PT923942E - Preparacao inibidora de 5alfa-reductase para administracao oral um processo para producao da mesma e sua utilizacao - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO INIBIDORA DE 5a-REDUCTASE PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL, UM PROCESSO PARA PRODUÇÃO DA MESMA, E SUA UTILIZAÇÃO" A presente invenção refere-se a uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral, e um processo de preparação e sua utilização. Técnica Anterior

Os azaesteróides incluídos como um ingrediente na formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral da presente invenção, nomeadamente, N-[ 1 -[metoxifenil)-1 -metiletil]-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -eno- 17p*carboxamida [o composto representado pela fórmula (I) mostrada abaixo] e N-( 1,1 -dimetiletil)-3-oxo-4-aza-5a-androst- 1-eno-17β-carboxamida [o composto representado pela fórmula (II) mostrada abaixo] são compostos conhecidos e exibem acção inibidora de 5a-reductase. Estes compostos são ainda úteis como agentes preventivos e/ou terapêuticos para a hipertrofia prostática.

O) ÇH, OCH» CHt

No entanto, os compostos acima referidos têm fraca solubilidade em água e até agora tem sido difícil de preparar uma formulação sólida contendo tal composto devido às seguintes razões.

Quando uma formulação farmacêutica é preparada a partir de um composto moderadamente solúvel em água duma maneira conhecida ver se na técnica, a formulação resultante tem geralmente uma baixa propriedade de dissolução e portanto não exibe suficiente biodisponibilidade. Os presentes inventores prepararam praticamente uma formulação farmacêutica a partir dos azaesteróides acima descritos duma maneira conhecida de per se na técnica, mas a formulação resultante tem uma marcada fraca propriedade de dissolução.

Em tal caso, o método de adicionar uma quantidade em excesso de um ingrediente activo numa dosagem unitária é através de uma medição contrária fornecendo suficiente biodisponibilidade para a formulação. Tal método é no entanto ineficiente porque a preparação de uma formulação farmacêutica contendo uma quantidade em excesso de um ingrediente activo requer uma quantidade em excesso do ingrediente activo. Em adição, a administração de tal formulação contendo um excesso de um ingrediente activo causa flutuações da razão de absorção no meio de organismos vivos individualmente administrados, o que aumenta a possibilidade de causar efeitos colaterais não desejados. O método acima não pode no entanto ser colocado em uso prático.

No que diz respeito à formulação de tal composto moderadamente solúvel em água, têm sido descritas várias técnicas para melhoramento da sua propriedade de dissolução. Problemas como o que é um método apropriado para melhoramento da propriedade de dissolução de um composto específico e como muito a propriedade de dissolução pode ser melhorada depende de várias -3-

propriedades físicas (por exemplo, forma de cristal e tamanho de partícula) e propriedades químicas (por exemplo, espécie e número de grupos funcionais). De facto, estes problemas podem ser resolvidos pela primeira vez preparando várias formulações contendo o composto de acordo com vários processos e avaliando as formulações resultantes na prática.

Um método de sujeição de um composto servindo como um ingrediente activo e um ingrediente farmacologicamente aceitável a mistura por trituração, é uma técnica para melhorar a propriedade de dissolução. No que diz respeito a esta técnica, foram efectuados registos como se segue: O facto de que no caso onde uma mistura de fenetoína e caseína de sódio é o motivo e no caso onde uma mistura de fenotoína, caseína de sódio e ácido oleíco é o motivo, a solubilidade da fenotoína aumenta, enquanto no caso onde uma mistura de fenotoína, caseína de sódio e ácido palmítico é o motivo, nenhuma alteração ocorre na solubilidade, é revelado em "YAKUZAIGAKU", 50 (2), 187-192(1990).

Em "YAKUZAIGAKU", 49 (1). 70-77 (1989), é revelado que triturando uma mistura de 9,3-diacetilmidecamicina com polivinilpirrolidona origina 9,3-diacetilmidecamicina amorfa.

