HU199677B - Process for producing retard pharmaceutical composition - Google Patents

Process for producing retard pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
HU199677B
HU199677B HU864771A HU477186A HU199677B HU 199677 B HU199677 B HU 199677B HU 864771 A HU864771 A HU 864771A HU 477186 A HU477186 A HU 477186A HU 199677 B HU199677 B HU 199677B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
core material
active ingredient
coated
release
stone
Prior art date
Application number
HU864771A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47843A (en
Inventor
Lars-Erik D Dahlinder
Mats O Johansson
John A Sandberg
John A Sjoegren
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of HUT47843A publication Critical patent/HUT47843A/hu
Publication of HU199677B publication Critical patent/HU199677B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya gyógyszerészetileg aktív hatóanyagok szabályozott leadását biztosító új gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó eljárás.
A különböző — például szív- és érrendszeri (kardiovaszkuláris), gyomor- és bélrendszeri (gasztrointesztinális) — betegségek kezelése során, valamint a kemoterápia alkalmazási területén előnyös szempont az adagolt gyógyszer vérkoncentrációjának állandósága. Kívánatos tehát a gyógyszerkészítményekből történő szabályozott hatóanyagleadás biztosítása. ,
Fontos szempont, hogy a szabályozott hatóanyagleadású készítményből a teljes terápiás célú gyógyszeradagolási időszakban folyamatosan történjék a megfelelő és egyenletes hatás fenntartásához szükséges hatóanyagmennyiség leadása. Ez általában azt jelenti, hogy a hatóanyag-leadásnak állandó sebességgel kell történnie annak érdekében, hogy biztosítsuk az adagolt gyógyszer egyenletes vérkoncentrációját. Ez különösen fontos szempont olyan gyógyszerek esetében, melyeknek kicsi a terápiás indexe, azaz csekély különbség van hatékony és toxikus koncentrációjuk között. A késleltetett (elhúzódó) és állandó hatóanyag-leadás olyan gyógyszerek esetén is fontos, amelyek helyi irritációt válthatnak ki — azaz, amennyiben helyi koncentrációjuk magas, gasztrointesztinális zavarok potenciális veszélyével járnak—, illetve olyan szerek esetében, melyeknek rövid az eliminációs (kiürülési) felezési idejük. Utóbbi esetben kevésbé gyakori adagolás és a betegek jobb együttműködése érhető el (1. Hayes R.B. et. al. Clin. Pharm. Therap. (1977), 22, p. 125— 130) szabályozott hatóanyag-leadású készítményekkel, mint a hagyományos adagolási formákkal.
A szabályozott hatóanyag-leadás történhet bármely adagolási mód révén, a készítményeknek azonban előnyösen rendelkezniük kell néhány közös tulajdonsággal: bizosítaniuk kell például a hatóanyag szabályozott és reprodukálható leadását, elő kell segíteniük a reprodukálható felszívódást, nem szabad toxikus vagy irritációt kiváltó összetevőket tartalmazniuk és megfelelőnek kell lenniük nagy dózisban alkalmazandó gyógyszerek esetében is.
A szabályozott hatóanyag-leadást biztosító, szájon át (perorálisan) alkalmazható hatóanyag-leadási rendszerek példájaként említhetjük az oldhatatlan matrixtípusú, elhúzódó hatóanyagleadású tablettákat (amilyen például a Durulesj, valamint az OROSr márkanevű, ozmotikusán aktív tablettát. Az OROS rendszer leírását az US-PS 4 036 227 számú szabadalmi leírás, valamint Theeuwes F. és munkatársainak a British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695— 756. mellékletében megjelent közleménye tartalmazza. Ennek legfontosabb összetevője a tabletta-magot alkotó gyógyszer-hatóanyag, ezt szemipermeábilis polimer membrán veszi 2 körül, melyen kis lyukat fúrnak kresztül. A DE-A-2030501 számú szabadalmi leírás olyan inatrix-tipusú készítményt ismertet, mely amorf szilícium-dioxidot tartalmaz. Az aktív hatóanyag leadása diffúzió révén történik, a mátrixon keresztül. A fenti példák egyetlen egységből álló rendszerekre vonatkoznak, melyekben a hatóanyag teljes egészében egy egységben koncentrálódik, találmányunk azonban a többszörös egység elvén alapszik.
Az EP-A-13263 és EP-A-61217 számú leírások olyan gyógyszerkészítményekre vonatkoznak, amelyek magja közömbös, de oldható anyagból van. Ez az anyag keményítő és cukor keveréke, amely gyógyszerészetileg közömbös, de oldódik, és ezáltal befolyásolja a hatóanyag felszabadulását.
A GB-A-1542414 számú szabadalmi leírás olyan készítményt ismertet, melynek szerves segédanyag-tartalmához fizikai vagy kémiai kötéssel kapcsolódik az aktív hatóanyag. A készítmény továbbá üveg-anyagot is tartalmaz, mely a fent említett segédanyagokkal kapcsolatban áll. Az üveg oldható fémionokat tartalmaz. A hatóanyag leadását a fémionoknak az üvegből — ioncsere folyamat következtében — történő kioldódása szabályozza. Nyilvánvaló tehát, hogy az üveg nem oldhatatlan és semleges (inaktív) összetevője a készítménynek.
A nagyszámú kis egységből álló depó-készítmények számos előnyös tulajdonságáról számol be a szakirodalom. Lehetséges például az egységeknek a gyomorból a vékonybélbe történő reprodukálható kiürülésének elérése, amennyiben a részecskék 1 — 2 mm-nél kisebbek (1. Bogentoft C. et al: Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid form enteric coated dosage forms. („A táplálék hatása az acetil-szalicilsav felszívódására a bélben oldódó bevonatú adagolási formákból.) Europ. J. Clin. Pharmacol. (1978), 14, 351355). A gyomor-bélrendszerben nagy területen történő szétosztás esetében reprodukálhatóbb teljes áthaladási idő érhető el, ami előnyös a felszívódási folyamat szempontjából (1. Edgár B. et al: Comparison of two enteric-coated acetylsalícylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylíc acid and its metabolites in plasma and urine. („Két, bélben oldódó bevonatú acetil-szalicilsav készítmény összehasonlítása a szalicilsav és metabolitjainak plazmában és vizeletben mérhető, állandósult egyensúlyi szintjeinek meghatározása segítségével.) Biopharmaceutics and Drug Disposition, (1984), 5, 251—260). A több egységből álló készítmény azért is előnyösebb az egyetlen egységből állónál, mert a dózis a bélben nagyobb területen oszlik meg. A helyi irritáció kockázata is kisebb, és az is ritkábban fordul elő, hogy a tápcsatorna esetleges szűkülete következtében több dózis halmozódna fel (1. McMahan F.G. et al: Upper gastrointestinal lesions after potassium chlo-2HU 199677 Β ride supplements: A controlled clinical trial. („Felső gasztrointesztinális léziók (felső gyomor-bélrendszeri károsodások) kálium-klorid pótlást követően: Ellenőrzött klinikai vizsgálat) The Láncét; Nov 13, 1059—1061).
