BRPI0609442A2

BRPI0609442A2 - composições farmacêuticas

Info

Publication number: BRPI0609442A2
Application number: BRPI0609442-2A
Authority: BR
Inventors: Katja Jores; Andreas Meyer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-03-24
Filing date: 2006-03-23
Publication date: 2010-04-06
Also published as: MX2007011704A; KR20080011278A; RU2007139105A; JP2008546635A; AR052952A1; TW200724168A; WO2006100087A2; WO2006100087A3; AU2006226521A1; CN101146519A; GT200600119A; CA2602000A1; US20080207533A1; PE20061352A1; EP1865926A2

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica e granulados preparados através de um processo de granulação úmida. A composição farmacêutica e os granulados contêm um composto terapêutico, por exemplo, éster de 3'L-valina da <225>-D-2'-C-metil-riboguranosil citidina e seus sais, ésteres, prá-fármacos ou derivados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um composto terapêutico. Além disso, a presente invenção refere-se a um processo de granulação úmida para preparação de um gra-nulado contendo o composto terapêutico que pode ser usado para preparar uma composição farmacêutica.

Antecedentes da Invenção

A família de vírus Flaviviridae causa uma variedade de doenças em mamíferos, por exemplo, a febre da dengue, a febre amarela e a hepatite C em seres humanos; diarréia viral bovina em gado, doença da fronteira em carneiro e a febre suína em porcos. De particular preocupação, para os humanos, é a hepatite C que é causada pelo vírus da hepatite C ("HCV") que éa causa principal de doença crônica do fígado no mundo. O HCV causa um lento crescimento da infecção viral e é a causa principal de cirrose e carci-noma hepatocelular. Estima-se que 170 milhões de pessoas estão infectadas pelo HCV no mundo. A cirrose causada pela infecção da hepatite C crônica é responsável por 8.000 a 12.000 mortes por ano nos Estados Unidos,e a infecção por HCV é a principal indicação para transplante de fígado.

O éster de 3'L-valina da p-D-2'-C-metil-ribofuranosil citidina ("val-mCyd") é um composto terapêutico eficaz útil para o tratamento do flaviviridae, especialmente o HCV. O composto val-mCyd ou seus sais, pró-fármacos ou derivados são descritos na Publicação PCT Ns 2004/002422 (publicada em 8 de janeiro de 2004) que é por meio deste incorporada por referência na sua totalidade. Esta publicação de patente descreve a natureza e o uso do val-mCyd ou seus sais, ésteres, pró-fármacos ou derivados como sendo agentes antiflaviviridae.

As formas particularmente úteis de val-mCyd incluem, por exemplo, seus sais, tais como o éster de 3'L-valina da p-D-2'-C-metil-ribofuranosil citidina HCI e o sal de dicloridrato de p-D-2'-C-metil-ribofuranosil citidina ("Composto I"). As estruturas para o val-mCyd e o Composto I estão<formula>formula see original document page 3</formula>

apresentadas abaixo:

Composto I

Um objetivo da presente invenção é fornecer um novo granuladoou uma composição farmacêutica, por exemplo, uma forma de dosagem oralsólida, contendo val-mCyd e/ou seus sais, ésteres, pró-fármacos ou deriva-dos do mesmo. Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer umprocesso de granulação úmida para produzir um novo granulado que possaser usado em tais formas de dosagem oral sólidas.

Sumário da Invenção

A presente invenção propicia um novo granulado contendo umcomposto terapêutico, tal como o val-mCyd ou seus sais, ésteres, pró-fármacos e derivados. Esses granulados podem ser adicionalmente proces-sados de tal modo que eles sejam incorporados em uma forma de dosagemoral sólida. Particularmente útil como um processo de preparação de granu-lados é a granulação úmida.

Em uma modalidade exemplar da presente invenção, o processode granulação úmida de preparação de granulados inclui as seguintes etapas:

a) formação de uma mistura em pó do composto terapêutico, porexemplo, o val-mCyd e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;

b) adição de um líquido de granulação a mistura em pó sob agitação para formar uma massa úmida;

c) granulação da massa úmida para formar granulados úmidos; ed) secagem dos granulados úmidos.