No Pedido de Patente Japonesa Kokai N° SHO 60-181030 (GB-A-2153678), é revelada uma formulação farmacêutica tendo uma propriedade de dissolução melhorada obtida por trituração de uma mistura de esteróide sintetizado (Medroxiprogesterona) com ligação cruzada polivinilpirrolidona (crospovidona). O presente inventor portanto põe em campo uma mistura dos -4- /<Λ *S :

azaesteróides acima com crospovidona de acordo com o processo revelado no Pedido de Patente Japonesa Kokai N° SHO 60-181030 acima na qual um composto tendo uma estrutura semelhante aos azaesteróide da presente invenção é revelado, mas uma composição tendo uma propriedade de dissolução suficientemente melhorada para utilização prática poderá não ser obtida.

Descrito especificamente, o tipo de ingredientes e proporções apropriadas de misturas deles para melhorar a propriedade de dissolução de um ingrediente activo por trituração de uma mistura deles depende das propriedades físicas e químicas do ingrediente activo. Como um processo de acordo com a técnica anterior trará um efeito semelhante ou não faz, não depende simplesmente da semelhança ou não semelhança da estrutura química do ingrediente activo.

Os presentes inventores efectuaram portanto uma investigação adicional de um processo para melhoramento da propriedade de dissolução dos azaesteróides acima descritos com vista a fornecer a sua formulação para utilização prática.

Como um resultado, na presente invenção, foi encontrado que a constituição da presente invenção trás uma melhoria marcada na propriedade de dissolução. Em "YAKUGAKU ZASSKI, 109 (12). 932-937 (1989)", é revelada uma composição semelhante excepto para o composto contido aqui como ingrediente activo. No entanto, a grande melhoria na propriedade de dissolução trazida pela presente invenção não pode ser esperada pela técnica prévia. De acordo com a presente invenção, uma composição sólida doseável oralmente dos azaesteróides acima, que têm até agora sido inapropriados para utilização prática numa composição sólida oralmente doseável, podem ser obtidos tendo uma propriedade dc dissolução que, pela primeira vez, é suficiente para USO prático. -5-

Revelação da Invenção

Os presentes inventores efectuaram uma investigação extensiva na formulação de inibidores de 5a-reductase para administração oral contendo um azaesteróide. Como resultado, verificou-se que a propriedade de dissolução do azaesteróide pode ser marcadamente melhorada seleccionando apropriadamente ingredientes farmacologicamente aceitáveis a ser usados em combinação e efectuando trituração de uma mistura destes ingredientes e azaesteróides, levando á conclusão da presente invenção.

Num aspecto da presente invenção: (1) é então fornecida uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral que inclui uma composição obtida por trituração de uma mistura contendo um azaesteróide seleccionado do grupo (A) abaixo, um polímero solúvel em água e um desintegrante:

Grupo CA) N-[ 1 -(4-metoxifenil)-1 -metiletil]-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -eno-17β-carboxamida; e N-( 1,1 -dimetiletil)-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -eno-17P-carboxamida.

De preferência são: (2) uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral como descrito acima, onde o azaesteróide seleccionado do grupo (A) é N-[ 1 -(4-metoxifenil)-1 -metiletil]-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -eno-17β-carboxamida; t -6-

(3) uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral como descrito acima, onde o polímero solúvel em água é um derivado da celulose solúvel em água ou um derivado de polialquenilpirrolidona; (4) uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral como descrito acima, onde o polímero solúvel em água é hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou polivinilpirrolidona; (5) uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral como descrito acima, onde o desintegrante é carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída ou celulose cristalina; (6) uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral como descrito acima, onde o desintegrante é carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio ou croscarmelose de sódio; (7) uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral como descrito acima, onde ao polímero solúvel em água é adicionado uma quantidade de 0,1 a 500 partes em peso baseada numa parte em peso do referido azaesteróide; (8) uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral como descrito acima, onde ao desintegrante é adicionado uma quantidade de 0,1 a 500 partes em peso baseada numa parte em peso do referido azaesteróide; e t

-7- (9) uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral como descrito acima, onde ao desintegrante é adicionado uma quantidade de 0,5 a 10 partes em peso baseada em 1 parte em peso do referido polímero solúvel em água.

