CZ234298A3 - Formulace útlumového prostředku 5 alfa-reduktázy určená pro orální podávání a způsob její přípravy - Google Patents

Formulace útlumového prostředku 5 alfa-reduktázy určená pro orální podávání a způsob její přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ234298A3
CZ234298A3 CZ982342A CZ234298A CZ234298A3 CZ 234298 A3 CZ234298 A3 CZ 234298A3 CZ 982342 A CZ982342 A CZ 982342A CZ 234298 A CZ234298 A CZ 234298A CZ 234298 A3 CZ234298 A3 CZ 234298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
oral administration
soluble
formulation
sodium
Prior art date
Application number
CZ982342A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289856B6 (cs
Inventor
Fusao Usui
Yuko Ohuchi
Akira Kusai
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ234298A3 publication Critical patent/CZ234298A3/cs
Publication of CZ289856B6 publication Critical patent/CZ289856B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Description

EORMUIJICE ÚTLUMOVÉHO PROSTŘEDKU 5«· REDUKTAZY URČENA PRO ORÁLNÍ
PODÁVANÍ A ZPŮSOB JEJÍ PŘÍPRAVY
Ob! ast Lechu iky
I’ j ed I úžený vynález zahrnu ie formulaci nt. 1 umovélu > prostředku ' ví - ít-fl uk kázy určené pru orální přidávání, způsob přípravy a její | n ιι i z i 1.1
Dosavadní stav bechniky
Azuskeroidy zahrnuté ve ferinu Jací d I,1 umového prostředku ’><e rediiktázy určené mo orální podávání jako aktivní složka podle vy ri. i lezu, línem jv i té Ν- | 1 (4- methoxy f eny i ) - 1 -methy 1 ekliy I 1 'i - οχο-4
-az.i-áíi· androst-1 -on - 1 '/fí-karboxani i d I sloučenina vyjádřená vzmreni < I ) znázorněným dá J o v textu) a N-C 1 , 1 -d i methy I ethy I ,) l - όχι i 4 -aza-!i<r androst -1 -eir 1 7 ft-ka rlioxam i d I s loučen i na vyj ád íoii.i
vzorcem ( 1 I ) znázorněným dá 1 e v textuj , jsou známým i sloučí ιι i na
in i . k ti -j i · projí.vují útlumové účinky 'xr rr olukt ázy . Tyto sloní: a-η i i ly
p.,1111 klidí ž použitelné piko Preveni, ι vn í nebo terapeut i r ka č i n i d 1 a
1) r ι 11 ί 1 o* prost.at i ekt· liypí -rt. rot je
V 4 4 » · * · · · « · < * * » i » · · · ·
-2.Výše uvedené sloučeniny isoii však ion velnu má 1 o rozpusLiK· ve vodě a z těchto díivodíí bylo doposud vránu nbLíziii; připravil, pevnou 1 oním 1 ae i obsahu j í c í uvedenou sloučeninu.
['armaceuL i cká íormulace připravená ze slfiiiřeiiiiiy téžko rozpustné ve vodé způsobem známým ze suiiuisiiélm stavu techniky jako per se má obecné nižší rozpustnost a z térlito díivodíí Ledy nemá dostatečnou 111 o 11 iq ickou použitelnost.. Současní vynálezci p ř 11 > rav ί I y farmaceuLiekou formulaci z výši? uvedených azasteroidíi praktickým způsobem známým v současném stavu techniky siko por se, ale výsledné formulace mé I y znatelné nízkou rozpustnost.
Zpíisob dodán i probyl.ku aktivní sloučeniny do jedné dávky je v lulkovém případě myšleii jako ρΐ’οΐ iopal roní pro zabezpečení dostatečné bioliupiki’ pouzí tel nost. i formulace Tíiková metoda je však neúčinná, protože příprava 1 a rmaceuL i cké formulace obsahující přebytečné množství aktivní příměsi vyžaduje další nadbytečné množství aktivní příměsi Dodatečné, podávání takové- Íormulace obsahující přebytek aktivní ριιιιο-,ι je příčinou kolísání absorpční rychlosti u uid i v i dua I ní c h živých t.él, kterým ie podávána, zvyšující možnost vzniku nechtěných postranních efektu. Výše uvedená metoda nemůže být proto používána v praxi
S ohledem na formulaci sloučeniny těžko rozpustní- ve vodo byly liz popsány ríízue techniky zvyšující její rozpustnost Ukázky týkající se vhodnosti výboru metody zvyšující rozpustnost spéci f irkýrh sloučenin a rnzs.iliu zvýšení riizpiisl.iiiisti závisí na nižných fyzikálních vlastnostech tnapí’ tvaru krystalíi a velí kost.i častíc.) a chemických vlastnostech (např. druhu a poctu I unkcních skupin) Ve skutečnost i budou tyl,o otázky nejprve řeše-
ny pi; i praví ni různých f i H um 1 ac í obs alm i íc í cti s 1 oiici>n i nu v si ni l adu
vy na 11 -zi -jii pod 1 e ríiznýi li mel od a následným ihi uhloceii ι l i
vy s 11 -i Inýi h tiu nm 1aci V 1 Ί.ΙΧΙ
Mo teda i iiz in i cli.in i .i i < ixiiié I in f ‘II í sl i ničen iny použ i té jako aktivní
PÍ inu-s a 1 a rm.iki 11 imj i •ky akcep I.OVat.i 1 1 né· | >ř í més i i e i e din ni ti 'l im i -
kun zvysi) i i οι πιζί’ΐι:; l.nnsl.. S ' ohledem na tyto techniky byly uvi ?de
ny nasledu ) i c i pi izii.iniky :
V př í pádě i < izmé 1 né II í směs i t < *ny 1 111 nu a kase i nu a smés i feiiy-
to inu, kaši1 inn sodné· ho a kys o 1 i ny olejové by t a I ozpil sl.nust feny
to inu zvyš i ·η,ι, zat l mco v Pí i p.ule míz.itiě1 nén i sine·. i f (•nýtu o nu ,
ka Seinu ;u i itlneho a kys< 1 iny | Ή J Ul i L< ive iu ?uas La 1 y žádno xmény
πizpiistrii is 1 i . i už j< * pi ipsam > V ΥΛΚΙΙΧΛ IGAKII . bO(Ž), 1H7-1'J2
í I uoé i '4 · * · t » » ι •«*4« 44 · · 44*4 • 4 4 4 · ·4 • « 44 4 · ·· 4
- 9 V - ΥΛΚΙΙΧΛ JIΐΛΚΙΙ . 49(1), 70-77 (1909) je o.Jha 1.-na skut.eěnosL, že r< izniií I nen ί in směsi 9,9 <J i acety 1 m i dekamyc i nu a po 1 y v i ny I pyrro I i doliti se získal aniurfiií 9,9” - d i a< i-ky 1 m i dr 'kamyi ’ i u
V Japonsko paLenLové? žádost.i Koka i i:. blil) 00-101090 <( ί|ί-Λ-71 99070 ) jo pnpsdiid I a rmareul. i eká lormulare mající zvýši — Jifju rozpus trios , kl.o-rá byla získána i ozmě 1 nen ím smí-s i synt.eL i ekého sLoroidu ( Mi »! roxypro'J»'S t.eron ) a zes í l.ěného po I y v i ny J py r j o 1 i duli II ť k I '» JSpI »v i dmi) .
