JP2003516347A - 時間療法用ジルチアゼム製剤およびその投与法 - Google Patents

時間療法用ジルチアゼム製剤およびその投与法

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 薬学上許容できる塩を含む薬学上許容できるジルチアゼムからなるガレヌス徐放製剤である。特に、投与後約１０時間〜約１５時間で血液中においてジルチアゼムCmaxになるようにジルチアゼムを徐放（持続放出）する賦形剤で会合させたジルチアゼムを（所望に応じて）実質的に約１２０ｍｇ〜約５４０ｍｇかそれ以上の投与量で２４時間毎に夕方投与するのに好適なガレヌス徐放製剤において、ジルチアゼムが投与後長時間にわたって徐放され、かつ(i) ヒトに投与するさい、FDA指針またはFDA基準に従って食餌なしで投与した場合に、朝方投与よりも夜分投与のほうが生物学的利用可能性が高く、そして(ii) 食餌の有無に関係なく朝方に投与した場合に生物学的等価性を示す、経口持続放出投与の形でジルチアゼムを有するガレヌス徐放剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、ジルチアゼムおよびその塩酸塩などの薬学上許容できる塩からなり
、高血圧症および/またはアンギナに罹患している患者に一日一度夕方に投与（
服用）するのに好適な製剤に関する。また、本発明は、患者の高血圧症および/
またはアンギナを治療するために一日一度夕方に投与する方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
ジルチアゼム、即ちベンゾチアゼピンは、血管平滑筋に対する選択性が比較的
高い、経口投与で活性を示すカルシウム経路遮断剤（カルシウム拮抗薬）で、高
血圧症やアンギナの治療に有効である。現在、これらに罹患している患者には、
２４時間体内に一定のレベルのジルチアゼムを維持するために、一般に、ジルチ
アゼム製剤を一日一度処方されている。現在まで、医療関係者は、ジルチアゼム
製剤の投与時期を重要な検討対象とは考えていなかった。また、医師たちは、身
体の生理学的機能における自然な概日性的変化を一般に考慮していなかったが、
研究者たちは、薬剤の投与時期が人体のこの薬剤の対する反応に影響することを
突き止めている。自然の概日性的変化を考慮した人体の治療方法は、すなわち時
間療法である。時間療法の場合、特定の疾病や症状に対して最も適切な時期にお
いて正確な作用部位に正確な量の薬剤を送り込むのが重要である。
【０００３】 人体の場合、血圧が昼夜一定であることはない。早朝、血圧は睡眠中の低い血
圧から上昇し始める。血圧上昇には、生体が発生し、血流に流れ込む化学物質を
原因とする心拍亢進が伴う。脳卒中、心筋梗塞、心筋虚血症や突然の心停止など
が最も頻繁に発生するのは、自然な概日性的リズムに反応して血圧が上昇する早
朝の起床時である。正常な起床後、血圧は、日中を通じほぼ夕方になる頃まで上
昇し、この時点から降下し始め、睡眠中に最低血圧になる。
【０００４】 ある一つの研究は、高血圧症の、翌朝における治療効果を対象としてジルチア
ゼムを前日夕方に投与することが、他の投与方法よりも効力が高くなることを示
している。Administration Time-Denpendent Effects of Diltiazem on The 24-
Hour Blood Pressure Profile of Essential Hypertension Patients, Isao Koh
no et al. (Chronobiology International 14(1), 71-84, (1997)。研究報告書
では、ジルチアゼム製剤としてHerbesser RTM （２００ｍｇ）を使用している。
Herbesser RTMは、即効ジルチアゼム含有マイクロスフェアと徐放ジルチアゼム
含有被覆マイクロスフェアとの混合物からなるジルチアゼム製剤である。報告に
よれば、一回（２００ｍｇ）の投与後、１２．５時間後にプラズマのジルチアゼ
ム濃度がピークになる時期が現れた。研究対象の場合、プラズマのピークジルチ
アゼム濃度Cmaxは、１０７ｍｇ/ｍｌであった。７日間にわたって複数回２００
ｍｇのジルチアゼムを投与した場合、プラズマにおけるジルチアゼム濃度がピー
ク（Cmax）になった時間は投与１０時間後であった。Cmaxは１５４ｍｇ/ｍｌで
あった。
【０００５】 ところが、この報告書の仔細な検討によれば、報告者の結論に合わない幾つか
の矛盾点が出てきた。特に第８０頁には、この製剤の朝方治療に関する最良の結
果がグラフに示されている。さらに第８２頁には、報告者自身が、“患者数があ
まりにも少なかったため”、結論は信頼性が高いとはいえないと認めている。さ
らに、１５％オーダーの即効投与は、夕方投与には望ましくない。血圧が自然な
過程で最も低い血圧になっている場合、この時点で血圧をさらに下げる必要がな
いだけでなく、血圧降下は患者には有害でもある。特に、最低血圧を下回る血圧
では、発作を始めとする心臓血管系の事故の恐れが強くなる。加えて、１５％の
即効ジルチアゼムは、必要な時に利用できなくなる。
【０００６】 A comparative study of the steady-state pharmacokinetics of immediate-
release and controlled-release diltiazem tablets, O.R. Leeuwenkamp et al
., Eur. J. Clin. Pharmacol (1994)46:243-247には、同一の徐放ジルチアゼム
錠剤に関して２つの別な投与方法について、定常状態と即効製剤状態とを比較し
た検討結果が発表されている。試験では、２種類のCR錠剤（ジルチアゼムCR９０
ｍｇおよびジルチアゼムCR１２０ｍｇ）を夕方に投与した６時間後からジルチア
ゼムプラズマ濃度が徐々に高くなり、早朝に比較的高いプラズマ濃度になった。
臨床医は、従来のジルチアゼムIR錠剤を一日に３度投与する治療のかわりにジル
チアゼムCR錠剤を一日に２度投与する治療を行なうことができると結論した。臨
床医は、“ジルチアゼムプラズマ濃度が早朝に高くなることは、局所貧血の可能
性を抑制し、両CR錠剤が臨床的に重要な作用をもつ”としている。
【０００７】 １９９８年４月２２日に、Searle Canada は、高血圧症治療薬であるそのChro
novera (R) (長時間徐放ベラパミル)をCanadaで利用できるようになったと発表
した。Searle Canadaによれば、特に人体の自然な概日性変化に対応するように
設計されたChronovera (R)は、一日に一度就寝直前に服用するように設計され
ている。Chronoveraは、２４時間血圧を調整するが、血圧、心拍数および心臓血
管系の疾病発症率が最大になる朝方にベラパミル濃度がピークになるように設定
されていた。Searle Canadaによれば、医師が処方した薬を服用する時期を単に
変更するだけでは、ベラパミルを利用する時間療法を特に対象とした同一の安全
性および効能を得ることはできない。Searle Canadaによれば、そのChronovera
(R)は、２４時間通して体内の薬レベルを比較的一定に維持するか、あるいは２
４時間通して体内の薬レベルを比較的一定に維持しようとする投与量で通常処方
される長時間放出（XL）製剤や徐放（SR）製剤を始めとする今までの薬剤とは異
なっている。Searle Canadaによれば、従来の製剤の場合、身体の生理学的機能
における概日性変化を考慮していない。
【０００８】 (Searle Canadaによれば) 伝統的な薬剤と考えることができる一日に一度投
与する徐放ジルチアゼム製剤は既に知られている。これらは、時間療法が実現し
ようとしている作用効果をもっているとは考えられない。例えば、Pharmacokine
tic Properties and antihypertensive Efficacy of Once-Daily Diltiazem, J.
G. Kelly et al., Journal of Cardio-Vascular Pharmacology, 17:6:957-963,
（１９９１）によれば、ジルチアゼム徐放製剤は、ジルチアゼムの一部を比較的
急速に放出するが、残りは、２４時間にわたって放出された。試験管溶解試験で
は、投与形態のジルチアゼムの１５％が最初の２時間で放出され、最初の６時間
で５４％が、最初の１３時間で８９％が、そして投与後１３〜２４時間で残りの
すべてが放出された。ジルチアゼムカプセルのジルチアゼム含有量は１２０ｍｇ
かあるいは２４０ｍｇであった。なお、起床時（5:00a.m.と8:00a.m.）において
プラシーボと文献の投与形態との間に相違はない。
【０００９】 米国特許第４，９６０，５９６号には、米国医薬品使用基準書２１に従って測
定した溶解度が広い範囲（１時間後５％〜３５％、２時間後１５％〜４０％、３
時間後２０％〜５０％、４時間後３０％〜７５％、６時間後４０％〜８０％、そ
して８時間後５５％〜９５％）にあると称されている１２時間徐放ジルチアゼム
製剤が開示されている。ところが、この公報の実施例には、第４欄第８〜１０行
や第５欄第６０〜６２行のように、製剤についてより狭い特定の範囲が記載され
ている。最初の一連の実施例では、USP No.２１の方法で測定した水性媒体への
放出率は１時間後で１０％〜２０％、４時間後で３０％〜３５％、そして８時間
後で６０％〜７０％である。また、後半の実施例では、USP No.２１の方法で測
定した水性媒体への放出率は１時間後で１５％〜３５％、４時間後で５５％〜７
５％、そして８時間後で７５％〜９５％である。なお、これら製剤は、１日に２
度投与(b.i.d.)する製剤である。
【００１０】 経口投与用徐放ジルチアゼムペレット製剤に関して一連の特許がElan Corpora
tion p.l.c.に賦与されている。各ペレットは、米国医薬品使用基準書XX（パド
ル法）に従ってｐH1.5、ｐH4.0およびｐH7.0で緩衝媒体に水性媒体からジルチア
ゼムを放出する外側膜によって被覆された特定の有機酸と会合させたジルチアゼ
ムまたはその薬学上許容できる塩からなるコアをもっている。番号で示せば、米
国特許第４，７２１，６１９号、同第４，８９１，２３０号、同第４，８９４，
２４０号、同第４，９１７，８９９号、同第５，００２，７７６号、同第５，２
１９，６２１号、同第５，３３６，５０４号、同第５，３６４，６２０号および
同第５，６１６，３４５号である。
【００１１】 米国特許第４，７２１，６１９号の第４欄第４１〜４９行および第５欄第５〜
１２行には、実施例におけるペレットの溶解率が開示されているが、これらは１
２時間を対象とするペレットである。米国特許第４，８９１，２３０号の製剤も
１２時間毎に服用する製剤である。
【００１２】 米国特許第４，８９４，２４０号は、一日に１度投与する製剤を提供するもの
で、全体的な溶解パターンを第２欄第４３〜５２行に、そしてより狭い溶解パタ
ーンを第３欄第３〜１２行に開示している。溶解率は、米国医薬品基準書ＸＸＩ
に従って０．０５ＭＫＣｌ中ｐＨ７．０および回転数１００r.p.m.で求めている
が、実施例には、即ち第７欄第３０〜３４行及び第４７〜５１行、第８欄第１６
〜２０行、第３２〜３６行および第４９〜５３行、および第８欄第６６行〜第９
欄第５行には、米国医薬品使用基準書ＸＸＩ（パドル法）によるより限定された
溶解パターンが開示されている。また、同様な実施例が第９欄、第１０欄、第１
１欄および第１２欄に開示されているが、時間療法に好適製剤については何も記
載がない。
【００１３】 米国特許第４，９１７，８９９号、同第５，３６４，６２０号および同第５，
６１６，３４５号も同じ趣旨であり、残りのElan特許についても同様である。す
なわち、これら特許には、時間療法に好適な製剤は何も記載されていない。
【００１４】 米国特許第５，５２９，７９０号には、薬剤の放出を約２〜１０時間遅らせる
水和性拡散バリヤーで水溶性薬剤コアを被覆した遅延徐放製剤が開示されている
。塩酸ジルチアゼム溶解パターンはU.S.P.バスケット溶解方法に従ってあたえら
れているが、Cmax、即ち最大血液レベルの時期はあたえられていない。活性成分
の溶解率は好適な時間療法には不適当である（米国特許第５，３７６，３８４号
および同第５，４７８，５７３号を参照）。
【００１５】 米国特許第５，２８８，５０５号および同第５，５２９，７９１号は、活性成
分を湿潤剤と会合させたビーズであって、微孔性膜で被覆したビーズからなる、
ジルチアゼムまたはその薬学上許容できる塩の長時間徐放ガレヌス製剤に関する
。これらに開示されている幾つかの製剤のCmaxについては、約８〜１２時間後の
Cmaxがあたえられている。これら製剤を投与した場合、最大ジルチアゼム血漿レ
ベル（Cmax）は約１４５ｎｇ/ｍｌであるが、このCmaxの値は約８時間かそれ未
満のものである。
【００１６】 また、出願人は、TiazacTMの商標で市販されている製剤、即ち米国特許第５，
５２９，７９１号および同第５，２８８，５０５号の開示に基づくジルチアゼム
HCｌ２４時間徐放製剤についても認識している。
【００１７】 Tiazacを習慣的に投与すると（１日に一度２４０ｍｇ）、投与後約７時間で達
する平均ピーク血漿ジルチアゼム濃度（Cmax）は１８３ｎｇ/ｍｌ（反復投与）
である。TiazacTMは、最初の１２時間で全ジルチアゼムのほぼ５９％の生物学的
利用可能性を与え、次の１２時間で４１％を与える（１２時間後５９％、１６時
間後７７％そして２０時間後９０％）。
【００１８】 論文Effect of Morning Versus Evening Dosing of Diltiazem on Myocardial
Ischemia Detected by Ambulatory Electrocardiographic Monitoring in Chro
nic Stable Angio Pectoris, PRAKASH, C. Deedwanian et al., The Americal J
ournal of Cardiology, Vol. 80, Aug. 15, 1997, p421-425では、論者が午前投
与と午後投与とを比較している。なお、午後の投与については、適切な投与形態
を利用しない。この場合、Tmaxは定常状態において２〜６時間で得られる。
【００１９】 論文The Influence of Time Administration on the Pharmacokinetics of a
Once A Day Diltiazem Formulation: Morning Against Bedtime, Jean Thiffaul
t et al., Biopharmacuetics & Drug Disposition, Vol. 17, 107-115(1996)で
は、７日間２２：００時に投与され、１日に１度投与するジルチアゼム製剤の場
合、“心臓血管系の疾病の発症率が高くなる早朝時にジルチアゼムの血漿濃度が
かなり高くなる”としている。午後１０時（２２：００時）にジルチアゼムを２
４０ｍｇ服用すると、服用後約６〜８時間後に１２０ｎｇ/ｍｌの最大濃度（Cma
x）に達している。残念なことに、この製剤がカバーしている時間は、午前２時
から午前８時までである。時間療法の効果を発揮させるためには、この時間はほ
ぼ午前６時から正午でなければならない。さらに、この製剤の場合、夜分投与時
の生物学的利用可能性は、朝方に投与した場合よりもかなり低くなる。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、就眠時の低い血圧レベルから血圧が上昇し始める朝
方に血液中のジルチアゼム量が有効量になるように夕方に投与（服用）するのに
好適で、従って時間療法製剤として好適な一日に一度投与するジルチアゼム製剤
を提供することである。
【００２１】 本発明の別な目的は、患者がジルチアゼム製剤を最も必要とする朝方に有効と
なるように、時間療法に好適なジルチアゼム製剤を投与する方法を提供すること
である。
【００２２】 本発明の上記以外の目的については、当業者ならば、発明の以下の要約および
