DK175592B1 - Nyt lægemiddelpræparat med kontrolleret frigivelse af den virksomme forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Description

DK 175592 B1

Opfindelsens område

Den foreliggende opfindelse angår nye farmaceutiske præparater med kontrolleret frigivelse af en farmaceutisk virksom forbindelse, en fremgangsmåde 5 til fremstilling af sådanne præparater.

Opfindelsens baggrund

Ved medicinsk behandling at forskellige sygdomme, fx kardiovaskulære, gas-10 trointestinale og kemoterapeutiske områder, er det en fordel at have en konstant koncentration af det indgivne lægemiddelstof i blodet. En kontrolleret frigivelse at lægemiddelstoffet for det farmaceutiske præparat er således ønsket.

15 Det er betydningsfuldt at præparatet med kontrolleret frigivelse afgiver den mængde af lægemiddelstoffet, der behøves til at opretholde en tilstrækkelig og jævn virkning under hele det terapeutiske dosisinterval. Det betyder som regel at lægemidlet bør afgives med konstant hastighed for at give en jævn koncentration af det indgivne lægemiddelstof i blodet, hvilket er af særlig 20 betydning for lægemiddelstoffer med lav terapeutisk index, dvs. lille forskel mellem den effektive og den toxiske koncentration. En forsinket og konstant frigivelse at lægemiddelstoffet vil også være at betydning for lokal irriterende forbindelser med potentiel risiko for at fremkalde gastrointestinale forstyrrelser når de er til stede i høje lokale koncentrationer, eller for lægemidler med 25 kort halveringstid for eliminering. I sidstnævnte tilfælde kan mindre hyppig indgift og dermed bedre accepterbarhed for patienten (cf. R.B. Hayes et al.

Clin. Pharm. Therap. (1977), 22, 125-130) opnås med præparater med kontrolleret frigivelse i forhold til hvad der opnås med konventionelle dosisformer.

30 Et lægemiddelstof kan frigives på kontrolleret måde via en hvilken som helst indgiftsvej, men præparaterne bør fortrinsvis have nogle træk til fælles, dvs. give en kontrolleret og reproducerbar frigivelse af lægemiddelstoffet og bidrage til en reducerbar absorption, de bør ikke indeholde nogen toxiske eller DK 175592 B1 2 eller irriterende bestanddele og de bør være egnede også til lægemidler der skal bruges i høje doser.

Eksempler på lægemiddelstof-afgivelsessystemer til oral brug og med kon-5 trolleret frigivelse at lægemiddelstof er fx tabletter med langvarig afgivelse og af den uopløselige matrixtype såsom “Durules" og den osmotisk aktive tablet OROS”. OROS’-systemet er beskrevet i USA patentskrift nr. 4.036.227 og i et supplement til British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695-765, af F. Theeuwes et al. Det består af en tablet-kerne af lægemiddelsub-10 stansen som hovedbestanddel, der er omgivet med en semipermeabel polymermembran gennem hvilken der er boret en lille åbning. Tysk A-2.030.501 beskriver et præparat af matrixtypen, der indeholder amorft siliciumdioxid.

Den virksomme forbindelse frigives ved diffusion gennem matrixen. De ovennævnte eksempler er enkelt enhedssystemer med hele lægemiddelsub-15 stansen koncentreret i én enhed, mens den foreliggende opfindelse repræsenterer princippet med flere enheder.

Fra britisk patentpubiikation nr. A-1.542.414 kendes der et præparat som indeholder et organisk bæremateriale til hvilket en virksom forbindelse er 20 fysisk eller kemisk bundet, og et glasmateriale i kontakt med nævnte bæremateriale. Glasset indeholder opløselige metalioner. Frigivelsen af lægemidlet styres af opløsningen af metalioner fra glasmaterialet på grund af en ionbytterproces. Det er klart at glasset ikke er en uopløselig, inert bestanddel af præparatet.

25 I litteraturen er der beskrevet adskillige fordele ved depotpræparater indeholdende et stort antal små enheder. Det er fx muligt at opnå en reproducerbar tømning af enhederne fra maven ind i tyndtarmen når partiklerne er mindre end 1-2 mm (C. Bogentoft et al.