A több egységből álló készítmény további előnyös tulajdonsága az is, hogy olyan kisebb részekre osztható, melyek mindegyikének azonosak a felszívódási tulajdonságai. Ez nagyobb rugalmasságot tesz lehetővé a dózis nagyságának megválasztásában.
A találmány egy vagy több, gyógyszerészetileg aktív hatóanyag szabályozott leadását biztosító, új típusú gyógyszerkészítményre vonatkozik.
A készítmény nagyszámú kis, oldhatatlan — a gyógyszerészetileg aktív hatóanyaggal bevont — részecskét, magot tartalmaz. Az oldhatatlan, semleges hatású anyagból álló magok mérete 0,1—2 mm, előnyösen 0,1 — 0,5 mm. Az oldhatatlanság azt jelenti, hogy az anyag nem oldódik vízben, fiziológiás oldatokban, illetve intravénás infúzió céljára általában alkalmazott folyadékokban. Az oldhatatlan semleges anyagokra példaként említhetjük a szilicium-dioxid-, az üveg-, illetve a műgyanta-részecskéket. A műanyagok előnyös fajtái a gyógyszerészetileg elfogadható műanyagok, mint például a polipropilén vagy a polietilén, előnyösen a polipropilén. A maganyagnak előnyösen standardizált alakúnak és méretűnek kell lennie, előnyösen gömb-alakúnak és sima felszínűnek. A maganyag fajsúlyának előnyös esetben megfelelően nagynak kell lennie ahhoz, hogy a fluidizációs eljárásra alkalmassá váljék. Fontos szempont továbbá, hogy a maganyag tisztasága nagyfokú legyen, azaz ne tartalmazzon oldott állapotban lévő szennyező vegyületeket.
A gyógyszerészetileg aktív hatóanyagot előnyösen oldatából történő permetezés segítségével visszük fel a maganyagra. Az aktív hatóanyag ily módon tömör réteget képez az oldhatatlan mag felszínén. Az alkalmazott, gyógyszerészetileg aktív hatóanyagok lehetnek a szív- és érrendszerre, a gyomor-bélrendszerre gyakorolt, illetve kemoterápiás hatású vegyületek, elsősorban béta-adrenerg receptor-gátló szerek és antibiotikumok. A maganyagra felvihető megfelelő, gyógyszerészetileg aktív hatóanyagok példáiként említhetjük az alprenolol, a metoprolol, a kinidin, a magnézium és az ampicillin sóit. A keletkező részecskék vagy szemcsék mérete 0,2— 3,0 mm, előnyösen 0,3—1,0 mm. Lehetséges azonban a találmány szerinti eljárásnak megfelelő, szabályozott hatóanyag-leadású készítmény előállítása a legtöbb olyan szerből, melyek esetében szükség van ilyenfajta készítményekre, feltéve, hogy a hatóanyag oldható olyan oldószerben, amely az eljárás folyamán elpárologtatható.
A találmány szerinti szemcsék tömörek, azaz porozitásúk kisebb 15%-nál.
A szemcsék a hatóanyag-leadást módosító és szabályozó polimer membránnal vannak bevonva. A polimer membrán különböző módon biztosíthatja a hatóanyag-leadást, mely lehet például pH-függő, bélben oldódó bevonat, pH-tól független, időben késleltetett, illetve nem késleltetett. A leggyakrabban a pH-tól független szabályozott hatóanyag-leadást alkalmazzák, a pH=l—8-as tartományban. Megfelelő polimer anyagok például az etil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-ftalát (pl. a HP 55), a cellulóz-acetát-ftalát, az EudragifRL és az Eudragit RS.
Az etil-cellulóz alkalmazható önmagában, vagy kombináció formájában, például valamilyen vízben oldódó polimerrel — például hidroxi-propil-metil-cellulózzal — együtt, a be vonó réteg permeabilitásának pontos beállítása érdekében.
Az etil-cellulóz különböző viszkozitás-fokú formákban szerezhető be. Az alábbi példákban 10~2, 5· 102, illetve 10“1 Pa-s viszkozitású etil-cellulóz fajták szerepelnek, de más etil-cellulóz típusok is alkalmazhatók.
Az Eudragit számos, a Rohm Pharma cég által gyártott, akrilgyanta alapú filmbevonó anyag márkaneve. Az Eudragit RL és RS például olyan, akrilsav vagy metakrilsav-észterekből szintetizált kopolimerek, melyekben alacsony a kvaterner ammónium-csoportok aránya. Ezen ammónium csoportoknak a fennmaradó semleges (met)akrilsav-észterekhez viszonyított moláris aránya az EudragitR RL esetében 1:20, az Eudragit” RS esetében pedig 1:40, ami különböző permeabilitási tulajdonságokat eredményez. Az Eudragit egyéb, alkalmazható típusai az Eudragit L, az Eudragit S és az Eudragit E.
A polimer oldathoz festékeket és/vagy lágyítószereket adhatunk, a membrán műszaki tulajdonságainak javítása, illetve a hatóanyag-leadási jellemzők módosítása érdekében. Az alkalmazható lágyítószerekre példaként említhetjük a citrát-észtereket, az acetilált monoglicerideket és a glicerín-triacetátot.
Az új készítménynek számos előnyös tulajdonsága van, így például az, hogy a részecskék aktív hatóanyagtartalma magas, és nem tartalmaznak oldható, semleges szennyező vegyületeket, ami megtörténhet például olyankor, amikor laktózból vagy cukorból álló magokat terápiás szempontból hatékony vegyületekkel vonnak be. Ez különösen fontos szempont abban az esetben, amikor a készítményt parenterálisan alkalmazzák.
Kis, tömör részecskék — például szilícium-dioxidn ak — maganyagként történő alkalmazásával lehetővé válik az aktív hatóanyag igen koncentrált szemcséinek (granulálnak) az előállítása, ami nagy dózisban használt szerek — például magnézium-klorid — esetében igen előnyös.