その実施態様に関する詳細な説明から理解できるはずである。
【００２３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、第一に、薬学上許容できる塩（塩酸塩など）を含む薬学上許容でき
るジルチアゼムからなるガレヌス徐放製剤（錠剤やカプセル剤など）であって、
投与後約１０時間〜約１５時間（好ましくは約１１時間〜約１３時間）で血液中
においてジルチアゼムCmaxになるようにジルチアゼムを徐放（持続放出）する賦
形剤で会合させたジルチアゼムを（所望に応じて）実質的に約１２０ｍｇ〜約５
４０ｍｇかそれ以上の投与量で２４時間毎に夕方投与するのに好適なガレヌス徐
放製剤において、ジルチアゼムが投与後長時間にわたって徐放され、かつジルチ
アゼムが、(i) （９００ｍｌの水中において回転数１００ｒｐｍ）で米国医薬品
使用基準No.XXIII方法に従って測定した以下の割合で水性媒体に徐放されるか、 (a) 約２時間後の徐放率が約１％〜約１５％、好ましくは約２時
間後の徐放率が約４％〜約８％、 (b) 約４時間後の徐放率が約７％〜約３５％、好ましくは約４時
間後の徐放率が約１６％〜約２１％、 (c) 約８時間後の徐放率が約３０％〜約５８％、好ましくは約
８時間後の徐放率が約４４％〜約５２％ (d) 約14時間後の徐放率が約５５％〜約８０％、好ましくは約1
4時間後の徐放率が約６９％〜約７６％、 (e) 約２４時間後の徐放率が約７５％以上、好ましくは約３０
時間後の徐放率が約８５％以上、および/または (ii) ９００ｍｌの緩衝媒体
中において回転数１００ｒｐｍで米国医薬品使用基準No.XXIII方法に従って測定
した以下の割合で、ｐHが約５．５〜約６．５、好ましくは約５．８の緩衝媒体
（例えば、phosphote buffer(U.S.P.)のような）に徐放される、 (a) 約２時間後の徐放率が約１％〜約２５％、好ましくは約２時
間後の徐放率が約４％〜約１５％、 (b) 約４時間後の徐放率が約７％〜約４５％、好ましくは約４時
間後の徐放率が約１６％〜約３０％、 (c) 約８時間後の徐放率が約３０％〜約６８％、好ましくは約
８時間後の徐放率が約４４％〜約６２％、 (d) 約２4時間後の徐放率が約７５％以上、好ましくは約２4時
間後の徐放率が約８０％以上のガレヌス徐放剤を提供するものである。
【００２４】 ジルチアゼム製剤からのジルチアゼムの徐放については、服用初期では放出に
遅れがないことが好ましい。また、好ましくは、製剤からのジルチアゼムの徐放
率は、溶解時、全活性成分の約１５％/時間未満とする。本発明製剤は、カプセ
ルや錠剤などに封入した微粒子からなる製剤、錠剤や被覆錠剤などの拡散徐放製
剤として製剤化することができる。
【００２５】 本発明製剤は、複数の微粒子またはペレットで構成することができる。各微粒
子の中心コアまたはビーズは、微孔性膜で被覆したジルチアゼムからなる。これ
ら微粒子またはペレットは、服用時溶解し、微粒子またはペレットを放出するカ
プセルに封入することができる。また、本発明製剤は、微粒子を圧縮して構成し
た錠剤としてもよい。錠剤に圧縮する場合、（当業者には公知な）ワックスプラ
シーボビーズを配合し、錠剤化プロセス時に微粒子（コアおよび膜）に加わる衝
撃を吸収するのが好ましい。すなわち、ジルチアゼム活性成分を含有する微粒子
を完全な状態に維持することができ、製剤からの放出率も影響を受けない。錠剤
についは、被覆の有無は問わない。また、ジルチアゼムが放出される持続型放出
錠剤被膜を形成してもよい。この場合、持続型放出被膜は各錠剤に（噴霧）形成
すればよい。
【００２６】 （（好ましくはワックスプラシーボビーズとともに）微粒子を圧縮するなどし
て形成した）カプセルや錠剤に例えば微粒子またはペレットを配合して製剤化す
る場合、中心コアは、ジルチアゼムまたはその薬学上許容できる塩を湿潤剤で会
合させて構成することができる。ジルチアゼムの一部または全部を湿潤剤と混合
してもよく、あるいは混合しなくてもよい。この湿潤剤は、ジルチアゼムの各微
粒子への溶解性を維持し、ジルチアゼムの溶解性が胃腸管のｐHや、その他の胃
腸管の各微粒子への悪条件の影響を受けないようにするものである。
【００２７】 ジルチアゼムおよび/またはその薬学上許容できる塩を湿潤剤と混合しない場
合には、適当な補助薬とともに、（HPMCなどの）水分散性か水溶性の重合体、お
よび（コアを含む）微粒子を水和するEudragit NE30D（アクリル酸エチルエステ
ルとアクリル酸メチルエステルとの中性共重合体）などの中性アクリル酸重合体
の水、酸および塩基に不溶な重合体で微孔性膜を構成する必要がある。また、組
成をジルチアゼムおよび/またはその薬学上許容できる塩と湿潤剤との混合物と
する場合には、微孔性膜として同じものを使用するのが好ましい。なお、製剤に
必要な溶解特性を与える膜ならば任意の適当なものを使用することができる。
【００２８】 なお、好適な微孔性膜は、Eudragit NE30Dおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースからなる膜である。この微孔性膜は、例えば中性の砂糖ペレットを取り
囲むジルチアゼムを含有する微孔性膜内部のコアを水和する。膜内のEudragit N
E30Dは、胃腸液に触れると膨張し、もとのサイズの３６５％以上になる（伸長す
る）。この膜の膨張性が、膜およびコアを水和する能力を与えるものである。放
出の機序については、体液などが浸透している間に膜が膨潤し、コアを水和する
とともに、ジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解するものと考えられる。なお、この
機序は、膜内外の濃度勾配（内部で高く、外部で低い濃度）によって働くものと
思われる。
【００２９】 Eudragit RSおよびEudragit RLを組み合わせて微孔性膜を構成した場合、この
膜はごくわずかでも膨張すると、破れる。理由は、Eudragit RSは、膜材質が破
れ、コアからの放出機序をかえる前に（約６％程度の）最小の膨張しか示さない
からである。すなわち、この膜からの放出機序は、膜に配合された可塑剤が胃腸
液に放出されるさいに形成した孔を介してジルチアゼムが“洗い出される”こと
によるものと考えられる。コア外面のジルチアゼムが微孔性膜の微孔を介してコ
アから洗い出され、次に最外部のジルチアゼムが洗い出されてから、胃腸液に接
するジルチアゼムが洗い出されという順になるものと考えられる。
【００３０】 湿潤剤の代わりに、その他の適当な溶解剤を使用して、製剤からのジルチアゼ
ムの放出を維持することも可能である。例えば、好適な表面活性剤（湿潤剤）の
代わりに、（アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コ
ハク酸、シュセキ酸などの）有機酸をコアに配合することも可能である。なお、
コアに有機酸が存在すると、コア内のジルチアゼムは、ジルチアゼムが難溶性に
なる、胃腸管のｐHのより高い部位を通過するさいに溶解することになる。
【００３１】 （好ましくはないにせよ）本発明で使用することができる膜の一つとして、米
国特許第４，７２１，６１９号に開示されている、Eudragit RSとEudragit RLと
を組み合わせたものがある（第１欄、第５５〜６８行および第２欄第４４〜６８
行を参照）。また、この公報には、水溶性膜としてヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを使用することも開示されている。このケースにおける放出機序は、コ
アの水和ではなく、（例えば膜に配合された可塑剤が胃腸液に放出されるさいに
）形成した孔を介してジルチアゼムが“洗い出される”ことによるものである。
【００３２】 ジルチアゼムは、例えば塩酸塩としてコアに存在させることができ、この場合
には溶解剤をコアに配合する必要はない。存在するジルチアゼム活性成分全体を
構成する微粒子からなるカプセルなどの製剤の場合、コアに、適当な補助薬とと
もに塩酸ジルチアゼムを約５０％〜約８５％（製剤全体の％ｗ/ｗ（例えば約６
９％〜約７３％））および（ステアリン酸サッカロースなどの）湿潤剤を約２％
〜約２５％（製剤全体の％ｗ/ｗ（例えば約７％〜約８％））配合し、そして膜
に、（例えば約０．３％〜約０．６％の）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
などの水溶性および/または水分散性の重合体を製剤全体の約０．１％〜約２％
および（例えば約７％〜約１１％のEudragit NE30Dなどの）アクリル酸エチルエ
ステルとアクリル酸メチルエステルとの中性共重合体を約５％〜約２０％配合し
て製剤化すればよい。また、微粒子を適当な賦形薬を使用し、圧縮錠剤化しても
よい。配合割合は上記の通りである。錠剤化は、微粒子およびワックスプラシー
ボビーズを圧縮して上記にように行なえばよいが、この場合には、錠剤化前に微
粒子およびワックスプラシーボビーズとブレンドしておいた水素化植物油、ナト
リウムデンプングリコレートや二酸化シリコーンなどの存在下で行なう。次に、
錠剤を被覆するが、被覆はなくてもよい。
【００３３】 さらに、本発明は、薬学上許容できる塩を含む薬学上許容できるジルチアゼム
からなるガレヌス徐放製剤であって、投与後約１０時間〜約１５時間（好ましく
は約１１時間〜約１３時間）で血液中においてジルチアゼムCmaxになるようにジ
ルチアゼムを徐放（持続放出）する賦形剤で会合させたジルチアゼムを実質的に
約１２０ｍｇ〜約５４０ｍｇないし（所望に応じて）それ以上の投与量で２４時
間毎に夕方投与するのに好適なガレヌス徐放製剤において、ジルチアゼムが投与
後長時間にわたって徐放され、かつ (i) ヒトに投与するさい、FDA指針またはFDA基準に従って食餌なしで投与した場
合に、朝方投与よりも夜分投与のほうが生物学的利用可能性が高く、そして(ii)
（標準FDA朝食などの）食餌の有無に関係なく朝方に投与した場合に生物学的等
価性を示す、経口持続放出投与の形でジルチアゼムを有するガレヌス徐放剤（錠
剤やカプセル剤）を提供するものでもある。
【００３４】 本明細書におけるFDA指針とは、以下のものである。
【００３５】 指針 経口長時間（徐放）放出服用形態における生体内生物学的等価性試験および生体
外溶解試験 作成基準：２１CFR10.90(ｂ)（９） 作成者：Shrikant V. Dighe, Ph. D., Director, Division of Bioequivalence
Office of Generic Drugs 作成日：９/3/93 追認者：Roger L. Williams, M. D., Director, Office of Generic Drugs, Cen
ter for Drug Development Research 追認日：9/4/93 本明細書では、本指針を援用する。
【００３６】 指針 標準２治療クロスオーバーデザインを使用する生物学的等価性研究を対象とする
統計学的手法 作成基準:10.90(b)(9) 作成者：Mei-Ling Chem, Ph. D., Division of Bioequivalence Review Branch
II 作成日：6/12/92 作成者：Rabindra Patnaik, Ph. D., Division of Bioequivalence Review Bran
ch II 作成日：6/26/92 承認者：Shrikant V. Dighe, Ph. D., Director, Division of Bioequivalence
承認日：6/29/92 追認者：Roger L. Williams, M. D., Director, Office of Generic Drugs 追認日：6/29/92 本明細書では、本指針を援用する。
【００３７】 この“指針”には、次のことが定められている。 データの薬物動態学的分析： 標準的な方法に従って、最後の定量可能な濃度(AUC0-t)及び無限(AUC0-∽)、C
maxおよびTmaxに対する血漿濃度―時間曲線下にある面積を計算しなければなら
ない。 薬物動態学的データの統計学的分析： 対数変換AUCおよびCmaxデータは、分散分析を使用して、統計学的に分析しな
ければならない。試験薬物に関するこれら２つのパラメーターは、９０％信頼区
間を使用した対照薬物の８０〜１２５％の範囲内になければならない。生物学的
等価性指針、標準２治療クロスオーバーデザインを使用する生物学的等価性研究
を対象とする統計学的手法を参照。 薬物動態学的データの統計分析： 対数変換AUCおよびCmaxデータは、分散分析を使用して、統計学的に分析しな
ければならない。試験薬物に関するこれら２つのパラメーターは、９０％信頼区
間を使用した対照薬物の８０〜１２５％の範囲内になければならない。試験薬物
の変動は、対照薬物の変動に対する比較可能性について評価しなければならない
。生物学的等価性指針、標準２治療クロスオーバーデザインを使用する生物学的
等価性研究を対象とする統計学的手法を参照。
【００３８】 ２．複数回投与に関する研究 複数回投与に関する生物学的等価性研究では、最低でも、対象となる少なくと
も１種の薬物に関して以下の薬物動態学的パラメーターを測定しなければならな
い。 a. 定常状態における投与間隔（AUC０−τ）（ただし、τは投与間隔である
）の時間０から時間τまでの血漿/血液濃度―時間曲線下にある面積。 b. 最後の投与後、補間処理することなくデータから直接得た薬物のピーク濃
度（Cmax）および薬物のピーク濃度までの時間（Tmax）。 c. 定常状態時における各投与間隔最終時点の薬物濃度（Cmin）。 d. 定常状態における薬物の平均濃度（Cav）（ただし、Cav−AUC０−τ/τ）
。 e. 定常状態における変動度（CF）（ただし、DF＝１００％×（Cmax−Cmin）
／Cav）。 試験薬物および対照薬物に関して定常状態を獲得できた証拠は、生物学的等価
性研究報告書に記載しなければならない。
【００３９】 B. 統計分析 生体内生物学的等価性研究から誘導された薬物動態学的データの分析について
は、パラメトリックな（正規理論）一般線形モデル法を推奨する。分散分析(ANO
VA)については、SAS(4)の一般線形モデル（GLM）法か、あるいは等価なプログラ
ムを使用して、薬物動態学的パラメーターAUCおよびCmaxに関して行なわなけれ
ばならない。生物学的等価性研究のデザインに関する適正な統計モデルを使用し
なければならない。例えば、通常の２―治療、２−周期、２−シーケンス（２×
２）ランダム化クロスオーバー研究デザインの場合、統計モデルに以下の変数源
を表すファクターを含めることが多い。 １．（時にはグループまたはオーダーと呼ばれることもある）シーケンス。 ２．シーケンスにネストされた被検者。 ３．周期（またはフェイズ）。 ４．（薬物または製剤と呼ばれることもある）治療。 ANOVAからの[被検者(シーケンス)]平均平方を誤差項として使用して、シーケ
ンス効果を検定しなければならない。他の主効果すべてについては、ANOVAから
の残留誤差（誤差平均平方）に対して検定しなければならない。治療について最
小２乗平均を計算するためには、LSMEANSステートメントを使用しなければなら
ない。治療平均と標準誤差との調整された差（標準誤差はこの差と関連がある）
に関する推定値を求めるためには、SASにおけるESTIMATEステートメントを使用
しなければならない。α＝０．０５の有意性レベルにある２つの片側仮説の場合
、検定平均値と対照平均値との比に関する９０％信頼区間を設定することによっ
てAUCおよびＣmaxについて検定しなければならない。
【００４０】 III. 薬物動態学的データの対数変換 A. 統計学的仮説 ANOVAの基礎となる仮説は（５）である： １．標本のランダム化 ２．分散の等質性 ３．統計モデルの加法性（線形性） ４．残差の独立性および正規性 生物学的等価性研究の場合、これら仮説は以下のように解釈できる。 １．研究対象の被検者は、研究のシーケンスにランダムに割り当てなければなら
ない。 ２．２つの治療に関連する分散だけでなく、シーケンスグループ間の分散につい