Uvedeny vynález»»· prol.o rozino I n i 1 směs výše nvedeneho azas t.ero i dn a ze, ι ΙΖίκ'Ίιο po 1 yv i ny 1 pyrn 11 i ilonu pod 1 o metody popsán»· vo výše uvedené japonské patentové Žádosti Koka i c . OHíl 00-101090, ve k to i ·» in η/ i >opsá na sloučenina ma j ír í relativné ni u h »bnou striiktiiru jako az.asteroid předluženého vynálezu, tímto způsobem vsak nemohl byt získán prostředek mající dostatečně zvýštMiuu rozpnstnust vhodný pr<> praktické* použití.
Popsáno specií icky, druh příměsi a její podíl ve směsí vhodní1 zvýšil lící rozpustnost, aktivní příměsi rozmělňováním teto směsi závisí na fyzikálních a chemických v I as tnostei di aktivní příměsi Zda jsou procesem podle současného slavii techniky dosaženy př ibližní· stejné· výsledky nebo ne závisí jednoduše na podobnosti nebo nepodobnost.] clieiuick»· struktury aktivní příměsi .
bone. isii i vynálezci proto uskutečnily další výzkum metody zvyšující rozpustnost výše popsaného azas I.»-ro i ihi z. pohledu pí opravy formulace obsahu i íi ί I. elit.o az.asteroid vhodné pio praktické· ]»< m ž i t . i .
Výsledkem soněíasnéhu vědeckého výzkumu bylo shledáno, že struktura předloženého vynálezu přimísí znatelné zvýšení rozpustnosti
V ΥΛΚΙΙϋΠΚΙΙ ZňbSHl, 109(17) 997-997 (1909) je popsán podobný pros t.ředck, sloučenina použitá v tomto prostředku jako aktivní pí imes |i· vlak ruzil i I na . Znatelné zvýšeni rozpustnost i , iskam· podle předloženého vynálezu však 1ι» ·κι íí ž.» · být očekáváno využi tím výš»· uvedených soíušisných t.echu i ckých možností, lira J ně dávkovaný pevný prostředek výš»· nvedeneho azas Li irti i du podl»· před 1 ožeiu Ίι»» vynalezu, který by I dosud pro praktjcki· použití v orálně davkovaihíiii ρ»·νιι»·ιιι prostředku nevhodný, mííže být popiv»- získán s roz.pir; l.nos t. í vhodnou pru praktick»· použit,/
Pods La La vynáIrzu f il lili šiSII vyná I i.'zc i reál i zi iva I i i izsáh I y vyzk um I ol iii li láce « · 4 · ·« 4 Φ 4 « · 4 · * ··
Φ Φ Φ « · · 4* · φ · · Φ Φ I ·«· ·· · ··
- 4 lít. ] umového prostři alku 'ia-reduktázy určené pro orální podáván í obsahující az.astoi o i ij. Výsledkem bylo shledáno, že rozpustnost azasteroidn může být znatelné zvýšena vhodně volenými íaniiakoloUicky akceptovatelnými příměsmi používanými v kombinací .i rozině I nováu ím směsi těchto příměsi a azas l.ero i díi, l.edy rea 1 i za cí předloženého vynálezu.
Podstatou předloženého vynálezu je<1) poskytnutí 1 ormulace útlumového prostředku b«-redukkázy určeni- pro orá I η i piiil.iv.iin , která obsahuje prostředek získaný rozmělněním směsi obsahující jeden azasteroid voleny ze skupiny (Λ) uvedeno dále v textu, polymer rozpustný ve vodě a pozvolilo1f ; {ι 1 j li .
Skup i na (Λ)
N I 1 - (4 -methoxy f enyl ) - 1 me thy J el.hy I I - 3-oxo-4 -aza-’i<z-andros 1,-1 - en- 1/fí-karboxamid; a
N- ( 1 , 1 - d i mel,by Iethy1 ) -'.t-oxo-4 - étza - 'er-am Iros t 1 on 1 7(\ karbiixam i d . Výhodným i panr (2) ί i umu 1 are útlumového prostředku ’i«- rednktázy určená pro orální podáváni podlil·· popisu uvedeného výše, ve které uvedený leden azasLeroid volený ze skupiny (Λ) představu ie
Ν I 1 - <4 -nu 'thi ixy I eny I ) - 1 -methy I el.hy I I -J-oXo-4 -aza-ba-andι i >s I - 1 en
7β- ka rl »i ixam i d .
Cl) í i irnni I no - útlumového prostředku br/-rednktázy určená pro orální 1'oiláv.Íní podle popisu uvedeného výše, ve které* uvedený polymer rozpustný ve vodě předs t.avn je derivát celulózy rozpustný ve vodě nebo derivát po I ya 1 kc-ny I py rro I i donu , (4) formulace útlumového prostředku ‘ϊσ-rednktázy určená pro oiální podáván i podle popisu uvedeného výše, ve které· uvedený polymer rozpustný ve vodí* představuje hydroxypropyImethyIceIu111 zu , hy 11 roxy | uoi >y I ι e I 11 I i rzi i nelni po J y v i ny I py rro J ojiiii;
C>) I ormulace útlumového prostředku '·</ - i < duk kazy určena pro orální podáváni podle popisu uvedeného výše, ve které- uvedené ι οζνο I iiovad I o představuje karhoxymetbyI škrob sodný, ze· i Leny ρι 11 yv i ny I py rro I i don , ka rme 1 řízu , karmelózu vápníku, zesíLenou karmelózu, málu substituovanou hyd mxy propy I ce I η I řízu nebo kryst.a I i c kun celulózu;
C>) formulaci- útlumového prostředku Seč-rednktázy určena pro orální podávaní podle popisu uvedeného vyse, ve které- uvedené rozvo I iii ivad I o představuje kai boxymethy I škrob sodný, zesiLěuý po I yv i ny I py ιι o I i don , kal Hle I řízu , ka mm I i izii vá j > 11 í k 11 nebo zesílenou · · · · · · · · · • ··· · · · · · · ···· • a···* * « aa··· ·· · · ·· ··
- ‘i ka i ím · 1 úzu soilnut];
( 7 ) ( i u mu I a<:« útlumového μι < is tředkn 5«-reduktázy určená pru orální podávání pudlu popisu nvedcuiélio výše, ve které uvedený pulymur rozpustný ve vodé je dodáván v množství od 0,1 do 500
hmotn d i 1 íi odpov i da ι i c ί i li 1 hmotn. dílu uvedeného azasteruidu;
OD lormnlare útlumového prostředku 5a-reduktázy určena pru
uiálni podáváni' podle pop isu uvedeného výše, vr; které uvedené
rozvo I íiovad 1 o je dodáváno v množství od 0,1 do 500 hmotn rlílíí odpovídajících I hmotu, dílu uvedeného azas tepo i du : a
(')) Irumulare útlumového prostředku 5a-jediiktázy ni čená pio
orální podávání pud 1 e pop tsu uvedeného výše, ve které uvedeno
jí ! íl( JV/ld I < > j«* ? Íí if 1 zi V*-i! H i l 1 ITl 1 1 í r/«.7 1 * ί 1 ř I» Π ř j íli i 10 11J1J 1 »i τ j t J í 1 ij
odpov ída j i c ír;h 1 hmotu di ί 1 ii uvedeného polymeru rozpustilého ve
vodě.