-3HU 199677 Β
Az új készítmény előnyös tulajdonsága az is, hogy általában kevesebb polimer anyag szükséges a késleltetett hatóanyag-leadás eléréséhez, amikor oldhatatlan magokat vonunk be az aktív hatóanyaggal, mint amikor oldható maganyagok bevonását végezzük el (1. ábra). A találmány szerinti készítmény különböző módon alkalmazható, például szájon át vagy parenterálisan. Az intravénás alkalmazás példájaként említhetjük az EP-B1-59694 számú szabadalmi leírásban ismertetett hatóanyag-adagoló készülék segítségével történő alkalmazást.
A találmány szerinti aktív hatóanyag bevont szemcséinek szájon át történő alkalmazásakor a készítmény előállítható oly módon is, hogy a granulákat kemény zselatin-kapszulákba vagy tasakokba töltjük, vagy pedig tablettákká alakítjuk őket, megtartva a kívánt plazmakoncentrációs profilt és az adagolást követő hatás tartalmát.
Kis szemcsék tablettázásakor olyan adalékanyagokkal keverjük őket össze, melyek például mikrokristályos cellulózt — amilyen az Avicel — tartalmaznak, ezek ugyanis javítják a tablettázhatósági tulajdonságokat és elősegítik a tabletta szétesését, ily módon pedig az egyes szemcsék kibocsátását.
A találmány szerint lehetségessé válik az adagolás gyakoriságának csökkentése mellett csaknem állandó hatóanyag-koncentráció biztosítása a plazmában, a következő dózis beadásáig terjedő teljes időtartam alatt. Gyakran elegendő az új készítmény napi egyszeri adagolása is.
A találmány vonatkozik továbbá a szabályozott hatóanyagleadású készítmény előállításának eljárására. A gyógyszerészetileg aktív hatóanyagot valamilyen megfelelő oldószerben például metilén-kloridban, etanolban, izo-propil-alkoholban vagy vízben feloldjuk, és a bevonó üstben — illetve előnyösen fluidizációs katalizátor-ágyban — rápermetezzük az oldhatatlan maganyagra, majd az oldó6 szert elpárologtatjuk belőle. Az így nyert szemcséket ezután a fent ismertetett polimer réteggel vonjuk be. A polimerkeveréket valamilyen oldószerben, például etanolban, izo5 propil-alkoholban és/vagy metilén-kloridban oldjuk. A permetezés elvégezhető bevonó üstben is, de előnyös esetben fluidizációs katalizátor-ágy alkalmazásával történik ez a folyamat. Az etil-cellulóz vizes diszperzió (latex) formájában is alkalmazható.
A találmány szerinti készítmény különösen előnyös abban az esetben, amikor a terápiás szempontból aktív hatóanyag szabályo!5 zott és állandó leadásának elérése a cél.
A találmányt a továbbiakban az alábbi példáink segítségével ismertetjük részletesebben:
PÉLDÁK
1. példa
Magok
Metoprolol-fumarát 1440 g
Metilén-klorid 9618 g
Etanol, 95%-os 3888 g
SiO2 (0,15—0,25 mm) 375 g
Polimer réteg
Etil-cellulóz, 102 Pa-s viszkozitású 265,6 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 58,4 g
Aceti 1-tributi 1-citrát 36,0 g
Metilén-klorid 6141 g
Izopropil-alkohol 1544 g
Fluidizációs granuláló készülékben metoprolol-fumarátot permeteztünk — 95%-os etanolos oldatból—szilícium-dioxid magokra. Az így keletkezett szemcsék 400 grammját (0,4—0,63 mm-es frakció) metilén-kloridban és izopropil-alkoholban oldott, IO2 Pa-s visz4q kozitású etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt és acetil-tributil-citrátot tartalmazó polimer oldat rápermetezése segítségével vontuk be. A bevont szemcséket ezután kemény zselatin-kapszulákba töltöttük.
2» és pélőa, továbbá sz 1. referencia
Magok
2o 5« l.referenci
Metoprolol- ssukcin&t 1440 g 1440 g 1440 g
Metiién-kloriő 9615 g 9618 g 9618 g
95%~os etanol 5888 g 5838 g 5888 g
Si02 /0,15 -0,25 W 575 S
Üveg /0,2 mm/ 575 g
NaCl /0,15 - 0,25 mm/ 575 g
-4HU 199677 Β
Polimer réteg
Etil-cellulóz, 10-2 Pa-s viszkozitású 52,3 g
Acetil-tributil-citrát 8,6 g
Metilén-klorid 1111 g
Izopropil-alkohol 218 g
Szilícium-dioxid-, üveg-, illetve nátrium-klorid magokra metoprolol-szukcinátot permeteztünk, 95%-os etanolban és metilén-kloridban oldva. Az így keletkezett szemcséket metilén-kloridban és izopropil-alkohoiban oldott, 10“2 Pa-s viszkozitású etil-cellulózt és aceti 1-tributil-citrátot tartalmazó polimer oldat rápermetezése útján vontuk be. Az 1. ábra a metoprolol-szukcinát kumulatív leadását mutatja be 20 órán keresztül. Amint az az ábrából látható, az aktív hatóanyag szabályozott és szinte állandó leadását értük el, amikor az aktív hatóanyagot szilícium-dioxidra vagy üvegre vittük’ fel, míg az oldható nátrium-klorid mag esetében lényegesen nagyobb volt a kezdeti hatóanyag-leadási sebesség. Ez a 2. ábrán is látható (1. lent
P é
4o
Metoprololszukcinát 1440 g Metilénklorid 9618 g
Etanol, 95%-os 5888 g
SiOp /0,15 -0,2 mm/ 575 g
Si02 /0,25 - 0,5 mm/
Si02 /0,4 - 0,5 mm/ a 2. referenciát), amikor maganyagként oldható kálium-kloridot alkalmaztunk.
2. referencia Magok
Metoprolol-szukcinát 2000 g
KI (0,1-0,2 mm) 400 g
Metilén-klorid 13360 g
Etanol, 95%-os 7900 g
A 2. hivatkozási példa szerinti granulák 400 g-ját az alábbi összetételű bevonattal láttuk el:
Polimer réteg
Etil-cellulóz, 10“2 Pa-s viszkozitású 135,3 g
Eudragif RS 27,4 g
Acetil-tributil-citrát 27,4 g
Metilén-klorid 4468 g
Izopropil-alkohol 661 g
A granulákat az előző példában leírtak 20 szerint állítottuk elő.
