CZ289856B6 - Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy - Google Patents

Abstract

Je pops n farmaceutick² prost°edek na b zi inhibitoru 5alfa-redukt zy ur en² pro or ln pod v n , kter² obsahuje rozm ln nou sm s azasteroidu, polymeru rozpustn ho ve vod a dezintegr toru.\

Description

Oblast techniky

Předložený vynález zahrnuje prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, způsob přípravy a jeho použití.

Dosavadní stav techniky

Azasteroidy zahrnuté v prostředku na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy jsou určené pro orální podávání jako aktivní složka podle vynálezu, jmenovitě N-[l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid (sloučenina vyjádřená vzorcem I znázorněným dále v textu) a N-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17betakarboxamid (sloučenina vyjádřená vzorcem II znázorněným dále v textu) jsou známými sloučeninami, které projevují útlumové účinky 5alfa-reduktázy. Tyto sloučeniny jsou tudíž použitelné jako preventivní nebo terapeutická činidla při léčbě prostatické hypertrofie.

CI>

Cil)

Výše uvedené sloučeniny jsou však jen velmi málo rozpustné ve vodě a z těchto důvodů bylo doposud velmi obtížné připravit pevný prostředek obsahující uvedenou sloučeninu.

Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru připravený ze sloučeniny těžko rozpustné ve vodě způsobem známým ze současného stavu techniky jako per se má obecně nižší rozpustnost a z těchto důvodů tedy nemá dostatečnou biologickou použitelnost. Současní vynálezci připravili farmaceutický prostředek z výše uvedených azasteroidů praktickým způsobem známým v současném stavu techniky jako per se, ale výsledně formulace měly znatelně nízkou rozpustnost.

Způsob dodání přebytku aktivní sloučeniny do jedné dávky je v takovém případě myšlen jako protiopatření pro zabezpečení dostatečné biologické použitelnosti formulace. Taková metoda je však neúčinná, protože příprava farmaceutické formulace obsahující přebytečné množství aktivní příměsi vyžaduje další nadbytečné množství aktivní příměsi. Dodatečně, podávání takové formulace obsahující přebytek aktivní příměsi je příčinou kolísání absorpční rychlosti u individuálních pacientů, kterým je podávána, zvyšující možnost vzniku nechtěných postranních efektů. Výše uvedená metoda nemůže být proto používána v praxi.

-1 CZ 289856 B6

S ohledem na prostředek ze sloučeniny těžko rozpustné ve vodě byly již popsány různé techniky zvyšující její rozpustnost. Otázky týkající se vhodnosti výběru metody zvyšující rozpustnost specifických sloučenin a rozsahu zvýšení rozpustnosti závisí na různých fyzikálních vlastnostech 5 (např. tvaru krystalů a velikosti části) a chemických vlastnostech (např. druhu a počtu funkčních skupin). Ve skutečnosti budou tyto otázky nejprve řešeny přípravou různých prostředků obsahujících sloučeninu v souladu s vynálezem podle různých metod a následným ohodnocením výsledných prostředků v praxi.

Metoda rozmíchání a rozmělnění sloučeniny použité jako aktivní příměs a farmakologicky akceptovatelné příměsi je jednou z technik zvyšujících rozpustnost. S ohledem na tyto techniky byly uvedeny následující poznámky:

V případě rozmělnění směsi fenytoinu a kaseinu a směsi fenytoinu, kaseinu sodného a kyseliny 15 olejové byla rozpustnost fenytoinu zvýšena, zatímco v případě rozmělnění směsi fenytoinu, kaseinu sodného a kyseliny palmitové nenastaly žádné změny rozpustnosti, což je popsáno v „YAKUZAIGAKU“, 50(2), 187-192 (1990).

V „YAKUZAIGAKU“, 49(1), 70-77 (1989“ je odhalena skutečnost, že rozmělněním směsi

9,3” -diacetylmidekamycinu a polyvinylpyrrolidonu se získal amorfní 9,3”-diacetylmidekamycin.

V „Japonské patentové přihlášce Kokai č. SHO 60-181030 (GB-A-2 153 678)“ je popsán farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru mající zvýšenou rozpustnost, která byla získána rozmělněním směsi syntetického steroidu (Medroxyprogesteron) a zesítěného polyvinylpyrrolidonu (krospovidon).