ても等しいか、あるいは少なくとも比較できるものでなければならない。 ３．標準的な２×２クロスオーバー研究に関する統計モデルの主効果、例えば被
検者、シーケンス、周期および治療効果は加法的でなければならない。これら効
果の間に相互作用があってはならない。 ４．モデルの残差は、独立分布で正規分布でなければならない。換言すれば、生
物学的等価性研究によるデータは、正規分布でなければならない。
【００４１】 これら仮説が成立しない場合には、ANOVAに先立ち、仮説の適合性を改善する
データ変換を実施するか、あるいはANOVAの代わりに非パラメトリックな統計検
定を使用するなどの別なステップを取る必要がある。なお、ANOVAモデルにおけ
る正規性仮説および一定の分散仮説は比較的信頼性があることが知られている。
すなわち、これら仮説それぞれ、あるいは両者からの多少の逸脱は最終結果に有
意味な影響をもつものではない。
【００４２】 B. 対数変換の論理的根拠 １．臨床的な根拠 １９９１年９月の会議において、Generic Drugs Advisory Committee (GDAC)
は、生物学的等価性研究で対象とする主要な比較は、被検製剤と対照製剤とから
の平均パラメーターデータ間の差ではなく、比率であると結論した。対数変換を
使用した場合、生物学的等価性データの分析において利用した一般線形統計モデ
ルでは、対数尺での２つの平均値間の差に関して推論が可能であり、これが、元
のスケールでの２つの平均値（中央値）間の比率に関する推論に変換されること
になる。このように、対数変換では、差ではなく、比率に基づく一般比較を実現
できる（６）。
【００４３】 ２．薬物動態学的根拠 Westlake （７，８）の観察によれば、生物学的利用可能性/生物学的等価性研
究における薬物動態学的パラメーター、即ちAUCおよび（Tmaxではなく）Cmaxに
ついては乗法モデルが自明なものとして仮定されている。薬物の消去が一次的で
、中心区画からのみ発生すると仮定すると、血管外投与後には以下の式が成立す
る。 AU 0-∽ = FD/CL = FD/(VKe) なお、Fは吸収分、Dは投与量、そしてFDは吸収された薬物量である。CLは、分布
（V）の見かけ容積と消去率定数 (Ke)2 との積である、所定被検者のクリアラ
ンスである。
【００４４】 従って、吸収された薬物量の尺度としてAUCを使用した場合には、被検者の関
数とみなすことができる乗法項（CL）が関与する。この理由により、Westlakeは
、データを元の測定スケールで分析する場合には、被検者効果は加法的でないと
している。 AUCデータを対数変換すると、CL(VKe)項が加法的に以下の式になる。 １ｎAUC０−∽＝１ｎF+１ｎD−１ｎV−１ｎK3 同様な議論は、Cmaxについても成立する。以下の式は、一つの区画特性を示す
薬剤について成立する。 Cmax＝（FD/V）×e−KexTmax ここでも同様に、F、DおよびVに関しては、加法的にモデルに導入する。ただし
、対数変換後は、次の式になる。 １ｎCmax=１ｎF＋１ND−１NV−KeTmax Cmaxデータの対数変換の場合も、V項の加法処理になる。
【００４５】 ３．統計学的根拠 積平均の比に関して信頼区間を演算するために対照積平均の推定値を使用する
ことを回避するため、生物学的等価性研究からのデータを対数変換できる。これ
は、対照積平均の最小二乗推定がうまくいかない場合に有利である。標準的なパ
ラメトリック方法の場合、いくつかの有効な方法が存在するが（９）、２つの平
均値の比率に関して結論を下すのには向いていない。対数変換はこの問題を、標
準的な方法がよく適合する、２つの平均値の（対数尺に基づく）差について結論
を下す問題に変更するものである。
【００４６】 多くの生物学的データは、正規分布よりも対数正規分布により近い。誘導され
たパラメーターAUCおよびCmaxを始めとする血漿濃度データは、歪む傾向があり
、平方偏差が平均値とともに大きくなる傾向がある。対数変換は、この状況に対
処できる可能性があり、平方偏差を平均値から独立させることができるものであ
る。さらに、対数変換によって、左側に歪んだ（長い尾部は右側にある）度数分
布がさらに対象的になることが多い。
【００４７】 この議論は、統計モデルの加法性に準拠する議論と比較した場合、現実には説
得力が小さい。というのは、これは、AUCおよびCmax値の被検者間分布に大きく
依存するからである。クロスオーバー研究の場合、これは標準的なパラメトリッ
ク分析方法の有効性を決定する値の被検者内分布に大きく依存する。
【００４８】 生物学的等価性データの正規性への対数変換の効果に関する議論にも拘わらず
、生物学的等価性局（the division of Bioequivalence）は、生物学的等価性研
究における標本サイズが小さく限定された場合（２０〜３０被検者）、対数変換
を行なって、あるいは行なわないで設定したデータの基本的な正規分布を、信頼
性をもって決定できないという認識を示している。
【００４９】 C. 一般的手法 以上の議論に基づき、生物学的等価性局は、薬物動態学的パラメーターAUCお
よびCmaxについては対数変換することを推奨している。企業については、対数変
換後にデータ分布の正規性に関する検定は奨励されていない。また、企業は、元
のスケールにより統計分析を実施する根拠としてデータ分布の正規性を利用すべ
きではない。データの非正規性に対するバランスの取れた研究の信頼性に対数変
換の使用をプラスすると、ほとんどの場合それで十分である。
【００５０】 ある企業が、特定の生物学的等価性研究のデータについて、対数尺ではなく元
のスケールで統計分析すべきと考える場合には、正当な科学的根拠に基づく正当
化理由だけでなく、使用すべき統計方法についてもこれらを提出し、生物学的等
価性局の承認を受けるべきである。
【００５１】 注２：任意の多重区画モデルについてのより一般的な式は、AUC0−∽＝FD/(V
ｄβλｚ)である。なお、Vdβは最終指数フェイズ時の生体内薬剤量に対する血
漿または血液中の薬剤濃度に関する分布の容積であり、そしてλｚは濃度―時間
曲線の最終傾きである。
【００５２】 このように、本発明によれば、本発明の一つの実施態様による製剤を使用した
生物学的研究の結果は、異なる時間（午後投与または午後投与）かつ異なる条件
（食餌の有無）で投与された場合、同じTmaxで最大の生物学的利用可能性が得ら
れ、製剤を（食餌なしで）夜分に投与した場合には、（FDA指針に従って）食餌
なしで朝方に投与した場合よりも高い生物学的利用可能性（例えば、２５％（Cm
ax）を超えるかなり高い生物学的利用可能性）が得られ、かつFDA指針に従って
食餌に関係なく朝方に投与すると生物学的等価性が得られることを明示している
。
【００５３】 本発明は、患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝、例えばほぼ午前６
時〜ほぼ正午における治療効果を目的として上記のジルチアゼム製剤を前日の夕
方、例えばほぼ午後７時〜ほぼ午後１１時に投与する、患者の高血圧症および/
またはアンギナの治療方法を提供するものでもある。
【００５４】 また、本発明は、FDA指針または基準に従って食餌なしで朝方に投与した場合
よりも夜分に投与したほうが高い生物学的利用可能性（例えば、２５％以上）を
示し、かつ食餌（例えば、標準化FDA朝食）とともに、あるいは（同じFDA指針ま
たは基準に従って食餌なしで投与した場合に生物学的等価性を示す製剤を投与す
ることからなる患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法を提供するも
のでもある。このように、本発明の２４時間ジルチアゼム製剤の場合、１回の投
与では、その後約１０〜１５時間で血液中のジルチアゼムCmaxが得られ、日数が
多い場合には多数回の投与で、その後約９〜１５時間で血液中のジルチアゼムCm
axが得られ、下記の装置１を使用した場合には、USP23、第１７９１頁に従って
上記のように決定された溶解パターンを示す。
【００５５】 装置１の構成を次に示す。 ガラス製かその他の不活性で、透明な材質１で構成したカバー付き容器、モー
ター、金属製駆動シャフト、および円筒状バスケットが構成部材である。試験時
容器内部の温度を３７±０．５°に維持し、かつ流体を一定かつスムーズな運動
状態に保持する適当な大きさの適当な水浴に容器の一部を浸漬する。装置を設置
する環境を含めて装置のどの部分もスムーズに回転し、かつ攪拌する要素による
以上の運動、攪拌または振動を起こさないようにする。装置としては、試験時、
試料や攪拌要素を観察できる装置が好ましい。上記容器は円筒形で、底部が半球
形である。寸法は高さが１６０〜１７５ｍｍ、内径が９８〜１０６ｍｍ、公称容
積は１０００ｍLである。側部上部にはフランジを形成する。蒸発を遅らせるた
めにカバーを取り付ける２。シャフトを設置するさいには、容器の垂直軸線から
の任意の点においてシャフト軸線が２ｍｍ以上離れないように設定するとともに
、シャフトの回転をスムーズにし、かつ安定に回転するように設定する。速度調
節装置を使用して、シャフトの回転速度を選択し、個々のモノグラフに示されて
いる速度に±４％以内で維持する。
【００５６】 攪拌要素のシャフトおよびバスケット成分は、図１に示す仕様に従ってステン
レス鋼、タイプ３１６かその等価タイプで構成する。個々のモノグラフに特に指
定されていない限り、４０メッシュ布を使用する。バスケットとしては、厚さが
０．０００１インチ（２．５μｍ）で金を被覆したバスケットを使用することが
できる。各試験の開始時に乾燥バスケットに投与単位を収容する。試験中、容器
の内側底部とバスケットとの間の距離を２５±２ｍｍに維持する。 注１：この材質は、試験時に試料を吸着し、試料と反応し、あるいは試料に干渉
してはならない。 注２：カバーを使用する場合、温度計の挿入および試料の回収を容易にするのに
十分な開口を与えるものである。（USP２３からの抜粋）
【００５７】 また、本発明は、ジルチアゼムを湿潤剤と会合させた製剤であって、上記湿潤
剤が、 糖類； サッカロース、マンニトール、ソルビトール； レシチン類； sucroesters（Gattefosse、フランス）、あるいはCrodestaとして市販されて
いるステアリン酸スクロースなどのcrodesters（Croda、イギリス）の商品名で
市販されているサッカロースのC12~C20脂肪酸エステル類； キシロースエステル類またはキシライト類； ポリオキシエチレン系グリセリド類； 脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル類（Henkel、RFAのBrijs、Renex、E
umulginesなど）； ソルビタン脂肪酸エステル類（Atlas、米国のSpan）； ポリグリシド−グリセリドエステル類およびポリグリシド−アルコールエステ
ル類（Gattefosse、フランスのGelucires）；および NaClまたは硫酸ラウリルナトリウムなどの金属塩 から選択される湿潤剤である製剤を提供するものでもある。
【００５８】 微孔性膜には、従来公知の適当な材質や、これら材質を組み合わせて使用すれ
ばよい。湿潤剤をコアのジルチアゼムと混合しないで、会合させる場合には、微
孔性膜については、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性か水分散
性の重合体か共重合体およびEudragit NE30Dを代表とするアクリル酸エチルエス
テルとアクリル酸メチルエステルとの中性共重合体などの水、酸や塩基に不溶な
重合体で構成する必要がある。このように構成すると、ビーズに腸液が導入され
てビーズが水和し、このためジルチアゼムと湿潤剤とが混合する。膜それ自体は
、腸液が膜を通過するため、膨潤する。従って、この膜の作用は、膨潤しない膜
とは異なっている。これら他の非水和性膜、すなわち非膨潤性膜の場合、例えば
、水溶性か水分散性の重合体または共重合体、および（第４級アンモニウム基の
含有量が小さいため）難膨潤性で、活性成分に対してごくわずかな透過性を示す
Eudragit RSなどの水、酸や塩基に不溶な重合体で構成することができる。この
膜は、特に、湿潤剤または有機酸と混合されるジルチアゼムのコアを被覆するの
に好適である。
【００５９】 上記微孔性膜を製造するために使用することができる材質のなかには、特に、
Eudragit タイプのポリアクリレート類やポリメタクリレート類、Dow U.S.A.のE
thocelsなどのエチルセルロース類、FMCU.S.A.のAquacoat、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロースなどがある。
【００６０】 さらに、必要に応じて、可塑剤、顔料、充填剤、潤滑剤や消泡剤などの補助薬
も製剤化のさいに使用することができる。例えば、潤滑剤としてはタルクおよび
/またはステアリン酸マグネシウムが、可塑剤としてはセバシン酸ジブチルが、
顔料としては二酸化チタンが、乳化剤としてはTween80が、そして消泡剤として
はシリコーン油が使用できる。
【００６１】 このように、本発明の実施態様は、既に説明したFDA指針に従って食餌なしで
朝方に投与する場合よりも夜分に投与したほうが生物学的利用可能性が高くなり
（同時点（T）でAUCおよびCmaxが高くなる）、そしてFDA指針に従って食餌なし
で朝方に投与するよりも食餌とともに朝方に投与したほうが生物学的等価性を示
す。
【００６２】
【実施態様の詳細な説明】
以下の構成成分を下記の割合で使用して製剤化した。 成分 ％W/W （１）塩酸ジルチアゼム ６９−７３ （２）微晶質セルロース（Avicel ph101） ８−９．５ （３）ポビドンK30 １−２ （４）ステアリン酸スクロース（crodesta F150） ７−８ （５）ステアリン酸マグネシウムNF ０．５−２．５ （６）タルクUSP ０．５−５．０ （７）二酸化チタン（USP） ０．１５−０．３ （８）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．３−０．６ （９）ポリソルベート８０（tween） ０．０１−０．０２５ （１０）シメチコンCエマルジョンUSP(乾燥分３０％)０．０１−０．０１５ （１１）Eudragit NE30D（乾燥分３０％） ７−１１ （１２）精製水USP ０
【００６３】 ジルチアゼム（塩酸塩として）強度が１２０ｍｇおよび１８０ｍｇの、上記割
合からなる製剤の２つの実施例をカプセルとして製剤化した。 実施例２ 実施例３ 強度１２０ｍｇカプセル 強度１８０ｍｇカプセル （１）１２０．００ （１）１８０．００ （２）１３．６３−１６．１８ （２）２０．４４−２４．２７ （３）１．７−３．４１ （３）２．５６−５．１１ （４）１１．９２−１３．６３ （４）１７．８８−２０．４４ （５）０．８５２−４．２６ （５）１．２７８−６．３８８ （６）０．８５２−８．５２ （６）１．２７８−１２．７８ （７）０．２５６−０．５１１ （７）０．３８３−０．７６７ （８）０．５１１−１．０２ （８）０．７６６５−１．５３３ （９）０．０１７０−０．０４２６ （９）０．０２５６−０．０６３９ （１０）０．０１７−０．０２５６ （１０）０．０２５５−０．３８３ （１１）１１．９２−１８．７４ （１１）１７．８８６−２８．１０６ （１２）０ （１２）０
【００６４】 同じ割合で、ジルチアゼム（塩酸塩として）強度が２４０ｍｇ、３００ｍｇ、
３６０ｍｇおよび４２０ｍｇのカプセル剤を製造した。これらの放出パターンを
図３に示す。USP２３に従って、水９００ｍｌ中回転数１００RPMで装置１（バス
ケット）を使用して、カプセルの生物学的バッチから強度すべての溶解パターン
を求めた。
【００６５】 製剤の２０％未満（例えば約１６％〜２１％）が約4時間経過するまでに溶解
し、約１０％未満（例えば約４％〜約８％）が最初の２時間で溶解する。約５０
％未満（例えば約４４％〜５２％）が８時間経過するまでに放出する。約７３％
未満（例えば６９％〜７６％）が１４時間経過するまでに放出する。２４時間経
過するまでに約８５％以上が放出するのが好ましい。
【００６６】 具体的には、（本発明の実施態様に従って製造した）ジルチアゼムHClの１２
