WO1997027875A1

WO1997027875A1 - PREPARATION INHIBITRICE DE LA 5α-REDUCTASE ADMINISTRABLE PAR VOIE ORALE, PROCEDE DE PRODUCTION ET UTILISATION

Info

Publication number: WO1997027875A1
Application number: PCT/JP1997/000273
Authority: WO
Inventors: Fusao Usui; Yuko Ohuchi; Akira Kusai
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 1996-02-05
Filing date: 1997-02-04
Publication date: 1997-08-07
Also published as: ES2165017T3; CZ234298A3; EP0923942B1; HUP9901870A3; EP0923942A1; PT923942E; AU1558997A; NZ326897A; CN1215339A; ATE208631T1; AU709146B2; KR19990082277A; EP0923942A4; DE69708307D1; HUP9901870A2; CZ289856B6; MX9806292A; RU2154467C2; DE69708307T2; HK1020258A1

Description

明細書経口投与用 5 α - リグクターゼ阻害製剤、その製造方法及びその使用 [技術分野]

本発明は経口投与用 5 α - リダクターゼ阻害製剤、その製造方法及び使用に関する。

[背景技術]

本発明の経口投与用 5 α— リダクターゼ阻害製剤が有効成分として含有するァザステロイド類、すなわち、 Ν— [ 1 - ( 4ーメトキシフエ二ル）一 1一メチルェチル] 一 3—才キソー 4 ーァザ一 5 α—アンドロス夕一 1一ェン一 1 7 β —力ルポキサミド [下記式（ I ) を有する化合物] 、及び Ν — ( 1 , 1 —ジメチルェチル） — 3—ォキソ一 4—ァザー 5 α—アンドロス夕一 1 —ェンー 1 7 <3 -カルボキサミド [下記式（ I I ) を有する化合物] は、公知化合物であり . 5 α—リダクタ一ゼ阻害作用を有する。したがって、これらの化合物は前立腺肥大症の予防剤及び/又は治療剤として有用である。

しかしながら、これらの化合物は水に対する溶解性が乏しく、これらを含有する固形製剤を製造することは、以下の理由により、困難であった。

水に溶けにくい化合物の製剤を、常法に従って、調製した場合、一般的に、得られる製剤の溶出性（dissolution property)は低く、そのため、十分な生物学的利用能（bioavailability ) を示さない。実際、本発明者らは、上記ァザステロィド頹を常法にしたがって製剤化したが、得られた製剤の溶出性は極めて低かつた。

このよ 0な場合、十分な生物学的利用能を与えるために、一-投与単位中に、過剰量の有効成分を含有させる方法が考えられる。しかし、そのような過剰量の有効成分を含有する製剤を調製するためには、過剰量の有効成分が必要であるという点で、非効率的であるし、そのような過剰量の有効成分を含有する製剤を投与した場合、投与される生物の個体間で、吸収率などのばらつきが起こり、その結果、望ましくない副作用が起こる可能性が高まるので、その方法は実用的ではない》

従来、このような水に溶けにくい化合物の製剤化について、溶出性を改善するための様々な技術が報告されている。しかしながら、ある特定の化合物の溶出性を改善するために、どのような方法が適しているか、そして、どの程度溶出性が改善され得るかの問題は、その化合物が有する種々の物理的特性（例えば、結晶形、粒子怪等）及び化学的特性（官能基の種類、数等）に依存しており、実際に、種々の方法によりその化合物を含有する種々の製剤を調製し、その製剤を評価することによつて初めて解決される問題である、というのが実際である。

例えば、溶出性を改善するための技術のひとつに、有効成分となる化合物と、薬理上許容される佐薬とを混合粉砕する方法があり、以下のような報告がある。

『薬剤学（YAKUZAIGAKU) 50(2)、 187- 192 (1990)』には、フヱニ卜インとカゼィンナトリウムとを混合粉砕した場合、及びフエ二卜インとカゼインナトリウム及びォレイン酸とを混合粉砕した場合には、フヱニトインの溶解率が大きくなるが、フエニトインとカゼインナトリウム及びパルミチン酸とを混合粉砕した場合には溶解率は変化しないことが開示されている。

