KR20070052300A - 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 예비젤라틴화 전분 이외의 수팽윤성 중합체 하나 이상을 포함하는 매트릭스 속에 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 연장 방출형 정제 제형에 관한 것이다.
정제, 프라미펙솔, 연장 방출, 팽윤성, 파킨슨병

Description

프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의 용도 {Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof}
본 발명은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 연장 방출형(extended release) 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
프라미펙솔(pramipexole)은 공지된 도파민 D2 수용체 작용제이다. 이는 에르고트(ergot) 유래 약제, 예를 들면, 브로모크립틴 또는 퍼골라이드와는 구조적으로 상이하다. 또한, 완전한 작용제이며 도파민 수용체의 도파민 D2 군에 대한 수용체 선택성을 갖는다는 점에서 약리학적으로 독특하다.
프라미펙솔은 분자식 C10H17N3S, 상대 몰 질량 211.33의 (S)-2-아미노- 4,5,6,7-테트라하이드로-6-(프로필아미노)벤조티아졸이다. 구조식은 다음과 같다.
Figure 112007019773019-PCT00001
일반적으로 사용되는 염 형태는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물(분자식 C10H21Cl2N3OS; 상대 몰 질량 302.27)이다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 백색 내지 오프-화이트색(off-white)의 맛이 없는 결정질 분말이다. 296 내지 301℃에서 분해되면서 용융된다. 프라미펙솔은 하나의 키랄 중심을 갖는 키랄 화합물이다. 순수 (S)-에난티오머는, 합성 과정에서 중간체들 중의 하나의 키랄 재결정화에 의한 합성방법으로 수득된다.
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 매우 가용성인 화합물이다. 수용해도는 20mg/㎖ 이상이고, 완충 매질에 대한 용해도는 pH 2 내지 7.4에서 일반적으로 10mg/㎖ 이상이다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 흡습성이 아니고, 상당한 결정질 성질을 갖는다. 밀링 하에, 결정 변이(1수화물)는 변하지 않는다. 프라미펙솔은 고체 상태에서 매우 안정하지만, 용액 상태에서 다소 민감하다.
프라미펙솔 속방형(IR) 정제는 1997년에 미국(US)에서 처음으로 허가되었으며, 그 다음 년도에는 유럽 연합(EU), 스위스, 캐나다 및 남아메리카 뿐만 아니라 동유럽, 근동(Near East) 및 아시아에서 마케팅 허가되었다.
EU와 US에서 프라미펙솔 IR 정제는 레보도파와 조합된 조기 파킨슨병 또는 진행성 파킨슨병의 조짐 및 증세의 처리용으로 알려져 있다. IR 정제는 1일 3회 복용한다.
약물동태학적 관점에서, 프라미펙솔 IR 정제는 경구 투여시 급속하고 완전 흡수된다. 절대 생물학적 이용가능성(absolute bioavailability)은 90%를 초과하며, 최대 혈장 농도는 1 내지 3시간 이내에 발생한다. 흡수율은 음식물 섭취에 의해 감소하지만, 총 흡수량은 감소하지 않는다. 프라미펙솔은 선형 동력학을 나타내며, 혈장 양의 환자간의 변이(inter-patient variation)가 비교적 작다. 소실 반감기(t1 /2[h])는 젊은 사람의 경우 8시간이고 성인의 경우 12시간이다.
일반적으로 공지진 바와 같이, 활성 성분(들)의 변형 방출에 의해, 권고된 1일 섭취량의 감소에 의해 환자의 투여 계획이 단순해지고, 환자의 순응도가 개선되며, 예를 들면, 높은 혈장 피크와 관련된 부작용이 약화된다. 변형 방출의 약제학적 제제는 혼입된 활성 성분(들)의 시간에 따르는 방출을 조절하며; 조절(controlled) 방출, 장기간(prolonged) 방출, 지속(sustained) 방출, 지연(delayed) 방출, 서서히(slow) 방출 또는 연장 방출되는 제형을 포함하여, 통상의 투여 형태, 예를 들면, 용액 또는 즉시 용해되는 투여 형태에 의해 제공되지 않는 치료학적 또는 편리한 목표를 달성한다.
약제학적 제제로부터 활성 성분(들)이 변형 방출 또는 연장 방출되는 것은, 물리적 또는 화학적 엉킴(entanglement), 이온성 또는 결정질 상호작용, 착물 형성, 수소 결합 또는 반 데르 발스 힘에 의해 함께 묶여있는 점성의 친수성 중합체의 가용성, 부분 가용성 또는 불용성 네트워크가 되도록, 활성 성분(들)을 친수성 매트릭스에 균질하게 매봉(embedding)시킴으로써 달성될 수 있다. 친수성 매트릭스는 물과 접촉하면 팽윤되어, 보호 겔층이 생성되며, 이로부터 활성 성분(들)은, 중합체성 네트워크를 통한 확산, 겔층의 침식, 중합체의 용해 또는 방출 메커니즘의 조합에 의해, 시간에 따라 천천히, 점진적으로, 연속적으로 방출된다.
그러나, 변형 방출 또는 연장 방출 또는 지속 방출 및 취급 성질이 적합하게 조합된 정제를 제형하는 것은 어려운 것으로 입증되었다(여기서, 약물은, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드의 경우와 같이 용해도가 비교적 높은 약물이다).
선행 기술에는 프라미펙솔로 이루어진 지속적으로 방출되는 정제 조성물을 제공하기 위한 다수의 접근방법이 존재한다.
국제 공개공보 제WO 2004/010997호에는 프라미펙솔의 수용성 염을 포함하는 경구 전달성 정제 형태의 지속 방출형 약제학적 조성물이 기재되어 있으며, 이는 정제를 대표하는 고체 분획에서 인장 강도가 약 0.15kN/㎠ 이상, 바람직하게는 약 0.175kN/㎠ 이상, 더욱 바람직하게는 약 0.2kN/㎠ 이상인 친수성 중합체 및 전분 함유 매트릭스에 분산되어 있다. 당해 공보는, 고속 정제 제조 조작 동안, 특히 피복층의 적용 동안 부식을 억제하기 위해, 충분한 경도 수율을 갖는 조성물을 제공하는 것에 집중되어 있다. 바람직한 양태에 따르면, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물을 약 0.375mg, 0.75mg, 1.5mg, 3mg 또는 4.5mg 포함하는 코어를 갖고; HPMC 타입 2208(a)을 정제의 약 35 내지 약 50중량%으로 포함하고 고형물 분획 0.8에서 인장 강도가 약 0.15kN/㎠ 이상인 예비젤라틴화 전분(pregelatinized starch)(b)을 정제의 약 45 내지 약 65중량%로 포함하는 매트릭스에 분산되어 있는 경구 전달성 정제 형태의 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 코어는 정제 약 2 내지 약 7중량%로 이루어진 피복물에 사실상 포함되어 있고, 피복물은 에틸셀룰로오스계 소수성 또는 수불용성 성분을 포함하고 HPMC계 세공 형성(pore-forming) 성분을 에틸셀룰로오스계 성분의 약 10 내지 약 40중량%의 양으로 포함한다.
게다가, 국제 공개공보 제WO 2004/010999호에는, 치료학적 유효량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 전달성 약제학적 조성물이 제공되어 있으며, 당해 조성물은 생체외 방출 프로파일(a)(조성물을 표준 용해 시험한 후에 평균 약 20% 이하의 프라미펙솔이 2시간 이내에 용해되는) 및 건강한 성인 인간에게 단일 용량을 경구 투여한 후의 생체내 프라미펙솔 흡수 프로파일(b)(20% 흡수율에 도달하는 데 걸리는 시간은 약 2시간을 초과하고/하거나 40% 흡수율에 도달하는 데 걸리는 시간은 약 4시간을 초과한다)를 하나 이상 나타낸다. 그러나, 실제 사용에 있어서, 1일 1회용으로 고안된 연장 방출 또는 조절된 방출 프로파일을 갖는 임의의 제형은, 이러한 프로파일을 조절하는 방법을 교시하는 일반적인 사항에서 누락된, 위에서 기술한 요구사항에 부합할 수 있는 것으로 보인다.
본 발명의 목적은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진, 1일 1회 경구 투여에 적합한 조절된 방출 정제 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 하루 종일 치료학적 효과를 제공하며, 매일 단일 투여량으로 환자의 증상을 치료할 수 있는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 정제 조성물을 제공하는 것으로, 당해 조성물은, pH에 의존하여 또 는 pH와는 독립적으로, 선택된 방출 프로파일에 따라 활성 성분의 방출 프로파일을 조절할 수 있다. 또한, 당해 정제 제형의 제조방법이 제공된다.
놀랍게도, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 1일 1회 연장 방출형 (또는 서방형(slow release)) 정제로서 제형에 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 2종의 또 다른 제형 성분이, pH에 의존하여 또는 pH와는 독립적으로, 상이한 방출 형태를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은, 예비젤라틴화 전분 이외의 수팽윤성 중합체 하나 이상을 포함하는 매트릭스 내에, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 연장 방출형 정제 제형에 관한 것이다.
바람직하게는 본 발명은 매트릭스가 예비젤라틴화 전분 이외의 수팽윤성 중합체 2종 이상을 포함하고, 2종 이상의 중합체 중의 하나 이상이 음이온성 중합체인 연장 방출형 정제 제형에 관한 것이다.
음이온성 중합체가 임의로 가교결합된 아크릴산 중합체, 메타크릴산 중합체, 알긴산염 및 카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 연장 방출형 정제 제형 또한 바람직하다.
