PL210707B1 - Liofilizowana nie sprasowana szybko dyspergująca stała postać dawkowania - Google Patents

Description

Dziedzina wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest liofilizowana niesprasowana szybko dyspergująca stała postać dawkowania. Postać dawkowania według wynalazku, przygotowana w procesie liofilizacji, jest zwłaszcza odpowiednia do podawania substancji farmaceutycznie czynnej oraz do przygotowywania tabletki szybko ulegającej dyspersji.

Stan techniki

Alergia jest poważnym problemem zdrowotnym w krajach, w których przyjęty jest zachodni tryb życia. Co więcej, w tych krajach zwiększa się częstość występowania chorób alergicznych. Chociaż ogólnie alergia może nie być uważana za chorobę zagrażającą życiu, astma co roku powoduje znaczącą liczbę zgonów. Wyjątkowa częstość występowania wynosząca około 30% u nastolatków powoduje znaczącą utratę jakości życia, dni roboczych i pieniędzy, i zasługuje na zaliczenie jej do znacznych problemów zdrowotnych świata zachodniego.

Alergia jest chorobą złożoną. Na wystąpienie uczulenia wpływa wiele czynników. Wśród nich jest wrażliwość osobnika zdefiniowana przez jeszcze niedostatecznie zrozumiałą interakcję między kilkoma genami. Innym ważnym czynnikiem jest ekspozycja na alergeny powyżej pewnych wartości progowych. W procesie uczulenia może być ważnych kilka czynników środowiskowych, w tym zanieczyszczenie środowiska, zakażenia w wieku dziecięcym, zakażenia pasożytami, mikroorganizmy jelitowe, itd. Po uczuleniu osobnika i ustaleniu alergicznej odpowiedzi odpornościowej, występowanie nawet niewielkich ilości alergenu jest efektywnie przekładana na objawy.

Naturalnemu przebiegowi choroby alergicznej zazwyczaj towarzyszy pogorszenie na dwóch poziomach. Po pierwsze, progresja objawów i ostrości choroby, jak i progresja samej choroby, na przykład, z kataru siennego do astmy. Po drugie, najczęściej zachodzi rozsiewanie działających alergenów powodując multireaktywność alergiczną. Przewlekłe zapalenie prowadzi do ogólnego osłabienia mechanizmów obronnych śluzówki, dając nieswoiste podrażnienie i ewentualnie zniszczenie tkanki śluzówki. Niemowlęta mogą uczulać się przede wszystkim na pokarmy, na przykład, na mleko, powodując egzemę lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe, jednak, najczęściej pozbywają się one tych symptomów spontanicznie. Niemowlęta zagrożone są rozwojem alergii inhalacyjnej w późniejszych okresach swojego życia.

Najważniejsze źródła alergenów znajduje się wśród najczęściej występujących cząsteczek pewnej wielkości we wdychanym przez nas powietrzu. Te źródła są szczególnie uniwersalne i obejmują pyłki traw i cząsteczki odchodów domowych roztoczy kurzu, które razem odpowiedzialne są za około 50% wszystkich alergii. Globalne znaczenie ma też łupież zwierząt, na przykład, łupież psa i kota, inne pyłki, takie jak pyłki bylicy pospolitej i mikro-grzyby, takie jak Alternaria. Regionalnie mogą dominować inne pyłki, takie jak pyłki brzozy w Europie północnej i środkowej, ambrozja we wschodnich i ś rodkowych Stanach Zjednoczonych, i pyłek cedru japońskiego w Japonii. Jeś li chodzi o owady, to na przykład, jady pszczoły i trzmiela, oraz pokarmy odpowiadają (każdy) za około 2% alergenów.

Alergia, tzn. nadwrażliwość typu I, powodowana jest przez nieodpowiednią reakcję odpornościową na obce substancje niepatogenne. Ważne kliniczne przejawy alergii obejmują astmę, katar sienny, egzemę i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Reakcja alergiczna jest szybka i osiąga maksimum po 20 minutach od zetknięcia się ze szkodliwym alergenem. Co więcej, reakcja alergiczna jest specyficzna w tym sensie, że dany osobnik uczulony jest na dany alergen (alergeny), podczas gdy osobnik ten niekoniecznie wykazuje reakcję alergiczną na inne substancje, o których wiadomo, że powodują choroby alergiczne. Fenotyp alergiczny jest charakteryzowany przez wyraźne zapalenie śluzówek docelowego narządu i przez obecność swoistych względem alergenu przeciwciała klasy IgE w krążeniu i na powierzchni komórek tucznych i bazofili.

Atak alergiczny inicjowany jest przez reakcję obcego alergenu ze swoistymi względem alergenu przeciwciałami IgE, gdy te przeciwciała związane są ze specyficznymi receptorami IgE o wysokim powinowactwie na powierzchni komórek tucznych i bazofili. Komórki tuczne i bazofile zawierają uprzednio utworzone mediatory, tzn. histaminę, tryptazę, i inne substancje, które uwalnianie są po połączeniu krzyżowym dwóch lub większej ilości przeciwciał IgE związanych z receptorem. Przeciwciała IgE połączone są krzyżowo przez jednoczesne związanie jednej cząsteczki alergenu. Wynika stąd, że substancja obca mająca tylko jeden epitop wiązania przeciwciała nie inicjuje reakcji alergicznej. Połączenie krzyżowe IgE związanego z receptorem na powierzchni komórek tucznych prowadzi także do uwolnienia cząsteczek sygnalizujących odpowiedzialnych za przyciąganie eozynofili, specyPL 210 707 B1 ficznych względem alergenu komórek T, i innych rodzajów komórek do miejsca odpowiedzi alergicznej. Te komórki w interakcjach z alergenem, IgE i komórkami efektora, prowadzą do odnowionego wybuchu objawów występujących 12-24 godzin po zetknięciu się z alergenem.

Kontrolowanie choroby alergicznej obejmuje diagnozę i leczenie wraz z terapią profilaktyczną. Diagnoza alergii dotyczy wykazania IgE swoistego dla alergenu i określenie źródła alergenu. W wielu przypadkach staranna historia choroby może być wystarczająca do diagnozy alergii i do identyfikacji materiału źródłowego szkodliwego alergenu. Najczęściej jednak, diagnoza podparta jest pomiarami obiektywnymi, takimi jak test nakłucia skóry, test krwi lub test prowokacji.

Opcje terapeutyczne mieszczą się w trzech głównych kategoriach. Pierwszą możliwością jest unikanie alergenu lub obniżenie ekspozycji. Podczas gdy, unikanie alergenów jest oczywiste, na przykład, w przypadku alergenów pokarmowych, to może być ono trudne i kosztowne, w przypadku alergenów roztoczy kurzu domowego, lub może być ono niemożliwe, w przypadku alergenów pyłku. Drugą i najczęściej stosowaną opcją leczenia jest przepisywanie leków zwalczających objawy. Leki zwalczające objawy są bezpieczne i skuteczne, jednak nie zmieniają one ani naturalnej przyczyny choroby, ani też nie kontrolują rozprzestrzeniania się takiej choroby. Trzecią alternatywą leczenia są specyficzne szczepienia na alergie, tzn. specyficzna immunoterapia, która w większości przypadków zmniejsza lub łagodzi objawy alergiczne powodowane przez dany alergen.

Klasyczne specyficzne szczepienie przeciw alergiom jest leczeniem przyczynowym choroby alergicznej. Interferuje ono z podstawowymi mechanizmami immunologicznymi powodując trwałą poprawę stanu immunologicznego pacjenta. Tak więc, efekt ochronny specyficznego szczepienia przeciw alergiom wykracza poza okres leczenia, w odróżnieniu od leczenia lekami objawowymi. Niektórzy pacjenci poddani leczeniu zostają wyleczeni, i dodatkowo, większość pacjentów doświadcza ulgi w ostroś ci choroby, lub co najmniej zatrzymania postę pu tej choroby. Tak wię c, specyficzne szczepienie przeciw alergiom przynosi skutki prewencyjne zmniejszając ryzyko rozwoju kataru siennego do astmy i zmniejszając ryzyko rozwoju nowych uczuleń.

Mechanizm immunologiczny będący podstawą udanego szczepienia przeciw alergiom nie został poznany szczegółowo. Specyficzna odpowiedź odpornościowa, taka jak produkcja przeciwciał przeciwko konkretnemu patogenowi, jest znana jako adaptacyjna odpowiedź odpornościowa. Ta odpowiedź może być odróżniona od inherentnej odpowiedzi odpornościowej, która jest niespecyficzną reakcją na patogeny. Szczepionka przeciw alergiom ma adresować adaptacyjną odpowiedź odpornościową, która obejmuje komórki i cząsteczki ze specyficznością antygenową, takie jak komórki T oraz komórki B produkujące przeciwciała. Komórki B nie mogą dojrzewać do komórek produkujących przeciwciała bez pomocy komórek T o odpowiedniej specyficzności. Komórki T, które biorą udział w stymulacji alergicznej odpowiedzi odpornościowej są głównie typu Th2. Zaproponowano, że ustalenie nowej równowagi między komórkami Th1 i Th2 jest korzystne i centralne dla immunologicznego mechanizmu specyficznego szczepienia przeciw alergiom. Kontrowersyjna pozostaje kwestia, czy jest to przeprowadzane przez zmniejszenie ilości komórek Th2, przesunięcie z komórek Th2 do Th1, czy też przez zwiększenie ilości komórek Th1. Niedawno zaproponowano, że regulacyjne komórki T są ważne dla mechanizmów szczepienia przeciw alergiom. Według tego modelu, regulacyjne komórki T, tzn. komórki Th3 lub Tr1, obniżają ilość zarówno komórek Th1 i Th2 o odpowiedniej specyficzności względem antygenu. Mimo tych niejasności, jest ogólnie przyjęte, że szczepionka aktywna musi mieć zdolność stymulowania komórek T specyficznych względem alergenu, korzystnie komórek TH1.

Specyficzne szczepienie przeciw alergiom nie jest, mimo swoich zalet, szeroko stosowane przede wszystkim z dwóch powodów. Jednym powodem są niedogodności związane z tradycyjnym programem szczepień, który obejmuje powtórzone szczepienia, czyli zastrzyki przez kilka miesięcy. Innym powodem jest, co jest ważniejsze, ryzyko alergicznych reakcji ubocznych. Zwykłe szczepienia przeciwko czynnikom zakaźnym przeprowadzane są skutecznie stosując pojedynczą immunizację lub kilka immunizacji o wysokich dawkach. Jednak taka strategia nie może być stosowana do szczepień przeciw alergii, ponieważ występuje już patologiczna odpowiedź odpornościowa.

Tradycyjne szczepienie przeciw alergiom jest więc dlatego przeprowadzane przy wykorzystaniu wielokrotnych podskórnych immunizacji stosowanych przez wydłużony okres czasu. Podawanie podzielone jest na dwie fazy, dozowanie w górę i faza podtrzymująca. W fazie dozowania w górę stosuje się wzrastające dawki, zwykle przez okres 16 tygodni, zaczynając od bardzo małych dawek. Po osiągnięciu zalecanej dawki podtrzymującej, ta dawka stosowana jest w fazie podtrzymującej, zwykle z zastrzykami co sześć tygodni. Po każdym zastrzyku pacjent musi pozostać pod obserwacją medyczną przez 30 minut ze względu na ryzyko pojawienia się ubocznych reakcji anafilaktycznych, które chociaż występują

PL 210 707 B1 niesłychanie rzadko mogą zagrażać życiu. Dodatkowo, klinika powinna być odpowiednio wyposażona, aby móc prowadzić leczenie nagłych przypadków. Nie ma wątpliwości, że szczepionka oparta na różnych drogach podawania eliminowałoby lub zmniejszałoby ryzyko alergicznych reakcji ubocznych, co jest nieodłącznie związane ze szczepionką aplikowaną podskórnie, jak również ułatwiłoby szersze stosowanie, pozwalając być może nawet na przeprowadzenie samo-szczepienia w domu.

Próby ulepszenia szczepionek dla specyficznych szczepień przeciw alergii wykonywane były przez ponad 30 lat i obejmują wielorakie sposoby postępowania. Kilka sposobów adresowało sam alergen poprzez modyfikację reaktywności IgE. Inne adresowały tę drogę podawania.

Układ odpornościowy dostępny przez jamę ustną i podjęzykowe podawanie alergenów jest znaną drogą podawania.

Konwencjonalne szczepionki przeciw alergii stosujące drogę przez śluzówki jamy ustnej polegają na podawaniu roztworu alergenu jeden raz dziennie. W porównaniu, terapeutyczne (skumulowane) dawki podtrzymujące przekraczały utrzymywanie porównywalnej dawki podskórnej o czynnik 5-500. Ewidentne wady tej postaci dawki i drogi podawania są problemami związanymi z dokładnym i jednorodnym pobieraniem odpowiedniej dawki przez pacjenta (może być konieczne podawanie kilku kropli, jednorodność poszczególnych kropli, dokładność miejsca podawania itd.). Dodatkowo istnieje potrzeba chłodzenia leku i włączania konserwantów do preparatu.

Netien i wsp. „Galenica 16 - Medicaments homeopathiques wyd. 2, 1986, str. 77-99 ujawnia płynny roztwór impregnowany na cząstce stałej (granulki) lub konwencjonalne sprasowane tabletki laktozy, sacharozy lub ich mieszaniny do podawania podjęzykowego leków takich jak alergeny. Jednak, te postacie dawkowania związane są z poważnymi niedogodnościami, takimi jak procedura impregnacji.

DD-A-0 107 208 ujawnia proces przygotowywania konwencjonalnej sprasowanej tabletki zawierającej alergen. Po podaniu, tabletka jest rozpuszczana przez ślinę i alergen jest wówczas absorbowany przez śluzówkę jamy ustnej. Preparat zawiera zaróbkę nierozpuszczalną w wodzie, a mianowicie talk jak i parafinę i kwasy tłuszczowe, co nie jest pożądane, ponieważ pozostawia nieprzyjemną pozostałość w jamie ustnej pacjenta. Co więcej, tarcie w czasie procesu tabletkowania może być szkodliwe dla stabilności fizycznej alergenów.

EP 278 877 ujawnia kompozycję farmaceutyczną do stosowania podjęzykowego, gdzie stały nośnik, na przykład, sacharoza/laktoza, powleczony jest roztworem alergenu. Powstały preparat ma rozpadać się szybko, ale nie błyskawicznie. Jednak, nie ma żadnego ujawnienia jak osiągnąć taki cel. Co więcej, preparat zawiera cukry redukujące w formie laktozy, które mają skłonność do reagowania z alergenami.

W celu zapewnienia, aby jak najwięcej podawanej dawki pewnego alergenu było przekazywane śluzówce jamy ustnej i dodatkowo, aby czas zetknięcia rozdrobnionego produktu ze śluzówkami był jak najdłuższy, jest bardzo ważne, aby postać dawkowania rozpadała się natychmiast w jamie ustnej po zetknięciu się ze śliną. Szybko dyspergujące stałe postacie dawkowania, które łatwo uwalniają składnik czynny w jamie ustnej są znane w tej dziedzinie.