『薬剤学（YAKUZAIGAKU) 49(1)、 70-77 (1989)』においては、 9 , 3 " —ジァセチルミデカマイシン（9,3"- diacetylmidecamycin) をボリビニルピロリドン類と混合粉砕することにより、非晶体の 9 , 3" —ジァセチルミデカマイシンが得られることが開示されている。

『特開昭 6 0— 1 8 1 0 3 0号（G B— A— 2 1 53 678 ) 』には、合成ステロイド（Medroxyprogesterone ) と、交叉結合したボリビニルビロリドン（クロスボビドン）とを、混合粉砕することによって、溶出性が改善された製剤が問示されている。

そこで、本発明者らは、本発明のァザステロイド類と比較的似た構造を有する化合物を採用している、上記『特開昭 6 0— 1 8 1 0 3 0号』の方法に準じて、上記ァザステロイド類とクロスボビドンとを混合粉砕したが、実用に供するほどに溶出性が改善された組成物は得られなかつた。

すなわち、混合粉砕して溶出性を改善するのに適した佐薬及びその配合比等は、有効成分が有する物理的特性及び化学的特性に依存するものであって、先行技術の方法を採用し、同等の効果が生ずるか否かは、単に有効成分の化学構造の類似又は非類似に依存しない。

したがって、上記ァザステロイド類の製剤を実用に供するために、その溶出性を改善する方法を更に検討した。

その結果、本発明において、その構成を採用することにより顕著に溶出性が改善されることを見出した。ここで、『薬学雑誌（YAKUGAKU ZASSHI ) [ 109 ( 12) , 932 -937 ( 1989 ) ] 』には、有効成分である化合物を除いて、類似した組成物が開示されているが、本発明が奏する顕著な溶出性の改善は本先行技術からは予想できないものであり、本発明により初めて、それ自身では経口用固形製剤としては実用に供することができなかった上記ァザステロイド類について、実用に供するに十分な溶出性を示す経口投与用固形組成物を得ることができたのである。

[発明の開示]

本発明者らは、ァザステロイド類を含有する経口投与用 5 α —リダクタ一ゼ阻害製剤について鋭意検討した結果、薬理上許容される佐薬を適切に選択し、それらとァザステロイド類とを混合粉砕することにより、ァザステロイド類の溶出性が顕著に改善されることを見出して、本発明を完成した。即ち、本発明の経口投与用 5 α —リダクターゼ阻害製剤は、

( 1 ) 下記（ Α ) 群から選択される 1つのァザステロイド類、水溶性高分子及び崩壊剤を含有する混合物を粉砕することによって得られる組成物を含有する経口投与用 5 α - リダクターゼ阻害製剂である：

( Α ) 群

- Ν - [ 1 — ( 4—メ卜キシフエニル）一 1 —メチルェチル〗一 3—ォキソ一 4 —ァザ一 5 α—アンドロスター 1 一ェン一 1 7 /3—カルボキサミド

• Ν— （ 1 ， 1 ージメチルェチル）一 3 -ォキソ一 4ーァザ一 5 α—アンドロスター 1 一ェン一 1 7 /3 —カルボキサミド。

好適には、

( 2 ) ( A ) 群から選択される 1つのァザステロイド類が、 N— [ 1 — ( 4一メ卜キシフエニル）一 1 ーメチルェチル] 一 3—ォキソ一 4ーァザ一 5 α—アンドロスター 1 一ェンー 1 7 / —カルボキサミドである 5 α—リダクターゼ阻害製剤；

( 3 ) 水溶性高分子が、水溶性セルロース誘導体又はポリアルケニルピロリドン誘導体である 5 α— リダクタ一ゼ阻害製剤；

( 4 ) 水溶性高分子が、ヒドロキシブ口ビルメチルセルロース、ヒドロキシブ口ビルセルロース又はボリビニルビ口リドンである 5 α—リダクターゼ阻害製剤

( 5 ) 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスボビドン、力ルメロース、カルメロ一スカルシウム、クロスカルメロ一スナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は結晶セルロースである 5 α— リダクタ一ゼ阻害製剤；