Uvedený vynálezce proto rozmělnil směs výše uvedeného azasteroidu a zesítěného polyvinylpyrrolidonu podle metody popsané ve výše uvedené japonské patentové přihlášce Kokai č. SHO 30 60-181030, ve které je popsána sloučenina mající relativně podobnou strukturu jako azasteroid podle předloženého vynálezu, tímto způsobem však nemohl být získán prostředek mající dostatečně zvýšenou rozpustnost vhodný pro praktické použití.

Popsáno specificky, druh příměsi a její podíl ve směsi vhodně zvyšující rozpustnost aktivní 35 příměsi rozmělňováním této směsi závisí na fyzikálních a chemických vlastnostech aktivní příměsi. Zda jsou procesem podle současného stavu techniky dosaženy přibližně stejné výsledky nebo ne závisí jednoduše na podobnosti nebo nepodobnosti chemické struktury aktivní příměsi.

Současní vynálezci proto uskutečnili další výzkum metody zvyšující rozpustnost výše popsaného 40 azasteroidu z pohledu přípravy formulace obsahující tento azasteroid vhodné pro praktické použití.

Výsledkem současného vědeckého výzkumu bylo zjištění, že struktura podle předloženého vynálezu přináší znatelné zvýšení rozpustnosti. V „YAKUGAKU ZASSHI, 109(12)93245 937(1989)“ je popsán podobný prostředek, sloučenina použitá v tomto prostředku jako aktivní příměs je však rozdílná. Znatelné zvýšení rozpustnosti získané podle předloženého vynálezu však nemůže být očekáváno využitím výše uvedených současných technických možností. Orálně dávkovaný pevný prostředek výše uvedeného azasteroidu podle předloženého vynálezu, který byl dosud pro praktické použití v orálně dávkovaném pevném prostředku nevhodný, může být 50 poprvé získán s rozpustností vhodnou pro praktické použití.

-2CZ 289856 B6

Podstata vynálezu

Původci provedli rozsáhlý výzkum prostředku na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určeného pro orální podávání obsahující azasteroid. Výsledkem bylo zjištění, že rozpustnost azasteroidu může být znatelně zvýšena vhodně volenými farmakologicky akceptovatelnými příměsmi používanými v kombinaci a rozmělňováním směsi těchto příměsí a azasteroidů, vedoucí k realizací předloženého vynálezu.

Podstatou předloženého vynálezu tedy je:

1) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, který obsahuje rozmělněnou směs obsahující azasteroid volený ze skupiny A, kde skupinu A tvoří:

N-[l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid a

N-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid, polymer rozpustný ve vodě a dezintegrátor.

Výhodnými jsou:

2) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde azasteroidem voleným ze skupiny A je N-[l-(4— methoxy-fenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid.

3) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde polymer rozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny zahrnující derivát celulózy a derivát polyalkenylpyrrolidonu.

4) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde polymer rozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a polyvinylpyrrolidon.

5) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde dezintegrátor je vybrán ze skupiny zahrnující karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelózu, karmelózu vápníku, zesítěnou karmelózu sodnou, substituovanou hydroxy-propylcelulózu, která pokud je sušená obsahuje od 5,0 do 16,0% hmotn. hydroxypropylové skupiny a krystalickou celulózu.

6) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde dezintegrátor je vybrán ze skupiny zahrnující karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelózu, karmelózu vápníku a zesítěnou karmelózu sodnou.

7) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde polymer rozpustný ve vodě je přítomen v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.

8) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde dezintegrátor je přítomen v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.

-3CZ 289856 B6

9) Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, kde dezintegrátor je přítomen v množství od 0,5 do 10 hmotn dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu polymeru rozpustného ve vodě, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.

Dalším hlediskem vynálezu je použití farmaceutického prostředku na bázi inhibitoru 5alfareduktázy určeného pro orální podávání podle kteréhokoliv z bodů 1. až 9. popsaných výše jako preventivního nebo terapeutického činidla určeného pro léčbu prostatické hypertrofie.