Num outro aspecto da presente invenção, é também fornecido: (10) Um processo para a preparação de uma formulação do inibidor 5a-reductase para administração oral, que inclui trituração de uma mistura contendo um azaesteróide seleccionado do grupo (A) mostrado abaixo, um polímero solúvel em água e um desintegrante:

Grupo A N- [ 1 -(4-metoxifenil)-1 -metiletil] -3 -οχο-4-aza- 5 α-androst-1 -eno-17β-carboxamida; e N-( 1,1 -dimetiletil)-3-οχο-4-aza-5 α-androst-1 -eno-17β-car-boxamida.

De preferência são: (11) Um processo como descrito acima, onde o azaesteróide seleccionado do grupo (A) é N-[l-(4-metoxifenil)-l-metiletil]-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-carboxamida; (12) Um processo como descrito acima, onde o polímero solúvel em água é um derivado da celulose solúvel em água ou um derivado de polialquenilpirrolidona; (13) Um processo como descrito acima, onde o polímero solúvel -8-

Af-b^rlr'

em água é hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou polivinilpirro-lidona; (14) Um processo como descrito acima, onde o desintegrante é carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída ou celulose cristalina; (15) Um processo como descrito acima, onde o desintegrante é carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio ou croscarmelose de sódio; (16) Um processo como descrito acima, onde ao polímero solúvel em água é adicionado uma quantidade de 0,1 a 500 partes em peso baseada numa parte em peso do referido azaesteróide; (17) Um processo como descrito acima, onde ao desintegrante é adicionado uma quantidade de 0,1 a 500 partes em peso baseada numa parte em peso do referido azaesteróide; e (18) Um processo como descrito acima, onde ao desintegrante é adicionado uma quantidade de 0,5 a 10 partes em peso baseada em 1 parte em peso do referido polímero solúvel em água.

Na formulação de um inibidor 5a-reductase para administração oral de acordo com a presente invenção, o termo azaesteróide significa N-[l-(4-metoxifenil)-1 -metiletil]-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -eno-17β-carboxamida ou N-(l,l-dimetiletil)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-eno-17p-carboxamida. O preferido é N-[ 1 -(4-metoxifenil)-l -metiletil]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l -eno-17P-carboxa-mida.

Os compostos acima absorvem água tendo assim água absorvida ou tomando-se hidratos quando permitidos permanecer ao ar ou durante a recristalização. Tais hidratos são também abrangidos em "azaesteróides".

Como os "polímeros solúveis em água" e "desintegrantes" contidos na mistura motivo para obter a "formulação de um inibidor de 5oc-redutase para administração oral" da presente invenção, os seguintes compostos podem ser dados como exemplos.

Exemplos de "polímeros solúveis em água" incluem derivados de celulose solúveis em água como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelu-lose, hidroximetilcelulose, carmelose de sódio e metilcelulose, derivados de polialquenilpirrolidona como polivinilpirrolidona, derivados de álcoois polialque-nílicos como o álcool polivinílico; derivados de polímero carboxialquenílico como o polímero carboxivinilo, derivados de ácidos orgânicos polialquenílicos como o acetato polivinílico parcialmente saponificado, derivados copolímeros de ésteres de ácidos orgânicos alquenílicos como o copolímero vinilacetatosais de polisacarídeos como arginato de sódio, derivados de éster de um polissacarídeo como a arginato de propilenoglicol, e derivados de polialquilenoglicol como o polietilenoglicol. De entre eles, preferidos são derivados de celulose solúveis em água e derivados de polialquenilpirrolidona, e hidroxipropilmetilcelulose, hidro-xipropilcelulose e polivinilpirrolidona são os mais preferidos. Estes polímeros solúveis em água podem ser usados tantosózinhos como em combinação.

