JP2016113441A

JP2016113441A - プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む放出が延長された錠剤

Info

Publication number: JP2016113441A
Application number: JP2015096092A
Authority: JP
Inventors: 達矢三明; Tatsuya Miake
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-10-27
Filing date: 2015-05-08
Publication date: 2016-06-23

Abstract

【課題】プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する錠剤について、プラミペキソール二塩酸塩一水和物が最適化された均一な速度で放出されると共に、１日１回の経口投与で持続した治療作用を発揮する錠剤を安定した製造方法によって優れた品質で提供すること。
【解決手段】錠剤の全質量に対し０．０５〜１質量％のプラミペキソール二塩酸塩一水和物、３０〜４５質量％のカルメロースカルシウム、５５〜７５質量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１〜１質量％の滑沢剤を含有する粉末を混合し圧縮成形して得られる錠剤を提供する。
【選択図】図３

Description

本発明はパーキンソン病の治療に有用なプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む放出が延長された錠剤調合物、及びその製法に関するものである。

プラミペキソールは選択的ドパミンＤ２受容体作動薬であり、化学的には（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−プロピルアミノベンゾチアゾールとして表される。プラミペキソールの二塩酸塩一水和物がパーキンソン病の治療薬として用いられる。
パーキンソン病患者では服薬の不遵守がよく見られることから、プラミペキソールは１日１回投与が可能な錠剤として投与される。プラミペキソール二塩酸塩一水和物は経口投与されると消化管液に速やかに溶解して直ちに吸収されるので、１日１回の経口投与で持続した治療作用を発揮せしめるためには、消化管液中におけるプラミペキソールの放出が十分に延長された製剤としなければならない。非特許文献１によると、１日１回の経口投与で持続した治療作用を発揮せしめるために必要な錠剤からのプラミペキソールの放出速度は、日局回転バスケット法を用いてｐＨ６．８のリン酸緩衝液５００ｍｌ中でバスケットの回転数を毎分１００回転で測定したとき、開始２時間での溶出率が１２〜３２％であり、開始９時間での溶出率が４２〜６２％であり、開始２４時間で７０％以上である。

錠剤からのプラミペキソールの放出を延長させる技術に関しては、従来いくつか提案されている。特許文献１には、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を０．１〜約１０ｍｇ含有し、デンプンを２５〜約７５質量％、親水性ポリマーを２０〜７０質量％含む持続放出性錠剤の記載がある。特許文献２には、プラミペキソールの水溶性塩を含有し、親水性ポリマー及びデンプンを含む持続放出性錠剤の記載がある。

これらの従来技術はいずれもプラミペキソールの放出速度を制御するために、錠剤中にデンプンを含有しているという特徴を有しているが、デンプンは粒子径が小さく、デンプンを含有した打錠用の混合末は流動性が不十分で、安定的な打錠が困難であるという問題があった。そこでプラミペキソールを含有する錠剤を安定に製造するには、粒子径がデンプンよりも大きく、流動性に優れた、放出速度を制御するための添加剤が求められた。

下記の特許文献３では、デンプンを含有しない、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む放出が延長された錠剤の添加剤の処方が記載される。そこではデンプンの代わりの放出速度を制御するための添加剤として、アクリル酸ポリマーやカルボキシメチルセルロースナトリウム等のアニオン性水膨潤性ポリマーやヒプロメロースである中性水膨潤性ポリマー、さらに乳糖水和物やリン酸水素カルシウムが用いられている。特許文献３のプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有し、デンプンを含有しない錠剤の実施例（例５〜１１）には、約２０〜２５質量％のアニオン性水膨潤性ポリマー及び約６４〜６９質量％の乳糖水和物を含む錠剤（例８，９）、若しくは約１５〜２９質量％のアニオン性水膨潤性ポリマー及び約５０％の中性水膨潤性ポリマー及び約１３％の乳糖水和物を含む錠剤（例５，６、７）、約１５〜２０質量％のアニオン性水膨潤性ポリマー及び約４０％の乳糖水和物及び約３９〜４４％のリン酸水素カルシウムを含む錠剤（例１０，１１）の記載がある。これらの記載に従うことで、プラミペキソールの放出が延長された錠剤の製造時における、打錠用の混合末の流動性が不十分で、安定的な打錠が困難であるという問題を解決することは可能であると思われる。
しかし、薬剤の放出性及び原薬の化学的な安定性の面から錠剤処方を鑑みた場合には、プラミペキソールの放出が延長された錠剤においては尚解決すべき課題がある。