Pojem „azasteroid“ ve „farmaceutickém prostředku na bázi 5alfa-reduktázy, který je určený pro orální podávání“ v souladu s předloženým vynálezem označuje N—[1—(4— methoxyfenyl)-lmethylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-l 7beta-karboxamid nebo N-( 1,1-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta karboxamid. Výhodným je N-[l-(4- methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid.

Výše uvedené sloučeniny absorbují vodu, obsahují tedy adsorbovanou vodu nebo se dlouhodobým vlivem vzduchu nebo během překrystalizace stávají hydráty. V pojmu „azasteroidy“ jsou také zahrnuty takové hydráty.

Následující sloučeniny mohou být uvedeny jako příklady „polymerů rozpustných ve vodě“ a „dezintegrátorů“ obsažených v rozmělněné směsi použité pro přípravu „farmaceutického prostředku na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určeného pro orální podávání“ podle předloženého vynálezu.

Příklady „polymerů rozpustných ve vodě“ zahrnující deriváty celulózy rozpustné ve vodě, takové jako hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, karmelóza sodná a methylcelulóza; deriváty polyalkenylalkoholů, takové jako polyvinylalkohol; deriváty karboxyalkenyl-polymerů, takové jako karboxyvinyl-polymer; deriváty organických kyselin polyalkenylů, takové jako částečně zmýdelněný polyvinylacetát; deriváty kopolymerů esterů organických kyselin alkenylů, takové jako kopolymer vinylacetátu; soli polysacharidů, takové jako arginát sodný; deriváty esterů polysacharidů, takové jako propylenglykolarginát; a deriváty polyalkylenglykolů, takové jako polyethylenglykol.

Z výše uvedených příkladů jsou výhodnými deriváty celulózy rozpustné ve vodě a deriváty polyalkenylpyrrolidonu, výhodnějšími jsou hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a polyvinylpyrrolidon. Tyto polymery rozpustné ve vodě mohou být použity samostatně nebo v kombinaci.

Příklady „dezintegrátorů“ zahrnují škrob, částečně alfa-přeměněný škrob, karboxymethyl-škrob, hydroxypropyl-škrob, karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelózu, karmelózu vápníku, zesítěnou karmelózu sodnou, málo substituovanou hydroxypropylcelulózu a deriváty celulózy ve vodě nerozpustné (např. krystalickou celulózu, ethylcelulózu, acetátcelulózu, karboxymethylethylcelulózu a nitrocelulózu). Z uvedených jsou výhodnými karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelóza, karmelóza vápníku, zesítěná karmelóza sodná, substituovaná hydroxy-propylcelulóza, která pokud je sušena obsahuje od 5,0 do 16,0 % hmotn. hydroxypropylové skupiny a krystalická celulóza, výhodnějšími jsou karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelóza, karmelóza vápníku a zesítěná karmelóza sodná. Výše uvedené vzorky dezintegrátorů mohou být použity samostatně nebo v kombinaci.

Výše popsané polymery rozpustné ve vodě mohou být všeobecně dodávané v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu výše popsaného azasteroidu. Výhodně jsou podávány v množství od 0,2 do 300 hmotn. dílů (velmi výhodně do 10 hmotn. dílů, výhodněji do 6 hmotn. dílů a nejvýhodněji do 5 hmotn. dílů) odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu.

-4CZ 289856 B6

Výše popsané dezintegrátory jsou všeobecně dodávány v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu. Výhodně jsou dodávány v množství od 0,25 hmotn. dílů (výhodněji od 0,5 hmotn. dílů a nej výhodněji od 1 hmotn. dílu) do 300 hmotn. dílů (výhodně do 10 hmotn. dílů, výhodněji do 6 hmotn. dílů a nejvýhodněji do 5 hmotn. dílů) odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu.

Dezintegrátor může být všeobecně dodáván v množství od 0,1 do 100 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu výše popsaného polymeru rozpustného ve vodě. Výhodně je dezintegrátor dodáván v množství od 0,5 hmotn. dílů (výhodněji od 1 hmotn. dílu) do 10 hmotn. dílů (výhodně do 5 hmotn. dílů) odpovídajících 1 hmotn. dílu) do 10 hmotn. dílů (výhodně do 5 hmotn. dílů) odpovídajících 1 hmotn. dílu polymeru rozpustného ve vodě.