DK 175592 B1 3

Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric coated dosage forms. Europ. J. Clin. Pharmacol. (1978), 14, 351-355). Dispergering over et stort areal i mave-tarmkanalen kan give en i højere grad reproducer-bar totaltid for passagen, hvilket er fordelagtigt for absorptionsprocessen (se 5 B. Edgar et al., Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monotoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites l in plasma and urine. Biopharmaceutics & Drug Disposition (1984), 5, 251-260). Desuden er et præparat med et antal enheder at foretrække frem for et enkelt enhedslægemiddel eftersom dosis udspredes i tarmen. Risikoen for 10 lokal irritation og akkumulering af flere doser på grund af forsnævringer i fordøjelseskanalen anses også for at være mindre (se F.G. McMahan et al.,

Upper gastrointestinal lesions atter potassium chloride supplements: A controlled clinical trial, The Lancet, 13. november, 1059-1061).

15 Fra EP-A-13 263 kendes en farmaceutisk præparation, som indeholder et stort antal af farmaceutisk indifferente og opløselige kerner overtrukket med et hjerteaktivt glycoside. i i

En yderligere fordel ved et præparat med et antal enheder er, at det kan op- j

20 deles i mindre portioner som alle har samme absorptionsegenskaber. Dette I

gør det muligt at opnå en højere fleksibilitet ved valg at dosisstørrrelsen.

Opfindelsens hovedtræk 25 Den foreliggende opfindelse angår en ny præparattype som giver kontrolleret afgivelse af en eller flere farmaceutisk virksomme forbindelser.

Præparatet består af et stort antal små, uopløselige partikler, kerner, som er dækket med en farmaceutisk forbindelse. Kernerne har en størrelse på 0,1-2 j 30 mm, fortrinsvis 0,1-0,5 mm, og består af et uopløseligt, inert materiale.

Uopløseligt betyder her at materialet ikke er opløseligt i vand, fysiologiske væsker eller væsker der almindeligt bruges til intravenøs infusion. Eksempler på uopløseligt inert materiale er siliciumdioxid, glas og plastikharpikspartikler.

DK 175592 B1 4

Egnede typer plastmaterialer er farmaceutisk acceptable plaststoffer såsom polypropylen eller polyethylen, fortrinsvis polypropylen. Kernematerialet bør have en standardiseret størrelse og form, fortrinsvis kugleformet med jævn overflade. Fortrinsvis bør kernematerialet have tilstrækkelig høj massefylde til 5 at gøre det egnet til behandling i fluidiseret leje. Det er desuden betydningsfuldt at kernematerialet har høj renhedsgrad, dvs. er frit for opløselige forurenende forbindelser.

Den farmaceutisk virksomme forbindelse påføres fortrinsvis på kernemateri-10 alet ved sprøjtning fra en opløsning. Den virksomme forbindelser danner derved et kompakt lag på den uopløselige kerne. De anvendte farmaceutisk virksomme forbindelser er sådanne med kardiovaskulære, gastrointestinale eller kemoterapeutisk virkning, navnlig adrenerge β-blokerende midler og antibiotika. Eksempler på egnede farmaceutisk virksomme forbindelser som 15 kan påføres på kernematerialet er salte af alprenolol, metoprolol, quinidin, magnesium og ampicillin. De resulterende partikler eller småkugler (beads) har en størrelse på 0,2-3,0 mm, fortrinsvis 0,3-1,0 mm. Det er imidlertid muligt at fremstille præparater med kontrolleret frigivelse i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne metode af de fleste lægemiddelstoffer for hvis 20 vedkommende sådanne præparater er ønsket, forudsat at de kan opløses i et opløsningsmiddel som kan tørres bort under behandlingen.

Småkuglerne eller partiklerne ifølge opfindelsen er kompakte, hvilket betyder at deres porøsitet er under 15%.