4—6. példák
Magok
Ida
5. 6«
1440 g 1440 g
9618 g 9618 g
5888 g 58S8 g
375 S
375 g
A 4 — 6. példák szerinti granulák 400 grammját az alábbi összetételű bevonattal láttuk el:
Polimer réteg a példák szerinti granulák
4o 5. 6.
Etil-cellulóz,
10 2^.sviszkozitású W,2 g 144,0 g 92,2 g
Hidroxi-propil- metil-cellulóz 46,8 g 36,0 g 23,0 g
Acetil-tributil- citrát 26,0 g 20,0 g 12,8 S
Metilén-klorid 4428 g 5408 g 2168 g
Izopropil-alkohol 1114 g 858 g 546 g
-5HU 199677 Β
A készítményeket a fent leírtak szerint állítottuk elő. A mellékelt 1. táblázat megadja a metoprolol-szukcinát leadásának értékeit, 20 órán keresztül. Valamennyi készítmény esetében szabályozott hatóanyag-leadás figyelhető meg, hosszú időtartamon keresztül.
7. példa
Magok
Magnézium-klorid, -hexahidrát 1100 g
Etanol, 99,5%-os 6200 g
Szilicium-dioxid (0,15—0,30 mm) 400 g
Polimer réteg
Etil-cellulóz, 5· 10“2 Pa-s viszkozitású 533 g
Metilén-klorid 14107 g
Izopropil-alkohol 5481 g
Magnézium-kloridot (MgCl2) permeteztünk — 99,5%-os etanolos oldatból — szilícium -dioxid magokra. Az így keletkezett szemcsék 400 grammját metilén-kloridban és izopropil-alkoholban oldott, 5-10 2 Pa-s viszkozitású etil-cellulózzal vontuk be, 347 mg/g magnézium-kloridot (MgCl2) tartalmazó granulák előállítása céljából. A hatóanyag leadása in vitro körülmények között 1 óra múlva 38% volt, 2 óra múlva 58%, 6 óra múlva pedig 82% volt.
8. példa
Magok
Ampicillin-Na 600 g
Etanol, 95%-os 894 g
Tisztított víz 1020 g
Üveg (0,5 mm) 500 g
Polimer réteg
Etil-cellulóz,
10~‘ Pa-s viszkozitású 15 g
Metilén-klorid 600 g
Izopropil-alkohol 150 g
Ampicillin-nátriumot permeteztünk üvej g-
-magokra, etanolos vizes oldatból. Az ampicilTin-Na szemcsék 500 grammját ezután metilén-klorid/izopropil-alkoholban oldott, 10“' Pa-s viszkozitású etil-cellulóz polimer oldatával vontuk be. 40 perces in vitro oldódás után a hatóanyagtartalom 50%-a szabadult fel a szemcsékből.
9. példa
Magok
Metoprolol-szukcinát 1440 g
Metilén-klorid 9618 g
Etanol, 95%-os 3888 g
SiO2 (0,15—0,25 mm) 375 g
Polimer réteg
Etil-cellulóz N—10 166,2 g
Hidroxi-propil-metilcellulóz 39,0 g
Acetil-tributil-citrát 22,8 g
Metilén-klorid 3889 g
Izopropil-alkohol 978 g
Tabletta adalékanyagok
Mikrokristályos cellulóz 429,3 g
Kukorica-keményítő 67,1 g
Laktóz-por 40,3 g
Polividon 55,5 g
Tisztított víz 314,7 g
Magnézium-sztearát 1,2 g
Tabletta-bevonat (12.500 tabletta) Hidroxi-propil-metilcellulóz,
6-10“3 Pa-s viszkozitású 159,6 g
Polietilén-glikol 6000 39,9 g
Titán-dioxid festék 39,9 g
Tisztított víz 1356 g
Paraffin 1,6 g
Metoprolol-szukcinátot permeteztünk rá
szilicium-dioxid magokra, az előző példában leírt eljárásnak megfelelően. Az így nyert szemcsék 400 grammját (0,4—0,63 mm-es frakció) a fent leírt polimer-oldattal vontuk be. A bevont metoprolol-szukcinát szemcséket egyenlő arányban adalékanyagokkal kevertük össze, majd 0,1%-os magnézium-sztearát hozzáadását követően a száraz keveréket tablettákká sajtoltuk. Végül a tablettákat a fent ismertetett polimer-oldattal vontuk be, bevonó üstben.
A maganyagként alkalmazott, igen kicsi, 0,15—0,25 mm-es, tömör SiO2 részecskék elősegítik a keletkezett kis (0,4—0,63 mm-es) szemcsék magas hatóanyagtartalmának kialakulását, és ezáltal a végső készítmény méretének csökkentését.
Az 1. táblázat az 1—6. példák és az 1. és 2. referenciák szerinti összetételű készítmények hatóanyagleadási adatait foglalja össze.
Farmakokinetikai vizsgálatok
A találmány (9. példa) szájon át alkalmazható kiviteli alakját szemlélteti a 3. ábra. A több egységből álló rendszert metoprolol-szukcinátra vittük fel, olyan készítmény előállítása céljából, melyet elegendő naponta egyszer adagolni ahhoz, hogy plazma-koncentrációja 24 órán keresztül egyenletes maradjon.
190 mg metoprolol-szukcinátot tartalmazó egyetlen dózist — mely 200 mg metoprolol-tartarátnak felel meg — adagoltunk 10 egészséges férfi vizsgálati alanynak, a találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású készítmény formájában. A metoprolol piazma-koncentráciöit összehasonlítottuk azokkal a plazma-koncentrációkkal, melyeket 200 mg metoprolol-tartarátot tartalmazó, oldhatatlan-matrix elven alapuló, elhúzódó hatóanyag-leadású tabletta (Durulesj egyetlen dózisának beadása után mértünk. Amint látható, a találmány szerinti készítmény majdnem állandó metoprolol plazma-koncentrációs szintet biztosított, a mátrix tabletta esetében azonban az adagolást követő első órák folyamán nemkívánatosán magas plazma-koncentrációs csúcsértékek voltak megfigyelhetők.
Jelenleg a találmány legjobb kiviteli eljárásának a 9. példában leírtat tekintjük.
-6HU 199677 B táblázat A metoprolol kumulatív in vitro leadása foszfát pufferben, 6,8-as pHE1járás: ΙΙ-es számú USP készülék, forgólapát, 100 rpm foráulatszám.