( 6 ) 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスボビドン、力ルメロース、カルメロースカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムである 5 _αーリダクターゼ阻害製剤；

( 7 ) 水溶性高分子の量が、ァザステロイド類 1重量部に対して、 0. 1重量部乃至 5 0 0重量部である 5 α—リダクターゼ阻害製剤；

( 8 ) 崩壊剤の量が、ァザステロイド類 1重量部に対して、 0. 1重量部乃至 5 0 0重量部である 5 α—リダクターゼ阻害製剤；及び

( 9 ) 崩壊剤の量が、水溶性高分子 1重量部に対して、 0. 5重置部乃至 1 0 重量部である 5 α— リダクターゼ阻害製剤である。

更に、本発明の経口投与用「） α— リダクターゼ阻害製剤の製造方法は、

( 1 0 ) 下記（ Λ ) 群から選択される 1 つのァザステロイド類、水溶性高分子及び崩壊剤を含有する混合物を粉砕することを特徴とする方法である：

( Α ) 群

- Ν - [ 1 - ( 4—メ卜キシフエニル）一 1 ーメチルェチル] 一 3—ォキソ一 4 ーァザ一 5 α—アンドロスタ一 1 —ェン一 1 7 |3—カルボキサミド

- - ( 1 , 1 —ジメチルェチル）一 3—ォキソ一 4一ァザー 5 α—アンドロスター 1 一ェンー 1 7 0—カルボキサミド。

好適には、

( 1 1 ) ( A ) 群から選択される 1つのァザステロイド類が、 N— [ 1 - ( 4 ーメトキシフエ二ル）一 1 ーメチルェチル] 一 3—ォキソ一 4一ァザー 5 α—ァンドロスター 1 一ェン— 1 7 |3—カルボキサミドである方法；

( 1 2 ) 水溶性高分子が、水溶性セルロース誘導体又はポリアルケ二ルビロリドン誘導体である方法；

( 1 3 ) 水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロビルセルロース又はポリビニルピロリドンである方法；

( 1 4 ) 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスボビドン、カルメロ一ス、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシブ口ビルセルロース又は結晶セルロースである方法；

( 1 5 ) 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスボビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムである方法；

( 1 6 ) 水溶性高分子の量が、ァザステロイド類 1重量部に対して、 0. 1重量部乃至 5 0 0重 S部である方法；

( 1 7 ) 崩壊剤の量が、ァザステロイド類 1重量部に対して、 0. 1重量部乃至 5 00重量部である方法；及び

( 1 8 ) 崩壊剤の量が、水溶性高分子 1重量部に対して、 0. 5重量部乃至 1 0重量部である方法である。更に、本発明の経口投与用 5 α—リダクタ一ゼ阻害製剤の使用は、

( 1 9 ) 上記（ 1 ) 乃至（ 9 ) のいずれか 1 の 5 α— リダクタ一ゼ阻害製剤の、前立腺肥大症の予防及び Ζ又は治療のための使用である。本発明の「経口投与用 5 α—リダクターゼ阻害製剤」において、「ァザステロイド類」とは、 Ν— [ 1 - ( 4—メトキシフェニル）一 1 ーメチルェチル] 一 3 —ォキソ一 4ーァザ _ 5 α—アンドロスター 1 —ェン一 1 7 /3—カルボキサミド又は Ν - ( 1 ， 1 ージメチルェチル）一 3—ォキソ一 4ーァザ— 5 α—アンド口スター 1 -ェン— 1 7 /3 -カルボキサミドを示す。好適には、 Ν - [ 1 - ( 4— メ卜キシフエニル）一 1 ーメチルェチル] - 3—ォキソ一 4ーァザ一 5 α—アンドロスター 1 一ェン一 1 7 |3—カルボキサミドである。

これらの化合物は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も「ァザステロイド類」に包含される。

本発明の「経口投与用 5 α—リダクタ一ゼ阻害製剤」を得るために粉砕される混合物に含有される「水溶性高分子」及び「崩壊剤」としては、以下のような化合物を挙げることができる。

