CZ289856B6 - Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy - Google Patents
Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289856B6 CZ289856B6 CZ19982342A CZ234298A CZ289856B6 CZ 289856 B6 CZ289856 B6 CZ 289856B6 CZ 19982342 A CZ19982342 A CZ 19982342A CZ 234298 A CZ234298 A CZ 234298A CZ 289856 B6 CZ289856 B6 CZ 289856B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- reductase inhibitor
- oral administration
- pharmaceutical composition
- azasteroid
- water
- Prior art date
Links
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 150000001534 azasteroids Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 27
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 27
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 19
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 15
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 13
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- -1 hydroxypropyl groups Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NAGKTIAFDQEFJI-DPMIIFTQSA-N lapisteride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)(C)NC(=O)[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)N[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 NAGKTIAFDQEFJI-DPMIIFTQSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 9
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 4
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 4
- XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N dialuminum;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].[Si+4] XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 4
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 2
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 2
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005019 carboxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000011477 liquorice Nutrition 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFGAFXCSLUUJRG-WCCKRBBISA-M sodium;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N YFGAFXCSLUUJRG-WCCKRBBISA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Je pops n farmaceutick² prost°edek na b zi inhibitoru 5alfa-redukt zy ur en² pro or ln pod v n , kter² obsahuje rozm ln nou sm s azasteroidu, polymeru rozpustn ho ve vod a dezintegr toru.\
Description
Oblast techniky
Předložený vynález zahrnuje prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, způsob přípravy a jeho použití.
Dosavadní stav techniky
Azasteroidy zahrnuté v prostředku na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy jsou určené pro orální podávání jako aktivní složka podle vynálezu, jmenovitě N-[l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid (sloučenina vyjádřená vzorcem I znázorněným dále v textu) a N-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17betakarboxamid (sloučenina vyjádřená vzorcem II znázorněným dále v textu) jsou známými sloučeninami, které projevují útlumové účinky 5alfa-reduktázy. Tyto sloučeniny jsou tudíž použitelné jako preventivní nebo terapeutická činidla při léčbě prostatické hypertrofie.
CI>
Cil)
Výše uvedené sloučeniny jsou však jen velmi málo rozpustné ve vodě a z těchto důvodů bylo doposud velmi obtížné připravit pevný prostředek obsahující uvedenou sloučeninu.
Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru připravený ze sloučeniny těžko rozpustné ve vodě způsobem známým ze současného stavu techniky jako per se má obecně nižší rozpustnost a z těchto důvodů tedy nemá dostatečnou biologickou použitelnost. Současní vynálezci připravili farmaceutický prostředek z výše uvedených azasteroidů praktickým způsobem známým v současném stavu techniky jako per se, ale výsledně formulace měly znatelně nízkou rozpustnost.
Způsob dodání přebytku aktivní sloučeniny do jedné dávky je v takovém případě myšlen jako protiopatření pro zabezpečení dostatečné biologické použitelnosti formulace. Taková metoda je však neúčinná, protože příprava farmaceutické formulace obsahující přebytečné množství aktivní příměsi vyžaduje další nadbytečné množství aktivní příměsi. Dodatečně, podávání takové formulace obsahující přebytek aktivní příměsi je příčinou kolísání absorpční rychlosti u individuálních pacientů, kterým je podávána, zvyšující možnost vzniku nechtěných postranních efektů. Výše uvedená metoda nemůže být proto používána v praxi.
-1 CZ 289856 B6
S ohledem na prostředek ze sloučeniny těžko rozpustné ve vodě byly již popsány různé techniky zvyšující její rozpustnost. Otázky týkající se vhodnosti výběru metody zvyšující rozpustnost specifických sloučenin a rozsahu zvýšení rozpustnosti závisí na různých fyzikálních vlastnostech 5 (např. tvaru krystalů a velikosti části) a chemických vlastnostech (např. druhu a počtu funkčních skupin). Ve skutečnosti budou tyto otázky nejprve řešeny přípravou různých prostředků obsahujících sloučeninu v souladu s vynálezem podle různých metod a následným ohodnocením výsledných prostředků v praxi.
Metoda rozmíchání a rozmělnění sloučeniny použité jako aktivní příměs a farmakologicky akceptovatelné příměsi je jednou z technik zvyšujících rozpustnost. S ohledem na tyto techniky byly uvedeny následující poznámky:
V případě rozmělnění směsi fenytoinu a kaseinu a směsi fenytoinu, kaseinu sodného a kyseliny 15 olejové byla rozpustnost fenytoinu zvýšena, zatímco v případě rozmělnění směsi fenytoinu, kaseinu sodného a kyseliny palmitové nenastaly žádné změny rozpustnosti, což je popsáno v „YAKUZAIGAKU“, 50(2), 187-192 (1990).