０ｍｇカプセルのサンプルは以下の溶解パターンを示した。 溶解率―経過時間 ２ｈ(％)４ｈ（％） ８ｈ（％） １４ｈ（％） ２４ｈ（％） ５ ８ １９ １９ ４９ ４９ ７２ ７２ ８８ ８８ ４ ５ １６ １４ ３２ ４４ ７６ ６９ ９３ ８６ ５ ６ １８ １６ ５０ ４９ ７２ ７３ ８８ ９０ ７ ６ ２１ １７ ５４ ４８ ７６ ７２ ９２ ８７ ５ ８ １７ １９ ５１ ５０ ７４ ７４ ９２ ９１ ６ ７ １８ １９ ５２ ５２ ７４ ７５ ９０ ９２ 平均(％）６ １８ ５０ ７３ ９０RSD２１．３ １０．５ ５．１ ２．７ ２．６
【００６７】 （本発明の実施態様に従って製造した）ジルチアゼムHClの１８０ｍｇカプセ
ルのサンプルは以下の溶解パターンを示した。 溶解率―経過時間経過時間２ｈ（％）４ｈ（％） ８ｈ（％） １４ｈ（％） ２４ｈ（％） ８ ７ ２１ ２０ ５２ ５２ ７６ ７３ ９１ ８９ ６ ７ １９ ２０ ５２ ５１ ７６ ７３ ９３ ９０ ５ ６ １６ １８ ４８ ５０ ７２ ７２ ８９ ９０ ６ ７ １９ １８ ５２ ４９ ７６ ７２ ９８ ８８ ７ ７ ２０ １９ ５１ ５１ ７３ ７４ ９１ ９１ ８ ７ ２０ ２１ ５１ ５１ ７４ ７３ ９２ ９１ 平均（％）７ １９ ５１ ７４ ９１RSD １２．８ ７．４ ２．５ ２．１ １．７
【００６８】 （本発明の実施態様に従って製造した）ジルチアゼムHClの２４０ｍｇカプセ
ルのサンプルは以下の溶解パターンを示した。 溶解率―経過時間 ２ｈ（％） ４ｈ（％） ８ｈ（％） １４ｈ（％） ２４ｈ（％） ６ ４ １９ １６ ４６ ４８ ７３ ７１ ８６ ８６ ６ ５ １８ １５ ４８ ４５ ７０ ６８ ８５ ８４ ５ ５ １８ １７ ４９ ４９ ７１ ７２ ８６ ８８ ４ ７ １６ １８ ４６ ４８ ６８ ７１ ８３ ８７ ６ ４ １８ １５ ４９ ５０ ７０ ６８ ８４ ８４ ６ ６ １８ １７ ４８ ４８ ７０ ７１ ８５ ８６ 平均（％）５ １７ ４８ ７０ ８５RSD１８．５ ７．７ ２．９ ２．３ １．７
【００６９】 （本発明の実施態様に従って製造した）ジルチアゼムHClの３００ｍｇカプセ
ルのサンプルは以下の溶解パターンを示した。 溶解率―経過時間 ２ｈ（％） ４ｈ（％） ８ｈ（％） １４ｈ（％） ２４ｈ（％） ３ ４ １６ １６ ４６ ４５ ６８ ６７ ８３ ８３ ６ ５ １７ １６ ４９ ４５ ７３ ６７ ９０ ８３ ６ ５ １６ １６ ４６ ４６ ６９ ６８ ８４ ８４ ５ ５ １６ １６ ４６ ４６ ６９ ６９ ８３ ８７ ６ ４ １７ １５ ４６ ４５ ６８ ６８ ８２ ８６ ５ ５ １７ １７ ４６ ４７ ６９ ７０ ８４ ８７ 平均（％）５ １６ ４６ ６９ ８５RSD １３．２ ３．８ ２．４ ２．３ ２．８
【００７０】 さらに、１２０ｍｇジルチアゼムHCｌカプセルのサンプルについて以下の溶解
パターンを求めた。 媒体:水 時間 ジルチアゼムHCｌカプセル 範囲（％） RSD 溶解率（％） （１２カプセル平均） ２ ６ ４−８ １７．６ ４ １８ １４−２１ ９．８ ８ ５０ ４４−５４ ５．１ １４ ７３ ６９−７６ ２．８２４ ９０ ８６−９３ ２．５ 媒体:胃液 時間 ジルチアゼムHCｌカプセル 範囲（％） RSD 溶解率（％） （１２カプセル平均） ２ ５ ３−６ １８．８ ４ １６ １４−１８ ９．０ ８ ４９ ４７−５２ ３・５ １４ ７３ ７１−７５ １．８２４ ８７ ８５−８９ １．５ 媒体:腸液 時間 ジルチアゼムHCｌカプセル 範囲（％） RSD 溶解率（％） （１２カプセル平均） ２ ５ ３−７ ２６．０ ４ １７ １４−２０ １２．０ ８ ４３ ４０−４７ ６．１ １４ ６４ ５３−６９ ８．１２４ ７８ ６５−８５ ８．１
【００７１】 本発明実施態様について求めた他の溶解パターン （媒体―USP水） 装置：USP#1（バスケット）回転数１００ｒｐｍジルチアゼム１２０ｍｇカプセル 時間（ｈ）２ ４ ８ １４ ２４ 容器１ ５％ １９ ４９ ７２ ８８ 容器２ ４ １６ ５２ ７６ ９３ 容器３ ５ １８ ５０ ７２ ８８ 容器４ ７ ２１ ５４ ７６ ９２ 容器５ ５ １７ ５１ ７４ ９２ 容器６ ６ １８ ５２ ７４ ９０ 容器７ ８ １９ ４９ ７２ ８８ 容器８ １４ ４４ ６９ ８６ 容器９ １６ ４９ ７３ ９０ 容器１０ ６ １７ ４８ ７２ ８７ 容器１１ ８ １９ ５０ ７４ ９１ 容器１２ ７ １９ ５２ ７５ ９２ 平均 ６％ １８ ５０ ７３ ９０ SD １．３ １．９ ２．６ ２．０ ２．３ RSD ２１．３ １０．５ ５．１ ２．７ ２．６範囲 ４−８ １４−２１ ４４−５４ ６９−７６ ８６−９３
【００７２】 （媒体―胃液） 装置：USP#1（バスケット）回転数１００ｒｐｍジルチアゼム１２０ｍｇカプセル 時間（ｈ）２ ４ ８ １４ ２４ 容器１ ３ １４ ５１ ７４ ８８ 容器２ ６ １７ ４８ ７２ ８５ 容器３ ５ １７ ４９ ７２ ８５ 容器４ ５ １５ ４８ ７２ ８７ 容器５ ４ ４７ ７１ ８６ 容器６ ６ １８ ５０ ７２ ８６ 容器７ １５ ４９ ７３ ８８ 容器８ ４ １４ ４８ ７１ ８６ 容器９ ５ １７ ５１ ７４ ８８ 容器１０ ６ １８ ５２ ７４ ８８ 容器１１ ６ １８ ７５ ８９ 容器１２ ５ １７ ５０ ７３ ８７ 平均 ５ １６ ４９ ７３ ８７ SD ０．９ １．５ １．７ １．３ １．３ RSD １９．０ ９．０ ３．５ １．８ １．５範囲 ３−６ １４−１８ ４７−５２ ７１−７５ ８５−８９
【００７３】 （媒体―腸液） 装置：USP#1（バスケット）回転数１００ｒｐｍジルチアゼム１２０ｍｇカプセル 時間（ｈ）２ ４ ８ １４ ２４ 容器１ ７ １９ ４５ ６７ ８１ 容器２ ４ １４ ４０ ６４ ７９ 容器３ ７ ２０ ４７ ６９ ８３ 容器４ ５ １９ ４６ ６８ ８３ 容器５ １７ ４１ ５８ ６９ 容器６ １７ ４５ ６９ ８３ 容器７ ４ １７ ４０ ５３ ６５ 容器８ ５ １７ ４２ ６５ ７８ 容器９ ５ ５８ ７３ 容器１０ ５ １７ ４７ ６８ ８５ 容器１１ ４ １５ ４４ ６４ ８１ 容器１２ ４ １５ ４３ ６４ ８１ 平均 ５ １７ ４３ ６４ ７８ SD １．２ ２．０ ２．７ ５．２ ６．４ RSD ２５．９ １３．０ ６．１ ８．１ ８．１範囲 ３−７ １４−２０ ４０−４７ ５３−６９ ６５−８５
【００７４】 要約すれば、実施例１（１２０ｍｇ）および実施例２（１８０ｍｇ）では、２４
０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、および４２０ｍｇの投与量の製剤をコア（ビ
ーズ）成分（ジルチアゼム、微晶質セルロース、ポビドンおよびステアリン酸ス
クロース）を遊星形ミキサーに投入し、これらを造粒し、精製水と混合すること
によって製造した。塑性物を次に押し出し、押し出し生成物を形成した。押し出
し物を球形化し、湿潤剤との混合物の形でジルチアゼム球体を形成した。オーブ
ンで球体（コア）を乾燥し、適正なサイズのコアまたはビーズに篩い分け処理し
た。
【００７５】 膜の場合には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、タルク
、ステアリン酸マグネシウム、ポリソルベート８０およびシメサコーンCエマル
ジョンを混合してから、Eudragit NE30Dおよび水と結合することによって製造し
た。噴霧処理によって適正な厚みの膜を球体コアに被覆した。すなわち、コア（
ビーズ）に被覆用懸濁液を被覆し、微粒子またはペレットを形成した。これらを
次に乾燥した。
【００７６】 より具体的には、塩酸ジルチアゼムUSP、微晶質セルロースNF（Avicel PH101
）、ポビドンK30USPおよびステアリン酸スクロース（Crodesta F160）を次のよ
うにして結合する。
【００７７】 １．９ｍｍスクリーンで以下の成分をスクリーン処理し、ミキサーボウルに加
えた。 ジルチアゼム Avicel PH101 ポビドンK30
【００７８】 大きな凝集体を除去するために、１．０〜１．２ｍｍスクリーンによりCrodes
ta７．９８ｋｇをスクリーン処理し、同じミキサーボウルに加えた。次に、AMF
ブレンド装置において回転数５０ｒｐｍでこれらをブレンドした。乾燥ブレンド
体のうち１ｋｇをダスチング粉体（ジルチアゼムダスチング粉体）として使用す
るために別に取り除いておいた。十分に造粒されるまで、残りのブレンド体につ
いて５０ｒｐｍでブレンドを続けた。次に、造粒体を押し出し機（例えばEXDCS1
00やEXDS60など）のホッパーに投入した。造粒体を押し出し、押し出し成形物を
破壊せずに、回収した。次に、押し出し物を球体化し、所望サイズのコア（ビー
ズ）を形成し、所望に応じて、別に取り除いておいたジルチアゼムダスチング粉
体によってダスチングした。次に、ビーズをトレーに振りかけ、約５７℃に設定
されたオーブン中で乾燥することによって乾燥した。乾燥温度は５５〜６０℃程
度で、乾燥時間は約１２時間（１２〜１６時間程度）であった。乾燥コア（ビー
ズ）を篩い分け処理し、適正なサイズ（０．７〜１．４ｍｍ）の乾燥コアを回収
した。
【００７９】 Eudragit NE30Dとヒドロキシプロピルメチルセルロースとからなる被覆用懸濁
液を製造した。すなわち、以下の成分： ステアリン酸マグネシウムNF タルクUSP 二酸化チタンUSP ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０USP(Pharmacoat606) ポリソルベート80NF(Tween80) シメチコーンCエマルジョンUSP および純水をSilverson Mixer内で結合した。具体的には、まず水をポリソルベ
ート８０およびシメチコーンと混合した。次に、HPMSを加えてから、二酸化チタ
ンを加え、次にタルクを加えてから、ステアリン酸マグネシウムを加えた。混合
物を２時間保存した。０．３１０ｍｍ篩いを使用して、Eudragit NE30Dをスクリ
ーン処理し、混合物に加えた。
【００８０】 次に、AerocoaterTMを使用してビーズに懸濁液を被覆し、そして（予め２６℃
に加熱しておいた）ビーズに被覆用懸濁液を噴霧し、（約０．０５ｍｍの）所望
の厚みを得た。次に、ビーズをトレーに振りかけ、１０〜１２時間４０〜４５℃
で乾燥することによってビーズを乾燥した。本発明の一実施態様に従って製造し
たジルチアゼムHCｌ３００ｍｇカプセル剤を一回投与研究で試験し、生物学的利
用可能性、Cmaｘ、Tmax、吸収率および吸収範囲を求めた。薬剤含有量分析のた
めに血液を０．０時間（投与前）、投与１、２、３、４、５、６、８、１０、１
２、１４、１６、１８、２４、３０、３６、４２、４８時間後にサンプリングし
た。また、０．０時間（投与前）、投与２、６、８、１２時間後にバイタルサイ
ンおよび１２−誘導ECGをモニターした。血漿研究によりジルチアゼム濃度など
を求めた。
【００８１】 血漿ジルチアゼムの平均薬物動態学的パラメーター （ｎ＝４１）パラメーター １×３００ｍｇ、平均（％CV） AUC(0-t)(ng.hr/mL) ２７０３．８３（３６．２６） AUC(0-inf.)(ng.hr/mL) ２７８６．９５（３６．３９） Cmax(ng/mL) １４６．３３（３８．４３） Tmax（時間） １３．１７（１４．７９） ｔ1/2（時間） ６．９６（１７．５６）Kel(時間−１) ０．１０２（１５．９８３）
【００８２】 平均血漿ジルチアゼム濃度（ｎｇ/ｍL） （ｎ＝４１） サンプリング時間（時間） １×３００ｍｇ ０．００ ０．００±０．００ １．００ ０．７６±２．２０ ２．００ ４．９２±３．８７ ３．００ １０．９７±５．９２ ４．００ ２０．０１±１０．７７ ５．００ ３３．４６±１８．３９ ６．００ ７０．２１±３７．０３ ８．００ ９５．４３±４１．５０ １０．００ １１０．１６±４７．４３ １２．００ １３２．８４±５２．０４ １４．００ １３９．５４±５５．１１ １６．００ １２６．３５±５０．２３ １８．００ １０５．７４±４０．８６ ２４．００ ６２．８４±２４．２０ ３０．００ ４３．９２±１６．９４ ３６．００ ２５．６７±１１．４６ ４２．００ １３．４０±７．３７ ４８．００ ７．５０±４．４６
【００８３】 血漿ジルチアゼムの平均薬物動態学的パラメーター （ｎ＝３６） パラメーター 相乗平均 相加平均（C．V．） １×３００ｍｇ AUC（０−ｔ時間）（ｎｇ．ｈｒ/ｍL） ２６８２．８７ ２８７２．０６（３８．４４） AUC（０−ｘ）（ｎｇ．ｈｒ/ｍL） １９５５．９２ ２０７５．００（３５．６３） AUC（０−無限）（ｎｇ．ｈｒ/ｍL） ２８４７．５７ ３０５５．１９（３９．０５） Cmax（ｎｇ/ｍL） １３４．９６ １４４．００（３７．１７） Tmax（時間）＊＊ １３．００（２．９２） ｔ１/２（時間）＊ ８．６９（２２．８５）Kel（時間−１）＊ ０．０８４（２２．８６０） ＊は相加平均（CV%）である。 ＊＊は中央値（±S．D．）である。
【００８４】 図１および図２から明らかなように、本発明の一実施態様に従って製造した３
００ｍｇカプセル製剤は、適正な時間に適正なジルチアゼム血液レベルを与え、
従って夕方に投与すると翌朝に有効なジルチアゼム濃度を与える時間療法におけ
る服用剤として好適である。この事実は、図７および図８に示されている。図７
からわかるように、本発明の実施態様に従って製造した２４０ｍｇジルチアゼム
製剤は血液レベルを上げるため、患者のジルチアゼムによる有効な朝方治療を与
えるものである。ところが、Dilacor製剤の場合、夕方投与あるいはその翌朝投
与のいずれも午前６時から、最も危険な時間である正午まで治療効果はない。
【００８５】 図８についても同じである。朝方にTiazacを投与しても、治療効果は得られな
い。さらに、Tiazacの場合、血漿濃度がピークになるのは、投与の約７時間後で
ある。
【００８６】 同じ製剤（４２０ｍｇカプセル）を食餌なしで午後（午後１０時）に、そして
食餌付きおよび食餌なしで午前に投与する、以下の３種類の服用法について検討
した。 A：本発明実施態様による製剤―食餌なし、午前服用 B：本発明実施態様による製剤―食餌付き、午後服用 C：本発明実施態様による製剤―午後服用 N＝２９ 図９Aおよび図９Bに示す結果が得られた。平均のグラフは、図９に示してある
。
【００８７】 同じ製剤（４２０ｍｇカプセル）を以下のように投与して食餌なし実験を行な
った。すなわち、カプセルをそのままの状態で、そしてカプセルを開いた状態で
、アップルソースに振りかけたものを使用した。 A：本発明実施態様による製剤―アップルソースに振りかけた開放カプセル B：本発明実施態様による製剤―カプセルをそのままの状態で使用 N＝３０（最終データ） 図１０A、図１０Bおよび図１０Cに示す結果が得られた。平均のグラフは、図
１０に示してある。
【００８８】 実施態様による製剤は錠剤化することもできる。錠剤の場合、所望の強度（例
えば１２０ｍｇ〜５４０ｍｇかそれ以上のジルチアゼム）を微粒子に配合した圧
縮錠剤として製造することができる。なお、服用量を加減するために、錠剤には
刻みを入れることも可能である。
【００８９】 錠剤化するには、微粒子またはペレット、ワックスプラシーボビーズおよび水
素化植物油、ナトリウムデンプングリコレートおよび二酸化シリコーンを以下の
ように使用すればよい。 ジルチアゼムの微粒子は以下の成分から構成すればよい。 ステアリン酸マグネシウム タルク 二酸化チタン ヒドロキシプロピルメチル−セルロース２９１０ ポリソルベート８０ セミチコーンエマルジョン Eudragit NE30D 塩酸ジルチアゼム 微晶質セルロース ポビドンK30 ステアリン酸スクロース 精製水 ワックスプラシーボビーズは以下の成分から構成すればよい。 微晶質ワックスNF 予めゼラチン化したデンプン ナトリウムデンプングリコレート 二酸化チタン 二酸化炭素
【００９０】 微粒子、ワックスプラシーボビーズ、水素化植物油、ナトリウムデンプングリ
コレートおよび二酸化シリコーンを結合し、所望強度の錠剤、例えば２４０ｍｇ
、３００ｍｇ、３６０ｍｇ錠剤に圧縮することができる。