Exemplos de "desintegrantes" incluem amido, amido parcialmente α-convertido, carboximetilamido, hidroxipropilamido, carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio, croscarmelose de sódio e hidroxipropilcelulose pouco substituída e derivados de celulose insolúveis em - 10-água(e.g. celulose cristalina, etilcelulose, acetato de celulose, carboximetiletil-celulose e nitrocelulose). De entre eles, os preferidos são carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída e celulose cristalina, carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio, croscarmelose de sódio são os mais preferidos. Os desintegrantes acima exemplificados podem ser usados tanto sozinhos como em combinação.

Os polímeros solúveis em água acima descritos podem geralmente ser adicionados numa quantidade de 0,1 a 500 partes em peso baseado em 1 parte em peso do azaesteróide acima descrito. É preferencialmente adicionado numa quantidade de 0,2 a 300 partes em peso (de preferência 10 partes em peso, particularmente preferível 6 partes em peso e o mais preferido 5 partes em peso) baseado em 1 parte em peso de azaesteróide.

Os desintegrantes acima descritos podem geralmente ser adicionados numa quantidade de 0,1 a 500 partes em peso baseado em 1 parte em peso do azaesteróide. É preferencialmente adicionado numa quantidade de 0,25 partes em peso (de preferência 0,5 partes em peso, particularmente preferível 1 partes em peso) para 300 partes em peso (de preferência 10 partes em peso, particularmente preferível 6 partes em peso e o mais preferido 5 partes em peso) baseado em 1 parte em peso de azaesteróide.

Os desintegrantes podem geralmente ser adicionados numa quantidade de 0,1 a 100 partes em peso baseado em 1 parte em peso do polímero solúvel em água acima descrito. E preferencialmente adicionado numa quantidade de 0, 5 partes em peso (de preferência 1 partes em peso) para 10 partes em peso (de preferência 5 partes em peso) baseado em 1 parte em peso de do polímero solúvel em água. -11 - O polímero solúvel em água e o desintegrante podem geralmente ser adicionados numa quantidade total de 0,2 a 1000 partes em peso baseado em 1 parte em peso do azaesteróide. De preferência, podem ser adicionados numa quantidade total de 0,5 partes em peso (de preferência 1 parte em peso e particularmente preferível 2 partes em peso) para 600 partes em peso (preferível 20 partes em peso, particularmente preferível 10 partes em peso, mais particularmente preferível 6 partes em peso e o mais preferível 5 partes em peso) baseado em 1 parte em peso de azaesteróide.

Os azaesteróides contidos como um ingrediente activos da "formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral" de acordo com a presente invenção, ou seja, N-[l-(4-metoxifenil)-l-metiletil]-3-oxo-4-aza-5a-androste-l-eno-17p-carboxamida [o composto representado pela fórmula acima (I)] e N-(l ,l-dimetiletil)-3-oxo-4-aza-5a-androste-l-eno-17p-carboxamida [o composto representado pela fórmula acima (II)], são preparados pelos processos descritos no Pedido de Patente Japonesa Kokai N° HEI 5-32693 e Pedido de Patente Japonesa Kokai N° SHO 60-222497 (Pedido de Patente Japonesa Kokokoku N° SHO 63-65080), respectivamente. A "composição" contida pela "formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral" da presente invenção é obtida por trituração de uma mistura contendo o azaesteróide, polímero solúvel em água e desintegrante. A trituração pode ser efectuada de maneira conhecida, de preferência com uma maquina de trituração que permita trituração contínua durante um longo período de tempo. Exemplos de tal máquina de trituração incluem aqueles que usam um meio como um moinho de varas ou um moinho de bolas, e um moinho oscilantede bolas e uma máquina com um meio de trituração tipo agitação são os preferidos.