V „YAKUZAIGAKU“, 49(1), 70-77 (1989“ je odhalena skutečnost, že rozmělněním směsi
9,3” -diacetylmidekamycinu a polyvinylpyrrolidonu se získal amorfní 9,3”-diacetylmidekamycin.
V „Japonské patentové přihlášce Kokai č. SHO 60-181030 (GB-A-2 153 678)“ je popsán farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru mající zvýšenou rozpustnost, která byla získána rozmělněním směsi syntetického steroidu (Medroxyprogesteron) a zesítěného polyvinylpyrrolidonu (krospovidon).
Uvedený vynálezce proto rozmělnil směs výše uvedeného azasteroidu a zesítěného polyvinylpyrrolidonu podle metody popsané ve výše uvedené japonské patentové přihlášce Kokai č. SHO 30 60-181030, ve které je popsána sloučenina mající relativně podobnou strukturu jako azasteroid podle předloženého vynálezu, tímto způsobem však nemohl být získán prostředek mající dostatečně zvýšenou rozpustnost vhodný pro praktické použití.
Popsáno specificky, druh příměsi a její podíl ve směsi vhodně zvyšující rozpustnost aktivní 35 příměsi rozmělňováním této směsi závisí na fyzikálních a chemických vlastnostech aktivní příměsi. Zda jsou procesem podle současného stavu techniky dosaženy přibližně stejné výsledky nebo ne závisí jednoduše na podobnosti nebo nepodobnosti chemické struktury aktivní příměsi.
Současní vynálezci proto uskutečnili další výzkum metody zvyšující rozpustnost výše popsaného 40 azasteroidu z pohledu přípravy formulace obsahující tento azasteroid vhodné pro praktické použití.
Výsledkem současného vědeckého výzkumu bylo zjištění, že struktura podle předloženého vynálezu přináší znatelné zvýšení rozpustnosti. V „YAKUGAKU ZASSHI, 109(12)93245 937(1989)“ je popsán podobný prostředek, sloučenina použitá v tomto prostředku jako aktivní příměs je však rozdílná. Znatelné zvýšení rozpustnosti získané podle předloženého vynálezu však nemůže být očekáváno využitím výše uvedených současných technických možností. Orálně dávkovaný pevný prostředek výše uvedeného azasteroidu podle předloženého vynálezu, který byl dosud pro praktické použití v orálně dávkovaném pevném prostředku nevhodný, může být 50 poprvé získán s rozpustností vhodnou pro praktické použití.
-2CZ 289856 B6
Podstata vynálezu
Původci provedli rozsáhlý výzkum prostředku na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určeného pro orální podávání obsahující azasteroid. Výsledkem bylo zjištění, že rozpustnost azasteroidu může být znatelně zvýšena vhodně volenými farmakologicky akceptovatelnými příměsmi používanými v kombinaci a rozmělňováním směsi těchto příměsí a azasteroidů, vedoucí k realizací předloženého vynálezu.
Podstatou předloženého vynálezu tedy je:
1) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, který obsahuje rozmělněnou směs obsahující azasteroid volený ze skupiny A, kde skupinu A tvoří:
N-[l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid a
N-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid, polymer rozpustný ve vodě a dezintegrátor.
Výhodnými jsou:
2) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde azasteroidem voleným ze skupiny A je N-[l-(4— methoxy-fenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid.
3) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde polymer rozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny zahrnující derivát celulózy a derivát polyalkenylpyrrolidonu.
4) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde polymer rozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a polyvinylpyrrolidon.
5) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde dezintegrátor je vybrán ze skupiny zahrnující karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelózu, karmelózu vápníku, zesítěnou karmelózu sodnou, substituovanou hydroxy-propylcelulózu, která pokud je sušená obsahuje od 5,0 do 16,0% hmotn. hydroxypropylové skupiny a krystalickou celulózu.
6) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde dezintegrátor je vybrán ze skupiny zahrnující karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelózu, karmelózu vápníku a zesítěnou karmelózu sodnou.
7) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde polymer rozpustný ve vodě je přítomen v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.
8) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde dezintegrátor je přítomen v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.
-3CZ 289856 B6
9) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde dezintegrátor je přítomen v množství od 0,5 do 10 hmotn dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu polymeru rozpustného ve vodě, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.
Dalším hlediskem vynálezu je použití farmaceutického prostředku na bázi inhibitoru 5alfareduktázy určeného pro orální podávání podle kteréhokoliv z bodů 1. až 9. popsaných výše jako preventivního nebo terapeutického činidla určeného pro léčbu prostatické hypertrofie.