Em uma outra modalidade exemplar da presente invenção, osgranulados preparados através do processo de granulação úmida são poste-riormente incorporados em uma forma de dosagem oral sólida, por exemplo,um comprimido. Este processo inclui as seguintes etapas:

a) formação de uma mistura em pó do composto terapêutico, porexemplo, o val-mCyd e pelo menos um excipiente farmaceuticamente acei-tável;

b) adição de um líquido de granulação a mistura em pó sob agi-tação para formar uma massa úmida;

c) granulação da massa úmida para formar granulados úmidos;

d) secagem dos granulados úmidos para formar granulados;

e) peneiração dos granulados;

f) mistura dos granulados peneirados com excipintes farmaceuti-camente aceitáveis para formar uma mistura; e

g) compressão da mistura para formar um comprimido.

Ainda em uma outra modalidade exemplar da presente inven-ção, os granulados preparados por granulação úmida são incorporados emum outro tipo de forma de dosagem oral sólida, por exemplo, uma cápsula.

Os granulados podem ser também usados como multiparticulados para ou-tras formas de dosagem oral sólidas. Este processo inclui as seguintes eta-pas:

c) granulação da massa úmida para formar granulados úmidos;

d) secagem dos granulados úmidos para formar granulados;

e) encapsulação dos granulados em uma cápsula.

Alternativamente, os granulados podem ser misturados com ou-tros excipentes farmaceuticamente aceitáveis e encapsulados para formaruma cápsula se assim desejado.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a um novo processo para prepa-ração, especialmente através de granulação úmida, de granulados de val- mCyd e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A presenteinvenção refere-se também a formas de dosagem oral sólidas preparadas apartir de tais granulados.

Conforme usado neste relatório, o termo "val-mCyd" refere-se aoéster de 3'L-valina da p-D-2'-C-metil-ribofuranosil citidina.

Conforme usado neste relatório, os termos "sal" e "éster" refe-rem-se a qualquer forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um és-ter, fosfato éster, sal de um éster ou um grupo relacionado) de um compostonucleosídico que por administração a um paciente, fornece o composto nu-cleosídico.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles deriva-dos de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitá-veis. Os sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcalinos, porexemplo, potássio e sódio, metais alcalinos-terrosos, tais como cálcio emagnésio, dentre numerosos outros ácidos bem-conhecidos na técnica far- macêutica. Exemplos de sais incluem, mas não são limitados a, cloridratotosilato, metanossulfonato, acetato, mesilato, citrato, malonato, tartarato,succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, oc-glicerofosfato, formiato,propionato, glicolato, lactato, piruvato, oxalato, maleato, salicilato, sulfato,sulfonato, nitrato, bicarbonato, bromidrato, bromidrato, carbonato e sais do ácido fosfórico. Os sais de val-mCyd particularmente úteis incluem os saisde monocloridrato e dicloridrato de val-mCyd.

Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis referem-se a umcomposto que é metabolizado, por exemplo, hidrolisado ou oxidado, no pa-ciente para formar o composto nucleosídico. Exemplos de pró-fármacos in-cluem compostos que têm grupos protetores biologicamente instáveis emuma porção funcional do composto ativo. Os pró-fármacos incluem drogasque podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados,desidroxilados, hidrolisados, desidrolisados, alquilados, desalquilados, acua-dos, desacilados, fosforilados, desfosforilados para produzir o composto ati-vo. Os compostos da presente invenção possuem atividade antiviral contraum flaviviridae, ou são metabolizados a um composto que exibe tal atividade.

Conforme usado neste relatório, o termo "composto terapêutico"refere-se coletivamente ao val-mCyd e/ou seus sais, ésteres, pró-fármacosou derivados, por exemplo, o Composto I.