Polymer rozpustný ve vodě a dezintegrátor mohou být všeobecně dodávané v celkovém množství od 0,2 do 1000 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu.

Výhodně jsou tyto dodávány v celkovém množství od 0,5 hmotn. dílů (výhodněji od 1 hmotn. dílu a nejvýhodněji od 2 hmotn. dílů) do 600 hmotn. dílů (velmi výhodně do 20 hmotn. dílů, výhodněji do 6 hmotn. dílů a nejvýhodněji do 5 hmotn. dílů) odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu.

Azasteroidy obsažené jako aktivní příměs ve „farmaceutickém prostředku na bázi 5alfareduktázy určené pro orální podávání“ v souladu s předloženým vynálezem, tedy N-[l-(4- methoxyfenyl)-1 -methy lethyl]-3-oxo-4-aza-5 alfa-androst-1 -en-17beta-karboxamid [sloučenina znázorněná výše uvedeným vzorcem I] aN-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-len-17beta-karboxamid [sloučenina znázorněná výše uvedeným vzorcem II], jsou připraveny způsobem, který je popsán v japonské patentové přihlášce Kokai č. JP 5 032 693 a japonské patentové přihlášce Kokai č. SHO 60-222497 (japonská patentová přihláška Konoku č SHO 63-65080), jednotlivě.

„Prostředek“ obsažený ve „farmaceutickém prostředku na bázi 5alfa-reduktázy určené pro orální podávání“ podle předloženého vynálezu je získán rozmělněním směsi obsahující azasteroid, polymer rozpustný ve vodě a dezintegrátor.

Rozmělnění může být provedeno známým způsobem, výhodně rozmělňovacím přístrojem, který umožňuje dlouhodobé plynulé rozmělňování. Příklady takových rozmělňovacích přístrojů zahrnují přístroje využívající prostředky, takové jako tyčový mlýn, kulový mlýn a oscilující kulový mlýn, typy rozmělňovacího přístroje s průběžným promícháváním jsou výhodné.

Čas potřebný pro rozmělnění se může měnit podle použitého nástroje nebo přístroje, druhu sloučeniny nebo množství rozmělňované směsi, rozmělňování je však všeobecně prováděno po dobu od 1 minuty do 24 hodin.

Takto připravený „prostředek“ může být podáván člověku jako prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy samostatně a i v tomto případě má znatelně zvýšenou rozpustnost.

Alternativně, prostředek může být podáván v různých formách dávek, které jsou připravitelné dodáním jedné nebo více doplňkových látek do „prostředku“ a prostředek výsledné směsi způsobem známým ze současných technických možností jako per se. Všeobecně známé pevné formy určené pro orální podávání jsou použity jako formy dávek. Vzorky zahrnují sypký materiál, granule a kapsle.

Pro přípravu práškuje výše popsaný prostředek např. použit v jeho čisté formě nebo stejnoměrně promíchán s jednou nebo více doplňkovými látkami popsanými dále v textu.

-5CZ 289856 B6

Granule mohou být připraveny např. suchou granulací nebo mokrou granulací. V takovém případě je, v případě nutnosti, možné do „prostředku“ dodat jeden nebo více dále popsaných doplňkových látek před nebo po granulací.

Tablety mohou být připraveny např. přímou tabletizací „prostředku“. Alternativně, tablety mohou být připraveny granulací „prostředku“ a následnou tabletizací připravených granulí. V obou případech mohou být, v případě nutnosti, do „prostředku“ dodány jedna nebo více doplňkových látek před tabletizací.

Kapsle mohou být připraveny, např. způsobem přímého plnění „prostředku“ do kapslí. Alternativně mohou být kapsle získány přípravou granulí, jak je popsáno výše, a následným plněním kapslí připravenými granulemi. V obou případech mohou být, v případě nutnosti, do „prostředku“ dodány jedna nebo více doplňkových příměsí popsaných dále v textu před plněním kapslí.

Vzorky doplňkových látek použitých při přípravě farmaceutického prostředku z „prostředku“ zahrnují masťové základy, pojivá, dezintegrátor, barviva, činidla upravující chuť, činidla upravující vůni a maziva.