医薬品インタビューフォーム、ミラペックスLA錠０．３７５ｍｇ・ミラペックスLA錠１．５ｍｇ（２０１４年８月、改定第６版）

特許第４６０７５８４号公報特許第４７００９６３号公報特許第４７５７８７２号公報

本発明の課題は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する錠剤であって、消化管液中においてプラミペキソール二塩酸塩一水和物が最適化された均一な速度で放出される錠剤を提供することにある。また、添加剤成分が流動性に優れているために安定的な打錠によって製造可能であることや、その放出が十分に延長されて１日１回の経口投与で持続した治療作用を発揮すること、さらにプラミペキソール二塩酸塩一水和物の化学的な安定性等も同時に保証する錠剤を提供することにある。

本発明者は鋭意検討した結果、プラミペキソール二塩酸塩一水和物に、アニオン性ポリマーであるカルメロースカルシウム、中性ポリマーであるヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤、及び必要により流動化剤を所定の割合で混合してこれを打錠することにより、混合末の流動性が優れ、溶出を制御する成分の混合末での不均一性が小さいためプラミペキソール二塩酸塩一水和物の放出速度が均一な錠剤の製造が可能となり、かつ、１日１回の経口投与で持続した治療作用を発揮するように消化管液中におけるプラミペキソールの放出が延長された錠剤が得られる等の効果を見出した。さらに、造粒物に酸化鉄を含有させるかフィルムコーティング層で覆うことでプラミペキソール二塩酸塩の化学的な安定性が向上する効果も見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、
（１）錠剤の全質量に対し０．０５〜１質量％のプラミペキソール二塩酸塩一水和物、３０〜４４質量％のカルメロースカルシウム、５５〜６９質量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１〜２質量％の滑沢剤を含有する徐放性錠剤。
（２）酸化鉄を含有する造粒物を含む、（１）に記載の錠剤。
（３）酸化鉄が黄色三二酸化鉄である、（２）に記載の錠剤。
（４）滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである前記（３）に記載の錠剤。
（５）０．１〜１質量％の流動化剤をさらに含有する前記（１）〜（４）に記載の錠剤。
（６）流動化剤が軽質無水ケイ酸である前記（５）に記載の錠剤。
（７）前記（１）〜（６）のいずれかに記載の錠剤が、酸化チタンを含有するフィルムコーティング層で覆われた錠剤。
（８）直接打錠法又は湿式造粒法を介した、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の錠剤を製造するための方法。
を提供するものである。

本発明のプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する錠剤は、消化管液中おけるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の放出が均一な速度で放出されること、及び錠剤に含まれるプラミペキソールが安定であることを特徴とする。さらに前記錠剤は、添加剤成分が流動性に優れているために安定的な打錠によって製造可能であることや、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の放出が十分に延長されて１日１回の経口投与で持続した治療作用を発揮することも同時に保証する。

本発明の錠剤である実施例１、２、３の錠剤についてのｐＨ６．８の緩衝液中におけるプラミペキソールの溶出速度を測定した結果を説明するグラフである。本発明の錠剤である実施例４の錠剤についてのｐＨ６．８の緩衝液中におけるプラミペキソールの溶出速度を測定した結果を説明するグラフである。本発明の錠剤である実施例１、５、６の錠剤についての光照射前後のプラミペキソールの含量を比較測定した結果を説明する表である。