Patent US Nr 4,371,516 ujawnia farmaceutyczne postacie dawkowania zawierające składniki czynne, które szybko rozpadają się w wodzie. Farmaceutyczne postacie dawkowania obejmują otwartą sieć macierzy materiału nośnikowego, który rozpada się w ciągu 10 sekund.

Liofilizowany nośnik z żelatyny ryby, jak ujawniono w WO 00/61117, przewidziany jest do uwalniania składnika czynnego natychmiast po zetknięciu się ze śliną, gdy podawany jest do jamy ustnej. Jako składnik czynny wymieniona jest szczepionka przeciwko katarowi siennemu.

Liofilizowany nośnik z modyfikowanej skrobi, jak ujawniono w publikacji WO 00/44351, przeznaczony jest do uwalniania składnika czynnego po zetknięciu się ze śliną, gdy podawany jest do jamy ustnej. Jako składnik czynny wymieniona jest szczepionka przeciwko katarowi siennemu. Nośnik z modyfikowanej skrobi może być dekstryną lub skrobią preżelatynizowaną.

WO 99/21579 ujawnia szybko dyspergującą postać dawkowania obejmującą szczepionkę i adiuwant do stosowania doustnego.

WO 02/13858 ujawnia szybko rozpuszczającą się kompozycję farmaceutyczną zawierającą szczepionki w postaci szybko rozpuszczającej się substancji zbitej w twardą masę do stosowania doustnego. Celem rozwiązania według WO 02/13858 wydaje się być dostarczenie wirusowych lub bakteryjnych szczepionek, które pozostaną nienaruszone w przewodzie pokarmowym. Osiągane jest to przez chronienie antygenu przed kwaśną zawartością żołądka przez włączenie związków zobojętniających kwas, takich jak węglan wapnia, do substancji zbitej w twardą masę.

PL 210 707 B1

WO 00/51568 ujawnia szybko dyspergującą sprasowaną tabletkę o niskiej kruchości, która przewidziana jest do rozpuszczania się w jamie ustnej po zetknięciu się ze śliną w czasie krótszym niż 30 sekund tworząc łatwą do połknięcia zawiesinę.

US-A-5,648,093 ujawnia szybko dyspergującą niesprasowaną stałą postać dawkowania. W okreś lonym przykł adzie, ujawniona jest postać dawkowania zł oż ona z maltodekstryny, mannitu i gumy ksantanowej.

WO 91/09591 (Przykład 25) opisuje przygotowanie nośnika macierzowego placebo przez rozpuszczanie w stanie stałym, gdzie macierz złożona jest z maltodekstryny (DE 10), mannitu i gumy ksantanowej.

US-B2-6 337 082 opisuje macierz opartą na sacharydach do stosowania w produktach spożywczych obejmującą maltodekstrynę mającą równoważnik DE mniejszy niż 40, korzystnie między 20 i 40, a alternatywnie mię dzy 10 i 20, czynnik ż elują cy i cukier. Czynnik ż elują cy moż e być , na przykład, gumą ksantanową lub żelatyną. W długiej liście odpowiednich cukrów wymieniony jest sorbit. Podane jest, że macierz natychmiast rozprasza się w wodzie tworząc zawiesinę. Macierz tworzona jest w procesie obejmującym równoczesne podgrzewanie błyskowe i przyłożenie siły fizycznej. Powstała macierz ma postać cząsteczek, chipów, płatków lub szpikulców. Przykłady wymieniają specyficzną kompozycję z maltodekstryny mającej DE o wartości 36, sorbitu i składnika spożywczego, który jest wirowany, aby wytworzyć macierz z białego wąskiego płatka.

WO 00/57856 ujawnia szybko dyspergującą farmaceutyczną postać dawkowania do podawania po zetknięciu z błoną jamy ustnej, która to postać dawkowania zawiera między 50% i 99% nośnika i ewentualnie rozcieńczalnik. Jako nośnik w długiej liś cie składników wymieniona jest maltodekstryna mająca DE między 3 i 50. W długiej liście składników, jako rozcieńczalnik, wymieniony jest sorbit.

Istota wynalazku

Zgodnie z wynalazkiem, liofilizowana niesprasowana szybko dyspergująca stała postać dawkowania, przygotowana w procesie liofilizacji, odpowiednia do podawania do śluzówek jamy ustnej alergenu, charakteryzuje się tym, że zawiera:

(a) pierwszy czynnik tworzący macierz, który jest maltodekstryną występującą w ilości 3-40% wagowych roztworu dawki i mającą równoważnik dekstrozy (DE) między 1 i 20, (b) drugi czynnik tworzący macierz, który jest sorbitem, występującym w ilości 0,01-10% wagowych roztworu dawki, (c) jeden lub więcej dodatkowych czynników tworzący macierz, z których mannit występujący w iloś ci 1-20% wagowych roztworu dawki jest jednym z nich, (d) alergen, i w której macierz wolna jest od ż elatyn i/lub skrobi i/lub gum, i w której ta postać dawkowania rozpada się w jamie ustnej w czasie krótszym niż 90 sekund.

Postać dawkowania ponadto zawiera glikol polietylenowy (PEG).

W jednym z przykładów wykonania, postać dawkowania ponadto zawiera jedną lub więcej dodatkowych zaróbek.

Zaróbka wybrana jest z grupy złożonej z adiuwantów, środków zobojętniających kwasy, rozcieńczalników, enhancerów, czynników przyczepnych do śluzówek, środków smakowych, środków maskujących smak, konserwantów, przeciwutleniaczy, związków powierzchniowo czynnych, substancji zwiększających lepkość, środków barwiących, modyfikatorów pH i środków słodzących.

Natomiast alergen wybrany jest z grupy złożonej z alergenów pyłku drzew, alergenów pyłku traw, alergenów roztoczy, alergenów owadów, alergenów jadu, alergenów włosów i łupieżu zwierząt i alergenów pokarmowych.

W przykładzie wykonania, alergen jest w postaci ekstraktu, oczyszczonego alergenu, zmodyfikowanego alergenu lub zrekombinowanego alergenu lub mutanta zrekombinowanego alergenu albo dowolnej ich kombinacji.

W dalszym przykładzie wykonania, alergen jest pyłkiem traw, albo roztoczem kurzu.

Postać dawkowania zawiera co najmniej dwa różne alergeny.

W przykł adzie wykonania, postać dawkowania jest do podawania podjęzykowego.

W innym wykonaniu, wymieniona stał a postać dawkowania rozpada się w jamie ustnej w czasie krótszym niż 30 sekund.

Formuła postaci dawkowania wytworzona jest w procesie obejmującym etapy:

przygotowania roztworu wodnego dawki alergenu, maltodekstryny, sorbitu i mannitu, oraz opcjonalnie jednego lub więcej dodatkowych czynników tworzących macierz i odpowiednich zaróbek,

PL 210 707 B1 wprowadzenia roztworu do wgłębień w wielowarstwowym laminowanym arkuszu typu blister, i poddania wypełnionego arkusza zamrażaniu i liofilizacji stosując standardowe warunki temperatury przechowywania i ciśnienia komory.

Niniejszy wynalazek oparty jest na zadziwiającym odkryciu, że jest możliwe stosowanie maltodekstryny jako pierwotnego czynnika tworzącego macierz w szybko dyspergującej niesprasowanej postaci dawkowania zamiast konwencjonalnych pierwotnych czynników tworzących macierz, takich jak żelatyna i skrobia. Maltodekstryna ma tę przewagę nad skrobią, że rozpuszcza się lub dysperguje o wiele szybciej, jako że maltodekstryna jest częściowo hydrolizowana. Równocześ nie, nieoczekiwanie stwierdzono, że niesprasowane stałe postacie dawkowania stosujące maltodekstrynę jako czynnik tworzący macierz mają dostateczną siłę mechaniczną, aby pozostać stałe i nietknięte w czasie produkcji, pakowania, transportu, obróbki i przechowywania tak, aby uniknąć degradacji substancji czynnej, co jest wysoce niepożądane dla pewnych substancji czynnych takich jak alergeny.

Co więcej, nieoczekiwanie wykazano, że sorbit, nawet w bardzo małych zawartościach, silnie zwiększa siłę mechaniczną postaci dawkowania.

Szczegółowy opis wynalazku

Niesprasowana szybko dyspergująca stała postać dawkowania, która jest przewidziana do uwalniania składnika czynnego nieomal błyskawicznie do jamy ustnej po zetknięciu się ze śliną jest bardzo odpowiednia do dostarczania alergenów do śluzówek. Jednak, zastosowanie a priori tej szczególnej postaci dawkowania dla alergenów jest związane z poważnymi problemami. Ten typ stałej postaci dawkowania charakteryzuje się mianowicie niską siłą mechaniczną w porównaniu ze sprasowanymi tabletkami ze względu na naturalną właściwość niesprasowanej macierzy, która jest bardzo podobna do opłatka i łamliwa. Może to powodować uwalnianie pozostałościowych cząsteczek zwierających alergen w czasie czynności manipulacyjnych przy postaci dawkowania przez pacjenta. Jest to szczególnie szkodliwe, gdy składnik czynny jest alergenem, ponieważ alergen może wywołać reakcję alergiczną u osoby z predyspozycjami lub indukować reakcję alergiczną, a uczulenie lub reakcja alergiczna są zależne od dawki. Zaproponowano maksymalnie dopuszczalne poziomy dla skażenia środowiskowego w postaci, na przykład, alergenu lub pyłu w zależności od danego alergenu, tak niskie jak 2 mikrogramy istotnego alergenu na gram kurzu domowego. (Allergy. Principles and practice (1993, wydanie 4) Mosby-Year book, tom 1 strona 520).

Takie niesprasowane szybko dyspergujące stałe postacie dawkowania, które wytwarzane są przez usuwanie cieczy z zestalonego systemu zawierającego czynniki tworzące macierz, składnik czynny i inne odpowiednie zaróbki mogą być produkowane in situ.

Ze względu na proces produkcji in situ, to znaczy usuwanie rozpuszczalnika z zestalonego systemu składnika czynnego i zaróbek tworzących macierz w ostatecznym pojemniku, to znaczy w opakowaniach typu blister, nie jest możliwe powlekanie postaci dawkowania, aby ją zasklepić i w ten sposób zapobiec uwalnianiu pozostałości z postaci dawkowania. Co więcej, powlekanie postaci dawkowania nie jest możliwe ponieważ zagrażałoby właściwościom natychmiastowego uwalniania postaci dawkowania.

Tak więc, istnieje potrzeba szybko dyspergującej stałej postaci dawkowania zawierającej alergeny, która szybko uwalnia alergen do jamy ustnej, i gdzie postać dawkowania ma zarazem taką mechaniczną odporność, która nie pozwala na uwalnianie żadnych pozostałości z postaci dawkowania do środowiska w czasie czynności manipulacyjnych postacią dawkowania przez pacjenta.

Ponadto, istnieje potrzeba, aby szybko dyspergująca stała postać dawkowania zawierająca alergeny, miała dostateczną stabilność chemiczną składników czynnych, aby umożliwić produkcję, transport, przechowywanie i zwłaszcza czynności manipulacyjne ze strony pacjenta.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że jest faktycznie możliwe produkowanie niesprasowanej szybko dyspergującej stałej postaci dawkowania o niskiej kruchości zawierającej alergeny, która jest dostatecznie mocna i nie uwalnia szkodliwych ilości pozostałości w wyniku czynności manipulacyjnych przez pacjenta. Co więcej, nieoczekiwanie stwierdzono, że preparaty te są faktycznie stabilne w temperaturze pokojowej. To odkrycie ma duże znaczenie dla procedur obróbki produktu końcowego. Przechowywanie w niskiej temperaturze w fabryce, w czasie transportu lub przechowywania w aptece jest często związane z wysokim kosztem, ponieważ urządzenia chłodzące muszą być ściśle monitorowane i inwestowanie w niezawodne urządzenia chłodzące jest też bardzo kosztowne. Ponadto, pod względem stosowania się pacjenta do zaleceń lekarza, jest też korzystne, aby postać dawkowania była przechowywana w temperaturze pokojowej. Monografia Farmakopei Europejskiej dla Produktów Alergennych podaje, że poziomy wilgoci nie powinny przekraczać 5% dla produktów liofilizowanych

PL 210 707 B1 (tzn. dla ekstraktów alergenów w fiolkach). Nieoczekiwanie stwierdzono, że nawet postacie dawkowania według wynalazku mające zawartość wody powyżej wymaganego maksymalnego poziomu 5% są stabilne w temperaturze pokojowej. Pomijając wszelkie teorie, może być to wytłumaczone przez fakt, że zaróbki szybko dyspergującej stałej postaci dawkowania wiążą wodę pozostałą w postaci dawkowania i zmniejszają aktywność wody preparatu dawkowania szczepionki przeciw alergenom. Tak więc, przez obniżenie aktywności wody w preparacie, możliwe jest uzyskanie stabilnego preparatu bez degradacji alergenu, mimo że zawartość wody jest wyższa od maksymalnego poziomu 5%, który jest zalecany dla ekstraktów alergenów w fiolkach.

W celu zapewnienia dostatecznego okresu przechowywania stabilność stał ej postaci dawkowania produktu końcowego może być mierzona pod względem właściwości fizycznych i chemicznych stałej postaci dawkowania lub jej poszczególnych składników.

Aktywność wody jest jednym ważnym czynnikiem wpływającym na okres przechowywania produktu. Wiadomym jest, że aktywność wody produktu wpływa na wzrost bakterii jak i na stabilność, moc i konsystencję farmaceutyków. Także aktywność wody wpływa znacząco na stabilność białek, ze względu na ich stosunkowo delikatny charakter. Większość białek musi zachowywać konformację, aby utrzymać aktywność. Utrzymanie niskich poziomów aktywności wody pomaga w zapobieganiu lub wywoływaniu zmian konformacyjnych, co potem jest ważne, aby zapewnić, że białko w postaci alergenu jest stabilne. Aktywność wody wpływa również na degradację białek niezależnie od tego, czy jest powodowana przez enzymy czy nie.

Pomiar aktywności wody przeprowadza się stosując sposoby dobrze znane specjaliście z tej dziedziny, na przykład, technologię schłodzonego lustra punktu rosy, wilgotności względnej z sensorami, która zmienia opór elektryczny lub pojemność albo stosując elektrodę z chlorkiem litu.

Aktywność wody w stałej postaci dawkowania korzystnie nie przekracza 25%, i korzystnie wynosi między 0,1% - 20%, bardziej korzystnie między 0,5 - 15%, jeszcze korzystniej 2 - 8%, a najbardziej korzystnie między 4 - 7%.

Zawartość wody stałej postaci dawkowania, oznaczona według sposobu podanego w przykładzie 1, korzystnie nie przekracza 25%, i korzystnie wynosi między 0,1% - 20%, bardziej korzystnie między 0,5 - 15%, jeszcze korzystniej 2 - 8%, a najbardziej korzystnie między 4 - 7%.