Ainda que o tempo necessário para trituração varie de acordo com o tipo de máquina a ser usada para trituração, o tipo de composto a ser triturado ou a quantidade de mistura a ser triturada, a trituração é geralmente efectuada durante um minuto a 24 horas. A composição então preparada pode ser administrada como é ao corpo humano como um inibidor 5a-reductase , e também neste caso exibe uma marcada melhoria da propriedade de dissolução.

Altemativamente, pode ser administrada em várias formas de dosagem disponíveis pela adição de um ou mais aditivos à "composição" e formulando a mistura resultante de uma maneira conhecida per se na técnica. Como a forma de dosagem, são utilizadas formas sólidas geralmente conhecidas como formulações orais. Exemplos incluem, pós, grânulos, comprimidos e cápsulas.

Parta a preparação de pós, por exemplo, a acima descrita "composição" é usada como ela é misturada uniformemente com um ou mais aditivos descritos mais tarde.

Os grânulos podem ser preparados, por exemplo, por granulação seca ou granulação molhada. Neste caso, é possível adicionar, se necessário, um ou mais dos aditivos abaixo descritos à "composição" antes ou depois da granulação.

Os comprimidos podem ser preparados, por exemplo, efectuando os comprimidos directamente da "composição". Altemativamente, podem ser obtidos por preparação de grânulos a partir da "composição" e então efectuando os comprimidos a partir dos grânulos resultantes. Em qualquer um dos casos, um ou mais dos aditivos abaixo descritos podem ser adicionados, se necessário, antes de efectuar os comprimidos.

As cápsulas podem ser preparadas, por exemplo, por preenchimento das cápsulas com a "composição" como ele á. Altemativamente, podem ser obtidas por preparação dos grânulos como descrito acima antecipadamente e então preenchendo as cápsulas com eles. Em qualquer um dos casos, um ou mais dos aditivos abaixo descritos podem ser adicionados, se necessário, antes do enchimento.

Exemplos de aditivos utilizados para a preparação de uma formulação farmacêutica partir da "composição" incluem excipientes, ligadores, desintegrantes, corantes, agentes mascaradores de sabor/ agentes mascaradores de cheiro e lubrificantes.

Como exemplos de excipientes, estão incluídos kaolina, caseína, glicirriza em pó, agar, sílica ácida anidra brilhante, silicato de alumínio natural, silicato de alumínio sintético, silicato de magnésio sintético, anidrido silícico, silicato de alumínio, farinha de trigo, óxido de magnésio pesado, hidróxido de alumínio, carbonato de magnésio co-precipitado, gel de hidróxido de alumínio seco, gipsum, gipsum exsicado, gelatina, celulose microcristalina, D-sorbitol, carbonato de cálcio, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de magnésio, bicarbonato de sódio, talco, dextrina, amido, lactose, lactato de cálcio, sacarose, glucose, pectina, extracto de malte, D-manitol, metassilicato aluminato de magnésio, monoestearato de alumínio, lanolina purificada, fosfato de cálcio dibásico e fosfato de sódio dibásico. De preferência são a lactose, D-manitol, sacarose, sacarose purificada e celulose microcristalina.

Como exemplo de ligadores, estão incluídos xarope de açúcar, xarope de amido, goma arábica, goma arábica em pó, etanol, etilcelulose, caseína de sódio, carmelose, carmelose de cálcio, KANBAIKO, glicerina, fitalato de acetato de celulose, ácido esteárico, água purificada, gelatina, goma laca purificada, goma laca branca, dextrina, amido, tragacanto, tragacanto em pó, mel, celulose microcristalina, hidroxicelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-amido, hidroxopropilmetilcelulose, hidroximetilcelulose, polifosfato de sódio, farinha de arroz, metilcelulose, metilcelulose de sódio e polivinilpirrolidona.

Exemplos de desintegrantes incluem aqueles exemplificados acima como "desintegrantes".

Exemplos de corantes incluem caramelo, sesquióxido de ferro, corantes de alcatrão para utilização farmacêutica.