음이온성 중합체가 임의로 가교결합된 아크릴산 중합체이며, 매트릭스 중의 임의로 가교결합된 아크릴산 중합체의 함량이 약 0.25 내지 약 25중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10중량%인 연장 방출형 정제 제형 또한 바람직하다.
2종 이상의 중합체 중의 하나 이상이 예비젤라틴화 전분 이외의 사실상 중성인 중합체인, 연장 방출형 정제 제형 또한 바람직하다.
사실상 중성인 중합체가 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로부터 선택되는 연장 방출형 정제 제형 또한 바람직하다.
사실상 중성인 중합체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이며, 매트릭스 중의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 함량이 약 10 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 65중량%인 연장 방출형 정제 제형이 특히 바람직하다.
매트릭스가 다음 성분들을 포함하는 연장 방출형 정제 제형이 특히 바람직하다.
프라미펙솔 또는 이의 염(a) 약 0.05 내지 약 5중량%,
음이온성 수팽윤성 중합체(들)(b) 약 0.25 내지 약 25중량%,
중성 수팽윤성 중합체(들)(c) 약 10 내지 약 75중량%,
추가의 부형제(d) 총 100중량%가 될 때까지 가함.
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물, 하이프로멜로즈 2208(Hypromellose 2208), 옥수수 전분, 카보머 941(Carbomer 941), 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 연장 방출형 정제 제형이 특히 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은, 예비젤라틴화 전분 이외의 수팽윤성 중합체 하나 이상(a) 및 임의로 부형제를 포함하거나 하나 이상의 수팽윤성 음이온성 중합체(b) 및 임의로 부형제를 포함하는 매트릭스 속에 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 연장 방출형 정제 제형에 관한 것으로,
매트릭스가 중합체(a)를 포함하는 경우, 생성된 정제는 pH 1 내지 7.5에서 pH-독립적 생체외 방출 특성을 제공하고, 매트릭스가 중합체(b)를 포함하는 경우, 생성된 정제는 pH 4.5 미만에서 더 빠른 방출 특성을 갖는 pH-의존적 방출 특성을 제공하고, pH 4.5 내지 7.5에서 더욱 느리고 더욱 지속적인 pH-독립적 방출 특성을 제공한다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 예비젤라틴화 전분 이외의 수팽윤성 중합체 하나 이상, 바람직하게는 필수적으로 중성인 수팽윤성 중합체, 수팽윤성 음이온성 중합체 및 임의로 부형제를 포함하는 연장 방출형 정제 제형에 매트릭스에 관한 것으로, 생성된 정제는 pH 4.5 미만에서 더 빠른 방출 특성을 갖는 pH-의존적 방출 특성을 제공하며, pH 4.5 내지 7에서 더욱 느리고 더욱 지속적인 pH-독립적 방출 특성을 제공한다.
본 발명에 따르는 경구 투여용 연장 방출형 제형에 의해, 바람직하게는 1일 1회 투여로 목적하는 생체내 혈장 프로파일을 달성하기 위한 가장 적합한 생체외 방출 특성 및 제형화 시점을 선택 및 평가할 수 있다. 따라서, 여러 변형을 갖는 제형 주성분이 단일 단위 매트릭스 정제에 대해 개발되고 있으며, 즉 상이한 방출 속도 형태를 갖는 제형이 제공되며 상이한 pH 의존성이 가능하다. 1일 1회 투여되는 연장 방출형 약물 전달에 의해 환자의 증상을 치료하여 환자의 편의성 및 순응도를 증가시킬 수 있기 때문에, 이들 또 다른 제형은 환자들에게 유리하다.
본원에 사용된 바와 같이, "생체외 방출 특성"은 한 가지 종류의 일반적으로 사용되는 생체외 실험용 실험 액상 매질에서 수득되는 바와 같은 방출 특성을 의미하며, 연장 방출형 제형으로부터의 활성 성분의 방출은, 예를 들면, 생체외 용매 매질에서 뿐만 아니라 체액 또는 모조 체액에서, 더욱 특히 위장액에서 발생할 수 있다.
본 발명의 구조에서, "연장 방출형(extended release)"은 속방형과 대조되는 것으로 이해되어야 하며, 활성 성분은, pH 의존적으로 또는 pH와는 독립적으로, 시간이 지남에 따라 점진적으로 연속적으로 방출되며, 때때로 더 느리거나 더 빠르게 방출된다. 특히, "연장 방출형"은 경구 투여 후에 제형이 활성 성분의 투여량을 모두 방출하지 않는 것을 의미하고, 제형에 의해 투여 빈도가 감소함을 의미하며, 이후의 연장 방출에 관한 정의는 서방형(slow release)과 호환될 수 있다. 연장된 작용, 지속 방출 또는 변형 방출과 동일한 의미로 사용되는 서방형 또는 연장 방출형에서, 투여 형태는, 통상의 투여 형태(예를 들면, 용액 또는 속방형 약물, 통상의 고형 투여 형태)로서 제공되는 투여 형태에 비해, 투여 빈도를 감소시키거나 환자의 순응도 또는 치료학적 성능을 상당히 증가시키는 투여 형태이다.
pH-독립적인 방출 특성은 방출 특성이 pH가 상이한 매질에서도 거의 동일하다는 것을 의미한다.
본 발명의 기재 사항에 따라, 연장 방출형 정제 제형은 상이한 생체외 방출 프로파일로 제공된다.
본 발명의 연장 방출형 정제는 부분 침식성의 팽윤성 중합체 매트릭스를 가하는 것으로 사료된다. 가정된 메커니즘을 기준으로 하여, 방출 프로파일은 지수함수적 생체외 방출 특성에 대한 시간의 제곱근을 개략적으로 따를 수 있다. 특별한 양태에 의존하여, 제형(a)는 pH 1 내지 7.5에서 pH와는 매우 독립적이며, 제형(b)는 pH 4.5 미만의 모조 위액에서 더 빠르지만 pH 4.5 내지 7.5에서는 독립적이다. 투여 형태로부터의 부하 용량 효과가 바람직한 경우, 모조 위액에서의 더욱 빠른 방출 및 장액에서의 더욱 느린 방출은 유리할 수 있으며, 광범위하게 pH 독립적 방출 프로파일은 한꺼번에 방출(dose dumping)되는 위험성 및 음식물 효과를 감소시키는 데에 유리할 수 있다.
본 발명에 따라, "제형(a)"는 매트릭스가 위에서 (a)로 정의한 바와 조성물을 포함하는 정제 제형인 것으로 이해되며, "제형(b)"는 매트릭스가 위에서 (b)로 정의한 바와 조성물을 포함하는 정제 제형인 것으로 이해된다.
본 발명의 수팽윤성 중합체는, 활성 성분으로서의 프라미펙솔 또는 이의 염을 천천히 방출하는, 연장 방출형 매트릭스로 이루어진 하나 이상의 친수성 수팽윤성 중합체를 의미한다. 당해 중합체는 수성 유체와 접촉하여 팽윤하고, 투여되여, 점성의 약물 방출 조절 겔층이 생성된다. 당해 중합체의 점도는 바람직하게는 150 내지 100,000mPaㆍs(20℃에서의 2% 수용액의 겉보기 점도)의 범위이다.
당해 중합체의 예로는 사실상 중성인 수팽윤성 중합체 또는 수팽윤성 음이온성 중합체가 있다.
본 발명의 "사실상 중성인 수팽윤성 중합체"는 알킬셀룰로오스, 예를 들면, 메틸셀룰로오스; 하이드록시알킬셀룰로오스, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸-셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시부틸셀룰로오스; 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예를 들면, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 카복시알킬-셀룰로오스 에스테르; 기타 천연, 반합성, 또는 합성 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 예를 들면, 갈락토마넌스(galactomannans), 트래거캔스(tragacanth), 한천(agar), 구아검(guar gum) 및 폴리프럭탄(polyfructan); 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 폴리비닐알코올과 폴리비닐피롤리돈의 배합물; 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드; 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체를 포함하며, 바람직하게는 셀룰로오스 에테르 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스, 가장 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 "수팽윤성 음이온성 중합체"는 아크릴산 중합체, 메타크릴산 공중합체, 알긴산염, 카라기난, 아카시아, 크산탄 검, 키토산과 같은 키틴 유도체, 카멜로오스 나트륨, 카멜로오스 세슘, 바람직하게는 아크릴산 중합체을 포함한다.
점도 등급이 상이한 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가 시판중이다. 본 발명에서 바람직하게 사용되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는 점도(20℃에서의 2% 수용액의 겉보기 점도)가 약 3,500 내지 약 100,000mPaㆍs, 특히 약 4,000 내지 약 20,000mPaㆍs, 매우 특히 약 6,500 내지 약 15,000mPaㆍs이며, 예를 들면, 하이프로멜로즈 2208 또는 2206[벨기에의 앤트워프에 소재한 다우(DOW) 제조]이 있다. HPMC 타입 2208은 메톡시 19 내지 24중량% 및 하이드록시프로폭시 치환체 4 내지 12중량%를 함유한다.
점도(20℃에서의 2% 수용액의 겉보기 점도)가 1,500mPaㆍs를 초과하는 하이드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하며, 특히 점도 약 1500 내지 약 3000mPaㆍs, 바람직하게는 4000 내지 6500mPaㆍs(2% 수용액)의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 예를 들면, Klucel 시리즈, 예를 들면, Klucel M[미국 윌밍턴에 소재한 헤라클레스(Hercules) 제조]이 바람직하다.