Pojem „azasteroid“ ve „farmaceutickém prostředku na bázi 5alfa-reduktázy, který je určený pro orální podávání“ v souladu s předloženým vynálezem označuje N—[1—(4— methoxyfenyl)-lmethylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-l 7beta-karboxamid nebo N-( 1,1-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta karboxamid. Výhodným je N-[l-(4- methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid.
Výše uvedené sloučeniny absorbují vodu, obsahují tedy adsorbovanou vodu nebo se dlouhodobým vlivem vzduchu nebo během překrystalizace stávají hydráty. V pojmu „azasteroidy“ jsou také zahrnuty takové hydráty.
Následující sloučeniny mohou být uvedeny jako příklady „polymerů rozpustných ve vodě“ a „dezintegrátorů“ obsažených v rozmělněné směsi použité pro přípravu „farmaceutického prostředku na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určeného pro orální podávání“ podle předloženého vynálezu.
Příklady „polymerů rozpustných ve vodě“ zahrnující deriváty celulózy rozpustné ve vodě, takové jako hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, karmelóza sodná a methylcelulóza; deriváty polyalkenylalkoholů, takové jako polyvinylalkohol; deriváty karboxyalkenyl-polymerů, takové jako karboxyvinyl-polymer; deriváty organických kyselin polyalkenylů, takové jako částečně zmýdelněný polyvinylacetát; deriváty kopolymerů esterů organických kyselin alkenylů, takové jako kopolymer vinylacetátu; soli polysacharidů, takové jako arginát sodný; deriváty esterů polysacharidů, takové jako propylenglykolarginát; a deriváty polyalkylenglykolů, takové jako polyethylenglykol.
Z výše uvedených příkladů jsou výhodnými deriváty celulózy rozpustné ve vodě a deriváty polyalkenylpyrrolidonu, výhodnějšími jsou hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a polyvinylpyrrolidon. Tyto polymery rozpustné ve vodě mohou být použity samostatně nebo v kombinaci.
Příklady „dezintegrátorů“ zahrnují škrob, částečně alfa-přeměněný škrob, karboxymethyl-škrob, hydroxypropyl-škrob, karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelózu, karmelózu vápníku, zesítěnou karmelózu sodnou, málo substituovanou hydroxypropylcelulózu a deriváty celulózy ve vodě nerozpustné (např. krystalickou celulózu, ethylcelulózu, acetátcelulózu, karboxymethylethylcelulózu a nitrocelulózu). Z uvedených jsou výhodnými karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelóza, karmelóza vápníku, zesítěná karmelóza sodná, substituovaná hydroxy-propylcelulóza, která pokud je sušena obsahuje od 5,0 do 16,0 % hmotn. hydroxypropylové skupiny a krystalická celulóza, výhodnějšími jsou karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelóza, karmelóza vápníku a zesítěná karmelóza sodná. Výše uvedené vzorky dezintegrátorů mohou být použity samostatně nebo v kombinaci.
Výše popsané polymery rozpustné ve vodě mohou být všeobecně dodávané v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu výše popsaného azasteroidu. Výhodně jsou podávány v množství od 0,2 do 300 hmotn. dílů (velmi výhodně do 10 hmotn. dílů, výhodněji do 6 hmotn. dílů a nejvýhodněji do 5 hmotn. dílů) odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu.
-4CZ 289856 B6
Výše popsané dezintegrátory jsou všeobecně dodávány v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu. Výhodně jsou dodávány v množství od 0,25 hmotn. dílů (výhodněji od 0,5 hmotn. dílů a nej výhodněji od 1 hmotn. dílu) do 300 hmotn. dílů (výhodně do 10 hmotn. dílů, výhodněji do 6 hmotn. dílů a nejvýhodněji do 5 hmotn. dílů) odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu.
Dezintegrátor může být všeobecně dodáván v množství od 0,1 do 100 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu výše popsaného polymeru rozpustného ve vodě. Výhodně je dezintegrátor dodáván v množství od 0,5 hmotn. dílů (výhodněji od 1 hmotn. dílu) do 10 hmotn. dílů (výhodně do 5 hmotn. dílů) odpovídajících 1 hmotn. dílu) do 10 hmotn. dílů (výhodně do 5 hmotn. dílů) odpovídajících 1 hmotn. dílu polymeru rozpustného ve vodě.
Polymer rozpustný ve vodě a dezintegrátor mohou být všeobecně dodávané v celkovém množství od 0,2 do 1000 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu.