25

Småkuglerne overtrækkes med en polymermembran som modificerer og kontrollerer frigivelsen af lægemiddelstoffet. Den polymere membran kan frigive lægemiddelstoffet i henhold til forskellige frigivelsesmønstre, fx pH-afhængigt, såkaldte tarmovertræk, pH-uafhængigt, med eller uden for-30 sinkelsestid. Den vigtigste anvendelse er pH-uafhængig kontrolleret frigivelse i området pH 1-8. Eksempler på egnede polymere materialer er ethylcellu-lose, hydroxypropylmetylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypro-pylmetylphtalat (fx HP 55), celluloseacetatphtalat, “Eudragit”®RL, DK 175592 B1 5 "Eudragit”®RS. Ethylcellulosen kan bruges alene eller i kombination med fx vandopløseligt polymer såsom hydroxypropylmethylcellulose for at regulere permeabiliteten af overtrækslaget.

5 Ethylcellulose forefindes i kvaliteter med forskellige viskositeter. I de nedenfor anførte eksempler er der brugt ethylcellulosekvaliteter med en viskositet på 10, 50 eller 100 mPas, men også af andre typer ethylcellulose er egnede.

“Eudragit”® er handelsnavn for et antal filmovertræksstoffer på akrylharpiks-10 basis, fremstillet af Rohm Pharma. Fx er “Eudragit”® RL og RS kopolymerer syntesiseret ud fra acrylsyre- og metacrylsyreestere med lavt indhold at kvarternære ammoniumgrupper. Molforholdet mellem på den ene side disse ammoniumgrupper og på den anden side de tilbageværende neutrale acryl- eller metacrylsyreestere er 1:20 hos "Eudragit”®RL og 1:40 for ‘‘Eudragit”® RS, 15 hvilket medfører forskellige permeabilitetsegenskaber. Andre varianter af “Euaragif® der kan bruges er "Eudragit”® L, “Eudragit”® S og “Eudragit”® E.

Der kan sættes pigmenter og/eller blødgøringsmidler til den polymere opløsning for at forbedre membranens tekniske egenskaber eller modificere 20 frigivelsesegenskaberne. Eksempler på blødgøringsmidler som kan bruges er citratestere, acylerede monoglycerider og glyceroltriacetat.

Det nye præparat har flere fordele, fx indeholder partiklerne en høj procentdel virksom bestanddel og er ikke forurenede med uopløselige inerte forbin-25 delser, hvilket er tilfældet når kerner af fx laktose eller sukker er dækket med en terapeutisk virksom forbindelse. Det er særlig betydningsfuldt når præparatet bruges til parenteral indgift.

Med anvendelse af tætte partikler af fx silicumdioxid som kernemateriale er 30 det muligt at opnå højt koncentrerede småkugler (granuler) af den virksomme forbindelse, hvilket er en fordel for præparater med høj dosering af fx mag-nesiumchlorid.

DK 175592 B1 6

En fordel ved det nye præparat er, at der i almindelighed behøves en mindre mængde polymermateriale for at opnå en forsinket frigivelse af lægemidlet når de uopløselige kerner forsynet med en virksom forbindelse er overtrukket, sammenlignet med den situation hvor præparater med et opløseligt 5 kernemateriale er overtrukket (se fig. 1). Præparatet ifølge opfindelsen kan indgives ad forskellige veje, fx oralt eller paranteralt. Et eksempel på intravenøs indgift er ved hjælp af det redskab til administration at lægemidler, som er beskrevet i europæisk patentskrift nr. B 1-59.694.

10 Når man bruger de med en virksom forbindelse overtrukne småkugier eller partikler ifølge opfindelsen til oral indgift, er det muligt at oparbejde præparatet som granuler der er fyldt i hårde gelatinekapsler, fyldt i sachets eller oparbejdet til tabletter, og stadig opnå den ønskede plasmakoncentrationsprofil og varighed af virkningen efter indgiften.

15 Når småkugleme tabletteres blandes de med additiver indeholdende fx mik-rokrystallinsk cellulose såsom "Avicel”®, der forbedrer tabletteringsegenskaberne og letter desintegreringen af tabletten til frigivelse af de enkelte småkugier eller partikler.