Do scharakteryzowania alergenu dostępnych jest kilka testów laboratoryjnych. Najbardziej szeroko stosowanymi technikami są elektroforeza w żelu poliakryloamidu dodecylosiarczanu sodu (SDSPAGE), ogniskowanie izoelektryczne (lEF), skrzyżowana immunoelektroforeza (CIE) i Immuno Elektroforeza Rakietowa (RIE). Oznaczenie ilościowe poszczególnych alergenów może być przeprowadzone przez szereg różnych ilościowych technik immunoelektroforetycznych (QIE), Radialną Immuno Dyfuzję (RID) lub przez oznaczenia immunosorpcyjne związane z enzymem (ELISA). Oznaczenie całkowitej mocy alergennej najczęściej przeprowadza się przez test alergosorpcyjny (RAST), (LIA) lub technikami pokrewnymi. Można także stosować techniki oparte na ELISA.

Wytyczne dotyczące normalnie stosowanego akceptowalnego limitu dla testu mierzącego biopotencję znajdują się, na przykład, w Note for Guidance on Allergen Product; The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product CPMP_BWP_243_96.

Korzystnie dla celu niniejszego wynalazku, stabilność składnika czynnego tzn. alergenu jest oceniana za pomocą pomiarów mocy alergenu, takich jak całkowita aktywność alergenu i zawartość głównego alergenu.

„Wyjściowa aktywność alergenu lub „wyjściowa zawartość co najmniej jednego głównego alergenu stałej postaci dawkowania oznacza wartość jak po zakończeniu produkcji stałej postaci dawkowania.

Utrata całkowitej aktywności alergenu według sposobu opisanego w przykładzie 1 powinna korzystnie być mniejsza niż około 50% całkowitej aktywności wyjściowej, bardziej korzystnie mniej niż 30% całkowitej aktywności wyjściowej, jeszcze bardziej korzystnie mniej niż 20% całkowitej aktywności wyjściowej, a najbardziej korzystnie mniej niż 15% całkowitej aktywności wyjściowej.

Klasyfikacja alergenu jako głównego alergenu może być poddana kilku testom. Alergen jest powszechnie klasyfikowany jako główny alergen jeśli co najmniej 25% pacjentów wykazuje silne wiązanie IgE (wynik 3) i co najmniej umiarkowane wiązanie (wynik 2) dla 50% pacjentów, wiązanie jest oznaczane przez CRIE (silne wiązanie CRIE tzn. widoczne wiązanie IgE na kliszy rentgenowskiej po jednym dniu, umiarkowane wiązanie CRIE tzn. wiązanie po 3 dniach, słabe wiązanie CRIE tzn. wiązanie po 10 dniach). Silne wiązanie IgE u co najmniej 10% pacjentów klasyfikuje alergen jako alergen pośredni, a wyraźne wiązanie u mniej niż 10%) pacjentów daje mniejszy alergen. Inne metody mogą być także stosowane w określeniu wiązania IgE, na przykład, bioty IgE.

PL 210 707 B1

Utrata zawartości alergenu co najmniej jednego głównego alergenu według sposobu opisanego w przykładzie 1 korzystnie wynosi mniej niż około 50% całkowitej aktywności wyjściowej, bardziej korzystnie mniej niż 30% całkowitej aktywności wyjściowej, jeszcze bardziej korzystnie mniej niż 20% całkowitej aktywności wyjściowej, a najbardziej korzystnie mniej niż 15% całkowitej aktywności wyjściowej.

W jednym przykładzie wykonania stałego dawkowania alergenu, utrata całkowitej aktywnoś ci alergenu według sposobu opisanego w przykładzie 1 wynosi mniej niż 50% całkowitej aktywności wyjściowej.

W innym przykładzie wykonania stałego dawkowania alergenu, utrata zawartości alergenu co najmniej jednego głównego alergenu według sposobu opisanego w przykładzie 1 wynosi mniej niż 50% całkowitej zawartości.

Postać dawkowania według wynalazku jest korzystnie stabilna w tym znaczeniu, że nie zmienia się znacząco po jej wytworzeniu pod względem właściwości fizycznych i chemicznych, na przykład, mocy alergenu, mechanicznej odporności i właściwości organoleptycznych, aby zapewnić dostateczny okres przechowywania końcowego produktu.

Tak więc stabilność stałej postaci dawkowania jest korzystnie oceniana przez dodatkowe parametry, takie jak mechaniczna odporność jak kruchość, wytrzymałość na rozciąganie, maksymalne obciążenie do pęknięcia, stabilność właściwości fizycznych m.in. czas dyspersji i stabilność właściwości organoleptycznych, takich jak wygląd postaci dawkowania.

Mogą być one ocenione, na przykład, poprzez pomiary maksymalnego obciążenia do pęknięcia lub wytrzymałości na rozciąganie stałych postaci dawkowania według wynalazku. Jak widać z postaci równania, według którego można wyliczyć wytrzymałość na rozciąganie, uzyskana wartość wytrzymałości na rozciąganie zależy od szeregu parametrów, które ulegają zmianom, na przykład, grubość lub średnica stałej postaci dawkowania i będą przyczyniać się do zmienności wartości. Dlatego, maksymalne obciążenie do pęknięcia uważane jest za jeszcze bardziej dokładny parametr przy ocenie solidności stałej postaci dawkowania według wynalazku.

Aby zapewnić, że stała postać dawkowania jest wystarczająco mocna w czasie przechowywania i czynności manipulacyjnych przez pacjenta, stała postać dawkowania powinna mieć pewną oporność względem siły zewnętrznej, a zarazem powinna mieć możliwość szybkiego rozpadania się w jamie ustnej.

W dalszym przykł adzie wykonania wynalazku, stał a postać dawkowania korzystnie ma wytrzymałość na rozciąganie mniejszą niż 1,1 N/mm², bardziej korzystnie mniejszą niż 0,8 N/mm². Zwykle, postać dawkowania ma wytrzymałość na rozciąganie między 0,2 i 0,5 N/mm². Im niższa wytrzymałość na rozciąganie, tym niższa jest wytrzymałość mechaniczna i stabilność postaci dawkowania, i tym szybciej ulega ona rozproszeniu.

Korzystnie szybko dyspergująca postać dawkowania rozpada się natychmiast lub szybko w ustach po zetknięciu się ze śliną, aby zapewnić maksymalną ekspozycję alergenu na immunokompetentną tkankę śluzówek przed połknięciem. W korzystnym przykładzie wykonania, stała postać dawkowania rozpada się w czasie krótszym niż 90 sekund, korzystnie w czasie krótszym niż 60 sekund, korzystniej w czasie krótszym niż 30 sekund, jeszcze korzystniej w czasie krótszym niż 20 sekund, jeszcze bardziej korzystnie w czasie krótszym niż 15 sekund, jeszcze korzystniej w czasie krótszym niż 10 sekund w jamie ustnej, jeszcze bardziej korzystnie w mniej niż 5 sekund, a najbardziej korzystnie w mniej niż 2 sekundy w jamie ustnej.

W korzystnym przykł adzie wykonania wynalazku, kompozycje wedł ug wynalazku są szybko dyspergującymi stałymi postaciami dawkowania obejmującymi stałą sieć alergenu i dowolną rozpuszczalną w wodzie lub dyspergowaną w wodzie macierz. Sieć uzyskuje się przez sublimację rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym, kompozycja zawiera roztwór alergenu i macierzy. Bardziej korzystnie uzyskuje się tę sieć poprzez liofilizację.

Zaróbki

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, postać dawkowania ponadto zawiera jedną lub więcej zaróbek dodatkowych oprócz tworzącej macierz.

Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki tworzące część macierzy w szybko dyspergującej postaci dawkowania według wynalazku są to odpowiednie zaróbki takie jak adiuwanty, środki zobojętniające kwasy, rozcieńczalniki, enhancery, czynniki przyczepne do śluzówek, środki smakowe, środki maskujące smak, konserwanty, antyutleniacze, związki powierzchniowo czynne, substancje zwiększające lepkość, środki barwiące, modyfikatory pH i środki słodzące, itd. Wszystkie te zaróbki wybrane są

PL 210 707 B1 zgodnie z konwencjonalną praktyką farmaceutyczną w sposób zrozumiały dla specjalistów w dziedzinie formułowania szczepionek przeciw alergenom.

W korzystnym przykł adzie wykonania, postać dawkowania zawiera czynnik stabilizują cy biał ka. Przykłady czynników stabilizujących białka to glikole polietylenowe (PEG), na przykład, PEG300, PEG400, PEG600, PEG1000, PEG1500, PEG3000, PEG3050, PEG4000, PEG6000, PEG20000 i PEG35000; aminokwasy takie jak glicyna, alanina, arginina; mono-, di- i tri-sacharydy, takie jak trehaloza i sacharoza; alkohol poliwinylowy (PVA); estry kwasów tłuszczowych sorbitanu polietylenu (polisorbaty, tween lub span); ludzka albumina surowicza (HSA); bydlęca albumina surowicza (BSA). Korzystnie PEG stosowany jest jako czynnik stabilizujący białka. Oprócz tego, że PEG jest stabilizatorem białka, uważa się, że nadaje on właściwość elastyczności macierzy postaci dawkowania.

Odpowiednie środki barwiące obejmują czerwone, czarne i żółte tlenki żelaza i barwniki FD & C, takie jak błękit nr 2 FD & C i czerwień nr 40 FD & C. Odpowiednie czynniki smakowe obejmują aromaty mięty, maliny, lukrecji, pomarańczy, cytryny, grejpfruta, karmelu, wanilii, czereśni i winogron i ich kombinacje. Odpowiednie modyfikatory pH obejmują kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas fosforowy, kwas solny i kwas jabłkowy. Odpowiednie środki słodzące obejmują aspartam, acesulfam K i taumatyk. Odpowiednie środki maskujące smak obejmują wodorowęglan sodu, żywice jonowymienne, cyklodekstrynę, związki inkluzyjne, adsorbaty lub związki czynne w mikrokapsułkach.

Adiuwanty są normalnie stosowane do zwiększenia absorpcji alergenu, jak i do zwiększenia właściwości immunostymulujących alergenu.

W jednym przykł adzie wykonania wedł ug wynalazku co najmniej jeden adiuwant włączony jest do postaci dawkowania według wynalazku. Przykładami odpowiednich adiuwantów są sole glinu, nietoksyczne fragmenty bakterii, cytokiny, toksyna cholery (i jej detoksyfikowane frakcje), chitosan, związki homologiczne wrażliwe na ciepło u E. coli (i ich detoksyfikowane frakcje), saponiny, produkty bakteryjne, takie jak lipopolisacharydy (LPS) i dipeptyd muramylu (MDP), liposomy, CpG (immunostymulujące sekwencje DNA), homo laktydy/glikolid (kopolimery w formie drobnocząsteczkowych polimerów), itd. Stosowanie adiuwantów w szczepionkach przeciw alergenom jest często powodowane przez fakt, że dane alergeny nie są zdolne do przejścia bariery, którą należy pokonać. Adiuwanty mogą więc służyć jako czynniki wzmacniające absorpcję lub mogą one działać jako immunostymulatory. Zastosowanie adiuwantów może jednak być związane z poważnymi efektami negatywnymi, takimi jak niepożądana stymulacja różnych mechanizmów odpowiedzi odpornościowej, ogólnoustrojowy rumień, albo może wpływać na właściwości bariery błon śluzowych i w ten sposób pozwalać na przejście niebezpiecznych substancji. Co więcej, z przemysłowego punktu widzenia dodatek adiuwantu dalej stanowi kolejny etap produkcji i koszt materiałowy oprócz znacznych wymagań dotyczących dokumentacji przy rejestracji leku.

W innym korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, szybko dyspergująca stała postać dawkowania według wynalazku nie zawiera adiuwantu.

Nieoczekiwanie stwierdzono także, że nie jest konieczne włączenie adiuwantu do szybko dyspergującej stałej postaci dawkowania, aby zwiększyć właściwości stymulujące układ odpornościowy danego alergenu, to znaczy, że stała postać dawkowania jest zdolna do wywołania specyficznej odpowiedzi immunologicznej.

Niesprasowana szybko dyspergująca stała postać dawkowania, według wynalazku, może sama z siebie w jakimś stopniu przylepia ć się do ś luzówek, jednak w korzystnym przykł adzie wykonania może być konieczne dalsze dodanie zaróbek lepiących się do śluzówki do tej postaci dawkowania w celu zwię kszenia czasu stykania się postaci dawkowania ze ś luzówkami jamy ustnej. Odpowiednie przyczepne do śluzówki zaróbki są polimerami poliakrylowymi, takimi jak karbomer i pochodne karbomeru; pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodu; naturalnymi polimerami, takimi jak żelatyna, alginian sodu, pektyna i glicerol.

Czynnik tworzący macierz

W korzystnym przykł adzie wykonania wynalazku, maltodekstryna ma DE mię dzy 1 i 15, a bardziej korzystnie między 1 i 10.

W korzystnym przykł adzie wykonania wynalazku, dodatkowy czynnik tworzący macierz jest mono-, di- lub trisacharydem. Przykładami mono-, di- i trisacharydów są mannoza, glukoza, galaktoza, mannit, mannoza, galaktitol, erytritol, inozytol, treitol, maltitol, trehaloza, sacharoza, maltoza, maltotrioza, laktoza, palatynoza i laktuloza. Korzystnymi mono-, di- i trisacharydyami są mannoza i mannit.

PL 210 707 B1

W korzystnym przykładzie wykonania postaci dawkowania według wynalazku, dodatkowy czynnik tworzący macierz jest mannitem.

Inne czynniki tworzące macierz odpowiednie do stosowania według wynalazku obejmują substancje pochodzące z białek zwierzęcych lub roślinnych, takie jak białka żelatyny, soi, pszenicy i nasion psylium; gumy, takie jak akacja, guar, agar i ksantan; polisacharydy, takie jak skrobia i skrobia modyfikowana; cykliczne cukry, takie jak cyklodekstryna; alginiany; karboksymetyloceluloza; karageny; dekstrany; pektyny; syntetyczne polimery, takie jak poliwinylopirolidon; i kompleksy polipeptyd//białko lub polisacharydowe, takie jak kompleksy żelatyna-akacja.

Inne czynniki tworzące macierz odpowiednie do stosowania według wynalazku obejmują sole nieorganiczne, takie jak fosforan sodu, chlorek sodu i krzemiany glinu; oraz aminokwasy mające od 2 do 12 atomów węgla, takie jak glicyna, L-alanina, kwas L-asparaginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolina, L-izoleucyna, L-leucyna i L-fenyloalanina.

Jak podano powyżej, niniejszy wynalazek zapewnia możliwość wytwarzania szybko dyspergujących niesprasowanych postaci dawkowania stosując maltodekstrynę jako pierwotny czynnik tworzący macierz i sorbit jako drugorzędowy czynnik tworzący macierz.