本発明の錠剤に含まれるプラミペキソール二塩酸塩一水和物は錠剤の全質量に対し０．０５〜１質量％であり、カルメロースカルシウムは３０〜４４質量％、より好ましくは３０〜３８質量％であり、ヒドロキシプロピルセルロースは５５〜６９質量％、より好ましくは６１〜６９質量％であり、滑沢剤は０．１〜２質量％、より好ましくは０．１〜１質量％である。

本発明に係わる滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸の１又は２種以上の化合物であり、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
本発明の錠剤には流動化剤を含有することができる。本発明の錠剤に含むことができる流動化剤は、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素であり、好ましくは軽質無水ケイ酸である。軽質無水ケイ酸の好ましい含有量は錠剤質量の０．１〜１質量％である。
本発明の錠剤には必要に応じて、医薬品添加物として許容される着色剤等を含むことができる。

本発明の錠剤は、全ての錠剤成分を混合して打錠する直接打錠法で製造されるか、あるいは湿式造粒法を介した製法、即ちプラミペキソール二塩酸塩一水和物を錠剤成分中に均一に混合するために、流動層造粒機を用いてカルメロースカルシウムに水に溶解したプラミペキソール二塩酸塩一水和物をスプレーして乾燥し、得られた造粒粉末に残りの成分を混合し、これを打錠することによって製造される。スプレーする液には結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの一部を溶解せしめることができるし、他の結合剤、例えばヒプロメロース等を溶解することも可能である。結合剤の添加量は好ましくは錠剤質量の０．５〜２質量％である。また、光に対するプラミペキソールの安定性を高めるため、スプレーする液に酸化鉄を添加して造粒物に酸化鉄を含ませることが望ましい。酸化鉄は黄色三二酸化鉄であることが好ましく、錠剤中の其の添加量は好ましくは０．０１〜０．１％である。

フィルムコーティング錠剤の製造方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はフィルムコーティング機を用いたコーティング法が用いられる。得られた素錠をフィルムコーティング機に仕込み、フィルム成分を水に懸濁してこれをスプレー・乾燥すれば、本発明のフィルムコーティング錠が得られる。フィルムコーティング層は２．０〜１８．０ｍｇ、好ましくは６．０〜１４．０ｍｇであり、２層からなることが好ましい。酸化チタンはフィルムコーティング層全重量に対して０．１〜１０．０重量％含まれることが好ましい。

以下に実施例等により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

（実施例１）
プラミペキソール二塩酸塩一水和物を０．３７５ｍｇ含有し、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを含有する１錠２３０ｍｇの錠剤の調製について説明する。本発明の錠剤は表１に示す成分を用いて直接打錠法により調製した。

プラミペキソール二塩酸塩一水和物（０．７５ｇ）とカルメロースカルシウム（１４．２５ｇ）を均一に混合して２０倍散を作成し、これにカルメロースカルシウム（１６０．７５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２７９．７５ｇ）、軽質無水ケイ酸（２ｇ）を加えて均一に混合し、更にステアリン酸マグネシウム（２．５ｇ）加えて混合して打錠用末を得た。得られた打錠用末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）で質量２３０ｍｇの錠剤に安定的に圧縮成形することができた。

（実施例２）
プラミペキソール二塩酸塩一水和物を０．３７５ｍｇ含有し、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを含有する１錠２５０ｍｇの錠剤の調製について説明する。本発明の錠剤は表２に示す成分を用いて湿式造粒法を介した製法により調製した。