20

Opfindelsen gør det muligt at opnå en nedsat dosishyppighed og stadig opnå næsten konstant koncentration af lægemiddelstoffet i plasma i hele perioden indtil den næste dosis bliver indgivet. En enkelt dosis om dagen er ofte tilstrækkelig når det nye præparat bruges.

25

En fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med kontrolleret frigivelse er et yderligere træk ved opfindelsen. Den farmaceutisk virksomme forbindelse opløses i et passende opløsningsmiddel som fx methylenchlorid, ethanol, isopropylalcohol eller vand og sprøjtes på det uopløselige kernemateriale i en 30 overtrækningsbeholder eller fortrinsvis i et fluidiseret leje, hvorpå opløsningsmidlet tørres bort. De vundne småkugier overtrækkes derefter med et polymerlag som beskrevet ovenfor. Polymerblandingen opløses i et opløsningsmiddel såsom ethanol, isopropylalcohol og/eller methylenchlorid. : DK 175592 B1 7

Sprøjtningen kan udføres i en overtrækningsbeholder, men udføres fortrinsvis i ftuidiseret leje. Ethylcellulose kan tillige påføres fra en dispersion (latex).

Præparatet ifølge opfindelsen er særlig fordelagtigt når der ønskes en kon-5 trolleret og konstant frigivelse af en terapeutisk virksom forbindelse. En fremgangsmåde til kontrolleret frigivelse at terapeutisk virksomme forbindelser er et yderligere træk ved opfindelsen.

Opfindelsen beskrives udførligt i de følgende eksempler.

10

Eksempel 1 Kerner 15 Metoprolalfumarat 1440 g

Methylenchlorid 9618 g 95%’s ethanol 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g 20 Polvmerlag

Ethylcellulose 10 mPas 265,6 g

Hydroxypropylcellulose 58,4 g

Acetyltributylcitrat 36,0 g

Methylenchlorid 6141 g 25 Isopropylalcohol 1544 g I et granuleringsapparat med fluidiseret leje blev metoprololfumarat udsprøjtet på kernerne af siliciumdioxid fra en 95%’s opløsning af ethanol. 400 g de således dannede småkugler (fraktion af 0,4-0,63 mm) blev overtrukket med 30 den polymere opløsning indeholdende ethylcellulose 10 mPas, hydroxypropylmethylcellulose og acetyltributylcitrat ved udsprøjtning af en opløsning af de nævnte stoffer i methylenchlorid og isopropylalcohol. De overtrukne småkugler blev derefter fyldt i hårde gelatinekapsler.

DK 175592 B1 8

Eksempel 2-3 og sammeniiqninqseksempel 1

Kerner eks. eks. sammenligningseks.

5 2 3 1

Metoprololsuccinat 1440 g 1440 g 1440 g

Methylenchlorid 9618 g 9618 g 9618 g 95%’s ethanol 3888 g 3888 g 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g 10 Glas (0,2 mm) 375 g

NaCI (0,15-0,25 mm) 375 g

Polymerlaq 15 400 g af de ovenfor beskrevne granuler (fraktionen 0,4-0,5 mm) blev over trukket med et præparat indeholdende

Ethylcellulose 10 Mpas 52,3 g

Acetyltributylcitrat 8,6 g 20 Methylenchlorid 1111 g

Isopropylalcohol 218 g

Metoprololsuccinat sprøjtedes på kernerne af henholdsvis siliciumdioxid, glas og natriumchlorid fra en opløsning af 95%’s ethanol og methylenchlorid. De 25 således dannede småkugler blev overtrukket med polymeropløsningen indeholdende ethylcellulose (10 mPas) og acetyltributylcitrat opløst i methylenchlorid og isopropylalcohol ved sprøjtning. Fig. 1 viser den kumulative frigivelse at metoprololsuccinat i løbet af 20 timer. Som det fremgår af figuren opnåedes der en kontrolleret og næsten konstant frigivelse af den virksomme 30 forbindelse når den virksomme forbindelse var påført på siliciumdioxid eller glas, hvorimod en kerne af opløseligt natriumchlorid resulterede i en væsentlig højere oprindelig frigivelseshastighed, hvilket også er belyst i fig. 2 DK 175592 B1 9 (sammenligningseksempel 2 nedenfor) hvor der blev anvendt opløseligt cal- i iumchorid som kernemateriale.

