 나프록센 나트륨은 물에 용해되는 백색 내지 크림 백색의 결정질(crystalline) 분말이다. 알레베(Aleve)® 및 나프로신(Naprosyn)®과 같은 상업적으로 구매 가능한 나프록센 정제물은 나프록센 나트륨을 포함한다.
직접 타정(direct compression)은 정제를 생산하는 가장 짧고, 효과적이며 가장 덜 복잡한 방법이다. 제조업체는 부형제(excipients)와 약물의 블렌드를 타정할 수 있다. 추가적인 가공 단계가 필요하지 않다. 불행히도, 일부 분말은 쉽게 타정할 수 있는 결합제/접착제가 블렌드에 포함되더라도 타정하기 어렵지만, 동일 분말의 과립은 종종 더 쉽게 타정된다.
“과립”은 과립화에 의해 형성된다. 과립화는 과립을 형성하는 과정이고 미세 입자들을 더 큰 과립으로 응집시키는 것을 포함한다. 습식 과립화 및 건식 과립화는 두 가지 유형의 과립화 기술이다. 본 발명의 과립은 바람직하게는 습식 과립화에 의해 형성된다. 습식 과립화에는 가공 용매가 필요하다. 본 발명의 맥락에서, 물이 바람직한 가공 용매이다. 미세 입자를 더 큰 과립으로 응집시키기 위해서는 결합제가 필요할 수 있다. 습식 과립화를 수행할 때, 결합제는 선택한 가공 용매에 맞게 조정되어야 한다. 본 발명의 과립은 바람직하게는 습식 과립화에 의해 형성되고, 이때 물이 가공 용매로 사용되고 수성 습식 과립화에 적합한 결합제가 사용된다. 전형적으로, 그러한 결합제는 물에 가용성이다. 바람직한 결합제는 PVP(폴리비닐피롤리돈; 이는 통상 폴리비돈 또는 포비돈이라고도 지칭됨) 및 HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로스; 간단히 히프로멜로스)이다.
고체 약학적 투여 형태를 제조할 때, 특정 화합물이 다른 성분과 혼합된 다음 과립화되고 따라서 얻어진 과립내에 혼입된다. 이것을“과립내 첨가”라고 한다. 대안적으로, 특정 화합물(또는 화합물의 혼합물)이, 이미 존재하는 사전-제작된 과립과 혼합될 수 있다. 이것을“과립외 첨가”라고 한다. 과립외 첨가 후, 얻어진 블렌드는 추가 가공될 수 있다(예를 들어, 정제로 타정될 수 있거나 봉지(sachets)에 충전될 수 있음). 따라서“과립외”화합물은 과립의 일부가 아니고(즉, 과립외부에 있음), 반면“과립내”화합물은 과립의 일부이다.“과립내 조성물”은 과립화 가공에 의해 얻어지는 조성물이다. 과립내 조성물의 한 예는 본 명세서에서 기술되는 과립들이다.
본 발명은 하나 이상의 B-비타민을 포함하는 고정-용량 조합물(FDC)에 관한 것이다. 본 발명의 맥락에서, 용어“B-비타민”및“B 복합체의 비타민”은 상호 교환적으로 사용되고 바람직하게는 비타민 B1, 비타민 B6 및 비타민 B12를 나타낸다.
특정 비타민의“비타머(Vitamers)”는 비타민 결핍 생물학적 시스템에서 특정 비타민 결핍을 완화하는 화합물이다. 따라서 이들은 주어진 비타민 활성을 가진 화합물이다. 종종 특정 비타민의 비타머들은 유사한 분자 구조를 가지고 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어“비타민 B1”은 비타민 B1의 임의의 비타머를 나타낸다. 따라서,“비타민 B1”이라는 용어는 티아민, 티아민의 인산화된 유도체, 및 벤포티아민(benfotiamine)과 같은 티아민의 합성 유도체를 포함한다. 일반적으로 유도체는 화학 반응에 의해 유사한 화합물에서 유래된 화합물이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 용어“비타민 B1”은 티아민 히드로클로라이드, 티아민 모노니트레이트, 벤포티아민 또는 이들의 혼합물을 지칭한다. 가장 바람직한 비타민 B1은 티아민 히드로클로라이드이다.
본 발명의 맥락에서, 용어“비타민 B6”은 비타민 B6의 임의의 비타머를 나타낸다. 따라서,“비타민 B6”이라는 용어에는 피리독신, 피리독신의 염 및 피리독신의 유도체가 포함된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 용어“비타민 B6”은 피리독신의 염을 나타낸다. 가장 바람직하게는, 용어“비타민 B6”은 피리독신 히드로클로라이드를 나타낸다.
비타민 B12는 잘 알려진 수용성 비타민이다. 본 발명의 맥락에서, 용어“비타민 B12”는 비타민 B12의 임의의 비타머를 나타내고 비타민 B12 유도체 및/또는 비타민 B12의 대사산물을 포함한다. 그러나 바람직하게는“비타민 B12”라는 용어는 시아노코발라민을 나타낸다. 시아노코발라민은 적합한 미생물을 사용한 발효에 의해 생성될 수 있다.“결정질 비타민 B12”는 결정의 총 중량을 기준으로 98 중량% 이상의 비타민 B12를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 블렌드는 임의의 결정질 비타민 B12를 포함하지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 비타민 B12의 분무-건조된 제형을 포함하는 블렌드에 관한 것이다.“비타민 B12의 분무-건조된 제형”이라는 표현은 비타민 B12 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액의 분무 건조함으로써 얻을 수 있는 분말을 말하며, 이때 상기 하나 이상의 부형제는 바람직하게는 나트륨 시트레이트, 삼(tri)나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 및 변성 식품 전분이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서,“비타민 B12의 분무-건조된 제형”이라는 표현은 시아노코발라민 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 분무 건조함으로써 얻을 수 있는 분말을 말하며, 이때 상기 하나 이상의 부형제는 바람직하게는 나트륨 시트레이트, 삼나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 및 변성 식품 전분으로 구성된 그룹에서 선택된다.
하나 이상의 부형제의 존재로 인해, 비타민 B12의 분무-건조된 제형은 분무-건조된 제형의 총 중량을 기준으로 90 중량% 미만의 비타민 B12를 포함한다. 비타민 B12의 분무-건조된 제형에서 비타민 B12의 정확한 농도는 분무-건조된 제형의 부형제의 양에 따라 다르다. 바람직하게는, 본 발명의 비타민 B12의 분무-건조된 제형은 분무-건조된 제형의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이하의 비타민 B12를 포함한다. 당업자는 비타민 B12가 없는 분무-건조된 비타민 B12 제형은 제외된다는 것을 이해한다. 따라서, 비타민 B12의 분무-건조된 제형은 비타민 B12의 분무-건조된 제형의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량%의 비타민 B12를 포함한다. 또한 바람직하게는, 본 발명의 맥락에서 사용되는 비타민 B12의 분무-건조된 제형은 분말의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이하의 시아노코발라민을 포함하는 수용성 또는 수분산성(water-dispersible) 분말이다. 당업자는 시아노코발라민이 없는 분말은 제외된다는 것을 이해한다. 따라서, 비타민 B12의 분무-건조된 제형은 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량%의 시아노코발라민을 포함하는 수용성 또는 수분산성 분말이다. 본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서,“비타민 B12의 분무-건조된 제형”이라는 표현은 시아노코발라민 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 분무 건조시켜 얻을 수 있는 분말을 말하며, 이때 상기 부형제는 바람직하게는 나트륨 시트레이트, 삼나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 및 변성 식품 전분으로 구성되는 그룹에서 선택되고, 상기 분말은 분말의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이하의 시아노코발라민을 포함한다. 역시 당업자는 비타민 B12가 없는 분말은 제외된다는 것을 이해한다.