「水溶性高分子」としては、例えば、ヒドロキシブ口ビルメチルセルロース、ヒドロキシブ口ビルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、カルメロ一スナトリウム、メチルセルロースのよ όな水溶性セルロース誘導体；ポリビニルピロリドンのようなポリアルケ二ルビ口リドン誘導体：ボリビニルアルコールのようなポリアルケニルアルコール誘導体；カルボキシビ二ルポリマーのようなカルボキシァルケ二ルポリマ一誘導体；ボリ齚酸ビニル部分けん化物のようなポリ有機酸アルケニル誘導体：ビニルァセテ一卜コボリマ一のようなアルケニル有機酸ェステルコボリマー誘導体；アルギン酸ナトリウムのような多糖類の塩；アルギン酸プロピレングリコールエステルのような多糖類のエステル誘導体；ボリエチレングリコールのようなボリアルキレングリコール誘導体などを挙げることができ、好適には、水溶性セルロース誘導体及びポリアルケニルピロリドン誘導体であり、更に好適にはヒドキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロビルセルロース、ポリビニルピロリドンを挙げることがである。これらの水溶性高分子は、 1 種を単独で又は、 2種以上を組み合わせて用いることができる。

「崩壊剤」としては、例えば、でんぷん、部分 α化でんぶん、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナ卜リウム、クロスボビドン、カルメロース、カルメロ一スカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシブ口ビルセルロース、及び水に不溶なセルロース誘導体（例えば、結晶セルロース、ェチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルェチルセルロース、ピロキシリンなど）を挙げることができ、好適にはカルボキシメチルスターチナトリウム、クロスボビドン、カルメロース、カルメロ一スカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシブロピルセルロース、結晶セルロースであり、更に好適にはカルボキシメチルスターチナトリウム、クロスボビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムを挙げることができる。これらの崩壊剤は、 1 種を単独で又は、 2種以上を組み合わせて用いることができる。上記水溶性高分子は、通常、上記ァザステロイド類 1重量部に対して、 0 . 1 重量部乃至 5 0 0重量部加えることができる。好適には、上記ァザステロイド類 1重量部に対して、 0 . 2重置部乃至 3 0 0重量部（更に好適には 1 0重量部、特に好適には 6重量部、最適には 5重量部）である。

上記崩壊剤は、通常、上記ァザステロイド類 1重量部に対して、 0 . 1重量部乃至 5 0 0重量部加えることができる。好適には、上記ァザステロイド類 1重量部に対して、 0 . 2 5重量部（更に好適には 0 . 5重量部、最も好適には 1重量部）乃至 3 0 0重量部（更に好適には 1 0重置部、特に好適には 6重量部、最適には 5重量部）である。

上記崩壊剤は、通常、上記水溶性高分子 1重量部に対して、 0 . 1重量部乃至 1 0 0重量部加えることができる。好適には、上記水溶性高分子 1重量部に対して、 0 . 5重量部（更に好適には 1重量部）乃至 1 0重量部（更に好適には 5重量部）である。

上記水溶性高分子及び上記崩壊剤は、通常、上記ァザステロイド類 1重量部に対して、 0 . 2重量部乃至〖 0 0 0重量部加えることができる。好適には、上記ァザステロイド類 1重量部に対して、 0 . 5重量部（更に好適には 1重量部、特に好適には 2重量部）乃至 6 0 0重量部（更に好適には 2 0重量部、特に好適には 1 0重量部、より特に好適には 6重量部、最適には 5重量部）である。本発明の「経口投与用 5 α—リダクタ一ゼ阻害製剤」が有効成分として含有するァザステロイド類、 Ν— [ 1 - ( 4ーメ卜キシフエニル）一 1—メチルェチル ] - 3—ォキソ一 4—ァザー 5 α—アンドロス夕一 1 一ェンー 1 7 (3—カルボキサミド [上記式（ I ) を有する化合物] 、及び Ν— （ 1 , 1 ージメチルェチル）一 3—ォキソ一 4 -ァザ一 5 α—アンドロスタ一 1 一ェン一 1 7 / —カルボキサミド [上記式（ I I ) を有する化合物] は、それぞれ特開平 5 - 3 2 6 9 3号及び特開昭 6 0 - 2 2 2 4 9 7号（特公昭 6 3 - 6 5 0 8 0号）に記載の方法により製造される。本発明の「経口投与用 5 α—リダクターゼ阻害製剤」が含有する「組成物」は、上記ァザステロイド類、上記水溶性高分子及び上記崩壊剤を含有する混合物を粉砕することによって得られる。