カルメロースカルシウム（２５７．２５ｇ）を流動層造粒機（ＭＰ−０１ＳＰＣ、パウレック社製）に仕込み、水（２１０ｍＬ）にヒドロキシプロピルセルロースの一部（５．２５ｇ）とプラミペキソール二塩酸塩一水和物（１．１２５ｇ）を溶解した液をスプレーして乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物にヒドロキシプロピルセルロースの残り（４７９．６２５ｇ）、軽質無水ケイ酸（３．０ｇ）を加えて均一に混合し、更にステアリン酸マグネシウム（３．７５ｇ）加えて混合して打錠用末を得た。得られた打錠用末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）で質量２５０ｍｇの錠剤に安定的に圧縮成形することができた。

（実施例３）
プラミペキソール二塩酸塩一水和物を０．３７５ｍｇ含有し、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを含有する１錠２５０ｍｇの錠剤の調製について説明する。本発明の錠剤は表３に示す成分を用いて湿式造粒法を介した製法により調製した。

カルメロースカルシウム（３００ｇ）を流動層造粒機（ＭＰ−０１ＳＰＣ、パウレック社製）に仕込み、水（２４０ｍＬ）にヒドロキシプロピルセルロースの一部（６ｇ）とプラミペキソール二塩酸塩一水和物（１．５ｇ）を溶解した液をスプレーして乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物にヒドロキシプロピルセルロースの残り（６８３．５ｇ）、軽質無水ケイ酸（４ｇ）を加えて均一に混合し、更にステアリン酸マグネシウム（５ｇ）加えて混合して打錠用末を得た。得られた打錠用末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）で質量２５０ｍｇの錠剤に安定的に圧縮成形することができた。

（実施例４）
プラミペキソール二塩酸塩一水和物を１．５ｍｇ含有し、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを含有する１錠３５０ｍｇの錠剤の調製について説明する。本発明の錠剤は表４に示す成分を用いて湿式造粒法を介した製法により調製した。

カルメロースカルシウム（２６５．１ｇ）を流動層造粒機（ＭＰ−０１ＳＰＣ、パウレック社製）に仕込み、水（２７７．２ｍＬ）にヒドロキシプロピルセルロースの一部（５．６ｇ）とプラミペキソール二塩酸塩一水和物（３ｇ）を溶解した液をスプレーして乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物にヒドロキシプロピルセルロースの残り（４２０ｇ）、軽質無水ケイ酸（２．８ｇ）を加えて均一に混合し、更にステアリン酸マグネシウム（３．５ｇ）加えて混合して打錠用末を得た。得られた打錠用末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）で質量３５０ｍｇの錠剤に安定的に圧縮成形することができた。

（実施例５）
プラミペキソール二塩酸塩一水和物を０．３７５ｍｇ含有し、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、黄色三二酸化鉄、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを含有する１錠２３０ｍｇの錠剤の調製について説明する。本発明の錠剤は表５に示す成分を用いて湿式造粒法を介した製法により調製した。

カルメロースカルシウム（２６１．９ｇ）を流動層造粒機（ＭＰ−０１ＳＰＣ、パウレック社製）に仕込み、水（１３５ｍＬ）にヒドロキシプロピルセルロースの一部（５．２５ｇ）とプラミペキソール二塩酸塩一水和物（１．１２５ｇ）と黄色三二酸化鉄（０．６ｇ）を溶解・懸濁した液をスプレーして乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物にヒドロキシプロピルセルロースの残り（４１４．３７５ｇ）、軽質無水ケイ酸（３．０ｇ）を加えて均一に混合し、更にステアリン酸マグネシウム（３．７５ｇ）加えて混合して打錠用末を得た。得られた打錠用末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）で質量２３０ｍｇの錠剤に安定的に圧縮成形することができた。

（実施例６）
プラミペキソール二塩酸塩一水和物を０．３７５ｍｇ含有し、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、タルクを含有する１錠２４０ｍｇの錠剤の調製について説明する。本発明の錠剤は表６に示す成分を用いて直接打錠法により調製した。