12
o rd 00 OJ o OJ CO KO σχ ω
G OJ CO co σχ O co CO c- <0
CD rd
n
Ό
>,
r-l
'3 co CO -u —-4 co O o 4- 4 OJ
ΐ> rd ts 00 co o co oo IS- o- CO
ÖO r-t
&0 :4 <H kű 4 C0 4· CO ts o rd co kű
t—1 (N 0- co 00 00 co Ο- kű o-
50 Ό •rí 4 CT* rd Ο- co 4 OJ Ο] CkJ <30
rd kO C— Ο- <30 δ) tö- kű kű kű
N
a
ra oj OJ 4- 1—1 kű <70 rd rd 4 rd
-ttí H kű kű Ο- 00 Ο- kű UO uo kŰ
rO © φ rd O O) kD ΚΟ KO ΚΟ co o kű OJ
bO rd © 00 UO UO kO C3O Ο- 4 4 4 UO
0- uo OO ΚΟ <30 o- KO
Ό KO 4- UO 03 kO OJ KO 4
+3
©
G kű UO co uo 1—í κο rd <30 00 KO
OJ KO 4- CO uo OJ rd OJ KO
ro
o KO
á; 4 rd o- 4 UO ο co 00 tö-
Ό H OJ KO kű 4- rd OJ
r-( © Ν HO LfO OJ co rd OJ KO 4 OJ co
-© OJ OJ UO κο rd 1—1
N
CO OJ OJ UO o OJ κο OJ OJ co Κλ
r—1 OJ KO OJ r-t
1—1 I—1 σχ OJ LfO co ι—I 1—1 4* Ο-
rd
1 -idrd 1 &£ Ό) O -CŰ X
Mrd G % O O -p a 8 G G . o> fi, φ ro « ο o ·© 4- KO co kO <30 KO UO q ΚΟ
ro-p g-o ko o co 03 rd f—1 kO OJ no
ω Ο ·Η 4- ts ra kO kű UO UO kű UO
<;gjao
ω 1 © OJ OJ bD rd OJ OJ OJ OJ
bfl Fb o o © o Γ*ί o o o o
© Ű f-4 •rí Ρ» ffi ο •rl •Η •H •fi
s © ω co :G fe Μ ra ra ra ra
©
© a
A '© g «
-© ra
G ι—1 r—1 i—) OJ KO
t3 O <q ra • •
© tH «Μ
© a Φ ©
σ·© G G
rd « • 9
ό ro r—í OJ K0 r-f OJ 4* uo ra <3K
p) G
o
<q ra
-7HU 199677 Β

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmények készítéséhez alkalmazható szemcsék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag hatásos vegyület oldatát 0,1—2 mm nagyságú, oldhatatlan maganyagra visszük fel, majd az oldószert elpárologtatjuk, végül a kapott, a hatóanyag tömör rétegével bevont 0,2—3,0mm nagyságú szemcséket önmagában ismert módon bevonjuk a hatóanyag-leadást szabályozó polimer membránnal.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-0,5 mm nagyságú, oldhatatlan maganyagot a hatóanyag tömör rétegével bevonva 0,3—1,0 mm nagyságú szemcséket képzünk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy maganyagként szilícium-dioxidot alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a maganyagként kis üvegrészecskéket alkalmazunk.
  5. 5 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy perorálisan vagy a parenterálisan adagolható hatóanyagot alkalmazunk.
  6. 6. Αζ·1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szív· és érrendszeri, valamint
    10 a gyomor-, bélrendszeri betegségek kezelésére alkalmas, továbbá kemoterápiás hatóanyagot alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg aktív hatóanyagként egy béta-adrenerg receptor-gátlószer sóját alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg aktív hatóanyagként egy antibiotikumot alkalmazunk.
HU864771A 1985-10-11 1986-09-10 Process for producing retard pharmaceutical composition HU199677B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8504720A SE450087B (sv) 1985-10-11 1985-10-11 Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
PCT/SE1986/000400 WO1987002240A1 (en) 1985-10-11 1986-09-10 New drug preparation with controlled release of the active compound, a method for the manufacture thereof and the use of the new preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47843A HUT47843A (en) 1989-04-28
HU199677B true HU199677B (en) 1990-03-28

Family

ID=20361705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864771A HU199677B (en) 1985-10-11 1986-09-10 Process for producing retard pharmaceutical composition

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4927640A (hu)
EP (1) EP0277127B1 (hu)
JP (1) JP2560019B2 (hu)
KR (1) KR940000098B1 (hu)
CN (1) CN1025283C (hu)
AU (1) AU593038B2 (hu)
CS (1) CS268819B2 (hu)
CY (1) CY1764A (hu)
DD (1) DD266734A5 (hu)
DK (1) DK175592B1 (hu)
ES (1) ES2003139A6 (hu)
FI (1) FI97686C (hu)
GR (1) GR862526B (hu)
HU (1) HU199677B (hu)
IE (1) IE58967B1 (hu)
IS (1) IS1530B (hu)
NZ (1) NZ217697A (hu)
PH (1) PH24739A (hu)
PL (1) PL148624B1 (hu)
PT (1) PT83508B (hu)
SE (1) SE450087B (hu)
SU (1) SU1706373A3 (hu)
WO (1) WO1987002240A1 (hu)
ZA (1) ZA866861B (hu)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270056A (en) * 1985-10-25 1993-12-14 Aktiebolaget Hassle Particle having a dyed coke indicator and a pharmaceutical coating for parenteral administration of the pharmaceutical
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
DK0542926T3 (da) * 1990-08-07 1995-05-15 Pfizer Brug af grænsefladepolymeriserede membraner i frigivelsesanordninger
US5102668A (en) * 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
DE4333190C2 (de) * 1993-09-29 1996-05-30 Korsatko Werner Univ Prof Dr E Zerbeißtablette mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung
NZ288185A (en) * 1994-06-15 1998-02-26 Dumex Alpharma As Particulate pharmaceutical formulation containing coated cores comprising at least 80% of an inert carrier having a friability of <20%; the inert carrier can be calcium carbonate
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9402422D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
MX9600857A (es) * 1994-07-08 1997-06-28 Astra Ab Forma de dosificacion i en tabletas, con unidades multiples.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9702338D0 (sv) * 1997-06-18 1997-06-18 Astra Ab An analytical method and industrial process including the same
SE9702533D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
EP1121103B1 (en) 1998-05-18 2006-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets comprising a benzimidazole
DK1561458T3 (da) 1998-07-28 2010-10-25 Takeda Pharmaceutical Hurtigt henfaldende fast middel
PT1140105E (pt) * 1998-12-24 2004-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Composicao de galantamina de libertacao controlada
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
WO2001037811A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Akzo Nobel N.V. Composition allowing predefined and controlled release of active ingredient, preparation thereof and use
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
SE0100824D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method III to obtain microparticles
ES2233876T3 (es) * 2001-12-19 2005-06-16 Astrazeneca Ab Nuevo recubrimiento de pelicula que contiene un copolimero acrilato de etilo/metacrilato de metilo y poli (acetato de vinilo).