【００９１】 具体的には、微粒子を形成するためには、ジルチアゼムHCｌ、微晶質セルロー
ル、ポビドン３０、ステアリン酸スクロースを混合して、“乾燥ブレンド体”を
形成する。このうち１ｋｇを取り除き、ダスチング粉体として別なラベル付き容
器に保管し、（所望に応じて）以降の製造工程で使用できるようにする。ダスチ
ング粉体を取り除いた後、乾燥ブレンド体に精製水を加え、混合して、塑性体を
形成する。１．０ｍｍスクリーンによりこの塑性体をスクリーン処理し、スパゲ
ッティ状押し出し物を得る。この押し出し物を球形化処理し、ビーズにする。こ
の球形化処理時に、ダスチング粉体を加え、ビーズを乾燥し、（必要に応じて）
平滑なアスペクトを与える処理をする。ダスチング粉体を配合すると、新たに球
形化するビーズ同士の付着を防止することできる。球形化ビーズをトレー上で１
２〜１６時間乾燥し、篩い分け処理し、直径が０．７ｍｍ以上で、１．４ｍｍ以
下のビーズを選別する。
【００９２】 （４０〜４５℃）に予め加熱しておいた流動床Aerocoaterにビーズを投入する
。噴霧被覆によって１０％の量で被覆用懸濁液を被覆する。得られたジルチアゼ
ム微粒子（被覆ビーズ）を１０〜１２時間乾燥し、乾燥被覆ビーズを篩い分け処
理し、直径が０．７ｍｍ以上で、１．７ｍｍ以下のビーズを選別する。
【００９３】 プラシーボワックスビーズを製造するさいには、微晶質ワックス、予めゼラチ
ン化したトウモロコシデンプン、ナトリウムデンプングリコレートおよび二酸化
チタンを高せん断作用ミキサーで混合し、６４℃（ジャケット温度７０℃）まで
加熱する。生成した溶融体を液体CO2の添加によって冷却し、固形のペレット前
駆体を形成する。ペレット前駆体を混合し、所定の時間羽根をゆっくり回転する
ことによってサイズを大きくする（混合時間は、羽根の速度と５７±２℃の温度
に達するまでの時間とに直接関係する）。得られたビーズを篩い分け処理し、直
径が０．７ｍｍ以上で、１．４ｍｍ以下のビーズを選別する。
【００９４】 ジルチアゼム時間療法錠剤を製造するさいには、水素化植物油（潤滑剤）、ナ
トリウムデンプングリコレート（解砕剤）および二酸化シリコーン（潤滑剤）を
添加した状態で、約２：３（プラシーボワックスビーズ：ジルチアゼム微粒子）
の割合でプラシーボワックスビーズおよびジルチアゼム微粒子をブレンドする。
このブレンド体を低い圧力（ほぼ６〜８Sｃ）で錠剤化し、圧縮ジルチアゼム錠
剤を製造した。
【００９５】 圧縮錠剤の場合、プラシーボワックスビーズは、錠剤化時にジルチアゼム微粒
子に加わる衝撃を吸収する。このため、微粒子の完全性がそのまま維持され、ジ
ルチアゼムの放出率も影響を受けない。
【００９６】 本発明の実施態様には、発明の範囲から逸脱しなくとも多くの変更が可能であ
り、本明細書の開示は発明を例示するもので、発明を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の一実施態様に従って製剤化した３００ｍｇジルチアゼムカプセル剤を
１回投与した後所定の時間経過した時点における血液中のジルチアゼム濃度（ｎ
ｇ/ｍL）を示すグラフである。
【図２】 図１で使用した同じ３００ｍｇジルチアゼムカプセル剤を何日にもわたって複
数回投与後の２4時間経過した時点における血液中のジルチアゼム濃度（ｎｇ/ｍ
L）を示すグラフである。
【図３】 本発明の実施態様に従って製剤化した（ジルチアゼム活性成分を１２０ｍｇ、
１８０ｍｇ、２４０および３００ｍｇ含有する）カプセル剤について、９００ｍ
ｌの水中回転数１００r.p.m.で装置１（バスケット）を使用してUSP23に準拠し
て得た溶解パターンを示すグラフである。
【図４】 本発明の一実施態様に従って製剤化したジルチアゼムHCｌの１２０ｍｇカプセ
ル剤について、USP23（装置１−バスケット）に準拠して得た水への溶解パター
ンを示す図である。
【図５】 本発明の一実施態様に従って製剤化したジルチアゼムHCｌの１２０ｍｇカプセ
ル剤について、USP23（装置１−バスケット）に準拠して得た胃液への溶解パタ
ーンを示す図である。
【図６】 本発明の一実施態様に従って製剤化したジルチアゼムHCｌの１２０ｍｇカプセ
ル剤について、USP23（装置１−バスケット）に準拠して得た腸液への溶解パタ
ーンを示す図である。
【図７】 本発明の一実施態様に従って製剤化した製剤（２４０ｍｇ）およびジルチアゼ
ムの２４時間経口持続放出剤であるDilacor（２４０ｍｇ）について、血液レベ
ル濃度を比較する図である。
【図８】 本発明の一実施態様に従って製剤化した製剤（２４０ｍｇ）およびジルチアゼ
ムの２４時間経口持続放出剤であるTiazac（２４０ｍｇ）について、血液レベル
濃度を比較する図である。
【図９】 ２９人の被検者に、同一の服用剤を食餌とともに午後および午前に投与した場
合と、食餌なしで午前に投与した場合の平均ジルチアゼム濃度を示すグラフであ
る。
【図９Ａ】 ２９人の被検者に、同一の服用剤を食餌とともに午後および午前に投与した場
合と、食餌なしで午前に投与した場合の平均ジルチアゼム濃度を示すグラフであ
る。
【図９Ｂ】 ２９人の被検者に、同一の服用剤を食餌とともに午後および午前に投与した場
合と、食餌なしで午前に投与した場合の平均ジルチアゼム濃度を示すグラフであ
る。
【図１０】 ３０人の被検者にアップルソースに振りかけた開放カプセル剤を服用させた場
合と、カプセル剤をそのままの状態で服用させた場合の平均ジルチアゼム濃度を
示すグラフである。
【図１０Ａ】 ３０人の被検者にアップルソースに振りかけた開放カプセル剤を服用させた場
合と、カプセル剤をそのままの状態で服用させた場合の平均ジルチアゼム濃度を
示すグラフである。
【図１０Ｂ】 ３０人の被検者にアップルソースに振りかけた開放カプセル剤を服用させた場
合と、カプセル剤をそのままの状態で服用させた場合の平均ジルチアゼム濃度を
示すグラフである。
【図１０Ｃ】 ３０人の被検者にアップルソースに振りかけた開放カプセル剤を服用させた場
合と、カプセル剤をそのままの状態で服用させた場合の平均ジルチアゼム濃度を
示すグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年２月２１日（２００２．２．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/14 47/14 47/24 47/24 47/26 47/26 47/32 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 (31)優先権主張番号 ２，３０７，５４７ (32)優先日 平成12年５月４日(2000．5．4) (33)優先権主張国 カナダ（ＣＡ） (31)優先権主張番号 ０９／５６７，４５１ (32)優先日 平成12年５月８日(2000．5．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 ＣＨＥＬＳＴＯＮ ＰＡＲＫ，ＢＵＩＬＤ ＩＮＧ ＃２，ＣＯＬＬＥＹＭＯＲＥ Ｒ ＯＣＫ，ＳＴ．ＭＩＣＨＡＥＬ，ＢＨＩ， ＢＢ (72)発明者 マース，ポール，ジョーズ カナダ エル６エム ２ティー９ オンタ リオ州，オークビル，キングス カレッジ ドライヴ 1242 (72)発明者 アルバート，ケニス，ステファン アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10549， マウント キスコ，グリーンウッド レー ン 87 Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA53 BB01 CC11 CC44 DD24 DD27 DD29 DD41 DD42 DD43 DD46 DD59 DD63 DD67 DD68 EE10 EE32 FF01 FF04 FF31 FF57 4C086 AA01 AA02 BC92 GA13 MA03 MA05 MA35 MA37 MA52 NA11 NA12 ZA36 ZA42

Claims (128)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬学上許容できる塩を含む薬学上許容できるジルチアゼムか
    らなるガレヌス徐放製剤であって、投与後約１０時間〜約１５時間で血液中にお
    いてジルチアゼムCmaxになるようにジルチアゼムを徐放（持続放出）する賦形剤
    で会合させたジルチアゼムを（所望に応じて）実質的に約１２０ｍｇ〜約５４０
    ｍｇかそれ以上の投与量で２４時間毎に夕方投与するのに好適なガレヌス徐放製
    剤において、ジルチアゼムが投与後長時間にわたって徐放され、かつ (i) ヒトに投与するさい、FDA指針またはFDA基準に従って食餌なしで投与した場
    合に、朝方投与よりも夜分投与のほうが生物学的利用可能性が高く、そして(ii) 食餌の有無に関係なく朝方に投与した場合に生物学的等価性を示す、経口持続
    放出投与の形でジルチア；ゼムを有することを特徴とするガレヌス徐放剤。
  2. 【請求項２】 朝方に投与するよりも夜分に投与したほうが高くなる生物学
    的利用可能性が２５％Cmaxを超える請求項１のガレヌス徐放剤。
  3. 【請求項３】 FDA指針またはFDA基準に従って食餌なしで投与した場合に、
    朝方投与よりも夜分投与のほうが生物学的利用可能性が高く、そして食餌の有無
    に関係なく朝方に投与した場合に生物学的等価性を示す請求項１または２のガレ
    ヌス徐放剤を夜分に患者に投与し、翌朝まで薬効を持続する患者の高血圧症およ
    び/またはアンギナを治療する方法。
  4. 【請求項４】 ジルチアゼムが投与後長時間にわたって徐放され、かつジル
    チアゼムが、(i) ９００ｍｌの水中において回転数１００ｒｐｍで米国医薬品使
    用基準No.XXIII方法に従って測定した以下の割合で水性媒体に徐放されるか、 (a) ２時間後の徐放率が約１％〜約１５％、 (b) ４時間後の徐放率が約７％〜約３５％、 (c) ８時間後の徐放率が約３０％〜約５８％、 (d) 14時間後の徐放率が約５５％〜約８０％、 (e) ２４時間後の徐放率が約７５％以上、および/または (ii) ９００ｍｌの緩衝媒体中において回転数１００ｒｐｍで米国医薬品使用基準No
    .XXIII方法に従って測定した以下の割合で、ｐHが約５．５〜約６．５の緩衝媒
    体に徐放される、 (a) 約２時間後の徐放率が約１％〜約２５％、 (b) 約４時間後の徐放率が約７％〜約４５％、 (c) 約８時間後の徐放率が約３０％〜約６８％、 (d) 約２4時間後の徐放率が約７５％以上、 請求項１または２のガレヌス徐放剤。
  5. 【請求項５】 ジルチアゼムが投与後長時間にわたって徐放され、かつジル
    チアゼムが、(i) ９００ｍｌの水中において回転数１００ｒｐｍで米国医薬品使
    用基準No.XXIII方法に従って測定した以下の割合で水性媒体に徐放されるか、 (a) ２時間後の徐放率が約４％〜約８％、 (b) ４時間後の徐放率が約１６％〜約２１％、 (c) ８時間後の徐放率が約４４％〜約５２％、 (d) 14時間後の徐放率が約６９％〜約７６％、 (e) ２４時間後の徐放率が約８５％以上、および/または (ii) ９００ｍｌの緩衝媒体中において回転数１００ｒｐｍで米国医薬品使用基準No
    .XXIII方法に従って測定した以下の割合で、ｐHが約５．５〜約６．５の緩衝媒
    体に徐放される、 (a) ２時間後の徐放率が約４％〜約１５％、 (b) ４時間後の徐放率が約１６％〜約３０％、 (c) ８時間後の徐放率が約４４％〜約６２％、 (d) ２4時間後の徐放率が約８０％以上、 請求項１または２のガレヌス徐放剤。
  6. 【請求項６】 ガレヌス徐放剤投与後約１１時間〜約１３時間で血液中にお
    いてジルチアゼムCmaxに達する請求項１、２、４または５のガレヌス徐放剤。
  7. 【請求項７】 ジルチアゼムがジルチアゼムHCｌである請求項１、２、４、
    ５または６のガレヌス徐放剤。
  8. 【請求項８】 拡散徐放剤である請求項１、２、４、５、６または７のガレ
    ヌス徐放剤。
  9. 【請求項９】 溶解時、１時間につき活性成分全量の約１５％未満の徐放率
    でジルチアゼムを徐放する請求項１、２、４、５、６、７または８のガレヌス徐
    放剤。
  10. 【請求項１０】 形態がカプセル状である請求項１、２、４、５、６、７、
    ８または９のガレヌス徐放剤。
  11. 【請求項１１】 形態が錠剤である請求項１、２、４、５、６、７、８また
    は９のガレヌス徐放剤。
  12. 【請求項１２】 複数の微粒子を有し、各微粒子が微孔性膜で被覆した形の
    ジルチアゼムを含有する中心コアを有し、この中心コアが湿潤剤で会合させたジ
    ルチアゼムまたはその薬学上許容できる塩を有する請求項１、２、４、５、６、
    ７、８、９、１０または１１のガレヌス徐放剤。
  13. 【請求項１３】 ジルチアゼムの全体または一部を湿潤剤と混合した請求項
    １２のガレヌス徐放剤。
  14. 【請求項１４】 湿潤剤により各ビーズにおけるジルチアゼムの可溶性を維
    持し、胃腸管のｐHあるいは、体内におけるその他の阻害条件がジルチアゼムの
    可溶性に悪影響を与えないようにした請求項１３のガレヌス徐放剤。
  15. 【請求項１５】 上記微孔性膜が、（HPMCなどの）水分散性か水溶性の重合
    体、および徐放剤を水和する水、酸および塩基に不溶な、Eudragit NE30D（ア
    クリル酸エチルエステルとアクリル酸メチルエステルとの中性共重合体）などの
    中性アクリル酸重合体の重合体を有する請求項１２、１３または１４のガレヌス
    徐放剤。
  16. 【請求項１６】 ジルチアゼムおよび/またはその薬学上許容できる塩と、
    湿潤剤との混合物を有し、上記微孔性膜が、（HPMCなどの）水分散性か水溶性の
    重合体、および徐放剤を水和する水、酸および塩基に不溶な、Eudragit NE30D
    （アクリル酸エチルエステルとアクリル酸メチルエステルとの中性共重合体）な
    どの中性アクリル酸重合体の重合体を有する請求項１２のガレヌス徐放剤。
  17. 【請求項１７】 上記微孔性膜がEudragit NE30Dおよびヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースを有する請求項１２、１３、１４、１５または１６のガレヌ
    ス徐放剤。
  18. 【請求項１８】 上記微孔性膜が内部にコアを有し、胃腸液内にある時に、
    胃腸液がビーズに浸透し、これを水和している状態で、膜を膨潤し、かつジルチ
    アゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜間に濃度勾配（即ち、内部で濃度が高く、外部
    で濃度が低い）を発生する請求項１７のガレヌス徐放剤。
  19. 【請求項１９】 ジルチアゼムと湿潤剤とを混合し、上記微孔性膜をEudrag
    it RS、Eudragit RLおよび可塑剤を結合して構成し、これによって、膜に配合
    された可塑剤が胃腸液に放出される時に形成する微孔を介してジルチアゼムを“
    洗い出す”この膜の徐放機構を構成する請求項１３または１４のガレヌス徐放剤
    。
  20. 【請求項２０】 複数の微粒子を有し、各微粒子が微孔性膜で被覆した形の
    ジルチアゼムを含有する中心コアを有し、この中心コアが（湿潤剤以外の）適当
    な溶解剤で製剤化したジルチアゼムまたはその薬学上許容できる塩を有し、ジル
    チアゼムの徐放剤からの徐放を助ける請求項１、２、４、５、６、７、８、９、
    １０または１１のガレヌス徐放剤。
  21. 【請求項２１】 上記溶解剤が、上記微粒子がジルチアゼムが難溶性になる
    、胃腸管のより高いｐH部位を通過するさいに胃腸液にジルチアゼムを溶解させ
    るアジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒
    石酸などの有機酸である請求項２０のガレヌス徐放剤。