Exemplos de agentes mascaradores de sabor/agentes mascaradores de cheiro incluem os vulgarmente utilizados edulcorantes, acidificantes e aromatizantes.

Como exemplos de lubrificantes, estão incluídos cera de carnaúba, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, silicato de alumínio natural, silicato de magnésio sintético, óleo hidrogenado, derivados de óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, Sterotex HM), óleo de sésamo, cera de abelha branca, óxido de titânio, gel de hidróxido de alumínio seco, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio, talco, fosfato de cálcio dibásico e laurilsulfato de sódio. E também possível adicionar os aditivos exemplificados acima à mistura antes da trituração desde que eles não afectem adversamente a trituração e a propriedade de dissolução do azaesteróide e então triturar a mistura resultante, preparando deste modo as "composições acima descrita.

Ainda que a dose de uma "formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral da invenção" variará de acordo com os sintomas e idade do paciente, é desejável administrar, uma ou em diversas porções, a formulação que foi ajustada para conter o azaesteróidenima quantidade na gama de 0,1 mg (de preferência 0,5 mg) como limite mais baixo até 100 mg (de preferência 50 mg, preferivelmente 20 mg) como limite mais alto por dia.

Melhor Modo para realizar a Invenção A invenção irá aqui posteriormente ser descrita mais especifica-mente pelos seguintes exemplos, exemplos comparativos e testes.

Exemplo 1

Num almofariz, 1,0 g de N-[l-(4-metoxifenil)-l-metiletil]-3-oxo-4-aza-5 α-androste-1 -eno-17 β-carboxamida (que será aqui posteriormente chamado "Composto (I)"), 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose (que será aqui posteriormente abreviado "HPMC”) e 2 g de crospovidona ("Kollidon CL" marca registada; produto de BASF Japão) foram misturados uniformemente, seguido de trituração durante 30 minutos num VIBRATING SAMPLE MILL modelo TI-100 (CMT Co., Ltd) tendo uma vara no interior.

Exemplo 2

Num almofariz, 1,0 g do composto I, 0,5 g de HPMC e 2 g de amido carboxilmetílico de sódio ("Explotab" marca registada, produto de Kimura

Sangyo., Ltd.) foram misturados uniformemente, seguido de trituração durante 30 minutos num VIBRATING SAMPLE MILL modelo TI-100 tendo uma vara no interior.

Exemplo 3

Num almofariz, 1,0 g do composto I, 0,5 g de HPMC e 2 g de croscarmelose de sódio ("Ac-Di-Sol" marca registada, produto de Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) foram misturados uniformemente, seguido de trituração durante 30 minutos num VIBRATING SAMPLE MILL modelo TI-100 tendo uma vara no interior.

Exemplo 4 O composto I (1170g), 286 g de HPMC, 286 g de carmelose de cálcio e 258 g de celulose cristalina foram misturados. Num DYNAMIC MILL modelo Type 10 (Mitsui Miike Engineering Corporation), a mistura resultante foi carregada e triturada a uma velocidade de 60 g/min.

Exemplo 5 O composto I (2 kg), 3,9 kg de HPMC, 286 g de carmelose de cálcio e 0,4 kg de celulose cristalina foram misturados. Num DYNAMIC MILL modelo Type 10 (Mitsui Miike Engineering Corporation), a mistura resultante foi carregada e triturada a uma velocidade de 120 g/min.

Exemplo 6

Num almofariz, 1,0 g de N-(l,l-dimetiletil)-3-oxo-4-aza-5a- androst-l-eno-17(5-carboxamida (que será aqui posteriormente chamado "Composto (II)"), 3 g de HPMC e 2 g de Kollidon CL foram misturados uniformemente, seguido de trituração durante 30 minutos num VIBRATING SAMPLE MILL modelo TI-100 (CMT Co., Ltd) tendo uma vara no interior.