プラミペキソール二塩酸塩一水和物（０．７５ｇ）とカルメロースカルシウム（１４．２５ｇ）を均一に混合して２０倍散を作成し、これにカルメロースカルシウム（１６０．７５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２７９．７５ｇ）、軽質無水ケイ酸（２ｇ）を加えて均一に混合し、更にステアリン酸マグネシウム（２．５ｇ）加えて混合して打錠用末を得た。得られた打錠用末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）で質量２３０ｍｇの素錠を得た。
次いで素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース２３．１ｇ、酸化チタン１４．４ｇ、タルク２．５ｇを精製水３６０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量２３８．０ｍｇになるまでコーティングし、次いで予めヒプロメロース９．４ｇ、酸化チタン０．６ｇを精製水９０ｇに加え、均一分散した駅を噴霧し、1錠２４０．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して２層フィルムコーティング錠を得た。

（試験例１）
実施例１、２、３、４で製造した錠剤について、錠剤からのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の溶出速度を測定した。溶出速度の測定には日本薬局方の溶出試験機（回転バスケット法）を用い、３７℃の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）５００ｍＬ中に錠剤１錠を投入し、回転バスケットを毎分１００回転の速度で回転せしめて、溶出したプラミペキソールの量を測定した。プラミペキソールはＨＰＬＣ法で定量した。
溶出速度の測定結果を実施例１、２、３について図１に、実施例４について図２に示す。図１、２より、実施例１，２，３及び４で得られた錠剤からプラミペキソール二塩酸塩一水和物は２４時間にわたって徐々に放出されていることが分かり、１日１回の経口投与で持続した治療作用を発揮するようにプラミペキソールの放出速度が最適化されていることが明らかになった。さらに、実施例１，２，３及び４で得られた錠剤からのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の溶出速度はよく一致していることが分かったため、本発明によればプラミペキソール二塩酸塩一水和物が最適化された均一な速度で放出される錠剤を提供することができることが明らかになった。

（試験例２）
実施例１及び実施例５、実施例６で製造した錠剤をシャーレ上に置き、光照射（積算６０万Ｌｕｘ・ｈｒ／２５℃６０％ＲＨ）した後に、各錠剤中に含まれる薬物量をＨＰＬＣ法により測定した。其の測定した結果は図３に示す。光照射後の各錠剤中の薬物の残存率（％）は、開始時（光照射前）の各錠剤中の薬物の量（残存率）を１００％とした場合の値である。
実施例１及び実施例５の錠剤中の光照射後の薬物の残存率は、三二酸化鉄を造粒物に含む実施例５の方が三二酸化鉄を造粒物に含まない実施例１よりも有意に高かった。よって、三二酸化鉄を造粒物に含むことで錠剤中のプラミペキソールの安定性が増加することが本結果より示される。
さらに実施例１と実施例６の錠剤中の光照射後の薬物の残存率の結果の比較により、酸化チタンを含むフィルムコーティング層の存在によってプラミペキソールの安定性がより有意に増加することが確認された。

本発明によれば、パーキンソン病の治療に有用なプラミペキソールの水溶性塩を含有する錠剤を、製剤操作上安定した方法で製造することを可能にした上で、優れた品質にて医療現場に提供することができる。

Claims

錠剤の全質量に対し０．０５〜１質量％のプラミペキソール二塩酸塩一水和物、３０〜４４質量％のカルメロースカルシウム、５５〜６９質量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１〜２質量％の滑沢剤を含有する徐放性錠剤。
酸化鉄を含有する造粒物を含む、請求項１に記載の錠剤。
酸化鉄が黄色三二酸化鉄である、請求項２に記載の錠剤。
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項３に記載の錠剤。
０．１〜１質量％の流動化剤をさらに含有する、請求項１〜４に記載の錠剤。
流動化剤が軽質無水ケイ酸である、請求項５に記載の錠剤。
請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤が、酸化チタンを含有するフィルムコーティング層で覆われた錠剤
直接打錠法又は湿式造粒法を介した、請求項１〜７のいずれかに記載の錠剤を製造するための方法。