Ponadto, niniejszy wynalazek zapewnia możliwość wytwarzania szybko dyspergujących niesprasowanych postaci dawkowania z macierzą złożoną z maltodekstryny, sorbitu i mono-, di- i trisacharydów. Tak więc, w innym korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, macierz jest wolna od innych czynników tworzących macierz poza maltodekstryną, sorbitem i mono-, di- i trisacharydami. W szczególności macierz jest korzystnie wolna od żelatyn i/lub skrobi i/lub gumy.

Całkowita zawartość suchej masy roztworu dawki wynosi korzystnie powyżej 20% wagowych, korzystnie powyżej 30% wagowych, bardziej korzystnie powyżej 40% wagowych, jeszcze bardziej korzystnie powyżej 50% wagowych, a najbardziej korzystnie powyżej 60% wagowych. Całkowita zawartość suchej masy roztworu dawki będzie zależeć od wymiarów tabletki, która ma być wyprodukowana.

Substancja farmaceutycznie czynna stosowana w postaci dawkowania, według wynalazku, może być dowolną substancją czynną, która może być podawana na drodze przez śluzówki jamy ustnej. Podawanie przez śluzówki jamy ustnej jest szczególnie relewantne, gdy pożądane jest szybkie podanie i/lub gdy podawanie przez śluzówki jelita jest trudne, na przykład, ze względu na trudności w transporcie substancji czynnej poprzez śluzówki i/lub ze względu na degradację substancji czynnej przez przejście przez przewód pokarmowy. Podawanie poprzez drogę śluzówek ustnych jest, na przykład, odpowiednie dla białek.

Przykłady odpowiednich substancji czynnych obejmują, ale bez ograniczenia do nich: czynniki przeciwbólowe i przeciwzapalne: aloksipyryna, auranofm, azapropazon, benorylan, diflunizal, etodolac, fenbufen, wapniowy fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacyna, ketoprofen, kwas meklofenamowy, kwas mefenamowy, nabumeton, naproksen, oksaprozyna, oksyfenbutazon, fenylobutazon, pyroksykam, sulindak.

Przeciw robakom: albendazol, hydroksynaftynian befenu, kambendazol, dichlorofen, iwermektyna, mebendazol, oksamnichina, oksafendazol, embonian oksantelu, prazykwantel, embonian pyrantelu, tiabendazol.

Czynniki przeciw arytmii: amiodaron HCl, dizopiramid, octan flekainidu, siarczan chinidyny.

Czynniki przeciwbakteryjne: penicylina benetaminowa, cynoksacyna, cyprofloksacyna HCl, klarytromycyna, klofazymina, kloksacylina, demeklocyklina, doksycyklina, erytromycyna, etionamid, imipenem, kwas nalidyksowy, nitrofurantoina, rifampicyna, spiramycyna, sulfabenzamid, sulfadoksyna, sulfamerazyna, sulfacetamid, sulfadiazyna, sulfafurazol, sulfametoksazol, sulfapirydyna, tetracyklina, trimetoprim.

Przeciwzakrzepowe: dikumarol, dipirydamol, nikoumalon, fenindion.

Przeciwdepresyjne: amoksapina, cyklazindol, maptrotylina HCl, mianseryna HCl, nortriptylina HCl, trazodon HCl, maleinian trimipraminy.

Przeciwcukrzycowe: acetoheksamid, chlorpropamid, glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, tolazamid, tolbutamid.

Przeciwpadaczkowe: beklamid, karbmazepina, klonazepam, etotoina, metoina, metsuksymid, metylofenobarbiton, oksakarbazepina, parametadion, fenacemid, fenobarbiton, fenytoina, fensuksymid, primidon, sultiam, kwas walproowy.

Czynniki przeciwgrzybowe: amfoterycyna, azotan butokonazolu, klotrimazol, azotan ekonazolu, flukonazol, flucytozyna, gryzeofulwina, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, natamycyna, nystatyna, azotan sulkonazolu, terbinafin HCl, terkonazol, tiokonazol, kwas undekanowy.

PL 210 707 B1

Czynniki przeciw dnie: allopurynol, probenecid, sulfinopyrazon.

Czynniki przeciw nadciśnieniu: amlodipina, bendipina, darodipina, dilitazem HCl, diazoksyd, felodipina, octan guanabenzu, indoramina, izradipina, minoksydyl, nikardipina HCl, nifedipina, nimodipina, fenoksybenzamina HCl, prazosyna HCL, rezerpina, terazosyna HCl.

Przeciwmalaryczne: amodiachin, chlorochin, chloroproguanil HCl, halofantryna HCl, meflochin HCl, proguanil HCl, pirymetamina, siarczan chininy.

Czynniki przeciwmigrenowe: mezylan dihydroergotaminy, winian ergotaminy, maleinian, metysergidu, maleinian pizotifenu, bursztynian sumatriptanu.

Czynniki przeciw muskarynowe: atropina, benzheksol HCl, biperiden, etopropazyna HCl, bromek butylu hioscyny, hioscamina, bromek mepenzolanu, orfenadryna, oksyfencylcimina HCl, tropikamid.

Czynniki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne: aminoglutetimid, amsakryna, azatioprin, busulfan, chlorambucyl, cyklosporyna, dakarbazyna, estramustyna, etopozyd, lomustyna, melfalan, merkaptopuryna, metotreksat, mitomycyna, mitotan, mitozantron, prokarbazyna HCl, cytrynian tamoksyfenu, testolakton.

Czynniki przeciwpierwotniacze: benznidazol, kiochinol, dekochnian, dijodohydroksychinolina, furoan diloksanidu, dinitolomid, furzolonid, metronidazol, nimorazol, nitrofurazon, ornidazol, tinidazol.

Czynniki przeciwtarczycowe: karbimazol, propylotiouracyl.

Przeciw niepokojowi, uspakajające, hipnotyczne i neuroleptyczne: alprazolam, amylobarbiton, barbiton, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbiton, karbromal, chlordiazepoksyd, chlormetiazol, chloropromazyna, klobazam, klotiazepam, klozapina, diazepam, droperidol, etinamian, flunanizon, flunitrazepam, fluoropromazyna, dekanoan flupentiksolu, dekanoan flufenazyny, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamian, metakwalon, midazolam, nitrazepam, oksazepam, pentobarbiton, pimozyd perfenazyny, prochloroperazyna, sulpiryd, temazepam, tioridazyna, triazolam, zopiklon.

β-blokery: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetanlol, metoprolol, nadolol, oksprenolol, pindolol, propanolol.

Sercowe czynniki inotropowe: amrinon, digitoksyna, digoksyna, enoksimon, lantanozyd C, medigoksyna.

Kortikosteroidy: beklometazon, betametazon, budesonid, octan kortyzonu, dezoksymetazon, octan flukortyzonu, flunizolid, flukortolon, propionian flutikazonu, hydrokortyzon, metyloprednizolon, prednizolon, prednizon, triamcynolon.

Diuretyki: acetazolamid, amiloryd, bendrofluazyd, bumetanid, chlorotiazyd, chlorotialidon, kwas etakrynowy, fruzemid, metolazon, spironolakton, triamteren.

Enzymy:

Czynniki przeciwparkinsonizmowi: mezylan bromokryptyny, maleinian lizurydu.

Czynniki działające na przewód pokarmowy: bisakodyl, cimetydyna, cisapryd, difenoksylan HCl, domperidon, famotydyna, loperamid, mezalanzyna, nizatydyna, omeprazol, ondansetron HCL, ranitydyna HCl, sulfasalazyna.

Antagoniści receptora H histaminy: akriwastyna, astemizol, cinnaryzyna, cyklizyna, cyproheptydyna HCl, dimenhydrynian, flunaryzyna HCl, meklozyna HCl, oksatomid, terfenadyna, triprolidyna.

Czynniki regulujące lipidy: bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, probucol.

Miejscowe środki znieczulające:

Czynniki neuromięśniowe: pirydostygmina.

Azotany i inne czynniki przeciw dusznicy bolesnej: azotan amylu, triazotan glicerylu, diazotan izosorbidu, monoazotan izosorbidu, tetraazotan pentaerytritolu.

Czynniki odżywcze: witamina A, witamina B2, witamina D, witamina E, witamina K.

Opioidowe środki przeciwbólowe: kodeina, dekstropropioksyfen, diamorfina, dihydrokodeina, meptazynol, metadon, morfina, nalbufina, pentazocyna.

Doustne szczepionki: Szczepionki przewidziane są do zapobiegania objawom lub do zmniejszania objawów chorób, których podana jest reprezentatywna, ale nie wyłączna lista: grypa, gruźlica, zapalenie opon mózgowych, zapalenie wątroby, koklusz, polio, tężec, dyfteryt, malaria, cholera, opryszczka, tyfus, HIV, AIDS, odra, choroba Lyme, biegunka podróżnych, wirusowe zapalenie wątroby A, B i C, zapalenie ucha środkowego, denga, wścieklizna, paragrypa, różyczka, żółta gorączka, dyzenteria, choroba legionistów, toksoplazmoza, gorączka-Q, gorączka krwotoczna, argentyńska gorączka krwotoczna, próchnica, choroba Chagasa, zakażenia przewodu moczowego powodowane przez E.coli, choroba powodowana przez dwoinkę zapalenia płuc, świnka i chikungya.

PL 210 707 B1

Szczepionki do zapobiegania objawom lub do zmniejszania objawów innych chorób, których podana jest reprezentatywna, ale nie wyłączna lista:

gatunki Vibrio, gatunki Salmonella, gatunki Bordetella, gatunki Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, cytomegalowirus, gatunki Chlamydia, gatunki Streptococcus, wirus Norwalk, Escherischia coli, Helicobacter pylori, rotawirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, adenowirus, wirus EpsteinaBarra, wirus japońskiego zapalenia mózgu, Pneumocystis carini, Herpes simplex, gatunki Clostridium, wirus syncytium oddechowego, gatunki Klebsielia, gatunki Shigella, Pseudomonas aeruginosa, parwowirus, gatunki Campylobacter, gatunki Rickettsia, Varicella zoster, gatunki Yersinia, wirus Ross River, wirus J.C., Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi i Pasteurella haemolytica.

Szczepionki skierowane przeciw niezakaźnym immunomodulowanym stanom chorobowym, takim jak miejscowe i ogólnoustrojowe stany alergiczne, takie jak katar sienny, astma, reumatoidalne zapalenie stawów i raki.

Szczepionki do zastosowań weterynaryjnych obejmują te skierowane przeciwko kokcydiozie, chorobie z Newcastle, enzootycznemu zapaleniu płuc, białaczce kotów, nieżytowi nosa zanikowemu, róży, chorobie pyska i racic, zapaleniu płuc świń i innym stanom chorobowym i innym stanom zakaźnym i autoimmunizacyjnym dotyczących zwierząt towarzyszących i gospodarskich.

Białka, peptydy i rekombinowane leki: insulina (postacie heksametryczne/dimeryczne/monomeryczne), glukagon, hormon wzrostowy (somatotropina), polipeptydy lub ich pochodne, korzystnie z masą czą steczkową od 1000 do 300000), kalcytoniny i ich syntetyczne modyfikacje, enkefaliny, interferony (w szczególności Alfa-2 interferon do leczenia przeziębień), LHRH i analogi (nafarelina, buserelina, zolideks), GHRH (hormon uwalniający hormon wzrostu), sekretyna, antagoniści bradykininy, GRF (czynnik uwalniający czynnik wzrostu), THF, TRH (hormon uwalniający tyreotropinę), analogi ACTH, IGF (insulinopodobne czynniki wzrostowe), CGRP (peptyd pokrewny do genu kalcytoniny), przedsionkowy peptyd natriuretyczny, wazopresyna i analogi (DDAVP, lipresyna), czynnik VIII, G-CSF (czynnik stymulujący kolonie granulocytów), EPO (erytropoetyna).

Hormony płciowe: cytrynian klomifenu, danazol, etynyloestradiol, octan medroksyprogesteronu, mestranol, metylotestosteron, noretystosteron, norgestrel, estradiol, koniugowane estrogeny, progesteron, stanozolol, stibestrol, testosteron, tibolon.

Spermicydy: nonoksynol 9.

Stymulanty: amfetamina, deksamfetamina, deksfenfluramina, fenfluramina, mazindol, pemolina.

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, substancja czynna jest alergenem. W reszcie tej części i większości pozostałych części opisu wynalazek opisany jest w odniesieniu do tego wykonania wynalazku.

Zgodnie z wynalazkiem, szczepionka przeciw alergenowi dostarczona jest w szybko dyspergującej stałej postaci dawkowania, która szybko rozpuszcza się w jamie ustnej po zetknięciu się ze śliną, wprowadzając w ten sposób alergen w bliski kontakt z odpowiednimi immunologicznie tkankami śluzówek i pozwalając alergenowi na kontakt z nimi. W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, alergen według wynalazku jest dowolnym naturalnym białkiem, o którym wiadomo, że powoduje alergiczne reakcje, tzn. z udziałem z IgE po ich powtórzonej ekspozycji na osobnika. Przykłady naturalnych alergenów obejmują alergeny pyłku (alergeny drzew, ziół, chwastów, traw), alergeny owadów (alergeny inhalacyjne, śliny i jadu, na przykład, alergeny roztoczy, alergeny karaluchów i muszek, alergeny jadu błonkówek), alergeny włosów i łupieżu zwierząt (na przykład, z psa, kota, konia, szczura, myszy itd.) i alergeny pokarmowe. Ważne alergeny pyłku pochodzące z drzew, traw i ziół to takie pochodzące z rzędów taksonomicznych Fagales, Oleales, Pinales i plantanaceae obejmujących m.in. brzozę (Betula), olchę (Alnus), leszczynę (Corylus), grab (Carpinus) i oliwkę (Olea), cedr (Cryptomeria i Juniperus), platan (Platanus), rząd Poales obejmujący m.in. trawy z rodzajów Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale i Sorghum; rzędy Asterales i Urticales obejmujące m.in. zioła z rodzajów Ambrosia, Artemisia i Parietaria. Inne ważne alergeny inhalacyjne to te z roztoczy kurzu domowego z rodzaju Dermatophagoides i Euglyphus, roztoczy magazynów, na przykład, Lepidoglyphys, Glycyphagus i Tyrophagus, te z karaluchów, muszek i pcheł, na przykład, Blatella, Periplaneta, Chironomus i Ctenocepphalides i te z ssaków, takich jak kot, pies i koń, alergeny jadu obejmujące takie pochodzące z owadów użądlających lub gryzących, takich jak te z taksonomicznego rzędu Hymenoptera obejmującego pszczoły (nadrodzina Apidae), szerszenie (nadrodzina Vespidea) i mrówki (nadrodzina Formicoidae). Waż ne antygeny inhalacyjne z grzybów to m.in. takie pochodzące z rodzajów Alternaria i Cladosporium.