Výhodně jsou tyto dodávány v celkovém množství od 0,5 hmotn. dílů (výhodněji od 1 hmotn. dílu a nejvýhodněji od 2 hmotn. dílů) do 600 hmotn. dílů (velmi výhodně do 20 hmotn. dílů, výhodněji do 6 hmotn. dílů a nejvýhodněji do 5 hmotn. dílů) odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu.
Azasteroidy obsažené jako aktivní příměs ve „farmaceutickém prostředku na bázi 5alfareduktázy určené pro orální podávání“ v souladu s předloženým vynálezem, tedy N-[l-(4- methoxyfenyl)-1 -methy lethyl]-3-oxo-4-aza-5 alfa-androst-1 -en-17beta-karboxamid [sloučenina znázorněná výše uvedeným vzorcem I] aN-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-len-17beta-karboxamid [sloučenina znázorněná výše uvedeným vzorcem II], jsou připraveny způsobem, který je popsán v japonské patentové přihlášce Kokai č. JP 5 032 693 a japonské patentové přihlášce Kokai č. SHO 60-222497 (japonská patentová přihláška Konoku č SHO 63-65080), jednotlivě.
„Prostředek“ obsažený ve „farmaceutickém prostředku na bázi 5alfa-reduktázy určené pro orální podávání“ podle předloženého vynálezu je získán rozmělněním směsi obsahující azasteroid, polymer rozpustný ve vodě a dezintegrátor.
Rozmělnění může být provedeno známým způsobem, výhodně rozmělňovacím přístrojem, který umožňuje dlouhodobé plynulé rozmělňování. Příklady takových rozmělňovacích přístrojů zahrnují přístroje využívající prostředky, takové jako tyčový mlýn, kulový mlýn a oscilující kulový mlýn, typy rozmělňovacího přístroje s průběžným promícháváním jsou výhodné.
Čas potřebný pro rozmělnění se může měnit podle použitého nástroje nebo přístroje, druhu sloučeniny nebo množství rozmělňované směsi, rozmělňování je však všeobecně prováděno po dobu od 1 minuty do 24 hodin.
Takto připravený „prostředek“ může být podáván člověku jako prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy samostatně a i v tomto případě má znatelně zvýšenou rozpustnost.
Alternativně, prostředek může být podáván v různých formách dávek, které jsou připravitelné dodáním jedné nebo více doplňkových látek do „prostředku“ a prostředek výsledné směsi způsobem známým ze současných technických možností jako per se. Všeobecně známé pevné formy určené pro orální podávání jsou použity jako formy dávek. Vzorky zahrnují sypký materiál, granule a kapsle.
Pro přípravu práškuje výše popsaný prostředek např. použit v jeho čisté formě nebo stejnoměrně promíchán s jednou nebo více doplňkovými látkami popsanými dále v textu.
-5CZ 289856 B6
Granule mohou být připraveny např. suchou granulací nebo mokrou granulací. V takovém případě je, v případě nutnosti, možné do „prostředku“ dodat jeden nebo více dále popsaných doplňkových látek před nebo po granulací.
Tablety mohou být připraveny např. přímou tabletizací „prostředku“. Alternativně, tablety mohou být připraveny granulací „prostředku“ a následnou tabletizací připravených granulí. V obou případech mohou být, v případě nutnosti, do „prostředku“ dodány jedna nebo více doplňkových látek před tabletizací.
Kapsle mohou být připraveny, např. způsobem přímého plnění „prostředku“ do kapslí. Alternativně mohou být kapsle získány přípravou granulí, jak je popsáno výše, a následným plněním kapslí připravenými granulemi. V obou případech mohou být, v případě nutnosti, do „prostředku“ dodány jedna nebo více doplňkových příměsí popsaných dále v textu před plněním kapslí.
Vzorky doplňkových látek použitých při přípravě farmaceutického prostředku z „prostředku“ zahrnují masťové základy, pojivá, dezintegrátor, barviva, činidla upravující chuť, činidla upravující vůni a maziva.
Vzorky masťových základů zahrnují kaolin, sypkou lékořici, agar, slabou bezvodou kyselinu křemičitou, přírodní křemičitan hlinitý, syntetický křemičitan hlinitý, syntetický křemičitan hořečnatý, anhydrid kyseliny křemičité, křemičitan hořečnatý, pšeničnou mouku, těžký oxid hořečnatý, hydroxid hlinitý, uhličitan hořečnatý CO-sraženina, vysušený gel hydroxidu hlinitého, sádru, vysušenou sádru, želatinu, mikrokrystalickou celulózu, D-sorbitol, uhličitan vápenatý, vysrážený uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, bikarbonát sodný, talek, dextrin, škrob, laktózu, laktát vápenatý, sacharózu, glukózu, pektin, sladový výtažek, D-mannitol, metakřemičitan-hlinitan hořečnatý, monostearát hlinitý, čištěný lanolin, dvojsytný fosforečnan vápenatý a dvojsytný fosforečnan sodný. Výhodnými jsou laktóza, D-mannitol, sacharóza, čištěná sacharóza a krystalická celulóza.