“추정 평균 요구량(Estimated Average Requirement)(EAR)”는 생애 단계 및 성별 그룹에서 건강한 개인의 절반의 요구량을 충족할 것으로 추정되는 영양소 섭취량이다.“권장 식이 허용량(Recommended Dietary Allowances)(RDA)”은 특정 생애 단계 및 성별 그룹에서 거의 모든 (97 내지 98%) 건강한 개인의 영양소 요구량을 충족하기에 충분한 식이 섭취 수준이다. RDA = EAR + 2 SDEAR 이거나, 또는 SD(표준 편차)를 계산하기에 데이터가 충분하지 않은 경우, RDA = 1.2*EAR로써, RDA를 계산하는 데 계수 1.2가 사용된다.
“적절한 섭취량(Al)”은 적절한 것으로 간주되는 건강한 사람들의 그룹(또는 그룹들)에 의한 영양소 섭취량의 관찰 또는 실험적으로 결정된 근사치 또는 추정치를 기반으로 한 권장 섭취량 수치로서, RDA가 결정될 수 없을 때 사용된다.“허용 가능한 상한 섭취 수준(UL)”은 일반 인구의 거의 모든 개인에게 건강에 악영향을 미칠 위험이 없는 가장 높은 수준의 영양소 섭취량이다.
일부 법률에서는 비타민을 포함하는 제품이 라벨에 표시된 비타민 양(“라벨 표시량(label claim)”)의 최소 100%를 포함해야 한다고 요구한다. 제품의 유통 기한 동안 제품의 비타민 함량이 라벨에 표시된 양의 100% 요건을 충족하도록 하기 위해, 제조업체는 일반적으로 라벨에 표시된 양보다 많은 양(즉, 초과량 또는 초과분)의 비타민을 함유하도록 제품을 만들어 내어 제품의 유통 기한 동안 비타민 분해로 인한 손실을 보충하고, 제조 공정 및 제품 시험의 내재적인 가변성을 보충한다. 일반적으로 이것은 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredients)(API)에는 적용되지 않는다. API의 경우, 라벨 표시량은 실제 양에 해당한다(즉, 초과량 없음).
고체 경구 투여 형태는 제약학에서 가장 중요한 투여 형태이며 정제, 캡슐, 젤캡(gelcaps), 반-고체 젤, 분말, 봉지, 스틱-팩(stick-packs), 즉석 혼합 분말, 건조 분말 흡입기 및 츄어블(chewables)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 용어 “고체 경구 투여 형태”는 정제, 캡슐 또는 분말을 나타낸다. 바람직하게는, 분말은 수용성 또는 수분산성 분말이다. 본 발명의 분말은 바람직하게는 백, 봉지, 병 또는 스틱-팩과 같은 용기에 봉입된다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태
본 발명의 고체 경구 투여 형태는 나프록센을 필요로 하는 환자에게 경구 투여되는 제약 투여 형태이다. 본 발명의 고체 경구 투여 형태가 수용성 또는 수분산성 분말인 경우, 상기 분말을 포함하는 수용액 또는 분산액이 나프록센을 필요로 하는 환자에게 경구 투여된다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태는 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 비타민 B6 및 선택적으로 하나 이상의 추가 B-비타민을 포함하는 고정-용량 조합물(FDC)이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 (비타민 B6 및 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외에) 또한 비타민 B1 및/또는 비타민 B12을 포함한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 나프록센 나트륨, 비타민 B6, 비타민 B1 및 비타민 B12를 포함한다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태에서 비타민 B1, 비타민 B12 및 비타민 B6의 양은 문헌 [Institute of Medicine. 1998. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline](워싱턴 DC: 내셔널 아카데미 프레스 https://doi.org/10.17226/6015)에서 발표된 바와 같이 각각의 B-비타민의 권장 식이 허용량(RDA)에 따라 결정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 비타민 B6에 대한 RDA의 바람직하게는 50 내지 120%, 더욱 바람직하게는 50 내지 100%, 가장 바람직하게는 80 내지 100%의 양을 포함한다. 환자는 24시간 동안 최대 3개의 나프록센 정제(예를 들어, 알레브(Aleve)®)를 복용할 수 있다. 본 발명자들은 이들 3개의 나프록센 정제를 각각이 각 B-비타민 RDA의 약 1/3을 포함하는 3개의 고정-용량 조합물로 대체할 것을 제안한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 비타민 B6를 그에 대한 RDA의 바람직하게는 20 내지 50%, 더욱 바람직하게는 20 내지 35%, 가장 바람직하게는 25 내지 33.3%의 양으로 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는, 비타민 B6의 200 mg 라벨 표시와 함께, 나프록센 나트륨 및 비타민 B6를 포함한다.
이는 비타민 B1 및 비타민 B12에도 약간 수정되어 적용된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 비타민 B1을 그에 대한 RDA의 바람직하게는 50 내지 120%, 더욱 바람직하게는 50 내지 100%, 및 가장 바람직하게는 80 내지 100%의 양으로 포함하고/하거나 비타민 B12를 그에 대한 RDA의 바람직하게는 50 내지 120%, 더욱 바람직하게는 50 내지 100%, 및 가장 바람직하게는 80 내지 100%의 양으로 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 비타민 B1을 그에 대한 RDA의 바람직하게는 20 내지 50%, 더욱 바람직하게는 20 내지 35%, 및 가장 바람직하게는 25 내지 33.3%의 양으로 포함하고/하거나 바람직하게는 비타민 B12를 그에 대한 RDA의 20 내지 50%, 더욱 바람직하게는 20 내지 35%, 및 가장 바람직하게는 25 내지 33.3%의 양으로 포함한다.
비타민 B12의 바람직한 공급원은 시아노코발라민이다. 시아노코발라민의 분무-건조된 제형은 스위스의 DSM® 뉴트리셔날 프로덕츠에서 제약-등급(pharma-grade)으로 구매 가능하다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 나프록센 나트륨 및 10μg 내지 1000 μg, 바람직하게는 100 μg 내지 500 μg 및 가장 바람직하게는 180 μg 내지 300 μg 의 비타민 B12를 포함한다. 이 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 타정된 정제이다.
비타민 B6의 바람직한 공급원은 피리독신 히드로클로라이드이다. 제약 등급의 피리독신 히드로클로라이드는 스위스의 DSM® 뉴트리셔날 프로덕츠에서 구입할 수 있다. 비타민 B6의 수준은 0.5mg 내지 300mg 범위일 수 있으며, 이는 1회 제공량 당 0.67mg 내지 401.12mg의 피리독신 히드로클로라이드 수준에 해당한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 나프록센 나트륨 및 100 mg 내지 400 mg, 바람직하게는 150 mg 내지 300 mg, 가장 바람직하게는 200 mg 내지 270 mg의 피리독신 히드로클로라이드를 포함한다. 이 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 타정된 정제이다.
본 발명의 또한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 하나 이상의 맛 차폐제(taste-masking agent), 예컨대 감미제(sweetener)(예를 들어, 수크랄로오스), 산(예를 들어, 시트르산 또는 말산) 및/또는 풍미제(예를 들어, 레몬 풍미제 또는 라즈베리 풍미제)를 포함하는 수용성 또는 수-분산성 분말이다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 나프록센 나트륨 및 0.67 mg 내지 401.12 mg의 피리독신 히드로클로라이드 및 바람직하게는 하나 이상의 맛 차폐제를 포함하는 분말에 관한 것이다.