Další podstatou předloženého vynálezu je: (10) způsob přípravy formulace útlumového prostředku 5<z-rednk kázy určené pru orální podávání, který zahrnu je rozmé I ίίο vání smé;; i obsahující jeden ;izasti’iuiil volený zr? skupiny (A) uvedené dále v textu, polymej' rozpustný ve vodě a π ιζνο I fíovad I o Skupí na (A )
N I 1 -(4-methoxyí enyI ) - I -methy i ethy I I-3-oxo-4 aza 5«- a tuh ί i.s i. 1 -uii- 1 /(< - k. i rln ixani i d ; a
N ( 1 , 1 11 i methy 1 e thy 1 ) 3 < ixo 4 aza 5a and r< >s t - 1 -eit- 1 7ρ -karboxam i d
Výlu iduýiii i jsuti:
(11) způsob popsaný výše, ve kterém uvedený jeden azasteioid
volený ze skupiny (A) je N - I 1 - ( 4-nu ?thoxy í enyl ) - 1 -methy 1 ethy 1 1-3-
-i ix11-4 -aza-5«-andr< is t - 1 -en - 1 7p-ka rboxam i d .
(12) způsob popsaný výše, ve kterém uvedený polymer rozpustný v< vede představil je derivát celulózy rozpustný ve vodí? nebo dci iv.íl po I ya I ki my I py rπ 11 i donu ;
(13) způsob popsaný výše, ve kterém uvedený polymer rozpust.ny v«
vodí1 představu je hyili'uxypn i) iy 1 methy ! ce 1 u 1 řízu , hydi'iixypinpy Irelii-
Iózu nebo pnlyviny Ipyirnl jili III .
(14) způsob popsaný výše , ve kterém uvedené rozvo1hovad1 o
úedskavuje karboxyiuethy I -škrob sudny, zesitený piilyvinylpyrrul u
don , karme1 úzu, ka rme 1 lízu vápníku, zi ?;; í tonou kajmelózu sodnou,
málo substituovanou liydn ixypí r »py 11 i 1 u 1 i izn nebo krysta1 i oken
(.’(> 1 II 1 í)ZII ,
( 14j) xpiísoli pi»psěiný výsr ve kterém uvedeni· rozvo 1 iii ivad 1 o
představuji· ka r boxynie thy I - s k I ob sodný , zesílený • · · · v · • · 4 • · * · *
G po 1yviny1pyrro1 i don, karmi i ijzu , kaiwdíizii vápníku nebo zu:; í Lenou kíir nH? i úzu sdílnou ;
( lb) způsob popsaný výše*, ve k(,erem uvedený pulypier rozpustný ve viidě je dodáván v množství od 0. 1 do íiOO hmotn. dílů odpov írln j íi'íell 1 linu dli dí lil uvedeni dli i dZasl.criijdii;
Cl/) způsob popsaný výše, ve kterém uvedeno roxvu1uovadI o ie dodáváno v množství od 0,1 do bOO hmotn dílů odpovídajících 1
hmot. ii dílu uvedl mehi i dZdí·; tero i clu ; < 1
Clít) způsob i popsaný υ ý s f ve kt< lem uvedeme π izui ι 1 h< ivad 1 < l J<
dodáváno v mm i. .1 v i .ni 0 ,‘i do 10 linu d.n . díl íí odpov j ct l i i l l i di l
hnu du. dílu ří· i * ť ni ii i i v í i polymeru i < L· ( lili 1 IO 1 1 Ί 1 - > i\ « . ni v y i 1< i j 1 ormu 1 am -í r/pll: 1 t OZU stnéllo Ve vin1é .
1 Ό J 1 lil llJV-i.lt CIO) použ i t í I t - ť . t J í íl t J« ? · 1 uniového i nostředku 'xz- -reduktáxy uri a.; IP
pro orální podáván i podle kteréhokoliv z bodá Cl) az C‘J) popsané výše páko preventivního nebo terapeut, i ckeho isuidéi určeného pro léídm prostatické hypertrof ie.
1’oji-iii axasteroid ve formulaci ÚL I umového prostředku 'nz-reduktáxy urcene pro orální podávání” v souladu s předloženým vynálezem označil je N-| 1 - (4-methoxy! eny I )-1-methy I etliy I |-d-oxo-4aza - íind ros t.- 1 en 1 7 (i ka r 1 loxam i d nebo N < 1 , 1 -d i mi thy I · ’ t hy 1 ) -3-
1 IXI I 4 aza ' i v and ri is t 1 err 1 7(í~ ka rl κ ixam i d Výhodným je
NI 1 C 4 nu ddu ixy ί i my 1 ) 1 mi ddiy 11 thy 1 1 d i ixi i-4 -aza - ‘irt-amln is t- 1 -i m-
-1 7p - ka rboxami il.
Výše· uvedené ·.- ; 1 < ničen i ny absi u lni j i vi iclu , obsahu i i l.i aly ads • irliiiva
IH III vi idu m d io se dlouhodobým vl i vein vzduchu nebo bohem pře k rys l.a
1 i zao • stává i 1 hyiíi a f y V pojmu ' 'azasteroidy jsou také za h rn ii ty
t.aki ivi • hydráty
Našim h i ι ί ι í s 1 . wí'PN i uy mohou hýl. uvedeny jako příklady polymerů
m izpii: d.nýcdi ve vodí· a ri )zvi · 1 iii •Víii lei i ilisaži mých v rožnu · 1 nimi
SlIleS i pollž i té pro pi i právu ti ti in ii 1 acc íit 1 iiiih ιυίΐιι > 1' pi i:;t.ři ‘dku
' )fZ I I ·( luktáxy nná mí· pro orální pi idávan í podle pj ( · dli iži melu i
vyná 1 < zu
Příklady polymerů rozpustných ve vodí· zahrnuji deriváty celulo zy rozpustní· ve vodí·, takové jako liydpoxypri ipy 1 niethy 11 e 1 ii i íiza , hydroxy propy I re I η 1 říza , hyd roxyel.hy I ce I u t óza , ka i me I říza sodná a mi t. hy I ι ί I 11 11 íza . deriváty ρηIyaIkeny1pyrroI idojiu, takové jako po 1 yv i ny I py r ro I iilmr deriváty po 1 yak I ony 1 a I koho 1 íí , ρι i j y v i uy I a I koho 1 , der ováty kuiboxyaIkenyI polymeru, ka rboxyv i ny l - po|ymei . de r i vá ty or* Jan i cký·' ll kyselili po Iya IkenyIů, lakoví· jako casteřiié zmýde I uěriy po 1 y v i uy 1 aci ř. 11. . deriváty takové jako
Lakové jako · · · • · · · <
• · <
• * · · • * · • · ·· • · · « ♦ · · « · 9 4
Vysi kopolymerů organických kyselin a 1 keny 1 ιί, takové jaku kopolymer v j ny I aret.atu > soli pni ysacliar i díl. takové* jako argináb sodný; deriváty esteru po í ysachái i díi, takové? jako propylen <j 1 yki 11 aro i ná t; a deriváty potya Iky1enqIykoIů, takové* jako pólyethy 11 *ii'j I yko 1 .
výše uvedených příkladů jsou výhodnými deriváty i.'fdnlózy rozpustné* ve vodě a deriváty po I ya I keny 1 py r ro 1 i donu . výhodnějšími jsou hydi oxypropy 1 jnet.hy 11 e I η I é.za , hydroxypropy1 re IuIóza a pólyv i ny 1 py rn 11 i don Tyt.o polymery rozpustné ve uiidě mohou být použity samosbahně nebo v kombinaci .