Sammenliqninqseksempei 2 5

Kerner

Metoprololsuccinat 2000 g KCI (0,1-0,2 mm) 400 g

Methlenchlorid 13360 g 10 95%’s ethanol 7900 g 400 g af granulerne ifølge sammenligningseksempel 2 blev overtrukket med et præparat indeholdende 15 Polvmerlaq

Ethylcellulose 10 mPas 135,3 g “Eudragit"®RS 27,4 g

Acetyltributylcitrat 27,4 g 20 Methylenchlorid 4469 g

Isopropylalcohol 661 g

Kornene blev oparbejdet som beskrevet i de foregående eksempler.

DK 175592 B1 10

Eksempel 4-6

Kerner eks. eks. eks.

4 5 6 5 Metoprololsuccinat 1440 g 1440 g 1440 g

Methylenchlorid 9618 g 9618 g 9618 g 95%’s ethanol 3888 g 3888 g 3888 g

Si02 (0,15-0,2 mm) 375 g Si02 (0,25-0,3 mm) 375 g 10 Si02 (0,4-0,5 mm) 375 g 400 g af granulerne ifølge eksemplerne 4-6 blev overtrukket med et præparat ' indeholdende i 15 Polvmerlaq j granulat ifølge eksempel 4 5 6

Ethylcellulose 10 mPas 187,2 g 144,0 g 92,2 g · 20 Hydroxypropyl- 46,8 g 36,0 g 23,0 g methylcellulose

Acetyltributylcitrat 26,0 g 20,0 g 12,8 g

Methylenchlorid 4428 g 3408 g 2168 g

Isopropylalcohol 1114 g 858 g 546 g 25

Præparaterne blev oparbejdet som beskrevet foran. I omstående tabel 1 er vist frigivelse af metoprololsuccinat gennem 20 timer. Alle præparaterne gav kontrolleret frigivelse at lægemiddelstoffet over en langtidsperiode.

30 Eksempel 7

Kerner

Magnesiumchlorid-hexahydrat 1100 g 11 DK 175592 B1 99,5% ethanol 6200 g

Siliciumdioxid (0,15-0,30 mm) 400 g

Polymert lag 5

Ethylcellulose 50 mPas 533 g

Methylenchlorid 14107 g

Isopropylalcohol 5481 g 10 Magnesiumchlorid (MgCfe) blev sprøjtet på kernerne af siliciumdioxid fra en opløsning af 99,5% ethanol. 500 g af de således dannede småkugler blev overtrukket med ethylcellulose (50 mPas) fra opløsning af methylenchlorid og isopropylalcohol for at tilvejebringe granuler indeholdende 347 mg/g magnesiumchlorid (MgCI2). Frigivelsen in vitro af lægemiddelstoffet var 38% efter 1 15 time, 58% efter 2 timer og 82% efter 6 timer.

Eksempel 8

Kerner 20

Ampicillin - Na 600 g 95%'s ethanol 894 g

Renset vand 1020 g

Glas (0,5 mm) 500 g 25

Polymerlaq '

Ethylcellulose 100 mPas 15 g 30 Methylenchlorid 600 g

Isopropylalcohol 150 g l DK 175592 B1 12

Ampicillin-Na sprøjtedes på kernerne af glas fra ethanol/vand-opløsningen.

500 g af ampicillin-Na-småkuglerne blev derefter overtrukket med en polymeropløsning af ethylcellulose (100 mPas) i methylenchlorid/isopropylal-cohol. Efter 40 minutters opløsning in vitro var 50% at lægemiddelindholdet 5 frigivet fra småkuglerne.