Vzorky pojiv zahrnují cukerný sirup, škrobový sirup, arabskou gumu, ethanol, ethylcelulózu, kasein sodný, karmelózu, karmelózu vápníku, KANBAIKO, glycerin, ftalátacetátcelulózu, kyselinu stearovou, čištěnou vodu, želatinu, čištěný šelak, bílý šelak, dextrin, škrob, tragant, sypký tragant, med, mikrokrystalickou celulózu, hydroxycelulózu, hydroxypropylcelulózu, 35 hydroxypropyl-škrob, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxymethylcelulózu, polyfosforečnan sodný, rýžovou mouku, methylcelulózu, methylcelulózu sodnou a polyvinylpyrrolidon.
Vzorky dezintegrátorů zahrnují vzorky „dezintegrátorů“ uvedené výše v textu.
Vzorky barviv zahrnují karamel, oxid železitý a dehtová barviva používaná pro výrobu farmaceutik.
Vzorky činidel upravujících chuť/činidel upravujících vůni zahrnují běžně používaná sladidla, okyselovadla a příchutě.
Vzorky mazadel zahrnují kamaubský vosk, lehkou bezvodou kyselinu křemičitou, syntetický křemičitan hlinitý, přírodní křemičitan hlinitý, syntetický křemičitan hořečnatý, hydrogenovaný olej, hydrogenované deriváty rostlinných olejů (např. Sterotex HM), sezamový olej, bílý včelí vosk, oxid titanu, vysušený gel hydroxidu hlinitého, kyselinu stearovou, stearát vápenatý, stearát 50 hořečnatý, talek, dvojmocný fosforečnan vápenatý a laurylsíran sodný.
Doplňkové látky doložené příklady výše je možné dodávat do směsi dříve než je tato rozmělněna tak, aby tyto látky neměly škodlivý vliv na rozmělnění a rozpustnost azasteroidu a následně na rozmělnění výsledné směsi, tedy přípravu výše popsaného „prostředku“.
-6CZ 289856 B6
Ačkoliv dávka „farmaceutického prostředku na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určeného pro orální podávání podle vynálezu“ se mění podle symptomů a věku pacienta, je požadováno denně podávat prostředek v jedné nebo několika částech připravenou tak, aby obsahovala množství azasteroidu v rozmezí od 0,1 mg (výhodně od 0,5 mg) - dolní limit, do 100 mg (výhodně do 50 mg, nejvýhodněji do 20 mg) - horní limit.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude dále specificky dokreslen následujícími příklady, porovnávacími příklady a testy.
Příklad 1
Ve třecí misce byly stejnoměrně promíchány 1,0 g N-[l-(4- methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamidu (který je dále v textu označován jako „Sloučenina I“), 0,5 g hydroxypropylmethylcelulózy (která je dále v textu označována zkratkou „HPMC“) a 2 g zesítěného polyvinylpyrrolidonu (obchodní název „Kollidon CL“; výrobek od BASF, Japonsko), následovalo rozmělňování po dobu 30 minut ve vibračním zkušebním drtiči, model TI-100 (CMT spol., Ltd.) vybavený tyčí.
Příklad 2
Ve třecí misce byly jednotně promíchány 1,0 g sloučeniny I, 0,5 g HPMC a 2 g karboxymethylškrobu sodného (obchodní jméno „Explotab“; výrobek Kimura Sangyo spol., Ltd.), následovalo rozmělňování po dobu 30 minut ve vibračním zkušebním drtiči, model TI-100 vybavený tyčí.
Příklad 3
Ve třecí misce byly stejnoměrně promíchány 1,0 g sloučeniny I, 0,5 g HPMC a 2g zesítěné karmelózy sodné (obchodní jméno „Ac-Di-Sol“, výrobek Asahi Chemický průmysl spol., Ltd.), následovalo rozmělňování po dobu 30 minut ve vibračním drtiči, model TI-100 vybavený tyčí.
Příklad 4
Byla promíchána sloučenina I (1170 g), 286 g HPMC, 286 g karmelózy vápníku a 258 g krystalické celulózy. Výsledná směs byla vložena a rozmělněna v dynamickém drtiči, typ 10 (od Mitsui Miike technické společnosti), rychlostí 60 g/min.
Příklad 5
Byla promíchána sloučenina I (2 kg), 3,9 kg karmelózy vápníku, 0,5 kg HPMC a 0,4 kg krystalické celulózy. Výsledná směs byla vložena a rozmělněna v dynamickém drtiči typ 10 (od Mitsui Miike technická společnost), rychlostí 120 g/min.