Conforme usado neste relatório, o termo "composição farmacêu-tica" significa, por exemplo, uma mistura ou solução contendo uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto terapêutico em um veículofarmaceuticamente aceitável para ser administrado a um mamífero, por e-xemplo, um ser humano a fim de prevenir, tratar ou controlar a infecções porflaviviridae (incluindo o HCV) e outras condições relacionadas, tais como ascondições de anticorpo anti-HCV positivo e HCV-positivo e o câncer relacio-nado à hepatite C (por exemplo, carcinoma hepatocelular) e tumores hepáti-cos. Além disso, essas composições farmacêuticas podem ser usadas profi-laticamente para prevenir ou retardar a progressão de enfermidades clínicasem indivíduos que são positivos para anticorpos anti-HCV (ou mais geral-mente antiflaviviridae) ou antígenos de HCV ou antígenos de flaviviridae ouque foram expostos ao HCV ou outros vírus flaviviridae.

Conforme usado neste relatório, o termo "farmaceuticamenteaceitável" refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formasde dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico correto, ade-quados para contato com os tecidos de mamíferos, especialmente sereshumanos, sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica e outrascomplicações de problemas coincidentes com uma relação benefício/riscorazoável.

O composto terapêutico está presente nas composições farma-cêuticas da presente invenção em uma quantidade ou concentração tera-peuticamente eficaz. Tal quantidade ou concentração terapeuticamente efi-caz é conhecida de alguém versado na técnica. Por exemplo, a dose docomposto terapêutico estará na faixa de cerca de 1 -50 mg/kg, por exemplo,1-20 mg/kg, de peso corporal por dia, mais geralmente 0,1 mg/kg a cerca de100 mg/kg de peso corporal do recipiente por dia. Alternativamente podemser dadas doses mais baixas, por exemplo, doses de 0,5-100 mg/kg, 0,5-50mg/kg, 0,5-10 mg/kg ou 0,5-5 mg/kg de peso corporal por dia. Além disso,mesmo doses mais baixas podem ser úteis, e assim podem incluir faixas de0,1-0,5 mg/kg de peso corporal por dia. A faixa de dosagem eficaz dos sais epró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis pode ser calculada baseada nopeso do nucleosídeo matriz a ser administrado. Se o sal ou pró-fármaco exi-bir atividade própria, a dosagem eficaz pode ser estimada como acima u-sando o peso do sal ou pró-fármaco, ou por outros meios conhecidos daque-les versados na técnica.

O composto é convenientemente administrado em qualquer for-ma de dosagem unitária adequada, mas não limitada a, uma contendo 7-3.000, por exemplo, 70-1.400 mg de composto terapêutico por forma de do-sagem unitária. Uma dosagem oral de 5-1.000 mg é usualmente convenien-te, incluindo uma ou múltiplas formas de dosagem de 50, 100, 200, 250, 300,400, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1000 mg. Alternativamente, doses mais bai-xas podem ser administradas, por exemplo, de 10-100 mg ou 1-50 mg.Também contempladas são doses de 0,1-50 mg, 0,1-20 mg ou 0,1-10 mg.

O composto terapêutico pode ser administrado para obter con-centrações de pico no plasma do composto terapêutico de cerca de 0,2-70u.M, por exemplo, de cerca de 0,1-10,0 (iM.

A concentração do composto terapêutico na composição farma-cêutica dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção da fárma-co, bem como de outros fatores conhecidos de alguém versado na técnica.Além disso, deve ser observado que os valores de dosagem irão variar coma severidade da condição a ser aliviada. Deve ser entendido ainda que paraqualquer recipiente particular, os regimes de dosagem específicos deveriamser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e ojulgamento profissional da pessoa administrando ou supervisionando a ad-ministração das composições farmacêuticas. O composto terapêutico podeser administrado de uma vez, ou pode ser dividido em uma série de dosesmenores a serem administradas em intervalos variados de tempo.