Eksempel 9

Kerner 10 Metoprololsuccinat 1440 g

Methylenchlorid 9618 g 95%’s ethanol 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g 15 Polvmerlaq

Ethylcellulose N-10 166,2 g

Hydroxypropyl- 39,0 g methylcellulose 20 Acetyltributylcitrat 22,8 g

Methylenchlorid 3889 g

Isopropylalcohol 978 g

Tabletadditiver 25

Mikrokrystallinsk cellulose 429,3 g

Majsstivelse 67,1 g

Lactosepulver 40,3 g 30 Polyvidon 55,5 g

Renset vand 314,7 g

Magnesiumstearat 1,2 g DK 175592 B1 13

Tabletovertræk (12500 tabletter)

Hydroxypropylmetylcellulose 5 6 mPas 159,6 g

Polyethylenglycol 6000 39,9 g

Farvestof titandioxid 39,9 g

Renset vand 1356 g

Paraffin 1,6 g 10

Metoprololsuccinat blev sprøjtet på kernerne af siliciumdioxid ved den fremgangsmåde der er beskrevet i de foregående eksempler. 400 g af de således vundne små kugler (fraktion 0,4-0,63 mm) blev overtrukket med den ovenfor beskrevne polymeropløsning. De overtrukne småkugler af 15 metoprololsuccinat blev blandet med additiverne i ens portioner og efter tilsætning af 0,1 % magnesiumstearat blev tørblandingen presset til tabletter.

Til slut blev tabletterne overtrukket i en overtrækningsbeholder med den foran beskrevne polymeropløsning.

20 De meget små partikler, 0,15-0,25 mm, af tæt Si02 som kernemateriale bidrager til et højt indhold af lægemiddelstof i de dannede småpartikler (0,4-0,63 mm) og dermed til nedsat størrelse af slutpræparatet.

Tabel 1 belyser frigivelsesdata for præparaterne ifølge eksempel 1-6 og 9 25 samt sammenlingseksempleme 1 og 2.

Biofarmaceutiske undersøgelser

Udnyttelse af den foreliggende opfindelse (eksempel 9) ved oral indgift er 30 belyst i fig. 3. Mange enhedssystemet blev udnyttet med metoprololsuccinat for at finde frem til et præparat til dosering én gang om dagen med en jævn plasmakoncentrationsprofil gennem 24 timer.

DK 175592 B1 14

Der blev indgivet en enkelt dosis på 190 mg metoprololsuccinat {ækvivalent med 200 mg metoprololtartrat) i et præparat ifølge opfindelsen med kontrolleret frigivelse til 10 sunde personer af hankøn. Plasmakoncentrationerne af metoprolol blev sammenlignet med plasmakoncentrationerne efter indgift af 5 en enkelt dosis af en tablet med langvarig frigivelse (“Durules”) baseret på princippet med en uopløselig matrix indeholdende 200 mg metoprololtartrat.

Som det ses gav præparatet ifølge opfindelsen en næsten konstant plasmakoncentrationsprofil af metoprolol, mens matrixtabletten gav en uønsket høj top i plasmakoncentrationen gennem de første timer efter indgiften.

10

De bedste måde til udøvelse af opfindelsen menes for tiden at være den i eksempel 9 beskrevne.

DK 175592 B1 15 o o·— COPJOrsJCOrOCftVO ^-'CNJCOCOØ'IT- CTi CO CO Γ"- CO Vi

0) O

Ecoco'^’CT'OO'irco'^rrsi co -h<— r'cooo'— σ'ΟΟΓ-Γ'Οο - 4-> co Æ'ico'i'O', r^o>-(X)® EC C'-'r^r^oocncocor^ixtr-

O <D

X5 k| •Ί^σΐ'-Γ'Κί'ίΙΝΜΠΟ (U -p'^VDr'-r-aOOOr-CDtOvri U-ι e g DQl (ΡίΜΓΜΓΓ’— kOO>r— r— -^r— 04 o c»— vnvDr'tnr-'ninmvø

-M C

fO O (LI

U-4 O " ΠηΟΓΊνΟΓΟΓΟΓΟΟΟΟνΟΓΜ tn r— i— inLnvD.tTir^'a'^j’^a’Ln O Φ hj Ό tn qj r-π cnr^-mcrir^rrcrir^ro •Hg OicocO'a'inookDrorvjrO'^r > >H rH ·Η O > tn m co in »— co *— cn oo cn

rH o -HlOCMCO*3«COuOCN.— (NCO

o λ: v-4

Vi tn ‘w CLi t- Γ" "sr in o r- cn

O <L> <#>«=>·<— (NrovD-ercoco^tM

+J Ό

Q) C

g d) CN 00 <— fM ΓΜ CO

Vi U-ι 0)