Vzorky masťových základů zahrnují kaolin, sypkou lékořici, agar, slabou bezvodou kyselinu křemičitou, přírodní křemičitan hlinitý, syntetický křemičitan hlinitý, syntetický křemičitan hořečnatý, anhydrid kyseliny křemičité, křemičitan hořečnatý, pšeničnou mouku, těžký oxid hořečnatý, hydroxid hlinitý, uhličitan hořečnatý CO-sraženina, vysušený gel hydroxidu hlinitého, sádru, vysušenou sádru, želatinu, mikrokrystalickou celulózu, D-sorbitol, uhličitan vápenatý, vysrážený uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, bikarbonát sodný, talek, dextrin, škrob, laktózu, laktát vápenatý, sacharózu, glukózu, pektin, sladový výtažek, D-mannitol, metakřemičitan-hlinitan hořečnatý, monostearát hlinitý, čištěný lanolin, dvojsytný fosforečnan vápenatý a dvojsytný fosforečnan sodný. Výhodnými jsou laktóza, D-mannitol, sacharóza, čištěná sacharóza a krystalická celulóza.

Vzorky pojiv zahrnují cukerný sirup, škrobový sirup, arabskou gumu, ethanol, ethylcelulózu, kasein sodný, karmelózu, karmelózu vápníku, KANBAIKO, glycerin, ftalátacetátcelulózu, kyselinu stearovou, čištěnou vodu, želatinu, čištěný šelak, bílý šelak, dextrin, škrob, tragant, sypký tragant, med, mikrokrystalickou celulózu, hydroxycelulózu, hydroxypropylcelulózu, 35 hydroxypropyl-škrob, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxymethylcelulózu, polyfosforečnan sodný, rýžovou mouku, methylcelulózu, methylcelulózu sodnou a polyvinylpyrrolidon.

Vzorky dezintegrátorů zahrnují vzorky „dezintegrátorů“ uvedené výše v textu.

Vzorky barviv zahrnují karamel, oxid železitý a dehtová barviva používaná pro výrobu farmaceutik.

Vzorky činidel upravujících chuť/činidel upravujících vůni zahrnují běžně používaná sladidla, okyselovadla a příchutě.

Vzorky mazadel zahrnují kamaubský vosk, lehkou bezvodou kyselinu křemičitou, syntetický křemičitan hlinitý, přírodní křemičitan hlinitý, syntetický křemičitan hořečnatý, hydrogenovaný olej, hydrogenované deriváty rostlinných olejů (např. Sterotex HM), sezamový olej, bílý včelí vosk, oxid titanu, vysušený gel hydroxidu hlinitého, kyselinu stearovou, stearát vápenatý, stearát 50 hořečnatý, talek, dvojmocný fosforečnan vápenatý a laurylsíran sodný.

Doplňkové látky doložené příklady výše je možné dodávat do směsi dříve než je tato rozmělněna tak, aby tyto látky neměly škodlivý vliv na rozmělnění a rozpustnost azasteroidu a následně na rozmělnění výsledné směsi, tedy přípravu výše popsaného „prostředku“.

-6CZ 289856 B6

Ačkoliv dávka „farmaceutického prostředku na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určeného pro orální podávání podle vynálezu“ se mění podle symptomů a věku pacienta, je požadováno denně podávat prostředek v jedné nebo několika částech připravenou tak, aby obsahovala množství azasteroidu v rozmezí od 0,1 mg (výhodně od 0,5 mg) - dolní limit, do 100 mg (výhodně do 50 mg, nejvýhodněji do 20 mg) - horní limit.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude dále specificky dokreslen následujícími příklady, porovnávacími příklady a testy.

Příklad 1

Ve třecí misce byly stejnoměrně promíchány 1,0 g N-[l-(4- methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamidu (který je dále v textu označován jako „Sloučenina I“), 0,5 g hydroxypropylmethylcelulózy (která je dále v textu označována zkratkou „HPMC“) a 2 g zesítěného polyvinylpyrrolidonu (obchodní název „Kollidon CL“; výrobek od BASF, Japonsko), následovalo rozmělňování po dobu 30 minut ve vibračním zkušebním drtiči, model TI-100 (CMT spol., Ltd.) vybavený tyčí.