Conforme usado neste relatório, o termo "excipiente" refere-se aum ingrediente farmaceuticamente aceitável que é comumente usado natecnologia farmacêutica de preparação de granulado e/ou de formulações dedosagem oral sólidas. Exemplos de categorias de excipientes incluem, masnão são limitados a, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes dedeslizamentos, estabilizantes, cargas e diluentes. Alguém versado na técni-ca pode selecionar um ou mais dos excipientes mencionados anteriormentecom respeito as com respeito às propriedades particulares desejadas dogranulado e/ou da forma de dosagem oral sólida por experimentação rotinei-ra e sem qualquer encargo indevido. A quantidade de cada excipiente usadopode variar dentro de faixas convencionais na técnica. As referências a se-guir que são todas por meio deste incorporadas por referência revela técni-cas e excipientes usados para formular formas de dosagem oral. Ver TheHandbook of Pharmaceutical Excipients, 4- edição, Rowe et al, Eds., Ameri-can Pharmaceuticals Association (2003); e Remington: the Science andPractice of Pharmacy, 20a edição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams &Wilkins(2000).

Conforme usado neste relatório, o termo "liberação imediata"refere-se à rápida liberação da maioria do composto terapêutico, por exem-plo, maior do que cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de65%, cerca de 70%, cerca de 75% ou cerca de 90% dentro de um temporelativamente curto, por exemplo, dentro de 1 hora, 40 minutos, 30 minutosou 20 minutos após a ingestão oral. Condições particularmente úteis paraliberação imediata são liberação de pelo menos ou igual à cerca de 80% docomposto terapêutico dentro de 30 minutos após a ingestão oral. As condi-ções de liberação imediata particulares para um composto terapêutico espe-cífico serão reconhecidas por ou conhecidas de alguém versado na técnica.

Conforme usado neste relatório, o termo "granulação úmida"refere-se ao processo geral de uso de um líquido de granulação no processode granulação para subseqüentemente formar granulados, conforme discuti-do em fíemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Capí-tulo 45, que é por meio deste incorporado por referência.

Em uma modalidade exemplar da presente invenção, granulaçãoa frio inclui as etapas de mistura; umectação e amassamento, ou seja, for-mação de massa úmida; secagem e peneiração. Essas etapas são discuti-das mais detalhadamente abaixo.

O processo de granulação úmida começa com a formação deuma mistura em pó do composto terapêutico e pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável misturando os ingredientes mencionados ante-riormente com equipamento de granulação farmacêutica (ou seja, pondo emproximidade íntima) em um recipiente adequado, de modo a formar umamistura. Exemplos de equipamento de granulação farmacêutica incluem,mas não são limitados a, granuladores por cisalhamento (por exemplo, Ho-bart, Colette, Beken) em combinação com um granulador oscilante; mistura- dores/granuladores de alta rotação (por exemplo, Diosna, Fielder, Colette-Gral); e granuladores de leito fluidizado (por exemplo, Aeromatic, Glatt) comum equipamento de peneiração subseqüente. Excipientes úteis para mistu-rar inicialmente com o composto terapêutico incluem, por exemplo, agluti-nantes, cargas, desintegrantes, diluentes e quaisquer combinações dos an-teriores.

Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis in-cluem, mas não são limitados a, amidos; argilas; celuloses; alginatos; go-mas; polímeros reticulados, por exemplo, polivinil pirrolidona reticulada oucrospovidona, por exemplo, POLYPLASDONE XL da International SpecialtyProducts (Wayne, NJ); carboximetilcelulose sódica reticulada ou croscarme-lose sódica, por exemplo, AC-DI-SOL da FMC e carboximetilcelulose cálcica;polissacarídeos de soja e goma guar. O desintegrante, por exemplo, podeestar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20%, por e-xemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%, por exemplo, de cerca de 5% empeso da composição.

Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis inclu-em, mas não são limitados a, amidos; celuloses e derivados das mesmas,por exemplo, celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH da FMC (Fi-ladélfia, PA), hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose e hidroxipropilmetilcelulose METHOCEL da Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); sacarose; dex-trose; xarope de amido; polissacarídeos e gelatina. O aglutinante, por exem-pio, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de50%, por exemplo, de 2-20% em peso da composição.