또한 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 캡슐이고, 각각의 캡슐은 바람직하게는 110 mg의 나프록센 나트륨을 포함한다. 1회 제공량은 2 캡슐이며 최대 총 220mg의 나프록센 나트륨(라벨 표시)을 포함한다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 100 내지 120 mg의 나프록센 나트륨 및 10 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 75 mg 내지 150 mg, 가장 바람직하게는 100 mg 내지 135 mg의 피리독신 히드로클로라이드를 포함하는 캡슐에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 나프록센 나트륨(220mg 라벨 표시량의 나프록센 나트륨 또는 200mg 라벨 표시량의 나프록센), 비타민 B1(라벨 표시량 100mg), 비타민 B6(라벨 표시량 200mg), 및 비타민 B12(라벨 표시량 200μg)를 포함한다. 비타민의 경우, 라벨 표시량을 초과하는 초과-섭취량이 허용되거나 심지어 권장된다. 일부 비타민의 경우, 라벨 표시량을 초과하는 초과-섭취량이 심지어 필수적일 수도 있다.
일부 비타민(특히 비타민 B12)은 빛에 민감하다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 빛으로부터 보호하는 것이 권장된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는, 오파드라이(Opadry)® 코팅(컬러콘(Colorcon)에서 상업적으로 구매 가능)과 같은 광 보호를 제공하는 코팅으로 코팅된다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 나프록센 나트륨, 비타민 B6, 비타민 B1 및 비타민 B12를 포함하는 코팅된 정제로서, 이때 정제의 코팅은, 바람직하게는 이산화티타늄인 하나 이상의 광-보호제를 포함하는, 코팅된 정제에 관한 것이다.
이는 본 발명의 캡슐에 약간 수정되어 적용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 캡슐은 광 보호를 제공하는 캡슐 외피(shell)를 포함한다. 캡슈겔(Capsugel)®에서 맞춤형 색상의 캡슐 외피를 구매할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 광-보호 패키징(packaging) 물질이 사용될 수 있다. 광 보호를 제공하는 패키징 물질의 예로는 알루미늄 및 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)이 있다. 따라서, 한 실시양태는 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 포함하는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 블리스터(blister)에 관한 것으로, 상기 블리스터는 광 보호를 제공하고 상기 블리스터는 본 발명의 정제 또는 캡슐을 밀봉한다.
대부분의 봉지와 스틱 팩 또한 광 보호를 제공한다. 이것은 특히 하나 이상의 알루미늄 층을 포함하는 봉지, 백(bags) 및 스틱 팩에 적용된다. 따라서, 한 실시양태는 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 밀봉하는 봉지, 백 또는 스틱 팩에 관한 것으로서, 이때 상기 봉지, 백 또는 스틱 팩은 밀봉된 고체 경구 투여 형태를 빛으로부터 보호하고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 수용성 또는 수분산성 분말이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 고체 경구 투여 형태가 통증을 앓고 있는 환자와 같이 나프록센 나트륨을 필요로 하는 환자에게 투여되는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는, 본 발명의 고체 경구 투여 형태가 관절염 통증, 두통, 근육통, 치통, 요통, 요통증 및/또는 생리통으로 고통 받는 환자에게 투여되는 치료 방법에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 본 발명은, 본 발명의 고체 경구 투여 형태가 요통을 앓고 있는 환자에게 투여되는 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는, 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 바람직한 실시양태는, 나프록센 나트륨을 필요로 하는 환자의 치료에 사용하기 위한 및/또는 통증 치료에 사용하기 위한 본 발명의 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 더욱 바람직한 실시양태는 관절염 통증, 두통, 근육통, 치통, 요통, 요통증 및/또는 생리통의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 훨씬 더 바람직한 실시양태는 요통의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 가장 바람직한 실시양태는 요통의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 고체 경구 투여 형태에 관한 것으로서, 이때 상기 고체 경구 투여 형태는 220 mg 이상의 나프록센 나트륨, 90 mg 내지 150 mg의 비타민 B1, 180 mg 내지 300 mg의 비타민 B6 및 180μg 내지 300 μg의 비타민 B12를 포함하는 정제이다.
발명의 블렌드
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 고체 경구 투여 형태를 제조하기에 적합한 블렌드에 관한 것이다. 블렌드는 일반적으로 2개 이상의 고체 화합물의 혼합물이다. 바람직하게, 본 발명의 블렌드는 과립 및 하나 이상의 과립외 비타민 B6 공급원을 포함하고, 상기 과립은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 결합제를 포함한다.
고체 경구 투여 형태가 정제인 경우, 정제는 본 발명의 블렌드를 정제로 타정함으로써 얻을 수 있다. 타정을 위해 3/8” 원형 표준 오목 도구가 장착된 피콜라(Piccola) “B” 프레스 또는 임의의 타정기가 사용될 수 있다. 고체 경구 투여 형태가 캡슐인 경우, 캡슐은, 크기 “00” 또는 크기 “0” 캡슐 외피와 같은 빈 캡슐 외피에 본 발명의 블렌드를 채워 얻을 수 있다. 고체 경구 투여 형태가 분말인 경우, 본 발명의 블렌드는 용기에 채워지고, 이때 상기 용기는 바람직하게는 백, 봉지 또는 스틱-팩이다.
본 발명의 한 실시양태는
a) 과립, 및
b) 비타민 B6
를 포함하는 블렌드로서, 상기 과립은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 결합제를 포함하고, 상기 블렌드는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는, 블렌드에 관한 것이다. 당업자는 이 실시양태에서 비타민 B6가 과립외 비타민 B6임을 이해한다. 따라서, 대안적으로, 상기 실시양태는
a) 과립, 및
b) 과립외 비타민 B6
을 포함하는 블렌드로서, 상기 과립은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 결합제를 포함하고, 상기 블렌드는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는, 블렌드로서 다시 기술될 수 있다. 이는 후속 실시양태들에도 약간 수정되어 적용된다.
약학적으로 허용되는 부형제의 선택은 블렌드의 용도에 따라 다르다.
블렌드가 정제로 타정되는 것을 의미하는 경우, 블렌드는 바람직하게는 하나 이상의 희석제(예를 들어, 미세결정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 이칼슘 포스페이트, 락토오스, 말토덱스트린, 만니톨 및 이들의 혼합물), 선택적으로 하나 이상의 붕해제(disintegrant)(예를 들어, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분(starch), 크로스포비돈(crospovidone), 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들의 혼합물) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 칼슘 스테아레이트, 탈크(talc), 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 이들의 혼합물)를 더 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는
a) 과립, 및
b) 과립외 피리독신 히드로클로라이드
를 포함하는 블렌드로서, 상기 과립은 나프록센 나트륨 및 하나 이상의 결합제를 포함하고, 상기 블렌드는 하나 이상의 희석제(바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스) 및 하나 이상의 윤활제(바람직하게는 마그네슘 스테아레이트)를 더 포함하는, 블렌드에 관한 것이다.
블렌드가 캡슐 외피에 채워지는 것을 의미하는 경우, 블렌드는 선택적으로 이산화규소와 같은 하나 이상의 유동제를 포함하며, 윤활제 추가도 또한 선택 사항이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는
a) 과립, 및
b) 과립외 피리독신 히드로클로라이드
을 포함하는 블렌드로서, 상기 과립은 나프록센 나트륨 및 하나 이상의 결합제를 포함하고, 상기 블렌드는 바람직하게는 임의의 어떠한 윤활제도 함유하지 않는, 블렌드에 관한 것이다.
블렌드가 봉지, 스틱-팩 또는 유사품에 채워지는 것을 의미하는 경우, 블렌드는 바람직하게는 하나 이상의 수용성 희석제, 예컨대 만니톨 및/또는 하나 이상의 맛 차폐제, 예컨대 감미제(예를 들어, 수크랄로오스), 산(예를 들어, 시트르산 또는 말산) 또는 풍미제(예를 들어, 레몬 풍미제 또는 라즈베리 풍미제)를 더 포함한다. 따라서, 본 발명의 또한 바람직한 실시양태는
a) 과립, 및
b) 과립외 피리독신 히드로클로라이드
을 포함하는 블렌드로서, 상기 과립은 나프록센 나트륨 및 하나 이상의 결합제를 포함하고, 상기 블렌드는 하나 이상의 결합제를 더 포함하고, 상기 블렌드는 하나의 수용성 희석제 및 하나 이상의 맛 차폐제를 더 포함하고, 상기 맛 차폐제는 바람직하게는 감미제, 하나 이상의 식용 산 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 풍미제의 조합인, 블렌드에 관한 것이다.