Příklad 2

Ve třecí misce byly jednotně promíchány 1,0 g sloučeniny I, 0,5 g HPMC a 2 g karboxymethylškrobu sodného (obchodní jméno „Explotab“; výrobek Kimura Sangyo spol., Ltd.), následovalo rozmělňování po dobu 30 minut ve vibračním zkušebním drtiči, model TI-100 vybavený tyčí.

Příklad 3

Ve třecí misce byly stejnoměrně promíchány 1,0 g sloučeniny I, 0,5 g HPMC a 2g zesítěné karmelózy sodné (obchodní jméno „Ac-Di-Sol“, výrobek Asahi Chemický průmysl spol., Ltd.), následovalo rozmělňování po dobu 30 minut ve vibračním drtiči, model TI-100 vybavený tyčí.

Příklad 4

Byla promíchána sloučenina I (1170 g), 286 g HPMC, 286 g karmelózy vápníku a 258 g krystalické celulózy. Výsledná směs byla vložena a rozmělněna v dynamickém drtiči, typ 10 (od Mitsui Miike technické společnosti), rychlostí 60 g/min.

Příklad 5

Byla promíchána sloučenina I (2 kg), 3,9 kg karmelózy vápníku, 0,5 kg HPMC a 0,4 kg krystalické celulózy. Výsledná směs byla vložena a rozmělněna v dynamickém drtiči typ 10 (od Mitsui Miike technická společnost), rychlostí 120 g/min.

Příklad 6

V třecí misce byly stejnoměrně promíchány 1 g N-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5-alfaandrost-l-en-17beta-karboxamidu (který je dále v textu označován jako „Sloučenina Π“), 3 g

-7CZ 289856 B6

HPMC a 2 g Kollidonu CL, následovalo rozmělňování po dobu 30 minut ve vibračním zkušebním drtiči, model TI-100 vybavený tyčí.

Porovnávací příklad 1

Ve vibračním zkušebním drtiči model TI-100 vybavený tyčí, bylo umístěno 5 g sloučeniny I ve formě krystalů, následovalo rozmělňování po dobu 30 minut.

Porovnávací příklad 2

Bylo promícháno 1170 g sloučeniny I, 286 g HPMC, 286 g karmelózy vápníku a 258 g krystalické celulózy.

Porovnávací příklad 3 mg sloučeniny I bylo rozpuštěno ve 20 ml polyethylenglykolu 400.

Test 1: Test rozpustnosti

Byla jednotlivě odvážena množství prostředků získaných v příkladech 1 až 4, prášek získaný v porovnávacím příkladu 1 a směs získaná v porovnávacím příkladu 2 odpovídající 10 mg 25 sloučeniny I. Tyto látky byly podrobeny testu rozpustnosti podle metody 2 („lopatková“ metoda) popsané v testu rozpustnosti definovaném ve Pharmacopoeia (popis léků) of Japan (Japonsko) (12. vydání).

V případě prostředků získaných v příkladu 1 až 3 a sypkých směsí získaných v porovnávacím 30 příkladu 1 bylo jako rozpouštědla použito 900 ml druhé zkušební kapaliny podle popisu testu rozmělňování definovaného v Pharmacopoeia of Japan (12. vydání). Test byl proveden s rotační rychlostí lopatek 200 rpm (otáčky za minutu). V případě prostředku získaného v příkladu 4 a směsi získané v porovnávacím příkladu 2 byla jako rozpouštědlo použita voda, test byl proveden s rotační rychlostí lopatek 200 rpm (otáčky za minutu). Výsledky jsou uvedeny 35 v tabulce 1 a 2.

Tabulka 1: Výsledky testu rozpustnosti 1

	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3	Porovnávací příklad 1
D (%) 30 min.	94	91	90	5

D (%) 30 min.: Poměr rozpustnosti po 30 minutách od začátku testu rozpustnosti.

Tabulka 2: Výsledky testu rozpustnosti 2

	Příklad 4	Porovnávací příklad 2
D (%) 30 min.	92	7

D (%) 30 min.: Poměr rozpustnosti po 30 minutách od začátku testu rozpustnosti.