  22. 【請求項２２】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１または２のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する
    、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  23. 【請求項２３】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項４のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者の
    高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  24. 【請求項２４】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項５のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者の
    高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  25. 【請求項２５】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項６のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者の
    高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  26. 【請求項２６】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者の
    高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  27. 【請求項２７】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項８のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者の
    高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  28. 【請求項２８】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項９のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者の
    高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  29. 【請求項２９】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１０のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  30. 【請求項３０】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１１のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  31. 【請求項３１】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１２のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  32. 【請求項３２】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１３のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  33. 【請求項３３】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１４のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  34. 【請求項３４】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１５のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  35. 【請求項３５】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１６のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  36. 【請求項３６】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１７のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  37. 【請求項３７】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１８のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  38. 【請求項３８】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項１９のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  39. 【請求項３９】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項２０のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  40. 【請求項４０】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項２１のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  41. 【請求項４１】 １２０ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項１、２、４、
    ５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７項のガレヌ
    ス徐放剤。
  42. 【請求項４２】 １８０ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項１、２、４、
    ５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７項のガレヌ
    ス徐放剤。
  43. 【請求項４３】 ２４０ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項１、２、４、
    ５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７項のガレヌ
    ス徐放剤。
  44. 【請求項４４】 ３００ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項１、２、４、
    ５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７項のガレヌ
    ス徐放剤。
  45. 【請求項４５】 ３６０ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項１、２、４、
    ５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７項のガレヌ
    ス徐放剤。
  46. 【請求項４６】 ４２０ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項１、２、４、
    ５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７項のガレヌ
    ス徐放剤。
  47. 【請求項４７】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項４１、４２、４３、４４、４５または４６のガレヌス
    徐放剤を前日の夕方に投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療
    方法。
  48. 【請求項４８】 上記湿潤剤が、 糖類； サッカロース、マンニトール、ソルビトール； レシチン類； sucroesters（Gattefosse、フランス）、あるいはCrodestaとして市販されて
    いるステアリン酸スクロースなどのcrodesters（Croda、イギリス）の商品名で
    市販されているサッカロースのC12~C20脂肪酸エステル類； キシロースエステル類またはキシライト類； ポリオキシエチレン系グリセリド類； 脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル類（Henkel、RFAのBrijis、Renex、
    Eumulginesなど）； ソルビタン脂肪酸エステル類（Atlas、米国のSpan）； ポリグリシド−グリセリドエステル類およびポリグリシド−アルコールエステ
    ル類（Gattefosse、フランスのGelucires）；および NaClまたは硫酸ラウリルナトリウムなどの金属塩 から選択される湿潤剤である請求項１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
    または１９のガレヌス徐放剤。
  49. 【請求項４９】 上記湿潤剤がビーズ内のジルチアゼムと混合ではなく、会
    合し、上記微孔性膜が、（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水分散性
    か水溶性の重合体あるいは共重合体、およびコアに腸液を導入することによって
    ビーズを水和し、コアを水和し，従ってジルチアゼムと湿潤剤とを混合できるEu
    dragit NE30Dアクリル酸エチルエステルとアクリル酸メチルエステルとの中性
    共重合体である、水、酸または塩基に不溶な重合体を有する請求項１２のガレヌ
    ス徐放剤。
  50. 【請求項５０】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項４８のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  51. 【請求項５１】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項４９のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  52. 【請求項５２】 上記コアおよび微孔性膜が、 ％W/W (a) 塩酸ジルチアゼム ６９−７３ (b) 微結晶性セルロース（Avicel ph101） ８−９．５ (c) ポビドンK３０ １−２ (d) ステアリン酸スクロース(crodesta F150) ７−８ (e) ステアリン酸マグネシウムNF ０．５−２．５ (f) タルクUSP ０．５−５．０ (g) 二酸化チタン（USP） ０．１５−０．３ (h) ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．３−０．６ (i) ポリソルベート８０(tween) ０．０１−０．０２５ (j) Simeticone C エマルジョンUSP（乾燥分３０％）０．０１−０．０１５ (k) Eudragit NE30D（乾燥分３０％） ７−１１ 精製水USP ０（混合に使用） を有する請求項１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、４８または
    ４９のガレヌス徐放剤。
  53. 【請求項５３】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項４８のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  54. 【請求項５４】 (i) 上記コアが、適当な補助薬とともに、(a) （全徐放
    剤の％ｗ/ｗに基づき）約５０％〜約８５％のジルチアゼムまたはその薬学上許
    容できる塩、および(b) (全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき)約２％〜約２５％の湿潤
    剤を有し、そして (ii) 上記微孔性膜が適当な補助薬とともに、(ｃ) 全徐放剤
    の約０．１％〜約２％のヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性およ
    び/または水分散性の重合体、および(ｄ) （全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき）約５
    ％〜約２０％の（Eudragit NE30Dなどの）アクリル酸エチルエステルとアクリ
    ル酸メチルエステルとの中性共重合体を有する請求項１２、１３、１４、１５、
    １６、１７、１８、１９、４８または４９のガレヌス徐放剤。
  55. 【請求項５５】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項５４のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  56. 【請求項５６】 (i) 上記コアが、適当な補助薬とともに、(a) （全徐放
    剤の％ｗ/ｗに基づき）約６９％〜約７３％のジルチアゼムまたはその薬学上許
    容できる塩、および(b) (全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき)約７％〜約８％の湿潤剤
    を有し、そして (ii) 上記微孔性膜が適当な補助薬とともに、(ｃ) 全徐放剤の
    約０．３％〜約０．６％のヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性お
    よび/または水分散性の重合体、および(b) （全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき）約７
    ％〜約１１％の（Eudragit NE30Dなどの）アクリル酸エチルエステルとアクリ
    ル酸メチルエステルとの中性共重合体を有する請求項１２、１３、１４、１５、
    １６、１７、１８、１９、４８または４９のガレヌス徐放剤。
  57. 【請求項５７】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項５６のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  58. 【請求項５８】 徐放剤が錠剤で、この錠剤がワックスプラシーボと会合し
    た微粒子を有し、このワックスプラシーボが適当な賦形薬および補助薬とともに
    、錠剤製薬時にジルチアゼムの微粒子に作用する衝撃を吸収する請求項１２、１
    ３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、４８または４９のガレヌス徐放剤。
  59. 【請求項５９】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項５８のガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者
    の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  60. 【請求項６０】 徐放剤の投与後所定の時間ジルチアゼムが徐放され、この
    徐放剤が複数の微粒子を有し、各微粒子が微孔性膜で被覆した形のジルチアゼム