보통, 과립의 크기는 블렌드의 용도에 따라 달라지지 않는다.
한 실시양태에서, 과립의 총 중량을 기준으로 과립의 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 90 중량% 이상이 메쉬(mesh) 16을 통과하고/하거나 과립의 총 중량을 기준으로 과립의 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상 및 가장 바람직하게는 90 중량% 이상이 메쉬 200에 의해 포획된다(retained). 대안적인 실시양태에서, 과립의 총 중량을 기준으로 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 과립이 메쉬 18을 통과하고/하거나 과립의 총 중량을 기준으로 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 과립이 메쉬 200에 의해 포획된다. 또 다른 실시양태에서, 과립의 총 중량을 기준으로 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 과립이 메쉬 16을 통과하고/하거나 과립의 총 중량을 기준으로 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 과립이 메쉬 170에 의해 포획된다. 또 다른 실시양태에서, 과립의 총 중량을 기준으로 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 과립이 메쉬 18을 통과하고/하거나 과립의 총 중량을 기준으로 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 과립이 메쉬 170에 의해 포획된다.
입자 크기 환산 표는 아래와 같다.
Figure pct00001
Figure pct00002
본 발명의 제조 방법에 따르면, 비타민 B6는 과립외 화합물이다. 그러나, 바람직하지 않기는 하지만, 이것은 본 명세서에 기재된 과립이 소량의 비타민 B6를 포함할 가능성을 배제하지 않는다. 한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 과립은 과립의 총 중량을 기준으로 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만 및 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 비타민 B6를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태는
a) 과립, 및
b) 과립외 비타민 B6, 바람직하게는 피리독신 히드로클로라이드
을 포함하는 블렌드로서, 상기 과립은 나프록센 나트륨 및 하나 이상의 결합제를 포함하고, 상기 과립은 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 비타민 B6을 포함하고, 상기 블렌드는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는, 블렌드에 관한 것이다.
나프록센의 과립화에 적합한 모든 결합제가 사용될 수 있다. 나프록센 나트륨의 경우 물을 가공 용매로 하여 습식 과립화하는 것이 바람직하므로, 결합제는 수용성인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 결합제는 PVP K30과 같은 수용성 폴리비닐피롤리돈이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 블렌드는 비타민 B6 이외에 하나 이상의 추가 B-비타민 예컨대 비타민 B1 또는 비타민 B12을 포함한다.
존재하는 경우, 비타민 B1은 바람직하게는 과립내 화합물이다. 이러한 블렌드를 정제로 타정할 때, 비타민 B1의 과립내 첨가는 얻어진 정제의 경도를 증가시킨다. 또한, 희석제를 제외하거나 희석제의 양을 줄임으로써 정제의 크기를 줄일 수 있다.
존재하는 경우, 비타민 B12은 바람직하게는 과립외 화합물이며, 이는 나프록센 나트륨의 과립화를 단순화하기 때문이다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는
a) 과립,
b) 과립외 비타민 B6 및
c) 선택적으로, 과립외 비타민 B12
을 포함하는 블렌드로서, 상기 과립은 나프록센 나트륨, 비타민 B1 및 하나 이상의 결합제를 포함하는, 블렌드에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 과립은 과립의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 30 중량% 내지 55 중량%, 및 가장 바람직하게는 35 중량% 내지 50 중량%의 비타민 B1를 포함한다.
본 발명의 바람직한 제조 방법에 따르면, 비타민 B6은 과립외 화합물인 반면, 비타민 B1은 과립내 화합물이다. 그러나, 바람직하지 않기는 하지만, 이는 블렌드가 소량의 과립내 비타민 B6 및/또는 소량의 과립외 비타민 B1을 포함할 가능성을 배제하지 않는다. 한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 과립은 과립의 총 중량을 기준으로 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 및 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 비타민 B6을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 블렌드는 블렌드의 총 중량을 기준으로 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만 및 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 과립외 비타민 B1을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는
a) 과립,
b) 과립외 비타민 B6, 및
c) 선택적으로, 과립외 비타민 B12
를 포함하는 블렌드로서, 상기 과립은 나프록센 나트륨, 비타민 B1 및 하나 이상의 결합제를 포함하고, 상기 과립은 과립의 총 중량을 기준으로 1 중량% 미만 및 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 비타민 B6를 포함하고, 상기 블렌드는 1 중량% 미만 및 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 과립외 비타민 B1을 포함하는, 블렌드에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는
a) 과립,
b) 과립외 피리독신 히드로클로라이드
c) 과립외 비타민 B12
를 포함하는 블렌드로서, 상기 과립은 나프록센 나트륨, 비타민 B1 및 하나 이상의 수용성 결합제를 포함하고, 상기 과립은 과립의 총 중량을 기준으로 1 중량% 미만 및 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 비타민 B6을 포함하고, 상기 블렌드는 블렌드의 총 중량을 기준으로 1 중량% 미만 및 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 과립외 비타민 B1을 포함하고, 상기 블렌드는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는, 블렌드에 관한 것이다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 비타민 B12는 과립외 화합물이다. 그러나, 바람직하지는 않지만, 이는 본 명세서에 기재된 과립이 적은 양의 비타민 B12을 포함할 가능성을 배제하는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 과립은 과립의 총 중량을 기준으로 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.01 중량% 미만 및 가장 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 비타민 B12을 포함한다.
고정-용량 조합물에 비타민 B12를 추가하는 것은 어렵다. 결정질 비타민 B12는 상업적으로 구매 가능하지만 빛에 매우 민감하다. 따라서, 결정성 비타민 B12를 사용하는 경우, 매우 광범위한 패키징을 사용하지 않는 한, 요구되는 유통 기한을 달성하지 못할 것이다. 또한, 추가해야 하는 비타민 B12의 양(RDA 기준)은 매우 적다. 대부분의 경우, 200μg 이하이면 충분하다. 그 양이 적기 때문에 허용 가능한 함량 균일성에 도달하는 것이 매우 어렵거나 심지어 불가능하다. 따라서, 결정질 비타민 B12를 추가하는 경우, 비타민 B12의 함량이 정제마다 달라질 위험이 높다. 비타민 B12의 과립외 첨가는 비타민 B12의 분무-건조된 제형을 사용할 수 있게 해준다. '비타민 B12 0.1% WS'(스위스의 DSM® 뉴트리셔날 프로덕츠에서 구매 가능)와 같은 비타민 B12의 분무-건조된 제형을 사용하는 것은 비타민 B12의 함량 균일성과 안정성을 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는
a) 과립,
b) 과립외 피리독신 히드로클로라이드, 및
c) 비타민 B12의 분무-건조된 제형
를 포함하는 블렌드로서, 상기 과립은 나프록센 나트륨, 비타민 B1 및 하나 이상의 수용성 결합제를 포함하고,
상기 블렌드는 블렌드의 총 중량을 기준으로 1 중량% 미만 및 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 과립외 비타민 B1을 포함하고
상기 과립은 과립의 총 중량을 기준으로 1 중량% 미만 및 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 비타민 B6를 포함하고,
상기 블렌드는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는, 블렌드에 관한 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 고체 경구 투여 형태는, 220 mg 이상의 나프록센 나트륨을 포함하고 블렌드를 타정하여 얻을 수 있는 정제로서, 이때 상기 블렌드는
a) 과립,
b) 과립외 피리독신 히드로클로라이드, 및
c) 비타민 B12의 분무-건조된 제형
을 포함하고, 상기 과립은 나프록센 나트륨, 비타민 B1 및 하나 이상의 수용성 결합제를 포함하고,
상기 비타민 B1은 바람직하게는 티아민 히드로클로라이드, 티아민 모노니트레이트 또는 벤포티아민이고, 상기 비타민 B1은 가장 바람직하게는 티아민 히드로클로라이드이고,
상기 블렌드는 블렌드의 총 중량을 기준으로 1 중량% 미만 및 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 과립외 비타민 B1을 포함하고,
상기 과립은 과립의 총 중량을 기준으로 1 중량% 미만 및 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 비타민 B6를 포함하고,
상기 블렌드는 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 윤활제를 더 포함한다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태의 제조 방법
본 발명은 또한 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 비타민 B6 및 선택적으로 하나 이상의 추가 B-비타민을 포함하는 고체 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 나프록센 및 하나 이상의 비타민 B 복합체의 비타민의 고정-용량 조합물(FDC)의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 가공 용매로서 물을 사용하는, 바람직하게는 습식-과립화에 관한 것이다. 과립화를 위해, 임의의 적합한 장비가 사용될 수 있으며, 예를 들어 습식 과립화는 키친에이드 프로페셔날(KitchenAid Professional) 600 믹서를 사용하여 수행된다.