PL 210 707 B1

W bardziej korzystnym wykonaniu wynalazku alergen jest Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1 i Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, jun a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pla l 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2, Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol l 1, Lol p 1 i 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Der f 1, Der f 2, Der p 1, Der p 2, Der p 7, Der m 1, Eur m 2, Gly d 1, Lep d 2, Blo t 1, Tyr p 2, Bla g 1, Bla g 2, Per a 1, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Bos d 2, Equ c 1, Equ c 2, Equ c 3, Mus m 1, Rat n 1, Apis m 1, Api m 2, Ves v 1, Ves v 2, Ves v 5, Dol m 1, Dil m 2, Dol m 5, Pol a 1, Pol a 2, Pol a 5, Sol i 1, Sol i 2, Sol i 3 i Sol i 4, Alt a 1, Cla h 1, Asp f 1, Bos d 4, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 lub tasowane hybrydy z molekularnej inżynierii dowolnych z nich.

W najbardziej korzystnym przykł adzie wykonania wynalazku alergen jest alergenem pył ku trawy lub alergenem roztocza kurzu lub alergenem ambrozji lub alergenem pyłku cedru lub alergenem kota lub alergenem brzozy.

W innym przykł adzie wykonania wynalazku, szybko dyspergują ca stał a postać zawiera co najmniej dwa różne alergeny albo pochodzące z tego samego źródła alergicznego albo pochodzące z dwóch róż nych źródeł , na przykł ad, alergeny grupy 1 traw i grupy 5 traw, lub grupy roztoczy 1 i grupy 2 odpowiednio z róż nych gatunków roztoczy i traw, antygeny chwastów, takie jak alergeny krótkiej i dł ugiej ambrozji olbrzymiej, alergeny róż nych grzybów, takich jak Alternaria i Cladosporium, alergeny drzew, takie jak alergeny brzozy, leszczyny, grabu, dębu i olchy, alergeny pokarmowe, takie jak orzeszki ziemne, soi i mleka.

Alergen włączony do szybko dyspergującej stałej postaci dawkowania może być w postaci ekstraktu, oczyszczonego alergenu, modyfikowanego alergenu lub zrekombinowanego alergenu lub mutanta zrekombinowanego alergenu. Ekstrakt alergenny może naturalnie zawierać jedną lub więcej izoform tego samego alergenu, podczas gdy zrekombinowany alergen zwykle reprezentuje tylko jedną izofonnę alergenu. W korzystnym przykładzie wykonania, alergen jest w postaci ekstraktu. W innym korzystnym przykładzie wykonania alergen jest zrekombinowanym alergenem. W dalszym korzystnym przykładzie wykonania alergen jest naturalnie występującym mutantem o niskim wiązaniu IgE lub zrekombinowanym mutantem o niskim wiązaniu IgE.

Alergeny mogą być obecne w ilościach ekwimolarnych lub stosunek alergenów obecnych może wahać się korzystnie aż do 1:20.

W dalszym przykładzie wykonania alergen o niskim wiązaniu IgE jest alergenem według WO 99/47680, WO 02/40676 lub WO 03/096869 A2.

Postać dawkowania

Postać dawkowania według wynalazku jest korzystnie wytwarzana przez liofilizację.

Korzystnie pH doprowadzane jest przed zestaleniem roztworu zawierającego alergen i macierz, aby uniknąć denaturacji alergenu, strącania i aby zapewnić produkt stabilny. Optymalny pH dla różnych alergenów w roztworze obejmuje nieomal cały zakres pH, podobnie jak ich punkt izoelektryczny (pl). Mieszaniny ekstraktów alergenów mają także optimum rozpuszczalności i stabilności określone przez czynniki takie jak stężenie poszczególnych alergenów w ekstrakcie. Tak więc, może być rozważone pojedyncze oznaczenie możliwego zakresu pH dla preparatu według wynalazku. Optymalny pH dla danego alergenu ustala się przez przeprowadzenie przyspieszonych badań stabilności z preparatami z różnym pH. Zaprojektowanie takich badań jest znane specjaliście w tej dziedzinie formułowania szczepionek.

Korzystnie, roztwory dozujące zawierające ekstrakt alergenu powinny być przystosowane do pH w zakresie pomiędzy 3,5-10, bardziej korzystnie w zakresie pomiędzy 4-9, a najkorzystniej w zakresie 6-9.

Ponadto, dobrze wiadomo w tej dziedzinie, że moc jonowa może być parametrem wpływającym na stabilność liofilizowanej stałej postaci dawkowania przede wszystkim przez jej wpływ na procesy liofilizacji. Wiadomo także, że wpływa ona na strącanie przy wysokich mocach jonowych. Zgodnie z tym, musi być ustalone optimum na podstawie pomiarów dobrze znanych specjaliście w tej dziedzinie. Korzystnie, moc jonowa ekstraktu 10 μg/ml wynosi między 1-1500 μS/cm, bardziej korzystnie między 300-800 μS/cm, a najbardziej korzystnie 500 μS/cm, przy czym dla systemu zawierającego macierz i alergen jest korzystne, aby moc jonowa była między 1-2000 μS/cm, a korzystniej między 500-1500 μS/cm.

Klasyczne odczulanie poprzez zwiększanie dawki, gdzie dawka alergenu w formie stałej szybko dyspergującej postaci dawkowania jest zwiększana do pewnego maksimum przynosi ulgę w objawach alergii. Korzystna moc jednostki dawki postaci dawkowania wynosi od 150 - 1000000 SQ-u/postać dawkowania, bardziej korzystnie moc ta wynosi od 500 - 500000 SQ-u/postać dawkowania, bardziej korzystnie

PL 210 707 B1 moc ta wynosi od 1000 - 250000 SQ-u/postać dawkowania, jeszcze bardziej korzystnie 1500 - 125000 SQ-u/postać dawkowania, a najbardziej korzystnie 1500 - 75000 SQ-u/postać dawkowania.

W innym przykł adzie wykonania wynalazku, postać dawkowania jest powtórzoną dawką pojedynczą, korzystnie w zakresie 1500-75000 SQ-u/postać dawkowania.

W dalszym przykł adzie wykonania wynalazku, postać dawkowania alergenu rozpuszczona w ś linie połykana jest dopiero 3 minutach po podaniu, aby pozwolić na dostateczny czas kontaktu, na przykład, dla absorpcji przez błonę śluzową w jamie ustnej.

W jeszcze dalszym korzystnym przykładzie wykonania, postać dawkowania alergenu nie jest rozcieńczana w jamie ustnej, na przykład, przez pobranie cieczy takiej jak woda przed upływem 5 minut.

Szybko dyspergująca stała postać dawkowania według wynalazku może być wytwarzana i pakowana w jednorazowych opakowaniach typu blister jak opisano w US 5,729,958 i US 5,343,762. Przykłady odpowiednich opakowań typu blister to opakowania blister całkowicie z aluminium, opakowania blister z polimerów, na przykład, z polipropylenu, opakowania blister z PVC i opakowania blister wytworzone z laminatu PVC/PVdC i zaklejane, na przykład, aluminium laminowanym do kalandrowanego papieru pakowego, Aclar® lub Triplex®.

W jednym przykł adzie wykonania według wynalazku, szybko dyspergują ca postać dawkowania jest wytwarzana i wkładana do opakowań typu blister ukształtowanych z laminatu PVC/PVdC i zaklejanych aluminium laminowanym do kalandrowanego papieru pakowego.

W jeszcze innym przykł adzie wykonania, szybko dyspergują ca postać dawkowania jest wkł adana do opakowań typu blister ukształtowanych z aluminium i zaklejanych aluminium laminowanym do kalandrowanego papieru pakowego.

W dalszym przykładzie wykonania, szybko dyspergująca postać dawkowania jest wkładana do wielo-blaszkowych opakowań typu blister ukształtowanych, na przykład, z pięciu warstw laminatu aluminium i zaklejanych glinem laminowanym do kalandrowanego papieru pakowego.

W jeszcze jednym przykładzie wykonania, szybko dyspergująca postać dawkowania jest wkładana do opakowań typu blister ukształtowanych z laminatu aluminium i zaklejanych aluminium laminowanym do kalandrowanego papieru pakowego w taki sposób, że dzieciom trudno jest otworzyć opakowanie blister, na przykład, opakowania oporne na otwarcie przez dzieci.

Niesprasowana szybko dyspergująca postać dawkowania jest zwykle charakteryzowana przez niską wytrzymałość mechaniczną w porównaniu ze sprasowanymi tabletkami ze względu na naturalną właściwość takiej niesprasowanej postaci dawkowania. To może powodować uwalnianie pozostałościowych cząsteczek zawierających alergen po usunięciu z kieszonki opakowania typu blister i w czasie manipulacji postacią dawkowania przez pacjenta. W wię kszoś ci sytuacji nie ma to znaczenia, lub ma znaczenie minimalne. Jednak, jest szczególnie szkodliwe, gdy składnik czynny jest alergenem ponieważ niskie ilości alergenu mogą wywołać reakcję alergiczną u osoby z predyspozycjami, lub spowodować uczulenie. Zwykle ekspozycja jest w zakresie 10 μg/rok na białka głównego alergenu łącznie, na przykład, na alergeny pyłku lub alergeny roztoczy kurzu, co jest wystarczające, aby spowodować uczulenie lub objawy uczulenia.

Podczas czynności manipulacyjnych przy stałych postaciach dawkowania alergeny mogą kontaktować się z docelowymi narządami takimi jak drogi oddechowe lub oko i wywołać odpowiedź u osoby alergicznej. Jedna postać dawkowania może zawierać taką ilość alergenu, na jaką osoba jest eksponowana w ciągu roku w zależności od charakteru ekspozycji. Jest możliwe wywoływanie objawów ocznych u pacjentów alergicznych stosując prowokację antygenem na spojówki. W oparciu o takie badania prowokacji można oszacować, jaka ilość alergenu jest potrzebna, aby wywołać objawy spojówkowe. W populacji pacjentów z ostrymi objawami kataru siennego wywołanego przez pyłki traw, zaproponowano, że najniższa dawka ekstraktu z pyłku traw powodująca objawy spojówkowe wyniesie 3000 SQ-U/ml X 0,05 ml = 150 SQ-U (wartość mediany) (S. R. Durham, S. M. Walker, E. M. Varga, M. R. Jacobson, F. O'Brien, W. Noble, S. J. Till, Q. A. Hamid, i K. T. Nouri-Aria. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N. Engl. J. Med. 341 (7): 468-475, 1999).

Tak więc, w jednym przykładzie wykonania postaci dawkowania według wynalazku mniej niż 500 SQ-U jest uwalniane z każdej stałej postaci dawkowania w czasie ręcznej manipulacji, bardziej korzystnie mniej niż 250 SQ-U, a najbardziej korzystnie mniej niż 150 SQ-U.

Aby zapewnić, że pozostałości zawierające alergen ze stałej postaci dawkowania nie będą uwalniane do środowiska po otwarciu opakowania blister, jest ważne, aby kruchość postaci dawkowania była tak niska jak jest to możliwe bez zagrożenia uwalniania alergenu z postaci dawkowania po podaniu doustnym.

PL 210 707 B1

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, resztkowa zawartość kurzu w opakowaniu blister po usunięciu postaci dawkowania nie przekracza 2% całkowitej zawartości alergenu, bardziej korzystnie 0,5% całkowitej zawartości alergenu stałej postaci dawkowania i bardziej korzystnie 0,2% całkowitej zawartości alergenu stałej postaci dawkowania, a najbardziej korzystnie 0,1% całkowitej zawartości alergenu stałej postaci dawkowania.

Zwykle testowanie kruchości sprasowanych tabletek przeprowadza się jak podano w Farmakopei E.P. 2.9.7. i USP <1216>, gdzie utrata wagi jest oceniana jako parametr nienaruszonej postaci dawkowania. Tak więc, nienaruszenie bieżącej postaci dawkowania może być ocenione przez badanie wzrokowe i pomiar masy tabletki po poddaniu jej takiej metodzie. Alternatywnie, ze względu na niską masę postaci dawkowania według wynalazku ważenie może być zastąpione przez oznaczenie odpornościowe specyficzne dla danego alergenu.

Stwierdzono, że zastosowanie zmodyfikowanego testu kruchości jest pożytecznym narzędziem w ocenie, które kompozycje są najbardziej stabilne pod względem solidności i wytrzymałości mechanicznej. W przykładzie wykonania, kruchość tej stałej postaci dawkowania mierzonej jako uwalniana ilość alergenu wynosi mniej niż 500 SQ-U na stałą postać dawkowania, bardziej korzystnie mniej niż 250 SQ-U na stałą postać dawkowania, a najbardziej korzystnie mniej niż 150 SQ-U na stałą postać dawkowania w odpowiednim teście kruchości, który wywiera dostateczną siłę zewnętrzną na kompozycje, które mają być badane. W bardziej korzystnym przykładzie wykonania, kruchość mierzona jako ilość uwalnianego alergenu wynosi mniej niż 500 SQ-U na stałą postać dawkowania, bardziej korzystnie mniej niż 250 SQ-U na stałą postać dawkowania, a najbardziej korzystnie mniej niż 150 SQ-U na stałą postać dawkowania w teście kruchości wykonanym według Farmakopei. W jeszcze bardziej korzystnym przykładzie wykonania, kruchość mierzona jako ilość uwalnianego alergenu wynosi mniej niż 500 SQ-U na stałą postać dawkowania, bardziej korzystnie mniej niż 250 SQ-U na stałą postać dawkowania, a najbardziej korzystnie mniej niż 150 SQ-U na stałą postać dawkowania w teście kruchości obejmującym następujące etapy:

a) umieszczenie pojedynczych jednostek stałych postaci dawkowania w zamkniętym opakowaniu jednostkowym typu blister w urządzeniu odpowiednim do pomiarów kruchości,

b) poruszanie nim przez odpowiedni okres czasu i z odpowiednią szybkością,

c) usunięcie zamkniętej jednostki stałej postaci dawkowania,

d) otwarcie zamkniętej jednostki stałej postaci dawkowania i opróżnienie jednostki do pojemnika/umieszczenie szybko rozpadającej się jednostki postaci dawkowania w pojemniku,

e) usunięcie jednostki stałej postaci dawkowania z pojemnika pozostawiając dowolne luźne pozostałości w tym pojemniku,

f) przeprowadzenie oznaczenia specyficznego względem alergenu na tych pozostałościach i ustalenie zawartoś ci alergenu w tych pozostał o ś ciach,

g) opcjonalne wyliczenie procentu zawartości alergenu w tych pozostałościach w porównaniu z całkowitą zawartością alergenu jednostki stałej postaci dawkowania.

W korzystnym przykładzie realizacji sposobu badania kruchości, jednostki obracane są 100 obrotów przy 25 ± 1 obr./min., a zawartość alergenu oznaczana jest za pomocą oznaczenia ELISA.

Dalej, doustna postać dawkowania korzystnie ma przyjemny wygląd. Stąd jako część kontroli jakości szybko dyspergujących stałych postaci dawkowania według wynalazku są one korzystnie poddawane badaniu wzrokowemu, na przykład, pod kątem parametrów takich jak barwa, kształt, kolor, nieregularności i ubytki.

Aby zapewnić maksymalne stosowanie się pacjenta do zaleceń lekarza, jest korzystne, aby pacjenci postrzegali postać dawkowania, jako przyjemną, gdy jest włożona do ust i pozostawiona do rozpadnięcia się. Tak więc, postać dawkowania jest też korzystnie testowana pod kątem odczucia w jamie ustnej.