Exemplos de cargas farmaceuticamente aceitáveis e diluentesfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, açúcar deconfeitaria, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, ma-nitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco. Acarga e/ou diluente, por exemplo, pode estar presente em uma quantidadede cerca de 0% a cerca de 40% em peso da composição, por exemplo, de20-25% em peso da composição.

Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e agen-tes de deslizamentos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não sãolimitados a, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato decálcio tribásico, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato decálcio, carbonato de magnésio, oxido de magnésio, polietileno glicol, celulo-se em pó, beenato de glicerila, ácido esteárico, óleo de rícino hidrogenado,monoestearato de glicerila e estearil fumarato de sódio. O lubrificante, porexemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cercade 5% em peso do peso da composição; enquanto que o agente de desliza-mento, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de0,1 % a cerca de 10% em peso.

A próxima etapa é a formação de massa úmida da mistura empó pela adição de um líquido de granulação enquanto se agita ou amassa amistura em pó até que a mistura em pó esteja umedecida com o líquido degranulação para formar uma massa úmida. Alternativamente, 10-30% (p/p),por exemplo, 10-30% (p/p) de líquido de granulação são adicionados à mis-tura em pó. O líquido de granulação, por exemplo, é farmaceuticamente a-ceitável e volátil. Exemplos de líquidos de granulação adequados incluem,mas não são limitados a, água, solventes orgânicos (por exemplo, metanol,etanol, isopropanol, acetona) sozinhos ou em combinação. Um exemplo deum líquido de granulação de combinação inclui água, etanol e isopropanoljuntos.

Alternativamente, o processo de granulação úmida pode come-çar com o composto terapêutico como um pó por si próprio. Durante a for-mação de massa úmida, o líquido de granulação que é introduzido no pó éum solvente contendo um excipiente dissolvido, por exemplo, um aglutinan-te. Independente de como a formação de massa úmida ocorra, após a for-mação de massa úmida, uma composição farmacêutica contendo o compos-to terapêutico e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável éumedecida pelo líquido de granulação. Em uma modalidade exemplar, é u-sado água como o líquido de granulação.

A massa úmida é opcionalmente peneirada formando granula-dos úmidos. A massa úmida, por exemplo, pode ser peneirada através de uma tela, tal como uma tela de 5 mm. Alguém versado na técnica pode sele-cionar o tamanho apropriado da tela a fim de obter o tamanho de granuladomais apropriado.

Em uma modalidade alternativa, um moinho de trituração podeser usado em lugar da tela ou peneira. Exemplos de um moinho de trituração incluem, mas não são limitados a, um oscilador Stokes, um granulador rota-tivo Colton, um moinho de trituração Fitzpatrick, um moinho de ciclone Sto-kes.

Ainda em uma outra modalidade alternativa, um misturador dealta rotação equipado com, por exemplo, uma lâmina cortadora, pode ser usado para substituir a peneira ou o moinho de trituração. Isto, por exemplo,permite que a formação de massa úmida e a granulação sejam combinadosem uma única etapa.

Os granulados úmidos, por exemplo, são subseqüentementesecos. Por exemplo, os granulados úmidos podem ser coletados em bande-jas e transferidos para um forno de secagem. Alternativamente, os granula-dos úmidos podem ser colocados em uma cabine de secagem com correntede ar circulante e controle termostatico de calor. Ainda uma outra opção ésecar os granulados úmidos em um secador de leito fluidizado. Nesta moda-lidade exemplar, os granulados úmidos são suspensos e agitados em umacorrente de ar quente de tal modo que os granulados úmidos sejam manti-dos em movimento. Por exemplo, a temperatura pode ser de cerca de tem-peratura ambiente a cerca de 90°C, por exemplo, 70°C. Os granulados úmi-dos são secos a um valor de perda por secagem ("LOD") menor do que ouigual a cerca de 2%, por exemplo, menor do que 1%, por exemplo, 0,5-1%em peso da composição. A secagem pode ocorrer dentro ou fora do equi-pamento de granulação farmacêutica.