Vzorky π izvoJhovadeI zahrnuji škrob, částečně «-přeměněný škrob, karboxymrthy ! škrob. hydroxypropyl škrob, ka rboxymet.hy 1 škrob sodný, zesítěný po 1yvjny1pyrroli don, kaimelózu, karmeJózu vápníku, zesítěnou karmelozu sodnou, málo substituovanou hydrnxypropy I co I u I ózii a derivát.y celulózy ve vodě nerozpustné (např krystalickou celulózu, ethy I ce I η I ózu , acetátci · 1 u i ózu , karboxyiilohbylothyleelulóx.u a π i hrnce 1 u I étzn ) . Z uvedených jsou výhodnými karboxymetliy 1-škrob sodný, zesítěný po Iyv inyIpyrroI i don, karmelóza . karmelóza vápníku, zesítěná karmě I óza sodná, málo substituovaná hydroxypropyI re IuIóza a krystalická celulóza, výhodnějšími jsou kai boxymehhy 1-škrob sodný, zesítěný po I y v i ny 1 py rro I i don , karmo leza, kaimelózu vápníku a . e.iti na karmeJoza sodná . Vy.e uvedené· vzorky rozvi 11 ůi ivade I mohou být. použity samostatné nebi) v ki mi11 i nat i .
Výše popsain* polymery rozpustné ve vodě mohou být. všeobecně dodávané v množství od t),l do bOO hmotu, d ί 1 íi odpovídajících 1 hmotu dílu výše i χ ipsanéhi > axas t.ero i du Výhodně isoii dodávány v množství od 0,2 do 700 hmot.π. d í í íi (velmi výhodně do 10 hmotu . dílů, výhodněji do (> hmotu dílu ,i m jvýhodně j i do b hmotu, dílů) odpo vídajících 1 hmotu d i I u azastero i du popsaná rozvo I novad i a mohou být.
V .oobPCIle aza:
(výhodné* ji od 0,b hmol.n . d ι I íi a i Ί00 hmotn. dílů (výhodně do 10 lu dílů a Ile jvýhodně i i do b hmot.i d i 1 η aza· , t.ero i dli dt idávana dílů) i idpi iv i da j
lirih .til d 1
hun it.n dl
n d í 1 u )
di i (> llllll lt.
ih 1 Illlll lt
( íí 1 0 , 1
a 11 * tm pol
rozpustného ve vodě
Výhodné* je rozvo I novad ) o dodáváno
4 4 4 1
4 1
4 · • *
4 4
Η v množství <>d 0, 'j hmotu. d ί 1 íi (výhodněji od 1 hmotu dílu) do 10 hmotn. d i J ii (výhodné do hmotu, d i J íi ) odpovídajících 1 hmut.n. dílu polymeru rozpustného vo vodé.
Polymer rozpustný ve vodé· a rozvo I fíovad J o mohou hýl. vsoohoené dodávané: v ielkovem množství od 0.2 do 1000 hmotn - d ί 1 íi odpovídai ír íoh 1 hmotn dílu azas Li ·ΐ'ηί du .
Výhodné jsou tyto dodávány v celkovém množství od 0,’) hmotn. d ί I íí (výhodněji od 1 hmotu, dílu a nejvýhodněji od 2 hmotu . dílíi) do (i00 hmotn dílíi (vejmi výhodní· do 20 hmotu. dílíi. výhodněji do o hmot n dílíi a ne jvýhodně j i do ’> Imintu diJň) odpov ida i ír irh 1 hrnul.li. dílu azastepi > i du itx.as rei o i < iy u bs a zi :m · jako aktivní p rim os ve* í u rm u I a i ‘ ι útlumového prostředku reduk t.ázy určené pro orální podávání v souladu s při -d J ožeiiým vynáI»:zi mu . Ledy N - [ 1 - ( A -methoxy (enyl ) -1 -methy I djiy l I - 2 -oxo-4 -aza-' irt-.md ri is t- 1 - eu-1 7fí-karbi ixam i d J s 1 oiireu i na znázi uměná výše uvedeným vzorcem (1)1 a N-( 1 , 1-d i methy I ethy I )-2-nxr>-4 - aza !irt - and ros L- 1 -en - 1 7p - karboxam i d í s 1i mči -n i na znázorněná výs».:·
Pn isl í i *d< ‘k kontové žádost, j línk<
) 1 , plnil př' i pravíuiy xpíísohem, kte rý je pop: sán
zádi i· . 1 . i Koka i č. HKI '1-22692 a japonské l 1 ia -
ι l <: . Pálil 60-22249/ (japonská pate Uková žádi ist
driot 1 1 i v ě
> uiy vi 1 i u mu 1 ai 1 111. í llllll IVI ‘lil > pi l II·, Lj 1 '1 Iku
pro i u á 1 u i podávání před 11 iženéhi > vy u.ú 11 ‘z.n je
měs i i ibsa tlil J í (' I <IZ,I s t.i u o j 11 , pol y iii er i oz.pns t.ný
vo vodě .i rozvo I fíovad l o.
Rozmělnění míiže hýl. provedeno známým způsobem, výhodné rozině 1 řn.e vařím přístrojem, kt. erý umožnil je dlouhodobé plynule rozměňovaní
Přik1ady Laki >výi h r< iz.mě 1 ňovar írdi př í s 1. π, j íí zahrnu jí příst r< ι i e
vynž íva j í< '1 plOStíl· dky , Lakové jako t.yri ivý iii 1 y ιι , kuli >vý mlýn
a os ι : ι 1 ,1 | i i - i ku 11 >vý in 1 y η , ty py ri izmě 1 iii iv, i« i ho 1 > ř i s 1. t oje s prii
měrným pn mi ι i li.iv. i n i iii jsi lil vylii idne .
(Ci:-; potřel • ný pro rozmělněn í se míiže měn i t. pi id 1 i pl lUŽ I 1 .ι ·1ιι i mas dui i
Je nelil) [ u 1 S I. III je. druhu s 1 oiiron i ny urin i llllll iž.stvť i ί iz.mě 1 neváné
směr, ι , rozmělňování je vsak všeobecně prováděno po dobu ud 1 iii i 11 u ty di, 24 In id i n
Takto připlavený prostředek míiže být. podáván i idskémn tě] ii piko útlumový prostředek reduktázy samostatně a i t omto případě má znatelně zvýšenou rozpustnost.
Λ I Lepila L I vně , prostředek míiže byl podáven v lííznyeh ( umiárli dávek, které jsou př i prav i te 1 né- dod.íuím ji ‘dm ni Iio vín· » · · . τ * · . .
· ·· · · ·*· · · « · · . · ♦ »
Μ ·· · · »* doplňkových lát,ok do prostředku“ a formulací výslední? směsi způsobeni známým ze současných technických možností jako per Pevní'· I ormy všeobecně znánu· jako formulace určené pro oi á I n i podávání jsou použity jako formy dávek. Vzorky zahrnují sypký materiál . manulo a kapsle
Pro přípravu piášku je výše popsaný prostředek např. použit v jeho čisté· formě nebo stejnoměrně? promíchán s jednou nebo více
dupl ňki ivým i 1 á Lkám i popsaným i d á 1 e v l.ex tu .
1 íi .iiii] 11 · lili) 1 11 »11 být. připraveny u apř suchou qrannlac i nebo mokrou
([lanu 1 .ii i. V Lakové při pádě jo, v případě nutno s l.i, mužné do
prost ři dku di ida t. jeden nebo více dále popsaných duplňkových
látek pí :ed iie bo |'i i • jiaiiu i ar i .