이론에 한정되지 않고, 프라미펙솔 또는 이의 염이 친수성 매트릭스로부터 방출될 수 있는 세 가지 주요 메커니즘, 용해, 침식 및 확산이 존재하는 것으로 사료된다. 프라미펙솔 또는 이의 염이 가용성 중합체의 매트릭스 네트워크에 균일하게 분산되는 경우, 프라미펙솔 또는 이의 염은 용해 메커니즘에 의해 방출될 수 있다. 당해 네트워크는 위장관에서 점진적으로 용해되어, 이의 부하량을 점진적으로 방출할 것이다. 또한, 매트릭스 중합체는 매트릭스 표면으로부터 점진적으로 침식될 수 있으며, 마찬가지로 프라미펙솔 또는 이의 염을 특정한 시점에 방출한다. 프라미펙솔이 불용성 중합체로 제조된 매트릭스에서 처리되는 경우, 프라미펙솔은 확산에 의해 방출될 것이다. 위장액은 불용성 스펀지형 매트릭스를 침투하고, 약물과 함께 부하된 것으로부터 재확산된다.
따라서, 매트릭스, 특히 제형(a)에 따르는 매트릭스로 이루어진 수팽윤성 중합체는 제제의 조절된 약물동태학적 방출 프로파일을 위해 주로 제공된다. 제제 중에서 처리되는 수팽윤성 중합체(들)의 양에 의존하여, 방출 프로파일은 조절될 수 있는데, 즉 팽윤성 중합체의 양이 많아질수록 지속적인 방출 효과가 더욱 두드러지고, 팽윤성 중합체의 양이 적어질수록 지속적인 방출 효과가 더욱 약화된다. 바람직하게는, 제제 중의 수팽윤성 중합체의 양은 약 10 내지 약 80중량%의 범위이다.
또한, 중합체 배합물을 사용하는 경우, 이들 중합체의 비는 제제의 방출 프로파일에 영향을 끼칠 수도 있다. 상이한 중합체들의 배합은, 프라미펙솔이 매트릭스로부터 방출되는 상이한 메커니즘을 조합할 수 있다는 가능성을 제공한다. 이러한 조합은, 제제의 약물동태학적 방출 프로파일을 마음대로 조절하는 것을 용이하게 한다. 예를 들면, 하나 이상의 수팽윤성 중합체, 특히 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용하는 경우, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 양은 바람직하게는 25 내지 약 62중량%이고, 하이드록시프로필 셀룰로오스의 양은 바람직하게는 0 내지 약 16중량%이다.
프라미펙솔 또는 이의 염이 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 함유 매트릭스로부터 방출하는 것은, 조합된 방출 메커니즘에 의해 발생한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 용해도가 하이드록시프로필 셀룰로오스의 용해도보다 높기 때문에, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 매트릭스로부터 점진적으로 용해 및 침식할 것이며, 하이드록시프로필 셀룰로오스는 활성 성분을 주로 확산에 의해 방출하는 스펀지형 매트릭스 형성제로서 더욱 작용할 것이다.
제형(a)에 따르는 연장 방출형 정제 제형은 pH-독립적이다. 따라서, 음식물과 관련된 약물 덤핑(dose dumping)이 발생할 수 있다는 단점은 방지된다. 음식물과 관련된 약물 덤핑의 문제는 수 많은 인자, 예를 들면, 위에 의해 이의 내용물에서 발휘되어 섭취된 제제 및 위장관의 상이한 pH 영역 에서 발휘되는 기계적 힘 때문일 수 있다. 위장관의 pH는 위장관 부위 뿐만 아니라 읍식물의 섭취에 따라 가변적이기 때문에, 환자가 금식하거나 식사를 하는 조건과는 무관하게, 연장 방출형 제형은 바람직하게는 방출 프로파일을 제공해야 하며, 특히 약물 덤핑이 방지되어야 한다.
본 발명에 따라, 경구 연장 방출형 제형(a)은 위장관을 통과하는 과정에서 이의 약물동태학적 방출 프로파일을 유지하여, 약물 혈장 농축 또는 완전한 약물 덤핑의 원치않는 변동을 방지하며, 특히 위장관의 상이한 영역에서의 약물 덤핑을 방지한다.
프라미펙솔 또는 이의 염 및 수팽윤성 중합체(들) 이외에도, 본 발명의 제형은 추가의 부형제, 즉 약제학적으로 허용되는 제형화제(formulating agent)를 임의로 포함하여, 제제의 제조, 압축성, 외관 및 맛을 향상시킬 수도 있다. 이들 제형화제는, 예를 들면, 희석제 또는 충전제, 활택제(glidant), 결합제, 과립화제(granulating agent), 케이크 방지제(anticaking agent), 윤활제, 향미제, 안료 및 보존제를 포함한다. 당해 기술분야에 알려진 다른 통상의 부형제 또한 포함될 수 있다.
충전제는 가용성 충전제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스, 특히 락토오스 1수화물, 트레할로오스, 말토오스, 만니톨 및 소르비톨로부터 선택될 수 있다. 상이한 등급의 락토오스를 사용할 수 있다. 본 발명에서 바람직하게 사용되는 한 가지 유형의 락토오스로는 락토오스 1수화물 200메쉬(네덜란트 베그헬에 소재한 DMV 제조)가 있다. 또 다른 락토오스 1수화물인, DCL 11 유형의 락토오스 1수화물(네덜란트 베그헬에 소재한 DMV 제조) 또한 바람직하게 사용할 수 있다. "DCL"은 "직접 압축 락토오스(Direct Compression 락토오스)"를 의미한다. "11"은 제조업자의 참조 번호이다. 본 발명에 기재된 바와 같은 수불용성 활성 성분, 더욱 바람직하게는 수불용성 충전제의 경우, 예비젤라틴화 전분 이외의 전분 및 전분 유도체, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 또는 밀 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 2염기성 인산세슘 2수화물 및 무수 2염기성 인산세슘, 바람직하게는 옥수수 전분을 수불용성 충전제에 추가하여 또는 수불용성 충전제 대신 사용할 수 있다. 충전제의 총량은 약 5 내지 약 75중량%의 범위이다.
활택제를 사용하여 정제화 이전 및 정제화 동안에 분말 유동 성질을 향상시키고 케이킹을 방지할 수 있다. 적합한 활택제로는 콜로이드성 이산화규소, 삼규화마그네슘, 분말 셀룰로오스, 활석, 3염화 인산세슘 등이 포함된다. 활택제로서의 콜로이드성 이산화규소는 바람직하게는 정제의 약 2중량% 이하, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.8중량% 로 포함된다.
윤활제를 사용하여, 예를 들면, 상부 세공면에 고정("수집됨(picking)")되거나 하부 세공면에 고정("접착됨(sticking)")되는 것을 방지함으로써, 정제가 개구부로부터 방출되는 것을 증대시킬 수 있다. 적합한 윤활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산세슘, 카놀라 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성유, 마그네슘 옥사이드, 미네랄유, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 포름산 스테아르산 나트륨, 스테아르산, 활석, 수소화된 식물성유, 스테아르산아연 등이 포함된다. 한 가지 양태에서, 스테아르산마그네슘이 윤활제로서 정제의 약 0.1 내지 약 1.5중량%, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1중량%의 양으로 포함된다.
매트릭스 제형에 포함될 수 있는 임의의 제형화제들 중에서, 언급될 수 있는 제제로는 폴리비돈; 코포비돈; 전분; 아카시아; 젤라틴; 해초 유도체, 예를 들면, 알긴산, 알긴산나트륨 및 알긴산세슘; 유용한 건식 또는 습식 결합 및 분쇄 성질을 갖는 셀룰로오스, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 예를 들면, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 및 점착방지제, 예를 들면, 활석 및 스테아르산마그네슘이 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 성분(a)의 연장 방출형 정제 제형의 매트릭스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 예를 들면, 하이프로멜로즈, 및 추가의 부형제를 포함하거나 이들로 필수적으로 이루어진다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 양은 바람직하게는 10 내지 75중량%, 특히 바람직하게는 25 내지 65중량%, 가장 바람직하게는 35 내지 55중량%이다. 추가의 부형제의 양은 바람직하게는 90 내지 25%, 특히 바람직하게는 75 내지 35중량%, 가장 바람직하게는 65 내지 45중량%이다.
"필수적으로 이루어짐"은, 언급된 필수 성분 이외에도, 제형의 필수적인 특성에 영향을 주지 않는 기타 성분들의 존재를 원칙적으로 배제하지 않는다는 것으로 이해된다.
본 발명의 몇 가지 양태에서, pH-의존적 방출 프로파일이 제공되며, 프라미펙솔 또는 이의 염의 정제로부터의 방출 및 후속적인 혈류로의 흡수는, 투여 형태가 위장관을 통과 과정에서 변할 수 있다. 따라서, 제형(b)는 pH-의존적 방출 특성을 제공하고, pH 4.5 미만에서의 방출 특성은 더욱 빠르며, pH 4.5 내지 7.5에서 더욱 느리고 더욱 지속적인 pH-독립적 방출 특성을 제공한다.
수팽윤성 중합체, 및 임의의 부형제의 선택 및 유형에 대해 위에서 기술한 사항은 제형(b)에도 적용할 수 있다.
또한, 음이온성 수팽윤성 중합체, 바람직하게는 아크릴산 중합체는 제형(b)에 필수적으로 존재하며, 아크릴산 중합체는 바람직하게는 고분자량 아크릴산 중합체로 알려진 카보머 및 카보폴®(Carbopol®) 시리즈로부터 선택된다. 예를 들면, 카보머 941(카보폴®71 G, 카보폴®971) 및 카보머 934(카보폴®974)이 특히 바람직하다. 아크릴산 중합체는 바람직하게는 0.25 내지 25중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 10중량%의 범위로 존재한다. 제형(b)의 pH 의존성은, 음이온성 수팽윤성 중합체, 특히 바람직하게는 pH 4.5를 넘어서는 산성 pH 범위 및 알칼리성 pH 범위에서 팽윤되어야 하는 아크릴산 중합체이 존재하는 것으로부터 기인한다.