粉砕は、公知の方法にしたがって行うことができ、好適には連続的に長時間粉砕が可能な粉砕機を用いることができる。そのような粉砕機としては、例えば口ッドミル、ボールミルなどの媒体を使用した粉砕機を挙げることができる。好適には振動ボールミルゃ媒体撹拌型粉砕機である。

粉砕に要する時間は、粉砕に用いる器具若しくは機械、粉砕する化合物の種類、及び粉碎する混合物の量に依存して異なるが、通常、 1分間乃至 2 4時間粉砕される。上記のように調製された Γ組成物」はそのまま、 5 α—リダクターゼ阻害製剤として、人体に投与することができ、この場合にも顕著に改善された溶出性を示す。

しかしながら、この「組成物」を用いて、必要に応じ、更に添加物を加え、常法にしたがって製剤化を行うことにより、種々の剤形にすることもでき、これらを投与することもできる。そのような剤形は、経口投与製剤として通常知られている固形の剤形であり、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、などを挙げることができる。

散剤を製造する場合、例えば、上記「組成物」をそのまま、又は後述の添加物と均一に混合する。

顆粒剤を製造する場合、例えば、乾式造粒法、湿式造粒法によって製造することができ、この場合、上記「組成物」に、必要であれば、造粒前若しくは後に後述の添加物を加えることができる。

錠剤を製造する場合、例えば、上記 Γ組成物」を直接打錠することによって製造することができる。更に、上記「組成物」から顆粒を調製し、それを打錠することによつても製造することができる。いずれの場合においても、必要であれば、打錠する前に後述の添加物を加えることができる。

カプセル剤を製造する場合、例えば、上記「組成物」をそのままカブセルに充填することによって製造することができる。更に、上記のように顆粒剤を調製し、それをカプセルに充填することによつても製造することができる。いずれの場合においても、必要であれば、充填する前に後述の添加物を加えることができる上記「組成物」を用いて製剤を調製するために用いられる添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矮味，矯臭剤、滑沢剤などを挙げることができる。

賦形剤としては、例えば、カオリン、カゼイン、カンゾゥ末、カンテン、軽質無水ケィ酸、天然ケィ酸アルミニウム、合成ケィ酸アルミニウム、合成ケィ酸マグネシゥム、無水ケィ酸、ケィ酸マグネシウム、小麦粉、重質酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム ·炭酸マグネシウム共沈生成物、乾燥水酸化アルミニウムゲル、セッコゥ、焼セッコゥ、ゼラチン、微結晶セルロース、 D —ソルビッ卜、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、タルク、デキストリン、デンプン、乳糖、乳酸カルシウム、白糖、ぶどう糖、ぺクチン、マルツエキス、 D —マンニット、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸アルミニウム、精製ラノリン、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナ卜リウムなどを挙げることができる。好適には乳糖、 D —マ二トール、白糖、精製白糖、結晶セルロースを用いることができる。

結合剤としては、例えばあめ、水あめ、アラビアゴム、アラビアゴム末、エタノール、ェチルセルロース、カゼインナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、寒梅粉、グリセリン、酢酸フタル酸セルロース、ステアリン酸、精製水、ゼラチン、精製セルラック、白色セラック、デキス卜リン、デンプン、卜ラガン卜、トラガント末、ハチミツ、微結晶セルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロビルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ボリリン酸ナトリウム、米粉、メチルセルロース、メチルセルロースナトリウム、ボリビニルビロリドンなどを挙げることができる。

崩壊剤としては、例えば、前述した「崩壊剤」と同様の化合物を挙げることができる。

着色剤としては、例えばカラメル、三二酸化鉄、医薬品に用いられるタール色素などを挙げることができる。

矯味 * 矯臭剤としては、例えば、通常使用される甘味料、酸味料、香料などを挙げることができる。

滑沢剤としては、例えばカルナウパロウ、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミ二ゥム、天然ケィ酸アルミニウム、合成ケィ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体（例えばステロテックス H M ) 、ゴマ油、サラシミツロウ、酸化チタン .、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。