<TJ 4J

O in O cn ro m O Vi in n <- o» cn <N cn (N co «—

U

+J

HH (N

>h ·— — cri*~Lnco<— ·— ·3·γ- c •Η VI t Cn C O l \ di -o >id er

tn vi o) g E

H U E W

ω i-i t> (Tj U-l -H dl -.->04 ίο c

Cn CV η vi τ en co vø en ro m o m h ro »ΟΦηηοοοοο.— r— unnicn

Vil UrHi-J^r-ioioipintniøin h 04 c o c? η

CO O M D CU

> LD ϊ4 04^; Ο η g 4-1 ·· α> itt 0) t cn

t—I Ό (0 <U .X

O O E rH 01'

g 4-1 O <0 W

J30> C-H CN fM Bl Η ΓΝ CN ΓΜ CN CT> -

W £ V4 Vi OOOUrHOOOO C

d) dl Ή Ή r—i ro C_J I Ή -Η Ή -Η ^4-i (ococnzixcnt/icnco c

Co Ή i—i

-H C

0) « 0) XI tr> g Π3 Ή g E-ι Cv r— r-r— in m itj in i— ΓΜ tn rH rH i—1

y ER E

CO r— fNCOtOtO-S'inUicn CO

Claims (11)

1. Småkugler med kontrolleret frigivelse og overtrukket med en membran som kontrollerer lægemiddelstoffrigivelsen, kendetegnet ved at de in- 5 deholder en eller flere farmaceutisk virksomme forbindelser påført på et kompakt, uopløseligt kernemateriale med en porositet på under 15%, hvorved den virksomme forbindelse danner et kompakt lag på den uopløselige kerne og dette kompakte lag yderligere er dækket med en frigivelseskontrollerende polymermembran. 10 i

2. Småkugler ifølge krav 1, kendetegnet ved at størrelsen af partiklerne ! af kernematerialet er 0,1-2 mm og størrelsen af kernen dækket med den farmaceutisk virksomme forbindelse er 0,2-3,0 mm.

3. Småkugler ifølge krav 2, kendetegnet ved at kernematerialet har en i størrelse på 0,1-0,5 mm og at kernematerialet dækket med den farmaceutisk ‘ virksomme forbindelse har en størrelse på 0,3-1,0 mm. j

4. Småkugler ifølge krav 1, kendetegnet ved at kernematerialet er sili- 20 ciumdioxid. !

5. Småkugler ifølge krav 1,kendetegnet ved at kernematerialet er småpartikler af glas.

6. Småkugler ifølge krav 1,kendetegnet ved at de indeholder en far maceutisk virksom forbindelse for hvis vedkommende der ønskes en ikke øjeblikkelig frigivelse af lægemiddelstoffet.

7. Småkugler ifølge krav 1,kendetegnet ved at den farmaceutisk virk-30 somme forbindelse skal indgives oralt eller parenteralt. ί DK 175592 B1 17

8. Småkugler ifølge krav 1,kendetegnet ved at den farmaceutisk virksomme forbindelse er en sådan der bruges på det kardiovaskulære, gastrointestinal eller kemoterapeutiske område.

9. Småkugler ifølge krav 1,kendetegnet ved at den farmaceutisk virk somme forbindelse er et salt af et adrenergt β-blokerende middel.

10. Småkugler ifølge krav 1,kendetegnet ved at den farmaceutisk virksomme forbindelse er et antibiotikum. 10

11. Fremgangsmåde til fremstilling af småkugler til fremstilling af produkter med kontrolleret frigivelse, kendetegnet ved at en farmaceutisk virksom forbindelse opløst i et opløsningsmiddel påføres på uopløseligt kernemateriale med et kompakt lag af virksomme forbindelser og med en størrelse 15 på 0,2-3,0 mm, hvorpå de vundne småkugler yderligere dækkes med en frigivelseskontrollerende polymermembran.