Subseqüente à secagem, os granulados podem ser posterior-mente peneirados, ou seja, peneirados sozinhos ou em combinação compelo menos um excipiente. Isto tipicamente resulta em um tamanho de partí-cula do granulado mais uniforme, preparando o granulado para posteriorprocessamento em uma forma de dosagem oral sólida.

Os granulados podem ser formulados com excipientes em for-mas orais, por exemplo, formas de dosagem oral sólidas, tais como compri-midos, pílulas, losangos, caplets, cápsulas ou sachês. Para produzir, porexemplo, um comprimido, os granulados são combinados ou misturadoscom pelo menos um excipiente, por exemplo, um lubrificante, para formaruma mistura. A mistura pode ser realizada usando qualquer equipamentofarmacêutico convencional, por exemplo, um misturador tipo V.

Além disso, quaisquer excipientes adicionais usados podem serpeneirados separadamente dos granulados ou simultaneamente com a pe-neiração dos granulados conforme descrito na etapa de peneiração seca mencionada anteriormente. Alguém versado na técnica irá apreciar o tama-nho de partícula necessário de cada componente que é necessário para acomposição farmacêutica particular sendo formulada. Por exemplo, tama-nhos de partícula adequados, incluem aqueles menores do que ou iguais a1.000 |im, 750 um, 500 um ou 250 um.

A mistura misturada pode, por exemplo, ser subseqüentementecompactada para formar um comprimido (por exemplo, através do uso deuma prensa de comprimidos) ou encapsulada em uma cápsula. As formasde dosagem oral sólidas podem ser sujeitas a processamento convencionalposterior conforme conhecido de alguém versado na técnica, por exemplo,impressão, gravura ou revestimento.

A presente invenção propicia o uso de uma composição de a-cordo com a presente invenção compreendendo um composto terapêuticona fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção decondições relacionadas com as infecções por flaviviridae.

Os exemplos seguintes são ilustrativos, mas não servem paralimitar o escopo da invenção descrito neste relatório. Os exemplos servemapenas para sugerir um método para praticar a presente invenção.

As quantidades de ingredientes, representadas por percentagemem peso da composição farmacêutica, usadas em cada exemplo estão a-presentadas nas respectivas tabelas localizadas após as respectivas descrições.

Exemplo 1

Comprimidos Contendo o Composto I Preparado por Granulação Úmida

Composto I, o sal de dicloridrato de val-mCyd, tem uma altadensidade e uma forma de partícula compacta, tornando o composto tera-pêutico menos ideal para processamento por granulação úmida. Alternati-vãmente, a granulação úmida é usada como um método de processamentopara o Composto I.

O Composto I tendo uma distribuição de tamanho de partícula,d50 de cerca de 14-71 mícrons é combinado com dois tipos de celulose: ce-lulose microcristalina fornecida como AVICEL PH 101 por FMC Corp. (Fila-délfia, PA) e hipromelose fornecida como CELLULOSE HP-M 603 por ShinEtsu (Nova York, NY). Os ingredientes são combinados em um granuladorCollette Gral. A mistura dos ingredientes, por exemplo, é implementada coma velocidade do impelidor ajustada em 1 (por exemplo, aproximadamente203 rpm) e a do cortador ajustado em 1 (aproximadamente 1.500 rpm).

Uma vez misturados, um líquido de granulação, água deioniza-da, é adicionado para amassamento úmido. As velocidades do impelidor edo cortador são aumentadas e ajustadas em 2 (por exemplo, 306 rpm e 500rpm, respectivamente, para o impelidor e o cortador). O amassamento éconduzido à temperatura ambiente.

Após a granulação, os granulados úmidos são secos em um se-cador de leito fluidizado com uma temperatura de entrada de ar de aproxi-madamente 70°C para obter granulados. Os granulados úmidos são subse-qüentemente secos de tal modo que haja um valor de LOD abaixo de 1%.Os granulados são subseqüentemente peneirados usando uma tela com umtamanho de malha de 1,25 mm ou 0,8 mm.