Tab1ety molu ni být připraveny např. přímou tabletizac í
pros tri dku . Λ 1 t.e máti vně, tab 1 rty mohou být. při praveny dránu 1 a-
c í pn (středku a následnou tab 1 id, i zai: í př i pravé ných ijraiui 1 í -
V obou případech mohou být, v případě nutnost i, do prostředku·'
dodaný jedna nebo víee doplňkových látek před tablet. i zac i
Kaps1e nu íln »ii by 1. j>ř i praví my . např způsobem př ímeho plnění
prostředku” do kapsli Alternativně mohou být kapsli? získány přípravou qrauii 1 i, jak je popsáno výše, a následným [dněním kapslí připravenými ijraiiulemi . V obou případech mohou byl,, v případě nutnosti . do prostředku dodaný ledna nebo více dop I lákových příměsí popsaných «bili? v textu před převedením pliiěmí kapsI i .
Vzorky doplňkových látek použitých při přípravě farmaceuticko formulace z prostředku zahrnují iiiasť.nvě základy, pojivá, ruzvii 1 iíovad I a , baiviva, činidla upravující cliut, c i n i d I a upravuj i c í vílu i a maz i va .
Vzorky mastovych základů zahrnuli kaolin, k.eem. sypkou lek.oji ci, di[,ir, slabou bezvodou kyselinu křemičitou, přírodní křemičitou hlinitý, syntetický křemičitan hlinitý, -syntet ický křemičitan hořečnatý, anhydrid kyseliny křemičité, křemičitan horečnatý,
I >si mírnou mouku, těžký oxid hořec na tý , hydrox i d hlinitý, uhličitou horečnatý ťlJ-sraž.eii i na , vysušeny 'fel hydroxidu lil init.ello, sádru, vysušenou sádru, želatinu, m i k i ok rys t.a l i ikon celulózu, D-si ub i to I , ulil lidi,au vápenatý , vy-aazimy uhličitan váipcuatý, uhličitan horečnatý, bikarboiiát sodný, talek, dextriu, škrob, laktózu, iaktát vápenatý, surbarózu, qlukčizn, pekt.iu, sladový výtažek, I) manu i to I , met.akřeui i c i t.an - h t i n i t.an hořečnatý, iiionosl.earát hlinitý, id š lény I a ι ιο I i u , dvn |:;yt llý ( < »s ť o řečná n vápenatý « · ·· ·· * · • · * *· » lat « * · * · ·· • · » · « · • * * · · «« ·♦ *· ·· *
- 10 a dvo jsytný losloí PČnan sodný. Výhodnými jsou laktóza, b-niann i ti 11 , sacharóza, či stoná sacliaróza a krystalická celulóza. Vzorky pojiv zahr nu j i cukerný sirup, škrobový sirup, arabskou dumu, ‘sypkou arabskou dumu, ethanol , ethyIce1u1ózu, kasein sodný, karmelózii, karmejózu vápníku, ΚΛΝΒΛΙΚΙΙ, dlycerin, f ta 1 á taceta tcejulózu, kyselinu st.ranmuH, čištěnou vodu, želatinu, čištěný sclak, Iři lý šelak, dextrin, škrob, tiaqant, sypký traqant, med, mikrok rysLaI ickou celulózu, hydruxyire I u 1 ózu , hydroxypropy1ce|u1ózu , hydří ixy propy 1 - škrob, hydroxypropy Ilín 'thy 1 ce I η I ozu , hydroxyuietliy I re I u I ózu , pojylosforečnan sodný, rýžovou mouku, methyIcelulózu, methyIce1u1ózu sodnou a po Iyviny1pyrro1 ulon.
Vzorky ruzvn i iíovade i zahrnují vzorky “ rozvo i hovade i ” uvedeno výše v textu.
Vzorky barviv zahrnují karamel, oxid že 1 ez i t.ý a dehtová barviva použí vaná pr o výrobu f a rmaceut. i k .
Vzorky činidel upravujících chuť./č i n i de I upravujících víini zahrnují běžně používaná sladidla, okyselovadla a příchutě Vzorky mazadel zahrnuji karnaubský vosk, lehkou bezvodou kyselinu křemičitou, syntetický křcmičitau hlinitý, přírodní křen ič i Lan hlinitý, syntet i cký křemičitém horečnatý, hydroqenovaný olej, hydroijeiiované deriváty rostlinných olepí (např S1.pnd.ex HMJ, sezíílllový olej, bily včely vosk, oxid titanu, vysušeny 'lei hydře
X i du lil iii i tělu ι, kyši · 1 inu st i ·.-< n ivoii, s t. i ·,1r. d vápenatý , ·. 1 i ·, ir. 11
hi i řeč u a t .ý , Lalok, dvo j mi ic ný i i >sí nri ‘c 11,111 vajieuatý a jamy 1 s í ra u
si )dný
l)i ip 1 ň ki ivé látky doloží ·η< příkl ,idy výše 0 • možné dodávat do směs i
11 ř i v i něž je Lato rozmělněna tak, aby tyf o látky neměly ski ad 1 i vý
vliv na rozmělnění a rozpu sl.nost a zas t.eriiidu a nás 11 ί i ně na
ι i >z.im I líčil í výs 11 'dm směs i , ti ί !y 1 ’ i í právu výše pup: :; a 11 e 111 >
pp is tři -dk n
Áčko 1 i v li av k a i Ol lil u 1 .o ί > rit. 1 min ινίΊΐιι prost . ředkli ‘ i (c - i ί 'dukLázy
určení· pn i i ii a 1 II í pi idavan i pod 1 i i vyna 11 zu” se měn í pod 1 i symptomu
a věku [ ‘ 1 1 ‘11 f a , p pi ιζ,ιιΐι iváiti i li mně 1 ί idáva I ( i > r lil 11 1 ar j V p>dl|é
ih -1 η i 11 e k < i 1 i ka isis ti ί h při praví,·ηιιιι t ak . aby i ibsahi iva 1 a ni ni >žs Lv i
azasteroidii v rozmezí od 0,1 nu f (výhodné od Ο,'ι mq ) - dolní limit, do 100 mu (výhodně do d() mu, nejvýhodněji do 20 mq) horní l i iii i t • · · · 1 fe « 4 fefe fefe • · · • fefe
Bříklady provalení vynálezu
Vynález bude dále s-pecií icky dokreslen následujícími příklady, porovnávacími příklady a t.esl.y
Příklad 1
Ve třecí misce byly stejnoměrní· promíchány 1,0 d N-11 (4 methoxy(enyI )-1 -methyIothyI I - J oxo-4 a/a S«-aud rost 1 en 1/p-kai boxam i dn (který je dále v texl.u označován jako Sloučenina i), 0,'i q hydíoxypiopy!methyI re I η Iózy (křesá je dáli? v l.extn označována zkratkou 111’MC) a Λ q zes ítěnéllO polyvinylpyrrol idonu (obchodní název “Kol lidmi tl. ; výrobek od BASI·’, Japonsko), následoval u rozmělňování po dobu JO miinit. ve vibračním zkušebním drtiči, mode j 11-100 (ΓΊΊΤ spol , IJ.d ) vybavený tyčí.