본 발명의 방법은 비타민 B6를 과립내 조성물에 과립외 첨가하는 단계를 포함하고, 상기 과립내 조성물은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 결합제를 포함한다. 이 실시양태에서, 상기 제조 방법은 바람직하게는
a) 하나 이상의 결합제의 존재 하에 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 가공 용매인 물로 습식 과립화하여 과립을 얻는 단계,
b) 단계 a)에서 얻어진 과립을 건조시키는 단계,
c) 선택적으로, 단계 b)에서 얻어진 과립을 밀링(milling)하는 단계,
d) 단계 c)에서 얻어진 과립을 비타민 B6 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계, 및
e) 선택적으로, 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 정제로 타정하거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 캡슐에 채우거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 용기에 채우는 단계
를 포함하고, 이때 상기 용기는 바람직하게는 백, 봉지 또는 스틱-팩이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 비타민 B6, 비타민 B1 및 선택적으로 하나 이상의 추가 B-비타민을 포함하는 고체 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 본 발명의 제조 방법은 과립내 조성물에 비타민 B6를 과립외 첨가하는 단계를 포함하고, 상기 과립내 조성물은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 비타민 B1 및 하나 이상의 결합제를 포함한다. 따라서, 상기 제조 방법은 바람직하게는
a) 하나 이상의 결합제 및 비타민 B1의 존재 하에 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 가공 용매인 물로 습식 과립화하여 과립을 얻는 단계,
b) 단계 a)에서 얻어진 과립을 건조시키는 단계,
c) 선택적으로, 단계 b)에서 얻어진 과립을 밀링하는 단계,
d) 단계 c)에서 얻어진 과립을 하나 이상의 비타민 B6, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계, 및
e) 선택적으로, 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 정제로 타정하거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 캡슐에 채우거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 용기에 채우는 단계
를 포함하고, 이때 상기 용기는 바람직하게는 백, 봉지 또는 스틱-팩이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 비타민 B6, 비타민 B12 및 선택적으로 하나 이상의 추가적인 B-비타민을 포함하는 고체 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 본 발명의 제조 방법은 비타민 B6 및 비타민 B12를 과립내 조성물에 과립외 첨가하는 단계를 포함하고, 상기 과립내 조성물은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 결합제를 포함한다. 따라서, 상기 제조 방법은 바람직하게는
a) 하나 이상의 결합제의 존재 하에 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 가공 용매인 물로 습식 과립화하여 과립을 얻는 단계,
b) 단계 a)에서 얻어진 과립을 건조시키는 단계,
c) 선택적으로, 단계 b)에서 얻어진 과립을 밀링하는 단계,
d) 단계 c)에서 얻어진 과립을 비타민 B6, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 하나 이상의 비타민 B12의 분무-건조된 제형과 혼합하는 단계, 및
e) 선택적으로, 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 정제로 타정하거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 캡슐에 채우거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 용기에 채우는 단계
를 포함하고, 이때 상기 용기는 바람직하게는 백, 봉지 또는 스틱-팩이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 비타민 B6, 비타민 B1 및 비타민 B12를 포함하는 고체 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 본 발명의 방법은 과립내 조성물에 비타민 B6 및 비타민 B12를 과립외 첨가하는 단계를 포함하고, 상기 과립내 조성물은 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 비타민 B1 및 하나 이상의 결합제를 포함한다. 따라서, 상기 제조 방법은 바람직하게는
a) 하나 이상의 결합제 및 비타민 B12의 존재 하에 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 가공 용매인 물로 습식 과립화하여 과립을 얻는 단계,
b) 단계 a)에서 얻어진 과립을 건조시키는 단계,
c) 선택적으로, 단계 b)에서 얻어진 과립을 밀링하는 단계,
d) 단계 c)에서 얻어진 과립을 비타민 B6, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 하나 이상의 비타민 B12 분무-건조된 제형과 혼합하는 단계, 및
e) 선택적으로, 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 정제로 타정하거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 캡슐에 채우거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 용기에 채우는 단계
를 포함하고, 이때 상기 용기는 바람직하게는 백, 봉지 또는 스틱-팩이다.
바람직한 나프록센은 나프록센 나트륨이다. 바람직한 비타민 B6은 피리독신 히드로클로라이드이다. 비타민 B1은 바람직하게는 티아민 히드로클로라이드, 티아민 모노니트레이트, 벤포티아민 또는 이들의 혼합물이다. 가장 바람직한 비타민 B1은 티아민 히드로클로라이드이다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은 더욱 바람직하게는
a) 하나 이상의 결합제 및 티아민 히드로클로라이드의 존재 하에 나프록센 나트륨을 가공 용매인 물로 습식 과립화하여 과립을 얻는 단계,
b) 단계 a)에서 얻어진 과립을 건조시키는 단계,
c) 선택적으로, 단계 b)에서 얻어진 과립을 밀링하는 단계,
d) 단계 c)에서 얻어진 과립을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 피리독신 하이드로클로라이드 및 하나 이상의 비타민 B12의 분무-건조된 제형과 혼합하는 단계, 및
e) 선택적으로, 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 정제로 타정하거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 캡슐에 채우거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 용기에 채우는 단계
를 포함하고, 이때 상기 용기는 바람직하게는 백, 봉지 또는 스틱-팩이다.
도 1은 실시예 9에서 제조된 정제를 보여준다.
도 2는 실시예 11에서 제조된 음료를 보여준다.
실시예
실시예 1(대조군; 나프록센 나트륨 단독)
실시예 1은 나프록센 나트륨 단독(즉, 비타민 없음)과 관련된 대조 실험이다. 먼저, 나프록센 나트륨(공급원: 시안 와튼 생물학 기술 유한 회사(Xi'an Wharton Biological Technology Co., Ltd.), 중국)의 물성을 평가하였다. 이 평가의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
나프록센 나트륨의 물리적 특성
Figure pct00003
표 1은 벌크 밀도(bulk density)(BD), 탭 밀도(tapped density)(TD) 및 카르 지수(Carr Index)를 보여준다. 카르 지수는 공식 100x(1-BD/TD)로 계산되고 유동성의 지표로 사용된다. 25 보다 큰 카르 지수는 불량한 유동성을 나타내는 것으로 간주된다. 표 1에서 알 수 있듯이, 나프록센 나트륨은 유동성이 좋지 않은 덩어리진 분말이다. 이 예비 평가는 나프록센 나트륨이 직접 타정에 적합하지 않음을 나타낸다.