Jako że alergeny działają bardzo mocno u osoby alergicznej, tzn. nawet bardzo mała ilość może wywołać odpowiedź, jest korzystne, aby zawartość alergenu była równomierna w czasie terapii, na przykład, aby zapewnić, że wzór odpowiedzi u danego pacjenta będzie powtórzony, gdy podana zostanie ta sama dawka. Korzystnie zmienność zawartości alergenu jednostek w opakowaniu typu blister mieści się w granicach ±10%, korzystnie ±7%, a najbardziej korzystnie ±5%, w porównaniu z ustaloną dawką.

Opakowanie typu blister może zawierać dowolną wyobrażalną liczbę szybko dyspergujących stałych postaci dawkowania. W korzystnym przykładzie wykonania, opakowanie typu blister zawiera 1-100 stałych postaci dawkowania, a bardziej korzystnie 5-35 stałych postaci dawkowania. Opakowa16

PL 210 707 B1 nia typu blister mogą być dalej pakowane do odpowiednich pojemników zgodnie z dowolnym szczególnym sposobem dawkowania, który jest wymagany, aby odczulić pacjenta.

Przy produkcji szybko dyspergującej niesprasowanej stałej postaci dawkowania wyróżnia się następujące etapy:

przygotowanie wodnego roztworu dawki substancji farmaceutycznie czynnej i maltodekstryny oraz opcjonalnie jednego lub więcej czynników tworzących macierz i odpowiednich zaróbek, wprowadzenie roztworu do wgłębień w wielowarstwowym laminowanym arkuszu blister, oraz poddanie naładowanego arkusza zamrażaniu i liofilizacji stosując standardowe warunki temperatury przechowywania i ciśnienia komory.

Natomiast sposób otrzymywania szybko dyspergującej stałej niesprasowanej postaci dawkowania szczepionki przeciw alergenowi, obejmuje:

1) wytworzenie szybko dyspergującej stałej niesprasowanej postaci dawkowania szczepionki przeciw alergenowi,

2) pomiar kruchości tej postaci dawkowania w oznaczeniu obejmującym etapy:

a) umieszczania stałej postaci dawkowania zawartej w zamkniętym opakowaniu jednostkowym typu blister w urządzeniu odpowiednim do pomiarów kruchości,

b) poruszania nim przez odpowiedni okres czasu i z odpowiednią szybkością,

c) usuwania zamkniętej jednostki stałej postaci dawkowania,

d) otwarcia zamkniętej jednostki postaci dawkowania i opróżnienia jednostki do pojemnika/umieszczenia szybko dyspergującej jednostki postaci dawkowania w pojemniku,

e) usuwania jednostki postaci stałej dawkowania z pojemnika pozostawiając dowolne luźne pozostałości w tym pojemniku,

f) przeprowadzania oznaczenia immunochemicznego specyficznego względem alergenu na tych pozostałościach i ustalenia zawartości alergenu w tych pozostałościach,

g) wyliczania procentu zawartości alergenu w tych pozostałościach w porównaniu z całkowitą zawartością alergenu jednostki stałej postaci dawkowania.

h) sprawdzania, czy postać dawkowania spełnia wymagania dla niskiej kruchości.

3) powtórzenie etapu 1) i 2), aż spełnione zostaną wymogi dla tej postaci dawkowania.

Terapia

Szybko dyspergująca stała postać dawkowania według wynalazku może być przygotowana w procesie sublimacji według procesu ujawnionego w patencie US 4,371,516. Stosownie do tego, zestalony roztwór alergenu i zaróbek tworzących macierz poddawany jest sublimacji. Proces sublimacji korzystnie przeprowadzany jest przez liofilizację roztworu. Roztwór zawarty jest we wgłębieniu opakowania typu blister w czasie etapu liofilizacji, aby wyprodukować postać stałą w dowolnym pożądanym kształcie. Opakowanie typu blister może być schłodzone stosując ciekły azot lub stały dwutlenek węgla. Po etapie zamarzania, zamarznięty roztwór w opakowaniu typu blister poddany zostaje zmniejszonemu ciśnieniu i jeśli jest to pożądane kontrolowanemu ciepłu, aby pomóc w sublimacji rozpuszczalnika.

Istnieje kilka klinicznych przejawów i objawów alergii i mogą się one zmieniać w zależności od uczulonego osobnika i nabytej alergii. Powszechne są objawy, takie jak obrzęk, swędzenie, zaczerwienienie i cieknące oczy i nos (zapalenie nosa i spojówek) i objawy z górnych i dolnych dróg oddechowych, takie jak sapanie, kasłanie, trudności z oddychaniem, stany skórne, takie jak egzema, pokrzywka i swędzenie. Odczuwane są także inne objawy, takie jak zmęczenie. Celem leczenia objawowego jest zmniejszenie lub wpłynięcie na ostrość objawów lub zmniejszenie zapotrzebowania na inne podawane równolegle leki. Leki objawowe obejmują antyhistaminy, takie jak antagoniści receptora H1 i H2, kortykosteroidy donosowe i ogólnoustrojowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki zmniejszające przekrwienie nosa, takie jak agoniści receptorów adrenergicznych. Terapia i uwolnienie od jednego lub więcej objawów alergicznym lub zmniejszenie zapotrzebowania na inne leki jest dalszym celem tego wynalazku.

Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu zapobiegania lub leczenia choroby obejmującego podanie do śluzówek jamy ustnej skutecznej ilości postaci dawkowania według wynalazku.

Bardziej dokładnie, sposób dotyczy zapobiegania lub leczenia alergii lub łagodzenia objawów alergii obejmującego podanie do śluzówek jamy ustnej skutecznej ilości postaci dawkowania według wynalazku.

Niniejszy wynalazek dotyczy również substancji farmaceutycznie czynnej do produkcji szybko rozpadającej się niesprasowanej stałej postaci dawkowania według wynalazku.

PL 210 707 B1

Bardziej dokładnie, niniejszy wynalazek dotyczy alergenu do wytwarzania szybko dyspergującej się niesprasowanej stałej postaci dawkowania szczepionki według wynalazku.

Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy szybko dyspergującej niesprasowanej stałej postaci dawkowania według wynalazku do zapobiegania lub leczenia choroby poprzez śluzówki jamy ustnej.

Bardziej dokładnie, niniejszy wynalazek dotyczy szybko dyspergującej niesprasowanej stałej postaci dawkowania szczepionki przeciw alergenom, według wynalazku, do zapobiegania lub leczenia alergii lub łagodzenia objawów alergii poprzez śluzówki jamy ustnej.

Niniejszy wynalazek dotyczy też zastosowania substancji farmaceutycznie czynnej do wytwarzania szybko dyspergującej lub niesprasowanej stałej postaci dawkowania według zastrz. 1 do zapobiegania lub leczenia choroby poprzez śluzówki jamy ustnej.

Bardziej dokładnie, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania alergenu do wytwarzania szybko dyspergującej lub niesprasowanej stałej postaci dawkowania szczepionki przeciw alergenowi według zastrz. 1 do zapobiegania lub leczenia alergii lub łagodzenia objawów alergii poprzez śluzówki jamy ustnej.

Immunoterapia podjęzykowa może być uważana jako sposób wywoływania tolerancji przez szczepienie poprzez śluzówki. Śluzówka jamy ustnej ma wiele komórek dendrytycznych z silnym potencjałem prezentacji antygenu. Uważa się, że komórki dendrytyczne obrabiają alergeny, a następnie przemieszczają się do lokalnych węzłów chłonnych, gdzie prezentują peptydy pochodzące od alergenu specyficznym komórkom T. Uważa się, że w czasie immunoterapii podjęzykowej ta interakcja komórka dendrytyczna-komórka T nadaje komórkom T potencjał regulacyjny lub zwiększa stosunek specyficznych względem alergenu komórek Th1 do specyficznych względem alergenu komórek Th2. Szereg parametrów immunologicznych monitorowanych w czasie szczepienia przeciw alergii może być odpowiednimi markerami dla efektów lub skuteczności terapii, odpowiednio jako same lub w kombinacji. Obejmują one ogólnoustrojowe i śluzówkowe odpowiedzi przeciwciał, na przykład, specyficznych przeciwciał IgA, IgG i IgE; poziomy cytokin, na przykład, IFNgamma, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 i TNF alfa w krwi lub w wydzielinach ś luzówek; aktywacja, chemotaksja, proliferacja, sygnalizacja, produkcja cytokin i inne odpowiedzi regulacyjnych komórek T, komórek Th1, komórek Th2, komórek CD8, innych podzbiorów komórek T lub komórek B lub komórek NK, i markery ekspresji na powierzchni komórek markerów, takich jak markery CD (cluster of differentiation - skupienie różnicowania), na przykład, CD4, CD8, CD23, CD25, CD62L, CLA, beta7, CCR9, CD69, CD45RO, CCR3, CXCR5, funkcja komórek efektorowych, taka jak całkowita zawartość histaminy bazofili; liczba eozynofili, bazofili, limfocytów, monocytów w krwi, tkankach i wydzielinach; uwalnianie mediatorów eozynofili, bazofili, limfocytów, monocytów, produkcja cytokin, aktywacja, chemotaksja, proliferacja, sygnalizacja i inne odpowiedzi.

W korzystnym przykładzie wykonania, postać dawkowania według wynalazku, ma profil, gdzie można znaleźć jedną lub więcej z następujących zmian immunologicznych: zwiększona odpowiedź IgG specyficzna względem alergenu, zwiększona odpowiedź IgA specyficzna względem alergenu, zmniejszona odpowiedź IgE specyficzna względem alergenu, mało miejscowych efektów ubocznych; obniżone odpowiedzi eozynofili, bazofili, limfocytów i/lub monocytów specyficzne względem alergenu; indukcja komórek T z potencjałem regulacyjnym, zwiększony stosunek komórek Th1 specyficznych względem alergenu do komórek Th2 specyficznych względem alergenu, indukcja innych komórek z potencjał em regulacyjnym, obni ż ona odpowiedź Th2 specyficzna wzglę dem alergenu.

Alergia jest także chorobą znaną u zwierząt, szczególnie u zwierząt domowych i towarzyszących. Wiadomo w tej dziedzinie, że rozwijają one alergie na liczne źródła alergenów obejmujące trawę, roztocza kurzu domowego, i pasożyty. Wiadomo, że zakażenie owadami krwinkożerczymi tzn. ssącymi krew prowadzi do nadwrażliwej odpowiedzi znanej pchlim alergicznym zapaleniem skóry (FAD - Flea allergic dermatitis). W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, alergeny do szczepionek dla zwierząt obejmują alergeny pochodzące od lub przenoszone z pasożytów, takich jak ektopasożyty (na przykład, pchły, kleszcze, komary, muchy), jad pasożytniczych robaków (taki jak dżdżownica, na przykład, Dirotilaria lub onchocerkoza, na przykład. Onchocerca) i roztocze kurzu domowego. Bardziej korzystne są alergeny ze śliny z pcheł, takich jak Ctenocephalides, na przykład, C. canis i C. felis, twardych kleszczy, takich jak Ixodes, Arnblyomma, miękkich kleszczy, takich jak Ornithodoros i od muszek, takich jak Culicoides.

Postacie dawkowania zawierające mikrokapsułki

Łatki Peyer'a są skupieniami węzłów limfatycznych zlokalizowanych w ścianie jelita cienkiego, jelita grubego i wyrostka robaczkowego i są ważną częścią obrony organizmu przed przyleganiem i penetracją czynników zakaźnych i innych substancji obcych dla organizmu. Łatki Peyer'a są także

PL 210 707 B1 znane jako folliculi lymphatici aggregati. Podobne folliculi lymphatici aggregati można znaleźć w przewodzie oddechowym, w odbycie, w jamie nosa, jamie ustnej, przełyku, przewodzie moczowopłciowym, jelicie grubym i w innych tkankach śluzówkowych organizmu. Te tkanki mogą być określane jako tkanki limfatyczne związane ze śluzówkami (MALT - mucosally associated lymphoid tissues).

Wykazano, że substancje farmaceutycznie czynne formułowane jako mikrokapsułki mające odpowiednią wielkość i odpowiednie właściwości fizykochemiczne mogą być skutecznie pobierane przez łatki Peyer'a i MALT.

Zgodnie z tym, dodatkowy aspekt wynalazku dotyczy postaci dawkowania, gdzie co najmniej część substancji czynnej występuje w postaci mikrokapsułek osadzonych w macierzy, przy czym mikrokapsułki obejmują pierwszy czynnik do kapsułkowania i substancję czynną. Pomijając teorie, uważa się, że dla szeregu substancji czynnych, w szczególności alergenów, możliwe jest uzyskanie pożądanego efektu terapeutycznego przez mikrokapsułki, które mogą być pobierane przez MALT lub pozwala się im na wywieranie swoich skutków poprzez MALT. W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, substancja czynna występuje w macierzy zarówno w postaci mikrokapsułek jak i w postaci cząsteczek w bezpośrednim kontakcie z macierzą. Uważa się, że w tym przykładzie wykonania substancja czynna pobierana jest przez, lub pozwala się jej na wywieranie swoich skutków poprzez dwa mechanizmy, tzn. zarówno przez MALT jak i przez stymulację układu immunologicznego wywoływane przez wolne alergeny, i stąd też uzyskuje się zwiększony efekt terapeutyczny w porównaniu z sytuacją, gdzie aktywna substancja jest formułowana albo jako mikrokapsułki albo w bezpośrednim połączeniu z macierzą.

Oprócz zwiększonych efektów terapeutycznych, zastosowanie mikrokapsułek obejmuje korzyść ochrony aktywnej substancji farmaceutycznej przed degradacją zarówno w czasie wytwarzania jak i przechowywania postaci dawkowania i w procesie podawania substancji czynnej pacjentowi, jak to opisano w tym zgłoszeniu bardziej szczegółowo w innym miejscu, jest to szczególnie ważne, gdy substancja czynna jest alergenem. Zastosowanie mikrokapsułkowania w celu chronienia wrażliwych substancji bioaktywnych przed degradacją jest dobrze znane. Zwykle, substancję bioaktywną kapsułkuje się w dowolnym z szeregu ochronnych materiałów ścianki, zazwyczaj o charakterze polimerycznym. Czynnik, który ma być kapsułkowany może być powleczony pojedynczą otoczką z materiału polimerycznego (mikrokapsułki), lub może być homogennie rozproszony w macierzy polimerycznej (mikrosfery). (Poniżej, określenie mikrokapsułki dotyczy zarówno mikrokapsułek jak i mikrosfer, a określenia „kapsułkowanie i „mikrokapsułkowanie powinny być odpowiednio rozumiane). Ilość substancji w obrębie mikrokapsułki może być zmieniona w zależności od potrzeby, albo w zakresie od bardziej małej ilości do aż 95% lub więcej kompozycji mikrokapsułki. Średnica mikrokapsułki jest korzystnie mniejsza niż 20 μm, bardziej korzystnie mniejsza niż 15 μ^ι, jeszcze bardziej korzystnie mniejsza niż 10 μm, a najbardziej korzystnie między 1 i 10 μ^ι.