Exemplo Comparativo 1

Num VIBRATING SAMPLE MILL modelo TI-100 tendo uma vara no interior, 5 g de um composto I na forma de cristais foram carregados seguido de trituração durante 30 minutos.

Exemplo Comparativo 2 1170 g Do composto I, 286 g de HPMC, 286 g de carmelose de cálcio e 258 g de celulose cristalina forma misturados.

Exemplo Comparativo 3 10 g Do composto I foram dissolvidas em 20 mL de polietileno- glicol 400.

Teste 1: Teste de dissolução

Foram pesadas quantidades de composições obtidas nos Exemplos 1 a 4, os pós obtidos no Exemplo Comparativo 1 e a mistura obtida no Exemplo Comparativo 2, cada uma correspondendo a 10 mg do composto I. Foram submetidos a um teste de dissolução de acordo com o método 2 (método de pás) descrito no Teste de Dissolução definido na Farmacopeia do Japão (12a edição). - 18-

No caso das composições obtidas nos Exemplos 1 a 3 e os pós obtidos no exemplo Comparativo 1, 910 mL do segundo fluído teste como descrito no Teste de Desintegração definido na Farmacopeia do Japão (12a edição)foram utilizados como a solução para dissolução. O teste foi conduzido a uma velocidade de rotação das pás de 200 rpm. No caso das composições obtidas no Exemplo 4 e da mistura obtida no Exemplo Comparativo 2, água foi usada como solução para dissolução e o teste foi conduzido a uma velocidade de rotação das pás de 200 rpm. Os resultados são mostrados nas tabelas 1 e 2.

Tabela 1: Resultados do Teste de Dissolução 1

Exemplo 1 Exemplo 3 Exemplo 3 Exemplo Comparativo 1 D(%) 30 min 94 91 90 5 D(%) 30 min: Velocidade de dissolução 30 minutos após o começo do teste de dissolução.

Teste 2: resultados do Teste de Dissolução 2

Exemplo 4 Exemplo Comparativo 2 D(%) 30 min 92 7

D(%) 30 min: Velocidade de dissolução 30 minutos após o começo do teste de dissolução.

Como é evidente a partir das Tabelas 1 e 2, a propriedade de dissolução do Composto I foi melhorada suficientemente para utilização prática por trituração de uma mistura do Composto I, um polímero solúvel em água e um desintegrante. Portanto, a formulação do inibidor de 5a-redutase para administração oral da invenção c marcadamente útil, porque não é necessário incorporar uma quantidade em excesso de um ingrediente activo numa dosagem única e porque, em adição, flutuações na razão de absorção de entre os organismos vivos administrados pode ser suprimida até ao mínimo.

Teste 2: Variação da concentração do Composto I no sangue

Uma quantidade de um composto obtido no exemplo 5 correspondendo a 10 mg de Composto I foi suspendida em 20 mL de água para preparar a suspensão. A suspensão resultante e a solução obtida no Exemplo Comparativo 3 foram respectivamente administradas oralmente a bigles. Amostras de sangue foram obtidas a partir da porção superior do antebraço com um lapso de tempo e foi medida a concentração (mg/mL) do composto I no sangue. Os resultados são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3: Variação da concentração (ng/mL) do Composto I no sangue.

Tempo (hr) Suspensão da composição obtida no Ex. 5 Solução do Ex. Comparativo 2 0 0 0 0,25 391 369 0,5 589 635 1 794 800 1,5 873 743 2 856 671 3 801 516 4 596 410 6 358 270 8 187 175 -20- \ Α partir da Tabela 3, verificou-se que a formulação do inibidor 5a-reductase para administração oral da presente invenção tem biodisponibilidade equivalente à solução do Composto I.

Teste 3: Melhoria na propriedade de dissolução por trituração

Uma quantidade da composição obtida no exemplo 6 correspondendo a 100 mg de composto II foi pesada e um teste de dissolução para ele foi conduzido de acordo com o método 2 (método de pás) descrito no Teste de Dissolução da Farmacopeia do Japão (12a edição). No teste, 900 mL do segundo teste de fluído como descrito no Teste de desintegração da farmacopeia do Japão (12a edição) foi usada como solução para dissolução e o teste foi efectuado numa velocidade de rotação das pás de 200 rpm.