Separadamente, excipientes adicionais: celulose, celulose dequalidade inferior fornecida comercialmente como CELLULOSE MK-GR porRettenmaier & Sõhne GmbH (Weissenborn, Alemanha), polívinilpirrolidonareticulada fornecida comercialmente como PLASDONE por ISP Corporation(Wayne, NJ), dióxido de silício fornecido como AEROSIL 200 por Degussa(Parsippany, NJ) e estearato de magnésio são combinados e peneiradoscom uma tela que tem um tamanho de malha de 1,0 mm. Os excipientesadicionais são misturados com os granulados. A mistura é então comprimidaa comprimidos individuais produzindo um peso de comprimido de 700 mgpara uma concentração de dosagem de 400 mg de Composto I.

A Tabela 1 apresenta a formulação do Exemplo 1

<table>table see original document page 14</column></row><table>

Conforme mencionado acima, o Composto I é um sal de um és-ter que é potencialmente sensível à hidrólise na presença de água. Surpre-endentemente, a adição do líquido de granulação de água deionizada nãoresulta em um aumento na degradação, por exemplo, devido à hidrólise, a-pós a granulação úmida desde que o valor de LOD seja menor do que ouigual a cerca de 1 % para o granulado seco.

É entendido que, embora a presente invenção tenha sido descri-ta em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição preceden-te pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido peloescopo das reivindicações a seguir. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações.

Claims

1. Método de preparação de uma composição farmacêuticacompreendendo as etapas de:a) formação de uma mistura em pó de val-mCyd ou um sal, éster, pró-fármaco ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;b) formação de massa e amassamento úmido da mistura em pócom um líquido de granulação para formar granulados úmidos; ec) secagem dos granulados úmidos para formação de granulados.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendoadicionalmente o processamento dos granulados a uma forma de dosagemoral sólida.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o val-mCydé o sal de dicloridrato do mesmo.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o líquido degranulação compreende água.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, no qual o líquido degranulação está presente em uma concentração de cerca de 10% a cerca de 30% em peso da mistura em pó.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendoadicionalmente a etapa de peneiração dos granulados.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual os granula-dos úmidos são secos a um valor de perda por secagem ("LOD") menor doque ou igual a cerca de 2% em peso dos granulados úmidos após a secagem.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, no qual o valor dasecagem é menor do que ou igual a cerca de 1 % em peso dos granuladosúmidos após a secagem.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual a secagemocorre em uma temperatura de temperatura ambiente a 90°C.

10. Método de preparação de uma composição farmacêuticacompreendendo as etapas de: 'a) formação de uma mistura em pó de val-mCyd ou um sal, és-ter, pró-fármaco ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelomenos um excipiente farmaceuticamente aceitável;b) adição de um líquido de granulação a mistura em pó sob agi-tação para formar uma massa úmida;c) granulação da massa úmida para formar granulados úmidos;ed) secagem dos granulados úmidos para formação de granula-dos.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, compreendendoadicionalmente o processamento dos granulados a uma forma de dosagemoral sólida.

12. Método de acordo com a reivindicação 10, no qual o val- mCyd é o sal de dicloridrato do mesmo.

13. Método de acordo com a reivindicação 10, no qual o líquidode granulação compreende água.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, no qual o líquidode granulação está presente em uma concentração de cerca de 10% a cerca de 30% em peso da mistura em pó.

15. Método de acordo com a reivindicação 10, compreendendoadicionalmente a etapa de peneiração dos granulados.

16. Método de acordo com a reivindicação 10, no qual os granu-lados úmidos são secos a um valor de LOD menor do que ou igual a cercade 2% em peso dos granulados úmidos.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, no qual o valor dasecagem é menor do que ou igual a cerca de 1% em peso dos granuladosúmidos após a secagem.

18. Método de acordo com a reivindicação 10, no qual a seca- gem ocorre em uma temperatura de temperatura ambiente a 90°C.

19. Produto produzido através do processo da reivindicação 1.

20. Composição farmacêutica compreendendo val-mCyd ou umsal, éster, pró-fármaco ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmoe pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referidacomposição farmacêutica é uma forma de dosagem oral sólida.