WO2003086353A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release metoprolol formulations
EP2228018B1 (en) 2002-06-17 2012-05-09 Tyco Healthcare Group LP Annular support structures
US20040208932A1 (en) * 2003-04-17 2004-10-21 Ramachandran Thembalath Stabilized paroxetine hydrochloride formulation
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
US20050032879A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-10 Temple Okarter Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases
EP1722758A1 (en) * 2004-02-11 2006-11-22 Athpharma Limited Chronotherapeutic compositions and methods of their use
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US7845536B2 (en) 2004-10-18 2010-12-07 Tyco Healthcare Group Lp Annular adhesive structure
US7938307B2 (en) 2004-10-18 2011-05-10 Tyco Healthcare Group Lp Support structures and methods of using the same
US9364229B2 (en) 2005-03-15 2016-06-14 Covidien Lp Circular anastomosis structures
US8920837B2 (en) * 2005-07-01 2014-12-30 Rubicon Research Private Limited Sustained release dosage form
US20070009589A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Kandarapu Raghupathi Extended release compositions
EP1915137B8 (de) 2005-08-10 2013-09-11 ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Orales präparat mit kontrollierter freisetzung
US20070053983A1 (en) * 2005-09-06 2007-03-08 Girish Jain Extended release compositions of metoprolol succinate
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9629626B2 (en) 2006-02-02 2017-04-25 Covidien Lp Mechanically tuned buttress material to assist with proper formation of surgical element in diseased tissue
US20090068260A1 (en) * 2006-02-24 2009-03-12 Tomer Gold Beta-1-selective adrenoceptor blocking agent compositions and methods for their preparation
KR20080099334A (ko) * 2006-02-24 2008-11-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 메토프로롤 숙시네이트 서방정 및 이의 제조 방법
US7793813B2 (en) * 2006-02-28 2010-09-14 Tyco Healthcare Group Lp Hub for positioning annular structure on a surgical device
CA2648280C (en) * 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2063876A1 (en) * 2006-07-28 2009-06-03 Farmaprojects, S.A. Extended release pharmaceutical formulation of metoprolol and process for its preparation
US7845533B2 (en) 2007-06-22 2010-12-07 Tyco Healthcare Group Lp Detachable buttress material retention systems for use with a surgical stapling device
AU2007318091B2 (en) 2006-10-26 2013-06-27 Covidien Lp Methods of using shape memory alloys for buttress attachment
US20080107726A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Pramod Kharwade Compositions comprising beta-adrenergic receptor antagonists and diuretics
EP3431016B1 (en) 2007-03-06 2023-07-12 Covidien LP Surgical stapling apparatus
US8038045B2 (en) 2007-05-25 2011-10-18 Tyco Healthcare Group Lp Staple buttress retention system
US7665646B2 (en) 2007-06-18 2010-02-23 Tyco Healthcare Group Lp Interlocking buttress material retention system
US8062330B2 (en) 2007-06-27 2011-11-22 Tyco Healthcare Group Lp Buttress and surgical stapling apparatus
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
US20100147921A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Lee Olson Surgical Apparatus Including Surgical Buttress
US9486215B2 (en) 2009-03-31 2016-11-08 Covidien Lp Surgical stapling apparatus
US7967179B2 (en) 2009-03-31 2011-06-28 Tyco Healthcare Group Lp Center cinch and release of buttress material
US8016178B2 (en) 2009-03-31 2011-09-13 Tyco Healthcare Group Lp Surgical stapling apparatus
WO2011013082A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
US10842485B2 (en) 2009-10-15 2020-11-24 Covidien Lp Brachytherapy buttress
US8157151B2 (en) 2009-10-15 2012-04-17 Tyco Healthcare Group Lp Staple line reinforcement for anvil and cartridge
US9693772B2 (en) 2009-10-15 2017-07-04 Covidien Lp Staple line reinforcement for anvil and cartridge
US20150231409A1 (en) 2009-10-15 2015-08-20 Covidien Lp Buttress brachytherapy and integrated staple line markers for margin identification
US9610080B2 (en) 2009-10-15 2017-04-04 Covidien Lp Staple line reinforcement for anvil and cartridge
US10293553B2 (en) 2009-10-15 2019-05-21 Covidien Lp Buttress brachytherapy and integrated staple line markers for margin identification
IL210279A0 (en) 2009-12-25 2011-03-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd Extended release compositions for high solubility, high permeability acdtive pharmaceutical ingredients
SG174658A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
US9084602B2 (en) * 2011-01-26 2015-07-21 Covidien Lp Buttress film with hemostatic action for surgical stapling apparatus
US8479968B2 (en) 2011-03-10 2013-07-09 Covidien Lp Surgical instrument buttress attachment
US8789737B2 (en) 2011-04-27 2014-07-29 Covidien Lp Circular stapler and staple line reinforcement material
SG194809A1 (en) 2011-05-10 2013-12-30 Theravida Inc Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US9675351B2 (en) 2011-10-26 2017-06-13 Covidien Lp Buttress release from surgical stapler by knife pushing
US8584920B2 (en) 2011-11-04 2013-11-19 Covidien Lp Surgical stapling apparatus including releasable buttress
US8967448B2 (en) 2011-12-14 2015-03-03 Covidien Lp Surgical stapling apparatus including buttress attachment via tabs
US9351731B2 (en) 2011-12-14 2016-05-31 Covidien Lp Surgical stapling apparatus including releasable surgical buttress
US9351732B2 (en) 2011-12-14 2016-05-31 Covidien Lp Buttress attachment to degradable polymer zones
US9113885B2 (en) 2011-12-14 2015-08-25 Covidien Lp Buttress assembly for use with surgical stapling device
US9010608B2 (en) 2011-12-14 2015-04-21 Covidien Lp Releasable buttress retention on a surgical stapler
US9237892B2 (en) 2011-12-14 2016-01-19 Covidien Lp Buttress attachment to the cartridge surface
US9326773B2 (en) 2012-01-26 2016-05-03 Covidien Lp Surgical device including buttress material
US9010609B2 (en) 2012-01-26 2015-04-21 Covidien Lp Circular stapler including buttress
US9010612B2 (en) 2012-01-26 2015-04-21 Covidien Lp Buttress support design for EEA anvil