따라서, PVP(폴리비닐피롤리돈)를 결합제로 사용하여 나프록센 나트륨을 습식 과립화하였다. 이를 위해, 건조 나프록센 나트륨을 과립기(gradulator)에 넣었다. 그 후, PVP K30(애슐랜드(Ashland)에서 구매 가능) 및 물을 포함하는 수성 결합제 용액을 서서히 첨가하고, 과립의 니딩(kneading)을 위해 약간의 시간을 주었다. 그 후, 젖은 과립 덩어리를 트레이(tray)로 옮겨 스프레딩하였다. 과립을 먼저 86℃에서 2.5시간 동안 건조시킨 다음 50℃에서 밤새 건조시켰다. 과립의 건조 손실(LOD) 값은 습윤 과립의 총 중량을 기준으로 3 내지 4 중량% 사이였다. 마지막으로, 건조된 과립을 4mm 스크린이 장착된 피츠 밀(Fitz Mill)(밀링 속도: 20 내지 30 Hz; 블레이드 포워드)을 사용하여 밀링했다. 입자들을 20-메시 스크린 위의 잔류물이 30% 미만일 때까지 분급하였다. 이렇게 얻어진 나프록센 나트륨 과립의 조성이, 정제가 221.11 mg의 나프록센 나트륨을 포함(220 mg 나프록센의 라벨 표시량에 해당)하는 것을 목표로 할 때의 mg/정제로서, 하기 표 2에 기재되어 있다.
[표 2]
과립화 실험의 제형(mg/정제)
Figure pct00004
순도는 무차원 인자(factor)이다.
이렇게 얻어진 건조된 과립은 과립화되지 않은 나프록센 나트륨보다 밀도가 훨씬 더 높고 카르 지수가 훨씬 더 작았다. 해당 시험의 결과는 하기 표 3과 같다.
[표 3]
습식 과립화 실험물 및 원료의 물리적 특성
Figure pct00005
정제를 생성하기 위해, 얻어진 나프록센 나트륨 과립을 하기의 적합한 부형제와 혼합하였다: 희석제로서의 미세결정질 셀룰로오스(MCC); 붕해제로서의 크로스카멜로오스 나트륨; 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트. 정제는 25rpm 프레스 속도로 3/8" 원형 표준 오목 도구가 장착된 피콜라 B 회전식 타정기에서 제조되었다. 나프록센 정제(라벨 표시량: 200mg)를 다른 타정력(1000 파운드, 2000 파운드 및 3000 파운드)으로 타정했다. 이 타정 실험의 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
나프록센 나트륨 과립의 타정 실험
Figure pct00006
이렇게 얻어진 나프록센 정제의 경도는 파쇄력(breaking force)을 확인하여 소탁스(Sotax) HT10 경도계로 측정한 결과 4.9kp 내지 9.0kp(1 kp = 1 kg force = 9.8N)의 범위였다. 실시예 1은 선택된 부형제, 장비 및 공정 조건이 나프록센 나트륨을 포함하는 고체 경구 투여 형태를 제조하기에 적합함을 보여준다.
실시예 2(비교예; 비타민 B6의 과립내 첨가)
실시예 2에서, 실시예 1의 타정 실험을 반복하였다. 그러나, 실시예 2에서는 나프록센 나트륨을 비타민 B6과 함께 과립화하였다. 비타민 B6의 공급원으로 피리독신 히드로클로라이드(DSM® 뉴트리셔날 프로덕츠, 스위스)을 사용하였다. 얻어진 과립의 조성을 하기 표 5에 나타내었으며, mg/정제로 나타내었다.
[표 5]
과립화 실험의 제형(mg/정제)
Figure pct00007
초과량은 비타민 등 식이 성분의 양이 목표량 초과인 것을 말한다. 이는 목표량의 중량을 기준으로 한 중량%로 기재된다. 위의 표 5에서, 267.41 mg 피리독신 히드로클로라이드 * 0.8227 = 220mg의 피리독신 히드로클로라이드를 각 정제에 넣었다. 이것은 10 중량%의 초과량(200mg + 10 중량% = 220mg)에 해당한다. 일반적으로 초과량은 제조 또는 보관 중 열화(degradation)로 인한 손실을 보충하기 위한 것이다.
이렇게 얻어진 건조 과립은 과립화되지 않은 나프록센 나트륨 및 과립화되지 않은 피리독신 히드로클로라이드 둘 모두보다 상당히 더 높은 밀도와 훨씬 더 작은 카르 지수를 가졌다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
[표 6]
습식 과립화 실험물 및 원료의 물리적 특성
Figure pct00008
예비 평가는 나프록센 나트륨 및 피리독신 히드로클로라이드를 포함하는 얻어진 과립이 직접 타정에 적합함을 나타낸다. 그 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 타정하였다. 이 타정 실험의 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
[표 7]
나프록센 나트륨 및 피리독신 히드로클로라이드를 포함하는 과립의 타정 실험
Figure pct00009
카르 지수가 25 미만(과립이 직접 타정에 적합해야 함을 나타냄)으로 측정되었지만, 놀랍게도 캡핑 없이 정제를 타정할 수 없었다. 캡핑으로 인해 정제의 경도를 측정할 수 없었다.
실시예 3(비타민 B6의 과립외 첨가)
실시예 2를 반복하였다. 그러나, 실시예 3에서는 피리독신 히드로클로라이드를 나프록센 나트륨과 함께 과립화하지 않았다. 대신, 실시예 1의 나프록센 나트륨 과립을 사용하고 피리독신 히드로클로라이드는 필요한 부형제와 함께 나중에 첨가하였다. 이 타정 실험의 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
[표 8]
나프록센 나트륨만을 포함하는 과립의 타정 실험 (피리독신 히드로클로라이드는 필요한 부형제와 함께 나중에 첨가됨)
Figure pct00010
실시예 3에서, 동일한 양의 동일한 성분(즉, 실시예 2에서와 같이)이 사용되었지만 캡핑은 관찰되지 않았다. 이러한 놀라운 결과 이외에도, 정제 경도가 모든 시험된 타정력에서 대조군(실시예 1, 표 4)에 비해 약간 더 높았다.
실시예 4(비타민 B1의 과립외 첨가)
실시예 4에서는 나프록센 나트륨과 비타민 B1의 고정-용량 조합물을 제조하였다. 비타민 B1의 공급원으로 티아민 히드로클로라이드(DSM® 뉴트리셔날 프로덕츠, 스위스)를 사용하였다. 실시예 2의 실패를 고려하여 실시예 3의 접근법을 반복하였다. 따라서, 실시예 1의 나프록센 나트륨 과립을 사용하고 티아민 히드로클로라이드를 필요한 부형제와 함께 나중에 첨가하였다. 이 타정 실험의 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
[표 9]
나프록센 나트륨만을 포함하는 과립의 타정 시험 (티아민 히드로클로라이드는 필요한 부형제와 함께 나중에 첨가됨)
Figure pct00011
실시예 4는 3/8" 표준 오목 원형 도구로 목표 정제 중량에 도달하기에는 블렌드가 너무 푹신하여 성공하지 못했다. 따라서, 실시예 3의 접근법은 비타민 B6을 비타민 B1으로 대체할 경우에는 실패하였다.