아크릴산의 양이 증가하면 방출 속도가 감소한다. 따라서, 아크릴산 중합체의 양을 조절함으로써, 용해 프로파일을 목적하는 바에 따라 추가로 변화시킨다. 아크릴산 중합체의 양을 0.25 내지 25중량%의 바람직한 범위로 조절하는 것은, 각각 부합하는 목적하는 용해 프로파일이, 상이한 양 및/또는 상이한 유형의 겔형성제 수팽윤성 중합체, 충전제 및 무수 결합제로 이루어진 각종 제형들에 대해 각각 부합되도록 조절될 수 있다는 추가의 이점을 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 연장 방출형 정제 제형의 매트릭스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 아크릴산 중합체 및 추가의 부형제를 포함하거나 필수적으로 이루어진다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 양은 바람직하게는 10 내지 75중량%, 특히 바람직하게는 25 내지 65중량%, 가장 바람직하게는 35 내지 55중량%이다. 아크릴산 중합체의 양은 바람직하게는 위에서 기술한 바와 같다. 추가의 부형제의 양은 바람직하게는 90 내지 25중량%, 특히 바람직하게는 75 내지 35중량%, 가장 바람직하게는 65 내지 45중량%이다. 임의로 카복시메틸셀룰로오스 나트륨이 바람직하게는 5 내지 50중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 30중량%의 양으로 추가로 존재할 수 있다.
활성 성분으로서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 환자의 목적하는 치료에 적합한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 프라미펙솔의 바람직한 염은 디하이드로클로라이드 염, 가장 바람직하게는 1수화물 형태의 디하이드로클로라이드 염이다. 프라미펙솔 염의 일반적인 양은 약 0.1 내지 약 5mg이다. 특히 바람직한 양태에 따르면, 예를 들면, 무수 염 0.524mg에 상응하는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 0.750mg을 본 발명에 따르는 연장 방출형 정제 제형에 사용한다. 그러나, 프라미펙솔 또는 이의 염의 양이 한번에 투여되는 정제 1개 내지 소량, 예를 들면, 1 내지 약 4개로 매일 투여하기에 충분하기만 하면, 치료에 적합한 활성 성분을 기타 임의의 양으로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 1일 투여량 전부가 1개 정제로 전달된다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 등가물로서 나타내는 프라미펙솔 염의 양이 정제 1개당 약 0.1 내지 약 10mg 또는 조성물의 약 0.05 내지 약 5중량%가 되는 것이 일반적으로 적합할 것이다. 바람직하게는 정제 1개당 약 0.2 내지 약 6mg, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 약 5mg 존재한다. 정제 1개당 특정 투여량으로는, 예를 들면, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 0.375mg, 0.5mg, 0.75mg, 1.0mg, 1.5mg, 3.0mg 및 4.5mg이 포함된다. 치료학적 유효량을 구성하는 양은 치료 대상 상태, 치료 대상 상태의 중증도 및 치료 대상 환자에 따라 가변적이다.
본 발명에 따르는 연장 방출형 정제 제형은 바람직하게는 다음의 조성물을 함유한다.
프라미펙솔 또는 이의 염 0.05 내지 5중량%
수팽윤성 중합체(들) 10 내지 75중량%
아크릴산 중합체 0 내지 25중량%
임의의 추가의 부형제(들) 총 100중량%가 될 때까지 가함
따라서, 특히 바람직한 본 발명의 연장 방출형 정제 제형은 다음의 조성물로 이루어진다.
프라미펙솔 또는 이의 염 0.1 내지 2중량%,
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 25 내지 65중량%,
카복시메틸셀룰로오스 나트륨 0 내지 40중량%,
예비젤라틴화 전분 이외의 옥수수 전분 0 내지 75중량%,
아크릴산 중합체, 바람직하게는 카보머 941 0 내지 15중량% 및
바람직하게는 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 락토오스 1수화물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 2염기성 무수 인산세슘, 하이드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈, 활석, 마크로골(macrogol), 나트륨 도데실설페이트, 산화철 및 이산화티탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부형제 0.5 내지 50중량%
본 발명에 따라, 예비젤라틴화 전분 이외의 전분, 바람직하게는 옥수수 전분이 존재하는 경우, 당해 전분은 충전제, 활택제 등과 같은 여러 기능을 동시에 제공할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르는 정제 제형으로부터 전분을 완전히 배제시키는 것이 바람직할 수 있으며, 전분은 하나 이상의 위에서 기술한 기타 부형제(들)에 의해 대체될 수 있다. 게다가, 국제 공개공보 제WO 2004/010997호에 따라 청구된 바와 같은, 정제를 대표하는 고형물 분획에서 인장 강도가 약 0.15kN/㎠ 이상인 전분은 본 발명에 요구되지 않는다.
본 발명에 따르는 정제 제형에 피복물이 존재하지 않는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 연장 방출형 정제는 비기능성 피복물을 함유할 수 있다. 비기능성 피복물은 임의의 다른 성분들, 예를 들면, 하나 이상의 가소제, 착색제 등과 함께 중합체 성분, 예를 들면, HPMC를 포함할 수 있다. 본원에서, "비기능성(nonfunctional)"은 정제의 방출 성질에 끼치는 효과가 사실상 없으며, 피복물이 또 다른 유용한 목적을 제공함을 의미한다. 예를 들면, 비기능성 피복물은 정제에 특유의 외관을 제공하고, 포장 및 이송 과정에서 손상되는 것을 방지하며, 삼키는 것을 용이하게 하고/하거나 다른 이점을 제공할 수 있다. 비기능성 피복물은 정제를 완전히 차폐할 수 있도록 충분한 양으로 제공되어야 한다. 통상적으로 정제 전체의 약 1 내지 약 10중량%, 더욱 통상적으로는 약 2 내지 약 5중량%의 양이 적합하다.
본 발명의 정제는 임의의 적합한 크기와 형태, 예를 들면, 원형, 타원형, 다각형 또는 베개(pillow)형일 수 있으며, 임의로 비기능성 표면 마크가 있을 수 있다. 본 발명에 따라, 연장 방출형 정제는 백색 내지 오프화이트색이고, 원형 또는 타원형, 양면 볼록형인 것이 바람직하다.
본 발명의 정제는, 예를 들면, 투여량 및 투여 정보, 금기사항, 주의사항, 약물 상호작용 및 부작용과 같은 관련 정보를 제공하는 삽입물이 동봉된 용기(container) 속에 포장될 수 있다.
추가로, 본 발명은, 파킨슨병 및 이와 관련된 합병증 또는 질환 치료용 의약 조성물을 제조하는 데 있어서의, 본 발명에 따르는 연장 방출형 정제 제형의 용도에 관한 것이다.
또한, 바람직하게는 본 발명은
사용 전에 밀링, 바람직하게는 페그밀링(peg-milling)된 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 활성 성분을, 믹서에서 수팽윤성 중합체(들) 및/또는 추가의 부형제(들) 일부와 예비블렌딩하여 활성 성분 분쇄물을 제조하는 단계(1),
믹서에서, 단계(1)의 활성 성분 분쇄물을 대부분의 수팽윤성 중합체(들) 및/또는 부형제와 예비혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계(2),
스크린을 통하여 예비혼합물을 임의로 건식 스크리닝하여 점착성 입자를 분리시키고 성분 균일도를 향상시키는 단계(3),
남아있는 부형제를 당해 예비혼합물에 임의로 가하고 계속 혼합하여, 믹서내에서 단계(2) 또는 단계(3)의 예비혼합물을 혼합하는 단계(4) 및
최종 혼합물을 적합한 정제 프레스로 압축시켜 최종 혼합물을 정제화하여 매트릭스 정제를 제조하는 단계(5)를 포함하는 직접 압축법(direct compression process)으로 연장 방출형 정제 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 정제는, 2가지 유형의 프라미펙솔 연장 방출형 매트릭스 정제에 적용되는 직접 압축법으로 제조된다. 약물 부하량이 적은 적절한 성분 균일도를 달성하기 위해, 활성 성분은 바람직하게는 프레그밀링된다. 바람직하게는, 건식 확산 시스템을 사용하는 레이저 회절계로 측정한 바와 같이, 프레그밀링된 약물 물질의 입자 크기 분포는, 90%(v/v)의 입자 분획의 직경이 100㎛ 미만, 가장 바람직하게는 75㎛ 미만인 것을 특징으로 한다.
통상의 습식 분쇄법 및 롤러 압축법과 같은 기타의 방법을 프라미펙솔 연장 방출형 정제의 제조에 사용할 수도 있다. 습식 분쇄법의 경우, 바람직하게는 프라미펙솔을 적합한 충전제, 예를 들면, 예비젤라틴화 전분 이외의 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 1수화물 또는 무수 2염기성 인산세슘; 및 습식 결합제, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈 및 전분 페이스트와 함께 분쇄하여 활성 성분 농축물을 수득하고, 이를 건조 및 건식 스크리닝한 후에, 주성분들을 지연시키는 위에서 기술된 제제와 같은, 주요 분획인 겔 형성 부형제와 혼합한다. 롤러 압축의 경우 또는, 다른 말로, 건식 분쇄법의 경우, 직접 압축법에서 사용되는 부형제 일부와 프라미펙솔의 예비혼합물 또는 모든 부형제 함유 완전 혼합물을 통상의 롤러 압축기로 리본 형태로 가공하고, 이를 스크리닝하여 미립자로 제조하고, 이를 활택제, 윤활제 및 점착방지제와 같은 다른 부형제들과 최종 혼합한다.