US9931116B2 (en) 2012-02-10 2018-04-03 Covidien Lp Buttress composition
US8820606B2 (en) 2012-02-24 2014-09-02 Covidien Lp Buttress retention system for linear endostaplers
US9572576B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Covidien Lp Surgical apparatus including surgical buttress
US20140048580A1 (en) 2012-08-20 2014-02-20 Covidien Lp Buttress attachment features for surgical stapling apparatus
US9161753B2 (en) 2012-10-10 2015-10-20 Covidien Lp Buttress fixation for a circular stapler
US9192384B2 (en) 2012-11-09 2015-11-24 Covidien Lp Recessed groove for better suture retention
US20140131418A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Covidien Lp Surgical Stapling Apparatus Including Buttress Attachment
US9295466B2 (en) 2012-11-30 2016-03-29 Covidien Lp Surgical apparatus including surgical buttress
US9681936B2 (en) 2012-11-30 2017-06-20 Covidien Lp Multi-layer porous film material
US9402627B2 (en) 2012-12-13 2016-08-02 Covidien Lp Folded buttress for use with a surgical apparatus
US9204881B2 (en) 2013-01-11 2015-12-08 Covidien Lp Buttress retainer for EEA anvil
US9433420B2 (en) 2013-01-23 2016-09-06 Covidien Lp Surgical apparatus including surgical buttress
US9192383B2 (en) 2013-02-04 2015-11-24 Covidien Lp Circular stapling device including buttress material
US9414839B2 (en) 2013-02-04 2016-08-16 Covidien Lp Buttress attachment for circular stapling device
EP2956124A1 (en) 2013-02-13 2015-12-23 Evonik Röhm GmbH Multiparticulate pharmaceutical composition comprising a multitude of two kinds of pellets
US9504470B2 (en) 2013-02-25 2016-11-29 Covidien Lp Circular stapling device with buttress
US20140239047A1 (en) 2013-02-28 2014-08-28 Covidien Lp Adherence concepts for non-woven absorbable felt buttresses
US9782173B2 (en) 2013-03-07 2017-10-10 Covidien Lp Circular stapling device including buttress release mechanism
US9655620B2 (en) 2013-10-28 2017-05-23 Covidien Lp Circular surgical stapling device including buttress material
AU2014246617A1 (en) 2013-12-23 2015-07-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
US9844378B2 (en) 2014-04-29 2017-12-19 Covidien Lp Surgical stapling apparatus and methods of adhering a surgical buttress thereto
RU2585023C1 (ru) * 2014-12-18 2016-05-27 Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" Способ гранулирования
US10835216B2 (en) 2014-12-24 2020-11-17 Covidien Lp Spinneret for manufacture of melt blown nonwoven fabric
US10470767B2 (en) 2015-02-10 2019-11-12 Covidien Lp Surgical stapling instrument having ultrasonic energy delivery
WO2016164519A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Covidien Lp Surgical stapler with integrated bladder
JP6841834B2 (ja) 2016-01-20 2021-03-10 テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. 多汗症の処置のための方法および組成物
US10959731B2 (en) 2016-06-14 2021-03-30 Covidien Lp Buttress attachment for surgical stapling instrument
US11026686B2 (en) 2016-11-08 2021-06-08 Covidien Lp Structure for attaching buttress to anvil and/or cartridge of surgical stapling instrument
US10874768B2 (en) 2017-01-20 2020-12-29 Covidien Lp Drug eluting medical device
US10925607B2 (en) 2017-02-28 2021-02-23 Covidien Lp Surgical stapling apparatus with staple sheath
US10368868B2 (en) 2017-03-09 2019-08-06 Covidien Lp Structure for attaching buttress material to anvil and cartridge of surgical stapling instrument
US11096610B2 (en) 2017-03-28 2021-08-24 Covidien Lp Surgical implants including sensing fibers
US10849625B2 (en) 2017-08-07 2020-12-01 Covidien Lp Surgical buttress retention systems for surgical stapling apparatus
US10945733B2 (en) 2017-08-23 2021-03-16 Covidien Lp Surgical buttress reload and tip attachment assemblies for surgical stapling apparatus
US11141151B2 (en) 2017-12-08 2021-10-12 Covidien Lp Surgical buttress for circular stapling
US11065000B2 (en) 2018-02-22 2021-07-20 Covidien Lp Surgical buttresses for surgical stapling apparatus
US10758237B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Covidien Lp Circular stapling apparatus with pinned buttress
US11284896B2 (en) 2018-05-09 2022-03-29 Covidien Lp Surgical buttress loading and attaching/detaching assemblies
US11432818B2 (en) 2018-05-09 2022-09-06 Covidien Lp Surgical buttress assemblies
US11426163B2 (en) 2018-05-09 2022-08-30 Covidien Lp Universal linear surgical stapling buttress
US11219460B2 (en) 2018-07-02 2022-01-11 Covidien Lp Surgical stapling apparatus with anvil buttress
US10806459B2 (en) 2018-09-14 2020-10-20 Covidien Lp Drug patterned reinforcement material for circular anastomosis
US10952729B2 (en) 2018-10-03 2021-03-23 Covidien Lp Universal linear buttress retention/release assemblies and methods
US11730472B2 (en) 2019-04-25 2023-08-22 Covidien Lp Surgical system and surgical loading units thereof
US11596403B2 (en) 2019-05-08 2023-03-07 Covidien Lp Surgical stapling device
US11478245B2 (en) 2019-05-08 2022-10-25 Covidien Lp Surgical stapling device
US11969169B2 (en) 2019-09-10 2024-04-30 Covidien Lp Anvil buttress loading unit for a surgical stapling apparatus
US11571208B2 (en) 2019-10-11 2023-02-07 Covidien Lp Surgical buttress loading units
US11523824B2 (en) 2019-12-12 2022-12-13 Covidien Lp Anvil buttress loading for a surgical stapling apparatus
US11547407B2 (en) 2020-03-19 2023-01-10 Covidien Lp Staple line reinforcement for surgical stapling apparatus
US11337699B2 (en) 2020-04-28 2022-05-24 Covidien Lp Magnesium infused surgical buttress for surgical stapler
US11707276B2 (en) 2020-09-08 2023-07-25 Covidien Lp Surgical buttress assemblies and techniques for surgical stapling
US11399833B2 (en) 2020-10-19 2022-08-02 Covidien Lp Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus
US11534170B2 (en) 2021-01-04 2022-12-27 Covidien Lp Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus
US11510670B1 (en) 2021-06-23 2022-11-29 Covidien Lp Buttress attachment for surgical stapling apparatus
US11596399B2 (en) 2021-06-23 2023-03-07 Covidien Lp Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus
US11672538B2 (en) 2021-06-24 2023-06-13 Covidien Lp Surgical stapling device including a buttress retention assembly