Příklad 6
V třecí misce byly stejnoměrně promíchány 1 g N-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5-alfaandrost-l-en-17beta-karboxamidu (který je dále v textu označován jako „Sloučenina Π“), 3 g
-7CZ 289856 B6
HPMC a 2 g Kollidonu CL, následovalo rozmělňování po dobu 30 minut ve vibračním zkušebním drtiči, model TI-100 vybavený tyčí.
Porovnávací příklad 1
Ve vibračním zkušebním drtiči model TI-100 vybavený tyčí, bylo umístěno 5 g sloučeniny I ve formě krystalů, následovalo rozmělňování po dobu 30 minut.
Porovnávací příklad 2
Bylo promícháno 1170 g sloučeniny I, 286 g HPMC, 286 g karmelózy vápníku a 258 g krystalické celulózy.
Porovnávací příklad 3 mg sloučeniny I bylo rozpuštěno ve 20 ml polyethylenglykolu 400.
Test 1: Test rozpustnosti
Byla jednotlivě odvážena množství prostředků získaných v příkladech 1 až 4, prášek získaný v porovnávacím příkladu 1 a směs získaná v porovnávacím příkladu 2 odpovídající 10 mg 25 sloučeniny I. Tyto látky byly podrobeny testu rozpustnosti podle metody 2 („lopatková“ metoda) popsané v testu rozpustnosti definovaném ve Pharmacopoeia (popis léků) of Japan (Japonsko) (12. vydání).
V případě prostředků získaných v příkladu 1 až 3 a sypkých směsí získaných v porovnávacím 30 příkladu 1 bylo jako rozpouštědla použito 900 ml druhé zkušební kapaliny podle popisu testu rozmělňování definovaného v Pharmacopoeia of Japan (12. vydání). Test byl proveden s rotační rychlostí lopatek 200 rpm (otáčky za minutu). V případě prostředku získaného v příkladu 4 a směsi získané v porovnávacím příkladu 2 byla jako rozpouštědlo použita voda, test byl proveden s rotační rychlostí lopatek 200 rpm (otáčky za minutu). Výsledky jsou uvedeny 35 v tabulce 1 a 2.
Tabulka 1: Výsledky testu rozpustnosti 1
| Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Porovnávací příklad 1 | |
| D (%) 30 min. | 94 | 91 | 90 | 5 |
D (%) 30 min.: Poměr rozpustnosti po 30 minutách od začátku testu rozpustnosti.
Tabulka 2: Výsledky testu rozpustnosti 2
| Příklad 4 | Porovnávací příklad 2 | |
| D (%) 30 min. | 92 | 7 |
D (%) 30 min.: Poměr rozpustnosti po 30 minutách od začátku testu rozpustnosti.
Jak je zřejmé z tabulky 1 a tabulky 2, rozpustnost sloučeniny I byla dostatečně zvýšena pro praktické využití rozmělňováním směsi sloučeniny I, polymeru rozpustného ve vodě
-8CZ 289856 B6 a rozvolňovadla. Formulace farmaceutického, prostředku na bázi inhibitoru 5a-reduktázy určená pro orální podávání podle vynálezu je takto zjevně využitelnější, protože do jedné celkové dávky není nezbytné zahrnout přebytečné množství aktivní příměsi a dále kolísání absorpčního poměru individuálních pacientů, kterým byla dávka podána, může být potlačeno na minimum.
Test 2: Změna koncentrace sloučeniny I v krvi
Množství prostředku získaného v příkladu 5 odpovídající 10 mg sloučeniny I bylo dodáno do 20 ml vody pro přípravu suspenze. Výsledná suspenze a roztok získaný v porovnávacím příkladu 3 byly jednotlivě orálně podávány psům. Vzorky krve byly získány s určitým časovým odstupem z homí části jejich předních končetin, z těchto byla následně měřena koncentrace sloučeniny I (ng/ml) v krvi. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Změna koncentrace (ng/ml) sloučeniny I v krvi
| Čas (hod.) | Suspenze prostředku získaného v příklad 5 | Roztok porovnávacího příkladu 2 |
| 0 | 0 | 0 |
| 0,25 | 391 | 369 |
| 0,5 | 589 | 635 |
| 1 | 794 | 800 |
| 1,5 | 873 | 743 |
| 2 | 856 | 671 |
| 3 | 801 | 516 |
| 4 | 596 | 410 |
| 6 | 358 | 270 |
| 8 | 187 | 175 |
Z tabulky 3 je zřejmé, že prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro ústní podávání podle předloženého vynálezu má biologickou použitelnost ekvivalentní roztoku sloučeniny I.