更に、これらの添加物は、粉砕及びァザステロイドの溶出性に悪影響を与えない限り、粉砕される前の混合物に加え、その後、粉砕して、前記「組成物」を製造することもできる。 i ί

本発明の「経口投与用 5 α— リダクターゼ阻害製剤」の使用量は、症状年齢により異なるが、ァザステロイド類の含有量が、 1 日当たり、下限として 0. 1 m g (好適には 0. 5 m g ) 、上限として l O O m g (好適には 5 0 m g 最適には 2 O m g ) となるような製剤を一度に又は数回に分けて投与することが望ましい。

[発明を実施するための最良の形態]

以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。

rnm ι -

N— [ 1 — ( 4ーメトキシフエ二ル）一 1 ーメチルェチル] — 3—ォキソ一 4 一ァザー 5 α—アンドロスター 1 —ェンー 1 7 (3—カルボキサミド（以下、「化合物 I 」という。） 1 . O g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「H P M Cj という。） 0. 5 g及びクロスボビドン（「 K o 1 1 i d o n C L」：商品名、 B A S Fジャパン製） 2 gを乳鉢中で均一に混合した後、口ッドを入れたサンプルミル T I 一 1 00型（ CMT (株））で 3 0分間粉砕した実施例 2.

化合物 I 1 . O g、 H P M C 0. 5 g及びカルボキシメチルスターチナ卜リウム（「 E x p l o t a b」：商品名、木村産業製） 2 gを乳鉢中で均一に混合した後、口ッドを入れたサンプルミル T I 一 1 00型で 30分間粉砕した。実施例 3 - 化合物 I 1 · O g、 H P C 0. 5 g及びクロスカメロースナトリウム（「A _C— D i _ S o l J ：商品名、旭化成工業製） 2 gを乳鉢中で均一に混合した後、口ッドを入れたサンプルミル T 1 - 1 00型で 30分間粉砕した。実施例 4 ·

化合物 I 1 1 70 g、 H PMC 286 g、カルメロ一スカルシウム 28 6 g及び結晶セルロース 2 58 gを混合し、 60 gZ分の速さでその混合物をダイナミックミル 1 0型（三井三池化工機製）に投入して粉碎した。

実施例 5.

化合物 I 2 k g、カルメロ一スカルシウム 3. 9 k g、 H P M C 0. 5 k g及び結晶セルロース 0. 4 k gを混合し、 1 2 0 gZ分の速さでその混合物をダイナミックミル 1 0型（三井三池化工機製）に投入して粉砕した。

実施例 6.

N - ( 1 , 1 ージメチルェチル）一 3 _ォキソ一 4 -ァザー 5 α—アンドロスター 1 一ェン— 1 7 /3—カルボキサミド（以下、「化合物 Π」とい ό。） 1 g , H P M C 3 gおよび K o l l i d o n C L 2 gを乳鉢中で均一に混合した後、ロッドを入れたサンプルミル T I一 1 0 0型で 30分間粉砕した。

比較例 1 .

化合物 I の結晶 5 gを、ロッドを入れたサンプルミル T I 一 1 0 0型に入れて 3 0分間粉砕した。

比較例 2.

化合物 I 1 1 7 0 g、 H PMC 286 g、カルメロースカルシウム 28 6 g及び結晶セルロース 2 58 gを混合した。

比較例 3.

化合物 I 1 0 m gをポリエチレングリコール 40 0 2 0 m l に溶解した。試験例 1 . 溶出試験

実施例 1 乃至 4で得た組成物、比較例 1の粉末，及び比較例 2で得た混合物の、化合物 I 1 0 m gに相当する量を取り、日本薬局方（第十二改正）の溶出試験法に記載の第 2法（パドル法）に従い溶出試験を実施した。