Příklad Z
Ve Přeci ifiisci· by 1 y jednotná promíchány 1,0 q sloučeniny I, 0,’i q HPMť a Z q karboxymethyI-skrobu sodného (obchodní jíněnu ΡχρΙοί. ab > výrobek kimiira Saiiqyo spol , I Jal. ), následovalo rozmělňování po dolní JO minut, ve vibračním zkušebním drtiči. model ΤI100 vybavený tyčí.
PřikI ad J
Ve třecí mi; ;ce byly st e ínoměrně promíchány 1 ,o q sloučen i ny 1 ,
0 ,' i q IIPMP a Z q ZJ ‘S i l čm kariiielóxy Oline ( 11)ιι·tu idu i i mém i
Ar -Oi-Sol, výr obek As <Hi i t J n ‘in leký průmysl spi»1 . , IJ.d ) , mís 1 e-
di iv alo rozině 1 in iv á ní po dobil JO minut ve v i br. II : II I lil zkusebii íni drt i
ř i , model Ί1 - 1 00 vybaví ný ,yč í
Př i klad 4
By 1 a prom ích. ina ;, 1 uiiei ·π i na I ( 1 170 q>, Ztiš q lIPMt , 200 q karinejó-
zy vápníku a ZSO O krys t.a 1 i ekě celulózy. Výs 1 od ie smě;; by J a nab i
t.a a rozmělněna v dyn am i kom drl, i č i , typ 10 < od Mi tsui Ml i ke
lei tm i cke spi d oč ni ,s t. i ) , ryi h los t í f ,0 q /in i n .
• · · · »
- 12 Příklad !i
Hýla při >in ί i liána sloučenin;) 1 (2 kq) , 3,9 kq karmělózy vápníku, 0,9 kq IfPML a 0,4 kq krysLalieké celulózy. Výsledná směs hyl.i nabita a rozmělněna v dynamické djd.iči typ 10 (od Mitsui M i i ke Lechnirká společnost.), ryehlosl.í 120 q/miri
I 'i i k I.id (i
V I.ípi-í misce byly s t,e j uoiiiěrně promíchány 1 q N-(l,l-d i mei.iiy i et.iiy 1 ) 3-nxo 4 aza ‘áa androst,- 1 -on- 1 '/p.-karboxam i du íld.elý je dále v 1.exLu označován jako Sloučenina 11), 3 q HPMP a 2 g Kotlidonu PL, následovalo rozmělňování po dobu 30 minul, ve vibračním zkušebním drtiči, model J'I-100 vybavený tyčí
Porovnávací příklad 1
Ve vibračním zkušebním drt iči, model ΊΊ-100 vybavený tyči, bylo nabit.o S 9 sloučeniny 1 ve biriuí· krysl.alíi, následovalo rozmeliio ván i pi i di il ni 30 minut.
Porovnávací př íkl.ul 2
Pylo promícháno 11/0 q s 11 ničen i uy I, 2ÍJ(i q HPMP, 21tb q kartlielozy vápní ku a 29B q krysí, al ii.ke celulózy.
Porovnávaei příklad 3 mg sloučeniny I by 111 rozpuštěno vi 20 ml po I yethy I eiiq I yko I u
400 .
Ti ” , 3. 1 Ί. 's 1. i i izpus (.111 )S t. 1
Hy 1 a je dm d. ] i ve i idu, ázen.i mnozstv i pios Předku zís kaných v př i k1 a
i li ί li 1 ,lZ 4, práší i-k získaný v pi ici ivnávac í iii př ík 1 adn I a smí'*:·:
z is ; ka i lá v pon ivnav, ai · i in píík 1 adn 2 od povida j í c i 1 0 ni·i sloučeniny
1 . íyl.o lá lky byly podrobeny t.t •s t u πizpust.in »s 1.1 pod 1 e mel.edy 2
( ' 1 i ipa t.ki ivá met. oi l,i ) popsaní· v 1 l.i 'sl.u rozpus Lni is 1. i def 1 liovariém ve
Pln i rniar ( Μ H * i ,i (popi s 1 • •kil ) ot t a| pa 11 (Japonsko) (1 2 vyd .111 1 )
« ta ta ta ta • ta «· • ta · ta · • ta ta • ta ta ta
V případe prostředků získaných v příkladu 1 až d či sypkých směsí z j skaných υ pnioviiávďcini přikladu 1 byl o jako rozpouštědla použito 900 ml druhé zkušební kapaliny podle popisu testu rozmělňování def Jílovaného v l’ha rmacopoo i a oí .Japan (1Ž. vydání). Test by 1 proveden ' rotační rychlostí lopatek Ž00 rpm (otáčky za minutu).
V případě prostředku získaného v přikladu 4 a směsí získané v porovnávacím příkladu Z byla piko rozpouštědlo použita voda. test hy 1 proveden s rotaěn í rychlostí lopatek ZOO rpm (otáčky za minutu) Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 a Z.
Tabulka 1: Výsledky testu rozpus fuos ·. i 1
1)(¾) dOru i n i'nz| >ns t.nos t. i i ·» iV s » .
U V xo / · >lj Jl) I I l
lad 1 19 í k 1
iA J
-r rozpustnost
a Vý: ; 1 e.íky
1 1 1 l 19 ik 1.
r
1 .//
‘říklad d 1’orovnávac í příklad 1
90 5
Ι’ιιπ,v náva<; i příki ad z
i) (¾) du min. 1'omer rozpustnosti po dO Jiiiuutarli od začátku Lesku rozpus tán is 1.1 .
Jak ic zii-jmé Z i.aiiii iky I a tabulky Z, rozpustilost sloni eniny I bytí doslat.očně zvýšena pro pí aki.icke využit.i rozmělňováním smést sloučeniny I , polymeru rozpustného ve vodí· a rozvo I iiovad 1 a . I'or um hici· n 1.1 umového post ředkii 9« rednktázy určená pro orální podávání pi id í e vynálezu je i.aki.o zjevili· využitelnější, proi-iiže do jedne celkoví- dávky není nezbyt.ne zahrnout přebytečné množství .akt ivní příměsi a dali* kol isani absorpčního poměru individuálních živých urqan i siijií , kterým byla dávka jMidáua. muže být. potlačeno na m ι η ι o i im • · · φ φ • · · * · φ· • φ · · φφφ · · • · · φφφ
Test ; 2Změna koncentraci > s 1 onřeiii ny 1 v krvi
Mih >zsI ví pro: středku získaného v př íkladn 'i i idpuv ída jící 10 niq
S 1 1 HICI ‘umy I by 1 e d> >dáni » di> Z0 iii 1 vody pro přípravu suspenze
Výsledná suspenze a rnzl.nk získaný v p< in ivnavai; í m příkladu O byly jednot i i vě orálně podávány psíiiit Vzorky krve byly získány
uríí i tým ca:n ivým (ids tupeni z litími části jejich předních konce-
n, z těchto by 1 a na:; 1 edllě měří ma ki ničen Ι,ι ,ιι ι* s 1 otici ni i ny
(. i iq /iii I ) v krvi Vý:, 1 edky isoii uvedeny v tabu 1cc 3.