Test 3: Zvýšení rozpustnosti rozmělňováním
Bylo odváženo množství prostředku získaného v příkladu 6 odpovídající 100 mg sloučeniny II, následně byl proveden test rozpustnosti podle metody 2 („lopatková“ metoda) popsané v testu rozpustnosti Pharmacopoeia of Japan (12. vydání). 900 ml druhé zkouškové kapaliny popsané v testu rozpustnosti Pharmacopoeia of Japan (12. vydání) bylo použito v testu jako rozpouštědlo, test byl proveden s rotační rychlostí lopatek 200 rpm (otáček za minutu).
Tabulka 4: zvýšení rozpustnosti rozmělňováním
| Před rozmělněním | Po rozmělnění | |
| D (%) min. | 36 | 78 |
Jak je zřejmé z tabulky 4, rozpustnost sloučeniny II byla znatelně zvýšena rozmělněním směsi.
Claims (9)
1. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje rozmělněnou směs obsahující azasteroid volený ze skupiny A, kde skupinu A tvoří:
10 N-[ l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-l 7beta-karboxamid a N-( 1, l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-l 7beta-karboxamid, polymer rozpustný ve vodě a dezintegrátor.
2. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání 15 podle nároku 1,vyznačující se tím, že azasteroidem voleným ze skupiny A je N-[l- (4-methoxy-fenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid.
3. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle nároku 1 nebo 2,N-[l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-
20 en-17beta-karboxamid polymer rozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny zahrnující derivát celulózy a derivát polyalkenylpyrrolidonu.
4. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle nároku 4, N-[l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-
25 17beta-karboxamid polymer rozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a polyvinylpyrrolidon.
5. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dezintegrátor je vybrán ze
30 skupiny zahrnující karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelózu, karmelózu vápníku, zesítěnou karmelózu sodnou, substituovanou hydroxy-propylcelulózu, která pokud je sušená obsahuje od 5,0 do 16,0% hmotn. hydroxypropylové skupiny a krystalickou celulózu.
35
6. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle nároku 5, vyznačující se tím, že dezintegrátor je vybrán ze skupiny zahrnující karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelózu, karmelózu vápníku a zesítěnou karmelózu sodnou.
40
7. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle kteréhokoliv z nároků laž 6, vyznačující se tím, že polymer rozpustný ve vodě je přítomen v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.
45
8. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že dezintegrátor je přítomen v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.
-10CZ 289856 B6
9. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že dezintegrátor je přítomen v množství od 0,5 do 10 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu polymeru rozpustného ve vodě, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1871896 | 1996-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ234298A3 CZ234298A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ289856B6 true CZ289856B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=11979447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982342A CZ289856B6 (cs) | 1996-02-05 | 1997-02-04 | Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020015732A1 (cs) |
| EP (1) | EP0923942B1 (cs) |
| KR (1) | KR19990082277A (cs) |
| CN (1) | CN1215339A (cs) |
| AT (1) | ATE208631T1 (cs) |
| AU (1) | AU709146B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ289856B6 (cs) |
| DE (1) | DE69708307T2 (cs) |
| DK (1) | DK0923942T3 (cs) |
| ES (1) | ES2165017T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901870A3 (cs) |
| MX (1) | MX9806292A (cs) |
| NO (1) | NO983580L (cs) |
| NZ (1) | NZ326897A (cs) |
| PT (1) | PT923942E (cs) |
| RU (1) | RU2154467C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997027875A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69823650T2 (de) * | 1997-02-26 | 2004-12-09 | Sankyo Co., Ltd. | Azasteroidverbindung zur behandlung oder vorbeugung von prostatakrebs |
| CN1129433C (zh) * | 1997-07-29 | 2003-12-03 | 三共株式会社 | 甲酰胺衍生物在制备用于治疗脱发等的组合物中的用途 |
| CN110643557B (zh) * | 2019-04-23 | 2021-12-31 | 天津科技大学 | 一种基因工程菌的构建及其在高效催化5α-雄烯二酮生产中的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1405692A3 (ru) * | 1981-01-23 | 1988-06-23 | Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) | Способ получени таблеток простагландина F @ |