도 1은 본 발명에 따르는 직접 압축법의 바람직한 양태를 도시한 흐름도이다.
도 2는 세 가지 상이한 pH 매질 중에 카보폴® 4중량%를 함유하는 본 발명에 따르는 매트릭스 정제 제형의 용해 프로파일을 도시한 그래프이다.
도 3은 카보폴® 0중량%, 1중량% 및 4중량%를 각각 함유하는 본 발명에 따르는 세 가지 매트릭스 정제 제형의 용해 프로파일을 도시한 그래프이다.
도 1은, 실시예 1과 실시예 2의 연장 방출형 정제의 제조가 예시되어 있는, 제조방법의 바람직한 양태의 흐름도이다. 도 1은 상세한 제조 단계 및 수행된 공정 제어를 나타낸다.
공정 단계(1)은 활성 성분 분쇄를 나타낸 것으로, 즉 통상적으로 알려진 믹서에서, 당해 경우, 프라미펙솔의 염인 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물(프레그밀링된 품질)을 중합체, 당해 경우, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 일부와 예비블렌딩하는 것이다. 흐름도에서, 터뷸라(Turbula) 자유낙하 믹서 또는 블렌더를 사용한다. 혼합 시간은 수 분, 바람직하게는 10　분이다.
흐름도에 따르면, 공정 단계(2)에서는 예비혼합을 수행하는데, 활성 성분 분쇄물 및 주요 분획의 수팽윤성 중합체(들) 및 부형제를 수 분 동안 예비혼합하여 예비혼합물을 수득한다. 당해 경우, 주요 분획의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(하이프로멜로즈), 옥수수 전분, 카보머　941 및 콜로이드성 이산화규소를 위에서 기술한 터뷸라 믹서 또는 블렌더에서 5분 동안 예비혼합한다.
공정 단계(3)에 따르면, 건식 스크리닝을 임의로 수행할 수 있다. 예비혼합물은 스크린, 예를 들면, 0.8mm 메쉬 크기 스크린을 통해 수동 스크리닝하여 점착 성 입자를 분리시키고 성분 균일성을 향상시킬 수 있다.
후속적인 공정 단계(4)에서, 스크리닝 후에 주 혼합 단계를 수행하여, 성분들을 수 분, 바람직하게는 5　분 동안 터뷸라 믹서에서 혼합한다. 임의로 추가의 부형제를 해당 시점에 가할 수 있다. 당해 흐름도에서, 스테아르산마그네슘을 주 혼합물에 가하고, 수 분, 예를 들면, 3분 동안 터뷸라 믹서에서 추가로 혼합(최종 혼합)하여 최종 혼합물을 수득한다.
본 발명에 따르는 공정의 공정 단계(5)는 정제화 단계이다. 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스에서 압축하여, 예를 들면, 장방형 매트릭스 정제(ER = extended release)를 수득한다. 요구되는 품질을 조절 및 유지하기 위해, 수득된 매트릭스 정제를 정제 질량, 경도, 정제 높이 및 유약성(friability) 등의 공정 제어를 수행한다.
이어서, 수득된 본 발명의 프라미펙솔 연장 방출형 정제를, 예를 들면, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 충전시킬 수 있다. 당해 병을 스크류 캡으로 단단히 잠그고 적절하게 라벨링하며, 여기서 모든 포장 및 라벨링 활동은 cGMP 규정에 따라 수행한다. 그렇지 않으면, 예를 들면, 알루미늄/알루미늄 호일 블리스터(blister)를 사용하여 블리스터형 포장지를 사용할 수 있다.
도 2는 본 발명에 따르는 매트릭스 정제 제형의 용해 프로파일을 도시한 그래프이다. 매트릭스 정제는 카보폴® 4중량%를 함유하며, 상세한 조성은 실시예 2에 기재되어 있다. 세 가지 상이한 pH 매질, 즉 0.05M 인산염 완충액(pH = 6.8, n = x), 모조 위액(pH = 1.2, n = x) 및 맥일베인(McIlvaine) 완충액(pH = 4.5, n = x)(여기서, x는 시험 단위의 번호이다)에서의 매트릭스 정제의 방출 특성을 나타낸다. 방출된 활성 성분의 양(%)을 시간(hr)에 대해 도시한다.
도 3은 본 발명에 따르는 세 가지 매트릭스 정제의 용해 프로파일을 도시한 그래프이다. 이들 매트릭스 정제는 카보폴®를 각각 0중량%, 1중량% 또는 4중량% 함유하며, 상세한 조성은 실시예 1, 2 및 4에 기재되어 있다. 매질은 0.05M 인산염 완충액(pH 6.8)이다. 방출된 활성 성분의 양(%)을 시간(hr)에 대해 도시한다.
도 2 및 도 3은 카보폴®가 부재하는 경우 pH 1 내지 7.5에서 pH-독립적 생체외 방출 특성을 나타내고, pH 4.5 미만에서의 방출 특성이 카보폴®이 존재하여 더 빠른 경우 pH-의존적 방출 특성을 나타낸다. 카보폴®의 양이 증가하면 방출 속도가 감소한다.
본 발명의 이점으로는 여러 가지가 있다.
본 발명에 따라, 프라미펙솔 또는 이의 염을 함유하는 연장 방출형 정제는 상이한 생체외 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 환자의 필요, 증세 및 관찰된 임상학적 영상에 대해 맞춰진 방출 특성을 선택할 수 있다.
프라미펙솔에 대한 1차 징후인 파킨슨병은 나이가 들어감에 따라 더욱 일반화되는 고통이며, 종종 기억력 감퇴를 동반한다. 따라서, 프라미펙솔 또는 이의 염의 연장 방출형 또는 서방형을 제공하는 본 발명에 따르는 매트릭스 정제는, 권고된 1일 섭취량이 감소함으로써 환자의 투여 계획을 단순화시키고, 환자의 순응도, 특히 고령층 환자에게 적절한 순응도를 향상시킨다. 본 발명의 연장 방출형 정제 제형은 매일, 바람직하게는 1일 1회 투여된다.
또한, 본 발명의 정제는 직접 압축법, 습식 또는 건식 분쇄법을 통해 제조할 수 있으며, 당해 방법은 두 가지 형태의 연장 방출형 매트릭스 정제에 적용된다.
본 발명은 여러 다른 양태들이 기재되어 있는 실시예에 의해 예시되며, 본원 명세서에 의해 숙련가들에게 명백해질 것이다. 그러나, 본원의 실시예 및 기재 사항들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐으로 본 발명을 한정시키고자 하는 것은 아님을 특별히 주의해야 한다.
본 발명에 따라, 프라미펙솔 연장 방출형 정제를 제조하였다. 실시예의 정제는 백색 내지 오프화이트색이며, 14 ×6.8mm 장방형의 양면이 불룩한 정제이다. 당해 정제는 경구 투여용이며, 반으로 쪼개지지 않아야 한다. 실시예의 프라미펙솔 정제는, 무수염이 부재하는 프라미펙솔 0.524mg에 상응하는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 0.75mg을 함유한다.
실시예 1
본 발명에 따르는 프라미펙솔 연장 방출형 정제의 정성 및 정량 조성의 한 가지 양태가 표 1에 기재되어 있다.
프라미펙솔 연장 방출형 정제의 정성 및 정량 조성
성분 정제 0.75mg당 중량(mg) 기능 참조한 표준
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750 활성 성분 사내 표준
하이프로멜로즈 2208 (Methocel K 15M) 157.500 팽윤제 Ph.Eur./ USP
옥수수 전분 183.700 충전제 Ph.Eur./ NF
카보머 941 (카보폴® 71 G) 3.500 겔화제 Ph.Eur./ NF
콜로이드성 이산화규소 2.800 활택제 Ph.Eur./ NF
스테아르산마그네슘 1.750 윤활제 Ph.Eur./ NF
합계 350.000
실시예 2
본 발명에 따르는 프라미펙솔 연장 방출형 정제의 정성 및 정량 조성의 추가의 양태가 표 2에 기재되어 있다.
프라미펙솔 연장 방출형 정제의 정성 및 정량 조성
성분 정제 0.75mg당 중량(mg) 기능 참조한 표준
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750 활성 성분 사내 표준
하이프로멜로즈 2208 (Methocel K 15M) 157.500 팽윤제 Ph.Eur./ USP
옥수수 전분 174.600 충전제 Ph.Eur./ NF
카보머 941 (카보폴® 71 G) 14.000 겔화제 Ph.Eur./ NF
콜로이드성 이산화규소 1.400 활택제 Ph.Eur./ NF
스테아르산마그네슘 1.750 윤활제 Ph.Eur./ NF
합계 350.000
실시예 3
실시예 1 및 2의 두 가지 프라미펙솔 정제 제형에 대한 배치 조성이 표 3에 기재되어 있다. 최종 혼합물의 배치 크기는 정제 2000개의 배치 크기에 상응한다.
프라미펙솔 0.75mg ER 정제의 배치당 조성
성분 배치당 중량(g) 실시예 1 배치당 중량(g) 실시예 2
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 1.500 1.500
하이프로멜로즈 2208 315.000 315.000
옥수수 전분 367.400 349.200
카보머 941 7.000 28.000
콜로이드성 이산화규소 5.600 2.800
스테아르산마그네슘 3.500 3.500
합계 700.000 700.000
실시예 4
실시예 4는 pH 1 내지 7.5에서 pH-독립적 방출 특성을 제공하는 제형(a)에 상응하는 프라미펙솔 정제 제형을 보여준다.