Tabela 4: Melhoria da propriedade de dissolução por trituração.

Antes da trituração Após a trituração D(%) min 36 78

Como é aparente da tabela 4, a propriedade de dissolução do Composto II foi marcadamente melhorada por trituração da mistura.

Lisboa, 12 de Dezembro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral que inclui uma composição obtida por trituração de uma mistura contendo um azaesteróide seleccionado do grupo (A) mostrado abaixo, um polímero solúvel em água e um desintegrante: Grupo (Ai N-[ 1 -(4-metoxifenil)-1 -metiletil]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l -eno-17β-carboxamida; e N-( 1,1 -dimetiletil)-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -eno-17P-carboxamida.
2. 2. Uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral de acordo com a reivindicação 1, onde o referido azaesteróide seleccionado do grupo (A) é N-[l -(4-metoxifenil)-l-metiletil]-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -eno-17P-carboxamida.
3. 3. Uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde o referido polímero solúvel em água é um derivado da celulose solúvel em água ou derivado pirrolidona polialquenilico.
4. 4. Uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde o referido polímero solúvel em água é hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou polivinil-pirrolidona.
5. 5. Uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, onde o referido desintegrante é carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída ou celulose cristalina.
6. 6. Uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, onde o referido desintegrante é carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio, croscarmelose de sódio.
7. 7. Uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, onde o referido polímero solúvel em água é adicionado numa quantidade de 0,1 a 500 partes em peso baseado em 1 parte em peso do referido azaesteróide.
8. 8. Uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde o referido desintegrante é adicionado numa quantidade de 0,1 a 500 partes em peso baseado em 1 parte em peso do referido azaesteróide.
9. 9. Uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, onde o referido desintegrante é adicionado numa quantidade de 0,5 a 10 partes em peso baseado em 1 parte em peso do referido polímero solúvel em água.
10. 10. Um processo para a preparação de uma formulação de um inibidor de 5a-reductase para administração oral, que inclui a trituração de uma mistura contendo um azaesteróide seleccionado a partir do grupo (A) mostrado abaixo, um polímero solúvel em água e um desintegrante: -3- Μ

    Grupo A N-[ 1 -(4-metoxifenil)-1 -metiletil]-3 -oxo-4-aza-5 α-androst-1 -eno-17β-carboxamida; e N-( 1,1 -dimetiletil)-3-oxo-4-aza-5 α-androst-1 -eno-17P-carboxamida.
11. 11. Um processo de acordo com a reivindicação 10, onde o referido azaesteróide seleccionado do grupo (A) é N-[ 1-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-eno-17P-carboxamida.
12. 12. Um processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, onde o referido polímero solúvel em água é um derivado da celulose solúvel em água ou um derivado poli(alquenilpirrolidona).
13. 13. Um processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, onde o referido polímero solúvel em água é hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou polivinilpirrolidona.
14. 14. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 13, onde o referido desintegrante carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída ou celulose cristalina.
15. 15. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 13, onde o referido desintegrante carboximetilamido de sódio, crospovidona, carmelose, carmelose de cálcio ou croscarmelose de sódio.
16. 16. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 15, onde o referido polímero solúvel em água é adicionado numa quantidade de 0,1 a 500 partes em peso baseado em 1 parte em peso do referido azaesteróide. -4-
17. 17. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 16, onde o referido desintegrante é adicionado numa quantidade de 0,1 a 500 partes em peso baseado em 1 parte em peso do referido azaesteróide.
18. 18. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 17, onde o referido desintegrante é adicionado numa quantidade de 0,5 a 10 partes em peso baseado em 1 parte em peso do referido polímero solúvel em água. Lisboa, 22 de Dezembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR COROON, 14 1200 LISBOA