실시예 5(비타민 B1의 과립내 첨가)
실시예 5에서는 비타민 B6을 비타민 B1로 대체한 실시예 2의 타정 실험을 반복하였다. 따라서 나프록센 나트륨은 비타민 B1과 함께 과립화되었다. 3가지 다른 비타민 B1 공급원을 시험하였다. 티아민 히드로클로라이드, 티아민 모노니트레이트(둘 다 스위스의 DSM® 뉴트리셔날 프로덕츠에서 구매 가능) 및 벤포티아민(중국의 시안 와튼 생물학 기술 유한 회사(Xian Wharton Biological Technology Co., Ltd.)에서 구매 가능)을 사용하였다. 얻어진 과립의 조성을 하기 표 10에 mg/정제로 나타내었다. B1의 라벨 표시량은 100mg이다. 해당 변환 인자는 이력 배취(historical batch)로부터의 분자량, 효능(potency) 및 수분 함량을 기반으로 한다. 모든 B1 형태가 10 중량% 초과량으로 존재한다.
[표 10]
과립화 시험의 제형(mg/정제)
Figure pct00012
이렇게 얻어진 건조된 과립은 과립화되지 않은 나프록센 나트륨 및 과립화되지 않은 비타민 B1 둘 모두보다 상당히 더 높은 밀도 및 훨씬 더 작은 카르 지수를 가졌다. 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
[표 11]
습식 과립화 실험물 및 원료의 물리적 특성
Figure pct00013
평가는, 사용되는 비타민 B1 공급원에 관계없이, 나프록센 나트륨 및 비타민 B1을 포함하는 얻어진 과립이 직접 타정에 적합함을 나타낸다. 그 후, 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 정제를 타정하였다. 3가지 종류의 정제의 조성을 하기 표 12a, 12b 및 12c에 나타내었다.
[표 12a]
나프록센 나트륨 및 티아민 히드로클로라이드를 포함하는 과립의 타정 실험
Figure pct00014
[표 12b]
나프록센 나트륨 및 티아민 모노니트레이트를 포함하는 과립의 타정 실험
Figure pct00015
[표 12c]
나프록센 나트륨 및 벤포티아민을 포함하는 과립의 타정 실험
Figure pct00016
어떤 비타민 B1 공급원을 사용했는지에 관계없이 정제 시험은 성공적이었다. 놀랍게도, 비타민 B1이 나프록센 나트륨과 함께 과립화될 때 타정성(compressibility)이 크게 향상된다. 이 효과는 시험된 모든 비타민 B1 공급원에서 발생했지만, 비타민 B1 공급원으로 티아민 히드로클로라이드 또는 벤포티아민을 사용할 때 특히 강력했다. 2000 파운드에서, 얻어진 정제의 경도는 8.5 kp(대조군; 실시예 1, 표 4)에서 티아민 히드로클로라이드의 경우 16 kp로, 그리고 벤포티아민의 경우 17.2 kp로 증가하였다. 이것은 대조군과 비교하여 약 100%의 증가이다.
실시예 6(정제 크기 감소; 비타민 B1)
실시예 6에서, 실시예 5의 타정 실험을 반복하였다. 그러나 B1이 나프록센 타정성을 개선함을 확인하여, 희석제(MCC 200)를 정제에서 완전히 배제하였다. 가장 유망한 비타민 B1 공급원(즉, 티아민 하이드로클로라이드 및 벤포티아민; 실시예 5 참조)을 사용하였다. 이 매우 의욕적인 타정 실험의 결과는 아래 표 13a 및 13b에 나와 있다.
[표 13a]
나프록센 나트륨 및 티아민 히드로클로라이드를 포함하지만 MCC 200은 포함하지 않는 과립의 타정 실험
Figure pct00017
[표 13b]
나프록센 나트륨 및 벤포티아민을 포함하지만 MCC 200은 포함하지 않는 과립의 타정 실험
Figure pct00018
실시예 6의 정제 실험은 티아민 히드로클로라이드 또는 벤포티아민을 비타민 B1의 공급원으로 사용하였는지 여부에 관계없이 성공적이었다. 희석제의 부족에도 불구하고, 얻어진 정제는 대조군(실시예 1, 표 4)보다 여전히 더 높은 경도를 가졌다. 따라서, 실시예 6은 비타민 B1과 함께 나프록센 나트륨을 과립화할 때 희석제의 양을 극적으로 감소시킬 수 있음을 보여준다. 희석제 양의 감소는 비교적 많은 양의 다양한 활성 약학적 성분(API)을 포함하는 고정-용량 조합물에 있어서 매우 의미가 있다. 비타민 B1의 공급원으로서의 티아민 히드로클로라이드의 경우, 라벨 표시량을 변경하지 않고 정제 중량을 447.18 mg에서 375.71 mg으로 줄일 수 있다. 이것은 16%의 정제 중량 감소에 해당한다. 비타민 B1의 공급원인 벤포티아민의 경우, 정제 중량 감소는 더 작았지만 여전히 의미가 있었다(라벨 표시량을 변경하지 않고 494.73 mg에서 423.26 mg으로 14.4% 감소됨). 따라서, 본 발명의 맥락에서 티아민 히드로클로라이드는 비타민 B1의 바람직한 공급원이다.
실시예 7(비타민 B12의 과립내 첨가)
비타민 B12 결정은 스위스의 DSM® 뉴트리셔날 프로덕츠에서 상업적으로 구매 가능한다. DSM®은 또한 분무-건조된 형태의 비타민 B12를 제공한다. 실시예 7에서는, 비타민 B12의 분무-건조된 제형이, (i) 고정-용량 조합물의 유통 기한을 증가시키기 위해 그리고 (ii) 함량 균일성을 개선하기 위해 사용되었다.
실시예 7에서는 실시예 2의 타정 실험을 반복하였다. 그러나, 실시예 7에서는 비타민 B6을 비타민 B12의 분무-건조된 제형으로 대체하였다. 따라서, 나프록센 나트륨을 비타민 B12의 분무-건조된 제형과 함께 과립화하였다.
실시예 7은, 건조 단계에서 비타민의 분무-건조된 제형이 용융되었기 때문에 (즉, 과립이 건조 단계에서 사용할 수 없는 페이스트(paste)를 형성했기 때문에) 실패하였다. 따라서, 시험된 비타민 B12의 분무-건조 제형은 습식 과립화가 건조 단계를 수반하기 때문에 습식 과립화에 적합하지 않다.
실시예 8(비타민 B12의 과립외 첨가)
실시예 8에서는 나프록센 나트륨과 비타민 B12의 고정-용량 조합물을 제조하였다. 비타민 B12의 공급원으로서, 비타민 B12의 분무-건조된 제형(DSM® 뉴트리셔날 프로덕츠에서 상품명 비타민 B12 0.1% WS로 구매 가능)을 사용하였다. 실시예 7의 실패를 고려하여 실시예 3의 접근법을 반복하였다. 따라서, 실시예 1의 나프록센 나트륨 과립을 사용하고 이후에 필요한 부형제와 함께 비타민 B12의 분무-건조된 제형을 첨가하였다. 이 타정 실험의 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
[표 14]
나프록센 나트륨만을 포함하는 과립의 타정 시험 (비타민 B12의 공급원은 나중에 첨가됨)
Figure pct00019
실시예 8은 성공적이었다. 타정력으로 1000 파운드, 2000 파운드, 또는 3000 파운드가 적용되었는지 여부에 관계없이 적절히 단단한 정제가 얻어졌다.
실시예 9(파단 노취(breaking notch)가 있는 정제)
실시예 9에서는, 나프록센 및 3가지 상이한 B-비타민을 포함하는 정제를 제조하였다. 먼저, 실시예 5(표 10 참조)와 유사하게, 나프록센 나트륨 및 비타민 B1을 포함하는 과립을 제조하였다. 이렇게 얻은 과립을 비타민 B6, 비타민 B12의 분무-건조된 제형 및 필요한 부형제와 혼합했다. 그 후, 블렌드를 1100 mg의 목표 정제 중량을 갖는 정제로 타정하였다. 얻어진 정제의 조성을 하기 표 15에 나타내었다.