US11678879B2 (en) 2021-07-01 2023-06-20 Covidien Lp Buttress attachment for surgical stapling apparatus
US11684368B2 (en) 2021-07-14 2023-06-27 Covidien Lp Surgical stapling device including a buttress retention assembly
US11801052B2 (en) 2021-08-30 2023-10-31 Covidien Lp Assemblies for surgical stapling instruments
US11751875B2 (en) 2021-10-13 2023-09-12 Coviden Lp Surgical buttress attachment assemblies for surgical stapling apparatus
US11806017B2 (en) 2021-11-23 2023-11-07 Covidien Lp Anvil buttress loading system for surgical stapling apparatus

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH532038A (de) * 1970-05-25 1972-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
US4123382A (en) * 1973-05-25 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method of microencapsulation
SE418247B (sv) * 1975-11-17 1981-05-18 Haessle Ab Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent
US4291016A (en) * 1976-07-27 1981-09-22 Sandoz Ltd. Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate
GB1542414A (en) * 1976-08-19 1979-03-21 Standard Telephones Cables Ltd Arrangements for the controlled release of biologically active materials
DE2642032A1 (de) * 1976-09-18 1978-03-30 Merck Patent Gmbh Siliciumdioxidhaltige zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB1576376A (en) * 1977-03-30 1980-10-08 Benzon As Alfred Multiple-unit drug dose
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
SE426548B (sv) * 1978-12-05 1983-01-31 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
CH655658B (hu) * 1980-09-18 1986-05-15
US4439195A (en) * 1980-10-14 1984-03-27 Alza Corporation Theophylline therapy
US4326525A (en) * 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
IT1144911B (it) * 1981-03-19 1986-10-29 Pharmatec Spa Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen
GB2098867B (en) * 1981-05-21 1984-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Sustained release pharmaceutical composition
JPS57209223A (en) * 1981-06-19 1982-12-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Microcapsule for intracranial anti hypotension and its production
JPS5826816A (ja) * 1981-08-11 1983-02-17 Teisan Seiyaku Kk 球形顆粒からなる持続性複合顆粒剤
US4484921A (en) * 1982-02-01 1984-11-27 Alza Corporation Theophylline therapy utilizing osmotic delivery
US4449983A (en) * 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
US4642233A (en) * 1982-03-22 1987-02-10 Alza Corporation Gastrointestinal drug delivery system comprising a hydrogel reservoir containing a plurality of tiny pills
US4649043A (en) * 1982-03-22 1987-03-10 Alza Corporation Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
US4434153A (en) * 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
JPS58170712A (ja) * 1982-03-31 1983-10-07 Chiyoda Yakuhin Kk インドメタシン徐放錠
US4578075A (en) * 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
PH18946A (en) * 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
GB2146531B (en) * 1983-09-15 1987-04-29 Stc Plc Controlled release system
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
GB2159715B (en) * 1984-06-04 1988-05-05 Sterwin Ag Pharmaceutical composition in sustained release unit dose form and process for its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
GR862526B (en) 1987-02-09
WO1987002240A1 (en) 1987-04-23
IE58967B1 (en) 1993-12-01
PT83508A (en) 1986-11-01
KR940000098B1 (ko) 1994-01-05
SU1706373A3 (ru) 1992-01-15
ZA866861B (en) 1987-05-27
JPS63501080A (ja) 1988-04-21
DK175592B1 (da) 2004-12-13
IE862493L (en) 1987-04-11
AU593038B2 (en) 1990-02-01
EP0277127A1 (en) 1988-08-10
CS268819B2 (en) 1990-04-11
AU6529686A (en) 1987-05-05
PT83508B (pt) 1989-05-31
SE450087B (sv) 1987-06-09
DD266734A5 (de) 1989-04-12
SE8504720L (sv) 1987-04-12
HUT47843A (en) 1989-04-28
IS1530B (is) 1993-02-23
PH24739A (en) 1990-10-01
FI881657A (fi) 1988-04-08
PL148624B1 (en) 1989-11-30
FI97686B (fi) 1996-10-31
CY1764A (en) 1994-07-15
PL261801A1 (en) 1987-08-10
CN86106651A (zh) 1987-04-15
CN1025283C (zh) 1994-07-06
IS3152A7 (is) 1987-04-12
ES2003139A6 (es) 1988-10-16
KR870700344A (ko) 1987-12-28
US4927640A (en) 1990-05-22
DK287687D0 (da) 1987-06-04
SE8504720D0 (sv) 1985-10-11
NZ217697A (en) 1989-04-26
FI97686C (fi) 1997-02-10
JP2560019B2 (ja) 1996-12-04
EP0277127B1 (en) 1991-04-10
DK287687A (da) 1987-06-04
FI881657A0 (fi) 1988-04-08
CS729486A2 (en) 1989-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199677B (en) Process for producing retard pharmaceutical composition
US5246714A (en) Drug preparation
US4904476A (en) Formulations providing three distinct releases
US4728512A (en) Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) Formulations providing three distinct releases
KR940000100B1 (ko) 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법
US5122384A (en) Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
RU2428176C2 (ru) Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты
US6610326B2 (en) Divalproex sodium tablets
US5529783A (en) Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally dextromethorphan
ES2247320T3 (es) Medicamento a base de tramadol.
HU221804B1 (hu) Napi egyszeri adagolásra alkalmas, minociklin hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
JPH11505542A (ja) 毎日一回投与するための、非晶質活性成分の一定のかつ制御された放出を行う三相型医薬製剤
CZ303495B6 (cs) Mnohocásticový modifikovane uvolnující prostredek a jeho použití, pevná orální dávkovací forma
CN109310642B (zh) 美沙拉嗪的口服药物组合物
WO2008064202A2 (en) Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds
WO2005084636A2 (en) A process for the preparation of controlled-release pharmaceutical composition of metoprolol
EP4106732A1 (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
JPH0157090B2 (hu)
US20100285119A1 (en) Multiparticulate Extended Release Pharmaceutical Composition Of Carbamazepine And Process For Manufacturing The Same
ES2860694T3 (es) Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina
JPH024575B2 (hu)
EP3764983A1 (en) A sustained release formulation comprising acemetacin with bimodal in vitro release
JPH06345649A (ja) イプサピロン薬剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628