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
하이프로멜로즈 2208 (Methocel K 100M) 157.500
옥수수 전분 187.900
콜로이드성 이산화규소 2.100
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제의 총량 350.000
실시예 5
실시예 6 내지 14는 pH 4.5 미만에 대해 더 빠를 방출 특성을 제공하는 제형(b)에 상응하는 프라미펙솔 정제 제형을 보여준다.
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
하이프로멜로즈 2208 (Methocel K 15M) 175.000
카복시메틸셀룰로오스 나트륨 87.500
락토오스 1수화물 (200메쉬) 52.500
미세결정질 셀룰로오스(등급 PH 101) 31.100
콜로이드성 이산화규소 1.400
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제의 총량 350.000
실시예 6
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
하이프로멜로즈 2208 (Methocel K 15M) 175.000
카복시메틸셀룰로오스 나트륨 87.500
락토오스 1수화물 (200메쉬) 52.500
미세결정질 셀룰로오스(등급 PH 101) 27.600
카보머 941 (카보폴® 71 G) 3.500
콜로이드성 이산화규소 1.400
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제의 총량 350.000
실시예 7
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
하이프로멜로즈 2208 (Methocel K 15M) 175.000
카복시메틸셀룰로오스 나트륨 87.500
락토오스 1수화물 (200메쉬) 45.500
미세결정질 셀룰로오스(등급 PH 101) 24.100
카보머 941 (카보폴® 71 G) 14.000
콜로이드성 이산화규소 1.400
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제의 총량 350.000
실시예 8
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
카보머 941 (카보폴® 71 G) 87.500
락토오스 1수화물 (200메쉬) 225.400
미세결정질 셀룰로오스(등급 PH 101) 33.200
콜로이드성 이산화규소 1.400
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제의 총량 350.000
실시예 9
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
카보머 941 (카보폴® 71 G) 70.000
락토오스 1수화물 (200메쉬) 242.900
미세결정질 셀룰로오스(등급 PH 101) 33.200
콜로이드성 이산화규소 1.400
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제의 총량 350.000
실시예 10
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
카보머 941 (카보폴® 71 G) 70.000
락토오스 1수화물 (200메쉬) 140.000
인산세슘, 2염기성 2수화물 136.100
콜로이드성 이산화규소 1.400
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제의 총량 350.000
실시예 11
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
카보머 941 (카보폴® 71 G) 52.500
락토오스 1수화물 (200메쉬) 140.000
인산세슘, 2염기성 2수화물 153.600
콜로이드성 이산화규소 1.400
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제의 총량 350.000
실시예 12
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
하이프로멜로즈 2208 (Methocel K 15M) 157.500
옥수수 전분 163.400
카보머 941 (카보폴® 71 G) 24.500
콜로이드성 이산화규소 2.100
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제의 총량 350.000
실시예 13
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
하이프로멜로즈 2910 (Methocel E 5) 0.788
옥수수 전분 173.812
하이프로멜로즈 2208 (Methocel K 15M) 157.500
카보머 941 (카보폴® 71 G) 14.000
콜로이드성 이산화규소 1.400
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제의 총량 350.000
실시예 14
성분 mg/정제
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 (프레그밀링) 0.750
하이프로멜로즈 2208 (Methocel K 15M) 148.500
옥수수 전분 160.620
카보머 941 (카보폴® 71 G) 16.500
콜로이드성 이산화규소 1.980
스테아르산마그네슘 1.650
매트릭스 정제의 총량 330.000

Claims (16)

  1. 예비젤라틴화 전분 이외의 수팽윤성 중합체 하나 이상을 포함하는 매트릭스 속에 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 연장 방출형(extended release) 정제 제형.
  2. 제1항에 있어서, 매트릭스가 예비젤라틴화 전분 이외의 수팽윤성 중합체 2종 이상을 포함하고, 2종 이상의 중합체 중의 하나 이상이 음이온성 중합체인, 연장 방출형 정제 제형.
  3. 제2항에 있어서, 음이온성 중합체가 임의로 가교결합된 아크릴산 중합체, 메타크릴산 중합체, 알긴산염 및 카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 연장 방출형 정제 제형.
  4. 제3항에 있어서, 음이온성 중합체가, 매트릭스 중의 함량이 약 0.25 내지 약 25중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10중량%인 임의로 가교결합된 아크릴산 중합체인, 연장 방출형 정제 제형.
  5. 제2항에 있어서, 2종 이상의 중합체 중의 하나 이상이 예비젤라틴화 전분 이외의 사실상 중성 중합체인, 연장 방출형 정제 제형.
  6. 제5항에 있어서, 사실상 중성 중합체가 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로부터 선택되는, 연장 방출형 정제 제형.
  7. 제6항에 있어서, 사실상 중성 중합체가, 매트릭스 중의 함량이 약 10 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 65중량%인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인, 연장 방출형 정제 제형.
  8. 제5항에 있어서, 매트릭스가 다음의 성분들을 포함하는, 연장 방출형 정제 제형.
    프라미펙솔 또는 이의 염(a) 약 0.05 내지 약 5중량%,
    음이온성 수팽윤성 중합체(들)(b) 약 0.25 내지 약 25중량%,
    중성 수팽윤성 중합체(들)(c) 약 10 내지 약 75중량%,
    추가의 부형제(d) 총 100중량%가 될 때까지 가함.
  9. 제5항에 있어서, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물, 하이프로멜로즈 2208(Hypromellose 2208), 옥수수 전분, 카보머 941(Carbomer 941), 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진, 연장 방출형 정제 제형.
  10. 예비젤라틴화 전분 이외의 수팽윤성 중합체(a) 하나 이상 및 임의로 부형제 를 포함하거나 하나 이상의 수팽윤성 음이온성 중합체(b) 및 임의로 부형제를 포함하는 매트릭스 속에 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 연장 방출형 정제 제형으로서,
    매트릭스가 중합체(a)를 포함하는 경우, 생성된 정제가 pH 1 내지 7.5에서 pH-독립적 생체외 방출 특성을 제공하고, 매트릭스가 중합체(b)를 포함하는 경우, 생성된 정제가 pH 4.5 미만에서 더 빠른 방출 특성을 갖는 pH-의존적 방출 특성을 제공하고 pH 4.5 내지 7.5에서 더욱 느리고 더욱 지속적인 pH-독립적 방출 특성을 제공하는, 연장 방출형 정제 제형.
  11. 제10항에 있어서, 매트릭스가 예비젤라틴화 전분 이외의 수팽윤성 중합체 하나 이상, 수팽윤성 음이온성 중합체 및 임의로 부형제를 포함하고, 생성된 정제가 pH 4.5 미만에서 더 빠른 방출 특성을 갖는 pH-의존적 방출 특성을 제공하고 pH 4.5 내지 7에서 더욱 느리고 더욱 지속적인 pH-독립적 방출 특성을 제공하는, 연장 방출형 정제 제형.
  12. 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 함량이 1일 1회 투여 용량을 제공하기에 충분한 정도인, 연장 방출형 정제 제형.
  13. 사용 전에 밀링, 바람직하게는 페그밀링(peg-milling)된 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 활성 성분을 믹서에서 수팽윤성 중합체(들) 및/또 는 부형제(들) 일부와 예비블렌딩하여 활성 성분 분쇄물을 제조하는 단계(1),
    믹서에서, 단계(1)의 활성 성분 분쇄물을 대부분의 수팽윤성 중합체(들) 및/또는 부형제와 예비혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계(2),
    스크린을 통하여 예비혼합물을 임의로 건식 스크리닝하여 점착성 입자를 분리시키고 성분 균일도를 향상시키는 단계(3),
    남아있는 부형제를 당해 예비혼합물에 임의로 가하고 계속 혼합하여, 믹서내에서 단계(2) 또는 단계(3)의 예비혼합물을 혼합하는 단계(4) 및
    최종 혼합물을 적합한 정제 프레스로 압축시켜 정제화하여 매트릭스 정제를 제조하는 단계(5)를 포함하는 직접 압축법을 사용하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 연장 방출형 정제 제형의 제조방법.
  14. 사용 전에 밀링, 바람직하게는 페그밀링된 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 활성 성분을 믹서에서 부형제 일부와 블렌딩하여 활성 성분 분쇄물을 제조하는 단계(1),
    과립화 액체, 바람직하게는 물을 가하여 단계(1)의 활성 성분 분쇄물을 과립화시키는 단계(2),
    단계(2)의 과립을 유동층 건조기 또는 건조 오븐에서 건조시키는 단계(3),
    단계(3)의 건조된 과립을 믹서에서 수팽윤성 중합체(들) 및/또는 부형제와 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계(4) 및
    단계(4)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스로 압축시켜 정제화하여 매트릭 스 정제를 제조하는 단계(5)를 포함하는 습식 분쇄법을 사용하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 연장 방출형 정제 제형의 제조방법.
  15. 사용 전에 밀링, 바람직하게는 페그밀링된 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 활성 성분을 믹서에서 충전제 일부 또는 부형제 모두와 혼합하는 단계(1),
    단계(1)의 혼합물을 적합한 롤러 압축기에서 압축시키는 단계(2),
    적합한 밀링 또는 씨빙 단계에 의해 단계(1) 동안 수득된 리본을 소형 과립으로 크기를 줄이는 방법(3),
    단계(3)의 과립을 나머지 부형제와 믹서에서 임의로 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계(4) 및
    단계(3)의 과립 또는 단계(4)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스로 압축시켜 정제화하여 매트릭스 정제를 제조하는 단계(5)를 포함하는 건식 분쇄법을 사용하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 연장 방출형 정제 제형의 제조방법.