Tabulka 3; Změna koncentrace ín(|/ml) sloučeniny i v krvi
í:.p. ( lled . ) Snspi Ίίζι pri is tři ?dku z ískaného v příkladu 'i Roztok pěn >vnáva< í ho př í k1adu Z
0 0 0
0 , Z‘ i 3' H 309
0 , ' 1 *|OO í/.ři
1 /04 o oo
1 , ! í/:i /43
;!' a, 0/1
3 001 910
4 4 10
f> V iii z/o
< t ( I 10/ 1 79
Z tabulky o |e zi'iqiin;. z.c formulace ιί 1.! i trnového prostředku w ι i ‘i Ink kazy určená pro listní podávání podle pi ed 1 ozeiiehi vynálezu má bioloqickou použitelnost ekvivalentní roztoku s 11 měi ni iny 1 . lest 0: Zvýšeni rozpustnosti rozmělňováním
byle odváženo množství i >i i >s tředkn získaného v pi íkladn f. odpoví ur | sloučeniny 11. následné byl da licí 100 pri ivi 'den test « » · · * • · « · · · • · · * · · · « · • ••·· *· · · ·· ··
- lb -
rozpustnost, i podle metody ) ( ( I opat.ková metoda) popsaně· v tes tu
rozpustní >s t i Pliarmaeopoe i a i >1 J apaii (12. vydání). ‘>00 mi druhé
zkouškové kapaliny popsaně v testu r i ιζριι; ; l.nos t i l’lia rmaeopoř -i.fi of
Japan (12 vydaní) bylo pouzí to V t es tu jako rozpi mstěd 1 o . tesil.
byl proveden ; rol.aěn í rye 1) i os t i 1 j >| itek 200 rpm (otáě ek za
lil i nuku )
Τ, i! 111 1 k .1 4 zvýšení ιί izpusknosk i i uzmě 1 iiován ím
1 ’ ř<:d n >xině 11 li m i ni - j 1 f’o rozmělnění
1)(¾) m i 11 . ΊΖ . u 1 1 1 i 7Í1
Jak je zřejmé z. tabulky 4. π izpusknosk sloučeniny II by 1 a znatelné zvýšena rozmělněním směs i

Claims (3)

  1. I’ Λ Τ E H Τ O V E NÁROKY
    1 burmuI are útlumového prostředku Sa-rednktázy určená pro orální podávání vyziiaíiii |íi: i
    I.
    že obsahuje prostředek získaný rozmel non í ni směsí obsahující jeden azasteinnl volený zo skupiny (A) uvedené' dále v textu, polymer rozpustný v»· vodě a π izvi) I ii» >va»l 1 o :
    Skup i na ( A )
    N I 1 (4 -metlu ixy 1 enyl > - 1 -methy 1 ethy 1 I í oxo-4 -aza S«-an«lπ ».*·. I. -1 -en
    - 1 7f< ka rbi ixam i d . a
  2. 2 Ι'οπιηι 1 are útlumového prostředku Sa-reduktázy určená pro orální podávání podle nároku 1 vyznačující se tím. že uvedený jeden az.asl.erni d volený ze skupiny (A) představu je Ν-I1 (4-mekhnxy
    I eny 1 ) - 1 -metliy I ethy I I S í ixo-4 -aza-S« - and r< »st. 1 en - 1 Ζβ-karbi ixam i 11. .'i. formulace útlumového prostředku Sa rednktázy urri*ná pro orální podávání podlí- nároku 1 nebo 2 vyznačil i i r i se tím. že polymer rozpustný ve vodě představil je derivát, celulózy rozpustilý ve vodě nelio derivát po IyoIkenyIpyrruI i donu
  3. 4 I oi mu I ao· útlumového prostředku S«-π-du k kázy ιιιιίίι.ι pro orální podáváni podle nároku 1 nrbo 2 vyznaěující s»‘ t.ím, že uvedený polymer rozpustný ve vodí· představuje hydroxypropy í metliy I π I ιι I ozii, hydn ixypropy 11» Ί η 11 izu nebo ρι 11 y v i ny I py r ro I i don
    S. 1'ormulace útlumového prostředku Sa rednktázy určená pro orální podávání pod I e kteréhokoliv z nárokii 1 až 4 vyznačil ) íc i se tím, že uvedeni' ΐ'πζυοΙίίου,κΙΙιι představuje kai lnixyím-tliy I -škrob sodný, zesítěný polyvinylpyrrolidon, ka rme | ózn , kanilo 1 řízu v á ι >i i i k 11, ku rme 11 izi i sodnou , m.ilo substituovanou hydroxy pi-opy 1 π I ιι I dzii nebo k rys ta I i e kuli rehil lizu (>. I· i irmu I ar e ut I umoví ·||ο prosti edku 'κι i ed u k kazy uréeiiá pro orální podávání podle kteréhokoliv z nárukíí 1 až 4 vyziiařujírí se tím, že uvedene ιozvo I nova 11 I o představuje karboxymethyI -:; ki ob sodný, zesítěný po I y v i ny I py r ro I i don . kaiiiiehizn, karmo I oz.u vupu i ku nebo Zesílenou ka rme I řízu sodnou.
    / 1'urmiiluee útlumového prost podávání podle kteréhokoliv že uvedeny polymer rozpustí 0,1 do S00 hmotn d ι I ií odpov i da j i c i
    dku ba π 'duk kázy urři-ir i pro or.í 1 ιι i llu 1 i ikii ! až ó vyznaěu líci s o 1. i m . VI ' Vodě je dodáván V mm ižs t.v i od ida j i c i ch 1 hnu itn díl 1 II I1VI 11 e 11 ί; 1111
    azas tero 1 dli • · · · * · ·
    - 17 - 8. Kormulaie íif. 1 umového prost ři dku 5« re dukt-ázy určená pro urálπ í pi uldvan í pod 1 e kteréhoku i i v z. na rokří ! až 7 vyznačil i ící se tím. ze iivoi děné i < ιζνο I ňovad 1 o je li idaválH i υ množství od 0,1 do hOO hmot.η. i il i 1 íi n idpf iv í da j íc íeh 1 hnu itn dílu uvedeného aza stero i du. 0 ΙΊιιιιηι 1 are ú t1 mm ivélu i pri is t . ri dku bv-rr dnktázy mřená pro 11 rá1u í podáván í pod I i · kteréhnko ! i v z ná rokří 1 až íí vyznaen j íi í s~e tím, že iivoi děné· r i i/.vi > 1 ňovad I o 11 1 1 di idávám i v množství od 0,h do 10 linu i tn díl íí i idpi iv í da j ících 1 hmotn. d ί I n ii vi -di ·ηι’ ho polymeru
    rozpustného ve υοιίι’·.
    10 Zpíisob přípravy formulace útlumového prostředku ' ι«-1 t -i Ink taxy liliem'· pro orální podávání vyznaenjíeí t ím , zj zahrnu p · lili i 1 < ' i jeden ,iziisl.eimi<l volený ze skupiny (Λ) uvedeni· dále v textu, polymer rozpustilý ve vodí· a rozvojňo vad In
    Skupí na Λ;
    N - I 1-(-4- met hoxyf enyl ) 1 -liud.liy I ethy I |-:ΐ-ηχο-4 aza-0<γ-and rošt -1 -en1 7fí- karhi ixam i d a
    N - ( 1 , 1 -d í methy I ethy 1 )-:i-iixo-4stx.i-‘irz and ros t, - 1 -en -1 Zp kari.» ixaiii i d
    11. Zpřísnil podle nároku 10 vyznaen j i c i se tím, že uvedený jeden azasteroid volený ze skupiny (Λ) představu je N I 1 (-4-met,lmxy fenyl ) - 1 -methy J et.hy I | -d-οχι i d aza -’ m - and r< n; t- 1 -rn- 1 7/í - ksirb< ixaiu i d .