Ponadto, stosowanie mikrokapsułek obejmuje tę zaletę, że zapobiega uwalnianiu substancji czynnej z postaci dawkowania. Jak opisano bardziej szczegółowo gdzie indziej w tym zgłoszeniu, jest to szczególnie ważne, gdy substancja czynna jest alergenem.

Czynnik do kapsułkowania może być dowolnym czynnikiem ulegającym biodegradacji, korzystnie czynnikiem polimerycznym. Korzystnie, pierwszy czynnik do kapsułkowania wybrany jest z grupy złożonej z polilaktydu, glikolu polilaktydo-polietylenowego, koglikolidu poli(DL-laktydowego), poliglikolidu, kopolioksalanów, polikaprolaktonu, poli(laktydo-ko-kaprolaktonu), poliesteroamidów, poliortoestrów i kwasu poli-8-hydroksymasłowego i polibezwodników, a najbardziej korzystnie (DL-laktydo-koglikolidu). Inne przykłady czynników kapsułkujących to poli(butylo-2-cyjanoakrylan), poli(3-hydroksymaślan) i kopolimery polibezwodników kwasu fumarowego i sebacynowego, poli(FA:SA). Także odpowiednie czynniki kapsułkujące do stosowania według wynalazku obejmują te pochodzące z białek zwierzęcych lub roślinnych, takie jak żelatyny, dekstryny i białka nasion soi, pszenicy i psylium; gumy, takie jak akacja, guar, agar i ksantan; polisacharydy, takie jak skrobia i skrobia modyfikowana; cykliczne cukry, takie jak cyklodekstryna; alginiany; karboksymetyloceluloza; karageny; dekstrany; pektyny; syntetyczne polimery, takie jak poliwinylopirolidon; i kompleksy polipeptyd/białko lub polisacharydowe, takie jak kompleksy żelatyna-akacja. W jednym przykładzie wykonania według wynalazku, mogą być stosowane dwa lub więcej czynników kapsułkujących. Korzystnie, czynnik kapsułkujący jest wybierany tak, aby mikrocząsteczki były hydrofobowe. Uważa się, że cząsteczki hydrofobowe są łatwiej pobierane przez MALT lub pozwala się im na wywoływanie skutków przez MALT.

W jednym korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, postać dawkowania zawierająca mikrokapsułki formułowana jest jako tabletka, tzn. spoista postać jednostki dawkowania. W innym korzystnym przykładzie wykonania, postać dawkowania zawierająca mikrokapsułki formułowana jest

PL 210 707 B1 w postaci ziarnistej kompozycji odpowiedniej do przygotowania sprasowanej tabletki. Także postać dawkowania wynalazku gdzie występuje substancja farmaceutycznie czynna w bezpośredniej kombinacji z czynnikiem tworzącym macierz, może być formułowana jako kompozycja ziarnista, na przykład, kompozycja ziarnista odpowiednia do przygotowania sprasowanej tabletki.

Wynalazek obejmuje też sprasowaną tabletkę obejmującą ziarnistą kompozycję według wynalazku.

Wynalazek dotyczy też wodnego roztworu dawki do przygotowania szybko dyspergującej stałej kompozycji odpowiedniej do podawania przez śluzówki jamy ustnej substancji farmaceutycznie czynnej, który to roztwór dawki zawiera:

(a) pierwszy czynnik tworzący macierz w postaci maltodekstryny mający równoważnik dekstrozy (DE) między 1 i 20, i (b) mikrokapsułki obejmujące pierwszy czynnik tworzący macierz i substancję czynną.

Sposób przygotowania postaci dawkowania, zgodny z wynalazkiem, obejmującego etapy: przygotowania mikrokapsułek obejmujących pierwszy czynnik tworzący macierz i substancję czynną, przygotowanie wodnego roztworu mikrokapsułek i maltodekstryny oraz opcjonalnie jednego lub więcej dodatkowych czynników tworzących macierz i odpowiednich zaróbek, suszenia rozpyłowego roztworu dawki, aby wytworzyć pierwotne granulki, i liofilizację pierwotnych granulek, aby wytworzyć drugorzędowe granulki.

Definicje

Określenie „maltodekstryna oznacza częściowo hydrolizowaną skrobię mającą równoważnik dekstrozy (DE) między 1 i 20.

Określenie „szybko dyspergująca postać dawkowania oznacza postacie dawkowania, które rozpadają się w czasie krótszym niż 90 sekund, korzystnie w czasie krótszym niż 60 sekund, korzystnie w czasie krótszym niż 30 sekund, bardziej korzystnie w czasie krótszym niż 20 sekund, jeszcze bardziej korzystnie w czasie krótszym niż 10 sekund w jamie ustnej, jeszcze bardziej korzystnie w czasie krótszym niż 5 sekund, a najbardziej korzystnie w czasie krótszym niż 2 sekundy po umieszczeniu w jamie ustnej.

Określenie „stabilny dotyczy postaci dawkowania, gdzie utrata zawartości alergenu co najmniej jednego głównego alergenu według sposobu opisanego w przykładzie 1 wynosi mniej niż 50% zawartości wyjściowej.

Określenie „niska kruchość dotyczy ilości pozostałościowego materiału, która tracona jest w postaci dawkowania, gdy ta poddana jest sile zewnętrznej. Stała postać dawkowania ma dostateczną kruchość i odporność, aby mogła być transportowana i manipulowana, jeśli tracony materiał pozostałościowy zawiera mniej niż 500 jednostek SQ na stałą postać dawkowania, bardziej korzystnie mniej niż 250 jednostek SQ na stałą postać dawkowania, a najbardziej korzystnie mniej niż 150 SQ-U na stałą postać dawkowania. Dla celów tego wynalazku kruchość może być mierzona za pomocą sposobu według tego wynalazku lub może być mierzona za pomocą modyfikowanego sposobu według Farmakopei Europejskiej.

Określenie „niesprasowana dotyczy stałej postaci dawkowania, która jest wytwarzana przez usuwanie cieczy z zestalonego systemu zawierającego czynniki tworzące macierz, składnik czynny i inne odpowiednie składniki dające macierz stałą zawierającą alergen.

Określenie „stała postać dawkowania dotyczy postaci dawkowania, która nie jest cieczą ani proszkiem, na przykład, tabletki lub kompozycji ziarnistej, gdy jest podawana do jamy ustnej.

„Wytrzymałość na rozciąganie σ jest wyliczana według następującego równania:

σ = 3Wa X 9,8 Nmm-2/2d2b gdzie:

w = maksymalne obciążenie do pęknięcia (kgF) a = odległość między podporami d = grubość szybko dyspergującej stałej postaci dawkowania (mm) b = średnica szybko dyspergującej stałej postaci dawkowania (mm) „Maksymalne obciążenie do pęknięcia oznacza maksymalną siłę wymaganą do spowodowania pęknięcia jednostki w trzypunktowym teście zginania stosującym odpowiednie urządzenie (na przykład, CT5, Engineering Systems, 1 Loach Court, Radford Bridge Road, Nottingham NG8 1NA).

Określenie do śluzówek jamy ustnej dotyczy postaci dawkowania, która umieszczana jest pod językiem lub gdziekolwiek indziej w jamie ustnej, a która pozwala składnikowi czynnemu na zetknięcie się ze śluzówkami jamy ustnej lub przełyku pacjenta.

PL 210 707 B1

Określenie „monosacharyd dotyczy dowolnej cząsteczki organicznej zawierającej sześć węgli, w postaci pierścienia lub cząsteczki liniowej. Określenie „disacharyd dotyczy dowolnego sacharydu zawierającego dowolną kombinację dwóch monosacharydów. Określenie „trisacharyd dotyczy dowolnego sacharydu zawierającego dowolną kombinację trzech monosacharydów.

„Roztwór do dawki oznacza niebędącą ciałem stałym mieszaninę rozpuszczalnika, macierzy, czynników kształtujących, substancji czynnej i innych dowolnych zaróbek poddanych zestaleniu.

Określenie „alergen dotyczy dowolnego naturalnie występującego białka lub mieszanin białek, o których wiadomo, że powodują reakcje alergiczne, tzn. z udziałem z IgE po powtórzonej ekspozycji osobnika na nie. Przykłady naturalnych alergenów obejmują alergeny pyłku (alergeny pyłków drzew, chwastów, ziół, traw), alergeny roztoczy (na przykład, roztoczy kurzu domowego i roztoczy magazynów), alergeny owadów (alergeny inhalacyjne, pochodzące ze śliny i jadu,) alergeny zwierząt, na przykład, ze śliny, włosów i łupieżu (na przykład, z psa, kota, konia, szczura, myszy itd.), alergeny grzybowe i alergeny pokarmowe. Alergen może być stosowany w postaci ekstraktu alergenu, oczyszczonego alergenu, modyfikowanego alergenu lub zrekombinowanego alergenu lub zmodyfikowanego zmutowanego alergenu, dowolnego fragmentu alergenu powyżej 30 aminokwasów lub ich dowolnej kombinacji.

Jednostka SQ: Jednostka SQ jest oznaczana zgodnie z metodą standaryzacji ALK-Abelló A/S „SQ biopotency, gdzie 100000 jednostek SQ równa się standardowej podskórnej dawce podtrzymującej. Zwykle 1 mg ekstraktów zawiera między 100000 i 1000000 jednostek SQ w zależności od źródła alergenu i stosowanego sposobu wytwarzania. Dokładna ilość alergenu może być oznaczona za pomocą immunooznaczenia, tzn. całkowitej zawartości głównego alergenu i całkowitej aktywności alergenu. W tej dziedzinie wiedzy, nie ma żadnej międzynarodowo przyjmowanej metody standaryzacji. Stąd też, jeśli stosowane są ekstrakty o różnym pochodzeniu, muszą być one standaryzowane wobec ekstraktu ALK-Abello A/S, co jest procedurą dobrze znaną specjaliście w tej dziedzinie. To zagadnienie jest omówione w „Allergenic extracts, H. Ibsen i wsp., rozdział 20 w Allergy, principle and practice (Ed. S. Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis i Lowenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75:122.

„Równomierność zawartości oznacza różnicę jednostek dawki w stosunku do deklarowanej dawki.

„Zawartość wody oznacza zawartość resztkowej wody w jednostce stałej postaci dawkowania oznaczoną ilościowo stosując zasadę miareczkowania Karla Fischera. Ta metoda oparta jest na zasadzie, że dana ilość I2 prowadzi do transformacji równoważnej ilości wody (Farmakopea Europejska 2.5.12).

Jak podano, „aktywność wody aw jest efektywną ilością wody w próbce. Pomiary aktywności wody przeprowadza się stosując metody znane specjaliście w tej dziedzinie, na przykład, w technologii punktu rosy schłodzonego lustra, względnej wilgotności z sensorami, które zmieniają elektryczny opór lub pojemność, lub stosując elektrodę z chlorkiem litu: aw może być wyliczona na podstawie następującego równania aw = p/ps = ERH (%)/100 gdzie:

p = częściowe ciśnienie pary wodnej na powierzchni produktu, ps = ciśnienie nasycenia, lub częściowe ciśnienie pary wody nad czystą wodą w temperaturze pokojowej,

ERH = względna wilgotność przy równowadze (equilibrium relative humidity).

P r z y k ł a d y

Skróty:

API: czynny składnik białkowy

ELISA: Oznaczenie immunologiczne biologicznie aktywnych substancji z zastosowaniem enzymów immobilizowanych na sorbentach

DDT: Ditiotreitol

HRP: Peroksydaza chrzanu

LIA: Oznaczenie Magic Lite specyficzne dla IgE

Odczynnik LITE: anty-IgE znakowane luminescencyjnie

PMP - cząsteczki paramagnetyczne

SDS-PAGE - Elektroforeza poliakrylamid - siarczan sodowy dodecylu

TMB: Tetrametylobenzydyna.

P r z y k ł a d 1

Ekstrakt z trawy

Ekstrakt z trawy przygotowano według metody opisanej w publikacji Ipsen i L0wensten (1983) Jour. Allergy Clin. Immunol. 72:2, str. 150-159. Pokrótce ekstrahowano pyłek trawy w wodorowęglanie

PL 210 707 B1 amonu przez 20 godzin w temperaturze 5°C. Usunięto materiał cząsteczkowy przez wirowanie i supernatant dializowano wobec wody (3 razy), liofilizowano i przechowywano w zimnie do rekonstytucji.

Stała dawkowania:

Proces wytwarzania:

1. Do zlewki z mieszadłem magnetycznym dodano wodę MQ.

2. Mannit i sorbit, jeśli mają być obecne, dodano i rozpuszczono podczas mieszania.

3. Maltodekstrynę i PEG, jeśli mają być obecne, dodano i rozpuszczono podczas mieszania.

4. Dodano ekstrakt alergenu, jeśli ma być obecny.

5. Jeśli alergen jest obecny, doprowadzono pH do pH = 7-8 stosując kwas solny (2N) lub wodorotlenek sodu (2N).

6. Dawkowano 250 μΐ roztworu do gotowych opakowań typu blister. Roztwory dawkowano w warunkach temperatury otoczenia.

7. Po dawkowaniu, wypełnione opakowania typu blister zamrożono w -80°C. Jednostki liofilizowano stosując standardowe warunki temperatury i ciśnienia. Krótkie opisy metod analitycznych:

Badanie wzrokowe: Wszystkie jednostki poddano badaniu wzrokowemu, na przykład, barwy, nieregularności i uszkodzenia, aby zapewnić akceptowalny wygląd.

Rozpad: Test przeprowadzono jak opisano w aktualnej Farmakopei Europejskiej lub aktualnym USP. Zawartość wody: Resztkową wodę oznaczono stosując zasadę miareczkowania Karla Fischera. Ta metoda oparta jest na zasadzie, że dana ilość I2 prowadzi do transformacji równoważnej ilości H2O. Skład:

Kod	Mannit	Maltodekstryna	Sorbit	Ekstrakt alergenu
A	3% wagowych	5% wagowych	-	0,002% wagowych
B	3% wagowych	5% wagowych	0,1% wagowych	0,002% wagowych
C	3% wagowych	5% wagowych	1% wagowych	0,002% wagowych

* Ilość API zależna od czynnika rekonstytucji danej partii API

Wyniki testów analitycznych
Kod	Zawartość wody	Rozpad	Badanie wzrokowe
A	4,5%	1 sekunda	Bardzo trudno usunąć jednostkę stałą w jednym kawałku z opakowania blister
B	4,4%	1 sekunda	Bardzo trudno usunąć jednostkę stałą w jednym kawałku z opakowania blister
B	3,8%	1 sekunda	Bardzo trudno usunąć jednostkę stałą w jednym kawałku z opakowania blister

Wykazano, że jest możliwe produkowanie liofilizowanych stałych postaci dawkowania z różnymi zawartościami mannitu, maltodekstryny, ekstraktu alergenu z i bez sorbitu.

Wszystkie postacie dawkowania mają czas rozpadu 1 sekundę.