このとき、実施例 1乃至 3で得た組成物及び比較例 1の粉末については、溶出液として日本薬局方（第十二改正）の崩壊試験法に記載の試験液第 2液 900 m l を使用し、パドル回転数 2 0 0 r pmで溶出試験を実施し、実施例 4で得た組成物及び比較例 2で得た混合物については、溶出液として水を使用し、パドル回転数 2 0 0 r p mで溶出試験を実施した。表 1及び表 2に結果を示す。表 1 - 溶出試験結果 1 実施例 1 実施例 2 実施例 3 比較例 1

D (%) 30min 9 4 9 1 9 0 5

D ( ) 30min ：溶出試験開始 3 0分後の溶出率, 表 2. 溶出試験結果 2 実施例 4 比較例 2

D (%) 30rain 9 2 7

D (%) 30rain ：溶出試験開始 3 0分後の溶出率。上記表 1及び表 2から明らかなように、化合物 Iは水溶性高分子及び崩壊剤と混合粉砕することにより、その溶出性は実用に供するに十分改善された。したがつて、本発明の経口投与用 5 α—リダクターゼ阻害製剤は、一投与単位中に過剰量の有効成分を含有させる必要がなく、更に、投与される生物の個体間での吸収率などのばらつきを最小限に抑えることができるので、極めて有用である。試験例 2. 化合物 Iの血中濃度変化

実施例 5で得た組成物の、化合物 I 1 0 m gに相当する量を水 2 O m l に懸濁させて、懸濁液を調製し、この懸溻液および比較例 3の溶液をビーグル犬に経口投与し、経時的に前腕上部から採血し、化合物 Iの血中濃度（ n g/m l ) を測定した。結果を表 3に示す。表 3 . 化合物 I の血中濃度変化（ n g / m 1 ) 時間（ H r ) 実施例 5で得られた比較例 2の溶液

組成物の懸濁液

0 0 0

0 . 2 5 3 9 1 3 6 9

0 - 5 5 8 9 6 3 5

1 7 9 4 8 0 0

1 - 5 8 7 3 7 4 3

2 8 5 6 6 7 1

3 8 0 1 5 1 6

4 5 9 6 4 1 0

6 3 5 8 2 7 0

8 1 8 7 1 7 5

上記表 3から、本発明の経口投与用 5 α —リダクターゼ阻害製剤は、化合物 I の溶液と同等の生物学的利用能を有することが明らかである。試験例 3. 粉砕による溶出性の改善

実施例 6の組成物の化合物 Π 1 0 Om gに相当する量を取り、日本薬局方（第十二改正）の溶出試験法に記載の第 2法（パドル法）に従い溶出試験を実施した。このとき溶出液として日本薬局方（第十二改正）の崩壊試験法に記載の試験液第 2液 9 O O m l を使用し、ノドル回転数 2 0 0 r pmで実施した。表 4. 粉砕による溶出性の改善粉砕前粉砕後

D (¾) 30min 36 78 上記表 4から明らかなように、化合物 Πの溶出性は混合粉砕により、著しく改善された。

Claims

請求の範囲

1 · 下記（A ) 群から選択される 1つのァザステロイド類、水溶性高分子及び崩壊剤を含有する混合物を粉砕することによって得られる組成物を含有する経口投与用 5 α— リグクターゼ阻害製剤：

( Α ) 群

• Ν— [ 1 - ( 4ーメ卜キシフエニル）一 1 —メチルェチル] 一 3—ォキソ一 4 一ァザー 5 α—アンドロスタ一 1 一ェンー 1 7 0—カルボキサミド

• Ν— ( 1 , 1 —ジメチルェチル）一 3—ォキソ一 4ーァザ— 5 α—アンドロスター 1 一ェンー 1 7 |3—カルボキサミド。

2 . 請求の範囲第 1項に記載の経口投与用 5 α—リダクタ一ゼ阻害製剤において、（ Α ) 群から選択される 1つのァザステロイド類が、 Ν— [ 1 - ( 4ーメ卜キシフエニル）一 1 ーメチルェチル] 一 3—ォキソ一 4一ァザー 5 α—アンド口スター 1 一ェン一 1 7 /3—カルボキサミドである 5 α -リダクターゼ阻害製剤。

3 . 請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の経口投与用 5 α—リダクターゼ阻害製剤において、水溶性高分子が、水溶性セルロース誘導体又はポリアルケ二ルビ口リドン誘導体である 5 α— リダクタ一ゼ阻害製剤。