| GB8403359D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| ZA851426B (en) * | 1984-02-27 | 1986-10-29 | Merck & Co Inc | 17 beta-n-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1-en-3-ones as 5 alpha reductase inhibitors |
| IE76452B1 (en) * | 1990-10-29 | 1997-10-22 | Sankyo Co | Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use |
| JPH06293793A (ja) * | 1993-02-10 | 1994-10-21 | Sankyo Co Ltd | ステロイド−１７−アミド類の製造法 |
-
1997
- 1997-02-04 CZ CZ19982342A patent/CZ289856B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 DK DK97901835T patent/DK0923942T3/da active
- 1997-02-04 AU AU15589/97A patent/AU709146B2/en not_active Ceased
- 1997-02-04 DE DE69708307T patent/DE69708307T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 NZ NZ326897A patent/NZ326897A/xx unknown
- 1997-02-04 EP EP97901835A patent/EP0923942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-04 KR KR1019980706006A patent/KR19990082277A/ko not_active Ceased
- 1997-02-04 WO PCT/JP1997/000273 patent/WO1997027875A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-02-04 CN CN97193555A patent/CN1215339A/zh active Pending
- 1997-02-04 ES ES97901835T patent/ES2165017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-04 AT AT97901835T patent/ATE208631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 RU RU98114489/14A patent/RU2154467C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 PT PT97901835T patent/PT923942E/pt unknown
- 1997-02-04 HU HU9901870A patent/HUP9901870A3/hu unknown
-
1998
- 1998-08-04 US US09/128,861 patent/US20020015732A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-04 NO NO983580A patent/NO983580L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 MX MX9806292A patent/MX9806292A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9901870A2 (hu) | 1999-09-28 |
| ES2165017T3 (es) | 2002-03-01 |
| MX9806292A (es) | 1998-11-30 |
| AU709146B2 (en) | 1999-08-19 |
| US20020015732A1 (en) | 2002-02-07 |
| PT923942E (pt) | 2002-03-28 |
| EP0923942A1 (en) | 1999-06-23 |
| CZ234298A3 (cs) | 1998-11-11 |
| WO1997027875A1 (fr) | 1997-08-07 |
| HUP9901870A3 (en) | 1999-11-29 |
| DE69708307D1 (de) | 2001-12-20 |
| EP0923942B1 (en) | 2001-11-14 |
| HK1020258A1 (en) | 2000-04-07 |
| NZ326897A (en) | 1999-08-30 |
| ATE208631T1 (de) | 2001-11-15 |
| KR19990082277A (ko) | 1999-11-25 |
| RU2154467C2 (ru) | 2000-08-20 |
| DK0923942T3 (da) | 2001-12-17 |
| NO983580D0 (no) | 1998-08-04 |
| CN1215339A (zh) | 1999-04-28 |
| EP0923942A4 (cs) | 1999-06-23 |
| AU1558997A (en) | 1997-08-22 |
| NO983580L (no) | 1998-10-02 |
| DE69708307T2 (de) | 2002-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2474674C (en) | Solid preparation containing single crystal form | |
| RU2142790C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом | |
| JP3810079B2 (ja) | 微粉化ネビボロールを含有する組成物 | |
| JP4787446B2 (ja) | グリブリド組成物 | |
| US5980942A (en) | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine | |
| JP2009529055A (ja) | エゼチミベ組成物 | |
| JP2002529407A (ja) | Ｌ−ｄｏｐａエチルエステル含有分散性組成物 | |
| US5460829A (en) | Pharmaceutical compositions based on ebastine or analogues thereof | |
| IL92138A (en) | Pharmaceutical preparations containing pyroxacam and their preparation | |
| WO2008043024A2 (en) | Oral pharmaceutical formulation comprising a sulfonyl bicyclic modulator of ppar for the treatment of disease | |
| JP2020510027A (ja) | ５−クロロ−ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミンを含む医薬製剤 | |
| JPH07206674A (ja) | 錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物 | |
| CZ289856B6 (cs) | Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy | |
| HU200924B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising terfenadine | |
| RO117589B1 (ro) | Compozitie cu eliberare rapida pentru tableta cu actiune antiinflamatoare, antidureroasa si analgezica | |
| JPH08325142A (ja) | ヨウ化イソプロパミド含有製剤 | |
| JP2864737B2 (ja) | 徐放性製剤用基剤並びに徐放性製剤及び該製剤の製造方法 | |
| JPH09309829A (ja) | ニトレンジピン含有経口投与製剤およびその製造法 | |
| JPH09278656A (ja) | 経口投与用５α−リダクターゼ阻害製剤及びその製造方法 | |
| MXPA01005918A (es) | Mezcla faramaceutica que comprende un profeno. | |
| JPH11322584A (ja) | ベザフィブラート徐放性製剤 | |
| HK1020258B (en) | 5alpha-reductase inhibitory preparation for oral administration, process for producing the same, and use thereof | |
| HU204997B (en) | Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access | |
| WO2004032904A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate | |
| CA2245715A1 (en) | 5.alpha.-reductase inhibitory preparation for oral administration, process for producing the same, and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060204 |