  16. 파킨슨병 및 이와 관련된 합병증 또는 질환 치료용 의학 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 연장 방출형 정제 제형의 용도.
KR1020077005700A 2004-08-13 2005-07-25 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 KR101052436B1 (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101406265B1 (ko) * 2010-03-17 2014-06-12 영진약품공업주식회사 안정성이 개선된 프라미펙솔을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
AR040682A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
CN101884626A (zh) * 2004-08-13 2010-11-17 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途
EA200700388A1 (ru) 2004-08-13 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ её изготовления и её применение
EP1781265B1 (en) * 2004-08-25 2010-04-07 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium atp channel openers and uses thereof
EP1942869A2 (en) * 2005-11-04 2008-07-16 Eastman Chemical Company Carboxyalkyl cellulose esters for sustained delivery of pharmaceutically active substances
CA2641665A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
WO2007090882A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical extended release compositions comprising pramipexole
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
FR2900823B1 (fr) * 2006-05-15 2009-02-13 Bioprojet Soc Civ Ile Nouvelle forme d'administration du racecadotril.
WO2007137071A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods of using the same
WO2008009664A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of pain
KR20090045943A (ko) * 2006-08-24 2009-05-08 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 저장 안정성이 높은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 정제의 제조방법
US20080254118A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Hans-Werner Wernersbach Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
RU2454409C2 (ru) 2007-03-14 2012-06-27 Нопп Ньюросайенсиз, Инк. Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов
US20080254117A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Noel Cotton Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
EP2150239A1 (en) * 2007-04-24 2010-02-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination with an extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2291178A4 (en) * 2008-06-09 2013-07-24 Supernus Pharmaceuticals Inc PRAMIPEXOL FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE
WO2010022140A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (r)-pramipexole
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
AU2010266285A1 (en) * 2009-07-02 2012-02-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. A method of treatment of a neurological disorder
EP2525786A2 (en) * 2010-01-18 2012-11-28 Synthon BV Pramipexole extended release tablets
US20120059013A1 (en) * 2010-03-09 2012-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method of treating early morning akinesia in subjects having parkinson's disease
TR201001862A1 (tr) * 2010-03-11 2011-10-21 Sanovel �La� San.Ve T�C.A.�. Kontrollü salım gerçekleştiren pramipeksol formülasyonları.
US20130209553A1 (en) 2010-04-15 2013-08-15 Cadila Healthcare Limited Extended release pharmaceutical compositions of pramipexole
EP2380560A1 (de) 2010-04-22 2011-10-26 ratiopharm GmbH Pramipexol enthaltende Matrixtablette
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
WO2011148243A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Lupin Limited Extended release formulation of pramipexole
WO2013034173A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Synthon Bv Pramipexole extended release tablets
KR101439635B1 (ko) * 2011-11-01 2014-09-11 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
CN102406626B (zh) * 2011-12-02 2013-08-28 深圳海王药业有限公司 盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US20140377347A1 (en) * 2012-01-23 2014-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited In-situ multilayered tablet technology
CN102836137A (zh) * 2012-09-21 2012-12-26 山东齐都药业有限公司 一种高含量均匀度的盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法
EP2732812A1 (de) 2012-11-15 2014-05-21 Aristo Pharma GmbH Pramipexol-Retardtablettenformulierung
CN103058953B (zh) * 2012-11-22 2015-03-25 刘炜 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物
CN102988319B (zh) * 2012-12-10 2014-10-08 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种ⅲ晶型盐酸普拉克索片剂及其制备方法
CN103040781B (zh) * 2013-01-04 2014-07-16 杭州朱养心药业有限公司 盐酸普拉克索片剂药物组合物及其制备方法
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
CN104161735A (zh) * 2013-05-19 2014-11-26 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有盐酸普拉克索的缓释制剂及其制备方法
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
CA2918035C (en) 2013-07-12 2023-01-03 Knopp Biosciences Llc Use of dexpramipexole in the treatment of disorders associated with elevated levels of eosinophils and/or basophils
CA2921381A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
CA2921378A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
CN103520128B (zh) * 2013-10-12 2018-08-21 石家庄杏林锐步医药科技股份有限公司 一种普拉克索的缓释片剂、制备方法及其用途
CN105456216B (zh) * 2014-08-18 2019-11-05 江苏神龙药业股份有限公司 盐酸普拉克索缓释片剂组合物及其制备方法
JP2016113441A (ja) * 2014-10-27 2016-06-23 大原薬品工業株式会社 プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む放出が延長された錠剤
CN105796519A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 浙江京新药业股份有限公司 盐酸普拉克索缓释片及其制备方法
CN104606162B (zh) * 2015-01-07 2017-03-29 海南康虹医药科技开发有限公司 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
JP6366547B2 (ja) * 2015-08-03 2018-08-01 大原薬品工業株式会社 光安定性が向上した、プラミペキソール製剤包装体
CN105380917B (zh) * 2015-08-24 2019-01-15 江苏神华药业有限公司 一种盐酸普拉克索缓释片及其制备方法
CN106983729B (zh) * 2016-01-21 2021-02-26 北京北大维信生物科技有限公司 普拉克索缓释片及制备方法
CN107951853B (zh) * 2016-10-17 2022-04-08 海思科制药(眉山)有限公司 一种盐酸普拉克索缓释药物组合物及其制备方法
CN108785263B (zh) * 2017-04-26 2021-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 普拉克索或其药用盐的固体药物组合物及其制备方法
CA3049952A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Tgx Soft Chew, Llc Starch-free soft chew for veterinary applications
CA3072994A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Zi-Qiang Gu Pamoate salt of monoamine anti-parkinson's agents, method of preparation and use thereof
CN114939112B (zh) * 2017-12-28 2024-03-01 北京北大维信生物科技有限公司 普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途
CN108159007B (zh) * 2017-12-29 2021-04-16 成都百裕制药股份有限公司 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
WO2019207606A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-31 Rubicon Research Private Limited Extended release compositions and process for preparation
CN112704668B (zh) * 2021-01-12 2022-09-30 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸普拉克索缓释组合物
CN112716908A (zh) * 2021-02-03 2021-04-30 上海雅本化学有限公司 一种普拉克索的制备工艺
CN113876729B (zh) * 2021-11-11 2023-05-30 南通联亚药业股份有限公司 一种盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法
CN114869854A (zh) * 2022-04-18 2022-08-09 华裕(无锡)制药有限公司 一种生物等效性高的盐酸普拉克索缓释片及其制备方法

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887440A (en) * 1957-08-12 1959-05-19 Dow Chemical Co Enteric coating
US3065143A (en) * 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
NL128902C (ko) * 1960-06-06
US3458622A (en) * 1967-04-07 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
JPS58403B2 (ja) * 1975-07-24 1983-01-06 武田薬品工業株式会社 Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ
US4167558A (en) * 1976-02-13 1979-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. Novel sustained release tablet formulations
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
CH649215A5 (de) 1981-04-29 1985-05-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische praeparate.
SE8103843L (sv) * 1981-06-18 1982-12-19 Astra Laekemedel Ab Farmaceutisk mixtur
US4424235A (en) * 1981-09-14 1984-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
EP0186087B1 (de) * 1984-12-22 1989-08-23 Dr. Karl Thomae GmbH Tetrahydro-benzthiazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenprodukte oder als Arnzneimittel
US4738851A (en) * 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US4666612A (en) * 1986-03-17 1987-05-19 Kerr-Mcgee Chemical Corporation Method for recovering a wood preservative from waste sludges
US4772473A (en) * 1986-06-16 1988-09-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Nitrofurantoin dosage form
US4709712A (en) * 1986-10-22 1987-12-01 Dermatalogical Products Of Texas Polycarboxylic acid polymer gels as protective agents
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US4789549A (en) * 1987-03-09 1988-12-06 Warner-Lambert Company Sustained release dosage forms
US4859470A (en) 1988-06-02 1989-08-22 Alza Corporation Dosage form for delivering diltiazem
GB8828020D0 (en) * 1988-12-01 1989-01-05 Unilever Plc Topical composition
US5026559A (en) * 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
AU626427B2 (en) 1989-06-09 1992-07-30 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
US5273975A (en) * 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
FR2653337B1 (fr) 1989-10-23 1992-02-07 Dow Corning Sa Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer.