4 . 請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の経口投与用 5 α— リダクターゼ阻害製剤において、水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブロピルセルロース又はボリビニルビ口リドンである 5 α—リダクターゼ阻害製剤。

5 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α— リダクターゼ阻害製剤において、崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスボビドン、カルメロ一ス、カルメロースカルシウム、クロスカルメロ一スナトリウム、低置換度ヒドロキシブ口ピルセルロース又は結晶セルロースである 5 α—リタクターゼ阻害製剤。

6 - 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α— リダクターゼ阻害製剤において、崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスボビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム又はクロスカルメロ一スナトリウムである 5 α—リダクタ一ゼ阻害製剤。

7. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α— リダクターゼ阻害製剤において、水溶性高分子の量が、ァザステロイド類 1重量部に対して、 0. 1重量部乃至 5 0 0重量部である 5 a [ —リダクタ一ゼ阻害製剤。

8. 請求の範囲第 1項乃至第 7項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α— リダクターゼ阻害製剤において、崩壊剤の量が、ァザステロイド類 1 重量部に対して、 0. 1重量部乃至 5 0 0重量部である 5 α—リダクターゼ阻害製剤。

9. 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α— リダクターゼ阻害製剤において、崩壊剤の量が、水溶性高分子 1重量部に対して、 0. 5重量部乃至 1 0重量部である 5 α— リダクターゼ阻害製剤。

1 0. 下記（ Α ) 群から選択される 1つのァザステロイド類、水溶性高分子及び崩壊剤を含有する混合物を粉砕することを特徴とする経口投与用 5 α— リダクターゼ阻害製剤の製造方法：

( Α ) 群

- Ν - [ 1 - ( 4ーメトキシフエ二ル）一 1 ーメチルェチル] — 3—ォキソ一 4 一ァザー 5 α—アンドロスタ一 1 ーェン一 1 7 0 —カルボキサミド

♦ Ν— ( 1 , 1 —ジメチルェチル）一 3—ォキソ一 4 _ァザー 5 α—アンドロスター 1 一ェンー 1 7 |3 —カルボキサミド。

1 1 . 請求の範囲第 1 0項に記載の経口投与用 5 α—リダクターゼ阻害製剤の製造方法において、（Α ) 群から選択される 1つのァザステロイド類が、 Ν— [ 1 一（ 4—メトキシフエ二ル）一 1 ーメチルェチル] 一 3—ォキソ一 4—ァザ- 5 α _アンドロスター 1 —ェン— 1 7 /3 —カルボキサミドである方法。

1 2. 請求の範囲第 1 0項又は第 1 1項に記載の経口投与用 5 α— リダクタ一ゼ阻害製剤の製造方法において、水溶性高分子が、水溶性セルロース誘導体又はポリアルケ二ルビロリドン誘導体である方法。

1 3. 請求の範囲第 1 0項又は第 1 1項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α— リダクターゼ阻害製剤の製造方法において、水溶性高分子が、ヒドロキシブ口ビルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルビ口リドンである方法。

1 4 . 請求の範囲第 1 0項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α — リダクターゼ阻害製剤の製造方法において、崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスボビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は結晶セルロースである方法。

1 5 . 請求の範囲第 1 0項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α - リダクターゼ阻害製剤の製造方法において、崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムである方法。

1 6 . 請求の範囲第 1 0項乃至第 1 5項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α -リダクターゼ阻害製剤の製造方法において、水溶性高分子の量が、ァザステロイド類 1重量部に対して、 0 . 1重量部乃至 5 0 0重量部である方法。

1 7 . 請求の範囲第 1 0項乃至第 1 6項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α —リダクターゼ阻害製剤の製造方法において、崩壊剤の量が、ァザステロイド類 1重量部に対して、 0 . 1重量部乃至 5 0 0重量部である方法。

1 8 . 請求の範囲第 1 0項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項に記載の経口投与用 5 α -リダクターゼ阻害製剤の製造方法において、崩壊剤の量が、水溶性高分子 1重量部に対して、 0 . 5重量部乃至 1 0重量部である方法。