P r z y k ł a d 2

Kod	Mannit	Maltodekstryna	Sorbit
A	3% wagowych	5% wagowych	-
B	3% wagowych	5% wagowych	0,1% wagowych
C	3% wagowych	5% wagowych	1% wagowych

Wyniki testów analitycznych
Kod	Zawartość wody	Rozpad	Badanie wzrokowe
A	4,6%	n.m.	Niemożliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister
B	4,6%	n.m.	Niemożliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister
C	n.m.	n.m.	Niemożliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister

* Było możliwe usunięcie tylko 3 jednostek stałych z opakowania blister, dlatego też test rozpadu oparty jest tylko na 3 jednostkach.

PL 210 707 B1

Wykazano, że jest możliwe produkowanie liofilizowanych stałych postaci dawkowania z różnymi zawartościami mannitu, maltodekstryny i/lub sorbitu.

P r z y k ł a d 3

Kod	Mannit	Maltodekstryna	Sorbit	PEG 6000
A	5% wagowych	10% wagowych	0,1% wagowych	-
B	10% wagowych	20% wagowych	0,1% wagowych	-
C	10% wagowych	20% wagowych	-	-
D	5% wagowych	-	0,1% wagowych	5% wagowych
E	10% wagowych	-	0,1% wagowych	10% wagowych
F	10% wagowych	-	-	10% wagowych

Wyniki testów analitycznych
Kod	Zawartość wody	Rozpad	Badanie wzrokowe
A	n.m.	n.m.	Niemożliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister
B	5,1%	3 sekundy	Bardzo trudno usunąć jednostkę stałą w jednym kawałku z opakowania blister
C	n.m.	n.m.	Bardzo trudno usunąć jednostkę stałą w jednym kawałku z opakowania blister
D	n.m.	n.m.	Niemożliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister
E	n.m.	n.m.	Niemożliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister
F	n.m.	n.m.	Niemożliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister

Wykazano, że jest możliwe produkowanie liofilizowanych stałych postaci dawkowania z różnymi zawartościami mannitu i/lub maltodekstryny, i/lub sorbitu i/lub PEG. Wszystkie postacie dawkowania mają czas rozpadu 3 sekundy.

P r z y k ł a d 4

Kod	Mannit	Maltodekstryna	Sorbit	PEG 6000
A	5% wagowych	20% wagowych	0,1% wagowych	-
B	5% wagowych	20% wagowych	0,1% wagowych	3% wagowych
C	5% wagowych	35% wagowych	0,1% wagowych	-
D	5% wagowych	35% wagowych	0,1% wagowych	3% wagowych
E	5% wagowych	35% wagowych	0,2% wagowych	-
F	5% wagowych	35% wagowych	0,2% wagowych	3% wagowych

Wyniki testów analitycznych
Kod	Zawartość wody	Rozpad	Wygląd
A	n.m.	5 sekund	Możliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister
B	n.m.	2 sekundy	Niemożliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister
C	n.m.	81 sekund	Możliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister
D	n.m.	58 sekund	Możliwe usunięcie jednostki stałej w jednym kawałku z opakowania blister
E	n.m.	95 sekund	Bardzo trudno usunąć jednostkę stałą w jednym kawałku z opakowania blister
F	n.m.	83 sekundy	Bardzo trudno usunąć jednostkę stałą w jednym kawałku z opakowania blister

PL 210 707 B1

Wykazano, że jest możliwe produkowanie liofilizowanych stałych postaci dawkowania z różnymi zawartościami mannitu i/lub maltodekstryny, i/lub sorbitu i/lub PEG. Wszystkie postacie dawkowania mają czas rozpadu 3 sekundy.

P r z y k ł a d 5

Ten przykład dotyczy przygotowania kompozycji ziarnistej o granulkach mających macierz złożoną z maltodekstryny, mannitu i sorbitu, gdzie macierz zawiera mikrokapsułkowany alergen (MEA - microencapsulated allergen) oraz przygotowania sprasowanych tabletek z kompozycji ziarnistej.

Materiały

Czynnik kapsułkujący: Poli-D,L-laktydo-glikolid (DL-PLG) (60/40) z m.cz. 40000 g/mol, uzyskany od Birmingham Polymers w USA.

Substancja czynna: ekstrakt Ph1 p w cząsteczkach MEA

Mannit: Ph. Eur. <559> Nr 281048 od Unikem.

Sorbit: Ph. Eur. <435> Nr 340927 od Nomeco.

Maltodekstryna: NF 18, typ CPURO1915 (18 DE) od Cerestar

Talk: Ph. Eur. <438> Nr 297911 od Unikem.

Stearynian magnezu: Ph. Eur. <229> Nr 280560 od Unikem.

Metody testowania sprasowanych tabletek

Oporność na zgniatanie

Tabletkę umieszczano poziomo na podporze przy pierwszej pionowej płytce. Tłok z drugą płytką pionową na swoim odległym końcu (dwie płytki są równoległe) poruszany jest w stronę tabletki, oraz mierzone jest ciśnienie w N przykładane w momencie zgniecenia tabletki.

Kruchość tabletek odkurzono i zważono, a następnie umieszczono w cylindrze wyposażonym w wewnętrzne żebra. Cylinder obracano przy 25 obr./min. przez wybrany okres czasu, usunięto z cylindra, odkurzono i zważono. Różnicę między masą wyjściową i końcową wyliczono w procentach i wyraża ona kruchość.

Przygotowanie MEA

1. Homogenizacja

DL-PLG rozpuszczono w octanie etylu (30% wagowych) i ekstrakt alergenu rozpuszczono w wodzie (13% wagowych). Dwa roztwory zmieszano i homogenizowano, aby wytworzył y emulsj ę dwufazową olej/woda.

2. Emulgowanie emulsji olej/woda w podłożu wodnym

Emulsję olej/woda zmieszano z 2% wagowych roztworem wodnym PVA, który jest nasycony octanem etylu i buforowany do pH = 6,8 stosując fosforan i kwas solny, i emulgowano do wytworzenia emulsji woda/olej/woda.

Emulsję woda/olej/woda przepuszczono przez sito emulsyjne w aparacie emulgującym, aby wytworzyć mikrokapsułki MEA.

3. Ekstrakcja octanem etylu/PVA

Aby utwardzić mikrokapsułki MEA, ekstrahowano octan etylu i PVA. Przez pierwsze 10 minut ekstrakcji, temperaturę utrzymywano przy 22°C, po czym temperaturę obniżono do 12°C.

4. Zatężenie za pomocą wirowania

Zawiesinę wytworzoną w etapie 3 poddano wirowaniu.

5. Ponowne zawieszenie i suszenie rozpyłowe

Po wirowaniu mikrokapsułki ponownie zawieszono w wodzie (1800 ml/25 g) i poddano suszeniu rozpyłowemu, aby wytworzyć gotowe kapsułki.

Przygotowanie kompozycji ziarnistej

MEA zawieszono w wodzie destylowanej i dodano mannit, maltodekstrynę i sorbit, a zawiesinę mieszano. Powstałą mieszaninę rozpylono do komory wypełnionej ciekłym azotem, gdzie kropelki natychmiast zamarzają. W czasie liofilizacji część kropelek zamarza razem, i dlatego też mrożona cząsteczkowa kompozycja jest dowolnie poddawana zgniataniu. Zgniecione cząsteczki lodu przesiewa się i liofilizuje oraz ponownie przesiewa, aby uzyskać gotowe granulki.

Przygotowanie tabletek

Tabletki przygotowano stosując aparat do tabletkowania „Comprex II.

PL 210 707 B1

Skład

	Materiał	MEA % wagowych	Mannit % wagowych	Maltodekstryna % wagowych	Sorbit % wagowych	Woda % wagowych
A	MEA	100,0
	Roztw. dawki	6,7	6,7	26,7	6,7	53,3
	Granulki	14,3	14,3	57,2	14,3
B	MEA	100
	Roztw. dawki	16,5	8,3	23,3	1,6	50,2
	Granulki	33,2	16,7	46,8	3,3
C	MEA	100,0
	Roztw. dawki	16,5	8,3	23,3	1,6	50,2
	Granulki	33,2	16,7	46,8	3,3
D	MEA	100,0
	Roztw. dawki	10,9	9,5	11,5	0,0	68,1
	Granulki	34,1	29,8	36,1	0,0
E	MEA	100,0
	Roztw. dawki	11,6	9,0	11,3	0,5	67,6
	Granulki	35,8	27,8	35,0	1,4
F	MEA	100,0
	Roztw. dawki	11,3	9,0	11,3	0,7	67,7
	Granulki	34,9	27,9	35,1	2,1

Wyniki

	Materiał	1-5 μιτι %	5-10 μm %	<10 μm %	STD< 10 μm %	Oporność na zgniatanie (N)	Kruchość
A	MEA Roztw. dawki	53,8	32,3	91,2	0,1
	Granulki	57,4	30,6	93,0	0,1
	Tab. 15 minut	55,2	29,3	88,7	0,8
	Tab. 30 minut	54,1	29,1	87,2	1,7
B	MEA Roztw. dawki	41,7	33,4	79,0	1,0
	Granulki	57,6	31,4	92,6	0,1
	Tab. 15 minut	57,5	28,8	90,7	0,9
	Tab. 30 minut	58,4	27,5	90,1	1,0
C **	MEA Roztw. dawki	41,7	33,4	79,0	1,0
	Granulki	39,7	34,6	78,1	0,0
	Tab. 15 minut
	Tab. 30 minut	41,0	32,7	77,2	0,5	43,7
D	MEA Roztw. dawki	49,9	40,6	94,4	2,8
	Granulki	44,0	36,8	84,2	0,3
	Tab.' 30 minut	53,4	31,1	87,9	0,4	20,1
	Tab. 30 minut	50,6	31.8	85,8	0,5	39,8

PL 210 707 B1 cd. tabeli

E **	MEA Roztw. dawki	35,5	30,8	70,6	0.1
	Granulki	36,9	30,3	71,6	0,5
	Tab. 15 minut	38,1	25,7	66,8	1,5
	Granulki*	28,7	25,1	57,0	2,5
	Tab.*	27,5	22,5	52,2	2,4	76,1
F **	MEA Roztw. dawki	35,5	30,8	70,6	0,1
	Granulki	36,0	30,6	70,7	0,1
	Tab. 30 minut	32,0	24,1	59,1	1,1	60,8	Dodatnie
	Granulki*	28,7	25,1	57,0	0,2
	Tab.* 30 minut	17,4	16,5	35,6	4,0	31,9	Dodatnie

* 0,5% stearynian magnezu i 4,5% talk dodane jako ś rodki poślizgowe.

** Zgniatanie granulek, aby zmniejszyć ich wielkość.

' Tabletki prasowane pod niskim ciśnieniem.

Tabletki prasowane pod wysokim ciś nieniem.

Przygotowano szereg kompozycji ziarnistych zawierających mikrokapsułki oraz sprasowane tabletki o różnym składzie. Wszystkie sprasowane tabletki rozpadały się szybko, co znaczy, że kompozycja ziarnista łatwo ulega rozproszeniu. Jak widać z wyników w powyższej tabeli, rozmieszczenie wielkości cząsteczek MEA, kompozycja ziarnista i tabletka po rozpuszczaniu były we wszystkich przypadkach bardzo podobne. Tak wiec, można wywnioskować, że przez stosowanie obecnego systemu mikrokapsułek-macierzy, możliwe jest przygotowanie kompozycji ziarnistej, która może być zastosowana do przygotowania sprasowanych tabletek, gdzie mikrokapsułki pozostają nienaruszone. Również, jak widać z wyników odporności na ściskanie i kruszenie, macierz złożona z mannitu, maltodekstryny i sorbitu jest mocna i w każdym razie dostatecznie silna, aby wytrzymać prasowanie tabletek.

Claims (12)

1. Liofilizowana niesprasowana szybko dyspergująca stała postać dawkowania, przygotowana w procesie liofilizacji, odpowiednia do podawania do ś luzówek jamy ustnej alergenu, znamienna tym, że zawiera:

(a) pierwszy czynnik tworzący macierz, który jest maltodekstryną występującą w ilości 3-40% wagowych roztworu dawki i mającą równoważnik dekstrozy (DE) między 1 i 20, (b) drugi czynnik tworzący macierz, który jest sorbitem występującym w ilości 0,01-10% wagowych roztworu dawki, (c) jeden lub więcej dodatkowych czynników tworzących macierz, z których mannit występujący w iloś ci 1-20% wagowych roztworu dawki jest jednym z nich, (d) alergen, i w której macierz wolna jest od ż elatyn i/lub skrobi i/lub gum, i w której ta postać dawkowania rozpada się w jamie ustnej w czasie krótszym niż 90 sekund.

2. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera glikol polietylenowy (PEG).

3. Postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ponadto zawiera jedną lub więcej dodatkowych zaróbek.

4. Postać dawkowania według zastrz. 3, znamienna tym, że zaróbka wybrana jest z grupy złożonej z adiuwantów, środków zobojętniających kwasy, rozcieńczalników, enhancerów, czynników przyczepnych do śluzówek, środków smakowych, środków maskujących smak, konserwantów, przeciwutleniaczy, związków powierzchniowo czynnych, substancji zwiększających lepkość, środków barwiących, modyfikatorów pH i środków słodzących.

PL 210 707 B1

5. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że alergen wybrany jest z grupy złożonej z alergenów pyłku drzew, alergenów pyłku traw, alergenów roztoczy, alergenów owadów, alergenów jadu, alergenów włosów i łupieżu zwierząt i alergenów pokarmowych.

6. Postać dawkowania według zastrz. 5, znamienna tym, że alergen jest w postaci ekstraktu, oczyszczonego alergenu, zmodyfikowanego alergenu lub zrekombinowanego alergenu lub mutanta zrekombinowanego alergenu albo dowolnej ich kombinacji.

7. Postać dawkowania według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że alergen jest pyłkiem traw.

8. Postać dawkowania według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że alergen jest roztoczem kurzu.

9. Postać dawkowania według zastrz. 1 do 8, znamienna tym, że zawiera co najmniej dwa różne alergeny.

10. Postać dawkowania według zastrz. 1 do 9, znamienna tym, że postać dawkowania jest do podawania podjęzykowego.

11. Postać dawkowania według zastrz. 1 do 10, znamienna tym, że wymieniona stała postać dawkowania rozpada się w jamie ustnej w czasie krótszym niż 30 sekund.

12. Postać dawkowania według zastrz. 1 do 11, znamienna tym, że jej formuła wytworzona jest w procesie obejmującym etapy:

przygotowania roztworu wodnego dawki alergenu, maltodekstryny, sorbitu i mannitu, oraz opcjonalnie jednego lub więcej dodatkowych czynników tworzących macierz i odpowiednich zaróbek, wprowadzenia roztworu do wgłębień w wielowarstwowym laminowanym arkuszu typu blister, i poddania wypełnionego arkusza zamrażaniu i liofilizacji stosując standardowe warunki temperatury przechowywania i ciśnienia komory.