Jak je zřejmé z tabulky 1 a tabulky 2, rozpustnost sloučeniny I byla dostatečně zvýšena pro praktické využití rozmělňováním směsi sloučeniny I, polymeru rozpustného ve vodě

-8CZ 289856 B6 a rozvolňovadla. Formulace farmaceutického, prostředku na bázi inhibitoru 5a-reduktázy určená pro orální podávání podle vynálezu je takto zjevně využitelnější, protože do jedné celkové dávky není nezbytné zahrnout přebytečné množství aktivní příměsi a dále kolísání absorpčního poměru individuálních pacientů, kterým byla dávka podána, může být potlačeno na minimum.

Test 2: Změna koncentrace sloučeniny I v krvi

Množství prostředku získaného v příkladu 5 odpovídající 10 mg sloučeniny I bylo dodáno do 20 ml vody pro přípravu suspenze. Výsledná suspenze a roztok získaný v porovnávacím příkladu 3 byly jednotlivě orálně podávány psům. Vzorky krve byly získány s určitým časovým odstupem z homí části jejich předních končetin, z těchto byla následně měřena koncentrace sloučeniny I (ng/ml) v krvi. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Změna koncentrace (ng/ml) sloučeniny I v krvi

Čas (hod.)	Suspenze prostředku získaného v příklad 5	Roztok porovnávacího příkladu 2
0	0	0
0,25	391	369
0,5	589	635
1	794	800
1,5	873	743
2	856	671
3	801	516
4	596	410
6	358	270
8	187	175

Z tabulky 3 je zřejmé, že prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro ústní podávání podle předloženého vynálezu má biologickou použitelnost ekvivalentní roztoku sloučeniny I.

Test 3: Zvýšení rozpustnosti rozmělňováním

Bylo odváženo množství prostředku získaného v příkladu 6 odpovídající 100 mg sloučeniny II, následně byl proveden test rozpustnosti podle metody 2 („lopatková“ metoda) popsané v testu rozpustnosti Pharmacopoeia of Japan (12. vydání). 900 ml druhé zkouškové kapaliny popsané v testu rozpustnosti Pharmacopoeia of Japan (12. vydání) bylo použito v testu jako rozpouštědlo, test byl proveden s rotační rychlostí lopatek 200 rpm (otáček za minutu).

Tabulka 4: zvýšení rozpustnosti rozmělňováním

	Před rozmělněním	Po rozmělnění
D (%) min.	36	78

Jak je zřejmé z tabulky 4, rozpustnost sloučeniny II byla znatelně zvýšena rozmělněním směsi.

Claims (9)

1. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje rozmělněnou směs obsahující azasteroid volený ze skupiny A, kde skupinu A tvoří:

10 N-[ l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-l 7beta-karboxamid a N-( 1, l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-l 7beta-karboxamid, polymer rozpustný ve vodě a dezintegrátor.

2. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání 15 podle nároku 1,vyznačující se tím, že azasteroidem voleným ze skupiny A je N-[l- (4-methoxy-fenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid.

3. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle nároku 1 nebo 2,N-[l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-

20 en-17beta-karboxamid polymer rozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny zahrnující derivát celulózy a derivát polyalkenylpyrrolidonu.

4. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle nároku 4, N-[l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-

25 17beta-karboxamid polymer rozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a polyvinylpyrrolidon.

5. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dezintegrátor je vybrán ze

30 skupiny zahrnující karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelózu, karmelózu vápníku, zesítěnou karmelózu sodnou, substituovanou hydroxy-propylcelulózu, která pokud je sušená obsahuje od 5,0 do 16,0% hmotn. hydroxypropylové skupiny a krystalickou celulózu.

35

6. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle nároku 5, vyznačující se tím, že dezintegrátor je vybrán ze skupiny zahrnující karboxymethyl-škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, karmelózu, karmelózu vápníku a zesítěnou karmelózu sodnou.

40

7. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle kteréhokoliv z nároků laž 6, vyznačující se tím, že polymer rozpustný ve vodě je přítomen v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.

45

8. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že dezintegrátor je přítomen v množství od 0,1 do 500 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu azasteroidu, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.

-10CZ 289856 B6

9. Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy určený pro orální podávání podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že dezintegrátor je přítomen v množství od 0,5 do 10 hmotn. dílů odpovídajících 1 hmotn. dílu polymeru rozpustného ve vodě, kde množství azasteroidu je v rozmezí od 0,1 do 100 mg vztaženo na jednotkovou dávku.