    を含有する中心コアを有し、この中心コアが湿潤剤で会合させたジルチアゼムま
    たはその薬学上許容できる塩を有し、そして (i) 上記コアが、適当な補助薬
    とともに、(a) （全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき）約５０％〜約８５％のジルチア
    ゼムまたはその薬学上許容できる塩、および(b) (全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき)
    約２％〜約２５％の湿潤剤を有し、そして (ii) 上記微孔性膜が適当な補助薬と
    ともに、(ｃ) 全徐放剤の０．１％〜約２％のヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースなどの水溶性および/または水分散性の重合体、および(ｄ) （全徐放剤の％
    ｗ/ｗに基づき）約５％〜約２０％の（Eudragit NE30Dなどの）アクリル酸エチ
    ルエステルとアクリル酸メチルエステルとの中性共重合体を有する請求項１また
    は２のガレヌス徐放剤。
  61. 【請求項６１】 上記微粒子の形態がカプセル状である請求項６０のガレヌ
    ス徐放剤。
  62. 【請求項６２】 上記微粒子の形態が錠剤である請求項６０のガレヌス徐放
    剤。
  63. 【請求項６３】 (i) 上記コアが、適当な補助薬とともに、(a) （全徐放剤の
    ％ｗ/ｗに基づき）約６９％〜約７３％のジルチアゼムまたはその薬学上許容で
    きる塩、および(b) (全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき)約７％〜約８％の湿潤剤を有
    し、そして (ii) 上記微孔性膜が適当な補助薬とともに、(ｃ) 全徐放剤の約０
    ．３％〜約０．６％のヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性および
    /または水分散性の重合体、および（ｄ) （全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき）約７％
    〜約１１％の（Eudragit NE30Dなどの）アクリル酸エチルエステルとアクリル
    酸メチルエステルとの中性共重合体を有する請求項６０、６１または６２のガレ
    ヌス徐放剤。
  64. 【請求項６４】 上記コアおよび微孔性膜が、 ％W/W (a) 塩酸ジルチアゼム ６９−７３ (b) 微結晶性セルロース（Avicel ph101） ８−９．５ (c) ポビドンK３０ １−２ (d) ステアリン酸スクロース(crodesta F150) ７−８ (e) ステアリン酸マグネシウムNF ０．５−２．５ (f) タルクUSP ０．５−５．０ (g) 二酸化チタン（USP） ０．１５−０．３ (h) ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．３−０．６ (i) ポリソルベート８０(tween) ０．０１−０．０２５ (j) Simeticone C エマルジョンUSP（乾燥分３０％）０．０１−０．０１５ (k) Eudragit NE30D（乾燥分３０％） ７−１１ 精製水USP ０（混合に使用） を有する請求項６０、６１または６２のガレヌス徐放剤。
  65. 【請求項６５】 徐放剤が錠剤で、この錠剤がワックスプラシーボと会合し
    た微粒子を有し、このワックスプラシーボが適当な賦形薬および補助薬とともに
    、錠剤製薬時にジルチアゼムの微粒子に作用する衝撃を吸収する請求項６０、６
    １、６２、６３または６４のガレヌス徐放剤。
  66. 【請求項６６】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項６０、６１、６２、６３、６４または６５のガレヌス
    徐放剤を前日の夕方に投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療
    方法。
  67. 【請求項６７】 薬学上許容できる塩を含む薬学上許容できるジルチアゼム
    からなるガレヌス徐放製剤であって、投与後約１０時間〜約１５時間（Tmax）で
    血液中においてジルチアゼムCmaxになるようにジルチアゼムを徐放（持続放出）
    する賦形剤で会合させたジルチアゼムを（所望に応じて）実質的に約１２０ｍｇ
    〜約５４０ｍｇかそれ以上の投与量で２４時間毎に夕方投与するのに好適なガレ
    ヌス徐放製剤において、ジルチアゼムが投与後所定の時間にわたって徐放され、
    かつかつジルチアゼムが、(i) ９００ｍｌの水中において回転数１００ｒｐｍで
    米国医薬品使用基準No.XXIII方法に従って測定した以下の割合で水性媒体に徐放
    されるか、 (a) ２時間後の徐放率が約１％〜約１５％、 (b) ４時間後の徐放率が約７％〜約３５％、 (c) ８時間後の徐放率が約３０％〜約５８％、 (d) 14時間後の徐放率が約５５％〜約８０％、 (e) ２４時間後の徐放率が約７５％以上、および/または (ii) ９００ｍｌの緩衝媒体中において回転数１００ｒｐｍで米国医薬品使用基準No
    .XXIII方法に従って測定した以下の割合で、ｐHが約５．５〜約６．５の緩衝媒
    体に徐放される、 (a) 約２時間後の徐放率が約１％〜約２５％、 (b) 約４時間後の徐放率が約７％〜約４５％、 (c) 約８時間後の徐放率が約３０％〜約６８％、 (d) 約２4時間後の徐放率が約７５％以上、 ガレヌス徐放剤。
  68. 【請求項６８】 薬学上許容できる塩を含む薬学上許容できるジルチアゼム
    からなるガレヌス徐放製剤であって、投与後約１０時間〜約１５時間（Tmax）で
    血液中においてジルチアゼムCmaxになるようにジルチアゼムを徐放（持続放出）
    する賦形剤で会合させたジルチアゼムを（所望に応じて）実質的に約１２０ｍｇ
    〜約５４０ｍｇかそれ以上の投与量で２４時間毎に夕方投与するのに好適なガレ
    ヌス徐放製剤において、ジルチアゼムが投与後所定の時間にわたって徐放され、
    かつかつジルチアゼムが、(i) ９００ｍｌの水中において回転数１００ｒｐｍで
    米国医薬品使用基準No.XXIII方法に従って測定した以下の割合で水性媒体に徐放
    されるか、 (a) ２時間後の徐放率が約４％〜約８％、 (b) ４時間後の徐放率が約１６％〜約２１％、 (c) ８時間後の徐放率が約４４％〜約５２％、 (d) 14時間後の徐放率が約６９％〜約７６％、 (e) ２４時間後の徐放率が約８５％以上、および/または (ii) ９００ｍｌの緩衝媒体中において回転数１００ｒｐｍで米国医薬品使用基準No
    .XXIII方法に従って測定した以下の割合で、ｐHが約５．８の緩衝媒体に徐放さ
    れる、 (a) 約２時間後の徐放率が約４％〜約１５％、 (b) 約４時間後の徐放率が約１６％〜約３０％、 (c) 約８時間後の徐放率が約４４％〜約６２％、 (d) 約２4時間後の徐放率が約８０％以上、 ガレヌス徐放剤。
  69. 【請求項６９】 ガレヌス徐放剤投与後約１１時間〜約１３時間で血液中に
    おいてジルチアゼムCmaxに達する請求項６７または６８のガレヌス徐放剤。
  70. 【請求項７０】 ジルチアゼムがジルチアゼムHCｌである請求項６７、６８
    または６９のガレヌス徐放剤。
  71. 【請求項７１】 拡散徐放剤である請求項６７、６８、６９または７０のガ
    レヌス徐放剤。
  72. 【請求項７２】 溶解時、１時間につき活性成分全量の約１５％未満の徐放
    率でジルチアゼムを徐放する請求項６７、６８、６９、７０または７１のガレヌ
    ス徐放剤。
  73. 【請求項７３】 形態がカプセル状である請求項６７、６８、６９、７０、
    ７１または７２のガレヌス徐放剤。
  74. 【請求項７４】 形態が錠剤である請求項６７、６８、６９、７０、７１ま
    たは７２のガレヌス徐放剤。
  75. 【請求項７５】 複数の微粒子を有し、各微粒子が微孔性膜で被覆した形の
    ジルチアゼムを含有する中心コアを有し、この中心コアが湿潤剤で会合させたジ
    ルチアゼムまたはその薬学上許容できる塩を有する請求項６７、６８、６９、７
    ０、７１、７２、７３または７４のガレヌス徐放剤。
  76. 【請求項７６】 ジルチアゼムの全体または一部を湿潤剤と混合した請求項
    ７５のガレヌス徐放剤。
  77. 【請求項７７】 湿潤剤により各ビーズにおけるジルチアゼムの可溶性を維
    持し、胃腸管のｐHあるいは、体内におけるその他の阻害条件がジルチアゼムの
    可溶性に悪影響を与えないようにした請求項７６のガレヌス徐放剤。
  78. 【請求項７８】 上記微孔性膜が、（HPMCなどの）水分散性か水溶性の重合
    体、および徐放剤を水和する水、酸および塩基に不溶な、Eudragit NE30D（ア
    クリル酸エチルエステルとアクリル酸メチルエステルとの中性共重合体）などの
    中性アクリル酸重合体の重合体を有する請求項７５、７６または７７のガレヌス
    徐放剤。
  79. 【請求項７９】 ジルチアゼムおよび/またはその薬学上許容できる塩と、
    湿潤剤との混合物を有し、上記微孔性膜が、（HPMCなどの）水分散性か水溶性の
    重合体、および徐放剤を水和する水、酸および塩基に不溶な、Eudragit NE30D
    （アクリル酸エチルエステルとアクリル酸メチルエステルとの中性共重合体）な
    どの中性アクリル酸重合体の重合体を有する請求項７５のガレヌス徐放剤。
  80. 【請求項８０】 上記微孔性膜がEudragit NE30Dおよびヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースを有する請求項７５、７６、７７、７８または７９のガレヌ
    ス徐放剤。
  81. 【請求項８１】 上記微孔性膜が内部にコアを有し、胃腸液内にある時に、
    胃腸液がビーズに浸透し、これを水和している状態で、膜を膨潤し、かつジルチ
    アゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜間に濃度勾配（即ち、内部で濃度が高く、外部
    で濃度が低い）を発生する請求項８０のガレヌス徐放剤。
  82. 【請求項８２】 ジルチアゼムと湿潤剤とを混合し、上記微孔性膜をEudrag
    it RS、Eudragit RLおよび可塑剤を結合して構成し、これによって、膜に配合
    された可塑剤が胃腸液に放出される時に形成する微孔を介してジルチアゼムを“
    洗い出す”この膜の徐放機構を構成する請求項７６または７７のガレヌス徐放剤
    。
  83. 【請求項８３】 複数の微粒子を有し、各微粒子が微孔性膜で被覆した形の
    ジルチアゼムを含有する中心コアを有し、この中心コアが（湿潤剤以外の）適当
    な溶解剤で製剤化したジルチアゼムまたはその薬学上許容できる塩を有し、ジル
    チアゼムの徐放剤からの徐放を助ける請求項６７、６８、６９、７１、７２、７
    ３または７４のガレヌス徐放剤。
  84. 【請求項８４】 上記溶解剤が、上記微粒子がジルチアゼムが難溶性になる
    、胃腸管のより高いｐH部位を通過するさいに胃腸液にジルチアゼムを溶解させ
    るアジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒
    石酸などの有機酸である請求項８３のガレヌス徐放剤。
  85. 【請求項８５】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項６７のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  86. 【請求項８６】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項６８のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  87. 【請求項８７】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項６９のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  88. 【請求項８８】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７０のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  89. 【請求項８９】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７１のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  90. 【請求項９０】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７２のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  91. 【請求項９１】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７３のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  92. 【請求項９２】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７４のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  93. 【請求項９３】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７５のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  94. 【請求項９４】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７６のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  95. 【請求項９５】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７７のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  96. 【請求項９６】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７８のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  97. 【請求項９７】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項７９のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  98. 【請求項９８】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項８０のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  99. 【請求項９９】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における治
    療効果を目的として請求項８１のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投
    与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  100. 【請求項１００】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項８２のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に