IE82916B1 (en) * 1990-11-02 2003-06-11 Elan Corp Plc Formulations and their use in the treatment of neurological diseases
JPH04234812A (ja) 1990-03-16 1992-08-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤用顆粒
GB9015822D0 (en) * 1990-07-18 1990-09-05 Beecham Group Plc Compositions
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5656296A (en) * 1992-04-29 1997-08-12 Warner-Lambert Company Dual control sustained release drug delivery systems and methods for preparing same
US5661171A (en) * 1992-07-02 1997-08-26 Oramed, Inc. Controlled release pilocarpine delivery system
KR100355130B1 (ko) 1992-09-18 2003-01-30 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 하이드로겔서방성정제
DE4241013A1 (de) * 1992-12-05 1994-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 2-Amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
US5458887A (en) * 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US5846971A (en) * 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
JPH1017497A (ja) * 1996-07-02 1998-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤およびその製造方法
GB9619074D0 (en) 1996-09-12 1996-10-23 Smithkline Beecham Plc Composition
PT998271E (pt) * 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
EA002482B1 (ru) 1997-07-01 2002-06-27 Пфайзер Инк. Соли сертралина и лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина
DE69834195T2 (de) 1997-07-02 2007-03-29 Euro-Celtique S.A. Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung
US5895663A (en) * 1997-07-31 1999-04-20 L. Perrigo Company Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets
CA2211778A1 (en) 1997-08-14 1999-02-14 Francois Carriere Preparation of pregelatinized high amylose starch and debranched starch useful as an excipient for controlled release of active agents
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6248358B1 (en) * 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
US6624200B2 (en) * 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
DE69819748T2 (de) * 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
ATE238035T1 (de) 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst Perforierte mikropartikel und deren verwendung
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
US6056977A (en) * 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US20020054911A1 (en) * 2000-05-11 2002-05-09 Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi Novel oral dosage form for carvedilol
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
GB9802201D0 (en) 1998-02-03 1998-04-01 Cerestar Holding Bv Free-flowable directly compressible starch as binder,disintegrant and filler for compresion tablets and hard gelatine capsules
KR20010034588A (ko) 1998-03-11 2001-04-25 피터 기딩스 조성물
CA2327299A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Cabergoline and pramipexole for treating cns diseases, especially parkinson's disease
GB9812426D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to organic compositions
US6312728B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
TW407058B (en) * 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
US6270805B1 (en) 1998-11-06 2001-08-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
DE19906290A1 (de) 1999-02-15 2000-08-17 Falk Pharma Gmbh Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Darmkrebs
MY121142A (en) * 1999-02-23 2005-12-30 Smithkline Beecham Corp Controlled release formulation for treating copd
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
NZ514890A (en) * 1999-03-31 2003-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pregelatinized starch in a controlled release formulation
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
DK1632234T3 (da) 1999-07-01 2007-09-17 Pharmacia & Upjohn Co Llc (S,S)-reboxetin til behandling af kronisk træthedssyndrom
AU779955B2 (en) * 1999-07-13 2005-02-24 Alpha Research Group, Llc Compositions and methods for the treatment of Parkinson's disease
AP2002002410A0 (en) 1999-08-04 2002-03-31 Ranbaxy Laboratories Ltd Hydrodynamically Balancing Oral Drug Delivery System
US6387403B1 (en) 1999-09-15 2002-05-14 Alza Corporation Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing
GB9923045D0 (en) 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
WO2001022820A1 (en) 1999-09-30 2001-04-05 The General Hospital Corporation Use of pramipexole as a treatment for cocaine craving
WO2001028516A2 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating cns-mediated disorders
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2003518061A (ja) * 1999-12-22 2003-06-03 ファルマシア コーポレイション シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の持続放出製剤
US6467637B2 (en) * 2000-01-27 2002-10-22 The York Group, Inc. Death care merchandising system
PE20011074A1 (es) * 2000-02-23 2001-10-04 Upjohn Co Uso de pramipexol en el tratamiento de trastornos de adiccion
CN1396829A (zh) * 2000-02-24 2003-02-12 法玛西雅厄普约翰美国公司 新的药物联合形式
US6955821B2 (en) * 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US6372252B1 (en) * 2000-04-28 2002-04-16 Adams Laboratories, Inc. Guaifenesin sustained release formulation and tablets
US6277875B1 (en) * 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
JP2004505917A (ja) * 2000-08-08 2004-02-26 テバ　ファーマシューティカル　インダストリーズ　リミティド 安定なペルゴリドメシラート及びその作成の方法
ES2187249B1 (es) * 2000-09-18 2004-09-16 Synthon Bv Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
SE0004671D0 (sv) * 2000-12-15 2000-12-15 Amarin Dev Ab Pharmaceutical formulation
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
US20030022875A1 (en) * 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
US20030032661A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pramipexole as an anticonvulsant
DE10138275A1 (de) 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie
MXPA04006163A (es) 2001-12-20 2004-11-01 Pharmacia Corp Formas de dosis de liberacion sostenida del orden-cero y metodo de fabricacion de las mismas.
CA2474613A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-18 Jacques-Pierre Moreau Sustained release drug formulations containing a carrier peptide
NZ535286A (en) 2002-04-05 2007-07-27 Euro Celtique Sa Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
JP5466346B2 (ja) * 2002-04-15 2014-04-09 レキット ベンキーザー エルエルシー グアイフェネシン組合せ剤の徐放
US20030215498A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-20 Harland Ronald S. Rapidly disintegrating comressed tablets comprising biologically active compounds
KR20050013125A (ko) * 2002-06-10 2005-02-02 와이어쓰 Ｏ-데스메틸-벤라팍신의 신규한 포르메이트 염
JP2005537240A (ja) 2002-06-27 2005-12-08 シラグ・アクチエンゲゼルシヤフト 水に可溶性の有効成分を含有する球状ペレット
JP4478413B2 (ja) * 2002-07-11 2010-06-09 武田薬品工業株式会社 被覆製剤の製造法
FR2842734A1 (fr) * 2002-07-24 2004-01-30 Ethypharm Sa Procede pour diminuer la variabilite de la biodisponibilite d'un medicament a administration orale et compositions pharmaceutiques a administration orale
MY136318A (en) * 2002-07-25 2008-09-30 Pharmacia Corp Sustained-release tablet composition
AR040682A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
BR0312876A (pt) * 2002-07-25 2005-06-28 Pharmacia Corp Método de preparação de formas de dosagem sólidas revestidas em duas camadas compreendendo um polìmero insolúvel em água e um agente formador de poros solúvel em água
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20040121010A1 (en) * 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
WO2004080440A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Korea United Pharm, Inc. Process for the preparing of hardcapsule formulation containing lansoprazole
CA2520321A1 (en) 2003-04-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Oral extended release compressed tablets of multiparticulates
US20050020589A1 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Pfizer Inc. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
EA200700388A1 (ru) * 2004-08-13 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ её изготовления и её применение
CN101884626A (zh) 2004-08-13 2010-11-17 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途
WO2006046256A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Alembic Limited Extended release formulation of pramipexole dihydrochloride
CA2613107A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Delayed release or extended-delayed release dosage forms of pramipexole
US20080299204A1 (en) 2005-06-23 2008-12-04 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
WO2007022182A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with r(+) pramipexole
WO2007054976A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd. Lipid based controlled release pharmaceutical composition
WO2007090882A2 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical extended release compositions comprising pramipexole
WO2007090883A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
CA2641665A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
EP1886665A1 (en) 2006-08-01 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Gastro retentive delivery system
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
CA2661613C (en) * 2006-08-25 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Controlled release system and method for manufacturing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101406265B1 (ko) * 2010-03-17 2014-06-12 영진약품공업주식회사 안정성이 개선된 프라미펙솔을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

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Publication number Publication date
CA2572729C (en) 2011-06-21
CA2572864C (en) 2014-02-11
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EP2345407A1 (en) 2011-07-20
JP2011126916A (ja) 2011-06-30
WO2006015942A1 (en) 2006-02-16
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US7695734B2 (en) 2010-04-13
IL220313A0 (en) 2012-07-31
PT1789021E (pt) 2011-12-22
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AU2005271194A1 (en) 2006-02-16
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EP1789021B1 (en) 2011-11-09
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NZ589267A (en) 2012-06-29
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ME01442B (me) 2013-12-20
IL181283A0 (en) 2007-07-04
AU2011250676A1 (en) 2011-12-01
CN101005831A (zh) 2007-07-25
US20090182024A1 (en) 2009-07-16
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HRP20100682T1 (en) 2011-01-31
ZA200700086B (en) 2008-02-27
US20090281153A1 (en) 2009-11-12
PT1781260E (pt) 2010-12-20
BRPI0513846A (pt) 2008-05-20
EA200700132A1 (ru) 2007-08-31
DK1789021T3 (da) 2012-03-05
US20130274300A1 (en) 2013-10-17
CN101884626A (zh) 2010-11-17
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TW201100126A (en) 2011-01-01
EA201001083A1 (ru) 2011-08-30
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AU2005271194B2 (en) 2011-11-24
EP1789021B2 (en) 2014-10-08
SI1789021T1 (sl) 2012-02-29
ECSP077241A (es) 2007-03-29
RS51527B2 (sr) 2018-02-28
EP1781260B1 (en) 2010-11-03
UA86831C2 (uk) 2009-05-25
EA016850B1 (ru) 2012-08-30
EP2368545A1 (en) 2011-09-28
CN101005830B (zh) 2010-09-29
US20060198887A1 (en) 2006-09-07
TW200618821A (en) 2006-06-16
DE602005024570D1 (de) 2010-12-16
TWI347850B (en) 2011-09-01
SI1781260T2 (sl) 2014-08-29
RS52057B (en) 2012-04-30
RS52057B2 (sr) 2018-03-30
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IL181282A (en) 2012-10-31
EP1789021A2 (en) 2007-05-30
SI1781260T1 (sl) 2011-02-28
EA015335B1 (ru) 2011-06-30
ES2355735T3 (es) 2011-03-30
WO2006015944A3 (en) 2007-02-08
US20060051417A1 (en) 2006-03-09
EA200700201A1 (ru) 2007-08-31
DK1781260T4 (da) 2014-06-23
CN101849921A (zh) 2010-10-06
HRP20120068T4 (hr) 2015-02-13
ES2355735T5 (es) 2014-06-27
NO20070733L (no) 2007-03-06
US8377977B2 (en) 2013-02-19
CA2572864A1 (en) 2006-02-16
CA2736965A1 (en) 2006-02-16
EP2286801A2 (en) 2011-02-23
MX2007001706A (es) 2007-04-12

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AU2011244983A1 (en) Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof

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