[표 15]
나프록센(200mg), 비타민 B1(100mg), 비타민 B6(200mg) 및 비타민 B12(200μg)를 포함하는 정제
Figure pct00020
상기 정제는 DSM® 로고가 있는 (0.3543)x(0.7480)" 타원형 도구가 장착된 피콜라 "B" 프레스에서 제조하였다. 타정력은 4000 파운드였다. 정제 경도는 12.9 kp이고 마손도(friability)는 0.49%였다.
마손도는 소탁스 F1 마손도 시험기에 최소 10개의 정제 및 최소 6.5g의 정제를 넣은 다음 100 회전 동안 정제를 텀블링(tumbling)시켜 측정했다. 중량 손실/초기 중량 x 100%가 마손도이다. 이는 2017년 USP 챕터 1216을 따른다.
붕해도(disintegration)는 소탁스 DT2 붕해 장치(정제수, 2017년 USP 챕터 701에 따름)에서 측정되었다. 붕해 시간은 1분 50초로 짧다. 개별 정제 중량 편차(RSD)는 1.57%이다(10개 정제를 기준으로 계산됨). 실시예 9의 정제의 이미지가 도 1에 나타나 있다.
실시예 10(캡슐)
실시예 10에서는, 나프록센 및 3가지 상이한 B-비타민을 포함하는 경질-외피(hard-shell) 캡슐을 제조하였다. 먼저, 나프록센 나트륨 및 비타민 B1을 포함하는 과립을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 이렇게 얻은 과립을 비타민 B6, 비타민 B12의 분무-건조된 제형 및 필요한 부형제와 혼합하였다. 그 후 블렌드를 캡슐에 채웠다. 얻어진 캡슐의 조성을 하기 표 16에 나타내었다.
[표 16]
나프록센(200mg), 비타민 B1(100mg), 비타민 B6(200mg) 및 비타민 B12(200μg)를 포함하는 캡슐
Figure pct00021
실시예 9의 정제 제형와 달리, MCC 200은 정제가 아닌 경질-외피 캡슐 제형이기 때문에 함량이 현저히 감소하였다. 크로스카멜로오스 나트륨과 마그네슘 스테아레이트는 완전히 생략되었다. 제공량은 하나 이상의 캡슐에 910mg 분말이다. 크기 “0” 캡슐 외피에서 블렌드의 충전 중량 범위는 335.3mg 내지 456.8mg이다. 크기 “00” 캡슐 외피에서 블렌드의 충전 중량 범위는 445.6mg 내지 615.3mg이다. 따라서, 캡슐의 제공량은 “0” 또는 “00” 캡슐 외피의 2 캡슐이다.
실시예 11(RTM 스틱-팩)
실시예 11에서는, 나프록센 및 3가지 상이한 B-비타민을 포함하는 RTM(즉석- 혼합) 스틱-팩을 제조하였다. 먼저, 나프록센 나트륨 및 비타민 B1을 포함하는 과립을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 이렇게 수득한 과립을 비타민 B6, 비타민 B12의 분무-건조된 제형 및 기타 적합한 부형제와 혼합하였다. 그 후 블렌드를 스틱 팩에 채웠다. 이렇게 하여 얻어진 스틱-팩의 블렌드 조성을 하기 표 17에 나타내었다.
[표 17]
나프록센(200mg), 비타민 B1(100mg), 비타민 B6(200mg) 및 비타민 B12(200pg)를 포함하는 RTM
Figure pct00022
활성성분 외에도 풍미제와 산이 맛을 개선하기 위해 추가되었었고, 만니톨이 희석제로 사용되었다. 제공량은 8oz의 물에 분산된 2g/스틱-팩이다. 음료의 이미지는 도 2에서 볼 수 있다. 음료의 분홍색은 풍미제와 일치한다.

Claims (15)

  1. a) 과립, 및
    b) 비타민 B6
    를 포함하는 블렌드(blend)로서,
    상기 과립은 나프록센(naproxen) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 결합제(binder)를 포함하는, 블렌드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 블렌드는
    a) 과립,
    b) 비타민 B6, 및
    c) 비타민 B12
    를 포함하고,
    상기 과립은 나프록센 나트륨, 비타민 B1 및 하나 이상의 결합제를 포함하고, 상기 비타민 B12가 바람직하게는 비타민 B12의 분무-건조된 제형(spray-dried formulation)인, 블렌드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 블렌드가 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 추가로 포함하고, 상기 블렌드가 바람직하게는 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕해제(disintegrant), 하나 이상의 윤활제(lubricant), 하나 이상의 유동제(flowing agent) 및/또는 하나 이상의 맛 차폐제(taste masking agent)를 추가로 포함하고, 더욱 바람직하게는 상기 블렌드가 미세결정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 만니톨, 크로스카멜로오스(croscarmellose) 나트륨 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는, 블렌드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 블렌드에 포함된 과립의 총 중량을 기준으로, 상기 과립의 80% 이상이 메쉬(mesh) 16을 통과하고/하거나, 상기 과립의 80% 이상이 메쉬 200에 의해 포획되는(retained), 블렌드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립이 나프록센의 알칼리 염 및 하나 이상의 수용성 결합제를 포함하거나 이들로 구성되고, 상기 과립이 바람직하게는 나프록센 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 블렌드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립이 과립의 총 중량을 기준으로 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만 및 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 비타민 B6를 포함하는, 블렌드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비타민 B6가 피리독신 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 비타민 B6가 바람직하게는 피리독신 히드로클로라이드인, 블렌드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 블렌드를 포함하는 고체 경구 투여 형태.
  9. 제8항에 있어서, 상기 고체 경구 투여 형태가 정제(tablet)이고, 상기 정제가 바람직하게는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 블렌드를 타정(compressing)함으로써 얻어지는, 고체 경구 투여 형태.
  10. 제8항에 있어서, 상기 고체 경구 투여 형태는 캡슐 또는 분말이고, 상기 분말은 바람직하게는 수용성 또는 수분산성(water-dispersible) 분말이고, 상기 분말은 바람직하게는 하나 이상의 맛 차폐제를 포함하는 수용성 분말인, 고체 경구 투여 형태.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요통의 치료에 사용하기 위한 고체 경구 투여 형태.
  12. 비타민 B6의 분무-건조된 제형을 과립내 조성물(intragranular composition)에 과립외 첨가(extragranular addition)하는 단계를 포함하는 고체 경구 투여 형태의 제조 방법으로서, 상기 과립내 조성물이 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 결합제를 포함하는, 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 제조 방법이
    a) 하나 이상의 결합제의 존재 하에 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 가공 용매인 물로 습식(wet) 과립화하여 과립을 얻는 단계,
    b) 단계 a)에서 얻어진 과립을 건조시키는 단계,
    c) 단계 b)에서 얻어진 과립을 밀링(milling)하는 단계,
    d) 단계 c)에서 얻어진 과립을 비타민 B6 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계
    를 포함하는, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제조 방법이
    a) 하나 이상의 결합제 및 비타민 B1의 존재 하에 나프록센 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 가공 용매인 물로 습식 과립화하여 과립을 얻는 단계,
    b) 단계 a)에서 얻어진 과립을 건조시키는 단계,
    c) 단계 b)에서 얻어진 과립을 밀링하는 단계,
    d) 단계 c)에서 얻어진 과립을 비타민 B6, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 선택적으로 하나 이상의 비타민 B12의 분무-건조된 제형과 혼합하는 단계
    를 포함하는, 제조 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 제조 방법이
    e) 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 타정하여 정제를 얻거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 캡슐에 채우거나, 또는 단계 d)에서 얻어진 블렌드를 용기에 채우는 단계
    를 추가로 포함하고, 이때 상기 용기는 바람직하게는 백(bags), 봉지(sachets) 또는 스틱-팩(stick-packs)인, 제조 방법.
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