    投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  101. 【請求項１０１】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項８３のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に
    投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  102. 【請求項１０２】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項８４のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に
    投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  103. 【請求項１０３】 １２０ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項６７、６８
    、６９、７０、７３、７４、７５、７７、７８、７９または８０のガレヌス徐放
    剤。
  104. 【請求項１０４】 １８０ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項６７、６８
    、６９、７０、７３、７４、７５、７７、７８、７９または８０のガレヌス徐放
    剤。
  105. 【請求項１０５】 ２４０ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項６７、６８
    、６９、７０、７３、７４、７５、７７、７８、７９または８０のガレヌス徐放
    剤。
  106. 【請求項１０６】 ３００ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項６７、６８
    、６９、７０、７３、７４、７５、７７、７８、７９または８０のガレヌス徐放
    剤。
  107. 【請求項１０７】 ３６０ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項６７、６８
    、６９、７０、７３、７４、７５、７７、７８、７９または８０のガレヌス徐放
    剤。
  108. 【請求項１０８】 ４２０ｍｇのジルチアゼムを含有する請求項６７、６８
    、６９、７０、７３、７４、７５、７７、７８、７９または８０のガレヌス徐放
    剤。
  109. 【請求項１０９】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１
    ０８のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者の高血圧症お
    よび/またはアンギナの治療方法。
  110. 【請求項１１０】 上記湿潤剤が、 糖類； サッカロース、マンニトール、ソルビトール； レシチン類； sucroesters（Gattefosse、フランス）、あるいはCrodestaとして市販されて
    いるステアリン酸スクロースなどのcrodesters（Croda、イギリス）の商品名で
    市販されているサッカロースのC12~C20脂肪酸エステル類； キシロースエステル類またはキシライト類； ポリオキシエチレン系グリセリド類； 脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル類（Henkel、RFAのBrijis、Renex、
    Eumulginesなど）； ソルビタン脂肪酸エステル類（Atlas、米国のSpan）； ポリグリシド−グリセリドエステル類およびポリグリシド−アルコールエステ
    ル類（Gattefosse、フランスのGelucires）；および NaClまたは硫酸ラウリルナトリウムなどの金属塩 から選択される湿潤剤である請求項７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１
    または８２のジルチアゼムガレヌス徐放剤。
  111. 【請求項１１１】 上記湿潤剤がビーズ内のジルチアゼムと混合ではなく、
    会合し、上記微孔性膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水分散性
    か水溶性の重合体あるいは共重合体、およびコアに腸液を導入することによって
    ビーズを水和し、コアを水和し，従ってジルチアゼムと湿潤剤とを混合できるEu
    dragit NE30Dアクリル酸エチルエステルとアクリル酸メチルエステルとの中性
    共重合体である、水、酸または塩基に不溶な重合体を有する請求項７５のジルチ
    アゼムガレヌス徐放剤。
  112. 【請求項１１２】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項１１０のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方
    に投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  113. 【請求項１１３】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項１１１のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方
    に投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  114. 【請求項１１４】 上記コアおよび微孔性膜が、 ％W/W (a) 塩酸ジルチアゼム ６９−７３ (b) 微結晶性セルロース（Avicel ph101） ８−９．５ (c) ポビドンK３０ １−２ (d) ステアリン酸スクロース(crodesta F150) ７−８ (e) ステアリン酸マグネシウムNF ０．５−２．５ (f) タルクUSP ０．５−５．０ (g) 二酸化チタン（USP） ０．１５−０．３ (h) ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．３−０．６ (i) ポリソルベート８０(tween) ０．０１−０．０２５ (j) Simeticone C エマルジョンUSP（乾燥分３０％）０．０１−０．０１５ (k) Eudragit NE30D（乾燥分３０％） ７−１１ 精製水USP ０（混合に使用） を有する請求項７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、１１０また
    は１１１のガレヌス徐放剤。
  115. 【請求項１１５】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項１１２のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方
    に投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  116. 【請求項１１６】 (i) 上記コアが、適当な補助薬とともに、(a) （全徐
    放剤の％ｗ/ｗに基づき）約５０％〜約８５％のジルチアゼムまたはその薬学上
    許容できる塩、および(b) (全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき)約２％〜約２５％の湿
    潤剤を有し、そして (ii) 上記微孔性膜が適当な補助薬とともに、(ｃ) 全徐放
    剤の約０．１％〜約２％のヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性お
    よび/または水分散性の重合体、および(ｄ) （全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき）約
    ５％〜約２０％の（Eudragit NE30Dなどの）アクリル酸エチルエステルとアク
    リル酸メチルエステルとの中性共重合体を有する請求項７５、７６、７７、７８
    、７９、８０、８１、８２、１１０または１１１のガレヌス徐放剤。
  117. 【請求項１１７】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項１１６のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方
    に投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  118. 【請求項１１８】 (i) 上記コアが、適当な補助薬とともに、(a) （全徐
    放剤の％ｗ/ｗに基づき）約６９％〜約７３％のジルチアゼムまたはその薬学上
    許容できる塩、および(b) (全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき)約７％〜約８％の湿潤
    剤を有し、そして (ii) 上記微孔性膜が適当な補助薬とともに、(ｃ) 全徐放剤
    の約０．３％〜約０．６％のヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性
    および/または水分散性の重合体、および(ｄ) （全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき）
    約７％〜約１１％の（Eudragit NE30Dなどの）アクリル酸エチルエステルとア
    クリル酸メチルエステルとの中性共重合体を有する請求項７５、７６、７７、７
    ８、７９、８０、８１、８２、１１０または１１１のガレヌス徐放剤。
  119. 【請求項１１９】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項１１８のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方
    に投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  120. 【請求項１２０】 徐放剤が錠剤で、この錠剤がワックスプラシーボと会合
    した微粒子を有し、このワックスプラシーボが適当な賦形薬および補助薬ととも
    に、錠剤製薬時にジルチアゼムの微粒子に作用する衝撃を吸収する請求項７５、
    ７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、１１０または１１１のガレヌス徐
    放剤。
  121. 【請求項１２１】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項１２０のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方
    に投与する、患者の高血圧症および/またはアンギナの治療方法。
  122. 【請求項１２２】 薬学上許容できる塩を含む薬学上許容できるジルチアゼ
    ムからなる持続放出形ガレヌス徐放製剤であって、投与後約１０時間〜約１５時
    間（Tmax）で血液中においてジルチアゼムCmaxになるようにジルチアゼムを徐放
    （持続放出）する賦形剤で会合させたジルチアゼムを（所望に応じて）実質的に
    約１２０ｍｇ〜約５４０ｍｇかそれ以上の投与量で２４時間毎に夕方投与するの
    に好適なガレヌス徐放製剤において、徐放剤の投与後所定の時間ジルチアゼムが
    徐放され、この徐放剤が複数の微粒子を有し、各微粒子が微孔性膜で被覆した形
    のジルチアゼムを含有する中心コアを有し、この中心コアが湿潤剤で会合させた
    ジルチアゼムまたはその薬学上許容できる塩を有し、そして (i) 上記コアが
    、適当な補助薬とともに、(a) （全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき）約５０％〜約８
    ５％のジルチアゼムまたはその薬学上許容できる塩、および（ｂ） (全徐放剤の
    ％ｗ/ｗに基づき)約２％〜約２５％の湿潤剤を有し、そして (ii) 上記微孔性膜
    が適当な補助薬とともに、(ｃ) 全徐放剤の約０．１％〜約２％のヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロースなどの水溶性および/または水分散性の重合体、および
    （ｄ）)（全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき）約５％〜約２０％の（Eudragit NE30D
    などの）アクリル酸エチルエステルとアクリル酸メチルエステルとの中性共重合
    体を有することを特徴とするガレヌス徐放剤。
  123. 【請求項１２３】 上記微粒子の形態がカプセル状である請求項１２２のガ
    レヌス徐放剤。
  124. 【請求項１２４】 上記微粒子の形態が錠剤である請求項１２２のガレヌス
    徐放剤。
  125. 【請求項１２５】 (i) 上記コアが、適当な補助薬とともに、(a) （全徐
    放剤の％ｗ/ｗに基づき）約６９％〜約７３％のジルチアゼムまたはその薬学上
    許容できる塩、および(b) (全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき)約７％〜約８％の湿潤
    剤を有し、そして (ii) 上記微孔性膜が適当な補助薬とともに、(ｃ) 全徐放剤
    の約０．３％〜約０．６％のヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性
    および/または水分散性の重合体、および(ｄ) （全徐放剤の％ｗ/ｗに基づき）
    約７％〜約１１％の（Eudragit NE30Dなどの）アクリル酸エチルエステルとア
    クリル酸メチルエステルとの中性共重合体を有する請求項１２２、１２３または
    １２４のガレヌス徐放剤。
  126. 【請求項１２６】 上記コアおよび微孔性膜が、 ％W/W (a) 塩酸ジルチアゼム ６９−７３ (b) 微結晶性セルロース（Avicel ph101） ８−９．５ (c) ポビドンK３０ １−２ (d) ステアリン酸スクロース(crodesta F150) ７−８ (e) ステアリン酸マグネシウムNF ０．５−２．５ (f) タルクUSP ０．５−５．０ (g) 二酸化チタン（USP） ０．１５−０．３ (h) ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．３−０．６ (i) ポリソルベート８０(tween) ０．０１−０．０２５ (j) Simeticone C エマルジョンUSP（乾燥分３０％）０．０１−０．０１５ (k) Eudragit NE30D（乾燥分３０％） ７−１１ 精製水USP ０（混合に使用） を有する請求項１２２、１２３または１２４のガレヌス徐放剤。
  127. 【請求項１２７】 徐放剤が錠剤で、この錠剤がワックスプラシーボと会合
    した微粒子を有し、このワックスプラシーボが適当な賦形薬および補助薬ととも
    に、錠剤製薬時にジルチアゼムの微粒子に作用する衝撃を吸収する請求項１２２
    、１２４、１２５または１２６のガレヌス徐放剤。
  128. 【請求項１２８】 患者の高血圧症および/またはアンギナの翌朝における
    治療効果を目的として請求項１２２、１２３、１２４、１２５、１２６又は１２
    ７のジルチアゼムガレヌス徐放剤を前日の夕方に投与する、患者の高血圧症およ
    び/またはアンギナの治療方法。
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