    12. Způsob podle nároku 10 něho II vyznačující se tím, ze uvedeny polymer imzpiisl.ný ve vodí· píeds l.avn je derivát, ee 1 u I úzy rozpustný ve vodí· něho dei ivál. po I y«i 1 keiiy I py r ro I i di mn .
    Id Zpřímili podle nároku 10 něho II vyznačil j íi í se tím, ze uvedený polymer rozpustný ve vodí· představu ie hydroxypropyImethy1eeI η Ió zn, hyd iiixyp ropy I ee i u J éizu něho pnlyviny l|«ynol iilmi.
    ld. Zpíisob podle kteréhokoliv z. nároku 10 až. Id vyznačující se 11 jii , že nvedem· i ozvo I iíovad I o představuje karhoxymethy I ski ob s í l.éný po I y v i ny I py i ro I i don , ka τ mu I ózu , ka rm< · I ozn vápní ku, /es i tonou kainielozu sodnou, málo substituovanou hydroxy-
    sodný, z i ?s í l.éný ku, /i -s i tem ni propyIre I η 1 éizii
    h Zpíisoh podle kteréhokol iv Z. lili, ze uvedené? rozvi ι I hov ad I o llárokři 10 až. Id vyzuuen j íi i se piá -ds tavil ie ka r boxy lile thy 1 -škrob sodný, . esiítmy po 1 y v i 11 y I py ι i o I idon, ka rme I étz.u , karmeléizu vápníku
    llehi i Z.es í trnou karmě 1 éizn si nim >u Ih Zpíís i ih ρι κ Ile kl en ·Ιη iki ι 1 i v z ná rokří 10 dZ Ih vyznačil jící ··;»1 l i ni , Ž( prii ymi ·ι 1 ΙίΐΖ|·1Ι··,1.Ιΐγ Ve vodě i e dodáva 11 v mm ižs lvi i id 0,1 1 J ι Í h00 hnu it II. dl 1 ří od pov t du jících 1 hmotn dí I ii uvedeneho azast f · -
    i i o dli
CZ19982342A 1996-02-05 1997-02-04 Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy CZ289856B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1871896 1996-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ234298A3 true CZ234298A3 (cs) 1998-11-11
CZ289856B6 CZ289856B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=11979447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982342A CZ289856B6 (cs) 1996-02-05 1997-02-04 Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20020015732A1 (cs)
EP (1) EP0923942B1 (cs)
KR (1) KR19990082277A (cs)
CN (1) CN1215339A (cs)
AT (1) ATE208631T1 (cs)
AU (1) AU709146B2 (cs)
CZ (1) CZ289856B6 (cs)
DE (1) DE69708307T2 (cs)
DK (1) DK0923942T3 (cs)
ES (1) ES2165017T3 (cs)
HK (1) HK1020258A1 (cs)
HU (1) HUP9901870A3 (cs)
MX (1) MX9806292A (cs)
NO (1) NO983580L (cs)
NZ (1) NZ326897A (cs)
PT (1) PT923942E (cs)
RU (1) RU2154467C2 (cs)
WO (1) WO1997027875A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ337048A (en) * 1997-02-26 2000-10-27 Sankyo Co Use of N-[1-methyl-(substituted phenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5alpha-androst-1-ene-17beta-carboxamide derivatives to treat prostate cancer
ATE262337T1 (de) * 1997-07-29 2004-04-15 Sankyo Co Azasteroidverbindung zur behandlung von alopezie, hirsutismus und seborrhoe
CN110628735B (zh) * 2019-04-23 2022-04-08 天津科技大学 一种5α-还原酶突变体，基因工程菌及其在高效催化5α-AD生产中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8403359D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
ZA851426B (en) * 1984-02-27 1986-10-29 Merck & Co Inc 17 beta-n-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1-en-3-ones as 5 alpha reductase inhibitors
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
JPH06293793A (ja) * 1993-02-10 1994-10-21 Sankyo Co Ltd ステロイド−１７−アミド類の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0923942A1 (en) 1999-06-23
WO1997027875A1 (fr) 1997-08-07
US20020015732A1 (en) 2002-02-07
AU709146B2 (en) 1999-08-19
HK1020258A1 (en) 2000-04-07
CZ289856B6 (cs) 2002-04-17
DK0923942T3 (da) 2001-12-17
HUP9901870A3 (en) 1999-11-29
DE69708307T2 (de) 2002-08-14
ES2165017T3 (es) 2002-03-01
MX9806292A (es) 1998-11-30
NO983580D0 (no) 1998-08-04
NZ326897A (en) 1999-08-30
EP0923942A4 (cs) 1999-06-23
PT923942E (pt) 2002-03-28
HUP9901870A2 (hu) 1999-09-28
KR19990082277A (ko) 1999-11-25
CN1215339A (zh) 1999-04-28
RU2154467C2 (ru) 2000-08-20
DE69708307D1 (de) 2001-12-20
EP0923942B1 (en) 2001-11-14
NO983580L (no) 1998-10-02
AU1558997A (en) 1997-08-22
ATE208631T1 (de) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6258266B2 (ja) 障害を処置するための方法および組成物
AU733967B2 (en) Use of 1-benzyl-3-(substituted hetaryl)-fused pyrazole derivatives for the treatment of specific disorders of the cardiovascular system and of the central nervous system
US20040176469A1 (en) Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy
JP2007500219A (ja) 複素環化合物およびその使用法
JP2010530901A5 (cs)
MXPA06008865A (es) Composiciones dieteticas y farmaceuticas en base a acidos grasos de cadena corta y complejos de azucares, para desordenes instetinales.
US20080317849A1 (en) Method for Improving the Medical Treatment of Pain
KR20050042154A (ko) 통증의 치료에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드와 ｐｄｅｖ 억제제의 상승작용 조합물
JP2012522043A (ja) ジペプチドを有効成分として含む紫外線による紅斑反応抑制組成物
JP3041232B2 (ja) 癌転移抑制剤
CN101289438B (zh) 3-(3&#39;-羟基)-丁基苯酞酯及其制法和用途
US20050192343A1 (en) Nerve growth factor activity potentiating agents
CZ234298A3 (cs) Formulace útlumového prostředku 5 alfa-reduktázy určená pro orální podávání a způsob její přípravy
JPS58185517A (ja) 塩利尿作用を有する薬物
KR101342716B1 (ko) 항-혈소판 약물, 영양 및 비타민 보충물로서의 아세틸화된아미노산
US20020040039A1 (en) Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
US11166970B2 (en) Composition for preventing or treating neurological disorder comprising aucubin
WO2003035062A1 (fr) Utilisation de l&#39;irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l&#39;hypertension pulmonaire
WO2010121814A1 (en) Pharmaceutical composition, comprising a steroid-dehydrogenase-reductase inhibitor, and a mineralocorticoid receptor antagonist
JPH11511747A (ja) アルコール中毒症を治療するためのピロリジン誘導体の使用
TW200424179A (en) Celecoxib prodrug
CN114007608A (zh) 在儿科患者中治疗无义突变介导的杜氏肌营养不良症的方法
CN100427484C (zh) 2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐
Xie et al. Deep Learning-Predicted Dihydroartemisinin Rescues Osteoporosis by Maintaining Mesenchymal Stem Cell Stemness through Activating Histone 3 Lys 9 Acetylation
US20090227606A1 (en) Methods for Preventing or Treating Acute and Chronic Pain

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060204